ES2291983T3

ES2291983T3 - Ferrocenyl-1, 2-difosfinas, su obtencion y utilizacion.

Info

Publication number: ES2291983T3
Application number: ES04820078T
Authority: ES
Inventors: Matthias Lotz; Martin Kesselgruber; Marc Thommen; Benoit Pugin
Original assignee: Solvias AG
Current assignee: Solvias AG
Priority date: 2003-12-12
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2024-12-10
Also published as: EP1692151A1; US7375241B2; WO2005056568A1; DE502004004984D1; CA2548928A1; IL175771A0; ATE373007T1; CN1894268A; EP1692151B1; US20070142655A1; JP2007516971A; IL175771A

Abstract

Compuestos de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros fundamentalmente puros (Ver fórmula) en la que R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4 y por lo menos una fosfina secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o sustituido, o sus sales de fosfonio con uno o dos aniones monovalentes o con un anión divalente.

Description

Ferrocenil-1,2-difosfinas, su obtención y utilización.

La presente invención se refiere a 1,2-di(fosfina secundaria)ferrocenos que tienen por lo menos un grupo fosfina cíclico, a procedimientos para su obtención; a complejos metálicos que contienen estos di-fosfinaferrocenos; así como a la utilización de los complejos metálicos como catalizadores reacciones de adición enantioselectivas sobre compuestos orgánicos proquirales.

Las difosfinas quirales son ligandos útiles para la catálisis asimétrica, en especial para la hidrogenación enantioselectiva de compuestos orgánicos insaturados proquirales. En los últimos tiempos se han conocido también difosfinas con restos fosfina secundaria cíclicos (por ejemplo restos fosfetano o fosfolano) para esta finalidad. Por ejemplo, en el documento EP-B1-0 592 552 y en M.J. Burk, en: Acc. of Chem. Res. vol. 33, nº 6, páginas de 363 a 372, 2000, se describen 1,2-difosfolanos de por ejemplo benceno o etano, así como 1,1'-ferrocenildifosfolanos, su obtención a través de sulfato de butanodiol y su utilización en complejos metálicos para la catálisis enantioselectiva. Los restos fosfolano están sustituidos en las posiciones \alpha,\alpha' por ejemplo por metilo o etilo, para asegurar la obtención de la quiralidad deseada. En el caso de los 1,1'-ferrocenil-difosfolanos son los grupos fosfolano están unidos en cada caso a uno de los dos anillos ciclopentadienilo. U. Berens y col. describen en Angew. Chem. 112 (11) páginas 2057-2060, 2000, 1,1'-difosfetanilferrocenos con sustituyentes \alpha,\alpha', por ejemplo metilo. Los 1,1'-difosfetanilferroceno se mencionan también en el documento WO 98/02445. En la EP-B1-0 889 048 se proponen los benceno-1,2-difosfolanos, cuyos anillos fosfolano están sustituidos además con grupos alcoxi.

Hasta el presente, el procedimiento de obtención de fosfinas secundarias cíclicas que ha dado mejor resultado es la reacción de las difosfinas primarias con sulfatos de alquileno eventualmente sustituidos (véase M.J. Burk en J. Am. Chem. Soc. 113, páginas 8518-8519, 1991). La obtención de difosfinas primarias todavía no se ha descrito en la serie de los ferrocenos, por ejemplo para lograr ferroceno-1,2-difosfinas. Todavía no se conocen las ferrocenil-1,2-di(fosfina secundaria) que tengan por lo menos un grupo fosfina cíclico, debido a las dificultades que conlleva la síntesis.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente, que con compuestos orgánicos de litio o de magnesio se puede metalar de modo regioselectivo el átomo de hidrógeno no activado que ocupa la posición orto con respecto a la fosfina de las ferroceno-monofosfinas en un rendimiento elevado, si el grupo fosfina contiene un sustituyente amino y/u oxi. La reacción transcurre de forma especialmente buena cuando el átomo de P tiene unido sobre sí además un borano de la fórmula BH_{3}. Estas ferroceno-monofosfinas metaladas pueden convertirse de forma simple y en un rendimiento sorprendentemente elevado e incluso a escala industrial en ferroceno-1,2-di(fosfina secundaria) provista por lo menos de un grupo fosfina secundaria cíclico.

En los ferrocenos, la metalación da lugar a una quiralidad planar. Se ha encontrado además de modo sorprendente que la metalación transcurre de forma muy estereoselectiva cuando hay restos quirales que están unidos a los átomos de N o de O del grupo fosfina del monofosfina-ferroceno, que contienen un átomo de C quiral en especial en la posición \alpha o \beta con respecto a los átomos de N o de O. De esta forma, la síntesis arroja directamente diastereoisómeros en buenos rendimientos ópticos, de modo que pueden evitarse las laboriosas operaciones de separación. Los complejos metálicos con las ferroceno-1,2-di(fosfina secundaria) son idóneos en grado excelente para la hidrogenación asimétrica, con buenos rendimientos químicos y ópticos.

Un primer objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o diastereoisómeros fundamentalmente puros,

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en la que

R_{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y por lo menos una fosfina secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o sustituido.

En su condición de alquilo, R_{1} puede ser por ejemplo metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i- o t-butilo. R_{1} es con preferencia un átomo de hidrógeno.

El grupo fosfina secundaria no cíclica puede tener dos restos hidrocarburo iguales o diferentes. El grupo fosfina contiene con preferencia dos restos hidrocarburo iguales. Los restos hidrocarburo pueden estar sin sustituir o sustituidos y pueden tener de 1 a 22 átomos de C, con preferencia de 1 a 12 y con preferencia especial de 1 a 8. Una fosfina secundaria no cíclica preferida es aquella, en la que el grupo fosfina contiene dos restos iguales o diferentes, elegidos entre el conjunto formado por alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado; cicloalquilo C_{5}-C_{12} o cicloalquilo C_{5}-C_{12}-CH_{2}- sin sustituir o sustituidos por alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; fenilo o bencilo; o fenilo o bencilo sustituidos por halógeno (por ejemplo F, Cl y Br), alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo trifluormetilo), alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} (por ejemplo trifluormetoxi), (C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquilo C_{1}-C_{12})_{3}Si, amino secundario o -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo -CO_{2}CH_{3}).

Los ejemplos de sustituyentes de P en calidad de alquilo, que contiene con preferencia de 1 a 6 átomos de C, son el metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y los isómeros del pentilo y del hexilo. Los ejemplos de sustituyentes de P en calidad de cicloalquilo eventualmente sustituido por alquilo son el ciclopentilo, ciclohexilo, metil- y etil-ciclohexilo y dimetilciclohexilo. Los ejemplos de sustituyentes de P en condición de fenilo o bencilo sustituidos por alquilo, alcoxi, halogenoalquilo o halogenoalcoxi son el metilfenilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, etilfenilo, metilbencilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, trifluormetilfenilo, bis-trifluormetilfenilo, tris-trifluormetilfenilo, trifluormetoxifenilo, bis-trifluormetoxifenilo y 3,5-dimetil-4-metoxifenilo.

Los grupos fosfina preferidos son aquellos, que contienen restos iguales o diferentes y, con preferencia, iguales, elegidos entre el conjunto formado por los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, ciclopentilo o ciclohexilo sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces por alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}; bencilo o, en especial fenilo, que están sin sustituir o sustituidos de 1 a 3 veces por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, F, Cl, fluoralquilo C_{1}-C_{4} o fluoralcoxi C_{1}-C_{4}.

El grupo fosfina secundaria se ajusta con preferencia a la fórmula -PR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} con independencia entre sí significan un resto hidrocarburo de 1 a 20 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquil C_{1}-C_{12})_{3}
Si o -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}.

R_{2} y R_{3} son con preferencia restos iguales o diferentes y en especial restos iguales, elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, ciclopentilo o ciclohexilo sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por alquilo C_{1}-C_{4} o por alcoxi C_{1}-C_{4}; bencilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1}-C_{4} o por alcoxi C_{1}-C_{4} o, en especial, fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, OH, F, Cl, fluoralquilo C_{1}-C_{4} o fluoralcoxi C_{1}-C_{4}.

Con preferencia especial, R_{2} y R_{3} significan restos iguales o diferentes y sobre todo restos iguales, elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y/o fluoralquilo C_{1}-C_{4}.

El grupo fosfino secundario cíclico puede ajustarse a las fórmulas II, IIa, IIb o IIc:

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que están sin sustituir o sustituidos una o varias veces por -OH, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, (alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo, bencilo, (alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi C_{1}-C_{4})-bencilo, benciloxi, (alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi C_{1}-C_{4})-benciloxi o (alquilideno C_{1}-C_{4})-dioxilo.

Los sustituyentes pueden estar unidos a través de una o dos posiciones \alpha con el átomo de P para poder introducir átomos de C \alpha quirales. Los sustituyentes de una o ambas posiciones son con preferencia alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o bencilo, por ejemplo el metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i- o t-butilo, hidroximetilo, 1- o 2-hidroxietilo, 1-, 2- o 3-hidroxipropilo, bencilo o -CH_{2}-O-alquilo C_{1}-C_{4} o bien -CH_{2}-O-arilo C_{6}-C_{10}.

Los sustituyentes de las posiciones \beta,\gamma pueden ser por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi u -O-CH_{2}-O-, -O-CH(alquilo C_{1}-C_{4})-O- y -O-C(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}-O-. Algunos ejemplos son el metilo, etilo, metoxi, etoxi, -OCH(metilo)-O- y -O-C(metilo)_{2}-O-.

En función del tipo de sustitución y del número de sustituyentes, los restos fosfina cíclicos pueden ser C-quirales, P-quirales o C- y P-quirales.

Sobre dos átomos de C vecinos de los restos de las fórmulas de II a IIc puede condensarse un anillo alifático de 5 ó 6 eslabones o un benceno.

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La fosfina secundaria cíclica se ajusta con preferencia a las fórmulas (solamente se indica uno de los diastereoisómeros posibles):

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en las que

los restos R_{4} y R_{5} significan alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo, etilo, n- o i-propilo, hidroximetilo, 1- o 2-hidroxietilo, bencilo o -CH_{2}-O-alquilo C_{1}-C_{4} o bien -CH_{2}-O-arilo C_{6}-C_{10}, y R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes entre sí.

En una forma preferida de ejecución, los compuestos de la fórmula I se ajustan a las fórmulas III o IV:

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en las que

R_{2} y R_{3} tienen los significados definidos anteriormente, incluidas las preferencias, Y significa -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(OH)CH(OH)-, -CH(O-alquilo C_{1}-C_{4})CH(O-alquilo C_{1}-C_{4})-, o un resto de la fórmula

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R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} con independencia entre sí significan H, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o -CH_{2}-O-alquilo C_{1}-C_{4} o bien -CH_{2}-O-arilo C_{6}-C_{10}, y por lo menos uno de los restos R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} significa alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo,

R_{10} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y

R_{11} significa alquilo C_{1}-C_{4}.

Las formas de ejecución preferidas de los compuestos de las fórmulas III o IV son aquellas, en las que R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o -CH_{2}-O-alquilo C_{1}-C_{4} o bien -CH_{2}-O-arilo C_{6}-C_{10}, y R_{7}, R_{8} y R_{9} son H, o en las que R_{6} y R_{8} son alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o -CH_{2}-O-alquilo C_{1}-C_{4} o bien -CH_{2}-O-arilo C_{6}-C_{10} y R_{7} y R_{9} son H, o en las que R_{6} y R_{7} son alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o -CH_{2}-O-alquilo C_{1}-C_{4} o bien -CH_{2}-O-arilo C_{6}-C_{10} y R_{8} y R_{9} son H. Alquilo significa con preferencia metilo, etilo, n- o i-propilo.

Los compuestos de la fórmula I de la invención son ligandos para la formación de complejos metálicos. Puede ser ventajosa, en lo referente a la estabilidad o manipulación incluso en el aire, la conversión de los compuestos en sales de fosfonio con uno o dos aniones monovalentes o bien con un anión divalente. La formación del complejo no resulta mermada por ello. En el supuesto de que los ligandos de la fórmula I estén presentes en solución, puede ser conveniente formar sales "in situ" con vistas al almacenaje y expedición y no aislar las sales. Pero la formación de una sal puede realizarse también inmediatamente antes del uso, es decir, antes de la formación de los complejos metálicos. Para la formación de las sales en solución pueden utilizarse por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como los halogenuros de hidrógeno o el ácido sulfúrico, con preferencia el HCl o el HBr. Pueden emplearse también ácidos carboxílicos halogenados, ácidos sulfónicos halogenados o ácidos complejos, que se emplean con ventaja para la formación de sales cristalinas y estables, que pueden aislarse. Son ejemplos de aniones de dichos ácidos el R_{a}COO^{-}, R_{a}SO_{3}^{-}, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, AsF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-}, B(C_{6}F_{5})_{4}^{-} o B(3,5-bistrifluormetil-fenilo)_{4}^{-}, en los que R_{a} es halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenocicloalquilo C_{5}-C_{10} o halogenoarilo C_{6}-C_{10}.

El halogenoalquilo (por ejemplo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}), halogenocicloalquilo (por ejemplo halogenocicloalquilo C_{5}-C_{6}) y halogenoarilo (por ejemplo halogenofenilo) pueden contener uno o varios átomos de halógeno y puede ser también un resto totalmente halogenado. Halógeno significa con preferencia Cl y con preferencia especial F. Son especialmente preferidos los restos perfluorados. Algunos ejemplos son el mono-, di- y triclorometilo, 1,1,1-tricloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 1,2,2-tricloroetilo, pentacloroetilo, mono-, di- y trifluormetilo, 2,2-difluoretilo, 1,1,1-trifluoretilo, 1,1,2-trifluoretilo, pentafluoretilo y pentafluorfenilo.

R_{a} significa con preferencia especial perfluoralquilo C_{1}-C_{4}. Son especialmente preferidos los aniones del tipo CF_{3}COO^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} y SbF_{6}^{-}.

Las ferrocenodifosfinas de la invención pueden obtenerse mediante un nuevo procedimiento, en el que una ortometalación selectiva de ferrocenilmonofosfinas con restos unidos a P-O y/o P-N y eventualmente quirales constituye el paso clave de la serie de reacciones. Este procedimiento es modular para la creación de diferentes sustituciones en ambos átomos de P y presenta rendimientos elevados. Además pueden obtenerse directamente de forma simple y rendimientos elevados los diastereoisómeros puros o pares de diastereoisómeros fácilmente separables. Este procedimiento es especialmente indicado para la obtención de las difosfinas de la invención a escala industrial.

Otro objeto es un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros fundamentalmente puros,

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en la que

R_{1} significa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y por lo menos una fosfina secundaria constituye un grupo fosfina cíclica sin sustituir o sustituida, que consta de los pasos siguientes:

a) reacción de un compuesto de la fórmula V

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en la que

X_{1} y X_{2} con independencia entre sí significan O o N y están unidos en los enlaces libres de los restos de hidrocarburos o de heterohidrocarburos unidos mediante C a los átomos de O y N,

con cantidades por lo menos equivalentes de alquil-litio, de un compuesto de Grignard de magnesio o una amida alifática secundaria de Li o una amida secundaria de X_{3}Mg, para obtener un compuesto de la fórmula VI,

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en la que

M significa -Li o -MgX_{3} y X_{3} significa Cl, Br o I,

b) reacción del compuesto de la fórmula VI por lo menos con cantidades equivalentes de un halogenuro de di-(amina secundaria)fosfina, un halogenuro de dialcoxifosfina, un halogenuro de di(amina secundaria)-P(O)-, un halogenuro de dialcoxi-P(O)-, o PCl_{3} o PBr_{3} para obtener un compuesto de la fórmula VII

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en la que

R_{12} significa -PCl_{2}, -PBr_{2}, di(amina secundaria)P-, dialcoxi-P-, di(amina secundaria)-P(O)-, dialcoxi-P(O)- y

b1) a partir de un compuesto de la fórmula VII, si estuviera presente, se elimina un grupo borano, después se eliminan los restos (hetero)hidrocarburo-X_{1}, (hetero)hidrocarburo-X_{2} o X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} así como el di(amina secundaria) o dialcoxi con HCl o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se hidrogenan los grupos -(O)PCl_{2}, los grupos -(O)PBr_{2}, los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} para obtener un compuesto de la fórmula VIII, o bien

b2) a partir de un compuesto de la fórmula VII se eliminan los restos (hetero)hidrocarburo-X_{1}, (hetero)hidrocarburo-X_{2} o X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} así como el di(amina secundaria) o dialcoxi con HCl o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se hidrogenan los grupos -(O)PCl_{2}, los grupos -(O)PBr_{2}, los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} y a continuación se elimina el grupo borano para formar un compuesto de la fórmula VIII,

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o

c) reacción de un compuesto de la fórmula VI con un halogenuro de fosfina secundaria para obtener un compuesto de la fórmula IX

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c1) a partir de un compuesto de la fórmula IX, si estuviera presente, se elimina el grupo borano, después se eliminan los restos (hetero)hidrocarburo-X_{1}, (hetero)hidrocarburo-X_{2} o X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} para obtener un compuesto de la fórmula X, o

c2) a partir de un compuesto de la fórmula IX se eliminan los restos (hetero)hidrocarburo-X_{1}, (hetero)hidrocarburo-X_{2} o X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se hidrogenan los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} y a continuación se elimina el grupo borano para obtener un compuesto de la fórmula X

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o

d) reacción de un compuesto de la fórmula VI con un reactivo halogenante para obtener un compuesto de la fórmula XI

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en la que X_{4} significa Cl, Br o I,

d1) a partir de un compuesto de la fórmula XI, si estuviera presente, se elimina el grupo borano, después se eliminan los restos (hetero)hidrocarburo-X_{1}, (hetero)hidrocarburo-X_{2} o X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, y seguidamente se hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} para obtener un compuesto de la fórmula XII, o

d2) a partir de un compuesto de la fórmula XI se eliminan los restos (hetero)hidrocarburo-X_{1}, (hetero)hidrocarburo-X_{2} o X_{1}-(hetero)hidrocarburo-X_{2} con HCl o HBr formándose un grupo -PCl_{2} o -PBr_{2}, seguidamente se hidrogenan los grupos -PCl_{2} o los grupos -PBr_{2} y a continuación se elimina el grupo borano, formándose un compuesto de la fórmula XII

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y

d3) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XII con un fosfuro secundario metalado para obtener un compuesto de la fórmula X,

e) reacción del compuesto de la fórmula VII por lo menos con 2 equivalentes y del compuesto de la fórmula X por lo menos con 1 equivalente de un sulfato cíclico o de un disulfonato de cadena abierta para obtener los compuestos de la fórmula I, en la que uno o los dos grupos fosfino secundario constituyen fosfinos secundarios cíclicos, o

f) reacción de un compuesto de la fórmula XII por lo menos con 1 equivalente de un sulfato cíclico o de un disulfonato de cadena abierta para la obtención de compuestos de la fórmula XIII

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en la que el fosfino secundario constituye un fosfino secundario cíclico, que está eventualmente protegido con BH_{3}, y después reacción de un compuesto de la fórmula XIII por lo menos con 1 equivalente de alquil-litio y a continuación por lo menos con 1 equivalente de halogenuro de fosfina secundaria para obtener un compuesto de la fórmula I.

La amida alifática secundaria de Li o la amida secundaria de X_{3}Mg del paso a) puede derivarse de aminas secundarias, que contienen de 2 a 18 átomos de C, con preferencia de 2 a 12 y con preferencia especial de 2 a 10. Los restos alifáticos unidos al átomo de N pueden ser alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo o bien pueden ser anillos N-heterocíclicos de 4 a 12 átomos de C y, con preferencia, de 5 a 7 átomos de C. Los ejemplos de restos unidos al átomo de N son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de anillos N-heterocíclicos son pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina y azanorbornano. En una forma preferida de ejecución, las amidas se ajustan a las fórmulas Li-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} o X_{3}Mg-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, en la que alquilo es en especial metilo.

En los compuestos de la fórmula V, X_{1} y X_{2} significan con preferencia N.

En el marco de la invención pueden estar unidos a los grupos X_{1} y X_{2} por ejemplo los siguientes restos de hidrocarburo o de heterohidrocarburo:

un resto (hetero)hidrocarburo monovalente unido en cada caso a X_{1} y X_{2} o un resto (hetero)hidrocarburo bivalente a X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan O;

dos restos (hetero)hidrocarburo monovalentes a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N;

dos restos (hetero)hidrocarburo bivalentes a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N, pudiendo los restos (hetero)hidrocarburo bivalentes estar unidos a través de un eslabón metileno o etileno;

un resto (hetero)hidrocarburo bivalente a X_{1} y dos restos monovalentes a X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N, en este caso un resto monovalente es un metileno o un etileno unido a un resto (hetero)hidrocarburo monovalente;

un resto (hetero)hidrocarburo monovalente a cada uno de X_{1} y X_{2} y un resto (hetero)hidrocarburo bivalente a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N;

dos restos (hetero)hidrocarburo monovalentes están unidos a X_{1} y un resto (hetero)hidrocarburo bivalente a X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N;

dos restos (hetero)hidrocarburo bivalentes están unidos a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N;

X_{1} significa O y un resto (hetero)hidrocarburo monovalente está unido a X_{1}, y X_{2} significa N y dos restos (hetero)hidrocarburo monovalentes o un resto hetero)hidrocarburo bivalente están unido a X_{2};

X_{1} significa O y X_{2} significa N y un resto (hetero)hidrocarburo bivalente está unido a X_{1} y X_{2} y un resto (hetero)hidrocarburo monovalente está unido a X_{2};

un resto 1,1'-(hetero)hidrocarburo bivalente, aromático, cuando X_{1} y X_{2} significan O; o

un resto 1,1'-(hetero)hidrocarburo bivalente, aromático, unido a X_{1} y X_{2} y un resto (hetero)hidrocarburo monovalente a cada uno de X_{1} y X_{2}, cuando X_{1} y X_{2} significan N.

Los restos hidrocarburo o heterohidrocarburo unidos a través de C a X_{1} y X_{2} pueden ser:

a) restos saturados o insaturados, lineales, ramificados o cíclicos y monovalentes; dos restos monovalentes están unidos a X_{1} y X_{2} en el significado de N;

b) restos saturados, insaturados, lineales, ramificados y/o cíclicos o bicíclicos bivalentes, que están unidos a X_{1} y X_{2} cuando X_{1} y X_{2} significan N, y forman un anillo de 4 a 7 eslabones, o

c) restos saturados, insaturados, lineales, ramificados y/o cíclicos o bicíclicos bivalentes, que actúan de eslabón simple o doble entre un átomo de O y un átomo de N o entre dos átomos de N y con el grupo -X_{1}-P-X_{2}- forman un anillo de 5 a 7 eslabones.

Los restos heterohidrocarburo pueden contener heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, S y N(alquilo C_{1}-C_{4}). El número de heteroátomos se sitúa con preferencia entre 1 y 4, con mayor preferencia entre 1 y 3 y con preferencia especial en 1 ó 2. Los restos hidrocarburo o heterohidrocarburo pueden tener de 1 a 18 átomos de C, con preferencia de 1 a 12 y con preferencia especial de 1 a 8 y contener eventualmente heteroátomos. Los restos pueden estar sustituidos una o más veces, con preferencia de una a tres veces o bien una o dos veces, por ejemplo por fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, (alquil C_{1}-C_{4})-fenilo, (alquil C_{1}-C_{4})-fenoxi, (alquil C_{1}-C_{4})-bencilo, (alquil C_{1}-C_{4})-benciloxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-fenoxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})-bencilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-benciloxi, (alquil C_{1}-C_{4})-tiofenilo, (alquil C_{1}-C_{4})-tiofenoxi, (alquil C_{1}-C_{4})-tiobencilo, (alquil C_{1}-C_{4})-tiobenciloxi, di(alquil C_{1}-C_{4})-aminofenilo, di(alquil C_{1}-C_{4})-aminofenoxi, ciclohexilo, ciclopentilo, (alquil C_{1}-C_{4})-ciclohexilo, (alquil C_{1}-C_{4})-ciclopentilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-ciclohexilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-ciclopentilo, flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoralquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-alquilo C_{1}-C_{4}, (alquiltio C_{1}-C_{4})-alquilo C_{1}-C_{4} o di(alquil C_{1}-C_{4})-amino-alquilo C_{1}-C_{4}. Una sustitución en las posiciones \alpha o \beta con respecto a los grupos X_{1} y X_{2} es preferida en el supuesto de que el resto tenga átomos de C quirales, que durante la metalación y reacciones posteriores puedan provocar una inducción óptica. Algunos sustituyentes específicos son el metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, butoxi, i-butoxi, t-butoxi, metiltio, etiltio, dimetilamino, dietilamino, fenilo, fenoxi, metoxifenilo y metoxifenoxi.

Los restos hidrocarburo o heterohidrocarburo unidos a través de C con X_{1} y X_{2} pueden ser restos monovalentes, por ejemplo (hetero)alquilo C_{1}-C_{18}, con preferencia C_{1}-C_{12} y con preferencia especial C_{1}-C_{8}, sin sustituir o sustituidos; (hetero)alquenilo C_{2}-C_{18}, con preferencia C_{2}-C_{12} y con preferencia especial C_{3}-C_{8}, sin sustituir o sustituidos; (hetero)cicloalquilo C_{3}-C_{12} y con preferencia C_{3}-C_{8}, sin sustituir o sustituidos; (hetero)cicloalquenilo C_{3}-C_{12} y con preferencia C_{3}-C_{8}, sin sustituir o sustituidos; ((hetero)cicloalquil C_{3}-C_{12})-alquilo C_{1}-C_{4} y con preferencia C_{3}-C_{8})-alquilo C_{1}-C_{4}, sin sustituir o sustituidos; ((hetero)cicloalquenil C_{3}-C_{12})-alquilo C_{1}-C_{4} y con preferencia C_{3}-C_{8})-alquilo C_{1}-C_{4}, sin sustituir o sustituidos; (hetero)arilo C_{6}-C_{14} y ((hetero)aril C_{6}-C_{14})-alquilo C_{1}-C_{4} sin sustituir o sustituidos. Son preferidos los restos hidrocarburo y heterohidrocarburo saturados y aromáticos.

Los restos hidrocarburo monovalentes pueden ser alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, con preferencia alquilo C_{1}-C_{8} y con preferencia especial alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{8} y con preferencia C_{4}-C_{6}; (cicloalquil C_{3}-C_{8})- y con preferencia (cicloalquil C_{4}-C_{6})-metilo o -etilo; arilo C_{6}-C_{14} y con preferencia C_{6}-C_{10}; aralquilo C_{7}-C_{15} y con preferencia aralquilo C_{7}-C_{11}. Algunos ejemplos específicos son el metilo, etilo, propilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclobutil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclobutil-etilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-etilo, fenilo, naftilo, bencilo y feniletilo. Cuando se pretenda conseguir una inducción quiral, por ejemplo en el caso de los ferrocenos, entonces los restos hidrocarburo estarán sustituidos en la posición \alpha o \beta con respecto a X_{1} y/o a X_{2} por ejemplo por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}N-, (alcoxi C_{1}-C_{4})-metilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-etilo, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}N-metilo o -etilo, fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fenoxi, 2-anisilo, bencilo o benciloxi.

Algunos ejemplos de restos heterohidrocarburo monovalente son (alcoxi C_{1}-C_{8})-alquilo C_{2}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}N-alquilo C_{2}-C_{4}, (cicloalcoxi C_{5}-C_{7})-alquilo C_{2}-C_{4}, ((hetero)ariloxi C_{4}-C_{10})-alquilo C_{2}-C_{4}, (heterocicloalquil C_{4}-C_{7})-alquilo C_{1}-C_{4}, (heteroaril C_{4}-C_{10})-alquilo C_{1}-C_{4}. Algunos ejemplos específicos son el metoximetilo, etoxietilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, ciclohexiloxi-etilo, fenoxietilo, N-metilmorfolinil-metilo o -etilo, N-metilpiperidinil-metilo o -etilo, piridinil-metilo o -etilo y pirrolidinil-metilo o -etilo.

Los restos hidrocarburo bivalentes, que están unidos a cada uno de X_{1} y X_{2}, y X_{1} y X_{2} significan en cada caso N y forman con el átomo de N un anillo de 4 a 7 eslabones, pueden tener de 2 a 8 átomos de C, con preferencia de 2 a 6 y con mayor preferencia de 2 a 4 y son con preferencia alquileno lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido, que eventualmente puede tener condensados anillos alifáticos o aromáticos. La cadena de hidrocarburo puede estar interrumpida con átomos de O y/o con -N(alquilo C_{1}-C_{4}). Son ejemplos de restos hidrocarburo bivalente el trimetileno, tetrametileno, pentametileno, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-.

Los restos hidrocarburo bivalentes junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico. Cuando se pretende conseguir una inducción quiral, por ejemplo en el caso de los ferrocenos, entonces los restos hidrocarburo estarán sustituidos con preferencia en la posición \alpha o \beta con respecto a X_{1} y/o X_{2}, por ejemplo por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-metilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-etilo, -N(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil C_{1}-C_{4})_{2}N-metilo o -etilo, fenilo, 2-anisilo o bencilo. Si los dos átomos de N están unidos mediante un eslabón formado por dos restos bivalentes, entonces estos restos se derivan de diaminas cíclicas, por ejemplo de piperazina.

Los restos hidrocarburo bivalentes, que están unidos a X_{1} y X_{2} y X_{1} y X_{2} significan en cada caso N, se derivan de 1,2- o de 1,3-diaminas, un grupo amino puede formar parte de un anillo. Pueden ser 1,2- o 1,3-alquileno C_{2}-C_{12}, lineal o ramificado, con preferencia 1,2- o 1,3-alquileno C_{2}-C_{8} y con preferencia especial 1,2- o 1,3-alquileno C_{2}-C_{4}, 1,2- o 1,3-cicloalquileno C_{3}-C_{8} y con preferencia 1,2- o 1,3-cicloalquileno C_{4}-C_{6}, 1-(cicloalquil C_{3}-C_{8})-metileno o -etileno, con preferencia 1-(cicloalquil C_{4}-C_{6})-metileno o -etileno, arileno C_{6}-C_{14} y con preferencia 1,2-arileno-C_{6}-C_{10} y (aralquil-1 C_{6}-C_{10})-2-metileno. Algunos ejemplos específicos son el etileno, n- e i-propileno, n- o i-butileno, ciclopropil-1,2-eno, ciclobutil-1,2-eno, ciclopentil-1,2-eno, ciclohexil-1,2-eno, cicloheptil-1,2-eno, ciclooctil-1,2-eno, ciclobut-1-il-2-metileno, ciclopent-1-il-2-metileno, ciclohexi-1-il-2-metileno, ciclobut-1-il-2-etileno, ciclopent-1-il-2-etileno, ciclohex-1-il-2-etileno, 1,2-fenileno, 1,2-naftileno, fen-1-il-2-metileno y fen-1-il-2-etileno. Cuando se pretende conseguir una inducción quiral, por ejemplo en el caso de los ferrocenos, entonces los restos hidrocarburo estarán sustituidos en la posición \alpha y/o \beta con respecto a X_{1} y/o X_{2}, por ejemplo por alquilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-metilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})-etilo, -N(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil C_{1}-C_{4})_{2}N-metilo o -etilo, fenilo, 2-anisilo o bencilo.

Los restos hidrocarburo bivalentes, que están unidos a X_{1} y X_{2} y X_{1} y X_{2} significan en cada caso N, pueden ser 1,1'-bifenileno, 1,1'-binaftileno o 1,1'-bispiridina.

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En la fórmula V, los grupos fosfina preferidos se ajustan a las fórmulas:

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16

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en las que

R_{15} y R_{16} son iguales o diferentes, con preferencia iguales, y significan alquilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-etilo, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}N-etilo,

R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes, con preferencia iguales, y significan H, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o metilfenilo, y

Z significa H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, fenilo, fenoxi, metoxifenilo o metoxifenoxi.

Otros ejemplos de Z son metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio y dimetilamino.

La metalación de compuestos aromáticos es una reacción de por sí conocida, que se describe por ejemplo en M. Schlosser (coordinador), en: Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons (1994) o en Jonathan Clayden: Organolythium: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series), Pergamon Press (2002).

En el marco de la presente invención, cantidades por lo menos equivalentes significa la utilización de 1 a 1,2 equivalentes de un compuesto de magnesio de tipo Grignard o de una amida alifática secundaria de Li o de una amida secundaria de X_{3}Mg por cada grupo reaccionante =CH- del anillo ciclopentadienilo.

La reacción se realiza de modo conveniente a temperaturas bajas, por ejemplo entre 20 y -100ºC, con preferencia entre 0 y -80ºC. El tiempo de reacción se sitúa entre 2 y 5 horas.

La reacción se realiza con ventaja en atmósfera de gas inerte, por ejemplo nitrógeno o de un gas noble, por ejemplo argón.

La reacción se realiza con ventaja en presencia de disolventes inertes. Tales disolventes pueden utilizarse solos o en forma de combinación de por lo menos dos disolventes. Los ejemplos de disolventes son los hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos, así como los éteres de cadena abierta o cíclicos. Los ejemplos específicos son el éter de petróleo, el pentano, el hexano, el heptano, el ciclohexano, el metilciclohexano, el benceno, el tolueno, el xileno, el éter de dietilo, el éter de dibutilo, el éter de metilo y tert-butilo, el éter de dimetilo o de dietilo del etilenglicol, el tetrahidrofurano y el dioxano.

Los compuestos de la fórmula V son conocidos o pueden obtenerse por procedimientos ya conocidos o similares a los conocidos. Se parte por ejemplo de ferrocenos mono-litiados, que se hacen reaccionar con monohalogenofosfinas de la fórmula X_{5}P(X_{1}-)X_{2}-, en la que X_{5} significa con preferencia Cl o Br, X_{1} y X_{2} significan O o N, y en las valencias libres de X_{1} y X_{2} está unido un resto hidrocarburo. Después de la reacción se puede introducir por métodos de por sí conocidos el borano BH_{3}, cuando se desee su presencia, por ejemplo por reacción de la mezcla reaccionante con un complejo borano, por ejemplo BH_{3}\cdotS(CH_{3})_{2}. Las monohalogenofosfinas de la X_{5}P(X_{1}-)X_{2}- son conocidas y pueden obtenerse a partir del tricloruro de fósforo por reacción con alcoholes, dioles, aminas, aminoalcoholes o diaminas por métodos de por sí conocidos.

Los halogenuros de di(amina secundaria)fosfina y los halogenuros de dialcoxifosfina así como los halogenuros de di(amina secundaria)-fosfina(O) y los halogenuros de dialcoxifosfina(O), empleados en el paso b) del proceso, son con preferencia [(alquil C_{1}-C_{4})_{2}N]_{2}P-X_{5}, (alquil C_{1}-C_{4}O)_{2}P-X_{5}, [(alquil C_{1}-C_{4})_{2}N]_{2}P(O)-X_{5} y (alquil C_{1}-C_{4}O)_{2}P(O)-X_{5}, en los que X_{5} significa Br y con preferencia Cl. Algunos ejemplos de alquilo son el metilo, etilo y propilo, siendo especialmente preferido el metilo. Los halogenuros de di(amina secundaria)fosfina y los halogenuros de dialcoxifosfina pueden protegerse con borano. Las condiciones de reacción son análogas o similares a las condiciones descritas antes para el paso a) del procedimiento.

Las reacciones de los pasos b1, b2, c1, c2, d1 y d2 son de por sí conocidas. La eliminación del grupo borano después del último paso de reacción conlleva la ventaja de que los grupos sensibles a la reacción permanecen protegidos.

La eliminación del grupo borano puede realizarse por ejemplo por adición de los reactivos, por ejemplo las aminas secundarias con grupos alquilo C_{1}-C_{4}, la morfolina, el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al compuesto disuelto de la fórmula III, por agitación durante un tiempo suficiente a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC y por eliminación de los componentes volátiles, con ventaja con vacío. Los métodos para la eliminación del borano se describen por ejemplo en M. Ohff y col., en Synthesis (1998), página
1391.

La formación del grupo -PCl_{2} o -PBr_{2} es también conocida y se describe por ejemplo en A. Longeau y col., en Tetrahedron: Asymmetry 8, páginas 987-990, 1997. Como reactivo se emplean de modo conveniente soluciones orgánicas de HCl o de HBr por ejemplo en éteres, que se añaden a temperaturas bajas (por ejemplo entre -20 y 30ºC) a los compuestos disueltos de las fórmulas VII, IX o XI, con o sin grupo borano.

Los grupos -PCl_{2} o -PBr_{2} pueden hidrogenarse por métodos de por sí conocidos, por ejemplo con hidruros metálicos del tipo LiH, NaH, KH, Li(AlH_{4}), NaBH_{4}. La reacción se efectúa con ventaja en presencia de disolventes y a una temperatura entre -80 y 50ºC. Las fosfinas primarias que se obtienen pueden aislarse o bien utilizarse directamente para las reacciones posteriores.

La reacción con un halogenuro de fosfina secundaria según el paso c) del procedimiento es de por sí conocida y se describe en los ejemplos. Las condiciones de reacción son análogas o similares a las descritas antes para el paso a) del procedimiento.

La reacción de un compuesto de la fórmula VI con un reactivo halogenante según el paso d) del procedimiento es también conocida. Como reactivos halogenantes son idóneos por ejemplo el Cl_{2}, Br_{2}, I_{2}, los interhalógenos por ejemplo el ClBr, el BrI o los hidrocarburos alifáticos polihalogenados, por ejemplo el CF_{3}Br, el hexacloroetano, el BrCF_{2}-CF_{2}Br o el 1,1,2,2-tetrabromoetano. La temperatura de reacción puede situarse entre -40 y 50ºC. Los disolventes idóneos son los que se han mencionados antes en el paso a) del procedimiento. Los compuestos halogenados resultantes pueden aislarse o utilizarse directamente para las reacciones posteriores.

Las reacciones con un fosfuro secundario metalado según el paso d3) del procedimiento son también conocidas. El metal preferido es el litio.

La reacción del paso f) del procedimiento es de por sí conocida y puede efectuarse de modo similar al paso c) del procedimiento.

Las reacciones de fosfinas primarias con sulfatos cíclicos también se han descrito, véase M.J. Burk, J. Amer. Chem. Soc. 113, 8518-9, 1991; M.J. Burk, Acc. Chem. Res. 33, 363-72, 2000 y U. Behrens, M.J. Burk, A. Gerlach, W. Hems, Angew. Chemie, int. Ed., 112, 2057-2060, 2000. Los sulfatos cíclicos son conocidos o pueden obtenerse por métodos similares a los conocidos. La reacción se efectúa en solución, por ejemplo en éteres. Se emplean con ventaja cantidades equimolares de bases fuertes, por ejemplo amida secundaria de Li, por ejemplo la diisopropilamida de litio. Las reacciones con disulfonatos de cadena abierta también son conocidas y se describen por ejemplo en T.V. RajanBabu y col., J. Amer. Chem. Soc. 123, páginas 10207-10213, 2001. Algunos ejemplos de sulfonatos son los difenilsulfatos de fenilo, los ditosilatos, los dimesilatos, los ditrifluormetilsulfonatos de dioles de cadena
abierta.

El aislamiento y la purificación de las ferrocenodifosfinas de la invención pueden realizarse por procedimientos ya conocidos, por ejemplo la precipitación y la filtración o la extracción. La purificación puede realizarse también por destilación, recristalización o por métodos cromatográficos.

Las ferrocenodifosfinas de la invención se obtienen en rendimientos sorprendentemente elevados a pesar de los grupos fosfina secundaria cíclica, que son muy voluminosos, y a menudo se forma de modo predominante un diastereoisómero.

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Son también objeto de la invención los productos intermedios de las fórmulas VII, IX y XI, que se emplean en el procedimiento de la invención

17

en las que

R_{1}, X_{1}, X_{2}, R_{12} y X_{4} tienen los significados definidos anteriormente, incluidas las preferencias.

Otro objeto de la invención son los compuestos de las fórmulas VIII, X y XII,

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18

en las que

R_{12}' significa -PCl_{2}, -PBr_{2} o -PH_{2} y R_{1} y X_{4} tienen los significados definidos anteriormente, incluidas las preferencias.

Otro objeto de la invención son los compuestos de la fórmula XIII

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19

en la que

R_{1} y X_{4} tienen los significados definidos anteriormente, incluidas las preferencias, y fosfino secundario significa fosfino secundario cíclico.

Los compuestos de la fórmula I de la invención son ligandos de complejos metálicos elegidos entre metales del grupo TM8, en especial del grupo formado por el Ru, Rh e Ir, que constituyen catalizadores excelentes o productos previos de catalizadores para síntesis asimétricas, por ejemplo para la hidrogenación asimétrica de compuestos orgánicos insaturados proquirales. Si se emplean compuestos orgánicos insaturados proquirales, entonces puede inducirse un exceso muy alto de isómeros ópticos en la síntesis de compuestos orgánicos y puede lograrse un alto grado de conversión química en períodos de reacción cortos. Las enantioselectividades y las actividades de catalizador que pueden conseguirse son excelentes.

Otro objeto de la invención son los complejos metálicos de de metales elegidos entre el grupo TM8, empleando como ligandos los compuestos de la fórmula I.

Como metales se toman en consideración por ejemplo Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir, Ru y Pt. Los metales preferidos son el rodio y el iridio así como el rutenio, el platino y el paladio.

Los metales especialmente preferidos son el rutenio, el rodio y el iridio.

En función del número de oxidación y del número de coordinación del átomo metálico, los complejos metálicos pueden contener otros ligandos y/o aniones. Pueden ser incluso complejos metálicos catiónicos. Tales complejos metálicos análogos y su obtención han sido objeto de múltiples estudios de la bibliografía química.

Los complejos metálicos pueden ajustarse por ejemplo a las fórmulas generales XIV y XV:

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A_{1}MeL_{n}

\hskip0.5cm

(XIV),

\hskip2cm

(A_{1}MeL_{n})^{(z+)}(E^{-})_{z}

\hskip0.5cm

(XV)

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en las que A_{1} significa un compuesto de la fórmula I,

L significa ligandos monodentados iguales o diferentes, aniónicos o no iónicos, o dos L significan ligandos bidentados iguales o diferentes, aniónicos o no iónicos;

n significa el número 2, 3 ó 4 cuando L es un ligando monodentado; o bien n es el número 1 ó 2 cuando L es un ligando bidentado;

z significa el número 1, 2 ó 3;

Me es metal elegido entre el grupo formado por Rh, Ir y Ru; dicho metal presenta los niveles de oxidación 0, 1, 2, 3 ó 4;

E^{-} es el anión de un oxiácido o un ácido complejo; y

los ligandos aniónicos equilibran la carga de los niveles de oxidación 1, 2, 3 ó 4 del metal.

A los compuestos de la fórmula I se le aplican las preferencias y formas de ejecución recién descritas.

Los ligandos monodentados no iónicos pueden elegirse por ejemplo entre el grupo de las olefinas (por ejemplo etileno, propileno), los alilos (alilo, 2-metalilo), los disolventes solvatantes (nitrilos, éteres lineales o cíclicos, amidas y lactamas eventualmente N-alquiladas, aminas, fosfinas, alcoholes, ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de ácidos sulfónicos), monóxido de nitrógeno y monóxido de carbono.

Los ligandos monodentados aniónicos pueden elegirse por ejemplo entre el grupo de los halogenuros (F, Cl, Br, I), pseudohalogenuros (cianuro, cianato, isocianato) y los aniones de ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos y ácidos fosfónicos (carbonato, formiato, acetato, propionato, metilsulfonato, trifluormetilsulfonato, fenilsulfonato, tosilato).

Los ligandos bidentados no iónicos pueden elegirse por ejemplo entre el grupo de las diolefinas lineales o cíclicas (por ejemplo el hexadieno, ciclooctadieno, norbornadieno), los dinitrilos (malonodinitrilo), las diamidas de ácidos carboxílicos eventualmente N-alquiladas, las diaminas, las difosfinas, los dioles, los acetonilacetonatos, los diésteres de ácidos dicarboxílicos y los diésteres de ácidos disulfónicos.

Los ligandos aniónicos bidentados pueden elegirse por ejemplo entre el grupo de los aniones de ácidos dicarboxílicos, de ácidos disulfónicos y de ácidos difosfónicos (por ejemplo del ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido metilenodisulfónico y ácido metilenodifosfónico).

Los complejos metálicos preferidos son también aquellos, en los que E significa -Cl^{-}, -Br^{-}, -I^{-}, ClO_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}, (CF_{3}SO_{2})_{2}N^{-}, (CF_{3}SO_{2})_{3}C^{-}, los boratos de tetraarilo, por ejemplo el B(fenilo)_{4}^{-}, B[bis(3,5-trifluormetil)fenilo]_{4}^{-}, B[bis(3,5-dimetil)fenilo]_{4}^{-}, B(C_{6}F_{5})_{4}^{-} y B(4-metilfenilo)_{4}^{-}, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} o SbF_{6}^{-}.

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Los complejos metálicos especialmente preferidos, que son especialmente indicados para las hidrogenaciones, se ajustan a las fórmulas XVI y XVII:

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[A_{1}Me_{2}YZ]

\hskip0.5cm

(XVI),

\hskip2cm

[A_{1}Me_{2}Y]^{+}E_{1}^{-}

\hskip0.5cm

(XVII),

en las que

A_{1} significa un compuesto de la fórmula I;

Me_{2} significa rodio o iridio;

Y significa dos olefinas o un dieno;

Z significa Cl, Br o I; y

E_{1}^{-} significa el anión de un oxiácido o de un ácido complejo.

A los compuestos de la fórmula I se les aplican las formas de ejecución y las preferencias antes descritas.

En su significado de olefina, Y puede ser una olefina C_{2}-C_{12}, con preferencia C_{2}-C_{6} y con preferencia especial C_{2}-C_{4}. Los ejemplos son el propeno, el but-1-eno y en especial el etileno. El dieno puede tener de 5 a 12 átomos de C y con preferencia de 5 a 8 y puede ser un dieno de cadena abierta, cíclico o policíclico. Los dos grupos olefina del dieno están unidos con preferencia mediante uno o dos grupos CH_{2}. Los ejemplos son el 1,3-pentadieno, el ciclopentadieno, el 1,5-hexadieno, el 1,4-ciclohexadieno, el 1,4- o el 1,5-heptadieno, el 1,4- o el 1,5-cicloheptadieno, el 1,4- o 1,5-octadieno, el 1,4- o 1,5-ciclooctadieno y el norbornadieno. Y significa con preferencia dos etilenos o 1,5-hexadieno, 1,5-ciclooctadieno o norbornadieno.

En la fórmula XVI, Z significa con preferencia Cl o Br. Los ejemplos de E_{1} son BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}, B(fenilo)_{4}^{-}, B[bis(3,5-trifluormetil)fenilo]_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} o SbF_{6}^{-}.

Los complejos metálicos de la invención se obtienen por métodos ya conocidos de la bibliografía química (véase también US-A-5,371,256, US-A-5,446,844, US-A-5,583,241 y E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I - III, editorial Springer, Berlín, 1999, y la bibliografía que allí se cita).

Los complejos metálicos de la invención constituyen catalizadores homogéneos o productos previos de catalizadores que pueden activarse en las condiciones de reacción y que pueden utilizarse para reacción de adición asimétrica sobre compuestos orgánicos insaturados proquirales.

Los complejos metálicos pueden utilizarse por ejemplo para la hidrogenación asimétrica (adición de hidrógeno) de compuestos proquirales con enlaces múltiples o dobles enlaces carbono-carbono o carbono-heteroátomo. Estas hidrogenaciones con complejos metálicos homogéneos solubles se han descrito por ejemplo en: Pure and Appl. Chem., vol. 68, nº 1, pp. 131-138, 1996. Los compuestos insaturados preferidos para hidrogenar contienen los grupos C=C, C=N y/o C=O. Para la hidrogenación se emplean con preferencia según la invención complejos metálicos de rodio o de iridio.

Los complejos metálicos de la invención pueden utilizarse también como catalizadores para la hidroboración asimétrica (adición de borhidruros) de compuestos orgánicos proquirales provistos de dobles enlaces carbono-carbono. Tales hidroboraciones se han descrito por ejemplo en Tamio Hayashi, en: E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, editorial Springer, Berlín, 1999, páginas 351-364. Los borhidruros idóneos son por ejemplo los catecolboranos. Los compuestos quirales de boro pueden utilizarse en síntesis y/o de un modo de por sí conocido para la obtención de otros compuestos orgánicos quirales, que constituyen elementos valiosos para la obtención de productos intermedios o de sustancias activas quirales. Un ejemplo de tales reacciones es la obtención del 3-hidroxi-tetrahidrofurano (según DE 198 07 330).

Los complejos metálicos de la invención pueden utilizarse también como catalizadores para la hidrosililación asimétrica (adición de silanos) de compuestos orgánicos proquirales provistos de dobles enlaces carbono-carbono o carbono-heteroátomo. Tales hidrosililaciones se describen por ejemplo en G. Pioda y A. Togni, en: Tetrahedron: Asymmetry 9, 3093, 1998, o en S. Uemura y col., en: Chem. Commun. 847, 1996. Los silanos idóneos son por ejemplo el triclorosilano o el difenilsilano. Para la hidrosililación por ejemplo de grupos C=O o C=N se emplean con preferencia complejos metálicos de rodio o de iridio. Para la hidrosililación por ejemplo de grupos C=C se emplean con preferencia complejos metálicos de paladio. Los compuestos sililo quirales pueden utilizarse en síntesis y/o de modo de por sí conocido para la obtención de otros compuestos orgánicos quirales, que constituyen elementos valiosos para la obtención de compuestos intermedios o sustancias activas quirales. Los ejemplos de tales reacciones son entre otros las hidrólisis para obtener alcoholes.

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Los complejos metálicos de la invención pueden utilizarse también como catalizadores para reacciones de sustitución alílica asimétrica (adición de C-nucleófilos a compuestos alílicos). Tales alilaciones se describen por ejemplo en A. Pfaltz y M. Lautens, en: E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, editorial Springer, Berlín, 1999, páginas 833-884. Los productos previos de síntesis de compuestos alílicos son por ejemplo el 1,3-difenil-3-acetoxi-1-propeno o el 3-acetoxi-1-ciclohexeno. Para esta reacción se emplean con preferencia complejos metálicos de paladio. Los compuestos alílicos quirales pueden utilizarse en síntesis para la obtención de productos intermedios o de sustancias activas quirales.

Los complejos metálicos de la invención pueden utilizarse también como catalizadores para la aminación asimétrica (adición de aminas a compuestos alílicos) o en reacciones de Heck asimétricas. Tales aminaciones se describen por ejemplo en A. Pfaltz y M. Lautens, en E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (coord.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, editorial Springer, Berlín, 1999, páginas 833-884; reacciones de Heck, de O. Loiseleur y col. en: Journal of Organometallic Chemistry 576, páginas 16-22, 1999. Además del amoníaco, las aminas idóneas son las aminas primarias y secundarias. Para la aminación de compuestos alílicos se emplean con preferencia complejos metálicos de paladio. Las aminas quirales pueden utilizarse en síntesis para la obtención de productos intermedios y sustancias activas quirales.

Otro objeto de la invención es la utilización de los complejos metálicos de la invención como catalizadores homogéneos para la obtención de compuestos orgánicos quirales en adiciones asimétricas de hidrógeno, borhidruros o silanos a compuestos orgánicos proquirales provistos de dobles enlaces carbono-carbono o carbono-heteroátomo, o para la adición asimétrica de N-nucleófilos o aminas sobre compuestos alílicos.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la obtención de compuestos orgánicos quirales por adición asimétrica de hidrógeno, borhidruros o silanos a compuestos orgánicos quirales provistos de enlaces múltiples carbono-carbono o carbono-heteroátomo, o para la adición asimétrica de N-nucleófilos o de aminas a compuestos alílicos en presencia de un catalizador, que se caracteriza porque la adición se realiza en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de un complejo metálico de la invención.

Los compuestos insaturados proquirales preferidos a hidrogenar pueden tener uno o más grupos iguales o distintos del tipo C=C, C=N y/o C=O, en compuestos orgánicos de cadena abierta o cíclicos, los grupos C=C, C=N y/o C=O pueden formar parte de un sistema cíclico o de grupos exocíclicos. Los compuestos insaturados proquirales pueden ser alquenos, cicloalquenos, heterocicloalquenos, así como cetonas de cadena abierta o cíclicas, cetiminas y cethidrazonas. Pueden ajustarse por ejemplo a la fórmula XVIII,

(XVIII),R_{07}R_{08}C = D

en la que R_{07} y R_{08} se eligen de tal manera, que el compuesto sea proquiral y con independencia entre sí significa un resto hidrocarburo de cadena abierta o cíclico o un resto heterohidrocarburo provisto de heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, S y N, que tienen de 1 a 30 y con preferencia de 1 a 20 átomos de C;

D significa O o un resto de la fórmula C=R_{09}R_{010} o NR_{011};

R_{09} y R_{010} con independencia entre sí tienen el mismo significado que R_{07} y R_{08}, R_{011} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, (cicloalquil C_{3}-C_{12})-alquilo C_{1}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{11}, (heterocicloalquil C_{3}-C_{11})-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{5}-C_{13}, aralquilo C_{7}-C_{16} o heteroaralquilo C_{6}-C_{14},

R_{07} y R_{08} junto con el átomo de C, al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un anillo heterohidrocarburo de 3 a 12 eslabones,

R_{07} y R_{08} en cada caso junto el grupo C=C, al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un anillo heterohidrocarburo de 3 a 12 eslabones;

R_{07} y R_{011} en cada caso junto con el grupo C=N, al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un anillo heterohidrocarburo de 3 a 12 eslabones;

los heteroátomos de los anillos heterocíclicos se eligen entre el grupo formado por O, S y N;

y R_{07}, R_{08}, R_{09}, R_{010} y R_{011} están sin sustituir o sustituidos por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciclohexilo, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{12}, (alquil C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{10}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{10}, (alquil C_{1}-C_{4})-aralquilo C_{7}-C_{12}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-aralquilo C_{7}-C_{12}, -OH, =O, -CO-OR_{012}, -CO-NR_{013}R_{014} o -NR_{013}R_{014}, en los que R_{012} significa H, un metal alcalino, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexilo, fenilo o bencilo y R_{013} y R_{014} con independencia entre sí significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexilo, fenilo o bencilo, o bien R_{013} y R_{014} juntos forman un tetrametileno, pentametileno o 3-oxapentileno.

Los ejemplos y preferencias de los sustituyentes ya se han descrito anteriormente.

R_{07} y R_{08} pueden ser por ejemplo alquilo C_{1}-C_{20} y con preferencia alquilo C_{1}-C_{12}, heteroalquilo C_{1}-C_{20} y con preferencia heteroalquilo C_{1}-C_{12}, con heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, S y N; cicloalquilo C_{3}-C_{12} y con preferencia cicloalquilo C_{4}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{11} y con preferencia heterocicloalquilo C_{4}-C_{8} unidos a través de C, cuyos heteroátomos se eligen entre el grupo formado por O, S y N; (cicloalquil C_{3}-C_{12})-alquilo C_{1}-C_{6} y con preferencia (cicloalquil C_{4}-C_{8})-alquilo C_{1}-C_{6}; (heterocicloalquil C_{3}-C_{11})-alquilo C_{1}-C_{6} y con preferencia (heterocicloalquil C_{4}-C_{8})-alquilo C_{1}-C_{6}, cuyos heteroátomos se eligen entre el grupo formado por O, S y N; arilo C_{6}-C_{14} y con preferencia arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{13} y con preferencia heteroarilo C_{5}-C_{9}, cuyos heteroátomos se eligen entre el grupo formado por O, S y N; aralquilo C_{7}-C_{15} y con preferencia aralquilo C_{7}-C_{11}; heteroaralquilo C_{6}-C_{12} y con preferencia heteroaralquilo C_{6}-C_{10}, cuyos heteroátomos se eligen entre el grupo formado por O,
S y N.

Cuando R_{07} y R_{08}, R_{07} y R_{09} o R_{07} y R0_{11}, en cada caso junto con el grupo al que están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un anillo heterohidrocarburo, entonces el anillo contiene por lo menos de 4 a 8 eslabones. El anillo de heterohidrocarburo puede tener por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos y con preferencia uno o dos heteroátomos.

R_{011} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, (cicloalquil C_{4}-C_{8})-alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{10}, (heterocicloalquil C_{4}-C_{10})-alquilo C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{9}, aralquilo C_{7}-C_{12} o heteroaralquilo C_{5}-C_{13}.

Algunos ejemplos de compuestos orgánicos insaturados son la acetofenona, la 4-metoxi-acetofenona, la 4-trifluormetil-acetofenona, la 4-nitroacetofenona, la 2-cloroacetofenona, las correspondientes acetofenonabenciliminas eventualmente sustituidas sobre N, la benzociclohexanona o la benzociclopentanona sin sustituir o sustituidas y las correspondientes iminas, las iminas del grupo de la tetrahidroquinolina sin sustituir o sustituida, tetrahidropiridina y dihidropirrol, y los ácidos carboxílicos insaturados, sus ésteres, sus amidas y sus sales así como por ejemplo los ácidos acrílicos o los ácidos crotónicos eventualmente sustituidos en posición \beta. Los ácidos carboxílicos preferidos son los de la fórmula

R_{012}-CH=C(R_{013})-C(O)OH

así como sus sales, ésteres y amidas, en la que R_{012} es cicloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sin sustituir o sustituido de 1 a 4 veces por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alcoxi C_{1}-C_{4}, o arilo C_{6}-C_{10} y con preferencia fenilo sin sustituir o sustituido de 1 a 4 veces por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alcoxi C_{1}-C_{4}, y R_{013} es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado (por ejemplo isopropilo), ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o amino protegido sin sustituir o sustituidos del modo indicado antes (por ejemplo acetilamino).

El procedimiento de la invención puede llevarse a cabo a temperaturas bajas o elevadas, por ejemplo a una temperatura entre -20 y 150ºC, con preferencia entre -10 y 100ºC y con preferencia especial entre 10 y 80ºC. Los rendimientos ópticos son en general mejores a temperaturas más bajas que a temperaturas más elevadas.

El procedimiento puede llevarse a cabo a presión normal o con sobrepresión. La presión puede situarse por ejemplo entre 10^{5} y 2x10^{7} Pa (pascal). Las hidrogenaciones pueden realizarse a presión normal o con sobrepresión. Se observa que a presión normal se obtienen a menudo mejores selectividades.

Los catalizadores se utilizan con preferencia en cantidades comprendidas entre el 0,0001 y el 10% molar, con preferencia especial entre el 0,001 y el 10% molar y con preferencia muy especial entre el 0,01 y el 5% molar, porcentajes referidos al peso del compuesto a hidrogenar.

La obtención de los ligandos y catalizadores así como la adición pueden realizarse sin o en presencia de un disolvente inerte, pudiendo emplearse un disolvente o una mezcla de disolventes. Los disolventes idóneos son por ejemplo los hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos (pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno), los hidrocarburos alifáticos halogenados (cloruro de metileno, cloroformo, di- y tetracloroetano), los nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), los éteres (éter de dietilo, éter de dibutilo, éter de metilo y t-butilo, dimetiléter del etilenglicol, dietiléter del etilenglicol, dimetiléter del dietilenglicol, tetrahidrofurano, dioxano, monometil- o monoetiléter del dietilenglicol), las cetonas (acetona, metilisobutilcetona), los ésteres de ácidos carboxílicos y las lactonas (acetato de etilo o de metilo, valerolactona), las lactamas N-sustituidas (N-metilpirrolidona), las amidas de ácidos carboxílicos (dimetilamidas, dimetilformamida), las ureas acíclicas (dimetilimidazolina) y los sulfóxidos y sulfonas (sulfóxido de dimetilo, dimetilsulfona, sulfóxido de tetrametilo, tetrametilensulfona) y los alcoholes (metanol, etanol, propanol, butanol, monometiléter del etilenglicol, monoetiléter del etilenglicol, monometiléter del dietilenglicol) y el agua. Los disolventes pueden utilizarse solos o en forma de mezcla de por lo menos dos disolventes.

La reacción puede llevarse a cabo en presencia de co-catalizadores, por ejemplo halogenuros de amonio cuaternario (yoduro de tetrabutilamonio) y/o en presencia de ácidos protónicos, por ejemplo ácidos inorgánicos (véase por ejemplo US-A-5,371,256, US-A-5,446,844 y US-A-5,583,241 y EP-A-0 691 949). Los co-catalizadores son especialmente indicados para las hidrogenaciones.

Los complejos metálicos empleados como catalizadores pueden añadirse en forma de compuestos aislados, obtenidos por separado, o bien formarse incluso "in situ" antes de la reacción y después mezclarse con el sustrato a hidrogenar. Puede ser ventajoso durante la reacción en la que se emplean complejos metálicos aislados añadir además ligandos o bien utilizar un exceso de ligandos en caso de la obtención "in situ". El exceso puede situarse por ejemplo entre 1 y 10 moles y con preferencia entre 1 y 5 moles, referidos al compuesto empleado metálico empleado para la obtención.

El procedimiento de la invención se lleva a cabo en general de manera que se introduce en primer lugar el catalizador y después el sustrato, eventualmente los auxiliares de reacción y se añade el compuesto a adicionar, después de lo cual se inicia la reacción. Los compuestos a adicionar en fase gaseosa, por ejemplo el hidrógeno o el amoníaco, se emplean con preferencia comprimidos. El procedimiento puede realizarse también en forma continua en diversos tipos de reactores o bien por lotes o partidas.

Los compuestos orgánicos quirales que pueden obtenerse según la invención son sustancias activas o productos intermedios para la obtención de dichas sustancias, en especial en el ámbito de la fabricación de productos farmacéuticos y agroquímicos.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

a) Obtención de halogenofosfinas

Todas las reacciones se realizan en disolventes secos y en atmósfera de gas inerte.

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Ejemplo A1

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Obtención de

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20

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En un matraz redondo de 500 ml con tubo de entrada de argón se disuelve el PCl_{3} (7,38 g, 53,75 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF, 150 ml) en atmósfera de argón y se enfría la solución a 0ºC en un baño de hielo. Se añade por goteo la trietilamina (11,97 g, 118,25 mmoles, 2,20 equivalentes) y a continuación se añade lentamente por goteo la (S)-metoximetilpirrolidina (12,69 g, 110,19 mmoles, 2,05 equivalentes). Durante la adición se observa la formación de un precipitado blanco. Se retira el baño de hielo y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente (t.amb.) durante una noche (14 h). Se filtra el precipitado blanco formado en atmósfera de argón a través de una frita inversa y se lava con THF seco (2 veces con 25 ml). Se registra un espectro RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}) del líquido filtrado amarillento resultante. Se hace reaccionar la solución así obtenida sin más purificación. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 154,3 (s).

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Ejemplo A2

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Obtención de

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Se procede del modo descrito en el ejemplo A1, pero empleando la (R)-metoximetilpirrolidina.

B) Obtención de monofosfinas aromáticas

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Ejemplo B1

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Obtención de

\hskip0,5cm

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En un matraz redondo de 1 l con tubo de entrada de argón se disuelve el ferroceno (10,00 g, 53,75 mmoles) y tert-butilato potásico (754 mg, 6,72 mmoles, 0,125 equivalentes) en THF seco (100 ml) en atmósfera de argón. Se enfría la solución a -78ºC y en 45 minutos se le añade por goteo el t-butil-litio (1,5 M en hexano; 71,67 ml, 107,50 mmoles, 2,00 equivalentes). Se agita la solución a -78ºC durante 1,5 h y se le añade el n-heptano (75 ml). Después de la sedimentación del precipitado formado se separa la solución sobrenadante a -78ºC en atmósfera de argón con una aguja de inversión de presión. Se lava el precipitado con n-heptano (60 ml) a -78ºC y se elimina de nuevo la solución de lavado con una aguja de inversión de presión. Se repite esta operación tres veces. Se disuelve el precipitado formado en THF seco (50 ml) y en 1,5 h se añade a -78ºC por goteo una solución del compuesto A1 (53,75 mmoles, 1,00 equivalentes) en THF (200 ml). Se agita la solución durante una noche (14 h) dejando que se caliente a t.amb. A continuación se añade por goteo el complejo de borano-sulfuro de dimetilo (5,10 ml, 53,75 mmoles, 1,00 equivalente) y se agita a t.amb. durante una noche. Se hidroliza la mezcla reaccionante con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrae con éter de metilo y tert-butilo (TBME) (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se destila el disolvente en el evaporador rotatorio. Se purifica el producto en bruto (24,18 g) por cromatografía de columna (200 g de gel de sílice, n-heptano/TBME 5:1). Se obtiene el compuesto epigrafiado (17,23 g, 70% del rendimiento teórico) en forma de sólido de color anaranjado. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 80,8 (m, ancha).

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Ejemplo B2

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Obtención de

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23

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Se procede del modo indicado en el ejemplo B1, pero se emplea el compuesto A2 en lugar del A1.

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Ejemplo B3

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Obtención de

\hskip0,5cm

24

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A una solución de 4,53 g (17,1 mmoles) de bromoferroceno en 15 ml de THF se le añaden lentamente por goteo a -78ºC 17,9 mmoles de una solución 1,6 molar de n-butil-Li en hexano y se agita la mezcla a esta temperatura durante 10 minutos. Se deja subir la temperatura a 0-5ºC (enfriando con hielo), se añade por goteo una solución de 18,8 mmoles del compuesto del ejemplo A2 en 78 ml THF y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto a través de una columna corta (gel de sílice 60 de Fluka, eluyente: TBME). Después de la destilación de las fracciones coloreadas en el evaporador rotatorio se obtiene un aceite anaranjado, casi sólido. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 70,7 (s).

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C) Obtención de ferrocenofosfinas primarias

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Ejemplo C1

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Obtención de la ferroceno-1,2-difosfina

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a) Obtención de

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En un matraz redondo de 50 ml con tubo de entrada de argón se disuelve el compuesto del ejemplo B2 (1,00 g, 2,18 mmoles) en éter de metilo y tert-butilo seco (TBME) (5,00 ml) y n-hexano (5,00 ml) y se enfría la solución resultante a -30ºC. Con ello precipita el producto de partida (educto) en forma de sólido amarillo. Se añade por goteo el s-butil-Li (1,3 M en ciclohexano; 1,76 ml, 2,29 mmoles, 1,05 equivalentes). Con ello, el sólido amarillo pasa progresivamente a la solución, la solución adquiere un color rojo-anaranjado y después de unos 30 minutos precipita un sólido de color anaranjado. Después de agitar a -30ºC durante 2 horas se añade el CIP(N-etil_{2})_{2} (551 mg, 2,62 mmoles, 1,2 equivalentes), se retira el baño de enfriamiento y se agita la suspensión durante 2 h calentándola a temperatura ambiente (t.amb.). Seguidamente se añade por goteo el BH_{3}-SMe_{2} (0,25 ml, 2,62 mmoles, 1,2 equivalentes) y se agita la suspensión a t.amb. durante una noche (14 h). Se hidroliza la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaCl (50 ml), se le añade el TBME (50 ml), se separa la fase orgánica y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se destila el disolvente en el evaporador rotatorio y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (100 g de gel de sílice, n-heptano/TBME 5:1). Se obtiene el compuesto ferrocenilo (1,10 g, 1,71 mmoles, 78%) en forma de un sólido de color anaranjado. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 99,7-99,0 (m, ancha), 79,9-79,5 (m, ancha).

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b) Obtención de

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Para la eliminación del grupo borano se recogen 1,00 g (1,87 mmoles) del compuesto obtenido en el apartado a) en 5 ml de dietilamina y se agitan a 50ºC durante una noche. A continuación se eliminan todos los componentes volátiles con el vacío generado por una bomba de aceite a 50ºC. Se recoge el residuo resultante tres veces en dietilamina (2,00 ml cada vez), se agita a 50ºC durante 30 minutos y se eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite (30 minutos). Se recoge el residuo dos veces en TBME seco (2 ml) y se eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite. Se obtiene el producto desprotegido, que se emplea seguidamente sin purificación para el paso c). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -151 ppm.

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c) Obtención de

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Se disuelve el producto obtenido en la reacción del paso b) en 5 ml de TBME y se le añaden por goteo a 0ºC con agitación 8 mmoles de una solución de HCl (2n en éter de dietilo). Después se decanta la solución reaccionante para decantar los compuestos de amonio precipitados y se eliminan los componentes volátiles en el evaporador rotatorio en atmósfera de argón. Se utiliza el residuo directamente para el paso d). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 156,5 (s).

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d) Obtención del compuesto epigrafiado

Se suspenden 0,43 g (11,20 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en atmósfera de argón en 10 ml de tetrahidrofurano absoluto (THF) y se enfrían a -78ºC. Se disuelve el producto en bruto obtenido en el apartado c) en 5 ml de THF absoluto y se añade por goteo sobre la solución enfriada del hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 30 minutos y después a 20ºC durante 30 minutos. A esta suspensión se le añaden por goteo 3,8 ml de una solución 2N de NaOH, se filtra la solución sobrenadante para aislar el compuesto epigrafiado y se concentra. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -151 ppm.

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Ejemplo C2

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Obtención de

\hskip0,5cm

29

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a) Obtención de

\hskip0,5cm

30

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A una solución de 4,05 g (8,80 mmoles) del compuesto del ejemplo B2 en 60 ml de una mezcla 1:1 de hexano/TBME se le añaden por goteo a -40ºC 9,5 mmoles de sec-butil-litio (solución 1,3 molar en hexano). Se continúa la agitación de la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 2 horas. A la suspensión anaranjada resultante se le añaden seguidamente 9,43 mmoles de clorodifenilfosfina. Se deja que la mezcla reaccionante se caliente lentamente a temperatura ambiente, con agitación. Después de agitar durante 2 h se extrae con agua/cloruro de metileno durante una noche, se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se destila el disolvente en el evaporador rotatorio con vacío. Se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice 60, eluyente: hexano/TBME = 6:1), obteniéndose el producto deseado en forma de material cristalino anaranjado, en un rendimiento del 85%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -25,2 (s), +79 (s, ancha). RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), señales características: 7,80 (m), 7,37 (m), 6,97-7,16 (m), 4,08 (s, 5H, anillo ciclopentadieno), 3,28 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,10 (s, 3H, O-CH_{3}).

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b) Obtención de

\hskip0,5cm

31

\vskip1.000000\baselineskip

Para la eliminación del grupo borano se recogen 400 mg (0,62 mmoles) del compuesto obtenido en el apartado a) en 5 ml de dietilamina y se agitan a 50ºC durante una noche. A continuación se eliminan todos los componentes volátiles con el vacío generado por una bomba de aceite a 50ºC. Se recoge el residuo resultante tres veces en dietilamina (2,00 ml cada vez), se agita a 50ºC durante 30 minutos y se eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite (30 minutos). Se recoge el residuo dos veces en TBME seco (2 ml) y se eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite. Se obtiene el producto libre de BH_{3}, que se emplea sin purificación para el paso c). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -23,5 (d, J_{PP} \sim 73 Hz), +69,4 (d, J_{PP} \sim 73 Hz).

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c) Obtención de

\hskip0,5cm

32

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Se disuelve el producto de reacción obtenido en el paso b) en 5 ml de TMBE y se le añade por goteo a 0ºC y con agitación 2,6 mmoles de una solución de HCl (2n en éter de dietilo). A continuación se decanta la solución reaccionante para separar los compuestos amónicos precipitados y en atmósfera de argón se eliminan los componentes volátiles en el evaporador rotatorio. Se emplea el residuo directamente en la reacción del paso d). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -23,6 (d, J_{PP} \sim 170 Hz), +161,6 (d, J_{PP} \sim 170 Hz).

d1) Obtención del compuesto epigrafiado C2

En atmósfera de argón se suspenden 2 mmoles del hidruro de litio y aluminio en 3 ml de THF absoluto y se enfrían a -78ºC. Se disuelve el producto en bruto obtenido en el paso c) en 3 ml de THF absoluto y se añade por goteo a la suspensión enfriada del hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 30 minutos y a 20ºC durante 30 minutos. A esta suspensión se le añaden por goteo 0,8 ml de una solución 2N de NaOH, se filtra la solución sobrenadante para aislar el compuesto epigrafiado y se concentra. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -20 (m), -152 (m).

d2) Obtención del compuesto epigrafiado C2'

Se procede del modo descrito en el ejemplo C2, pero en el paso a) se emplea el compuesto B1 en lugar del B2.

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Ejemplo C3

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Obtención de

\hskip0,5cm

33

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a) Obtención de

\hskip0,5cm

34

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A una solución de 4 g (8,70 mmoles) del compuesto del ejemplo B1 en 60 ml de hexano/TBME 1:1 se le añaden por goteo a -40ºC 9,43 mmoles de sec-butil-litio (1,3 molar en hexano). Se continúa la agitación de la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 2 horas. A la suspensión anaranjada resultante se le añaden seguidamente 9,43 mmoles de cloruro de bis(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)fosfina. Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y con agitación. Después de agitar durante 2 horas se extrae con agua/TMBE y se destila el disolvente con vacío en el evaporador rotatorio. Por purificación mediante cromatografía de columna se obtiene el producto deseado en forma de material cristalino amarillo, en un rendimiento del 74%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -26, 7 (s), +79 (s, ancha). RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas señales características: 7,71 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,17 (s, 5H, anillo ciclopentadieno), 3,31 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,30 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,27 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,11 (s, 3H, O-CH_{3}), 2,14 (s, 3H, CH_{3}), 2,11 (s, 3H, CH_{3}).

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b) Obtención de

\hskip0,5cm

35

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A una solución de 2,34 g (3,08 mmoles) del compuesto a) en 20 ml THF se le añaden lentamente por goteo a 0ºC 18,5 mmoles de HCl (solución en éter de dietilo). A continuación se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 2 horas más. Se analiza una muestra que arroja en la RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) las señales siguientes: 165 (PCl_{2}), 16 (ancha, aducto de P(3,5-dimetil-4-metoxifenil)_{2}-borano. Si se deja menos tiempo para la reacción, entonces se puede observar también algo de P(3,5-dimetil-4-metoxifenil)_{2} libre en la región de -28 ppm.

c) Obtención del compuesto epigrafiado C3

Se somete a la diclorofosfina obtenida en el paso b) a las reacciones siguientes sin purificación. Después de enfriar a 0ºC se añaden lentamente en porciones 30 mmoles del hidruro de litio y aluminio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se enfría de nuevo a 0ºC y se añaden lentamente por goteo 10 ml de agua. A la suspensión gris resultante se le añade el sulfato sódico. Se separa una fase orgánica. Se separa esta y se lava la mezcla varias veces con heptano. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se destila el disolvente con vacío, se disuelve el producto en bruto en TBME y para eliminar el borano se agita a 50ºC en presencia de dietanolamina durante varias horas. Después se lava el TBME con agua, HCl 1n y varias veces con agua, se seca con sulfato sódico y finalmente se destila con vacío. Se obtiene el producto deseado en buen rendimiento en forma de aceite rojo y se emplea a continuación sin purificar. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -152 (d, PH_{2}), -22 (d, P(3,5-dimetil-4-metoxifenil)_{2}).
RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas señales características: 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,04 (s, 5H, anillo ciclopentadieno), 3,33 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,27 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,15 (s, 3H, O-CH_{3}), 2,88 (s, 3H, O-CH_{3}), 2,14 (s, 3H, CH_{3}), 2,08 (s, 3H, CH_{3}).

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Ejemplo C4

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Obtención de

\hskip0,5cm

36

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a) Obtención de

\hskip0,5cm

37

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de 4 g (8,70 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo B1 en 60 ml de hexano/TBME 1:1 se le añaden por goteo a -40ºC 9,43 mmoles de sec-butil-litio (solución 1,3 molar en hexano). Se continúa la agitación de la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 2 horas. A continuación, a la suspensión anaranjada resultante se le añaden 9,43 mmoles de cloruro de difuril-fosfina. Se deja calentar la mezcla reaccionante lentamente a temperatura ambiente con agitación. Después de agitar durante 2 horas se extrae con agua/diclorometano, se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se destila el disolvente con vacío en el evaporador rotatorio. Se purifica el producto sólido en bruto por recristalización en metanol. Se obtiene el producto en forma de material cristalino amarillo, en un rendimiento del 72%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -71,6 (s), +76,5 (s, ancha). RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas señales características: 7,20 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,97 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,27 (s, 5H, anillo ciclopentadieno), 3,28 (s, 3H, O-CH_{3}), 3,13 (s, 3H,O-CH_{3}).

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b) Obtención de

\hskip0,5cm

38

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A una solución de 2,0 g (3,22 mmoles) del compuesto a) en 20 ml THF se le añade por goteo a 0ºC durante 30 minutos 18,5 mmoles de HCl (solución en éter de dietilo). Se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 2 horas más. En la solución roja se forma un precipitado claro y un aceite rojo. Después de separar el precipitado por filtración se somete la mezcla reaccionante a un análisis RMN. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 162,7 (d), -72,5 (d).

c) Obtención del compuesto epigrafiado

Se somete a la diclorofosfina obtenida en el paso b) a las reacciones posteriores sin purificación. Después de enfriar a 0ºC se le añaden lentamente, en porciones, 32 mmoles del hidruro de litio y aluminio. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente se enfría de nuevo a 0ºC y se añaden lentamente, por goteo, 10 ml de agua. A la suspensión gris resultante se le añade sulfato sódico. Precipita la fase orgánica. Se separa esta y se lava la mezcla varias veces con heptano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con un poco de ácido metanosulfónico acuoso 0,5 molar y después con agua, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente por destilación con vacío. Se obtiene el producto deseado en buen rendimiento, en forma de aceite anaranjado y se emplea seguidamente sin purificar. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -67,5 (d, P(furilo)_{2}, -152,0 (d, PH_{2}). RMN-H^{1} (C_{6}D_{6}, 300 MHz), algunas señales características: 7,27 (m), 6,73 (m), 6,51 (m), 6,07 (m), 5,97 (m), 3,94 (s, 5H, anillo ciclopentadieno).

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Ejemplo C5

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Obtención de

\hskip0,5cm

39

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a) Obtención de

\hskip0,5cm

40

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En un matraz redondo de 50 ml con tubo para la entrada de argón se disuelve el compuesto B2 (1,00 g, 2,18 mmoles) en TBME seco (5,00 ml) y n-hexano (5,00 ml) y se enfría la solución resultante a -30ºC. Precipita el producto de partida en forma de sólido amarillo. Se añade por goteo el s-butil-Li (solución 1,3 M en ciclohexano; 1,76 ml, 2,29 mmoles, 1,05 equivalentes). Con ello, el sólido amarillo se incorpora progresivamente a la solución, la solución adquiere un color rojo-anaranjado y al cabo de 30 minutos precipita un sólido de color anaranjado.

Después de agitar durante 2 horas a -30ºC se añade por goteo el BrF_{2}C-CF_{2}Br (680 mg, 2,62 mmoles, 1,2 equivalentes), se retira el baño de enfriamiento y se mantiene la suspensión en agitación a t.amb. con calentamiento durante 2 h. Después se concentra la mezcla reaccionante con alto vacío en el evaporador rotatorio, hasta sequedad, y se emplea para el siguiente paso b) sin purificar. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 76,5 (m).

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b) Obtención de

\hskip0,5cm

41

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Para la eliminación del grupo borano se recoge el residuo obtenido en el apartado a) en 5 ml de dietilamina y se agitan a 50ºC durante una noche. A continuación se eliminan todos los componentes volátiles con el vacío generado por una bomba de aceite a 50ºC. Se recoge el residuo resultante tres veces en dietilamina (2,00 ml cada vez), se agita a 50ºC durante 30 minutos y se eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite (30 minutos). Se recoge el residuo dos veces en TBME seco (2 ml) y se eliminan todos los componentes volátiles a 50ºC con el vacío generado por una bomba de aceite. Se obtiene el producto desprotegido, que se emplea sin purificación para el paso c).

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c) Obtención de

\hskip0,5cm

42

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Se disuelve el producto de reacción obtenido en el paso b) en 5 ml de TBME y se le añaden por goteo a 0ºC con agitación 2,6 mmoles de una solución de HCl (2n en éter de dietilo). Luego se decanta la solución reaccionante para separar los compuestos amónicos precipitados y se eliminan los componentes volátiles en atmósfera de argón en el evaporador rotatorio. Se emplea directamente el residuo para el paso d). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 160,6 (s).

d) Obtención del compuesto epigrafiado

Se suspenden 2 mmoles de hidruro de litio y aluminio en atmósfera de argón en 8 ml de THF absoluto y se enfrían a -78ºC. Se disuelve el producto en bruto obtenido en el paso c) en 8 ml de THF absoluto y a la suspensión enfriada se le añade por goteo el hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 30 minutos y después a 20ºC durante 30 minutos. A esta suspensión se le añaden por goteo 1,7 ml de una solución 2N de NaOH, se filtra la solución sobrenadante para aislar el compuesto anaranjado y se concentra. Se emplea el producto en bruto directamente para el ejemplo D1.

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D) Obtención de 1-halogeno-2-fosfolano-ferrocenos

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Ejemplo D1

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Obtención de

\hskip0,5cm

43

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Se disuelven 0,30 g (1 mmol) del producto en bruto obtenido en el ejemplo C5d en 5 ml de THF absoluto, se desgasifican y se les añade 1 ml (1 mmol) de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución roja resultante sobre 0,22 g (1,20 mmoles) del sulfato del (3S,6S)-octano-3,6-diol. A temperatura ambiente se añaden otros 1,2 ml de la solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos. Se añaden 8 ml de agua y después se extrae con éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de producto anaranjado, sólido.

E) Obtención de las ferrocenodifosfinas de la invención

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Ejemplo E1

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Obtención de

\hskip0,5cm

44

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Se disuelven 0,55 g (2,20 mmoles) del compuesto epigrafiado C1 en 10 ml de THF absoluto, se desgasifican y se les añaden 2,2 ml (2,20 mmoles) de una solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución roja sobre 0,96 g (5,30 mmoles) del sulfato de (3R,6R)-octano-3,6-diol. Se añaden a temperatura ambiente otros 7 ml de una solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos más. Se añaden 20 ml de agua y se extrae con éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se obtienen 0,848 g (82%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} = 0,8-2,65 ppm (m, 32H); 4,20-4,25 (m, 6H); 4,37 (s, 1H); 4,40 (s, 1H) y RMN-P^{31} = -11,0 (d), -3,3 (d).

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Ejemplo E2

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Obtención de

\hskip0,5cm

45

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Se disuelven 0,4 g (1 mmol) del compuesto epigrafiado en el ejemplo C2 en 5 ml de THF absoluto, se desgasifican y se les añade 1 ml (1 mmol) de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución roja sobre 0,22 g (1,20 mmoles) del sulfato de (3S,6S)-octano-3,6-diol. A temperatura ambiente se añaden otros 1,2 ml de la solución 1 N de la diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos. Se añaden 8 ml de agua y después se extrae con éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado.

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Ejemplo E3

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Obtención de

\hskip0,5cm

46

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Se disuelven 0,7 g (3,80 mmoles) del compuesto epigrafiado en el ejemplo C1 en 10 ml de THF absoluto, se desgasifican y se les añade 1,05 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución roja sobre 1,21 g (6,72 mmoles) del sulfato de (2R,5R)-hexano-2,5-diol. A temperatura ambiente se añaden otros 3,4 equivalentes molares de la solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos. Se añaden 20 ml de agua y después se extrae con éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se obtienen 0,60 g (52%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} = 0,8-0,9 (dd, 3H), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,2-1,3 (dd, 3H), 1,4-1,5 (dd, 3H), 1,5-1,6 (dd, 3H), 1,8-2,2 (m, 5H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 6H), 4,3 (m, 1H) y RMN-P^{31} = -8,3 (d), 5,9(d).

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Ejemplo E4

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Obtención de

\hskip0,5cm

47

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Se disuelven 6,72 g (26,88 mmoles) del compuesto epigrafiado en el ejemplo C1 en 100 ml de THF absoluto, se desgasifican y se les añade 1,05 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución roja sobre 10,17 g (56,45 mmoles) del ditosilato de (2R,5R)-hexano-2,5-diol. A temperatura ambiente se añaden otros 3,4 equivalentes molares de la solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos. Se añaden 20 ml de agua y después se extrae con éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico, se concentran y se purifican por cromatografía de columna (pentano:éter de dietilo = 4:1). Se obtienen 4,47 g (40%) del compuesto epigrafiado. Los espectros RMN son similares a los del compuesto del ejemplo E3.

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Ejemplo E5

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Obtención de

\hskip0,5cm

48

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Se disuelven 0,6 g (2,40 mmoles) del compuesto epigrafiado en el ejemplo C1 en 10 ml de THF absoluto, se desgasifican y se les añade 1,05 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo la solución roja sobre 1,36 g (5,76 mmoles) del sulfato de (3S,6S)-2,7-dimetil-octano-2,5-diol. A temperatura ambiente se añaden otros 3,4 equivalentes molares de la solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF y se agita durante 60 minutos. Se añaden 20 ml de agua y después se extrae con éter de dietilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico, se concentran y se purifican por cromatografía de columna (pentano:éter de dietilo = 4:1). Se obtienen 0,85 g (67%) del compuesto epigrafiado. RMN-P^{31} = -21, 8 (d), -0,1 (d).

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Ejemplo E6

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Obtención de

\hskip0,5cm

49

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A una solución de 410 mg (1,02 mmoles) del compuesto epigrafiado en C2' en 12 ml de THF se le añaden 1,05 equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 221 mg (1,22 mmoles) del sulfato de (2R,5R)-hexano-2,5-diol. Se añaden por goteo a t.amb. otros 1,2 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la agitación durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice 60, eluyente: acetato de etilo). Se aísla el producto en un rendimiento del 45%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -6,0 (d, J_{PP} \sim 90 Hz), -24,2 (d, J_{PP} \sim 90 Hz).

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Ejemplo E7

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Obtención de

\hskip0,5cm

50

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A una solución de 436 mg (1,09 mmoles) del compuesto epigrafiado en C2' en 12 ml de THF se le añaden 1,05 equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 235 mg (1,3 mmoles) del sulfato de (2S,5S)-hexano-2,5-diol. Se añaden por goteo a t.amb. otros 1,2 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la agitación durante 1 hora. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice 60, eluyente: acetato de etilo). Se aísla el producto en un rendimiento del 40%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -3,2 (d, J_{PP} \sim 50 Hz), -23,1 (d, J_{PP} \sim 50 Hz).

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Ejemplo E8

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Obtención de

\hskip0,5cm

51

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A una solución de 450 mg (1,12 mmoles) del compuesto epigrafiado en C2' en 10 ml de THF se le añaden 1,05 equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 295 mg (1,34 mmoles) del sulfato de (3S,6S)-2,7-dimetil-octano-2,5-diol. Se añaden por goteo a t.amb. otros 1,2 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la agitación durante 1 hora. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice 60, eluyente: acetato de etilo). Se aísla el producto en un rendimiento del 50%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -13,0 (d, J_{PP} \sim 80 Hz), -24,7 (d, J_{PP} \sim 80 Hz).

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Ejemplo E9

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Obtención de

\hskip0,5cm

52

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A una solución de 1,13 g (3,08 mmoles) del compuesto obtenido en C3 en 20 ml de THF se le añaden 1,05 equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 3,7 mmoles de sulfato de (2R,5R)-hexano-2,5-diol. Se añaden por goteo a temperatura ambiente (t.amb.) otros 1,2 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la agitación durante 1 hora. Se elimina el disolvente por destilación y se extrae el producto en bruto en acetato de etilo/solución acuosa de NaBF_{4} del 10%. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se obtiene un producto anaranjado en un rendimiento del 80%. En caso necesario se puede purificar por cromatografía de columna (gel de sílice 60, eluyente: heptano/TBME 3:1). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -6,6 (d, J_{PP} \sim 85 Hz), -25,5 (d, J_{PP} \sim 85 Hz).

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Ejemplo E10

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Obtención de

\hskip0,5cm

53

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A una solución de 400 mg (1,05 mmoles) del compuesto obtenido en C4 en 10 ml de THF se le añaden 1,05 equivalentes molares de una solución 1 N de diisopropilamida de litio en THF. Se vierte por goteo esta solución sobre 1,26 mmoles de sulfato de (2R,5R)-hexano-2,5-diol. Se añaden por goteo a t. amb. otros 1,2 equivalentes molares de una solución 1N de diisopropilamida de litio en THF y se continúa la agitación durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación y se extrae el producto en bruto en acetato de etilo/solución acuosa de NaBF_{4} del 10%. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se obtiene un producto anaranjado en un rendimiento del 76%. En caso necesario se puede purificar por cromatografía de columna (gel de sílice 60, eluyente: heptano/TBME 3:1). RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = -6,8 (d, J_{PP} \sim 100 Hz), -71,1 (d, J_{PP} \sim 100 Hz).

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Ejemplo E11 Obtención de una sal de fosfonio del 1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)ferroceno-bis(hexafluorfosfato)

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54

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Se disuelven 192 mg (0,46 mmoles) del compuesto 1 en 2 ml de diclormetano y se tratan a 0ºC con 135 \mul (0,92 mmoles) de HPF_{6} (al 65% en agua). Se concentra la mezcla. Se tratan con 5 ml de éter de dietilo, obteniéndose un sólido amarillo (327 mg, 86%). RMN-P^{31} (ppm): -143 (septeto, PF_{6}), -8 (ancha s, P^{+}).

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F) Obtención de complejos metálicos

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Ejemplo F1 Obtención un complejo de rodio

Se calienta a 65ºC con agitación 1 equivalente de una suspensión [Rh(COD)_{2}]BF_{4} en una cantidad 5 veces mayor (p/p) de THF. A continuación se añade por goteo en un período de 20 minutos una solución de 1 equivalente de la difosfina del ejemplo E1 en una cantidad 5 veces mayor (p/p) de THF. Después se añaden por goteo a la solución reaccionante 4 ml de TBME. Enfriando lentamente durante una noche se forman cristales que se aíslan por filtración y lavado posterior con THF. Se concentran por completo las aguas madres a presión reducida, se recoge el residuo en TBME y se tritura con una varilla de vidrio en un baño de ultrasonidos. De este modo se forman finos cristales amarillos. Se enfría la suspensión a 0ºC, se deja en reposo durante 3 horas y se filtra. Se lavan estos cristales con TBME, se recogen y se secan con alto vacío. Las dos fracciones de cristales presentan espectros RMN idénticos. RMN-P^{31} (CDCl_{3}, 121 MHz) = 58,6 (d), 46,1 (d).

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Ejemplo F2

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Obtención de

\hskip0,5cm

55

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E4 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 90%. RMN-P^{31} = 48,7 (dd), 60,0 (d).

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Ejemplo F3

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Obtención de

\hskip0,5cm

56

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E1 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 87%. RMN-P^{31} = 46,5 (dd), 58,4 (dd).

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Ejemplo F4

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Obtención de

\hskip0,5cm

57

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E5 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 67%. RMN-P^{31} = 46,5 (dd), 58,3 (d).

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Ejemplo F5

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Obtención de

\hskip0,5cm

58

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E6 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 70%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 53,5 (m), 40,0 (m).

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\newpage

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Ejemplo F6

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Obtención de

\hskip0,5cm

59

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E7 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 85%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 59,8 (m), 37,1 (m).

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Ejemplo F7

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Obtención de

\hskip0,5cm

60

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E8 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 55%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 42,0 (m), 39,4 (m).

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Ejemplo F8

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Obtención de

\hskip0,5cm

61

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E9 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 35%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 52,2 (m), 37,0 (m).

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Ejemplo F9

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Obtención de

\hskip0,5cm

62

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Con arreglo al procedimiento general del ejemplo F1 se hace reaccionar el compuesto del ejemplo E10 con [Rh(COD)_{2}]BF_{4} y se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 62%. RMN-P^{31} (C_{6}D_{6}, 121 MHz) = 53,4 (m), 1,0 (m).

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G) Ejemplos de aplicación

En los ejemplos de aplicación no se han optimizado ni el grado de conversión ni los rendimientos ópticos (exceso enantiomérico ee).

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Ejemplo G1 Hidrogenación del itaconato de dimetilo (hidrogenación con complejo Rh aislado)

63

En un matraz de 25 ml equipado con agitador magnético y tubo de entrada de gas y conexión al vacío se depositan 3,85 mg (0,005 mmoles) del complejo de rodio del ejemplo F1. Se cierra el matraz con un septo y se genera una atmósfera de argón mediante la repetida conexión al vacío y rellenado con argón. Con la aguja de una jeringuilla se añade a través del septo una solución desgasificada de 158 mg (1 mmol) de itaconato de dimetilo en 4 ml de metanol y se agita durante 10 minutos. Se para el agitador, se conecta el matraz al vacío y se rellena con hidrógeno (presión normal), manteniendo abierta la alimentación de hidrógeno. Se pone en marcha el agitador y se inicia la hidrogenación. Al cabo de una hora se para el agitador y se analiza la solución reaccionante en el cromatógrafo a través de una columna quiral (Chirasil-L-val). La conversión es total, el rendimiento óptico ee del producto hidrogenado (metilsuccinato de dimetilo) es superior al 99%.

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Ejemplo G2 Hidrogenación del itaconato de dimetilo

De modo similar al descrito en el ejemplo G1 se realiza la hidrogenación con el complejo de rodio obtenido en el ejemplo F5. La conversión es total, el rendimiento óptico ee del producto hidrogenado (metilsuccinato de dimetilo) es superior al 98%.

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Ejemplo G3 Hidrogenación del itaconato de dimetilo (hidrogenación con un catalizador generado "in situ")

En un matraz 25 ml equipado con agitador magnético y tubo de entrada de gas y conexión al vacío se depositan 0,0055 mmoles del ligando del ejemplo E9. Se cierra el matraz con un septo y se genera una atmósfera de argón mediante la repetida conexión al vacío y rellenado con argón. Con la aguja de una jeringuilla se añade a través del septo una solución desgasificada de 0,005 mmoles de [Rh(COD)_{2}]BF_{4} en 1 ml de metanol, se agita durante 5 minutos y después se añaden una solución de 158 mg (1 mmol) de itaconato de dimetilo en 4 ml de metanol y se agita durante 10 minutos. Se para el agitador, se conecta el matraz al vacío y se rellena con hidrógeno (presión normal), manteniendo abierta la alimentación de hidrógeno. Se pone en marcha el agitador y se inicia la hidrogenación. Al cabo de una hora se para el agitador y se analiza la solución reaccionante en el cromatógrafo a través de una columna quiral (Chirasil-L-val). La conversión es total, el rendimiento óptico ee del producto hidrogenado (metilsuccinato de dimetilo) es superior al 97%.

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Ejemplo G4

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Hidrogenación de

\hskip0,5cm

64

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En un matraz 25 ml equipado con agitador magnético y tubo de entrada de gas y conexión al vacío se depositan 0,011 mmoles del ligando del ejemplo E4. Se cierra el matraz con un septo y se genera una atmósfera de argón mediante la repetida conexión al vacío y rellenado con argón. Con la aguja de una jeringuilla se añade a través del septo una solución desgasificada de 0,01 mmoles de [Rh(norbornadieno)_{2}]BF_{4} en 1 ml de metanol, se agita durante 5 minutos y después se añaden una solución de 1 mmol del éster metílico de la N-acetil-ciclohexilidenoglicina en 4 ml de metanol y se agita durante 10 minutos. Se para el agitador, se conecta el matraz al vacío y se rellena con hidrógeno (presión normal), manteniendo abierta la alimentación de hidrógeno. Se pone en marcha el agitador, se inicia la hidrogenación y se agita durante una noche. Después se para el agitador y se analiza la solución reaccionante en el cromatógrafo a través de una columna quiral (Chirasil-L-val). La conversión se sitúa en un 80% y el rendimiento óptico ee en éster metílico de la N-acetil-ciclohexilglicina es del 91%.

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Ejemplo G5

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Hidrogenación de

\hskip0,5cm

65

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La hidrogenación se realiza de modo similar al descrito en el ejemplo G4 con el acetamidocinamato de metilo y el ligando E5. Según la cromatografía de gases (Chirasil-L-val), la conversión es completa y el rendimiento óptico ee es del 97%.

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Ejemplo G6

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Hidrogenación de

\hskip0,5cm

66

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La hidrogenación se realiza de modo similar al descrito en el ejemplo G4 con el ácido acetamidocinámico. Por reacción con el diazometano se convierte el producto en correspondiente éster metílico y se analiza por cromatografía de gases (Chirasil-L-val). La conversión es completa y el rendimiento óptico ee es del 97%.

Claims

1. Compuestos de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros fundamentalmente puros

67

en la que

R_{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y por lo menos una fosfina secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o sustituido, o sus sales de fosfonio con uno o dos aniones monovalentes o con un anión divalente.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la fosfina secundaria cíclica se ajusta a las fórmulas II, IIa, IIb o IIc:

68

que están sin sustituir o sustituidas una o varias veces por -OH, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, (alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo, bencilo, (alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi C_{1}-C_{4})-bencilo, benciloxi, (alquilo C_{1}-C_{4})- o (alcoxi C_{1}-C_{4})-benciloxi o (alquilideno C_{1}-C_{4})-dioxilo.

3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que los sustituyentes están unidos a una o a las posiciones \alpha con respecto al átomo de P.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que los compuestos de la fórmula I se ajustan a las fórmulas III o IV

69

en las que

R_{2} y R_{3} con independencia entre sí significan un resto hidrocarburo de 1 a 20 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, (C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquil C_{1}-C_{12})_{3}Si o -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},

Y significa -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(OH)CH(OH)-, -CH(O-alquilo C_{1}-C_{4})CH(O-alquilo C_{1}-C_{4})- o un resto de la fórmula

70

R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} con independencia entre sí significan H, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo y por lo menos uno de los restos R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} significa alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o -CH_{2}-O-alquilo C_{1}-C_{4} o bien -CH_{2}-O-arilo C_{6}-C_{10},

R_{10} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y

R_{11} significa alquilo C_{1}-C_{4}.

5. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o de diastereoisómeros fundamentalmente puros

71

en la que

R_{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y por lo menos una fosfina secundaria es un grupo fosfina cíclico, sin sustituir o sustituido, que consta de los pasos siguientes:

a) reacción de un compuesto de la fórmula V

72

en la que

73

en la que

M significa -Li o -MgX_{3} steht y X_{3} significa Cl, Br o I,

74

en la que

75

o

76

77

o

78

en la que X_{4} significa Cl, Br o I,

79

y

\vskip1.000000\baselineskip

80

6. Compuestos de las fórmulas VII, IX y XI

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81

en las que

R_{1}, R_{12} y X_{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 5.

\newpage

7. Compuestos de las fórmulas VIII, X y XII,

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82

en las que

R_{12}' significa -PCl_{2}, -PBr_{2} o -PH_{2} y R_{1} y X_{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 5.

8. Compuestos de la fórmula XIII

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83

en la que

R_{1} y X_{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 5, y fosfino secundario significa fosfino secundario cíclico.

9. Complejos metálicos de metales elegidos entre el grupo de los metales TM8 con compuestos de la fórmula I como ligandos.

10. Complejos metálicos según la reivindicación 9, en los que el metal TM-8 es el rutenio, el rodio o el iridio.

11. Complejos metálicos según la reivindicación 9, caracterizados porque se ajustan a las fórmulas XIV y XV

A_{1}MeL_{n}

\hskip0.5cm

(XIV),

\hskip2cm

(A_{1}MeL_{n})^{(z+)}(E^{-})_{z}

\hskip0.5cm

(XV)

en las que A_{1} significa un compuesto de la fórmula I,

n es el número 2, 3 ó 4 cuando L es un ligando monodentado; o bien n es el número 1 ó 2 cuando L es un ligando bidentado;

z es el número 1, 2 ó 3;

E^{-} es el anión de un oxiácido o un ácido complejo; y

12. Complejos metálicos según la reivindicación 9, caracterizados porque se ajustan a las fórmulas XVI y XVII

\vskip1.000000\baselineskip

[A_{1}Me_{2}YZ]

\hskip0.5cm

(XVI),

\hskip2cm

[A_{1}Me_{2}Y]^{+}E_{1}^{-}

\hskip0.5cm

(XVII),

en las que

A_{1} significa un compuesto de la fórmula I;

Me_{2} significa rodio o iridio;

Y significa dos olefinas o un dieno;

Z significa Cl, Br o I; y

E_{1}^{-} significa el anión de un oxiácido o de un ácido complejo.

13. Utilización de complejos metálicos según la reivindicación 9 como catalizadores homogéneos para la obtención de compuestos orgánicos quirales por adición asimétrica de hidrógeno, de borhidruros o de silanos a un enlace múltiple carbono-carbono o carbono-heteroátomo de compuestos orgánicos proquirales, o por adición asimétrica de C-nucleófilos o aminas a compuestos alílicos.

14. Procedimiento para la obtención compuestos orgánicos quirales por adición asimétrica de hidrógeno, de borhidruros o de silanos a un enlace múltiple carbono-carbono o carbono-heteroátomo de compuestos orgánicos proquirales, o por adición asimétrica de C-nucleófilos o aminas a compuestos alílicos en presencia de un catalizador, caracterizado porque la adición se realiza en presencia de cantidades catalíticamente suficientes por lo menos de un complejo metálico según la reivindicación 9.