ES2291984T3 - Derivados de benzoxazina y su empleo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: m es un número de 0 a 3; X es N o CH; Y es -SO2- o -CH2- ; cada R1 con independencia de su aparición es halo, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, ciano, hidroxialquilo C1-C12, alcoxi C1-C12-alquilo C1-C12, -SO2Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb, o -N(Rb)-SO2-Ra, en los que cada Ra con independencia de su aparición es alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 y cada uno de Rb y Rc con independencia entre sí es hidrógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12, R2 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C12, halo, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12 o ciano; cada uno de R3 y R4 con independencia entre sí es alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12 o alcoxiC1-C12-alquilo C1-C12, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo cíclico de 3 a 6 átomos en el anillo que opcionalmente incluye un heteroátomo elegido entre N, O y S; y cada uno de R5, R6, R7, R8 y R9 con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo C1-C12, o R9 y uno de R5, R6, R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloamino que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
Description
Derivados de benzoxazina y su empleo.
La presente invención se refiere a derivados de
benzoxazina, a las composiciones asociadas, a sus usos para la
fabricación de medicamentos y a los métodos empleados para la
obtención de los mismos.
Las acciones del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT), en
calidad neurotransmisor modulador principal del cerebro, están
mediadas por un gran número de familias de receptores, denominados
5-HT1, 5-HT2, 5- HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. En base al alto nivel de mRNA receptor
5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el
receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la
patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de
5-HT6 como potencialmente útiles para el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad
de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la
depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia, los
trastornos obsesivo-compulsivos, la migraña, la
enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria cognitiva), los
trastornos de sueño, los trastornos de alimentación, por ejemplo
anorexia y bulimia, los ataques de pánico, los trastornos de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por
déficit de atención (ADD), abstinencia del uso de drogas o
fármacos, por ejemplo cocaína, alcohol, nicotina y benzodiazepinas,
la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de
columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la
hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además
para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI),
por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por ejemplo,
B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268,
páginas 1403-1412, D. R. Sibley y col., Mol.
Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight
y col., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 y A.
J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3),
115-8. Otras referencias pueden encontrarse en los
documentos WO 2004/041732, WO 03/095434 y WO 89/07536.
Ya se han publicado algunos moduladores
5-HT6, pero continúa habiendo necesidad de
compuestos que sean útiles para modular el 5-HT6
y/u otros receptores de la 5-hidroxitriptamina
mencionados antes.
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato o respectivo
farmacéuticamente
aceptable.
en la
que:
- m
- es un número de 0 a 3;
- X
- es N o CH;
- Y
- es -SO_{2}- o -CH_{2}-;
cada R^{1} con independencia de
su aparición es halo, alquilo C_{1}-C_{12},
haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}alquilo
C_{1}-C_{12}, -SO_{2}R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -SR^{b},
-N(R^{b})-C(=O)-R^{c},
-C(=O)-R^{b}, o
-N(R^{b})-SO_{2}-R^{a},
en los
que
cada R^{a} con independencia de
su aparición es alquilo C_{1}-C_{12} o
haloalquilo C_{1}-C_{12}
y
- \quad
- cada uno de R^{b} y R^{c} con independencia entre sí es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} o haloalquilo C_{1}-C_{12},
- R^{2}
- es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{12}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}o ciano;
cada uno de R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí es alquilo C_{1}-C_{12},
hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{12}-alquilo
C_{1}-C_{12}, o R^{3} y R^{4} junto con el
átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo cíclico
de 3 a 6 átomos en el anillo que opcionalmente incluye un
heteroátomo elegido entre N, O y S;
y
cada uno de R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{12}, o R^{9} y uno de
R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} junto con los átomos a los que
están unidos forman un anillo heterocicloamino que tiene de 5 a 7
átomos en el
anillo.
La presente invención proporciona además métodos
de obtención, composiciones que contienen los compuestos de la
fórmula (I), así como métodos para el uso de los mismos.
Los compuestos en cuestión incluyen a los
sustituyentes 2,2-dialquilo y otros tipos de
disustitución en la posición 2 del sistema cíclico benzoxazina que,
de modo sorprendente, se traduce en una mayor afinidad con los
receptores de 5-hidroxitriptamina, en particular con
el 5-HT-6, que la que se observa en
los compuestos únicamente se halla presente el hidrógeno en la
posición 2 del sistema cíclico benzoxazina.
A menos que se diga lo contrario, los siguientes
términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y
las reivindicaciones, tienen los significados que se indican
seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares
"uno", "una", "el" o "la", empleados en la
descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los
referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo
contrario.
"Agonista" significa un compuesto que
amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, formado
exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno
a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un
grupo alquilo provisto de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos
de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo,
etcétera.
etcétera.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo
divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de
carbono o un resto hidrocarburo divalente ramificado, que tiene de
tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, etcétera.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos
de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi,
isopropoxi, etcétera.
"Alcoxialquilo" significa un resto de la
fórmula -R^{a}R^{b}, en la que R^{a} es alcoxi, ya definido,
y R^{b} es alquileno ya definido antes. Son ejemplos de restos
alcoxialquilo el metoxietilo, etoxietilo,
2,3-dimetoxipropilo, etcétera.
"Antagonistas" significa un compuesto que
disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático
mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar eventualmente
sustituido del modo indicado en la descripción. Los ejemplos de
restos arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo,
fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, etcétera, incluidos los
derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un resto
-R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b}
es un grupo arilo ya definidos antes; son ejemplos de arilalquilo
el bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo,
etcétera.
"Cicloalquilo" significa un resto
carbocíclico saturado monovalente, que consta de anillos mono- o
bicíclicos. El cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido
por uno o más sustituyentes, cada sustituyente con independencia de
su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo,
amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique
explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo
incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etcétera, incluidos los
derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de
la fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R''
es cicloalquilo, ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo
ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se
han sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre
sí entre el grupo formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d}
(en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo,
etcétera.
(en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo,
etcétera.
"Hidroxialquilo" significa un resto de la
fórmula HO-R^{c}- en el que R^{c} es alquileno,
ya definido. Son ejemplos de restos hidroxialquilo el hidroxietilo,
hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por
lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres
heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo
son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto
heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El resto
heteroarilo puede estar eventualmente sustituido del modo ya
definido. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se
limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo,
pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo,
indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo,
purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, etcétera,
eventualmente sustituidos, incluidos los derivados parcialmente
hidrogenados de los mismos.
Los términos "halo" y "halógeno", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido
antes, en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por
halógenos iguales o distintos. Los ejemplos de haloalquilos
incluyen -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoralquilo (p.ej. -CF_{3}), etcétera.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un
grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado
monovalente, formado por uno, dos o tres anillos, que incorpora
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre). El anillo heterociclilo puede estar
eventualmente sustituido del modo definido anteriormente. Los
ejemplos de restos heterociclilo incluyen pero no se limitan a:
piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo,
tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, etcétera,
opcionalmente sustituidos, incluidos los derivados parcialmente
insaturados de los mismos.
"Eventualmente sustituido", cuando se usa
en asociación con "arilo", "fenilo", "naftalenilo",
"heteroarilo" o "heterociclilo", significa un resto
arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está eventualmente
sustituido con independencia entre sí por uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino,
acilamino, mono-alquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo), -(CR'R'')n-COOR (en el que n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o
-(CR'R'')n-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí
son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo
o
fenilalquilo.
fenilalquilo.
"Grupo saliente" significa el grupo que
tiene este significado asociado convencionalmente en química
orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las
condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo
saliente incluyen pero no se limitan a: halógeno, alcano- o
arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y
tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi, etcétera.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se
limitan a: agonista, antagonista, etcétera, ya definidos antes.
"Opcionalmente" o "eventualmente"
significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a
continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la
descripción contempla los supuestos en los que el acontecimiento o
circunstancia ocurre y los supuestos en los que no ocurre.
"Estado patológico" significa cualquier
enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo,
incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano,
piridina, etcétera. A menos que se diga lo contrario, los
disolventes empleados en las reacciones de la presente invención
son disolventes
inertes.
inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para fabricar la composición farmacéutica que es por lo
general segura, no tóxica, no molesta en el aspecto biológico ni de
otro tipo e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico
humano y también para el veterinario.
"Las sales farmacéuticamente aceptables" de
un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
según se ha definido antes y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o
formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, alcanforsulfónico, ácido cítrico,
ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, etcétera;
o
las sales formadas cuando un protón ácido
existente en el compuesto original se desplaza con un ion metálico,
p.ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de
aluminio; o se coordina con una base inorgánica u orgánica. Las
bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina,
N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina,
etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de
aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e
hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas por el ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de
adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas
(polimorfas), definidas en esta descripción, de la misma sal de
adición de ácido.
"Grupo protector" significa el grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional de modo que la reacción química puede llevarse a
cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el
sentido asociado convencionalmente con este término en química
sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos
protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno
existentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo
protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se
utilizan de forma indistinta y significan que grupos orgánicos
idóneos para proteger el átomo de nitrógeno frente a cualquier
reacción no deseada durante los procedimientos de síntesis. Los
ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen pero no se
limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn),
benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (BOC), etcétera. El experto en
la materia sabrá elegir el mejor grupo, atendiendo a la facilidad
para su eliminación posterior y a la idoneidad para resistir
inalterado las reacciones inmediatas.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia
a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente
dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un
solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un
hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato
formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de
una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el
agua retiene su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es
capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los
mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los
primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de
simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas,
caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo
conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los
roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los
ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves,
etcétera. El término "sujeto" no denota una edad o sexo
particulares.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para que
el tratamiento de tal estado patológico sea eficaz. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto,
del estado patológico a tratar, de la gravedad y de la enfermedad a
tratar, de la edad y del estado de salud relativo del sujeto, de la
vía y de la forma de administración, del criterio del facultativo o
del veterinario, y de otros factores.
Los términos "tienen el significado definido
anteriormente" cuando se refieren a una variable incorporan por
referencia la definición amplia de la variable y también las
definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas
de la misma, si las hubiera.
El "tratamiento" de un estado patológico
incluye:
(i) la prevención del estado patológico, es
decir, la acción que impide que los síntomas clínicos se desarrollen
en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a contraer un
estado patológico, pero que todavía no presenta los síntomas de tal
estado patológico.
(ii) la inhibición del estado patológico, es
decir, la interrupción del desarrollo del estado patológico o de
sus síntomas clínicos, o
(iii) la mitigación del estado patológico, es
decir, la acción que provoca una regresión temporal o permanente
del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "contacto"
y "reacción" referidos a una reacción química significan la
adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas
para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la
reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no
resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos
inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o
más productos intermedios en la mezcla reaccionante, que
posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o
deseado.
En general, la nomenclatura empleada en esta
solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema
computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura
sistemática según la IUPAC. Por conveniencia, la numeración IUPAC
de las posiciones de los compuestos representativos de la
isoquinolina compuestos de la invención se ilustra en la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las estructuras químicas presentadas se obtienen
empleando el programa ISIS® v. 2.2. Cualquier valencia abierta de
un átomo de carbono, nitrógeno u oxígeno de las estructuras indica
la presencia de un átomo de hidrógeno.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal y solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
\newpage
en la
que:
- m
- es un número de 0 a 3; m es con preferencia 0 ó 1;
- X
- es N o CH; X es con preferencia N;
- Y
- es -SO_{2}- o -CH_{2}-; Y es con preferencia -SO_{2}-;
cada R^{1} con independencia de
su aparición es halo, alquilo C_{1}-C_{12},
haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{12}, -SO_{2}R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -SR^{b},
-N(R^{b})-C(=O)-R^{c},
-C(=O)-R^{b}, o
-N(R^{b})-SO_{2}-R^{a},
en los
que
cada R^{a} con independencia de
su aparición es alquilo C_{1}-C_{12} o
haloalquilo C_{1}-C_{12},
y
cada uno de R^{b} y R^{c} con
independencia entre sí es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, o haloalquilo
C_{1}-C_{12};
- R^{2}
- es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{12}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12} o ciano;
cada uno de R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí es alquilo C_{1}-C_{12},
hidroxialquilo C_{1}-C_{12} o alcoxialquilo
C_{1}-C_{12}, o R^{3} y R^{4} junto con el
átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo cíclico
de 3 a 6 átomos en el anillo que opcionalmente incluye un
heteroátomo elegido entre N, O y S; R^{3} y R^{4} son con
preferencia alquilo C_{1}-C_{12};
y
cada uno de R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo, o R^{9} y uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}
junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
heterocicloamino que tiene de 5 a 7 átomos en el
anillo.
anillo.
Se da por supuesto que el alcance de esta
invención abarca no solo los distintos isómeros que puedan existir,
sino que abarca también las diferentes mezclas de isómeros que
puedan formarse. Además, el alcance de la presente invención abarca
también los solvatos y sales de los compuestos de la fórmula I. Si
uno cualquiera de R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{12}, entonces será con preferencia
alquilo inferior, es decir, alquilo C_{1}-C_{6},
y con mayor preferencia alquilo C_{1}-C_{4}.
En ciertas formas de ejecución, Y es
-SO_{2}.
En ciertas formas de ejecución, m es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución, X es N.
En ciertas formas de ejecución, R^{1} es halo,
alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12} o alcoxialquilo
C_{1}-C_{12}.
En ciertas formas de ejecución, R^{2} es
halofenilo.
En ciertas formas de ejecución, Y es -SO_{2},
m es 0 ó 1, X es N, R^{1} es halo, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12} o alcoxialquilo
C_{1}-C_{12} y R^{2} es halofenilo.
En ciertas formas de ejecución, R^{2} es
arilo, con preferencia fenilo opcionalmente sustituido o naftilo
opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, R^{2} es fenilo,
2-fluorfenilo, 2-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-metoxifenilo,
3,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3-metanosulfonilaminofenilo,
2-metanosulfonilfenilo,
2-carbamoilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
3-fluorfenilo, naftilo,
2,4-difluorfenilo, 2-cianofenilo,
2-cloro-4-fluorfenilo,
2-metil-5-fluorfenilo
o 5-cloronaftilo. En formas de ejecución
específicas, R^{2} es fenilo o fenilo sustituido por halógeno. Con
mayor preferencia, R^{2} es fenilo o halofenilo, por ejemplo
2-halofenilo, 3-halofenilo o
4-halofenilo. En formas de ejecución específicas,
R^{2} puede ser fenilo sustituido por cloro en posición 2 o fenilo
sustituido por flúor en posición 2.
En ciertas formas de ejecución, R^{3} y
R^{4} son alquilo C_{1}-C_{12}. En otras
formas de ejecución, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
carbono al que están unidos pueden formar un grupo cíclico de 3 a 6
átomos en el anillo que opcionalmente incluye un heteroátomo elegido
entre N, O y S. En formas específicas de ejecución, R^{3} y
R^{4} son metilo, o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
carbono al que están unidos pueden formar un anillo o grupo
ciclobutilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la fórmula (I) se ajustan más específicamente a la fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es un número de 0 a 5; n es con
preferencia un número de 0 a
2;
cada R^{10} con independencia de
su aparición es alquilo C_{1}-C_{12}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12} o ciano;
y
m, R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{9} tienen los significados definidos
antes.
En ciertas formas de ejecución de los compuestos
de la fórmula II, n es 0 ó 1.
En ciertas formas de ejecución de los compuestos
de la fórmula II, R^{10} es halógeno.
En ciertas formas de ejecución de los compuestos
de la fórmula II, n es 0 ó 1 y R^{10} es halógeno.
Algunos de los compuestos representativos de la
fórmula I se recogen en la siguiente tabla 1, junto con el punto de
fusión o los datos del espectro de masas. Los puntos de fusión
corresponden a las sales clorhidrato, a menos que se indique lo
contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona un
método para tratar un estado patológico del SNC de un sujeto que
consiste en administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la fórmula (I). El estado patológico
abarca con preferencia las psicosis, la esquizofrenia, manías
depresivas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria,
trastornos por déficit de atención, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Huntington.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona un método para tratar un trastorno del tracto
gastrointestinal de un sujeto, que consiste en administrar a dicho
sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
fórmula (I).
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para la obtención de un compuesto de la
fórmula (I).
En una forma de ejecución se pueden obtener
compuestos específicos de la fórmula I, denominados a continuación
compuestos de la fórmula i:
\vskip1.000000\baselineskip
con arreglo a un método que consta
de las etapas
siguientes:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
a
con un compuesto de la fórmula
b
para obtener compuesto de la
fórmula
c
\newpage
b) la ciclación del compuesto de la
fórmula c para obtener un compuesto de la fórmula
d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) la reducción del compuesto de la
fórmula d para obtener un compuesto de la fórmula
e
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) la reacción del compuesto de la
fórmula e con un compuesto de la fórmula
f
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
g
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) la reacción del compuesto de la
fórmula g con un compuesto de la fórmula
h
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el compuesto de la
fórmula
i
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{9}, R^{10}, m y n tienen los significados definidos
anteriormente.
\newpage
En otra forma de ejecución se pueden obtener
compuestos específicos de la fórmula I, designados como compuestos
de la fórmula m:
con arreglo a un método que consta
de las etapas
siguientes:
a) la reacción un compuesto de la fórmula d
con un compuesto de la fórmula
j
para obtener un compuesto de la
fórmula
k
b) la reducción del compuesto de la
fórmula k para obtener un compuesto de la fórmula
l
\newpage
c) la reacción compuesto de la
fórmula l con un compuesto de la fórmula
h
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el compuesto de la
fórmula
m,
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{9}, R^{10}, m y n tienen los significados definidos
anteriormente
En otra forma de ejecución pueden obtenerse
compuestos de la fórmula I, denominados a continuación compuestos
de la fórmula q:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con arreglo a un método que consta
de las etapas
siguientes:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
g
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
n
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) la deshidratación del compuesto
de la fórmula o para obtener un compuesto de la fórmula
p
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) la deshidrogenación del
compuesto de la fórmula p para obtener el compuesto de la fórmula
q,
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{9}, R^{10}, m y n tienen los significados definidos
anteriormente.
En los esquemas de reacción de síntesis, que se
presentan y describen seguidamente, ilustran mayor detalle estos
métodos.
Los materiales y reactivos de partida que se
emplean para la obtención de estos compuestos son productos
comerciales suministrados por ejemplo por la empresa Aldrich
Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los
expertos en la materia, descritos por ejemplo en las referencias
siguientes: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis;
Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15;
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers,
1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic
Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes
1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de
síntesis son esquemas meramente ilustrativos de algunos métodos que
permiten obtener los compuestos de la presente invención y en estos
esquemas de reacciones de síntesis pueden introducirse diversas
modificaciones, que los expertos en la materia ya saben que pueden
aplicarse a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos
intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden
aislarse y purificarse, si se desea, empleando técnicas
convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, las
siguientes: filtración, destilación, cristalización, cromatografía,
etcétera. Dichos materiales pueden caracterizarse mediante técnicas
convencionales que permitan determinar sus constantes físicas y sus
datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las
reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera
de gas inerte a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas
comprendido entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y
125ºC, y con preferencia especial de modo conveniente a temperatura
ambiente, p.ej. 20ºC.
En el siguiente esquema A se ilustra un
procedimiento de síntesis viable para obtener compuestos concretos
de la fórmula (I), en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, m y n tienen
los significados definidos anteriormente.
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa 1 del esquema A se alquila sobre N
un ortoaminofenol a por reacción con un haluro de ácido b para
obtener el compuesto benzamida c. Esta reacción puede llevarse a
cabo en un disolvente aprótico polar seco, a una temperatura baja,
en presencia de una base amina. El haluro de ácido b puede ser, por
ejemplo, el bromuro de
2-bromo-2-metil-propionilo
(en el que cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo), el bromuro de
2-bromo-2-(2-hidroxietil)-butiroílo
(en el que cada uno de R^{3} y R^{4} son
2-hidroxietilo), el bromuro de
2-bromo-2-(2-metoxietil)-propionilo
(en el que R^{3} es 2-metoxietil y R^{4} es
metilo), el bromuro de
1-bromo-ciclobutanocarbonilo (en el
que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono que comparten
forman un anillo ciclobutilo), etcétera. En muchos casos, los
grupos bromo del haluro de ácido b pueden sustituir por cloro u
otros grupos salientes.
En la etapa 2, el compuesto benzamida c se
somete a una ciclación para obtener el compuesto benzoxazinona d.
Esta ciclación puede llevarse a cabo por calentamiento del compuesto
benzamida c en presencia de una base débil, por ejemplo el
carbonato potásico en un disolvente aprótico polar.
El compuesto benzoxazinona d de la etapa 2 se
reduce en la etapa 3 para obtener la benzoxazina e. En la reducción
de la etapa 4 pueden utilizarse, por ejemplo, agentes reductores del
tipo borano o complejos de borano, cianoborhidruro sódico, níquel
Raney/hidrazina, etcétera.
En la etapa 4 se somete la benzoxazina e a una
reacción de sulfonilación por tratamiento con un haluro de
arilsulfonilo f para obtener la
arilsulfonil-benzoxazina g. La reacción de
sulfonilación de la etapa 4 puede efectuarse fácilmente en un
disolvente aprótico polar, en presencia de una base amina. Debe
mencionarse que el haluro de arilsulfonilo f puede sustituirse por
cloruros de heteroaril- sulfonilo, por ejemplo cloruros de
piridinasulfonilo, cloruros de tienosulfonilo, cloruros de
furanosulfonilo, etcétera.
En la etapa 5 se efectúa una reacción de
aminación, en la que se trata la arilsulfonilbenzoxazina g con el
compuesto piperazina h en presencia de un catalizador de paladio en
un disolvente no polar, obteniéndose una
piperazinil-arilsulfonil-benzoxazina
i. El compuesto i es un compuesto de la fórmula (I) según esta la
invención, en la que X es N, Y es -SO_{2}-, R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
hidrógeno. El compuesto i es más concretamente un compuesto de la
fórmula (II), descrita anteriormente.
En los casos en los que R^{9} es hidrógeno
pueden utilizarse grupos BOC u otras estrategias idóneas de
protección para proteger el correspondiente átomo de nitrógeno del
anillo de la piperazina i y, después de la reacción de aminación,
en la etapa 5 puede realizarse la desprotección para eliminar este
grupo BOC o cualquier otro grupo protector.
Son posibles muchas variaciones del
procedimiento antes descrito y los expertos en la materia las
comprenderán fácilmente a la vista de esta descripción. Una de
tales variaciones, representada en el esquema B, puede aplicarse
para obtener compuestos de la fórmula (I) en la que Y es -CH_{2}-
en lugar de -SO_{2}-.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
B
En la etapa 1 del esquema B se somete a la
benzoxazinona d (obtenida del modo descrito en el esquema A), a una
N-bencilación por reacción con bromuro de bencilo j,
obteniéndose el compuesto
N-bencil-benzoxazinona k. A
continuación puede reducirse el compuesto
N-bencil-benzoxazinona k en la etapa
2 para obtener una
N-bencil-benzoxazina l. Después se
somete a su vez la
N-bencil-benzoxazina l a una
aminación por reacción con la piperazina h (representada en el
esquema A), obteniéndose una
piperazinil-bencil-benzoxazina m,
que es un compuesto de la fórmula (I) en la que X es N, Y es
-CH_{2}-, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido y R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno. Cuando R^{9} es
hidrógeno, puede aplicarse una estrategia apropiada de
protección/desprotección durante la reacción de aminación, tal como
se ha indicado anteriormente.
Puede utilizarse otra variación del
procedimiento del esquema A, representado en el esquema C, para
obtener compuestos de la fórmula (I), en la que X es CH en lugar de
N.
Esquema
C
En la etapa 1 del esquema C se trata la
arilsulfonil-benzoxazina g (obtenido del modo
descrito antes, en la etapa 4 del esquema A) con un reactivo de
alquil-litio, por ejemplo el
n-butil-litio, en un disolvente
aprótico polar anhidro y a la temperatura de hielo seco/acetona
para obtener un producto intermedio litiado (que no se representa),
en el que el grupo bromo del compuesto g se sustituye por litio. A
continuación se hace reaccionar este compuesto intermedio litiado
directamente "in situ" con la cetona heterocíclica n
para realizar una alquilación y obtener una
arilsulfonil-benzoxazina sustituida por
heterociclilo o. La cetona heterocíclica n puede ser, por ejemplo,
una piperidona como la representada, o como alternativa una
pirrolidinona o azepinona, todas ellas son productos comerciales.
Cuando R^{9} es hidrógeno, puede utilizarse un grupo protector Boc
u otras estrategias protectoras eliminables con el fin de proteger
el nitrógeno expuesto de la cetona heterocíclica n y el
correspondiente nitrógeno de la
arilsulfonil-benzoxazina sustituida por
heterociclilo o.
En la etapa 2 se deshidrata la
arilsulfonil-benzoxazina sustituida por
heterociclilo o mediante el tratamiento con un ácido débil,
obteniéndose el compuesto p, en el que el resto heterociclilo es
parcialmente insaturado. En ciertas formas de ejecución, esta
deshidratación puede tener lugar de forma espontánea, resultando
innecesaria la etapa 2.
En la etapa 3 se hidrogena el compuesto p de la
etapa 3 para obtener el compuesto benzoxazina sustituida q. Esta
reacción puede realizarse mediante hidrogenación empleando un
catalizador de platino o de paladio en condiciones etanólicas
suaves. El compuesto benzoxazina q es un compuesto de la fórmula (I)
en la que X es CH, Y es -SO_{2}- y R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido.
Puede aplicarse también el procedimiento del
esquema C al compuesto
N-bencil-benzoxazinona k en lugar de
la arilsulfonil-benzoxazina g, obteniéndose
compuestos de la fórmula (I) en la que X es CH, Y es -CH_{2}- y
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
En siguiente sección de los ejemplos se
presentan detalles más concretos de la obtención de compuestos de
la fórmula I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención tienen afinidad
con uno o varios receptores de 5-hidroxitriptamina,
incluidos el 5-HT1, 5-HT2,
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5,
5-HT6, y/o 5-HT7. Los compuestos
tienen en general una afinidad selectiva con el receptor
5-HT6 y como tales se espera que sean útiles para el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad,
la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la epilepsia,
los trastornos obsesivo-compulsivos, la migraña, la
enfermedad de Alzheimer (ampliación de la memoria cognitiva), los
trastornos de sueño, los trastornos de alimentación, por ejemplo
anorexia y bulimia, los ataques de pánico, los trastornos de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por
déficit de atención (ADD), abstinencia del uso de drogas o fármacos,
por ejemplo cocaína, alcohol, nicotina y benzodiazepinas, la
esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de
columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la
hidrocefalia. Se espera además que dichos compuestos sean útiles
para el tratamiento de ciertos trastornos del tracto
gastrointestinal (GI), por ejemplo el trastorno intestinal
funcional.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica.
En el ejemplo 4 se describen las técnicas "in vitro"
para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo sobre el
receptor 5-HT6 mediante ensayos de fijación de
radioligando y ensayos funcionales.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente
invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz
por cualquiera de los modos de administración aceptables para los
agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos
de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al
día, con preferencia 1-100 mg al día y con
preferencia especial 1-30 mg al día, en función de
muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la
que va dirigida la administración y las preferencias y la
experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona
experta en tratar estas enfermedades será capaz, sin necesidad de
experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos
personales y a la descripción de esta solicitud, de evaluar la
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad determinada.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas
que los contienen y son idóneas para la administración oral
(incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica,
pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular,
intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma
idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo
preferido de administración es en general el oral utilizando un
régimen conveniente de dosis diarias que puede ajustar con arreglo
a la gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes
convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas unitarias de
dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del
principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria
deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas
pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o
cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la
liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso
oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en
forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las
formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o,
con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta,
son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e
idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la
presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo en calidad de principio activo. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras,
cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos
dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más
sustancias que actúen además como diluyentes, aromas,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de
encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido
finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente
dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo
general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante
suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la
forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con
preferencia del uno (1) al setenta (70) por ciento de principio
activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" designa
la formulación del compuesto activo junto con el material de
encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en
la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por
el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen
los sellos (obleas huecas) y las pastillas. Las tabletas, polvos,
cápsulas, píldoras, sellos (obleas huecas) y pastillas pueden tener
formas sólidas idóneas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen preparaciones en forma líquida, incluyendo las emulsiones,
jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o
preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en
preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las
emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en
soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o
acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el
componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas,
estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones y, además del componente activo, pueden contener
colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes,
etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección,
por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas,
jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión
de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además
un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes,
disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el
polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden
contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede
presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para
la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también para la administración tópica sobre la epidermis
en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto
(parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse
por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes
espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse
sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para
la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma
de rombos que contienen un principio activo en una base
aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las
pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte,
por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones
bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y
después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo,
por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla
homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Se conocen como
adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo,
contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un
nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o
pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se
administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o
suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por
ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad
fija, medida.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para
el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En
general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño
de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica,
por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en
un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo
un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el
diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el
diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
De modo conveniente, el aerosol puede contener además un
tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede
controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los
principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por
ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una
base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un
gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos
p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que
puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse
con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son
ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y
cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de
tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de
entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido,
adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse
además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega con liberación continuada se insertan de
modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección.
Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una
membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero
biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con
preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas
se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del principio activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase
contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo
tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma
de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una
tableta, un sello (oblea hueca) o incluso una pastilla, o bien
puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma
envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. En los
ejemplos 6-12 se describen formulaciones
farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la
presente invención.
Las preparaciones y ejemplos que siguen se
presentan para permitir a los expertos en la material una mejor
comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse
como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como
meramente ilustrativas y representativas de la misma.
En este ejemplo se describe un método de
obtención de compuestos de la fórmula (I) basado en el procedimiento
de síntesis del siguiente esquema D.
Esquema
D
Etapa
1
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añade piridina (1,8 ml, 22,3 mmoles) a una
solución de
2-amino-6-bromo-fenol
(4,198 g, 22,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml). Se enfría
la mezcla con hielo y después se le añade lentamente una solución
de bromuro de
2-bromo-2-metil-propionilo
(2,8 ml, 22,6 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una hora se vierte sobre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lava la
fase orgánica con agua, se seca y se concentra con vacío,
obteniéndose la
2-bromo-N-(3-bromo-2-hidroxi-fenil)-2-metil-propionamida
en bruto, que se utiliza directamente en la etapa 2 sin más
purificación.
Etapa
2
Se disuelve la
2-bromo-N-(3-bromo-2-hidroxi-fenil)-2-metil-propionamida
de la etapa 1 en DMF (200 ml) y a la solución de DMF se el añade el
K_{2}CO_{3} (6,3 g, 45,58 mmoles). Se calienta la mezcla a 150ºC
durante una noche, después se enfría y se vierte sobre una mezcla
de agua/acetato de etilo. Se lava la fracción orgánica con
salmuera. Se seca la fracción orgánica con MgSO_{4}, se concentra
con vacío y se purifica el residuo marrón resultante por
cromatografía flash, obteniéndose la
8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en forma de sólido blanco (84,6%). EM:
(M-H)^{-} 256.
Etapa
3
Se disuelve la
8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
de la etapa 2 (768,30 mg, 3,0 mmoles) tetrahidrofurano (THF) seco y
se calienta la solución a reflujo. A la mezcla reaccionante se le
añaden por goteo 0,3 ml de borano-sulfuro de
dimetilo (BH3.DMS) 10M en THF y se mantiene la mezcla reaccionante
en ebullición a reflujo durante 1 hora. Después se añade por goteo
a la mezcla reaccionante una solución de HCl al 10% en etanol hasta
que se forma un precipitado blanco, después de lo cual se continúa
el reflujo durante 10 minutos. Se enfría la mezcla reaccionante y
se separa el precipitado por filtración, se lava con éter y se seca
con aire, obteniéndose 770 mg de clorhidrato de la
8-bromo-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(92%) en forma de sólido blanco. EM: (M+H) 280.
Etapa
4
Se disuelve el clorhidrato de la
8-bromo-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(518 mg, 2,14 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno, a
continuación se añade piridina (253,85 g, 3,21 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade por goteo
el cloruro de 2-fluorbencenosulfonilo (416,37 mg,
2,14 mmoles), después se prosigue la agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después se mantiene la mezcla
reaccionante en ebullición a reflujo durante 1 hora y se enfría a
temperatura ambiente. Se diluye la mezcla reaccionante con 5 ml de
cloruro de metileno y se añade HCl al 10% en agua. Se separa la fase
orgánica, se lava con agua, después con una solución saturada de
NaHCO_{3} y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente
a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash
(EtOAc en hexano, del 5% al 20%), obteniéndose 610 g (71,3%) de la
8-bromo-4-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
en forma de aceite que solidifica en reposo, de p.f.:
108,0-110,1ºC. EM: (M+H) 401.
Etapa
5
Se añade una solución de la
8-bromo-4-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(450 mg, 1,124 mmoles) y
1-Boc-piperazina (209,4 mg, 1,124
mmoles) en 5 ml de tolueno a una mezcla desgasificada y caliente de
Pd_{2}(dba)_{3} (=
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), 20,59
mg, 0,022 mmoles), BINAP (=
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
35,0 mg, 0,056 mmoles) y NaOt-Bu (151,26 mg, 1,57
mmoles) en 5 ml de tolueno. Se calienta la solución con agitación a
90ºC durante 2 horas y después se deja enfriar a temperatura
ambiente. Se añade acetato de etilo a la mezcla reaccionante, que
seguidamente se filtra a través de Celite. Se lava el filtrado con
agua (2 \times 15 ml) y salmuera (1 \times 15 ml) y se seca con
MgSO_{4}, después de lo cual se concentra la fracción orgánica
con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía
flash (acetato de etilo del 15% al 30% en hexano), obteniéndose 470
mg (0,93 mmoles) del
4-[4-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo. EM: (M+H) 506.
Etapa
6
Se disuelve el
4-[4-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (470 mg, 0,93 mmoles) en 3 ml
etanol. A esta solución se le añade 1 ml de una solución de ácido
clorhídrico al 10% en etanol. Se calienta la mezcla a 100ºC (baño de
vapor) durante 15 minutos y después se enfría a temperatura
ambiente, momento en el que se forma un sólido cristalino blanco. Se
recoge el sólido por filtración y se seca a 70ºC con vacío,
obteniéndose 160 mg de la
4-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
en forma de sal clorhidrato, de p.f. 222,9-227,1ºC.
EM: (M+H) 479.
Se deja enfriar la solución a temperatura
ambiente y después de filtrar y secar en una estufa conectada al
vacío se recogen 0,115 g de la sal clorhidrato de la
4-bencil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en forma de polvo ligeramente amarillo. EM: 324 (M+H)^{+},
p.f. = 235,9-236,2ºC.
Se obtienen diversos compuestos adicionales
aplicando el procedimiento anterior y sustituyendo el cloruro de
2-fluorbencenosulfonilo en la etapa 4 por los
cloruros de bencenosulfonilo sustituido pertinentes o por cloruros
de piridina-sulfonilo y/o sustituyendo el bromuro de
2-bromo-2-metil-propionilo
en la etapa 2 por el bromuro de
1-bromo-ciclobutanocarbonilo. Estos
compuestos se recogen en la tabla 1 anterior.
Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de
radioligando "in vitro" del compuesto de la fórmula
(I).
La actividad de fijación de compuestos de esta
invención "in vitro" se determina del modo siguiente. Se
efectúan determinaciones por duplicado de afinidad de ligando
mediante la fijación en competencia de LSD[H^{3}] en
membranas celulares derivadas de células HEK293 que expresan de modo
estable el receptor recombinante 5-HT6 humano. Esta
línea celular se prepara con arreglo al método descrito por Monsma y
col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp. 320-327
(1993).
Todas las determinaciones se hacen en un tampón
de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Se incuban los tubos de
ensayo que contienen LSD[H^{3}] (5 nM), ligando competidor,
y membrana en un baño de agua en agitación durante 60 min. a 37ºC,
se filtran sobre placas Packard GF-B
(pre-impregnadas con un 0,3% de PEI) empleando un
recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan 3 veces en 50 mM
Tris-HCl enfriado con hielo. Se determina el
LSD[H^{3}] fijado mediante recuento radiactivo por minuto,
empleando un aparato Packard TopCount.
Se cuantifica el desplazamiento del
LSD[H3] de los sitios de fijación ajustando los datos de
concentración-fijación a una ecuación lógica de 4
parámetros:
en la que Hill es la pendiente de
Hill, [ligand] es la concentración de radioligando competidor e
IC_{50} es la concentración de radioligando que provoca una
fijación específica semi-máxima de radioligando. El
intervalo o ventana de fijación específica es la diferencia entre
la Bmax y los parámetros
basales.
Aplicando los procedimientos del ejemplo 5 se
ensayan los compuestos de la fórmula (I) y se constata que son
antagonistas del 5-HT6. De modo sorprendente, los
compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} y R^{4} son
metilo, o en la que R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo
ciclobutilo, presentan una afinidad con el 5-HT6 en
torno a medio orden logarítmico o más que los compuestos
correspondientes en los que R^{3} y R^{4} son hidrógeno. Este
resultado inesperado se ilustra con mayor abundancia mediante los
valores pKi que se recogen en la tabla 2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las propiedades de mejora cognitiva de los
compuestos de la invención se ponen a prueba en un modelo cognitivo
animal: el modelo del trabajo de reconocimiento de objetos. Se
utilizan para ello ratas Wistar macho de 4 meses de edad (Charles
River, Holanda). Se preparan los compuestos a diario, se disuelven
en solución salina fisiológica y se ensayan en tres dosis. La
administración se ejecuta siempre por vía i.p. (volumen inyectado:
1 ml/kg) 60 minutos antes de T1. Pasados 30 minutos de la inyección
del compuesto se inyecta el bromhidrato de escopolamina. Se forman
dos grupos de ensayo iguales con 24 ratas y se ensayan a cargo de
dos personas experimentadoras. El orden de ensayo de las dosis se
determina de modo aleatorio. Los ensayos se efectúan empleando un
doble protocolo en blanco. Se tratan todas las ratas una vez con
cada una de las dosis previstas. El ensayo de reconocimiento de un
objeto se realiza con arreglo al método propuesto por Ennaceur, A.,
Delacour, J., A new one-trial test for
neurobiological studies of memory in rats. 1: Datos de conducta,
Behav. Brain Res. 31, 47-59, 1988
Claims (25)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la
que:
- m
- es un número de 0 a 3;
- X
- es N o CH;
- Y
- es -SO_{2}- o -CH_{2}-;
cada R^{1} con independencia de
su aparición es halo, alquilo C_{1}-C_{12},
haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}-alquilo
C_{1}-C_{12}, -SO_{2}R^{a},
-C(=O)-NR^{b}R^{c},
-SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -SR^{b},
-N(R^{b})-C(=O)-R^{c},
-C(=O)-R^{b}, o
-N(R^{b})-SO_{2}-R^{a},
en los
que
cada R^{a} con independencia de
su aparición es alquilo C_{1}-C_{12} o
haloalquilo C_{1}-C_{12}
y
cada uno de R^{b} y R^{c} con
independencia entre sí es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} o haloalquilo
C_{1}-C_{12},
- R^{2}
- es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{12}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12} o ciano;
cada uno de R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí es alquilo C_{1}-C_{12},
hidroxialquilo C_{1}-C_{12} o
alcoxiC_{1}-C_{12}-alquilo
C_{1}-C_{12}, o R^{3} y R^{4} junto con el
átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo cíclico
de 3 a 6 átomos en el anillo que opcionalmente incluye un
heteroátomo elegido entre N, O y S;
y
cada uno de R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{12}, o R^{9} y uno de
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} junto con los átomos a los que
están unidos forman un anillo heterocicloamino que tiene de 5 a 7
átomos en el
anillo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es -SO_{2}-.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que X es N.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{2} es arilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{3} y R^{4} con alquilo
C_{1}-C_{12}.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que m es 0 ó 1.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R^{1} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{12},
haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} o (alcoxi
C_{1}-C_{12})-alquilo
C_{1}-C_{12}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que R^{2} es halofenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{2} es 2-halofenilo,
3-halofenilo o 4-halofenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R^{2} es 2-fluorfenilo o
2-clorofenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} y R^{4} son metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están
unidos pueden formar un grupo cíclico de 3 a 6 átomos en el anillo
que opcionalmente incluye un heteroátomo elegido entre N, O y
S.
14. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están
unidos pueden formar un grupo ciclobutilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto se ajusta a la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- n
- es un número de 0 a 5;
cada R^{10} con independencia de
su aparición es alquilo C_{1}-C_{12}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12} o ciano;
y
m, R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que n es 0 ó 1.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R^{10} es halógeno.
18. Un método para la obtención un compuesto de
la fórmula i:
\vskip1.000000\baselineskip
que consiste en las etapas
siguientes:
\newpage
a) la reacción un compuesto de la fórmula a
con un compuesto de la fórmula
b
para obtener el compuesto de la
fórmula
c
\vskip1.000000\baselineskip
b) la ciclación del compuesto de la
fórmula c para obtener un compuesto de la fórmula
d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) la reducción del compuesto de la
fórmula d para obtener un compuesto de la fórmula
e
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) la reacción del compuesto de la
fórmula e con un compuesto de la fórmula
f
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
g
\vskip1.000000\baselineskip
e) la reacción del compuesto de la
fórmula g con un compuesto de la fórmula
h
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el compuesto de la
fórmula
i
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{9}, R^{10}, m y n tienen los significados definidos
en la reivindicación
15.
19. Un método de obtención de un compuesto de la
fórmula m:
\vskip1.000000\baselineskip
que consiste en las etapas
siguientes:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
d
con un compuesto de la fórmula
j
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
k
\vskip1.000000\baselineskip
b) la reducción del compuesto de la
fórmula k para obtener un compuesto de la fórmula
l
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) la reacción del compuesto de la
fórmula l con un compuesto de la fórmula
h
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el compuesto de la
fórmula
m,
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{9}, R^{10}, m y n tiene los significados definidos
en la reivindicación
15.
20. Un método de obtención de un compuesto de la
fórmula q:
\vskip1.000000\baselineskip
que consiste en las etapas
siguientes:
\newpage
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
g
con un compuesto de la fórmula
n
para obtener un compuesto de la
fórmula
o
b) la deshidratación del compuesto
de la fórmula o para obtener un compuesto de la fórmula
p
c) la deshidrogenación del
compuesto de la fórmula p para obtener el compuesto de la fórmula
q,
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{9}, R^{10}, m y n are tienen los significados
definidos en la reivindicación
15.
21. Un compuesto obtenido con arreglo a un
proceso descrito en las reivindicaciones de 18 a 20.
22. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 mezclado
con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. El uso de un compuesto de la fórmula I según
las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de un
medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad del sistema
nervioso central de un sujeto.
24. El uso según la reivindicación 23, en el que
la enfermedad se elige entre psicosis, esquizofrenia, manías
depresivas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria,
trastornos por déficit de atención, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos
de ingestión de alimentos y enfermedad de Huntington.
25. El uso de un compuesto de la fórmula I según
las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de un
medicamento útil para el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal de un sujeto.
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