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ES2206287T3 - Nuevos compuestos espiro con actividad antagonista del neuropeptido y. - Google Patents

Nuevos compuestos espiro con actividad antagonista del neuropeptido y.

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Publication number
ES2206287T3
ES2206287T3 ES00951971T ES00951971T ES2206287T3 ES 2206287 T3 ES2206287 T3 ES 2206287T3 ES 00951971 T ES00951971 T ES 00951971T ES 00951971 T ES00951971 T ES 00951971T ES 2206287 T3 ES2206287 T3 ES 2206287T3
Authority
ES
Spain
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straight
branched
carboxamide
chain
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00951971T
Other languages
English (en)
Inventor
Takehiro Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Fukami
Akio Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Kanatani
Akane Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Ishihara
Yasuyuki Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Ishii
Toshiyuki Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Takahashi
Yuji Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Haga
Toshihiro Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Sakamoto
Takahiro Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Itoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): en la cual Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 de cadena recta o ramificada, alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada), alquiltio C1-6 de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C2-7 de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C2-7 de cadena recta o ramificada, alquileno C2-6 de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar2; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada, halo (alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C2-7 de cadena recta o ramificada y arilo; n representa 0 ó 1; Q representa un enlace simple o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino; X representa un grupo metiino o nitrógeno; Y representa imino, que puede estar sustituido con alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada u oxígeno; una sal o éster del mismo.

Description

Nuevos compuestos espiro con actividad antagonista del neuropéptido Y.
Campo técnico
La presente invención es ventajosa en campos médicos. En más detalle, los novedosos compuestos espiro de la presente invención son útiles como antagonistas del receptor del neuropéptido Y y como agentes para usar en el tratamiento de diversos tipos de trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades metabólicas y demás.
Técnica anterior
El neuropéptido Y (en adelante denominado NPY), un péptido que consiste en 36 aminoácidos, fue aislado por primera vez del cerebro porcino por Tatemoto y otros en 1982 [Nature, 296: 659 (1982)]. El NPY está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico y desempeña diversas funciones como uno de los péptidos más abundantes en el sistema nervioso. Es decir, que el NPY actúa como sustancia orexigénica en el sistema nervioso central y promueve pronunciadamente la acumulación de grasa por medio de la mediación de la secreción de diversas hormonas o la acción del sistema nervioso. Se sabe que la administración intracerebroventricular continua del NPY induce obesidad y resistencia a la insulina sobre la base de estas acciones (International Journal of Obesity, vol. 19: 517 (1995); Endocrinology, vol. 133: 1753 (1993)). También se sabe que el NPY tiene efectos centrales tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, dolor, demencia y demás (Drugs, vol. 52, 371 (1996). Más aun, en la periferia, el NPY coexiste con la norepinefrina en la terminación simpática y está implicado en la tonicidad del sistema nervioso simpático. Se sabe que la administración periférica del NPY causa vasoconstricción y potencia las actividades de otras sustancias vasoconstrictoras tales como la norepinefrina (British Journal of Pharmacology, vol. 95: 419 (1988)). También se ha dado a conocer que el NPY podría participar en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca como resultado de la estimulación simpática (Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595 (2000)).
Por otro lado, se da a conocer que el NPY también está implicado en la función secretoria de las hormonas sexuales y la hormona del crecimiento, el comportamiento sexual y la función reproductiva, la motilidad gastrointestinal, la broncoconstricción, la inflamación y la preferencia por el alcohol (Life Science, vol. 55, 551 (1994); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345 (1998); Nature, vol. 396, 366 (1998)).
El NPY tiene una variedad de efectos farmacológicos que son el resultado de la unión del NPY a los receptores del NPY. Otros péptidos relacionados con el NPY, incluyendo el péptido YY y el polipéptido pancreático también se unen a los receptores del NPY. Se sabe que estos efectos farmacológicos son mediados por la acción de, por lo menos, cinco subtipos de receptor con o sin interacciones sinérgicas. (Trends in Neuroscience, vol. 20, 294 (1997)).
Y1: se informa que el efecto central mediado por el receptor Y1 del NPY incluye el notable efecto orexigénico (Endocrinology, vol. 137, 3177 (1996); Endocrinology, vol. 141, 1011 (2000)). Más aun, se informa que el receptor Y1 está implicado en la ansiedad y el dolor (Nature, vol. 259, 528 (1993), Brain Research, vol. 859, 361 (2000)). Además, también se ha dado a conocer que los efectos presores mediados por la fuerte acción de vasoconstricción en la periferia por el NPY son mediados por Y1 (FEBS Letters, vol. 362, 192 (1995); Nature Medicine, vol. 4, 722 (1998)).
Y2: se sabe que el efecto inhibitorio sobre la liberación de diversos neurotransmisores en las terminaciones nerviosas simpáticas es mediado por el receptor Y2 de NPY (British Journal of Pharmacology, vol. 102, 41 (1991); Synapse, vol. 2, 299 (1988)). En la periferia, el NPY causa la constricción del vaso sanguíneos o es vaso deferente directamente o por medio del control de la liberación de diversos neurotransmisores (the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 261, 863 (1992); British Journal of Pharmacology, vol. 100, 190 (1990)). Además, se conoce la inhibición de la lipólisis de los tejidos adiposos (Endocrinology, vol. 131, 1970 (1992)). Más aun, se informa la inhibición de la secreción de iones en el tracto gastrointestinal (British Journal of Pharmacology, vol. 101 247 (1990)).
Por otra parte, también se ha dado a conocer el efecto inhibitorio sobre funciones del sistema nervioso central tales como la memoria y la ansiedad (Brain Research, vol. 503, 73(1989); Peptides, vol. 19, 359(1998)).
Y3: se informa que el receptor Y3 de NPY está situado principalmente en el tallo cerebral y en el corazón y está relacionado con la regulación de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 258, 633 (1991); Peptides, vol. 11, 545 (1990)). Más aun, se sabe que el receptor Y3 está implicado en el control de la secreción de catecolaminas en la glándula adrenal ((The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 244, 468 (1988); Life Science, vol. 50, PL7 (1992)).
Y4: el receptor Y4 del NPY tiene alta afinidad por el polipéptido pancreático. Los efectos farmacológicos asociados dados a conocer como mediados por el receptor Y4 incluyen la inhibición de la secreción pancreática y la motilidad gastrointestinal (Gastroenterology, vol. 85, 1411 (1983)). Más aun, se informa que el NPY potencia la secreción de la hormona sexual en el sistema nervioso central (Endocrinology, vol. 140, 5171 (1999)).
Y5: el efecto mediado por el receptor Y5 del NPY incluye la estimulación de la alimentación y la acumulación de grasa (Nature, vol. 382, 168 (1996)); American Journal of Physiology, vol. 277, R1428 (1999)). Se informa que el receptor Y5 de NPY también media en algunos efectos del SNC, tales como las convulsiones y epilepsia o el dolor y los síntomas de abstinencia de la morfina (Natural Medicine, vol. 3, 761 (1997); Proceeding Academic Science USA, vol. 96, 13518 (1999), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998)). En la periferia, se informa que el receptor Y5 está implicado en la diuresis y el efecto hipoglucémico causado por el NPY (British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335 (1998); Endocrinology, vol. 139, 3018 (1998)). También se ha publicado que el NPY potencia la hipertrofia cardiaca como resultado de la acentuación simpática (Proceeding Academic Science USA, vol. 97. 1595 (2000)).
Los efectos del NPY tienen lugar mediante la unión a los receptores del NPY en el sistema nervioso central o periférico. Por lo tanto, se puede prevenir la acción del NPY bloqueando la unión a los receptores del NPY. Las sustancias que antagonizan la unión del NPY a los receptores NPY pueden ser convenientes para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el NPY, como los trastornos cardiovasculares (por ejemplo la hipertensión, nefropatía, enfermedad cardiaca, vasoespasmo), los trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo bulimia, depresión, ansiedad, convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, abstinencia de drogas), enfermedades metabólicas (por ejemplo obesidad, diabetes, anormalidad hormonal), disfunción sexual y reproductiva, trastorno de la motilidad gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación o glaucoma y demás (Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153 (1994); Life Science, 55, 551 (1994); Drugs, vol. 52, 371 (1996). The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345 (1998); Nature, vol. 396, 366 (1998), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998), Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104 (1999); Proceeding Academic Science USA, vol. 97. 1595 (2000)).
Recientemente, de acuerdo con la investigación de los inventores de la presente, se ha encontrado que cierto tipo de antagonista del receptor del NPY es ventajoso para la profilaxis o el tratamiento de la hipercolesterolemia, hiperlipidemia y arteriosclerosis [Publicación de Solicitud Internacional WO 99/27965].
WO 99/29696 describe compuestos que son antagonistas del receptor OFQ. Los compuestos comprenden un sistema de anillos de piperidina y, unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina en toda una cadena relativamente larga, un sistema de anillos aromáticos.
EP-A 615 977 describe espiropiperidinas que promueven la liberación de la hormona de crecimiento. En estos compuestos, una cadena larga está unida por un grupo carbonilo al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina.
Descripción de la invención
El objetivo de la presente invención consiste en presentar novedosos medicamentos que exhiben actividades antagonistas de NPY.
Los inventores de la presente han descubierto que los compuestos de la fórmula general (I):
1
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido con alquilo inferior u oxígeno;
exhiben actividades antagonistas del NPY y son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con el NPY, completando así la presente invención.
Los compuestos de la presente invención (I) son útiles como agentes para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el NPY, es decir, por ejemplo, trastornos cardiovasculares (por ejemplo hipertensión, nefropatía, enfermedad cardiaca, vasoespasmo. arteriosclerosis), trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo bulimia, depresión, ansiedad, convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, abstinencia de drogas), enfermedades metabólicas (por ejemplo la obesidad, diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia), disfunción sexual y reproductiva, trastorno gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación o glaucoma y similares.
Más específicamente, los compuestos de la presente invención (I) son ventajosos como agentes para el tratamiento de la bulimia, la obesidad, la diabetes y demás.
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I), las sales o ésteres de los mismos y el proceso para su producción y uso.
En otra realización, la presente invención se relaciona con el intermediario para la producción del compuesto representado por la fórmula general (I). Específicamente, se relaciona con el compuesto representado por la fórmula general (VI-1):
2
en la cual t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior e hidroxi optativamente protegido donde por lo menos dos de ellos representan dicho grupo metino.
A continuación se definen los significados de los términos empleados en la presente memoria descriptiva y se expone una descripción más detallada de la presente invención.
"Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de C1 a C6, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y demás.
"Haloalquilo (inferior)" se refiere al mencionado alquilo inferior sustituido con 1 o más de 2, preferentemente de 1 a 3 de los mencionados átomos de halógeno de modo idéntico o diferente en las posiciones arbitrarias sustituibles, por ejemplo fluometilo, difluometilo, trifluometilo, 2-fluoretilo, 1,2-difluoretilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 1,2-dicloroetilo, bromometilo, yodometilo y demás.
"Hidroxialquilo (inferior)" se refiere al mencionado alquilo inferior sustituido con 1 o más de 2, preferentemente 1 ó 2 grupos hidroxi en las posiciones arbitrarias sustituibles, por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo y demás.
"Cicloalquilo (inferior)" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3 a C6, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y demás.
"Alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de C2 a C6, por ejemplo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-etil-1-etenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 3-metil-2-butenilo, 4-pentenilo y demás.
"Alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada de C1 a C6, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi y demás.
"Haloalcoxi (inferior)" se refiere al mencionado alcoxi inferior sustituido con 1 o más de 2, preferentemente de 1 a 3 de los citados átomos de halógeno de modo idéntico o diferente en las posiciones arbitrarias sustituibles, por ejemplo fluometoxi, difluometoxi, trifluometoxi, 2-fluoretoxi, 1,2-diflouoretoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi, 1,2-dicloroetoxi, bromometoxi, yodometoxi y demás.
"Alquiltio inferior" se refiere a un grupo alquiltio de cadena recta o ramificada de C1 a C6, por ejemplo metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, isohexiltio y demás.
"Alcanoilo inferior" se refiere a un grupo alcanoilo que contiene el mencionado alquilo inferior, es decir, un grupo alcanoilo de C2 a C7, por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y demás.
"Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo que contiene el mencionado alcoxi inferior, es decir, un grupo alcoxicarbonilo de C2 a C7, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y demás.
"Alquileno inferior optativamente sustituido con oxo" se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada de C2 a C6 que puede estar sustituido con 1 o más de 2, preferentemente 1 grupo oxo en una posición arbitraria sustituible, por ejemplo etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, 1-oxoetileno, 1-oxotrimetileno, 2-oxotrimetileno, 1-oxotetrametileno, 2-oxotetrametileno y demás.
"Arilo" incluye fenilo, naftilo y demás.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o más de 2, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos idéntica o diferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; o un grupo heteromático condensado, donde el mencionado grupos heteroaromático monocíclico está condensado con el citado grupo arilo, o con el mismo o diferentes grupos heteromáticos monocíclicos mencionados entre sí, por ejemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, indolilo, benzofuranilo, venzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinililo, isoquinolilo, ftalazilo, naftilidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, pirido[3,2-b]piridilo y demás.
"Alquilamino inferior" se refiere a un grupo amino monosustituido con el mencionado alquilo inferior, por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino y demás.
"Di-alquilamino inferior" se refiere a un grupo amino disustituido con el mismo u otro de los mencionados alquilo inferior, por ejemplo dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino, metilpropilamino, diisopropilamino y demás.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) se refieren a las sales farmacéuticamente aceptables y corrientes, por ejemplo la sal de adición básica con el grupo carboxilo cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, o la sal de adición de ácido con amino o heterociclilo básico cuando el compuesto tiene un grupo amino o heterociclilo básico, y demás.
Las mencionadas sales de adición básicas incluyen las sales formadas con metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio, magnesio), amonio o aminas orgánicas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, procaína, N,N'-dibenciletilendiamina) y demás.
Las mencionadas sales de adición ácidas incluyen sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico), ácidos orgánicos (por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido trifluoracético), ácidos sulfónicos (por ejemplo ácido metansulfónico, ácido isetiónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico) y demás.
Los ésteres de los compuestos de la fórmula (I) se refieren a, por ejemplo, los ésteres corrientes farmacéuticamente aceptables de un grupo carboxilo cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, por ejemplo, los ésteres con alquilos inferiores (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo), aralquilos (por ejemplo bencilo, fenetilo), alquenilos inferiores (por ejemplo alilo, 2-butenilo), alquilos (inferiores) con alcoxi inferior (por ejemplo metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo), alquilos (inferiores) con alcanoiloxi inferior (por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-pivaloiloxietilo), alquilos (inferiores) con alcoxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo), carboxi-alquilos (inferiores) (por ejemplo carboximetilo), alcoxicarboniloxi inferior-alquilos (inferiores) (por ejemplo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo), carbamoiloxi-alquilos (inferiores) (por ejemplo carbamoiloximetilo), grupo ftalidilo, (5-sustituido-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (por ejemplo 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo) y demás.
"Un agente para usar en el tratamiento" se refiere a un medicamento que se emplea para el tratamiento y/o profilaxis de diversas enfermedades.
Para describir los mencionados compuestos de la fórmula general (I), se explican en forma más detallada los diversos símbolos más específicos empleados en la fórmula (I) recurriendo a las realizaciones preferidas.
Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede estar sustituido, siendo seleccionado el sustituyente entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
"Arilo o heteroarilo que puede estar sustituido, donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2}" se refiere a dicho arilo o dicho heteoarilo no sustituido o el mencionado arilo o el mencionado heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes en la o las posiciones arbitrarias sustituibles. El mencionado sustituyente puede ser el mismo o diferente, uno o más de 2, preferentemente 1 ó 2 seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2}.
El átomo de halógeno, como sustituyente citado, incluye preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y demás.
Alquilo inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo y demás.
Haloalquilo (inferior), como sustituyente citado, incluye preferentemente difluometilo, trifluometilo y demás.
Hidroxialquilo (inferior), como sustituyente citado, incluye preferentemente hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo y demás.
Cicloalquilo (inferior), como sustituyente citado, incluye preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo y demás.
Alquenilo inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente vinilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo y demás.
Alcoxi inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metoxi, etoxi y demás.
Haloalcoxi (inferior), como sustituyente citado, incluye preferentemente fluometoxi, difluometoxi, trifluometoxi y demás.
Alquiltio inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metilito, etiltio y demás.
Alcanoilo inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente acetilo, propionilo y demás.
Alcoxicarbonilo inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y demás.
Alquileno inferior optativamente sustituido con oxo, como sustituyente citado, incluye preferentemente 1-oxotetrametileno y demás.
En un grupo de la fórmula: -Q-Ar^{2}, como uno de los mencionados sustituyentes, Ar^{2} representa arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido, donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior) alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo.
"Arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo" se refiere a dicho arilo o dicho heteroarilo no sustituido, o dicho arilo o dicho heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes en la posición o las posiciones arbitrarias sustituibles. El mencionado sustituyentes puede ser el mismo o diferente, uno o no menos de 2, preferentemente 1 ó 2 seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y arilo.
El átomo de halógeno, como sustituyente citado, incluye preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y demás.
Alquilo inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo y demás.
Haloalquilo (inferior), como sustituyente citado, incluye preferentemente difluometilo, trifluometilo y demás.
Hidroxialquilo (inferior), como sustituyente citado, incluye preferentemente hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo y demás.
Alcoxi inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metoxi, etoxi y demás.
Haloalcoxi (inferior), como sustituyente citado, incluye preferentemente fluometoxi, difluometoxi, trifluometoxi y demás.
Alquilamino inferior como sustituyente citado, incluye preferentemente metilamino, etilamino y demás.
Di-alquilamino inferior como sustituyente citado, incluye preferentemente dimetilamino, dietilamino y demás.
Alcanoilo inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente acetilo, propionilo y demás.
Arilo, como mencionado sustituyente incluye preferentemente fenilo y demás.
El o los sustituyentes de Ar^{2} incluyen, preferentemente, halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, haloalcoxi (inferior) y demás.
Arilo en Ar^{2} incluye preferentemente fenilo y demás y heteroarilo incluye imidazolilo, piridilo, benzofuranilo, quinolilo y demás.
En consecuencia, un grupo de la fórmula: -Q-Ar^{2} incluye, por ejemplo, fenilo, 2-fluofenilo, 3-fluofenilo, 4-fluofenilo, 2,3-difluofenilo, 2,4-difluofenilo, 3,5-difluofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-flúor-5-metilfenilo, 3-fluometilfenilo, 2-trifluometilfenilo, 3-trifluometilfenilo, 4-trifluometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-flúor-5-metoxifenilo, 3-fluometoxifenilo, 3-difluometoxifenilo, 3-(2-hidroxietil)fenilo, 3-hidroximetilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-imidazolilo, 1-etil-2-imidazolilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadazol-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-etil-4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 8-quinolilo, benzoilo, 2-piridilcarbonilo y demás y, preferentemente, fenilo, 2-fluofenilo, 3-fluofenilo, 3,5-difluofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-trifluometilfenilo, 3-difluometoxifenilo, 3-(2-hidroxietil)fenilo), 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 1-etil-2-imidazolilo, 2-piridilo, 7-benzo[b]furanilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, benzoilo, 2-piridilcarbonilo y demás.
El sustituyente de Ar^{1} incluye, preferentemente, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcanoilo inferior, alquileno inferior optativamente sustituido con oxo y un grupo de la fórmula -Q-Ar^{2} y demás.
Arilo de Ar^{2} incluye, preferentemente, fenilo y demás y heteroarilo de Ar^{1} incluye pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 1,2,4-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, pirido[3,2-b]piridilo y demás.
En consecuencia, Ar^{1} incluye, por ejemplo, 3-fluofenilo, 4-fluofenilo, 3,4-difluofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-acetilfenilo, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, 4-acetil-3-trifluometilfenilo, 4-(1-etil-2-imidazolil)fenilo, 3-(2-piridil)fenilo, 3-(4-piridil)fenilo, 4-(2-piridil)fenilo, 4-(3-piridil)fenilo, 4-(2-etil-4-piridil)fenilo, 4-(4-pirimidinil)fenilo, 4-benzoilfenilo, 4-(2-piridilcarbonil)fenilo, 1-fenil-3-pirrolilo, 1-fenil-4-imidazolilo, 1-(2-fluofenil)-4-imidazolilo, 1-(3-fluofenil)-4-imidazolilo, 1-(4-fluofenil)-4-imidazolilo, 1-(2,3-difluofenil)-4-imidazolilo, 1-(2,4-difluofenil)-4-imidazolilo, 1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolilo, 1-(3-clorofenil)-4-imidazolilo, 1-(2-cianofenil)-4-imidazolilo, 1-(3-cianofenil)-4-imidazolilo, 1-(4-cianofenil)-4-imidazolilo, 1-(3-trifluometilfenil)-4-imidazolilo, 1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolilo, 1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-4-imidazolilo, 1-(3-metoxifenil)-4-imidazolilo, 1-(2-difluometoxifenil)-4-imidazolilo, 1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolilo, 1-(4-difluometoxi-fenil)-4-imidazolilo, 1-(2-piridil)-4-imidazolilo, 1-(4-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo, 1-(5-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo, 1-(7-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo, 1-(2-quinolil)-4-imidazolilo, 1-(3-quinolil)-4-imidazolilo, 1-(4-quinolil)-4-imidazolilo, 1-(5-quinolil)-4-imidazolilo, 1-(6-quinolil)-4-imidazolilo, 1-(8-quinolil)-4-imidazolilo, 1-fenil-3-pirazolilo, 5-fenil-3-pirazolilo, 1-fenil-4-pirazolilo, 1-(2-fluofenil)-3-pirazolilo, 5-(2-fluofenil)-3-pirazolilo, 5-(3-fluofenil)-3-pirazolilo, 1-(3-fluofenil)-4-pirazolilo, 1-(4-fluofenil)-3-pirazolilo, 5-(4-fluofenil)-3-pirazolilo, 5-(2-clorofenil)-3-pirazolilo, 5-(3-clorofenil)-3-pirazolilo, 5-(4-clorofenil)-3-pirazolilo, 5-(2-difluometoxifenil)-3-pirazolilo, 5-(3-difluometoxifenil)-3-pirazolilo, 2-metil-5-fenil-3-pirazolilo, 5-(2-piridil)-3-pirazolilo, 5-(2-quinolil)-3-pirazolilo, 5-(3-quinolil)-3-pirazolilo, 4-fenil-2-tiazolilo, 5-fenil-2-tiazolilo, 5-(3-clorofenil)-2-tiazolilo, 5-(4-clorofenil)-2-tiazolilo, 5-(4-metoxifenil)-2-tiazolilo, 5-(2-piridil)-2-tiazolilo, 2-fenil-4-tiazolilo, 4-fenil-2-oxazolilo, 5-fenil-2-oxazolilo, 4-(2-fluometoxifenil)-2-oxazolilo, 4-(3-fluometoxifenil)-2-oxazolilo, 5-fenil-3-isoxazolilo, 3-fenil-5-isoxazolilo, 3-(2-clorofenil)-5-isoxazolilo, 3-(3-clorofenil)-5-isoxazolilo, 3-(4-clorofenil)-5-isoxazolilo, 3-(2-piridil)-5-isoxazolilo, 2-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo, 5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(3-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(2-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-(2-etil-4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-fenil-2-piridilo, 6-fenil-3-piridilo, 2-fenil-4-piridilo, 4-(2p-piridil)-2-piridilo, 5-benzoil-2-piridilo, 6-benzoil-3-piridilo, 5-cloro-2-pirazinilo, 5-(2-metil-1-propenil)-2-pirazinilo, 5-acetil-2-pirazinilo, 5-propionil-2-pirazinilo, 5-fenil-2-pirazinilo, 5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-pirazinilo, 5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-pirazinilo, 5-(2-piridil)-2-pirazinilo, 5-(3-piridil)-2-pirazinilo, 5-(5-pirimidinil)-2-pirazinilo, 5-(3-quinolil)-2-pirazinilo, 5-benzoil-2-pirazinilo, 5-(2-piridilcarbonil)-2-pirazinilo, 5-acetil-2-pirimidinilo, 5-acetil-3-metil-2-pirimidinilo, 4-fenil-2-pirimidinilo, 5-fenil-2-pirimidinilo, 6-fenil-4-pirimidinilo, 2-fenil-5-pirimidinilo, 5-(2-fluofenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-fluofenil)-2-pirimidinilo, 5-(4-fluofenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-clorofenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-clorofenil)-2-pirimidinilo, 5-(4-clorofenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-metilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-metilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-fluometilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-trifluometilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-trifluometilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(4-trifluometilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-hidroximetilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-hidroximetilfenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-hidroxifenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-hidroxifenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-metoxifenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-metoxifenil)-2-pirimidinilo, 5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinilo, 5-(2-fluometoxifenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-fluometoxifenil)-2-pirimidinilo. 5-(2-flúor-5-metilfenil-2-pirimidinilo, 5-(3-flúor-5-metoxifenil-2-pirimidinilo. 6-fenil-3-piridazinilo, 6-fenil-1,2,4-triazin-3-ilo, 5-cloro-2-benzoxazolilo, 5-flúor-2-benzotiazolilo, 4-metil-2-benzotiazolilo, 2-metil-5-benzotiazolilo, 4-metoxi-2-benzotiazolilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 7-metil-2-quinolilo, 2-metil-6-quinolilo, 6-cloro-2-quinoxalinilo, pirido[3,2-b]piridin-2-ilo, 7-cloropirido[3,2-b]piridin-2-ilo, 7-metilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo, 7-trifluometilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo, 7-difluometoxipirido[3,2-b]piridin-2-ilo, 7-acetilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo y demás, preferentemente 3,4-diclorofenilo, 4-acetilfenilo, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, 4-acetil-3-trifluometilfenilo, 4-(1-etil-2-imidazolil)fenilo, 4-benzoilfenilo, 4-(2-piridilcarbonil)fenilo, 1-fenil-3-pirrolilo, 1-fenil-4-imidazolilo, 1-(2-fluofenil)-4-imidazolilo, 1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolilo, 1-(3-clorofenil)-4-imidazolilo, 1-(3-cianofenil)-4-imidazolilo, 1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolilo, 1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolilo, 1-(7-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo, 1-(2-quinolil)-4-imidazolilo, 1-(3-quinolil)-4-imidazolilo, 1-fenil-3-pirazolilo, 5-fenil-3-pirazolilo, 1-fenil-4-pirazolilo, 1-(3-fluofenil)-4-pirazolilo, 1-(4-fluofenil)-3-pirazolilo, 5-(4-clorofenil)-3-pirazolilo, 5-(3-quinolil)-3-pirazolilo, 5-fenil-2-tiazolilo, 3-fenil-5-isoxazolilo, 5-(2-metil-1-propenil)-pirazinilo, 5-fenil-2-pirazinilo, 5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-(2-piridil)-2-pirazinilo, 5-benzoil-2-pirazinilo, 5-fenil-2-pirimidinilo, 5-(2-fluofenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-fluofenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-clorofenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-trifluometil)-2-pirimidinilo, 5-cloro-2-benzoxazolilo, 4-metil-2-benzotiazolilo, 7-metil-2-quinolilo, 7-trifluometilpirido[3,2-b]piridil-2-ilo y demás, especialmente 1-fenil-3-pirazolilo, 5-fenil-3-pirazinilo, 5-fenil-2-pirazinilo, 5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo, 5-fenil-2-pirimidinilo, 5-(2-fluofenil)-2-pirimidinilo, 5-(3-fluofenil)-2-pirimidinilo, 7-trifluor-metilpirido[3,2-b]piridil-2-ilo y demás.
n representa 0 ó 1, preferentemente 0.
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o metino, que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino.
"Metino, que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior" se refiere a metino no sustituido o metino que tiene un sustituyente que puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior.
El átomo de halógeno, como sustituyente citado, incluye preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y demás.
Alquilo inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metilo, etilo, y demás.
Alcoxi inferior, como sustituyente citado, incluye preferentemente metoxi, etoxi y demás
El sustituyente citado incluye preferentemente halógeno y demás.
El modo preferido de T, U, V y W incluye, por ejemplo, T, U, V y W que son independientemente metino que optativamente tiene el mencionado sustituyente, preferentemente halógeno, o bien uno de T, U, V y W es un átomo de nitrógeno.
X representa metino o nitrógeno.
Y representa imino, que puede estar sustituido con alquilo inferior u oxígeno.
\newpage
"Imino que puede estar sustituido con alquilo inferior" se refiere a imino no sustituido o imino sustituido con alquilo inferior.
El mencionado alquilo inferior incluye, preferentemente, metilo, etilo y demás.
Y es preferentemente imino no sustituido u oxígeno, especialmente oxígeno.
En forma más detallada, un grupo de la fórmula (15):
3
incluye un grupo de la fórmula (16):
4
y demás.
Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) son, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general (I-a):
5
en la cual R^{1} representa un átomo de hidrógeno o halógeno, Ar^{1} tiene el significado antes mencionado:
o los compuestos de la fórmula general (I-b):
6
en la cual Ar^{1}, T, U, V y W tienen los significados antes expuestos.
Con respecto al compuesto representado por la fórmula general (I-a), los compuestos preferidos son, por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo arilo de Ar^{1} es fenilo, o el grupo heteroarilo de Ar^{1} es imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo o pirido[3,2-b]piridilo.
Con respecto al compuesto representado por la fórmula general (I-b), los compuestos preferidos son, por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo arilo de Ar^{1} es fenilo, o el grupo heteroarilo de Ar^{1} es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o 1,2,4-triazinilo.
Más aun, con respecto al compuesto representado por la fórmula general (I-b), los compuestos preferidos son, por ejemplo, los compuestos en los cuales uno de T, U, V y W es un átomo de nitrógeno y los compuestos más preferidos son, por ejemplo, los compuestos en los cuales V es un átomo de nitrógeno y T, U, así como W, son un grupo metino no sustituido.
Los compuestos de la presente invención pueden incluir estereoisómeros tales como isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos, o bien tautómeros, dependiendo de la forma de los sustituyentes. Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros, tautómeros y sus mezclas.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general (I-b) incluyen estereoisómeros tales como el compuesto en la forma trans de la fórmula general (I-1b):
7
y la forma cis del compuesto de la fórmula general (I-2b):
8
Es preferible la forma trans.
También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los polimorfos, hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención.
El compuesto específico representado por la fórmula general (I) es, por ejemplo,
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[1soquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
N-(4-acetilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[1-(2-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-[5-(2-metil-1-propenil)-2-pirazinil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[lsoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
N-[1-(7-benzo[b)furanil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-xoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
\newpage
N-[1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxa-
mida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(4-(2-piridilcarbonil)fenil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-clorofenil)-4-imidazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-tiazolil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[5-(2-piridil)-2-pirazinil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-cloro-2-benzoxazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(4-clorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-fluofenil)-2-pirlmidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[5-(3-trifluometilfenil)-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-clorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-difluometoxipirido[3,2-b]piridin-2-il)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-{2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolil}-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[4-(1-etil-2-imidazolil)fenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-metoxifenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro(1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(1-fenil-4-imidazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirlmidinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran}-4-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-(4-acetil-3-trifluometilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(1-[3-cianofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
N-[5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
4-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
7-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida;
trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida;
trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro(5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cic1ohexan]-4'-carboxa-
mida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
trans-N-[5-(3-flúor-5-metoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbo-
xamida,
trans-N-[5-(2-flúor-5-metilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carbo-
xamida,
\newpage
trans-N-[4-(3-fluometoxifenil}-2-oxazolil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-hidroximetilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carbo-
xamida,
trans-N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-aza1sobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil}-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-1,2,4-triazin-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
trans-N-[5-(3-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan}-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirrolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3-fluofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-3-isoxazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(2-fenil-3-tiazolil)espiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
o
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
Entre estos compuestos, el compuesto preferible es, por ejemplo,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(7-trifluometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluofenil.)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida o
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
A continuación se ilustra el proceso para la producción de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención (I) pueden ser sintetizados, por ejemplo, mediante los siguientes procesos para la producción o los procesos expuestos en los ejemplos, aunque estas realizaciones no tienen por fin restringir el proceso para producir los compuestos de la presente invención (I).
Proceso de producción I
Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (II):
9
en la cual Ar^{1p} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo de la fórmula de -Q^{p}-Ar^{2p} y un grupo alquileno inferior optativamente protegido, optativamente sustituido con oxo, hidroxialquilo (inferior) o carboxilo;
Ar^{2p} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior), alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior), di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior, arilo y un grupo hidroxialquilo (inferior), hidroxi o alquilamino inferior optativamente protegido;
Ar^{3} representa fenilo que puede estar sustituido por halógeno o nitro;
Q^{p} representa un enlace simple o carbonilo optativamente protegido;
con un compuesto de la fórmula general (III):
10
en la cual n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados antes expuestos;
para producir un compuesto de la fórmula general (IV-1):
11
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados antes expuestos;
para proceder luego, optativamente, a la eliminación de un grupo protector para dar un compuesto de la fórmula general (I-1):
12
en la cual Ar^{1}, n, T, U, V, W e Y tienen los mismos significados antes expuestos.
Este proceso de producción se refiere al proceso para la producción de un compuesto de la fórmula general (I) en la cual X es nitrógeno, es decir, un compuesto de la fórmula general (I-1).
Cuando un reactivo tiene un grupo amino, hidroxi, carboxilo, oxo, carbonilo o similar, que no participa en la reacción, la reacción se puede llevar a cabo después de proteger el grupo amino, hidroxi, carboxilo, oxo, carbonilo o similar con un grupo protector de amino, un grupo protector de hidroxi, un grupo protector de carboxilo o un grupo protector de oxo o de carbonilo, para proceder luego a la desprotección una vez completada la reacción.
"Grupo protector de amino" incluye aralquilo (por ejemplo p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo), alcanoilo inferior (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo), benzoilo, arilalcanoilo (por ejemplo fenilacetilo, fenoxiacetilo), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), aralquiloxicarbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo. enetiloxicarbonilo), alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y demás, especialmente acetilo, pivaloilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y demás.
"Grupo protector de hidroxi" incluye alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo), alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo), alcoximetilo (por ejemplo metoximetilo, 2-metoxietoximetilo), tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, aralquilo (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tritilo), acilo (por ejemplo formilo, acetilo) y demás, especialmente metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo, acetilo y demás.
"Grupo protector de carboxilo" incluye alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo), haloalquilo inferior (por ejemplo 2,2,2-tricloroetilo), alquenilo inferior (por ejemplo 2-propenilo), aralquilo (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo) y demás, especialmente metilo, etilo, terc-butilo, 2-propenilo, bencilo, p-metoxibencilo, benzhidrilo y demás.
"Grupo protector de oxo o carbonilo" incluye acetal o cetal (por ejemplo etilencetal, trimetilencetal, dimetilcetal) y demás.
La reacción entre un compuesto de la fórmula general (II) y un compuesto de la fórmula general (III) se lleva a cabo habitualmente empleando un equivalente a un exceso molar, preferentemente un equivalente a 1,5 moles del compuesto (III) sobre la base de 1 mol del compuesto (II).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte, y como solvente inerte se puede hacer uso, por ejemplo, de cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o la mezcla y preferentemente similares.
La reacción mencionada se puede llevar a cabo preferentemente en presencia de una base, incluyendo bases orgánicas (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina) o una base inorgánica (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) y demás.
La cantidad de dicha base empleada es habitualmente un equivalente a un exceso molar, preferentemente de 1 a 5 moles sobre la base de 1 mol de un compuesto de la fórmula general (II).
La temperatura de reacción es habitualmente de -30ºC a 200ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 5 minutos a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Al final de la reacción, se puede obtener el producto crudo de un compuesto de la fórmula general (IV-1) por medio del tratamiento corriente. El compuesto (IV-1) así obtenido es purificado por el método convencional, o no se lo purifica, y si es necesario luego se procede a la combinación optativa de reacción de eliminación del grupo protector de amino, hidroxi, carboxilo, oxo y carbonilo para dar un compuesto de la fórmula general (I-1).
La eliminación de los grupos protectores se puede llevar a cabo dependiendo de los tipos de los mencionados grupos protectores, de la estabilidad de un compuesto buscado (I-1) y así sucesivamente, por ejemplo de la manera descripta en la literatura [Protective Groups in Organic Sintesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, (1981)] o una manera similar, por ejemplo por solvólisis utilizando ácido o base, es decir, por ejemplo, 0,01 mol por un gran exceso de ácido, preferentemente ácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, o similar, o un equivalente molar a un gran exceso de base, preferentemente hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o similar; reducción química utilizando un hidruro de complejo metálico o similar, o por reducción catalítica utilizando un catalizador de paladio sobre carbon, un catalizador de níquel Raney o similar.
Proceso de producción 2
Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (V):
(V)Ar^{1p}-NH_{2}
en la cual Ar^{1p} tiene el mismo significado antes expuesto; con un ácido carboxílico de la fórmula general (VI):
13
en la cual n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados antes expuestos;
o su derivado reactivo para producir un compuesto de la fórmula general (IV-2):
14
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados antes expuestos;
procediendo luego, optativamente, a la eliminación de un grupo protector para dar un compuesto de la fórmula general (I-2):
15
en la cual Ar^{1}, n, T, U, V, W e Y tienen los mismos significados antes expuestos.
Este proceso de producción se refiere al proceso para la producción de los compuestos de la fórmula general (I), en los cuales X es metino, es decir, un compuesto de la fórmula general (I-2).
La reacción entre un compuesto de la fórmula general (V) y un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) se lleva a cabo habitualmente empleando 0,5 mol a un exceso de moles, preferentemente 1 mol a 1,5 mol de ácido carboxílico (VI) sobre la base de 1 mol del compuesto (V).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte, y entre los ejemplos preferibles de solventes inertes se incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina o una mezcla de los mismos, y similares.
La reacción a que se hace referencia se lleva a cabo preferentemente en presencia de agentes condensadores, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato, hexafluofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio, hexafluofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio, hexafluofosfato de bromotris-(dimetilamino)fosfonio, difenilfosforilazida,1,1'-darbodiimidazol o similar.
Habitualmente se emplea el mencionado agente de condensación a razón de 1 mol a exceso molar, preferentemente de 1 mol a 1,5 mol sobre la base de 1 mol del compuesto (VI).
La temperatura de reacción es habitualmente de -50ºC a 100ºC, preferentemente de -20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 30 minutos a 7 días, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
También se produce un compuesto de la fórmula (I-2) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula general (VI) con un derivado reactivo del ácido carboxílico (VI) en lugar del ácido carboxílico (VI).
Los derivados reactivos del ácido carboxílico de la fórmula (VI) incluyen haluros de ácido, anhídridos de ácido mixtos, ésteres activados, amidas activadas y demás.
Se pueden obtener los haluros de ácido del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) mediante la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con un agente de halogenación de acuerdo con el método convencional. El agente de halogenación incluye cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de oxalilo, fosgeno y demás.
Los anhídridos de ácido mixtos del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) se pueden obtener mediante la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con clorocarbonato de alquilo (por ejemplo clorocarbonato de etilo), cloruro de ácido carboxílico alifático (por ejemplo cloruro de pivaloilo) y demás, de acuerdo con el método convencional.
Los ésteres activados del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) se pueden obtener mediante la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida 1-hidroxibenzotriazol), un compuesto fenol (por ejemplo 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-triclorofenil, pentaclorofenol) o similar, en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) de acuerdo con el método convencional.
Las amidas activadas del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) se pueden obtener mediante la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con, por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonilbis(2-metilimidazol) o similar, de acuerdo con el método convencional.
La reacción entre un compuesto de la fórmula general (V) y un derivado reactivo del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) se lleva a cabo habitualmente empleando 0,4 a un exceso molar, preferentemente de 1 mol a 1,5 mol del derivado reactivo del ácido carboxílico (VI) sobre la base de 1 mol del compuesto (V).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte y, entre los ejemplos preferidos de solventes inertes se cuentan el cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina o una mezcla de los mismos y similares.
La mencionada reacción tiene lugar en ausencia de bases, aunque es preferible llevar a cabo la reacción en presencia de bases para promover la reacción sin dificultad.
Entre las bases mencionadas se cuentan las bases orgánicas (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina) o bases inorgánicas (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio) y demás.
Es preferible emplear 1 mol a un exceso molar de la referida base a 1 mol de un compuesto de la fórmula general (V). Cuando la mencionada base es líquida, dicha base puede utilizarse también como solvente.
La temperatura de reacción es habitualmente de -50ºC a 100ºC, preferentemente de -20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 5 minutos a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Se puede producir un compuesto de la fórmula general (I-2) tratando a una mezcla de reacción de la manera habitual después de la desprotección si el producto tiene un grupo protector al final de la reacción, o tratando a la mezcla directamente de la manera habitual en caso de ausencia de un grupo protector.
La eliminación de los grupos protectores y el postratamiento y demás, se pueden llevar a cabo de acuerdo con el método descripto en el proceso de producción 1 antes expuesto.
Los compuestos de la fórmula general (I-1) o (I-2) pueden ser fácilmente aislados y purificados por la técnica de separación convencional, por ejemplo extracción con solvente, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina de preparación, y/o similares.
Estos compuestos pueden convertirse a las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables mediante el método convencional. Por el contrario, la conversión de las sales o ésteres a los compuestos libres también se puede llevar a cabo por el método convencional.
Los compuestos de la fórmula general (II); (III), (VI) o (VI) están disponibles en el mercado, o se los puede preparar de acuerdo con los métodos descriptos en la literatura [Publicación de Patente Japonesa sin Examinar No. 94/263737-A, Patente de los Estados Unidos No. 3301857, J. Org. Chem, 40: 1427 (1975), Publicación de Patente Internacional WO 95/28389 o similar, o bien por métodos análogos a los mismos expuestos a continuación o en los ejemplos, optativamente en combinación.
Proceso de producción A
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donde L^{1} representa halógeno, Ar^{1p} y Ar^{2} tienen el mismo significado antes expuesto.
Este proceso se refiere a un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula general (II). El compuesto (II) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) con un compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con este proceso.
La reacción entre un compuesto (V) y un compuesto 1 se lleva a cabo habitualmente empleando 0,5 a un exceso molar, preferentemente un equivalente a 1,5 mol del compuesto 1 sobre la base de 1 mol del compuesto (V).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte y, entre los ejemplos preferidos de solventes inertes se cuentan el cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, éter etílico, benceno, tolueno, dimetilformamida o una mezcla de los mismos y similares.
Es preferible llevar a cabo la reacción en presencia de bases. Entre las mencionadas bases se cuentan las bases orgánicas (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina) o bases inorgánicas (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio) y demás.
Es preferible emplear un equivalente a un exceso molar de la referida base a 1 mol de un compuesto (V). Cuando la mencionada base es líquida, dicha base puede utilizarse también como solvente.
La temperatura de reacción es habitualmente de -78ºC a 100ºC, preferentemente de -20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 5 minutos a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos de la fórmula 1 se pueden obtener en el mercado o se los puede preparar de acuerdo con el método convencional, los métodos descriptos en los Ejemplos o por métodos similares, optativamente en combinación.
Proceso de producción B
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en el cual P^{1} representa un grupo protector de amino:
R^{10} representa hidrógeno, nitro, alquilo inferior o alcoxi inferior;
L^{1}, t, u, v y w tienen los mismos significados antes expuestos.
Este proceso se refiere a un proceso para la producción de los compuestos de la fórmula general (III-1). El compuesto (III-1) se puede preparar asimismo por el presente proceso de tal manera que se somete a un compuesto de la fórmula general 2 a condensación deshidrogenada con un compuesto de la fórmula general 3 para dar un compuesto de la fórmula general 4, que es sometido a reacción con un compuesto de la fórmula general 5 en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula general 6 y luego se cicla el compuesto de la fórmula 6 por medio de una reacción intramolecular de Heck para dar un compuesto de la fórmula general 7, y luego se somete al compuesto 7 a reducción, optativamente seguida por la eliminación del grupo protector de amino P^{1}.
El grupo protector de amino P^{1} incluye los grupos protectores de amino descriptos en el proceso de producción 1 antes expuesto.
Habitualmente se lleva a cabo un paso para la preparación del compuesto 4 mediante la condensación deshidrogenada del compuesto 2 con el compuesto 3 en un solvente inerte, por ejemplo benceno, tolueno o similar.
La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente al punto de ebullición de un solvente utilizando y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Un paso para la preparación del compuesto 6 a partir del compuesto 4 se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina).
La temperatura de reacción es preferentemente de 0ºC al punto de ebullición del solvente empleado y el tiempo de la reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Se puede aplicar la denominada reacción intramolecular de Heck, muy conocida en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto 6.
El mencionado paso se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo acetato de paladio, cloruro de paladio), un ligando de fosfina (por ejemplo trifenilfosfina, tri-2-furilfosfina) y una base (por ejemplo carbonato de potasio, trietilamina), optativamente aditivos (por ejemplo cloruro de tetraetilamonio).
La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente empleado en la reacción y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Como método de reducción en el paso para la preparación del compuesto (III-1) a partir del compuesto 7, es preferible, por ejemplo, la reducción catalítica.
La reducción catalítica se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte (por ejemplo metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, ácido acético) en presencia de un catalizador tal como paladio-carbón a una presión atmosférica de 1 a 50 de hidrógeno.
La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente empleado y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
A la conclusión de la reacción, si el producto tiene un grupo protector, se puede preparar el compuesto (III-1) mediante la eliminación del grupo protector.
La eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descripto en el Proceso de Producción 1 antes expuesto.
Este paso puede tener lugar asimismo por medio de la eliminación del grupo protector del compuesto 7, seguida por la reducción del compuesto así obtenido.
Los compuestos de la fórmula general 2, 3 ó 5 se pueden adquirir en el comercio o se los puede prepara de acuerdo con el método convencional, los métodos expuestos en los Ejemplos o métodos similares, optativamente en combinación.
Proceso de producción C
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donde L^{2} representa hidrógeno o halógeno;
Ph representa fenilo,
Y^{1} representa oxígeno o imino sustituido con alquilo inferior o arilo;
t, u, v y w tienen los mismos significados antes expuestos.
Este proceso de producción se refiere al proceso para la preparación del compuesto de la fórmula general (VI-1). El compuesto representado por la fórmula general de (VI-1) es un compuesto novedoso, que no ha sido descripto en la literatura. El compuesto puede ser preparado de acuerdo con el presente proceso de producción, es decir, que se somete a un compuesto de la fórmula general 8 a litiación, a la reacción con un compuesto 9 y lactonización con un ácido, seguida por la eliminación del cetal para dar un compuesto de la fórmula general 10; además 1) se introduce un grupo metileno en el compuesto 10, para luego proceder a la hidroboratación para dar un compuesto de la fórmula general 11 y se somete al compuesto a una reacción de oxidación, o 2) se reduce el compuesto 10 para dar un compuesto de la fórmula general 12, que es sometido a la introducción de un grupo saliente y luego a la cianuración para dar un compuesto de la fórmula general 13, seguida por la hidrólisis del compuesto 13 en el grupo ciano.
La litiación del paso para la preparación del compuesto 10 a partir del compuesto 8 se lleva a cabo habitualmente dejando que un reactivo de litio orgánico (por ejemplo n-butillitio, 2,2,6,6-tetrametil-piperidina de litio) actúe sobre el compuesto 8 en un solvente inerte (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico).
La temperatura de reacción es habitualmente de -120ºC a 0ºC, preferentemente de -100ºC a -50ºC y el tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 4 horas.
La reacción entre el tipo de litio así obtenido y una cetona de la fórmula 9 se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico).
La temperatura de reacción es preferentemente de -100ºC a temperatura ambiente y el tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 2 horas.
El compuesto así obtenido puede ser lactonizado mediante el tratamiento con un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico).
La temperatura de reacción es preferentemente de 0ºC al punto de ebullición de un solvente empleado y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Se puede preparar el compuesto 10 sometiendo al tipo de lactona obtenida a eliminación del cetal de acuerdo con el método convencional.
La temperatura de reacción es preferentemente de 50ºC al punto de ebullición de un solvente empleado y el tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 24 horas.
Se puede aplicar el método utilizado para la conversión del grupo oxo a un grupo hidroximetilo, que es muy conocido en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del compuesto 11 a partir del compuesto 10 y dicho paso se lleva a cabo habitualmente mediante la reacción del compuesto 10 con, por ejemplo, metilentrifenilfosforano para introducir un grupo metileno, procediendo luego a la hidroboratación en un solvente inerte (por ejemplo benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida).
En ambos pasos para la introducción del grupo metileno y para la hidroboratación, la temperatura de reacción es preferentemente de 0ºC al punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Se puede aplicar el método empleado para oxidar el grupo hidroximetilo a un grupo carboxilo, que es muy conocido en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del compuesto (VI-1) a partir del compuesto 11 y dicho paso se lleva a cabo habitualmente utilizando un agente de oxidación tal como peryodato de sodio y una cantidad catalítica de cloruro de rutenio, en un solvente inerte (por ejemplo benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida).
La temperatura de reacción es preferentemente de 0ºC al punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Se puede aplicar el método empleado para la reducción del grupo oxo a un grupo hidroxilo, que es muy conocido en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del compuesto 12 a partir del compuesto 10 y dicho paso se lleva a cabo habitualmente haciendo uso de un agente reductor (por ejemplo borohidruro de sodio, borohidruro de litio) en un solvente inerte (por ejemplo agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos).
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La temperatura de reacción es preferentemente de -20ºC a 50ºC y el tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 4 horas.
Se puede aplicar el método empleado para la conversión del grupo hidroxi a un grupo ciano, que es muy conocido en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del compuesto 13 a partir del compuesto 12 y dicho paso se lleva a cabo habitualmente mediante la reacción del compuesto 12 con, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo o similar, para convertir el grupo hidroxi a un grupo saliente en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, piridina) seguida por la reacción del compuesto así obtenido con un cianuro (por ejemplo cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de tetraetilamonio, cianuro de tetrabutilamonio).
El paso para la conversión del grupo hidroxi a un grupo saliente se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte (por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida). La temperatura de reacción es preferentemente de -20ºC a temperatura ambiente y el tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 8 horas.
El paso para la reacción con un cianuro se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido). La temperatura de reacción es preferentemente de 50ºC a 120ºC y el tiempo de reacción es preferentemente de 2 a 24 horas.
Se puede aplicar la hidrólisis del grupo ciano, muy conocida en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del compuesto (VI-1) por medio de hidrólisis del grupo ciano del compuesto 13 y este paso se lleva a cabo generalmente utilizando un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) o una base (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio) en un solvente (por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o una mezcla de los mismos).
La temperatura de reacción es preferentemente de 50ºC al punto de ebullición del solvente empleado y el tiempo de reacción es preferentemente de 1 a 48 horas.
Los compuestos de la fórmula general (VI-1) tienen dos clases de estereoisómeros representados por la fórmula general (VI-1-a) o (VI-1-b):
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en las cuales t, u, v y w tienen los mismos significados antes expuestos.
Estos estereoisómeros se pueden separar de la mezcla por los métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía, recristalización fraccionada y demás.
Los compuestos de la fórmula general (VI-1-a) o (VI-1-b) se pueden preparar utilizando un producto intermedio que se obtiene mediante la separación de los estereoisómeros del compuesto general 11, 12 ó 13.
Los compuestos de la fórmula general 8 ó 9 se pueden adquirir en el comercio o se los prepara de acuerdo con el método convencional, los métodos descriptos en los Ejemplos o métodos similares, optativamente en combinación.
Se comprueba la utilidad de los compuestos de la presente invención como medicamento describiendo la actividad antagonista del NPY, por ejemplo, en los siguientes ensayos farmacológicos.
Ensayo farmacológico 1 (prueba de inhibición de la unión al NPY)
Se clonó la secuencia de ADNc que codifica el receptor Y5 de NPY humano [Publicación de Patente Internacional No. WO96/16542] en los vectores de expresión pcDNA3, pRc/RSV (elaborados por Invitrogen Inc.) y pCI-neo (elaborado por Promega Incl). Estos vectores de expresión obtenidos fueron transfectados a células huésped COS-7, CHO y LM(tk-) (American Type Culture Collection) por el método de los lípidos catiónicos [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (Acta de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de Norteamérica), 84: 7413(1987)] para dar células para la expresión del receptor Y5 del NPY.
Se incubó una muestra de membrana preparada con las células que expresaban el receptor NPY Y5 junto con un compuesto de ensayo y [^{125}I]péptido YY (NEN) (20.000 cpm) en un buffer de ensayo (buffer de Tris 25 mM, pH 7,4, que contenía cloruro de magnesio 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM, bacitracina 0,1% y seroalbúmina bovina 0,5%) a 25ºC por espacio de 2 horas, luego se la filtró a través de un filtro de vidrio GF/C y se la lavó con buffer de Tris 5 mM (pH 7,4) con un contenido de 0,3% de seroalbúmina bovina. Se midió la radiactividad en la torta formada en el filtro de vidrio. Se midió la unión no específica en presencia del péptido YY 1 \muM y se determinó la concentración inhibitoria del 50% (CI50) del compuesto de ensayo contra la unión específica al péptidoYY [Endocrinology, 131: 2090 (1992)]. Los resultados están resumidos en la Tabla 1.
TABLA 1 Actividades inhibitorias sobre la unión al receptor NPY
Compuestos CI50 (nM)
Ejemplo 1 1,2
Ejemplo 9 0,72
Ejemplo 23 1,9
Ejemplo 26 2,5
Ejemplo 32 0,91
Ejemplo 44 1,5
Ejemplo 50 0,48
Ejemplo 55 0,59
Como se expusiera anteriormente, los compuestos de la presente invención inhibieron potentemente la unión del péptido YY (homólogo del NPY) a los receptores NPY Y5.
Ensayo farmacológico 2 (efecto antagonista sobre el comportamiento alimentario inducido por bPP)
Se insertó una cánula guía (diámetro externo 0,8 mm, diámetro interno 0,5 mm, longitud 10 mm) por vía estereotoráxica en el ventrículo lateral derecho de ratas SD macho (7-8 semanas de edad, 200-300 g) anestesiadas con pentobarbital (una sola administración intraperitoneal de 50 mg/kg) y se la fijó por medio de resina dental. El extremo superior de la cánula estaba situado a 0,9 mm detrás del bregma, 1,2 mm a la derecha de la línea media y a 1,5 mm de profundidad con respecto a la superficie cerebral de manera que, al insertar la aguja de inyección en la cánula guía, la aguja se proyecte 2 mm más allá de la punta de la cánula guía y alcance el ventrículo lateral. Después de un período de recuperación de alrededor de una semana, se inyectó el polipéptido pancreático bovino (bPP, 1 Mg/10Ml/cabeza, solución salina con buffer de fosfato 0,01 M, pH 7,4 que contenía 0,05% de seroalbúmina bovina) en el ventrículo lateral. Se administró por vía oral un compuesto de ensayo suspendido en metilcelulosa acuosa al 0,5% 2 horas antes de la administración del bPP y se midió el consumo de alimentos 2 horas después de al administración del bPP.
Los compuestos de la presente invención inhibieron significativamente el aumento del consumo de alimentos inducido por el bPP (homólogo del NPY) que fue administrado al ventrículo lateral.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados por vía oral o parenteral y pueden ser formulados en la forma adecuada para la administración, a fin de producir un agente para usar en el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el NPY, que incluyen, por ejemplo, los trastornos cardiovasculares (por ejemplo hipertensión, nefropatía, enfermedad cardiaca, vasoespasmo. arteriosclerosis), trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo bulimia, depresión, ansiedad, convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, abstinencia de drogas), enfermedades metabólicas (por ejemplo la obesidad, diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia), disfunción sexual y reproductiva, trastorno de la motilidad gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación o glaucoma y similares, preferentemente bulimia, obesidad, diabetes y demás. En el uso clínico, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados después de su formulación, junto con aditivos farmacéuticamente aceptables, para formar una preparación apropiada al modo de administración. En cuanto a dichos aditivos, se pueden emplear los que se utilizan habitualmente en el campo de la formulación farmacéutica, por ejemplo gelatina, lactosa, sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, cera microcristalina, vaselina blanca, metasilicato de magnesio aluminato, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato de sodio, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, éster de ácido graso de sorbitán, polisorbato, éster de ácido graso de sacarosa, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, anhídrido salicílico ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencílico, goma arábiga, propilenglicol, polialquilenglicol, ciclodextrina o hidroxipropilciclodextrina.
Se puede formular una mezcla de dichos aditivos en forma de preparaciones sólidas (por ejemplo tabletas, cápsulas, gránulos, polvo, supositorios) o preparaciones líquidas (por ejemplo jarabes, elixires, inyecciones). Dichas preparaciones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas muy conocidas en le técnica de la formulación farmacéutica. Las preparaciones líquidas pueden presentarse en forma de preparaciones que se disuelven o suspenden en agua u otros medios apropiados al usarse, y especialmente las preparaciones inyectables pueden ser disueltas o suspendidas en solución salina fisiológica o glucosada si es necesario, optativamente junto con un buffer y un conservante.
Tales preparaciones pueden contener de 0,1 a 100% en peso, preferentemente de 1,0 a 60% en peso de los compuestos de la presente invención y también pueden contener otros compuestos terapéuticamente efectivos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con otros agentes ventajosos para el tratamiento de los trastornos metabólicos y/o de la alimentación. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia o simultáneamente en formas combinadas divididas o únicas. Por lo tanto, se ha de entender que la presente invención abarca todos dichos regímenes de tratamiento simultáneo o alterado y el término "administración" ha de ser interpretando en consecuencia. Se ha de entender que el alcance de las combinaciones de los compuestos de la presente invención con otros agentes útiles para el tratamiento de los trastornos metabólicos y/o de la alimentación incluye, en principio, a cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica que sirva para el tratamiento de los trastornos metabólicos y/o de la alimentación.
Cuando los compuestos de la presente invención son utilizados clínicamente, se puede variar la dosis y la frecuencia de dosificación dependiendo del sexo, la edad, el peso corporal, la gravedad de los síntomas y el tipo y alcance de los efectos deseados en el tratamiento. Una dosis diaria para un adulto es de 0,01-100 mg/kg, preferentemente de 0,03-3 mg/kg por vía oral o de 0,001-10 mg/kg, preferentemente de 0,001-0,1 mg/kg por vía parenteral, preferentemente en una sola dosis o en dosis divididas.
Un médico, veterinario o especialista normalmente capacitado puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Mejor modo de llevar a la práctica la invención
Se presentan los siguientes ejemplos a fin de ilustrar más concretamente la presente invención, aunque los mismos no deben ser considerados limitantes de la invención, de manera alguna.
A menos que se indique lo contrario, el punto de fusión fue determinado por medio de un MP-S3 Model (fabricado por Yanagimoto Saisakusho) y ha sido descripto en esta memoria descriptiva sin corrección.
Ejemplo 1 Preparación de N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida (1) Preparación de N-bencil-N-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-yodobenzamida
Se agitó una mezcla de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (1,11 g) y bencilamina (597 mg) disuelta en tolueno (20 ml) a 100ºC por espacio de 3 horas y luego se la concentró. Se agregó tolueno (30 ml), cloruro de o-yodobenzoilo (1,13 g) y trietilamina (0,70 g) al residuo y la mezcla fue agitada a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) para dar el compuesto pertinente (2,44 g).
(2) Preparación de 2-bencil-1'-terc-butoxicarbonil-1',6'-dihidro-espiro[1H-isoindol-1,4'(5'H)-piridin]-3(2H)- ona
A N-bencil-N-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-yodobenzamida (2,4 g) disuelta en acetonitrilo, se agregó acetato de paladio (80 mg), trifenilfosfina (187 mg), K_{2}CO_{3} anhidro (987 mg) y cloruro de tetraetilamonio (591 mg) y se agitó a 0ºC por espacio de 6 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) para dar el compuesto en cuestión (1,64 g).
(3) Preparación de 2-bencil-1'-terc-butoxicarbonilespiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3-(2H)-ona
A una solución de 2-bencil-1'-terc-butoxicarbonil-1',6'-dihidroespiro[1H-isoindol-1,4'(5'H)-piridin]-3(2H)-ona (1,0 g) en cloroformo (20 ml), se agregó ácido trifluoracético (20 ml) y la mezcla de reacción fue agitada por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada. Se disolvió el residuo en metanol y se lo hidrógeno con cloruro de hidrógeno/ace 4M en presencia de paladio sobre carbón al 20% a 1 atm de hidrógeno por espacio de 14 horas. El catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue concentrado. Al residuo se agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N (5 ml), bicarbonato de di-terc-butilo (655 mg) y dioxano (10 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) para dar el compuesto en cuestión (200 mg).
(4) Preparación de espiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona clorhidrato
Se agregó 2-bencil-1'-terc-butoxicarbonilespiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3-(2H)-ona (200 mg) a sodio metálico (235 mg) en amoníaco líquido (10 ml) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó metanol, se la neutralizó con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso y se la extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El residuo disuelto en metanol fue agitado junto con cloruro de hidrógeno 4M/acetato de etilo a 50ºC por espacio de 1 hora. La solución de reacción fue concentrada para dar el presente compuesto (591 mg).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
(5) Preparación de N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo
A 4-aminobenzofenona (1,97 g) disuelta en piridina (50 ml), se agregó clorocarbonato de fenilo (1,38 g) a 0ºC y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) para dar el compuesto del título 
\hbox{(3,1
g).}
(6) Preparación de N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de espiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona clorhidrato (48 mg), trietilamina (0,14 ml) y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (58 mg) fue agitada en cloroformo a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) y cristalizado de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (49 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 253ºC). De manera similar al Ejemplo 1-(6) se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 2 y 3 reemplazando el N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo utilizado en el Ejemplo 1-(6) por los correspondientes materiales, en forma respectiva.
Ejemplo 2 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 286-287ºC
Ejemplo 3 N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperldin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 194-195ºC
Ejemplo 4 Preparación de N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida
Se obtuvo el presente compuesto de manera similar al Ejemplo 1-(6) reemplazando el clorhidrato de espiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona por el clorhidrato de 2-metilespiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
Punto de fusión 154-156ºC
Ejemplo 5 Preparación de N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Se disolvió el clorhidrato de espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-3(4H)-ona (30 mg) y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (37 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) y se lo agitó junto con hidróxido de sodio acuoso 10 N (12 \mul) a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (20 ml) y una solución salina saturada (20 ml), luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) y recristalizado de cloroformo-acetona (1:3) para dar el presente compuesto (81 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 241-243ºC).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 6 a 21 de manera similar al Ejemplo 1-(6) o el Ejemplo 5 utilizando clorhidrato de espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-3(4H)-ona y derivados de fenilcarbamato correspondiente a los compuestos buscados.
Ejemplo 6 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 237-239ºC
Ejemplo 7 3,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[1soquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 216-218ºC
Ejemplo 8 N-(4-acetilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión > 300ºC
Ejemplo 9 3,4-dihidro-3-oxo-N-[1-(2-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 264-266ºC
Ejemplo 10 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 220,5-222,2ºC
Ejemplo 11 3,4-dihidro-N-[5-(2-metil-1-propenil)-2-pirazinil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida
Punto de fusión 232,9-236,5ºC
Ejemplo 12 3,4-dihidro-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[lsoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida
Punto de fusión 239-241ºC
Ejemplo 13 N-[1-(7-benzo[b)furanil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 192-194ºC
Ejemplo 14 N-[1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 161-163ºC
Ejemplo 15 3,4-dihidro-3-oxo-N-(4-(2-piridilcarbonil)fenil]esplro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 162-164ºC
Ejemplo 16 N-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión > 300ºC
Ejemplo 17 N-[1-(3-clorofenil)-4-imidazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 255-258ºC
Ejemplo 18 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-tiazolil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida
Punto de fusión > 300ºC
Ejemplo 19 3,4-dihidro-3ioxo-N-[5-(2-piridil)-2-pirazinil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 223-225ºC
Ejemplo 20 3,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 144-146ºC
Ejemplo 21 N-(5-cloro-2-benzoxazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 256-258ºC
Ejemplo 22 Preparación de N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de clorhidrato de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin-3-ona (48 mg), N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (58 mg) y trietilamina (0,14 ml) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada (20 ml), luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) y recristalizado de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (81 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 161-163ºC).
Ejemplo 23 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (1) Preparación de N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo
Se agregó clorocarbonato de fenilo (15,05 ml) a 0ºC a una solución de 2-amino-5-fenilpirazina (17,12 g) en piridina (200 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (200 ml) y éter etílico (200 ml). Todo fue agitado para producir una suspensión que contenía el compuesto en cuestión en forma de cristal. El cristal fue recogido por filtración y lavado también con éter etílico (50 ml) y luego secado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (24,57 g) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 192-198ºC, descompuesto).
(2) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (forma de cristales A)
Una mezcla de clorhidrato de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin-3-ona (6,24g, 26,6 mmol), N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (7,59 g, 26,0 mmol) y trietilamina (18 ml, 180 mmol) en cloroformo (200 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 3 horas. La mezcla de reacción fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (100 ml), hidróxido de sodio acuoso 1 N (100 ml) y luego con solución salina saturada (100 ml), la capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y luego concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) para producir el compuesto del título en forma de sólido incoloro. El sólido fue lavado con éter dietílico (30 ml) para dar el compuesto del título en forma de cristales crudos (8,23 g). El cristal fue disuelto en acetato de etilo caliente (300 ml). Después de la eliminación de aproximadamente 100 ml de acetato de etilo por destilación, comenzó a producirse la suspensión blanca. En este punto se detuvo la destilación y todo fue enfriado y luego mantenido a temperatura ambiente por espacio de 14 horas. Los prismas incoloros que se formaron fueron recogidos por filtración, y luego fueron lavados con heptano (20 ml). Los cristales obtenidos fueron secados a 50ºC al vacío por espacio de 6 horas para producir el compuesto del título (Forma de Cristales A) (5,17 g) en forma de prismas incoloros (punto de fusión 210-211ºC).
Difracción de rayos X en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
8,160 4135
9,600 2607
11,680 1312
14,620 194
15,320 1505
15,620 1321
15,880 2687
16,080 1111
16,420 3174
17,940 1036
19,100 6232
19,600 878
20,280 206
20,860 813
21,300 3360
22,020 328
22,740 1498
23,460 3782
23,820 549
24,420 1915
24,880 474
25,840 1329
26,360 515
28,480 433
29,260 248
30,860 692
32,140 246
34,300 112
39,160 163
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados por RINT1100 (fabricado por Rigaku International Corporation) y los métodos de análisis fueron los siguientes:
Fuente de radiación de Rayos X: Cu,
Voltaje del tubo: 40 kV,
Corriente del tubo: 30 mA,
Monocromador: monocromador automático
Hendidura monorreceptora: 0,60 mm
Goniómetro: goniómetro gran angular
Paso de exploración: 0,02 grado.
Velocidad de exploración: 2,00 grados/min
Hendidura de divergencia (DS): 1 grado
Hendidura de difusión: 1 grado
Hendidura receptora (RS): 0,15 mm
Temperatura medida: temperatura ambiente.
(3) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (forma de cristales A) - Método alternativo para su preparación
Se disolvieron los cristales crudos (2 g) preparados por medio del procedimiento anterior (2) bajo calentamiento en tetrahidrofurano (20 ml). Después de confirmar que la disolución era total, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente dejándola reposar a temperatura ambiente. Se agregó por goteo heptano (27 ml) a la solución de tetrahidrofurano, y luego se agitó a temperatura ambiente por espacio de 15 horas. Los cristales incoloros obtenidos fueron recogidos por filtración, lavados con heptano (5 ml) y secados al vacío a 30ºC por espacio de 15 horas para obtener el compuesto antes identificado en la forma de cristales A (1,82 g).
(4) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (forma de cristales B)
Se disolvieron los cristales crudos (2 g) preparados por medio del procedimiento anterior (2) bajo calentamiento en dimetilformamida (6 ml). Después de confirmar que la disolución era total, se agregó agua (13 ml) por goteo a 80ºC y la mezcla así obtenida fue enfriada a temperatura ambiente, y luego se procedió a agitar por espacio de 15 horas. Los cristales incoloros obtenidos fueron recogidos por filtración a temperatura ambiente, lavados con heptano (5 ml) y secados al vacío por espacio de 15 horas a temperatura ambiente para obtener 1,78 g del compuesto antes identificado en la forma de cristales B como prismas incoloros (punto de fusión: 208ºC medido sin corrección mediante el uso de Melting Point B545 distribuido por Buchi Company).
Difracción de rayos en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
7,300 211
9,540 555
13,340 619
14,320 848
14,680 2435
15,620 7792
15,980 2307
16,400 6800
19,280 781
19,900 3137
19,920 1954
20,280 2234
20,900 4008
23,000 2311
24,060 3362
24,760 3598
25,300 953
25,880 3117
26,160 632
26,620 461
26,900 426
27,540 584
28,920 312
31,400 546
31,780 247 
\newpage
(Continuación)
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
33,320 270
28,440 357
39,140 307
39,660 103
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas condiciones que en el Ejemplo 23(2).
(5) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (forma de cristales B)
Se disolvieron los cristales crudos (2 g) preparados por medio del procedimiento anterior (2) bajo calentamiento en tetrahidrofurano (20 ml). Después de confirmar que la disolución era total, la solución fue enfriada a -30ºC. Se agregó heptano (30 ml) por goteo a la solución de tetrahidrofurano, y luego se agitó a -30ºC por espacio de una hora. Los cristales incoloros obtenidos fueron recogidos por filtración, lavados con heptano (5 ml) y secados al vacío a temperatura ambiente por espacio de 15 horas para obtener 1,90 g del producto antes identificado (solvato de monotetrahidrofurano, forma de cristales C) en forma de finos gránulos incoloros.
Difracción de rayos en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
5,940 1209
7,680 7150
11,420 1480
13,180 2032
14,240 1859
14,840 623
15,460 2629
16,580 2244
16,800 4076
17,960 706
18,640 2479
20,340 296
21,260 699
21,680 839
22,220 642
23,040 2515
24,000 1355
25,220 467
26,500 850
27,160 840
27,640 1078
28,780 389
30,940 293
34,200 267
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas condiciones que en el Ejemplo 23(2).
(6) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (forma de cristales D)
Se disolvió espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona clorhidrato (515 mg) y N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (583 mg) en dimetilsulfóxido (2,6 ml), para luego proceder a la adición por goteo de dimetilbencilamina (0,33 ml). Se elevó la temperatura de la mezcla así obtenida a 50ºC y se agitó la mezcla por espacio de una hora. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó por goteo una solución mezcla de acetonitrilo/agua (1:2) (7,8 ml). En el momento en que se había agregado 0,2 ml de la solución mezcla se agregaron cristales de siembra. La mezcla así obtenida fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. Los cristales incoloros así obtenidos fueron recogidos por filtración, lavados con acetonitrilo/agua (1:1) y secados al vacío a temperatura ambiente por espacio de 15 horas para obtener el compuesto antes identificado (793 mg) en forma de cristales incoloros crudos. Los cristales crudos (26 g) preparados mediante la repetición del procedimiento precedente fueron suspendidos en acetato de isopropilo saturado con agua (143 ml). La mezcla fue sembrada con cristales de siembra y agitada a temperatura ambiente por espacio de 18 horas. Los cristales producidos fueron recogidos por filtración, lavados con acetato de isopropilo (20 ml) y secados al vacío a 30ºC por espacio de 15 horas para obtener el compuesto antes identificado en la forma de cristales D (25,2 g) en forma de cristales incoloros (punto de fusión: 206ºC medido sin corrección mediante el uso de Melting Point B-545 distribuido por Buchi Company).
Difracción de rayos en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
9,680 331
10,260 1796
11,480 1921
11,800 2608
12,580 2119
13,160 5843
13,900 1413
15,440 4091
15,660 4180
16,520 1853
17,520 298
19,320 1148
20,220 4858
20,660 2115
21,020 1063
21,480 493
21,820 856
22,280 941
22,700 2126
23,140 13619
23,640 502
24,460 3174
25,400 1919
26,060 1306
26,580 860
26,960 337
28,040 1036
28,620 188
29,080 852
30,160 328
30,880 617
31,820 728
37,460 315
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas condiciones que en el Ejemplo 23(2).
(7) Preparación de 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (forma de cristales B) - método alternativo para su preparación
Se suspendieron los cristales crudos (26 g) preparados mediante el procedimiento anterior (6) en acetonitrilo (260 ml). La mezcla fue sembrada con los cristales de siembra preparados mediante el procedimiento (4) antes expuesto y agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 horas. Los cristales producidos fueron recogidos por filtración, lavados con acetonitrilo (50 ml) y secados al vacío a 30ºC por espacio de 15 horas para obtener el producto antes identificado en la forma de cristales B (25,5 g).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 24 a 39 de manera similar al Ejemplo 22 reemplazando el N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo empleado en el Ejemplo 22 por los materiales correspondientes, respectivamente.
Ejemplo 24 N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 178-180ºC
Ejemplo 25 3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 239-242ºC
Ejemplo 26 3-oxo-N-(7-trifluometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 246-248ºC
Ejemplo 27 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 211-214ºC
Ejemplo 28 3-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 251-254ºC
Ejemplo 29 3-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 160-165ºC
Ejemplo 30 N-[5-(4-clorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 255-258ºC
Ejemplo 31 3-oxo-N-(5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 253-257ºC
Ejemplo 32 N-[5-(3-fluofenil)-2-pirlmidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 122-125ºC
Difracción de rayos en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
4,96 5335
9,94 2512
13,82 1020
14,56 555
14,64 565
14,94 1705
16,14 1067
16,66 2260
17,12 1668
17,60 1420
17,92 590
19,40 447
19,80 788
19,94 627
20,42 1057
21,00 963
21,80 1698
22,06 2397
22,36 1235
23,96 555
24,16 632
24,32 402
25,08 1603
25,38 538
26,82 647
27,06 1345
27,84 1073
28,80 465
28,86 493
29,42 752
30,30 1015
30,74 850
34,16 422
38,12 918
42,36 625
43,88 528
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados por medio de un RINT2100 Ultima+ System (2 KW) (fabricado por Rigaku International Corporation) y los métodos de análisis fueron los siguientes:
Fuente de radiación de Rayos X: Cu,
Voltaje del tubo: 40 kV,
Corriente del tubo: 30 mA,
Monocromador: monocromador automático
Hendidura monorreceptora: 0,15 mm
Goniómetro: goniómetro horizontal I
Paso de exploración: 0,02 grado.
Velocidad de exploración: 2,00 grados/min
Hendidura de divergencia (DS): 1 grado
Hendidura de difusión: 1 grado
Hendidura receptora (RS): 0,15 mm
Temperatura medida: temperatura ambiente.
Ejemplo 33 3-oxo-N-[5-(3-trifluometilfenil)-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 190-192ºC
Ejemplo 34 N-[5-(3-clorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 126-128ºC
Ejemplo 35 N-(7-difluometoxipirido[3,2-b]piridin-2-il)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 193ºC
Ejemplo 36 3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 239-241ºC
Ejemplo 37 N-{1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolil}-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 99-100ºC
Ejemplo 38 N-[4-(1-etil-2-imidazolil)fenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 221-223ºC
Ejemplo 39 N-[1-(3-metoxifenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 208-210ºC
Ejemplo 40 Preparación de 6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de clorhidrato de 6-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona (64 mg), N-(5-fenil-2-
pirazinil)carbamato de fenilo (73 mg) y trietilamina 174 \mul) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml), luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) y recristalizado de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (101 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión
222-224ºC).
Ejemplo 41 Preparación de 6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida
Se obtuvo el presente compuesto de manera similar al Ejemplo 40 reemplazando el N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo empleado en el Ejemplo 40 por N-(5-fenil-2-pirimidinil)carbamato de fenilo.
Punto de fusión 176-178ºC
Ejemplo 42 Preparación de 5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de clorhidrato de 5-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona (64 mg), N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (73 mg) y trietilamina 174 \mul) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml), luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) y recristalizado de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (100 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 236-238ºC).
Ejemplo 43 Preparación de 5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Se obtuvo el presente compuesto de manera similar al Ejemplo 42 reemplazando el N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo empleado en el Ejemplo 42 por N-(5-fenil-2-pirimidinil)carbamato de fenilo.
Punto de fusión 255-257ºC
Ejemplo 44 Preparación de N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida
Se suspendió el clorhidrato de espiro [1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-3(4H)-ona y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (63,4 mg) en dimetilsulfóxido (1,0) y la suspensión fue agitada vigorosamente junto con hidróxido de sodio acuoso 10 M (30 \mul) durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue cristalizado de metanol-éter diisopropílico para dar el presente compuesto (68,0 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 138-146ºC).
Se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 45 y el 46 de manera similar al Ejemplo 44, aunque reemplazando el N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo empleado en el Ejemplo 44 por los correspondientes materiales, respectivamente.
Ejemplo 45 3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro(1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 221ºC
Ejemplo 46 N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida
Punto de fusión 128-131ºC
Ejemplo 47 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida (1) Preparación de espiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3',4-diona
Una solución de ácido 2-bromobenzoico (4,77 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) fue enfriada a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1,53 M en hexano, 31 ml) en tanto se mantenía la temperatura interna por debajo de -55ºC. Después de agitar durante una hora, se agregó una solución de monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (5,18 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) por goteo a la mezcla mientras se la mantenía a una temperatura interna inferior a -67ºC. Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, la solución de reacción fue repartida entre agua (150 ml) y hexano (100 ml). La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y mantenida a reflujo junto con acetona (10 ml) por espacio de 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla así obtenida fue neutralizada con carbonato de potasio y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporada. El residuo fue cristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (2,42 g).
(2) Preparación de 4-metilenespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-3-ona
Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (715 mg) en tetrahidrofurano anhidro (7,0 ml) fue enfriada a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1,53 M en hexano, 1,3 ml), se agitó a esa temperatura durante 20 minutos y luego se la enfrió a -78ºC. Se agregó una solución de espiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3',4-diona (215 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) a la mezcla de reacción y se elevó la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó cloruro de amonio acuoso a la mezcla así obtenida y el producto crudo resultante fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el presente compuesto (196 mg).
(3) Preparación de 4-hidroximetilespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3'-ona
Una solución de 4-metilenespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3'-ona (196 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5,0 ml) fue enfriada a 0ºC, y luego se le agregó complejo borano-sulfuro de dimetilo (solución en tetrahidrofurano 2 M, 690 \mul) y la mezcla fue agitada a esa temperatura por espacio de 1,5 hora, luego 20 minutos más junto con hidróxido de sodio acuoso 2M (5,0 ml) e hidroperóxido acuoso al 30% (5,0 ml). La mezcla de reacción fue diluida con agua, extraída con acetato de etilo, lavada con solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el presente compuesto (190 mg) en forma de diastereómeros.
(4) Preparación del ácido trans-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxílico
Una mezcla de 4-hidroximetilespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3'-ona (190 mg), cloroformo (2,0 ml), acetonitrilo (2,0 ml) y buffer de fosfato de sodio (pH 6,5, 2,0 ml) fue enfriada a 0ºC, y luego se le agregó peryodato de sodio (612 mg) y cloruro de rutenio (III) n-hidrato (10 mg) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue agitada junto con ácido clorhídrico 1 N (2,0 ml) durante 30 minutos y repartida entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y luego concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para dar el compuesto del título (98,6 mg).
(5) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
A una solución de ácido trans-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxílico (24,6 mg) en piridina (500 \mul), se le agregó 4-aminobenzofenona (19,8 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,5 mg) y la mezcla fue agitada a 50ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con hidrógeno sulfato de potasio acuoso, hidrogenocarbonato de sodio acuoso y solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada. El residuo fue cristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (31,2 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 194ºC).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 48 a 56 de manera similar al Ejemplo 47-(5) reemplazando la
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 47-(5) por los materiales correspondientes, respectivamente.
Ejemplo 48 trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión 223ºC
Ejemplo 49 trans-3'-oxo-N-(1-fenil-4-imidazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión 264ºC
Ejemplo 50 trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirlmidinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión 184ºC
Ejemplo 51 trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión 294ºC
Ejemplo 52 trans-3'-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran}-4-carboxamida
Punto de fusión 238ºC
Ejemplo 53 trans-N-[1-(2-fluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión 258ºC
Ejemplo 54 trans-N-(4-acetil-3-trifluometilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión 274-275ºC
Ejemplo 55 trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión > 300ºC
Ejemplo 56 trans-N-[1-(3-cianofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida
Punto de fusión 268-270ºC
Ejemplo 57 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida (1) Preparación de diespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona
Una solución de N-metil-2-pridincarboxamida (9,53 g) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) fue enfriada a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se le agregó por goteo n-butillitio (solución en hexano 1,54 M, 100 ml). Después de agitar por espacio de 1,5 hora a la misma temperatura, se agregó por goteo a la mezcla una solución de monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (10,93 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue repartida entre agua (300 ml) y éter etílico (100 ml). La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico 1 N, agitada durante 30 minutos, neutralizada con carbonato de potasio y luego dejada durante la noche. El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado para dar el presente compuesto (6,84 g).
(2) Preparación de espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
Se calentó diespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona (6,8 g), ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y acetona (5 ml) a reflujo por espacio de 13 horas. Después de enfriar, la mezcla fue neutralizada con carbonato de potasio y agitada con éter isopropílico (5 ml) durante 3 horas. El precipitado así obtenido fue recogido por filtración, lavado con agua y éter isopropílico y luego secado para dar el compuesto en cuestión (3,39 g).
(3) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
Se disolvió espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona (5,7 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (10 ml) y se la enfrió a 0ºC. La solución fue agitada junto con borohidruro de sodio (933 mg) por espacio de 20 minutos, acidificada con ácido sulfúrico al 10%, ajustada a pH 7,4 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y extraída con cloroformo-etanol y cloroformo-tetrahidrofurano. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y anhidro y concentrada. El residuo fue cristalizado de acetato de etilo-éter isopropílico para dar el presente compuesto (2,02 g).
(4) Preparación de trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
A una solución de cis-4'-hidroxiespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona (2,02 g) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml), se agregó trietilamina (3,08 ml) y se la enfrió a 0ºC. Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (1,3 ml) a la mezcla y se la agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y anhidro y evaporada. El residuo fue cristalizado de acetato de etilo-éter isopropílico para dar un mesilato (2,47 g). El mesilato así obtenido fue disuelto en dimetilformamida (25 ml) y agitado junto con cianuro de tetraetilamonio (3,25 g) a 100ºC por espacio de 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y luego concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/3) para dar el compuesto del título (1,0 g).
(5) Preparación del ácido trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
Se calentó a reflujo una solución de trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo (1,0 g) en ácido sulfúrico al 30% por espacio de 11 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con agua y ajustada a pH 6 con carbonato de potasio. El precipitado así obtenido fue recogido por filtración, lavado con agua y secado en aire para dar el presente compuesto (974 mg).
(6) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
A una solución del ácido trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico (66 mg) en piridina (1 ml), se agregó 4-aminobenzofenona (52,6 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (153 mg) y la mezcla fue agitada a 40ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo repartido entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre Na_{2}SO_{4} y luego concentrada. El residuo fue cristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (94,4 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 237ºC).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 58 a 60 de manera similar al Ejemplo 57-(6) reemplazando la
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 57-(6) por los materiales correspondientes, respectivamente.
Ejemplo 58 trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 203ºC
Ejemplo 59 trans-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 217ºC
Ejemplo 60 trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 237ºC
Ejemplo 61 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida (1) Preparación de diespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (41,1 ml) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) y e la enfrió a -50ºC, para luego agregarle sucesivamente n-butil litio (solución 1,50 M en hexano, 217 ml) y ácido nicotínico (10,0 g). Después de agitar a -50ºC durante 1 hora, se agregó una solución de monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (13,9 g) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) y luego la mezcla fue agitada a -50ºC por espacio de 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua (800 ml) y extraída con hexano-éter (1:1, 500 ml). La capa acuosa fue ajustada a pH 3 con ácido clorhídrico 6 N y agitada a temperatura ambiente durante un lapso de 2 horas. El precipitado así obtenido fue recogido por filtración y lavado con agua. El sólido así producido fue disuelto en cloroformo (300 ml), lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (150 ml), secado y luego concentrado. El residuo fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (4,29 g).
(2) Preparación de espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
Se disolvió diespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona (4,29 g) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (3,74 g) en acetona (80 ml) y agua (8 ml) y la solución fue calentada a reflujo por espacio de 3 horas. Después de enfriar, la acetona fue separado por evaporación y se agregó cloroformo (100 ml) al residuo. La mezcla fue lavada con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (50 ml x 2), secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y luego evaporada. Los cristales así obtenidos fueron recristalizados de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (2,68 g).
(3) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
Una suspensión de espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona (167 mg) en tetrahidrofurano-agua (10:1, 4 ml) fue enfriada a 0ºC y agitada junto con borohidruro de sodio (32 mg) a 0ºC por espacio de 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua (5 ml), agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos y luego extraída con cloroformo (20 ml x 3). El extracto fue secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrado. El residuo fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (77,7 mg).
(4) Preparación de trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
Una solución de cis-4'-hidroxiespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona (1,31 g) y trietilamina (1,17 ml) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) fue enfriada a 0ºC y agitada junto con cloruro de metansulfonilo (0,555 ml) a 0ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml), extraída con acetato de etilo (100 ml x 2), secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada para dar un mesilato crudo (1,87 g). Se disolvió el mesilato en dimetilformamida anhidra (30 ml) y se lo agitó con cianuro de trietilamonio (2,98 g) a 100ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua (100 ml) y extraída con éter (150 ml x 3) y éter-acetato de etilo (2:1, 200 ml). Los extractos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrados. El residuo oleoso así obtenido fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol = 2/1/0 a 1/1/0 a 30/30/1) y el sólido obtenido fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (631 mg).
(5) Preparación del ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
Una mezcla de trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo (100 mg), agua (0,7 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) fue mantenida a reflujo durante 11 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y ajustada a pH 4 con hidróxido de sodio acuoso 4 N. El precipitado así obtenido fue recogido por filtración, lavado sucesivamente con agua, etanol y éter diisopropílico y luego secado para dar el presente compuesto (78 mg).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,63, 1,87 (2H, m), 1,88-2,20 (6H, m), 2,70 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 5,2, 1,1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,1 Hz).
(6) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Una solución del ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico (20 mg) y 4-aminobenzofenona (16 mg) en piridina acuosa (0,5 ml) fue agitada junto con el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20 mg) a 60ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentradas. El residuo oleoso obtenido fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/2) y el sólido obtenido fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (10 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 256-257ºC).
Ejemplo 62 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida (1) Preparación de diespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (50 ml) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) y la solución fue enfriada a -50ºC, para luego agregarle sucesivamente n-butillitio (solución 1,50 M en hexano, 270,7 ml) y ácido nicotínico (12,5 g). La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 10 minutos y se elevó la temperatura a 25ºC en un lapso de 30 minutos. Se siguió agitando la mezcla de reacción a 25ºC durante 10 minutos y luego se la enfrió a -65ºC. Se agregó monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (19 g) y luego la mezcla de reacción fue agitada a -65ºC por espacio de 10 minutos. Se elevó la temperatura de la mezcla de reacción a -15ºC en un lapso de 1 hora, luego a 0ºC en el curso de 30 minutos. A continuación, la mezcla fue vertida en agua (300 ml), de la cual se separó la capa acuosa. La capa orgánica fue extraída con hidróxido de sodio acuoso 2 N. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y solución salina saturada, luego secadas sobre MgSO_{4} y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 4/1 a 3/2) y recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (7,20 g).
(2) Preparación de espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
Se disolvió diespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona (7,20 g) y ácido p-
toluensulfónico monohidrato (5,80 g) en acetona (150 ml) y agua (15 ml) y la solución fue calentada a reflujo por espacio de 5,5 horas. Después de enfriar, la acetona fue separada por evaporación y el residuo fue extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina saturada (50 ml), secadas sobre MgSO_{4} y luego evaporadas. Los cristales así obtenidos fueron recristalizados de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar el presente compuesto (1,96 g).
(3) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
Una solución de espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona (1,0 g) en etanol (100 ml) fue enfriada a 0ºC y agitada junto con borohidruro de sodio (174 mg) a 0ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue ajustada a pH 4 con ácido sulfúrico al 10%, convertida en básica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego extraída con cloroformo (200 ml x 2). El extracto fue secado sobre MgSO_{4} anhidro y concentrado. El residuo fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (954,5 mg).
(4) Preparación de trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
Una solución de cis-4'-hidroxiespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona (954 mg) y trietilamina (0,91 ml) en dimetilformamida (10 ml) fue enfriada a 0ºC y agitada junto con cloruro de metansulfonilo (0,40 ml) a 0ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml), lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml x 2) y solución salina saturada (50 ml), luego secada sobre MgSO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue recristalizado de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar un mesilato (995 mg). Se disolvió el mesilato en dimetilformamida anhidra (30 ml) y se lo agitó con cianuro de trietilamonio (1,57 g) a 100ºC durante 1,5 hora. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (200 ml) y lavada sucesivamente con agua (200 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y solución salina saturada (100 ml). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue recristalizado de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar el presente compuesto
(447 mg).
(5) Preparación del ácido trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
Una mezcla de trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo (445 mg), agua (3,5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) fue mantenida a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y ajustada a pH 8 con hidróxido de sodio acuoso 5 N, luego a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado. Los cristales así obtenidos fueron recogidos por filtración, lavados con agua y secados para dar el presente compuesto (416 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 222-223ºC).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,7-2,2 (6H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 12,3 (1 H, s amp).
(6) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Una solución del ácido trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico (50 mg) y 4-aminobenzofenona (51,6 mg) en piridina anhidra (1 ml) fue agitada junto con el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (48,7 mg) a 60ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (20 ml) y lavada sucesivamente con agua (20 ml), una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml x 2), bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo oleoso así obtenido fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2 a 1/4) y el sólido obtenido fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (62,7 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 147-149ºC).
Ejemplo 63 Preparación de N-[5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (1) Preparación de 2-amino-5-(4-hidroxifenil)pirazina
A una solución de 2-amino-5-bromopirazina (366 mg) en dimetoxietano (20 ml) se agregó ácido 4-hidroxifenilbórico (320 ml), una solución acuosa de carbonato de sodio 1,5 N (2,5 ml) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (54 mg). La mezcla fue agitada a 80ºC por espacio de 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (20 ml) y todo fue extraído con acetato de etilo (50 ml x 3). El extracto fue lavado con una solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La remoción del solvente produjo un residuo en cristales, que fue lavado con éter dietílico (10 ml) para dar el compuesto del título (305 mg).
(2) Preparación de N-[5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]carbamato de fenilo
A una solución de 2-amino-5-(4-hidroxifenil)pirazina (283 mg) en piridina (20 ml) se agregó bajo enfriamiento al hielo cloroformiato de fenilo (199 \mul) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua (30 ml) y extraída con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo en cristales, que fue lavado con éter dietílico (10 ml) para dar el presente compuesto (314 mg).
(3) Preparación de N-[5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona clorhidrato (96 mg), N-5-[(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]carbamato de fenilo (128 mg) y trietilamina (279 \mul) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas.
La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml) y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro.
La concentración del solvente dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) seguida por la recristalización de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (114 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 263-265ºC).
Ejemplo 64 Preparación de N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (1) Preparación de 2-amino-5-(3-metoxifenil)pirazina
A una solución de 2-amino-5-bromopirazina (642 mg) en dimetoxietano (40 ml) se agregó ácido 3-metoxifenilbórico (560 ml), una solución acuosa de carbonato de sodio 1,5 N (4 ml) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (86 mg). La mezcla fue agitada a 80ºC por espacio de 6 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (20 ml) y todo fue extraído con acetato de etilo (50 ml x 3). El extracto fue lavado con una solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente produjo un residuo en cristales, que fue lavado con éter dietílico (10 ml) para dar el presente compuesto (760 mg).
(2) Preparación de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)pirazina
Se disolvió 2-amino-5-(3-metoxifenil)pirazina (566 mg) en cloruro de metileno (10 ml). A esta mezcla se agregó tribromuro de boro enfriado al hielo (530 \mul) y todo esto fue agitado a temperatura ambiente por espacio de 14 horas. A la mezcla de reacción se agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N. Todo fue extraído con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente produce el presente compuesto (94 mg) en forma de sólido amarillo.
(3) Preparación de N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]carbamato de fenilo
A una solución de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)pirazina (89 mg) en piridina (10 ml) se agregó bajo enfriamiento al hielo, cloroformiato de fenilo (63 \mul). La mezcla fue agitada durante 1 hora y luego vertida en agua (30 ml) y extraída con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto fue lavado con solución salina saturada y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo en cristales, que fue lavado con éter etílico (10 ml) para dar el presente compuesto (51 mg).
(4) Preparación de N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona clorhidrato (40 mg), N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]carbamato de fenilo (51 mg) y trietilamina (119 \mul) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml) y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) seguida por la recristalización de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (24 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 257-259ºC).
Ejemplo 65 Preparación de 4-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin)-1'-carboxamida
Una mezcla de 4-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona clorhidrato (150 mg), N-(5-fenil-2-pirimidinil]carbamato de fenilo (170 mg) y trietilamina (0,24 ml) en cloroformo (2 ml) fue agitada a 60ºC por espacio de 3 horas. La concentración de la mezcla de reacción dejó un residuo que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol = 1/1/0 \sim 8/8/1 \sim 6/6/1) seguida por la recristalización de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (190 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 247-249ºC).
Ejemplo 66 Preparación de 7-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de 7-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona clorhidrato (150 mg), N-(5-fenil-2-pirimidinil]carbamato de fenilo (170 mg) y trietilamina (0,24 ml) en cloroformo (2 ml) fue agitada a 60ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo. Todo fue lavado con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina saturada y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración de la mezcla de reacción dejó un residuo que fue recristalizado de acetato de etilo para dar el presente compuesto (202 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 244-246ºC).
Ejemplo 67 6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida (1) Preparación de 2-(4-etilfenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina
A una solución de ácido 4-etilbenzoico (3,80 g) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se agregó, bajo atmósfera de nitrógeno, trifenilfosfina (20 g), 2-amino-2-metil-1-propanol (2,74 ml) y trietilamina (28,2 ml). La mezcla fue enfriada en un baño de hielo y luego se agregó tetraclorometano (5,36 ml). Se dejó que la mezcla de reacción reposara a temperatura ambiente y se la agitó por espacio de 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y hexano y el precipitado fue separado por filtración. La concentración del filtrado dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 6/1) para dar el presente compuesto (1,15 g).
(2) Preparación de clorhidrato de 1'-bencil-6-etilespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
Bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 2-(4-etilfenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina (1,15 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) fue enfriada a -78ºC. A esta solución se agregó una solución en hexano de butil litio 1,5 M (4,53 ml). Después de agitar durante 1 hora, se agregó por goteo 1-bencil-4-piperidona (1,05 ml). Después de dejar que la temperatura de la reacción se elevara hasta la temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico 2 N a la mezcla de reacción para tornarla ácida. Todo fue mantenido a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio para tornar básica a la mezcla de reacción. La mezcla fue extraída con éter etílico. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar el presente compuesto (409 mg).
(3) Preparación de clorhidrato de 6-etilespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
Se disolvió el clorhidrato de 1'-bencil-6-etilespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona (400 mg) en metanol (10 ml) y se agregó paladio sobre carbón al 10%. La mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno por espacio de 1,5 hora. Después de separar el paladio sobre carbón por filtración, el filtrado fue concentrado para producir un residuo, que fue sometido a cristalización con metanol-éter etílico para dar el presente compuesto (222 mg).
(4) Preparación de 6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
A una suspensión de clorhidrato de 6-etilespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona (53 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 M (0,02 ml). La mezcla fue agitada vigorosamente durante 5 minutos, y luego repartida entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y luego se la lavó con una solución salina saturada y luego se la secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue sometido a cristalización de acetato de etilo para dar el presente compuesto (46 mg) en forma de cristales (punto de fusión 176-178ºC).
Ejemplo 68 Preparación de 6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidin]-1'-carboxamida
A una solución de 2-amino-2-metil-1-propanol (14,4 g) y trietilamina (23 ml) en THF seco (200 ml) se agregó por goteo, con enfriamiento al hielo, una solución de cloruro de 4-metoxibenzoilo (25 g) en THF seco (20 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora y luego se agregó agua (200 ml). La mezcla de reacción fue extraída dos veces con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico produjo el presente compuesto (29,5 g) en forma de sólido blanco. Se agregó cloruro de tionilo (25 ml) al compuesto sólido blanco antes mencionado y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción fue tornada alcalina mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y se la extrajo dos veces con acetato de etilo cada vez (100 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada con sulfato de sodio anhidro. El solvente fue separado por evaporación para dar el compuesto antes identificado (22 g) en forma de aceite incoloro.
(2) Preparación de 1'-bencil-6-metoxiespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-(4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina (7,9 g) en tolueno anhidro (100 ml) se agregó por goteo bajo enfriamiento al hielo una solución de butil litio en hexano 1,5 M (28 ml). Después de agitar durante 3 horas a la misma temperatura, se agregó por goteo 1-bencil-4-piperidona (8 g) en tolueno anhidro (20 ml). Después de agitar la mezcla de reacción por espacio de 14 horas, se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio (50 ml). La mezcla fue extraída dos veces con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dio origen al compuesto (8,3 g) en forma de sólido blanco. Este compuesto fue disuelto en metanol (50 ml) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (4 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N para basificar la mezcla de reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml) dos veces. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dio origen al presente compuesto (6,6 h) en forma de sólido amarillo.
(3) Preparación de clorhidrato de clorhidrato de 6-hidroxiespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
Se disolvió 1'-bencil-6-metoxiespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona (1,8 g) en cloruro de metileno (20 ml). A esta solución se le agregó, con enfriamiento al hielo, tribromuro de boro (1,3 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por espacio de 14 horas, se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla fue extraída dos veces con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico produjo el compuesto (1,2 g) en forma de sólido amarillo, que fue disuelto en metanol (30 ml). A esta solución se agregó cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (5 ml), hidróxido de paladio al 20%-carbón (300 mg). La mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno por espacio de 14 horas. Después de separar el catalizador por filtración, el filtrado fue concentrado para producir el presente compuesto (891 mg) en forma de sólido blanco.
(4) Preparación de 6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida
Una mezcla de clorhidrato de clorhidrato de 6-hidroxiespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona (51 mg), N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato de fenilo (58 mg) y trietilamina (119 \mul) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y luego extraída con cloroformo (20 ml). Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada (20 ml) y luego se la secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) seguida por recristalización de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (29 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 206-208ºC).
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 69 a 79 de acuerdo con el mismo procedimiento de preparación descripto en el Ejemplo 61, utilizando el material de partida correspondiente en lugar de la 4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 61.
Ejemplo 69 trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 215-217ºC
Ejemplo 70 trans-N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
Punto de fusión 205-207ºC
Ejemplo 71 trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 226-228ºC
Difracción de rayos X en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
11,14 970
14,62 1418
15,02 570
15,12 920
15,56 895
16,22 475
17,10 1873
19,22 1698
20,06 3202
20,54 542
20,78 1013
21,00 1063
21,78 2405
23,24 5557
24,12 555
24,90 888
25,98 478
26,30 500
27,52 2765
28,22 690
28,56 553
28,82 647
29,04 423
29,70 653
30,54 1102
32,84 362
36,46 408
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas condiciones que en el Ejemplo 32.
Ejemplo 72 trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 273-275ºC
Ejemplo 73 trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 213-215ºC
Ejemplo 74 trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro(5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 145-147ºC
Ejemplo 75 trans-N-[5-(3-fluometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cic1ohexan]-41-carboxa- mida
Punto de fusión 157-159ºC
Ejemplo 76 trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 153-155ºC
Ejemplo 77 trans-N-[5-(3-flúor-5-metoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 218-220ºC
Ejemplo 78 trans-N-[5-(2-flúor-5-metilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carboxa- mida
Punto de fusión 151-153ºC
Ejemplo 79 trans-N-[4-(3-fluometoxifenil}-2-oxazolil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 214-217ºC
Ejemplo 80 Preparación de trans-N-[5-(3-hidroximetilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohe- xan)-4'-carboxamida
A una solución de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (613 mg) en cloroformo (10 ml) se agregó piridina (0,489 ml), ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico (300 mg) y 2-amino-5-bromopiridina (211 mg). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo.
Todo esto fue lavado con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución salina saturada y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/3 a 1/4 a 1/5) seguida por cristalización de acetato de etilo para dar la amida buscada (210 mg) Esta amida fue suspendida en dimetil éter de etilenglicol (3,5 ml) y se le agregó agua (0,5 ml), ácido 3-hidroximetilfenilbórico (95 mg), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,31 ml) y tetrakistrifenilfosfinopaladio (30 mg).
La mezcla fue mantenida a reflujo durante 2 horas y luego diluida con agua. Todo ello fue extraído con acetato de etilo y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 1/0 a 30/1 a 20/1 a 15/1) para dar el presente compuesto (151 mg) en forma de cristales de color amarillo claro (punto de fusión 207-209ºC).
Ejemplo 81 Preparación de trans-N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-aza1sobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
A una solución de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (622 mg) en cloroformo (7 ml) se agregó piridina (0,50 ml), ácido trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico (303 mg) y 2-amino-5-(benciloxifenil)pirimidina (340 mg). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo. Todo esto fue lavado con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución salina saturada y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/2 a 1/4 a 1/5 a 1/6) seguida por cristalización de acetato de etilo para dar la amida buscada (210 mg) Esta amida fue suspendida en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) y se le agregó paladio-carbón al 10% (120 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador fue separado por filtración. El filtrado fue concentrado para dar un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1 a 30/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido fue lavado con etanol y luego recristalizado de acetato de etilo para dar el presente compuesto (95 mg) en forma de cristales de color amarillo claro (punto de fusión 260-262ºC).
Se prepararon los compuestos del Ejemplo 82 al Ejemplo 89 de acuerdo con el mismo procedimiento de preparación descripto en el Ejemplo 62 utilizando el material de partida correspondiente en lugar de la 4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 62.
Ejemplo 82 trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
Punto de fusión 189-191ºC
Ejemplo 83 trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 199-200ºC
Ejemplo 84 trans-N-[5-(3-fluometoxifenil}-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
Punto de fusión 198-200ºC
Ejemplo 85 trans-3-oxo-N-(6-fenil-1,2,4-triazin-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 272-275ºC
Ejemplo 86 trans-N-[5-(2-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 239-240ºC
Ejemplo 87 trans-N-[5-(3-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 183-185ºC
Ejemplo 88 trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 182-184ºC
Ejemplo 89 trans-N-[5-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 228-229ºC
Ejemplo 90 Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida (1) Preparación de 3-ciano-2-hidroxipiridina
Al bisdimetilacetal de malonaldehído (16,4 g) se agregó ácido clorhídrico 0,5 N (40 ml). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 20 minutos y luego enfriada a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó trietilamina (16 ml) seguida por 2-cianoacetoamida (9 g). Todo esto fue agitado a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos y se volvió a calentar a 60ºC durante 90 minutos, y a 100ºC por espacio de 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue concentrada para dar un residuo, que fue recristalizado de etanol-éter etílico para dar el presente compuesto (7,49 g).
(2) Preparación de 2-bromo-3-cianopiridina
Se suspendió bromuro de tetrabutilamonio (35,4 g) y pentóxido difosforoso (15,58 g) en tolueno (100 ml). Después de agitar la mezcla a 70ºC por espacio de 30 minutos, se agregó 3-ciano-2-hidroxipiridina (6,59 g) a la misma. La mezcla fue mantenida a reflujo por espacio de 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (200 g) y extraída con acetato de etilo (200 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente dio un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 3/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (5,16 g).
(3) Preparación de espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
Se disolvió 2-bromo-3-cianopiridina (2,96 g) y monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (3,47 g) en tetrahidrofurano anhidro (38 ml). Después de enfriar a -78ºC, se agregó n-butil litio (solución en hexano 1,5 M, 12,64 ml) y la mezcla fue agitada a -78ºC por espacio de 30 minutos. Se dejó elevar la temperatura de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua (40 ml) y extraída con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración del solvente dio un residuo que fue recristalizado de éter etílico-hexano para dar un compuesto iminoéter (2,93 g). Este compuesto fue disuelto en acetona (5 ml) y ácido clorhídrico 2 N (30 ml). La solución fue mantenida a reflujo por espacio de 2 horas. Después del enfriamiento, se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N a la mezcla de reacción a fin de ajustar el pH a 4. Todo fue extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración del solvente dio un residuo, que fue recristalizado de éter-hexano, para dar el presente compuesto (1,07 g).
(4) Preparación de cis-4'-hidroxiespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
Se suspendió espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona (1,6 g) en tetrahidrofurano (37 ml). Después de enfriar a 0ºC, se agregó por goteo a la mezcla hidruro de litio y terc-butoxialuminio (solución en tetrahidrofurano 1,0 M, 9,58 ml). Después de agitar la mezcla a 0ºC por espacio de 90 minutos, se agregó ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a 2. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml x 4). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración del solvente dio el presente compuesto (1,58 g).
(5) Preparación de trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
Se disolvió cis-4'-hidroxiespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona (1,58 g) y trietilamina (0,81 ml) en cloroformo (28 ml). Después de enfriar a 0ºC, se agregó a la misma cloruro de metansulfonilo (0,67 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas y luego vertida en una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (50 ml). Todo ello fue extraído con cloroformo (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración del solvente dio un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 A 1/2) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto mesilato pretendido (2,03 g). Se disolvió este compuesto en dimetilformamida anhidra (30 ml) y se le agregó cianuro de trietilamonio (3,2 g). La mezcla fue agitada a 100ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida en agua (100 ml). Todo esto fue extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}. La concentración del solvente dio un residuo oleoso que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 2/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido fue recristalizado a su vez de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (515 mg).
(6) Preparación del ácido trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
Se agregó agua (6,6 ml) y ácido sulfúrico concentrado (2,2 ml) a trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo (515 mg). La mezcla fue mantenida a reflujo durante 13 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se le agregó hidróxido de sodio acuoso 4 N a fin de ajustar el pH a 4. El cristal que precipitó fue recogido por filtración. El cristal fue lavado con agua, etanol, y también con éter diisopropílico y luego secado. Se obtuvo el presente compuesto (500 mg).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,73-1,80 (2H, m), 1,81-1,94 (2H, m), 1,99-2,08 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,64-2,68 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8, 1,5Hz).
(7) Preparación de trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Se disolvió el ácido trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico (26 mg) y 4-aminobenzofenona (20 mg) en piridina anhidra. Se les agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (29 mg). Todo ello fue extraído con acetato de etilo (30 ml x 3). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración del solvente dio un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 2/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido fue recristalizado a su vez de acetato de etilo-hexano para dar el presente compuesto (30 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 214-216ºC).
Empleando sustancialmente el mismo procedimiento descripto en el Ejemplo 90-(7), pero sustituyendo la 4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 90-(7) por las aminas apropiadas, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 91 a 95.
Ejemplo 91 trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 269-271ºC
Difracción de rayos X en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
6,68 338
7,62 288
13,42 1202
14,22 693
14,36 1880
15,48 965
16,40 652
16,92 1240
17,00 1232
18,82 1258
19,30 690
20,02 908
20,12 932
20,26 515
21,56 663
22,80 560
22,90 755
23,12 538
23,34 520
23,42 502
23,88 1342
25,10 2087
26,70 722
28,64 348
28,98 272
29,66 273
31,42 273
31,94 315
32,08 353
34,06 293
36,02 267
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas condiciones que en el Ejemplo 32.
Ejemplo 92 trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan}-4'-carboxamida
Punto de fusión 221-223ºC
Ejemplo 93 trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 40-242ºC
Ejemplo 94 trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirrolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 214-217ºC
Ejemplo 95 trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
Punto de fusión 210-212ºC
Empleando sustancialmente el mismo procedimiento descripto en el Ejemplo 57-(6), pero sustituyendo la 4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 57-(6) por las aminas apropiadas, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 96 a 98.
Ejemplo 96 trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 200-202ºC
Ejemplo 97 trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 223-225ºC
Difracción de rayos X en polvo
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
8,14 1612
11,58 613
11,86 4470
12,60 1472
13,20 1208
13,30 975
15,86 1913
16,32 1665
17,72 2347
18,66 1482
18,76 2192
19,38 647
19,42 805
19,68 4470
19,76 3805
20,60 2302
21,46 1698
22,26 1375
22,34 1550
23,10 1422
23,88 588
24,46 697
24,66 3807
24,76 6918
25,26 992
25,38 1390
26,14 447
26,74 1853
(Continuación)
2 \theta (grados) Intensidad (cps)
27,50 2855
28,62 943
28,70 975
30,58 1747
31,22 543
Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas condiciones que en el Ejemplo 32.
Ejemplo 98 trans-N-[1-(3-fluofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 176-178ºC
Empleando sustancialmente el mismo procedimiento descripto en el Ejemplo 62-(6), pero sustituyendo la 4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 62-(6) por las aminas apropiadas, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 99 a 106.
Ejemplo 99 trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 249-250ºC
Ejemplo 100 trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 254-257ºC
Ejemplo 101 trans-N-[1-(2-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 239-241ºC
Ejemplo 102 trans-3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
Punto de fusión 221-223ºC
Ejemplo 103 trans-3-oxo-N-(5-fenil-3-isoxazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
Punto de fusión 259-261ºC
Ejemplo 104 trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
Punto de fusión 249-251ºC
Ejemplo 105 trans-3-oxo-N-(2-fenil-3-tiazolil)espiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
Punto de fusión 278-280ºC
Ejemplo 106 trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
Punto de fusión 232-233ºC
Ejemplo de formulación 1
Se mezclaron 20,0 gramos del compuesto del Ejemplo 1, 417 gramos de lactosa, 80 gramos de celulosa cristalina y 80 gramos de \alpha-almidón parcial con una mezcladora de cono en V. A la mezcla se agregaron 3,0 gramos de estearato de magnesio y se incorporó todo. El polvo combinado fue comprimido para formar 3000 tabletas mediante el procedimiento convencional de manera que cada tableta tuviera un peso de 150 mg y un diámetro de 7,0 mm.
Contenido de una tableta con un peso de 150 mg
Compuesto del Ejemplo 1 5,0 mg
lactosa 104,25 mg
celulosa cristalina 20,0 mg
\alpha-almidón parcial 20,0 mg
estearato de magnesio 0,75 mg
Ejemplo de formulación 2
Se disolvieron 10,8 gramos de hidroxipropilcelulosa 2910 y 2,1 gramos de polietilenglicol 6000 en 172,5 gramos de agua purificada. En la solución se dispersaron 2,1 gramos de óxido de titanio para producir un líquido de revestimiento. Se sometió a 2500 de las tabletas preparadas en el Ejemplo de formulación 1 a revestimiento por rocío con el líquido de revestimiento utilizando un HICOATER-MINI para producir una tableta revestida con película con un peso de
155 mg.
Contenido de una tableta (155 mg)
La tableta preparada en el Ejemplo de formulación 1 150 mg
hidroxipropilcelulosa 2910 3,6 mg
polietilenglicol 0,7 mg
dióxido de titanio 0,7 mg
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención exhiben actividades antagonistas del NPY y son ventajosos como agentes para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el NPY, por ejemplo trastornos vasculares tales como la hipertensión, nefropatía, enfermedad cardiaca, vasoespasmo, arteriosclerosis y demás, trastornos del sistema nervioso central tales como bulimia, depresión, ansiedad, convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, abstinencia de drogas y demás, enfermedades metabólicas tales como la obesidad, diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia y demás, disfunción sexual y reproductiva, trastorno gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación o glaucoma y similares.

Claims (43)

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
20
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada y arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada u oxígeno;
una sal o éster del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el arilo de Ar^{1} es fenilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el heteroarilo de Ar^{1} es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 1,2,4-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o pirido[3,2-b]piridilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual T, U, V y W representan independientemente metino, que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual T, U, V y W representan independientemente metino, que puede estar sustituido con halógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual uno de T, U, V y W es nitrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es imino no sustituido u oxígeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es oxígeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está representado por la fórmula general (I-a)
21
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo.
R^{1} representa hidrógeno o halógeno.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual el arilo de Ar^{1} es fenilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual el heteroarilo de Ar^{1} es imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo o pirido[3,2-b]piridilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula general (I-b)
22
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el arilo de Ar^{1} es fenilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual el heteroarilo de Ar^{1} es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o 1,2,4-triazinilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual uno de T, U, V y W es nitrógeno.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual V es nitrógeno y cada uno de T, U y W es un grupo metino no sustituido.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidina]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[1soquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
N-(4-acetilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[1-(2-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isoquinolin-1(2H).4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-[5-(2-metil-1-propenil)-2-pirazinil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[lsoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
N-[1-(7-benzo[b)furanil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
N-[1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxa-
mida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(4-(2-piridilcarbonil)fenil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-clorofenil)-4-imidazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-tiazolil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[5-(2-piridil)-2-pirazinil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-cloro-2-benzoxazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(4-clorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-fluofenil)-2-pirlmidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[5-(3-trifluometilfenil)-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-clorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-difluometoxipirido[3,2-b]piridin-2-il)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[4-(1-etil-2-imidazolil)fenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-metoxifenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro(1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(1-fenil-4-imidazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran}-4-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-(4-acetil-3-trifluometilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(1-[3-cianofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
N-[5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
4-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
7-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida;
trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida;
trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro(5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cic1ohexan]-41-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-flúor-5-metoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-flúor-5-metilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carbo-
xamida,
trans-N-[4-(3-fluometoxifenil}-2-oxazolil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-hidroximetilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carbo-
xamida,
trans-N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil}-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-1,2,4-triazin-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
trans-N-[5-(3-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan}-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirrolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3-fluofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-3-isoxazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(2-fenil-3-tiazolil)espiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
o
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-oxo-N-(7-trifluometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(ciclohexan-1,1'(3'H)-sobenzofuran]-4-carboxamida.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es rans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-N-[5-(3-fluofenil.)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
\newpage
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
30. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula general (I-1)
23
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino,
n e Y tienen los mismos significados descriptos a continuación,
una sal o éster del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (II):
24 
\newpage
en la cual Ar^{1p} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, un grupo de la fórmula de -Q^{p}-Ar^{2p} y un grupo alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente protegido, optativamente sustituido con un grupo oxo, hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada) o carboxilo;
Ar^{2p} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está disustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, arilo y un grupo hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi o un grupo amino que está monosustituido con un alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada.
Ar^{3} representa fenilo que puede estar sustituido por halógeno o nitro;
Q^{p} representa un enlace simple o carbonilo optativamente protegido;
con un compuesto de la fórmula general (III):
25
en la cual n representa 0 ó 1,
t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada e hidroxi optativamente protegido, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino,
Y representa imino que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada o un átomo de oxígeno.
para producir un compuesto de la fórmula general (IV-1):
26
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados antes expuestos para proceder luego, optativamente, a la eliminación de un grupo protector.
31. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula general (I-2)
27
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde elsustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino,
n e Y tienen los mismos significados descriptos a continuación,
una sal o éster del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (V):
(V)Ar^{1p}-NH_{2}
en la cual Ar^{1p} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada o alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, un grupo de la fórmula de -Q^{p}-Ar^{2p} y un grupo alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente protegido, optativamente sustituido con un grupo oxo, hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada) o carboxilo;
Ar^{2p} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está disustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, arilo y un grupo hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi o un grupo amino que está monosustituido con un alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada.
Q^{p} representa un enlace simple o carbonilo optativamente protegido;
con un ácido carboxílico de la fórmula general (VI):
28
en la cual n representa 0 ó 1,
t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada e hidroxi optativamente protegido donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino,
Y representa imino que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada o un átomo de oxígeno.
o un derivado reactivo del mismo para producir un compuesto de la fórmula general (IV-2):
29
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen los mismos significados antes expuestos;
procediendo luego, optativamente, a la eliminación de un grupo protector.
32. El antagonista del receptor del Neuropéptido Y que contiene un compuesto de la fórmula general (I)
30
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada y arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, hidroxi o alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada u oxígeno;
una sal o éster del mismo, como ingrediente activo.
33. Un agente para usar en el tratamiento de la bulimia, la obesidad o la diabetes, que contiene un compuesto de la fórmula general (I):
31
en la cual Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o ramificada y arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, hidroxi o alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada u oxígeno;
una sal o éster del mismo como ingrediente activo.
34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 junto con un aditivo farmacéuticamente aceptable.
35. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades metabólicas, disfunción sexual y reproductiva, trastorno de la motilidad gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación o glaucoma.
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 35, en el cual el medicamento es para usar en el tratamiento de la bulimia, la obesidad o la diabetes.
37. Un compuesto de la fórmula general (VI-1):
32
en la cual t, u, v y w representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada e hidroxi optativamente protegido, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino.
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 del presente producto, que es trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 del presente producto, que es trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 del presente producto, que es trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 del presente producto, que es trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 del presente producto, que es trans-N-[1-(3-fluofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 del presente producto, que es trans-N-[1-(2-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
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Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6462053B1 (en) * 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US6803372B2 (en) * 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
WO2002028393A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 The Regents Of The University Of California Use of neuropeptide-y antagonists in treatment of alcoholism
ATE310004T1 (de) 2000-12-12 2005-12-15 Neurogen Corp Spiro(isobenzofuran-1,4'-piperidin)-3-one und 3h- spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
US6946476B2 (en) 2000-12-21 2005-09-20 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
IL156157A0 (en) 2000-12-21 2003-12-23 Schering Corp Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
US6924291B2 (en) 2001-01-23 2005-08-02 Merck & Co., Inc. Process for making spiro isobenzofuranone compounds
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
JP4554202B2 (ja) * 2001-07-24 2010-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 放射性標識神経ペプチドｙｙ５受容体拮抗薬
PL367983A1 (en) * 2001-08-07 2005-03-21 Banyu Pharmaceutical Co, Ltd. Spiro compounds
WO2003051397A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Merck & Co., Inc. Neuropeptide y5 receptor antagonists for treating depression, anxiety and dementia
JP2005517654A (ja) * 2001-12-17 2005-06-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 日周期リズム障害の治療方法
US6605720B1 (en) 2002-01-28 2003-08-12 Merck & Co., Inc. Process for making spirolactone compounds
ATE486842T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte amide
EP1532147B1 (en) * 2002-06-27 2006-08-02 Schering Corporation Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity
US7105526B2 (en) * 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2490470A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Schering Corporation Pyrazole urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2003253925A1 (en) * 2002-07-18 2004-02-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapy for the treatment of obesity
RU2005115087A (ru) * 2002-10-18 2006-01-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Способ получения соединений спиролактона
ATE433971T1 (de) 2002-11-29 2009-07-15 Banyu Pharma Co Ltd Neue azolderivate
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
AU2003290323A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of 2h-spiro (isoquinoline-1, -piperidine derivatives and related compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein receptor
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AR044283A1 (es) * 2003-05-19 2005-09-07 Merck & Co Inc Procedimeinto para preparar compuestos de espirolactona
WO2005000217A2 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2004110368A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of hypertension
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
US20050069244A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Miguel Dajer Flexible distributed wireless signal system and method
JP2007506731A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ファイザー・プロダクツ・インク Ｎｐｙｙ５受容体アンタゴニストによる急速眼球運動（ｒｅｍ）睡眠妨害に関連する神経障害の治療
EP1670468A1 (en) * 2003-09-26 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Use of npy y5 receptor antagonist for the treatment of circadian rhythm disorders
CA2560314A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CN1950374A (zh) 2004-05-25 2007-04-18 辉瑞产品公司 四氮杂苯并[e]甘菊环衍生物及其类似物
JP2008509146A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのスルホニル化合物
EP2374455A3 (en) * 2004-08-19 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
JP5135795B2 (ja) 2004-08-27 2013-02-06 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
EP1795527B1 (en) * 2004-09-07 2009-04-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamoyl-substituted spiro derivative
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2286838A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
US7863449B2 (en) * 2004-11-29 2011-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ556732A (en) 2005-01-25 2011-11-25 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060270650A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Macneil Tanya Combination therapy for the treatment of obesity
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
WO2007016028A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Synthesis and crystalline forms of npy5 antagonist
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
JP2009507800A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
MY146564A (en) * 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
AU2006330866A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009527569A (ja) * 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
AU2007221214A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR101054325B1 (ko) 2006-03-31 2011-08-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ４ 수용체 조절제로서의 벤조이미다졸―２―일 피리미딘 및 피라진
US8618122B2 (en) 2006-05-16 2013-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having acidic group which may be protected, and use thereof
EP2040706A2 (en) * 2006-06-29 2009-04-01 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010500412A (ja) * 2006-08-15 2010-01-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
WO2008021545A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
MX2009005504A (es) 2006-12-07 2009-06-03 Hoffmann La Roche Derivados de espiro piperidina como antagonistas del receptor via.
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
ES2370047T3 (es) 2006-12-22 2011-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de espiro-piperidina.
BRPI0721138A2 (pt) 2006-12-22 2014-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina
AU2007341379B2 (en) * 2006-12-29 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Azaspiro derivatives
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009045519A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
MX2010005345A (es) * 2007-11-14 2010-08-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la obesidad y enfermedades y trastornos relacionados con la obesidad.
WO2009070583A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Wyeth Pyrido[3,2-e]pyrazines, process for preparing the same, and their use as inhibitors of phosphodiesterase 10
EP2225248A1 (en) * 2007-11-30 2010-09-08 Wyeth LLC Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
AU2009225189B2 (en) * 2008-03-11 2012-08-02 University Health Network Method of treating cancer using a neuropeptide Y 5R (NP Y5R) antagonist
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
CN102272103B (zh) 2008-10-30 2015-10-21 默沙东公司 异烟酰胺食欲素受体拮抗剂
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
EP2367830A1 (en) * 2008-11-21 2011-09-28 Pfizer Inc. 1-oxa-8-azaspiro [4, 5] decane- 8 -carboxamide compounds as faah inhibitors
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010138833A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Wyeth SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
EP2521721B1 (en) 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2828343A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 The Scripps Research Institute Edn3-like peptides and uses thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
RS59909B1 (sr) 2013-03-06 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidinski modulatori histaminskog h4 receptora
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US10076698B2 (en) 2016-05-17 2018-09-18 Sportsmedia Technology Corporation Automated or assisted umpiring of baseball game using computer vision
KR20190065312A (ko) 2016-10-14 2019-06-11 테스 파마 에스.알.엘. 알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013696A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
WO2000027845A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Spiro-indolines as y5 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1202108C (zh) 2005-05-18
ATE253064T1 (de) 2003-11-15
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DK1204663T3 (da) 2004-02-09
US6388077B1 (en) 2002-05-14
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WO2001014376A1 (en) 2001-03-01
HUP0203107A3 (en) 2004-06-28
US20020052371A1 (en) 2002-05-02
IL148119A0 (en) 2002-09-12
EE200200082A (et) 2003-06-16
MY130769A (en) 2007-07-31
GEP20053488B (en) 2005-04-25
DE60006251D1 (de) 2003-12-04
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US6335345B1 (en) 2002-01-01
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PE20010645A1 (es) 2001-06-07
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DZ3175A1 (fr) 2001-03-01
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HRP20020102B1 (en) 2005-04-30
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CZ2002533A3 (cs) 2002-08-14
IS6267A (is) 2002-02-13
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US6326375B1 (en) 2001-12-04
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CA2379103A1 (en) 2001-03-01
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RS50484B (sr) 2010-03-02
EP1204663A1 (en) 2002-05-15

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