[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2290153T3 - Sintesis acortada de derivados de 3,3-diaril-propil-aminas. - Google Patents

Sintesis acortada de derivados de 3,3-diaril-propil-aminas. Download PDF

Info

Publication number
ES2290153T3
ES2290153T3 ES01947355T ES01947355T ES2290153T3 ES 2290153 T3 ES2290153 T3 ES 2290153T3 ES 01947355 T ES01947355 T ES 01947355T ES 01947355 T ES01947355 T ES 01947355T ES 2290153 T3 ES2290153 T3 ES 2290153T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
baselineskip
isopropyl
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01947355T
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Meese
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanol Schwarz GmbH
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Sanol Schwarz GmbH
Schwarz Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanol Schwarz GmbH, Schwarz Pharma AG filed Critical Sanol Schwarz GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2290153T3 publication Critical patent/ES2290153T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/66—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with quaternised amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de 3, 3-diaril-propil-aminas de la Fórmula general I Fórmula I en la que R tiene el significado de hidrógeno o alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, R'' y R'''' pueden ser iguales o diferentes y tienen el significado de alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, caracterizado porque un compuesto de la Fórmula general 1 Fórmula 1 en la que R representa hidrógeno o alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, se condensa con ácido cinámico para dar un compuesto de la Fórmula 2a Fórmula 2a y a continuación se hace reaccionar con una amina quiral terciaria para dar un compuesto de la Fórmula general 2b Fórmula 2b Sal y después de esto se aísla en forma cristalina por acidificación un compuesto de la Fórmula 3, Fórmula 3 que se hace reaccionar, pasando por la etapa intermedia de un cloruro de ácido mediando formación subsiguiente de ésteres con alcoholes del tipo R-OH, en los que R representa alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, para dar un compuesto de la Fórmula 4 Fórmula 4 y en una etapa de reacción ulterior se hidrogena mediante hidruro de diisobutil-aluminio o tri-terc.-butoxi-aluminio-hidruro de litio para dar lactoles de la Fórmula 5 Fórmula 5 que finalmente se aminan en condiciones reductoras con aminas primarias o secundarias para dar compuestos de la Fórmula general I Fórmula I en la que R tiene el significado de hidrógeno o alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, R'' y R'''' pueden ser iguales o diferentes y tienen el significado de alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo.

Description

Síntesis acortada de derivados de 3,3-diaril-propil-aminas.
El invento se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 3,3-diaril-propil-aminas de la Fórmula general I y de productos intermedios estables, muy puros estéreamente, así como a su utilización para la preparación de composiciones farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, el invento se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
así como a productos intermedios farmacéuticamente valiosos.
A partir del documento de patente de los EE.UU. U.S. P 5.559.269 se conoce un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula II. Este procedimiento abarca 11 etapas de procedimiento hasta llegar a la obtención de este compuesto. La obtención del enantiómero R se efectúa en este caso mediante una separación del racemato con un ácido quiral en la etapa 5 del procedimiento.
A partir del documento de patente PCT/EP99/03212 = documento de solicitud de patente internacional WO 99/58478, se conoce un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula II, que abarca 12 etapas de procedimiento. Según éste, la separación del racemato se efectúa mediante una base quiral en la etapa 2 del procedimiento.
Ambos procedimientos tienen las desventajas de que ellos, a causa de su alto número de etapas de procedimiento en la realización de la síntesis, son muy costosos y conducen a un rendimiento insatisfactorio.
Es misión del presente invento, por lo tanto, evitar las desventajas antes mencionadas.
De modo sorprendente, el problema planteado por esta misión se resuelve mediante el recurso de que se pone a disposición un procedimiento, que abarca solamente 6 etapas de procedimiento, en el que la necesaria separación del racemato ya se efectúa en la etapa 1 del procedimiento y que tiene las características señaladas en las reivindicaciones de esta patente.
Para la preparación de 3,3-diaril-propil-aminas de la Fórmula general I arriba mencionada, se parte del ácido 4-hidroxi-benzoico o de sus ésteres de alquilo inferior (ésteres de PHB; ésteres de ácido p-hidroxi-benzoico), preferiblemente sus ésteres metílicos según la Fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
3
que se hacen reaccionar con ácido cinámico para dar un compuesto de la Fórmula general 2
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R tiene el significado de hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo. Mediante una especial realización de la reacción se puede obtener como producto de reacción, conforme al procedimiento, partiendo de ésteres de ácido 4-hidroxi-benzoico, directamente el ácido cristalino libre de acuerdo con la Fórmula 2a.
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción transcurre en caliente y mediando una catálisis. El disolvente preferido es ácido acético. Como catalizador se han acreditado ácidos protónicos, tales como ácido sulfúrico, y unas temperaturas favorables están situadas entre 50ºC y 117ºC, de manera preferida en 100ºC. Los compuestos de la Fórmula 2a se obtienen en las mencionadas condiciones de reacción como materiales sólidos cristalinos, con un rendimiento de aproximadamente 70-78% y en una buena pureza (> 90%). La pureza se aumenta aun más mediante recristalización, p.ej. a partir de 2-butanona, ácido acético o N-metil-pirrolidin-2-ona.
Con bases inorgánicas u orgánicas se obtienen sales cristalinas. Las bases orgánicas quirales proporcionan sales diastereoisómeras, en las que en cada caso un enantiómero está enriquecido apreciablemente. Si se utiliza la amina quiral terciaria cinconidina, se obtiene en una pureza de 90% la sal cristalina de acuerdo con la Fórmula 2b, en la cual predomina como componente de carácter ácido en más de un 95% el enantiómero R. Mediante una recristalización adicional es obtenible una pureza óptica aumentada de 99% e.e. (= exceso enantiomérico).
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales, en las que el componente de carácter básico se forma a partir de otras aminas quirales, no conducen al contrario de esto a ningún enriquecimiento óptico esencial.
El ácido libre de acuerdo con el compuesto de la Fórmula 3 es aislado por acidificación de soluciones o suspensiones acuosas y por extracción con un apropiado disolvente. Conforme al invento, se utiliza de manera preferida acetato de etilo.
7
El compuesto puro de la Fórmula 3 es estable y cristalino. Una recristalización adicional conduce a una alta pureza química y óptica, de por encima de 99%.
El compuesto dextrógiro de la Fórmula 3 es transformado, después de una activación, en ésteres de la Fórmula 4, en la que R tiene el significado de alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, de manera preferida metilo o isopropilo.
8
Conforme al invento, la reacción se lleva a cabo con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, pasando por la etapa intermedia de un cloruro de ácido, a la que le sigue la formación de ésteres con alcoholes del tipo R-OH, en el que R tiene el significado de alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, en presencia de bases apropiadas.
Los ésteres del tipo de una lactona, que se han obtenido, resultan en forma de sustancias cristalinas, incoloras y estables.
Un aspecto adicional del invento es el aprovechamiento deliberado de una diversa reactividad de los grupos carboxilo del anillo de lactona y del éster aromático frente a reactivos del tipo de hidruros.
Así, en el caso de la acción de estos reactivos sobre compuestos de la Fórmula 4, preferiblemente hidruro de diisobutil-aluminio o tri-terc.-butoxi-aluminio-hidruro de litio tiene lugar casi exclusivamente la reducción de la lactona para dar los lactoles de la Fórmula 5 (a modo de ejemplo: R = metilo o isopropilo)
9
Un aspecto adicional de este invento consiste en que, en apropiadas condiciones de reacción, a partir de un compuesto de la Fórmula 3 resulta el lactol de carácter ácido de la Fórmula 5a, cuando se reduce con un exceso de equivalente de un reactivo del tipo de hidruro.
10
Estos lactoles de las fórmulas 5 y 5a son substratos apropiados para la aminación en condiciones reductoras con aminas primarias o secundarias, y conducen a compuestos de la Fórmula general I. En la Fórmula I R' y R'' tienen en común o diferentemente el significado de hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, de manera preferida metilo o isopropilo. R tiene en ella el significado ya mencionado con anterioridad. Se ha acreditado el sistema de hidrógeno gaseoso con un metal noble, de manera preferida paladio. También se puede emplear la reacción de hidrogenación con transferencia (con formiato de amonio y un metal noble) o una reducción con reactivos del tipo de hidruros (p.ej. un cianoborohidruro).
\vskip1.000000\baselineskip
11
Las aminas de la Fórmula I se pueden obtener tanto en forma de compuestos neutros como también en la forma de sales, preferiblemente como hidrocloruros, en una forma cristalina.
Un aspecto adicional del invento es la reducción del grupo carboxi de compuestos de la Fórmula I para dar alcoholes hidroxi-bencílicos de la estructura, que se reproduce en la Fórmula II. Como agentes de reducción son apropiados diborano, hidruro de boro, hidruro de aluminio, hidruro de diisobutil-aluminio o preferiblemente aluminio-hidruro de litio. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula II se obtiene cuando R' y R'' en la Fórmula I tienen en común el significado en cada caso de isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12
Por analogía al procedimiento de preparación mencionado en el documento PCT/EP99/03212 = WO 99/58478, que fue adaptado a la solución conforme al invento aquí presente del problema planteado, se obtiene el enantiómero dextrógiro en forma de la base libre de un compuesto de la Fórmula II. Correspondientemente al procedimiento de preparación descrito con ayuda de los siguientes Ejemplos de realización para un compuesto de la Fórmula II, se obtiene el enantiómero dextrógiro. Éste posee la configuración R. El alcohol hidroxi-bencílico de la Fórmula II forma una serie de sales cristalinas estables, habiéndose de resaltar los hidrocloruros, formiatos e hidrógeno-fumaratos.
En particular, las sales hidrógeno-fumaratos son apropiadas de un modo sobresaliente para la purificación químicamente elegante del alcohol hidroxi-bencílico.
En particular, de acuerdo con el procedimiento conforme al invento se preparan los compuestos siguientes:
(R,S) Ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico
(R) Sal de cinconidina del ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico
(R) Ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico
(R,S) Cloruro de 4-fenil-2-cromanona-6-carbonilo
(R) Cloruro de 4-fenil-2-cromanona-6-carbonilo
(R,S) Éster metílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico
(R) Éster metílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico
(R,S) Éster isopropílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico
(R) Éster isopropílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico
(4R,4S)-2-(R,S) Éster metílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
(4R)-2-(R,S) Éster metílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
(4R,4S)-2-(R,S) Éster isopropílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
(4R)-2-(R,S) Éster isopropílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
(4R,4S)-2-(R,S) Ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
(4R)-2-(R,S) Ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
(R,S) Éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico - base e hidrocloruro
(R)-(-) Éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico - base e hidrocloruro
(R)-(-) Ácido-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico - base e hidrocloruro
(R,S) 2-(3-Diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol
(R)-(+) 2-(3-Diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol - base, sales formiato e hidrógeno-fumarato.
Los mencionados compuestos se obtuvieron tal como se representa en la recopilación del esquema A seguidamente mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema A
\vskip1.000000\baselineskip
13
El invento se explica con mayor detalle ayudándose de los siguientes métodos de caracterización y Ejemplos de realización.
I) Métodos de caracterización
Todos los compuestos descritos fueron caracterizados totalmente mediante una espectroscopia por resonancia magnética nuclear RMN de ^{1}H y/o ^{13}C (con el aparato: Bruker DPX 200). Los desplazamientos químicos indicados para los espectros de ^{13}C RMN (50 MHz, valores de ppm) se refieren a los disolventes CDCl_{3} (77,10 ppm), CD_{3}OD (49,00 ppm) o hexadeuterio-dimetil-sulfóxido (DMSO-d_{6}, 39,70 ppm). Los datos de ^{1}H-RMN (200 MHz, ppm) están referidos al patrón interno tetrametil-silano (0,00 ppm).
Determinación de la pureza enantiomérica
a) Por medio de una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento):
Las separaciones se llevan a cabo en una columna de Daicel (Chiralpak AD, 250x4,6mm), el eluyente es una mezcla de n-heptano, etanol y ácido trifluoroacético (92,5/7,5/0,1,% en volumen), el caudal es de 1 ml/ min, se detecta a través de rayos UV (ultravioletas) (a 250 nm). Unos típicos tiempos de retención, p.ej. para los enantiómeros de (R,S)-1, son de 18,0 y respectivamente 19,5 min.
b) A través de una electroforesis capilar (CE):
Las separaciones se llevan a cabo en un aparato del tipo Beckman-Coulter MDQ en capilares de 60 cm (DI = diámetro interno: 75 \mum), en el caso de un campo de 500 V/cm en un tampón de una mezcla de 100 mM y 100 nM respectivamente de un tampón tris y de ácido bórico, de pH 8,5, en presencia de 3% en peso/volumen del agente modificador hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. La detección se lleva a cabo a través de UV a 200 nm. Unos típicos tiempos de retención de los enantiómeros, p.ej. el diácido resultante mediante una hidrólisis en condiciones alcalinas de (R,S)-1, son de 6,6 y respectivamente 6,8 min.
Las rotaciones ópticas se determinaron a 589,3 nm y a la temperatura ambiente en un polarímetro Perkin Elmer del tipo 241.
Los puntos de fusión (p.f.) descritos están sin corregir y fueron registrados en un instrumento Mettler FP 1, en casos individuales también mediante un análisis térmico diferencial (DSC = calorimetría de barrido diferencial).
Los espectros de IR fueron registrados en un espectrómetro Perkin-Elmer FTIR de la serie 1610 con una resolución de 4 cm^{-1}.
Cromatografía-espectroscopia de masas (GC-MS). Los espectros (valores de m/z e intensidad relativa (%) se registraron en el espectrómetro de masas Finnigan TSQ 700 Triple en la modalidad de ionización química positiva (P-Cl) o negativa (N-Cl) mediante metano o amoníaco como gas reaccionante. Los compuestos hidroxílicos fueron analizados en forma de los derivados de trimetil-silil-éter. La cromatografía de fase líquida y espectrometría de masas combinadas (LC-MS): Waters Integrety System, detector de masas Thermabeam (EI, 70 eV). Se informa de los valores de m/z y de la intensidad relativa.
Los análisis elementales fueron realizados en la entidad Pascher.
II) Ejemplos de realización 1. (R,S) Ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico
14
Una mezcla de ácido cinámico (100 g, 0,68 moles), del éster metílico de ácido 4-hidroxi-benzoico (108 g, 0,71 moles) y de ácido acético (80 ml) se calienta a 100ºC. La solución transparente resultante se mezcla a continuación mediando agitación con 80 ml de ácido sulfúrico al 96%. Después de 2 horas se inicia la formación de cristales. Se agita durante 16 horas adicionales a la misma temperatura, se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con 500 ml de agua. La masa cristalina precipitada se separa por filtración, se lava con dietil-éter y se seca en vacío.
Rendimiento bruto: 142 g (78% del valor teórico), cristales de color beige pálido,
p.f. 246ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,18 (d, 2H, J = 6,6 Hz; CH_{2}), 4,62 (t, 1 H, J = 6,6 Hz, CH), 7,14-7,43 (m, 6H), 7,62 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H, J = 8,6 Hz)
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): 35,93, 39,26, 117,20, 126,81, 127,13, 127,65, 127,70, 129,24, 129,95, 130,25, 140,91, 154,80, 166,66, 167,30
Demostración de la estructura
La valoración con NaOH 0,1 N acuoso en una mezcla de dioxano y agua frente a fenolftaleína, proporciona un equivalente de ácido carboxílico por mol. En la electroforesis capilar, el electroferograma muestra un pico principal (> 90%) para un anión con una sola carga, después de la hidrólisis en condiciones alcalinas, este pico ha desaparecido y aparece un nuevo pico de igual intensidad con un tiempo de retención, que corresponde a un dianión. Una solución metanólica del ácido se mezcla con un exceso de trietil-amina y se mantiene a la temperatura ambiente durante varios días. Mediante una cromatografía de capa fina se comprueba que el educto se ha transformado en un nuevo producto. El producto muestra en los espectros de RMN una resonancia del éster metílico.
Por lo tanto, en el caso de (R,S)-1a se trata de la lactona de ácido monobásico y no del diácido fenólico de cadena abierta.
2. (R) Sal de cinconidina del ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico
15 
\vskip1.000000\baselineskip
El (R/S) ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (2,28 g, 8,5 mmol) y 2,36 g (8 mmol) de cinconidina se disuelven en 40 ml de 2-butanona hirviendo. Se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente, los cristales precipitados se separan por filtración y se secan en vacío.
Rendimiento: 2,13 g de cristales de color amarillo pálido de la sal de cinconidina del (R) ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (90% del teórico, e.e. 90% (HPLC)). Una recristalización a partir del mismo disolvente proporciona una sal cristalina con un e.e. de 99,3%, de punto de fusión 197,5ºC.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD): 18,17, 24,39, 26,90, 36,86, 37,21, 40,53, 43,32, 54,12, 60,03, 66,23, 116,51, 118,60, 122,70, 124,73, 127,29, 127,41, 128,07, 129,01, 129,31, 129,78, 130,09, 133,02, 137,70, 140,35, 147,20, 149,57, 153,37, 167,64, 172,87.
[\alpha]_{D}^{20} = - 38,7 (c = 1,0, MeOH).
3. (R) Ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico
16
Una suspensión agitada de la sal 2 en acetato de etilo se mezcla a la temperatura ambiente con ácido clorhídrico acuoso en exceso. Después de una hora, la fase orgánica se separa, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo cristalino se recristaliza a partir de una mezcla de 2-butanona y ciclohexano. Se obtienen cristales incoloros en un rendimiento casi cuantitativo (e.e de 99,2%)
p.f. 224,9ºC
^{13}C-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD): 36,43, 40,19, 116,92, 125,54, 126,96, 127,10, 127,57, 128,98, 130,29, 130,59, 139,64, 154,71, 167,28, 167,50.
[\alpha]_{D}^{20} = + 45,7 (c = 1,0, MeOH)
4. Cloruros de carbonilo a) (R,S) Cloruro de 4-fenil-2-cromanona-6-carbonilo
17
Una mezcla de (R/S) ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (21,5 g, 0,08 moles) en 80 ml de tolueno se mezcla con 4 gotas de piridina y a continuación con 17,7 ml (0,24 moles) de cloruro de tionilo. Después de haber agitado durante 30 min a la temperatura ambiente, se calienta a 90-100ºC durante 2 horas, se enfría y se concentra hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo oleoso se recoge en tolueno y se concentra de nuevo por evaporación en vacío. Queda como residuo el (R/S) cloruro de 4-fenil-2-cromanona-6-carbonilo como un aceite de color amarillo pálido en un rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 3,07 (m, 2H, CH_{2}), 4,41 (t, 1 H, J = 6.7 Hz, CH), 7,11-7,40 (m, 6H, aril-H), 7,59 (d, 1 H, J = 2 Hz, aril-H), 8,08 (dd, 1 H, J = 2/6,5 Hz, aril-H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 36,43, 40,51, 118,00, 127,34, 128,23, 129,05, 129,49, 129,56, 132,10, 132,69, 139,12, 165,88, 167,03.
b) (R) Cloruro de 4-fenil-2-cromanona-6-carbonilo
De igual manera, el (R) ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico se convierte en el compuesto del título, como un aceite de color amarillo pálido.
5. Ésteres de ácidos carboxílicos a) (R,S) Éster metílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico
18
Una solución del (R/S) cloruro de ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (22,9 g, 0,08 moles) en tetrahidrofurano absoluto (100 ml) se mezcla a 0ºC mediando agitación con 3 g (0,094 moles) de metanol y con 16 ml (0,12 moles) de trietil-amina en 20 ml de THF. Después de haber agitado durante 18 horas a la temperatura ambiente, se filtra y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación. El residuo, después de la recristalización a partir de dietil-éter hirviendo, suministra 13,7 g (65% del rendimiento teórico) del (R,S) éster metílico de ácido-2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico, en forma de cristales incoloros. P.f. 97-99ºC.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 36,70, 40,55, 52,19, 117,29, 125,78, 126,67, 127,35, 127,88, 129,29, 130,23, 130,54, 139,79, 155,03, 166,00, 166,60
b) (R) Éster metílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico
La reacción del (R) cloruro de ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico, tal como se describe para el racemato, conduce al (R) éster metílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico cristalino.
c) (R,S) Éster isopropílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
El (R,S) éster isopropílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico se prepara de igual manera a como se ha descrito para el éster metílico, cristales de color beige pálido. P.f. 85,9ºC
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 21,93, 36,88, 40,65, 68,72, 117,25, 125,58, 127,35, 127,53, 127,91, 129,32, 130,30, 130,51, 139,94, 154,95, 165,09, 166,72.
d) (R) Éster isopropílico de ácido 2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico
De igual manera, el (R) cloruro de ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico se convierte en compuestos de la Fórmula 4.
6. Ésteres de ácido 2-hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico a) (4R,4S)-2-(R,S) Éster metílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 11,7g (0,042 moles) del (R,S) éster metílico de ácido-2-oxo-4-fenil-cromano-2-carboxílico en 60 ml de THF absoluto se mezcla a 0ºC mediando agitación, gota a gota, con una solución de tri-terc.-butoxi-aluminio-hidruro de litio (11,6 g, 0,046 moles) en 40 ml de THF. Después de dos horas, la tanda se vierte sobre 100 ml de agua. La fase acuosa se extrae múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío. Quedan como residuo 11,1 g (95% del rendimiento teórico) del (4R,4S)-2-(R,S) éster metílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): mezcla de diastereoisómeros (aproximadamente 1:5): 36,15, 36,94, 38,36, 41,05, 51,91, 91,75, 94,81, 117,13, 122,88, 124,95, 125,27, 127,03, 127,24, 128,39, 128,72, 128,88, 129,00, 129,73, 129,93, 131,59, 131,77, 143,13, 143,63, 156,33, 166,98
b) (4R)-2-(R,S) Éster metílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
De igual manera, el (R) éster metílico de ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico se convierte en el compuesto del título.
c) (4R,RS)-2-(R,S) Éster isopropílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
De igual manera, el (R,S) éster isopropílico de ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico se convierte en el compuesto del título.
d) (4R)-2-(R,S) Éster isopropílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
De igual manera, el (R) éster isopropílico de ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico se convierte en el compuesto del título.
7. Ácidos 2-hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílicos a) (4R,4S)-2-(R,S) Ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
21
De igual manera, el (R,S) ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico se convierte en el compuesto del título.
b) (4R)-2-(R,S) Ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico
22
De igual manera, el (R) ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico se convierte en el compuesto del título.
8. Éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico a) (R,S) Éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico - base e hidrocloruro
23
Una solución de 11,1 g (0,039 moles) del (4R,4S)-2-(R,S) éster metílico de ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico y de 21 ml (0,15 moles) de di-isopropil-amina en 100 ml de metanol se mezcla con 0,4 g de un catalizador de paladio sobre carbón (con 10% de Pd) y se hidrogena a la temperatura ambiente y a una presión de 4 bares. Después de haber barrido el equipo con nitrógeno gaseoso, la mezcla se filtra, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación y se recoge en dietil-éter. La solución incolora transparente se enfría a 5ºC y se barre superiormente con una ligera corriente de cloruro de hidrógeno gaseoso seco. Los cristales incoloros precipitados del (R,S) hidrocloruro del éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico se separan por filtración y se secan en vacío (10,9 g, 69% del rendimiento teórico), p.f. 116,4ºC.
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): 16,51, 18,11, 18,78, 31,53, 41,30, 45,81, 51,83, 54,14, 115,60, 120,43, 126,62, 128,01, 128,61, 129,25, 129,53, 130,01, 143,04, 159,77, 166,30.
La base libre se obtiene mediante mezcladura con agitación de una suspensión en acetato de etilo del hidrocloruro con una solución acuosa en exceso de carbonato de sodio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad por evaporación (rendimiento cuantitativo)
b) (R)-(-) Éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
24
De igual manera a como se ha descrito para el racemato, a partir del (4R)-2-(RS) éster metílico de ácido 2-hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico se obtiene el (R)-(-)-(3-éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico ópticamente activo en una pureza de 99,6% (según HPLC).
p.f.: 143,7ºC (DSC: 144.7ºC)
[\alpha]_{D}^{20} = - 26.6 (c = 0,93, EtOH)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 18,74, 19,62, 33,12, 39,68, 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32, 126,23, 128,30, 128,85, 129,39, 130,26, 132,21, 144,06, 162,43, 167,35.
MS (EI, 70 eV): 369 (M^{+}, 3%), 354 (13%), 265 (3%), 237 (5%), 209 (5%), 181 (5%), 152 (4%), 126 (8%), 114 (100%).
9. (R)-(-) Ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico
25
Preparado a partir del (4R)-2-(R,S) ácido hidroxi-4-fenil-cromano-6-carboxílico como arriba se ha descrito.
Hidrocloruro
26
Preparado a partir de la base de (R)-(-) ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico y de HCl gaseoso en acetato de etilo, por recristalización a partir de agua hirviendo.
P.f.: 260,7ºC
[\alpha]_{D}^{20} = - 22,8 (c = 1, MeOH)
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): 16,57, 18,12, 31,68, 41,26, 45,89, 54,19, 115,43, 121,59, 124,99, 126,63, 128,09, 128,65, 129,47, 129,83, 143,17, 159,41, 167,44,
Calculado para C_{22}H_{30}ClNO_{3} (peso molecular 391,94): C 67,42%, H 7,72%, Cl 9,05%, N 3,57%, O 12,25%; encontrado: C 65,63%, H 7,68%, Cl 8,54%, N 3,68%, O 12,05%.
10. (R,S) 2-(3-Diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol
27
Una solución de 9,1 g (24,6 mmol) del (R,S) éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico en 50 ml de THF se introduce gota a gota, a 0ºC con lentitud y mediando agitación, en una suspensión de aluminio-hidruro de litio (0,94 g, 24,7 mmol). Después de haber agitado durante dos horas, se calienta a la temperatura ambiente y se sigue agitando durante 2 horas adicionales. La tanda se enfría (hasta 0ºC) y consecutivamente se mezcla gota a gota con 1 ml de agua y con 1 ml de una solución acuosa al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de la filtración y del lavado del residuo del filtro con THF, las fases orgánicas reunidas se concentran hasta sequedad por evaporación. El remanente ácido de color amarillo pálido y viscoso (7,8 g) se recoge en acetato de etilo y la solución se lava con una solución acuosa al 10% de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de la desecación (sobre sulfato de sodio), de la filtración y de la concentración por evaporación, el residuo se recristaliza a partir de un poco de acetato de etilo, y después de la desecación en vacío se obtienen 5 g (59% del rendimiento teórico) del (R,S)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol en forma de cristales de color beige pálido.
P.f. 112,2ºC
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 19,57, 19,95, 33,34, 39,55, 42,13, 48,01, 65,34, 118,50, 126,27, 126,54, 127,50, 128,37, 128,54, 132,61, 132,77, 144,56, 155,46.
11. (R)-(+) 2-(3-Diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del (R)-(-) éster metílico de ácido 3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroxi-benzoico, tal como arriba se ha descrito.
Cristales incoloros, p.f. 102,3ºC (a partir de acetato de etilo).
[\alpha]_{D}^{22} =+ 21,3 (c = 1,0, EtOH)
12. Sal formiato 
\vskip1.000000\baselineskip
29
A una solución de (R)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol (1,02 g, 3,0 mmol) en 7,5 g de acetonitrilo se le añaden a la temperatura ambiente 138,1 mg (3,0 mmol) de ácido fórmico. El aceite que precipita en tal caso se lleva a disolución por calentamiento. El hecho de dejar reposar durante una noche conduce a la formación de cristales incoloros y compactos, que se filtran con succión y se secan (rendimiento: casi cuantitativo). Pureza (según HPLC): 97,7%.
P.f. 151,8ºC
[\alpha]_{D}^{20} = - 7,3 (c = 1, agua)
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): 19,16, 19,27, 34,21, 41,06, 44,46, 50,78, 63,16, 114,96, 125,72, 126,00, 126,31, 128,08, 128,30, 130,14, 132,96, 144,73, 153,74, 164,98.
13. Sal hidrogeno-fumarato 
\vskip1.000000\baselineskip
30
A una solución del (R) 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol (2,94 g, 8,61 mmol) en 25 ml de acetona se le añade a la temperatura ambiente una solución de 1,0 g (8,61 mmol) de ácido fumárico en 100 ml de acetona. La sal cristalina incolora, que en este caso precipita espontáneamente, se agita a la temperatura ambiente todavía durante 30 minutos, se filtra con succión y se seca en vacío.
Rendimiento: 3,94 g (100% del teórico).
P.f. 216,1ºC
Solubilidades a la temperatura ambiente (mg/ml): < 0,2 en acetato de etilo, 2-butanona y diclorometano, > 50 en metanol, aproximadamente 10 en agua.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD): 17,97, 33,68, 43,19, 47,72, 56,31, 65,05, 116,29, 127,58, 128,04, 128,46, 129,13, 129,53, 130,55, 133,73, 136,29, 144,37, 155,41, 171,38.

Claims (8)

1. Procedimiento para la preparación de 3,3-diaril-propil-aminas de la Fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R tiene el significado de hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, R' y R'' pueden ser iguales o diferentes y tienen el significado de alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, caracterizado porque un compuesto de la Fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, se condensa con ácido cinámico para dar un compuesto de la Fórmula 2a
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
y a continuación se hace reaccionar con una amina quiral terciaria para dar un compuesto de la Fórmula general 2b
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\newpage
y después de esto se aísla en forma cristalina por acidificación un compuesto de la Fórmula 3,
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
que se hace reaccionar, pasando por la etapa intermedia de un cloruro de ácido mediando formación subsiguiente de ésteres con alcoholes del tipo R-OH, en los que R representa alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, para dar un compuesto de la Fórmula 4
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
y en una etapa de reacción ulterior se hidrogena mediante hidruro de diisobutil-aluminio o tri-terc.-butoxi-aluminio-hidruro de litio para dar lactoles de la Fórmula 5
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
que finalmente se aminan en condiciones reductoras con aminas primarias o secundarias para dar compuestos de la Fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que
R tiene el significado de hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo, R' y R'' pueden ser iguales o diferentes y tienen el significado de alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la Fórmula 3 se transforma en un compuesto de la Fórmula 4, mediante cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, mediando formación de la etapa intermedia de un cloruro de ácido en presencia de bases apropiadas con alcoholes del tipo ROH, en los que R tiene el significado indicado en la reivindicación 1.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque partiendo de un compuesto de la Fórmula 3 mediando utilización de un exceso de un equivalente de un reactivo del tipo de hidruro se reduce directamente para dar un compuesto de la Fórmula 5a
39
4. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque un compuesto de la Fórmula I, en la que R' y R'' tienen en común el significado de isopropilo, se reduce en su grupo carboxi mediando obtención de un compuesto de la Fórmula II
40
5. Compuesto de la Fórmula 2a
41
6. Compuesto de la Fórmula 2b
42
7. Compuesto de la Fórmula 3
43
8. Utilización de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 7, como producto intermedio para la preparación de un alcohol hidroxi-bencílico dextrógiro de la Fórmula II y de sales apropiadas
44
ES01947355T 2000-06-14 2001-06-11 Sintesis acortada de derivados de 3,3-diaril-propil-aminas. Expired - Lifetime ES2290153T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10028443A DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2000-06-14 Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10028443 2000-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2290153T3 true ES2290153T3 (es) 2008-02-16

Family

ID=7645152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01947355T Expired - Lifetime ES2290153T3 (es) 2000-06-14 2001-06-11 Sintesis acortada de derivados de 3,3-diaril-propil-aminas.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6809214B2 (es)
EP (1) EP1289929B1 (es)
JP (2) JP4002180B2 (es)
KR (1) KR100580568B1 (es)
CN (1) CN1234679C (es)
AT (1) ATE368640T1 (es)
AU (2) AU6906301A (es)
BR (1) BR0111266A (es)
CA (1) CA2412047C (es)
CZ (1) CZ20023665A3 (es)
DE (2) DE10028443C1 (es)
ES (1) ES2290153T3 (es)
HK (1) HK1050518A1 (es)
HU (1) HUP0204563A3 (es)
IL (2) IL151595A0 (es)
IS (1) IS6534A (es)
MX (1) MXPA02009643A (es)
NO (1) NO20025967L (es)
NZ (1) NZ521265A (es)
PL (1) PL360845A1 (es)
RU (1) RU2270188C2 (es)
SK (1) SK142003A3 (es)
WO (1) WO2001096279A1 (es)
ZA (1) ZA200207204B (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
EP1843999A1 (en) * 2005-01-10 2007-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing tolterodine tartrate
BRPI0711881B1 (pt) * 2006-05-31 2016-09-27 Schwarz Pharma Ltd síntese de hidroximetil fenóis substituídos
KR20140010198A (ko) 2006-06-12 2014-01-23 유씨비 파마 게엠베하 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그 키랄 중간체의 사용
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
US9422228B2 (en) 2012-05-04 2016-08-23 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives
ES2569201T3 (es) 2012-06-14 2016-05-09 Ratiopharm Gmbh Sales de desfesoterodina
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CN103193747A (zh) * 2013-04-18 2013-07-10 中国药科大学 一种富马酸弗斯特罗定中间体的制备方法
WO2017137955A1 (en) 2016-02-14 2017-08-17 Celestis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel (r) and rac 3-(2-(allyloxy)-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3- phenylpropan-1-amine and its use for synthesis of (r) and rac-2-(3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
JP3913329B2 (ja) * 1997-09-11 2007-05-09 株式会社クラレ （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020093870A (ko) 2002-12-16
BR0111266A (pt) 2003-12-16
HUP0204563A2 (en) 2003-05-28
CA2412047A1 (en) 2001-12-20
DE10028443C1 (de) 2002-05-29
ATE368640T1 (de) 2007-08-15
MXPA02009643A (es) 2003-03-10
ZA200207204B (en) 2003-05-23
IS6534A (is) 2002-08-30
KR100580568B1 (ko) 2006-05-16
AU2001269063B2 (en) 2005-03-24
JP4002180B2 (ja) 2007-10-31
DE50112793D1 (de) 2007-09-13
EP1289929A1 (de) 2003-03-12
AU6906301A (en) 2001-12-24
RU2270188C2 (ru) 2006-02-20
JP2004503520A (ja) 2004-02-05
HK1050518A1 (en) 2003-06-27
JP2007231024A (ja) 2007-09-13
IL151595A0 (en) 2003-04-10
WO2001096279A1 (de) 2001-12-20
PL360845A1 (en) 2004-09-20
HUP0204563A3 (en) 2004-12-28
NZ521265A (en) 2004-06-25
US20030212292A1 (en) 2003-11-13
CN1429197A (zh) 2003-07-09
NO20025967D0 (no) 2002-12-12
US6809214B2 (en) 2004-10-26
EP1289929B1 (de) 2007-08-01
CZ20023665A3 (cs) 2003-02-12
IL151595A (en) 2007-03-08
SK142003A3 (en) 2003-04-01
CA2412047C (en) 2008-09-09
NO20025967L (no) 2002-12-12
CN1234679C (zh) 2006-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2290153T3 (es) Sintesis acortada de derivados de 3,3-diaril-propil-aminas.
ES2923412T3 (es) Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas
ES2270240T3 (es) Sales estables de nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas.
US7888511B2 (en) Method of preparing esomeprazole and salts thereof
US20100168433A1 (en) Process for preparing bepotastine and intermediates used therein
ES2509220T3 (es) Separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol
CN1735588B (zh) 由d-和l-天冬氨酸合成(r)和(s)-氨基肉碱及其衍生物
WO2007014973A2 (es) Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo
ES2260575T3 (es) Intermedio para la preparacion de carvedilol.
ES2358669T3 (es) Sales de ácido (2s,3s)-3-[[(1s)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilico.
JP4829418B2 (ja) 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法
ES2247657T3 (es) Derivados de la 1-fenilpirrolidona que presentan actividad optica.
US6620945B2 (en) Process for producing stereoisomer of pyrrolidine derivative
WO2003051895A1 (fr) Procedes de preparation de sulfostine et d&#39;analogues ou d&#39;intermediaires de celle-ci
JP2009508961A (ja) アミノ酸誘導体の製法
JP2007106722A (ja) 無支持体の１８Ｆ標識アミノ酸Ｏ−（２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅの前駆体の製造方法。