ES2282857T3

ES2282857T3 - Derivados de bifenilcarboxamida y su uso como inhibidores de quinasa p38.

Info

Publication number: ES2282857T3
Application number: ES04726155T
Authority: ES
Inventors: Nicola Mary GlaxoSmithKline ASTON
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2003-04-09
Filing date: 2004-04-07
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2024-04-07
Also published as: DE602004005016T2; US7626055B2; JP2006523192A; DE602004005016D1; US20070105850A1; WO2004089875A1; EP1611085A1; EP1611085B1; GB0308201D0; ATE355265T1

Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, en el que R1 es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, que se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, benciloxi, hidroxi, ciano, hidroxialquilo C1-6, - (CH2)hCO(CH2)jNR22R23, -(CH2)hCO2R22, -(CH2)hNR22COR23, -(CH2)hOCOR22, -(CH2)hOCONR22R23, -(CH2)hNR22COOR23, -(CH2)hCOR22, -(CH2)hSO2NR22R23, -(CH2)hNR22SO2R23, -SO2R22, -(CH2)hNR22R23, -O(CH2)pNR22R23, (CH2)hNR22CO(CH2)jNR22R23, -(CH2)hCONR22SO2R23, -(CH2)hSO2NR22COR23 y feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo A; o R1 puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes adyacentes que, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros, proporcionando un sistema de anillos bicíclico condensado, y en el que el anillo que está condensado con el anillo fenilo opcionalmente puede conteneruno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre; R22 y R23 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi; trihalometilo; bencilo; -(CH2)jCOH; -(CH2)jNR24R25; y fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos que se seleccionan a partir de alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R24 y R25 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo C1-4.

Description

Derivados de bifenilcarboxamida y su uso como inhibidores de quinasa p38.

Esta invención se refiere a compuestos novedosos y a su uso como fármacos, en particular como inhibidores de quinasa p38, para el tratamiento de ciertas enfermedades y afecciones.

La solicitud de patente internacional WO 00/07980 describe ciertos derivados de amida que se reivindica que son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular TNF\alpha y diversas interleuquinas, en particular IL-1. La solicitud de patente internacional WO 99/59959 describe derivados de benzamida que se reivindica que son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular TNF\alpha y diversas interleuquinas, en particular IL-1.

Los presentes inventores han encontrado ahora un grupo de compuestos novedosos que son inhibidores de quinasa p38.

De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de la formula (I):

1

en la que

R^{1} es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido;

R^{2} es alquilo C_{1-6} sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente a partir de OH, oxo, ciano, -S(O)_{p}R^{4}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NCOR^{5}, -COOR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}R^{5} y -NH
CONHR^{5};

R^{3} es el grupo -CO-NH-(CH_{2})_{q}-R^{7} o -NH-CO-R^{8};

R^{4} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos que se seleccionan independientemente a partir de alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno;

R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6};

cuando q es de 0 a 2, R^{7} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, -CONHR^{9}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12} y heterociclilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12}, y

cuando q es 2, R^{7} se selecciona además a partir de alcoxi C_{1-6}, NHCOR^{9}, NHCONHR^{9}, NR^{9}R^{10} y OH;

R^{8} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{s}
fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, -(CH_{2})_{s}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, -(CH_{2})_{s}
heterociclilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14} y -(CH_{2})_{s}-biciclilo condensado opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14};

R^{9} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo C_{1-6} y halógeno,

R^{10} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o

R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros o un heteroarilo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C_{1-6};

R^{11} se selecciona a partir de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, -CONR^{10}R^{15}, -NHCOR^{15}, -SO_{2}NHR^{15}, -NHSO_{2}R^{15}, halógeno, trifluorometilo, -Z-(CH_{2})_{t}-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, -Z-(CH_{2})_{t}-heterociclilo o -Z-(CH_{2})_{t}-heteroarilo, en el que el grupo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se selecciona a partir de alquilo C_{1-6},

R^{12} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6} y halógeno, o

cuando R^{11} y R^{12} están adyacentes el uno al otro pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros proporcionando un sistema bicíclico de anillos condensado, en el que el anillo que forman R^{11} y R^{12} opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R^{13} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})r-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{16}R^{17}, -NHCOR^{17},
-SO_{2}NHR^{16}, -NHSO_{2}R^{17}, halógeno, -(CH_{2})_{k}NR^{18}R^{19}, oxi, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y heteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14},

R^{14} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -NR^{15}R^{19}, o

R^{13} y R^{14}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros proporcionando un sistema de anillos bicíclico condensado, en el que el anillo que forman R^{13} y R^{14} opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R^{15} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6};

R^{16} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14},

R^{17} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o

R^{16} y R^{17}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre y N-R^{20}, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo C_{1-6};

R^{18} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},

R^{19} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o

R^{18} y R^{19}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre y N-R^{20}, en el que el anillo puede contener hasta un enlace doble y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{21};

R^{20} se selecciona a partir de hidrógeno y metilo;

R^{21} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6}, oxi, -CH_{2}Oalquilo C_{1-6}, triclorometilo y - N(alquil C_{1-6})_{2};

U se selecciona a partir de metilo y halógeno;

W se selecciona a partir de metilo y cloro;

X e Y se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, metilo y halógeno;

Z se selecciona a partir de -O- y un enlace;

m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos que se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1-6};

n, p, q, r y t se seleccionan independientemente a partir de 0, 1 y 2;

s se selecciona a partir de 0 y 1; y

k se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3;

o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.

En una realización preferida, el peso molecular de un compuesto de la fórmula (I) no supera 1000, más preferiblemente 800, incluso más preferiblemente 600.

El grupo R^{1} puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, más preferiblemente uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, benciloxi, hidroxi, ciano, hidroxialquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{j}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}
CO_{2}R^{22}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}COR^{23}, -(CH_{2})_{h} OCOR^{22}, -(CH_{2})_{h}OCONR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}COOR^{23}, -(CH_{2})_{h}COR^{22}, -(CH_{2})_{h}
SO_{2}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}SO_{2}R^{23}, -SO_{2}R^{22}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}R^{23}, -O(CH_{2})_{p}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}CO(CH_{2})_{j}NR^{22}R^{23},
-(CH_{2})_{h}CONR^{22}SO_{2}R^{23}, -(CH_{2})_{h}SO_{2} NR^{22}COR^{23} y feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo A; o R^{1} puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes adyacentes que, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros proporcionando un sistema de anillos bicíclico. El anillo que está condensado con el anillo fenilo puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre.

R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta tres, más preferiblemente uno o dos, grupos hidroxi; trihalometilo; bencilo; -(CH_{2})_{j}COH; -(CH_{2})_{j}NR^{24}R^{25}; y fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos que se seleccionan a partir de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.

R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.

El grupo A se selecciona a partir de halógeno, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-(4-metil)piperazinilo, -NR^{22}COalquilo C_{1-6} y
-NR^{22}SO_{2}alquilo C_{1-6}.

h se selecciona a partir de 0, 1, 2 ó 3.

i se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3.

j se selecciona a partir de 2 ó 3.

Los sustituyentes opcionales en el grupo R^{1}, incluso cuando el fenilo es parte de un sistema bicíclico condensado, pueden estar localizados en cualquier posición del anillo fenilo. En una realización más preferida, cuando hay un sustituyente en el grupo R^{1}, ese sustituyente está situado en la posición meta o para relativa al enlace amida. Cuando hay dos sustituyentes opcionales en el grupo R^{1}, estos sustituyentes preferiblemente ocupan las posiciones meta y para relativas al enlace amida.

En una realización, los sustituyentes para el grupo R^{1} incluyen halógeno, en particular flúor o cloro; alquilo C_{1-4}, en particular metilo; trifluorometilo; alcoxi C_{1-4}, en particular metoxi; feniloxi opcionalmente sustituido con el grupo A; benciloxi; hidroxi; ciano; hidroxialquilo C_{1-4}, en particular -CH_{2}OH o -CH_{2}CH_{2}OH; -(CH_{2})_{h}-NHCH_{3}; -(CH_{2})_{h}-N(CH_{3})_{2}; -(CH_{2})_{h}CONR^{22}R^{23}; -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{i}NR^{22}R^{23}, en particular -CONH_{2} o -CH_{2}CONH_{2}; -(CH_{2})_{h}-CO_{2}R^{22}; -(CH_{2})_{h}NR^{22}COR^{23}; -(CH_{2})_{h}OCOR^{22}; -(CH_{2})_{h}OCONR^{22}R^{23}; -(CH_{2})_{h}NR^{22}COOR^{23}; -(CH_{2})_{h}COR^{22}; -(CH_{2})_{h}
SO_{2}NR^{22}R^{23}, en particular -SO_{2}NH_{2}; -(CH_{2})_{h}NR^{22}SO_{2}R^{23}, en particular -NHSO_{2}CH_{3} o -CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; -SO_{2}R^{22}, en particular -SO_{2}(CH_{2})_{2}OH; -(CH_{2})_{h}NR^{22}R^{23}, en particular -CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}) o -NHCH(CH_{2}OH)_{2}; -(CH_{2})_{h}NR^{22} CONR^{22}R^{23}; y -(CH_{2})_{h}CONR^{22}SO_{2}R^{23}.

Un ejemplo representativo de R^{1} es fenilo.

En una realización, R^{2} se selecciona a partir de alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos grupos OH, por ejemplo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo OH. Ejemplos representativos de R^{2} incluyen -CH_{2}CH_{2}OH y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH.

Un ejemplo representativo de R^{3} es -CO-NH-(CH_{2})_{q}-R^{7}.

En una realización, R^{4} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y fenilo.

En una realización, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.

En una realización, R^{7} se selecciona a partir de alquilo C_{1-4}, en particular etilo o isopropilo; cicloalquilo C_{3-7}, en particular ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, especialmente ciclopropilo; fenilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12}, en particular fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, -CONHCH_{3},
-NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, halógeno, y/o -Z-(CH_{2})_{t}heteroarilo, en el que el heteroarilo es preferiblemente piridilo, pirimidilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido con grupos adyacentes que proporcionan un sistema de anillos bicíclico condensado, especialmente quinolinilo, isoquinolinilo o tetralonilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12}, en particular tienilo, piridilo o benzofurano opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} y/o -CONH_{2}; y NHCONHR^{9}, en particular en el que R^{9} es fenilo. Un ejemplo representativo de R^{7} es ciclopropilo.

\newpage

En una realización, R^{8} se selecciona a partir de -(CH_{2})_{s}fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14} y -(CH_{2})_{s}
heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, especialmente furilo, tienilo, isoxazolilo o piridilo opcionalmente sustituido con -(CH_{2})_{k}NR^{18}R^{19}.

En una realización, R^{9} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, en particular metilo.

En una realización, R^{10} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o metilo.

En una realización, R^{11} se selecciona a partir de alquilo C_{1-4}, en particular metilo; alcoxi C_{1-4}, en particular metoxi; -CONR^{10}R^{15}, en particular -CONHCH_{3} o CONH_{2}; -NHCOR^{15}, en particular -NHCOCH_{3}; -SO_{2}NHR^{15}, en particular -SO_{2}NH_{2}; -NHSO_{2}R^{15}, en particular -NHSO_{2}CH_{3}; halógeno, en particular cloro; y -Z-(CH_{2})_{t}heteroarilo en el que el heteroarilo es preferiblemente piridilo, pirimidilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.

En una realización, R^{12} se selecciona a partir de alquilo C_{1-4}, flúor y cloro, en particular, metilo o cloro.

En una realización, R^{13} se selecciona a partir de alquilo C_{1-4}, halógeno, -NR^{18}R^{19}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14}.

En una realización, R^{14} se selecciona a partir de alquilo C_{1-2}, halógeno y -NR^{18}R^{19}.

En una realización, R^{15} se selecciona a partir de hidrógeno y metilo.

En una realización, R^{16} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.

En una realización, R^{17} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.

En una realización, R^{18} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} y -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-6}.

En una realización, R^{19} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.

En otra realización, R^{18} y R^{19}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene hasta un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre y N-R^{20}, en el que R^{20} es metilo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos R^{21}. En una realización adicional, R^{18} y R^{19}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo.

En una realización, R^{20} es metilo.

En una realización, R^{21}, se selecciona a partir de metilo y oxi.

Un ejemplo representativo de W es metilo.

En una realización, X e Y se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, cloro y flúor. En una realización adicional, X es flúor. Un ejemplo representativo de X e Y es hidrógeno.

En una realización, Z es un enlace.

En una realización, m se selecciona a partir de 0, 1 y 2. Ejemplos representativos de m incluyen 0 y 1.

En una realización, n se selecciona a partir de 0 y 1. Un ejemplo representativo de n es 0.

En una realización, p se selecciona a partir de 0 y 2.

En una realización, q se selecciona a partir de 0 y 1. Un ejemplo representativo de q es 0.

En una realización, r es 0.

En una realización, s es 0.

En una realización, t se selecciona a partir de 0 y 1.

En una realización, k se selecciona a partir de 0, 1 y 2.

Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos que se describen anteriormente.

Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los que se mencionan en los ejemplos y sus derivados farmacéuticos.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" quiere decir un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos de compuestos de la invención que son adecuadas para usar en medicina son aquellos en los que el ión contrario o el disolvente asociado son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen iones contrarios o disolventes asociados que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para utilizar como intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "derivado farmacéuticamente aceptable", quiere decir cualquier sal, solvato o profármaco por ejemplo éster farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de la invención, que tras su administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito o residuo activo del mismo. Tales derivados son reconocibles para los expertos en la técnica, sin excesiva experimentación. Sin embargo, se hace referencia a las enseñanzas del Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora por la presente por referencia en la amplitud de las enseñanzas de tales derivados. Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos son sales, solvatos, ésteres, carbamatos y ésteres de fosfatos. Los derivados farmacéuticamente aceptables particularmente preferidos son sales, solvatos y ésteres. Los derivados farmacéuticamente aceptables más preferidos son sales y ésteres.

Los compuestos de la presente invención pueden estar y/o pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión de sales adecuadas véase Berge y cols., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

Habitualmente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseados según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.

Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácidos que se producen a partir de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de la fórmula (I). Las sales englobadas en el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y sus ejemplos son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidrogenofosfato, yodhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro metílico, nitrato metílico, sulfato metílico, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trifluoroacetato y valerato.

Sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio tales como sal de trimetilamonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, que incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.

Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o a partir de los que se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Tal como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para los fines de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente que se usa es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente el disolvente que se usa es agua. Un complejo formado con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número de átomos de carbono que se especifica. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} quiere decir un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" tal como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y hexilo. Se prefiere un grupo alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo o isopropilo. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometilo.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen el número de átomos de carbono que se especifica. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6} quiere decir un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Ejemplos de "alcoxi" tal como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C_{1-4}, por ejemplo metoxi o etoxi.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número de átomos de carbono que se especifica. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} quiere decir un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como máximo siete, átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de "cicloalquilo" tal como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C_{3-5}, por ejemplo ciclopropilo.

Tal como se usa en la presente memoria, los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un anillo hidrocarburo insaturado monocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Un anillo heteroarilo particularmente preferido es piridilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1-6} y oxi. Los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" también se refieren a anillos aromáticos condensados que comprenden al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, cada uno de los anillos condensados tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de anillos aromáticos condensados incluyen, pero sin limitación, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, cinolinilo y ftalazinilo, en particular benzofuranilo.

Tal como se usa en la presente memoria, los términos "anillos heterocíclicos" y "heterociclilo" se refieren a un anillo hidrocarburo saturado o no aromático, insaturado, monocíclico, de tres a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene de cinco a seis átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1-6} y oxi.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "sistema de anillos bicíclico condensado" se refiere a un sistema de anillos que comprende dos anillos hidrocarburo saturados o insaturados de cinco a siete miembros, el sistema de anillos opcionalmente contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, cada anillo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de anillos bicíclicos condensados adecuados incluyen, pero sin limitación, naftilo, indolilo, indolinilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzodioxanilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo C_{1-6}, oxi, -(CH_{2})_{h}NR^{22}R^{23}, CO(CH_{2})_{h}NR^{22}R^{23} e imidazolilo. Sustituyentes particularmente preferidos son cloro, imidazolilo y -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}.

Tal como se usa en la presente memoria, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "opcionalmente" quiere decir que el/los evento(s) que se describe(n) posteriormente pueden no producirse e incluye tanto el/los evento(s) que se produce(n) como el/los evento(s)
que no se produce(n).

Tal como se usa en la presente memoria, el término "sustituido" se refiere a la substitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, grados de substitución múltiples que se permiten a no ser que se indique lo contrario.

Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de la estructura (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma de enantiómeros o diastereoisómeros individuales. Todas dichas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluidas sus mezclas.

También puede existir isomerismo cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y, cuando sea apropiado, sus formas tautoméricas individuales, junto con sus mezclas.

La separación de los diastereoisómeros o de los isómeros cis y trans puede lograrse mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC. También puede prepararse una mezcla estereoisomérica del agente a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como por HPLC del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la estructura (I) pueden existir en forma de polimorfos, que están incluidos en la presente invención.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos, que incluyen reacciones químicas estándar. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el significado anteriormente definido a no ser que se indique lo contrario. A continuación se detallan procedimientos generales de síntesis ilustrativos y después se preparan compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de trabajo.

Por ejemplo, un procedimiento general (A) para preparar los compuestos de la Fórmula (I) comprende las reacciones que se describen en el Esquema 1 siguiente.

Esquema 1

2

(i) R^{1}(CH_{2})_{m}NR^{2}H, Et_{3}N, THF

(ii) Bis(pinacolato)diboro, PdCl_{2}dppf, KOAc, DMF

(iii) (Ph_{3}P)_{4}Pd, Na_{2}CO_{3}, DME

(iv) (COCI)_{2}, DMF

(v) R^{7}NH_{2}, piridina

(vi) R^{7}NH_{2}, PyBOP, HOBT, DIPEA, DMF

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Por ejemplo, un procedimiento general (B) para preparar los compuestos de la Fórmula (I) comprende las reacciones que se describen en el Esquema 2 a continuación.

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Esquema 2

3

(i) R^{7}NH_{2}, HATU, HOST, DIPEA, DMF

(ii) Ácido (4-metoxicarbonilfenil) borónico, (Ph_{3}P)_{4}Pd, Na_{2}CO_{3}, DME

(iii) NaOH, MeOH, H_{2}O

(iv) R^{1}(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, HOBT, DIPEA, THF

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Por ejemplo, un procedimiento general (C) para preparar los compuestos de la Fórmula (I) comprende las reacciones que se describen en el Esquema 3 a continuación.

Esquema 3

4

(i) CsCO_{3}, (Ph_{3}P)_{4}Pd, DME

(ii) (COCl)_{2}, CHCl_{3}

(iii) R^{7}NH_{2},

(iv) NaOH, MeOH, H_{2}O

(V) 1-metilsulfonilbenzotriazol, Et_{3}N, THF, DMF

(vi) R^{1}(CH_{2})_{m}NR^{2}H, THF

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Por ejemplo, un procedimiento general (D) para preparar los compuestos de la Fórmula (I) comprende las reacciones que se describen en el Esquema 4 a continuación.

Esquema 4

5

(i) Dicarbonato di-t-butílico, Et_{3}N, DCM

(ii) Ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico, (Ph_{3}P)_{4}Pd, CsCO_{3}, DME

(iii) LiOH, THF, H_{2}O

(iv) R^{1}(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF

(v) TFA, DCM

(vi) R^{8}COOH, HATU, DIPEA, DMF

Por ejemplo, un procedimiento general (E) para preparar los compuestos de la Fórmula (I) comprende las reacciones que se describen en el Esquema 5 a continuación.

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Esquema 5

6

(i) Ácido (4-metoxicarbonilfenil)bórico, (Ph_{3}P)_{4}Pd, CsCO_{3}, DME

(ii) R^{8}COOH, HATU, DIPEA, DMF

(iii) LiOH, THF, H_{2}O

(iv) R^{1}(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF

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Por ejemplo, un procedimiento general (F) para preparar los compuestos de la Fórmula (I) en la que R^{8} es

7

comprende las reacciones que se describen en el Esquema 6 a continuación.

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Esquema 6

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8

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(i) Et_{3}N, DCM

(ii) LiOH, THF, H_{2}O

(iii) R'R''NH

(iv) R^{1}(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF

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Por ejemplo, un procedimiento general (G) para preparar los compuestos de la Fórmula (I) comprende las reacciones que se describen en el Esquema 7 a continuación.

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Esquema 7

9

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(i) Ácido (4-metoxicarbonilfenil)bórico, (Ph_{3}P)_{4}Pd, CsCO_{3}, DME

(ii) LiOH, THF, H_{2}O

(iii) R^{1}(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF

(iv) R^{8}COCl, Et_{3}N, DCM

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Así, de acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXII)

10

en el que R^{1}, R^{2}, U, W, X, Y, m y n son tal como se definen anteriormente,

con un compuesto de la fórmula (XXIII)

R^{7}-(CH_{2})_{q}-NH_{2} (XXIII)

en la que R^{7} y q son tal como se definen anteriormente,

en condiciones de formación de amidas (si se desea, el compuesto ácido (XXII) puede convertirse en una forma activada del ácido, por ejemplo el cloruro de ácido, mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de oxalilo, y después el ácido activado así formado hacerse reaccionar con el compuesto de amina (XXIII));

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV)

11

en el que R^{3}, U, W, X, Y y n son tal como se definen anteriormente,

con un compuesto de la fórmula (XXV)

R^{1}-(CH_{2})_{m}NR^{2}H (XXV)

en la que R^{1}, R^{2} y m son tal como se definen anteriormente,

en condiciones de formación de amidas;

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(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVI)

12

en la que R^{3}, U, W, X, Y y n son tal como se definen anteriormente,

con un compuesto de la fórmula (XXV) tal como se define anteriormente;

(d) conversión de los grupos funcionales de un compuesto de la fórmula (XXVII)

13

en la que R^{3}, U, W, X, Y y n son tal como se definen anteriormente y R^{1A} y R^{2A} son R^{1} y R^{2} tal como se definen anteriormente o grupos que pueden convertirse en R^{1} y R^{2},

proporcionando un compuesto de la fórmula (I); o

(e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVIII)

14

en la que R^{1}, R^{2}, U, W, X, Y, m y n son tal como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XXIX)

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R^{8}CO_{2}H (XXIX)

en la que R^{8} es tal como se define anteriormente,

en condiciones de formación de amidas (si se desea, el compuesto ácido (XXIX) puede convertirse en una forma activada del ácido, por ejemplo el cloruro de ácido, y después el ácido activado así formado hacerse reaccionar con el compuesto de amina (XXVIII)).

Las condiciones adecuadas de formación de amidas son notorias en la técnica e incluyen el tratamiento de una solución del ácido, por ejemplo en THF, con una amina en presencia, por ejemplo, de HOBT, HBTU y DIPEA.

Los expertos en la técnica apreciarán que, en la preparación del compuesto de la invención o un solvato del mismo, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles de la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para usar de acuerdo con la presente invención son notorios para los expertos en la técnica y pueden usarse de forma convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) o "Protecting Groups" de P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo bencilo, tritilo, clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo grupos de alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; alquiléteres tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.

Aunque es posible administrar los compuestos de la presente invención en forma de la sustancia química en bruto, los compuestos de la Fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas, por ejemplo mezclando el agente con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéutico adecuado que se selecciona dependiendo de la vía de administración que se pretenda y la práctica farmacéutica estándar.

Así, en otro aspecto de la invención, los presentes inventores proporcionan una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado con uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. El excipiente, diluyente o vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado a uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables para usar en terapia, y en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen una afección susceptible de mejorar mediante un inhibidor de quinasa p38.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención y un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable (incluyendo sus combinaciones).

Además mediante la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, procedimiento que comprende mezclar al menos un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser para usar en seres humanos o animales en medicina humana y veterinaria y habitualmente comprenderán uno o más cualesquiera de un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son notorios en la técnica farmacéutica, y se describen por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección del excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración que se pretenda y a la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como - o
además del - excipiente, diluyente o vehículo cualesquiera aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento y agente(s) de solubilización adecuados.

En la composición farmacéutica pueden proporcionarse conservantes, estabilizantes, tintes e incluso agentes aromatizantes. Ejemplos de conservantes incluyen benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.

Para algunas realizaciones, también pueden usarse los agentes de la presente invención combinados con una ciclodextrina. Es sabido que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco y ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco y ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo como vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las que se usan más habitualmente y en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148 se describen ejemplos adecuados.

Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molturado conocidos tales como molturado en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente fraccionadas (de nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, véase por ejemplo el documento WO 02/00196(SmithKline Beecham).

Pueden existir diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de administración. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para ser administrada usando una minibomba o por vía mucosa, por ejemplo, en forma de spray o aerosol nasal inhalable o en forma de solución ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula en una forma inyectable, para su administración por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. De forma alternativa, la formulación puede diseñarse para ser administrada por ambas vías.

Cuando el agente debe administrarse por vía mucosa a través de la mucosa gastrointestinal, debería permanecer estable durante el tránsito por el tubo gastrointestinal; por ejemplo, debería ser resistente a la degradación proteolítica, ser estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis.

Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante inhalación, en forma de supositorio o pesario, por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo para espolvorear, usando un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos ya sean solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes, o pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, las composiciones pueden usarse mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o monosacáridos para que la solución sea isotónica a la sangre. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o tabletas que pueden formularse de forma convencional.

Las vías de administración incluyen, pero sin limitación, uno o más de: oral (por ejemplo en forma de un comprimido, cápsula o en forma de una solución ingerible), tópica, mucosa (por ejemplo en forma de un spray o aerosol nasal inhalable), nasal, parenteral (por ejemplo mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (que incluye intravítrea o intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual. Debe entenderse que es necesario administrar todos los compuestos por la misma vía. Del mismo modo, si la composición comprende más de un componente activo, entonces esos componentes pueden administrarse por vías diferentes.

Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden formularse para la administración de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, pueden formularse para la administración tópica o la administración por inhalación o, más preferiblemente, para la administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda efectuar la liberación controlada de los compuestos de la Fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, los agentes de la presente invención se administran sistémicamente, tal como por vía oral, bucal o sublingual. Un procedimiento particularmente preferido de administración, y la formulación correspondiente, es la administración oral.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar y administrarse en forma de, por ejemplo, comprimidos (que incluyen los comprimidos sublinguales) y cápsulas (que incluyen cada una las formulaciones de liberación programada y de liberación mantenida), óvulos, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios convencionales con excipientes aceptables para las aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, a impulsos o controlada.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco puede combinarse con un vehículo inerte oral, farmacéuticamente aceptable, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los comprimidos también pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patato o tapioca), almidonglicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como aglutinantes en cápsulas de gelatina. Excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, lactosa o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones y/o elixires acuosos, el agente puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina y sus combinaciones.

Los polvos se preparan triturando el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.

Las cápsulas pueden elaborarse preparando una mezcla en polvo, tal como se describe anteriormente, y llenando las valvas formadas de gelatina. Pueden añadirse deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o \beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol o ceras. Los lubricantes que se usan en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico o cloruro sódico. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, celulosa metílica, agar, bentonita o goma xantán.

Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando pellas, añadiendo un lubricante y disgregante y dándoles forma de comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, triturado de forma adecuada, con un diluyente o base tal como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolución tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un tamiz. De forma alternativa al granulado, la mezcla en polvo puede pasarse a través de la máquina de formación de comprimidos y el resultado obtenido son pellas formadas de manera imperfecta que se descomponen en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los troqueles de formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después dando comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse también con un vehículo fluido y se comprimen en forma de comprimidos directamente sin pasar por las etapas de formación de gránulos o pellas. Pueden proporcionarse un recubrimiento protector opaco constituido por un recubrimiento sellante de laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento pulido de cera. Pueden añadirse tintes a estos recubrimientos para distinguir entre las diferentes formas farmacéuticas.

Pueden prepararse fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en una forma farmacéutica monodosis de forma que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes etoxilados, alcoholes de isoestearilo y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de hierbabuena o sacarina.

Cuando sea apropiado, pueden microencapsularse las formulaciones monodosis para la administración oral. La formulación también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación tal como, por ejemplo recubriendo o embebiendo material particulado en polímeros o cera.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de sistemas de administración de liposomas en emulsión, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de los compuestos. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos dirigibles para fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxi-etilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables de utilidad para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poli(\varepsilon-caprolactona), ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen de 0,1 a 99,5%, de forma más particular de 0,5 a 90% de un compuesto de la fórmula (I) combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Del mismo modo, la composición también puede administrarse en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto embolada como infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, todas usando formas notorias para las personas de experiencia ordinaria en la técnica farmacéutica.

Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico.

Si el compuesto de la presente invención se administra por vía parenteral, entonces los ejemplos de dicha administración incluyen uno o más de: administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea del agente; y/o usando técnicas de infusión. Para la administración parenteral, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de inyección o infusión continua (por ejemplo por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Para la administración mediante inyección, estos pueden tomar forma de una presentación monodosis o de una presentación multidosis preferiblemente con un conservante añadido. De forma alternativa, para la administración parenteral, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado. Para la administración parenteral, el compuesto se usa mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer que la solución sea isotónica a la sangre. Las soluciones acuosas deberían tamponarse de forma adecuada (preferiblemente a un pH desde 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar notorias para los expertos en la técnica

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante inyección directa.

Los compuestos de la invención también pueden formularse en forma de preparación depot. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble.

De forma alternativa, la composición puede formularse para su aplicación tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos oculares, colirios, gota ópticas, colutorios, apósitos y suturas impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales adecuados que incluyen, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, y emolientes en ungüentos y cremas. Dichas formulaciones tópicas también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo bases de cremas o ungüentos y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Dichos vehículos pueden constituir desde aproximadamente el 1% a aproximadamente el 98% en peso de la formulación; más habitualmente, constituirán hasta aproximadamente el 80% en peso de la formulación.

Para la aplicación tópica a la piel, el agente de la presente invención puede formularse en forma de un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua.

De forma alternativa, puede formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para la administración mediante inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se administran convenientemente en forma de una presentación de aerosol en spray con envases presurizados o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como tetrafluoroetano o heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la monodosis puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina, para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

De forma alternativa, el compuesto de la presente invención puede administrarse en forma de un supositorio o pesario, o puede aplicarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo para espolvorear.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía pulmonar o rectal. También pueden administrarse por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónica o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónica, opcionalmente combinados con un conservante tal como un cloruro de benzalconio. De forma alternativa, pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticas generalmente se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento o profilaxis de una afección o afecciones específicas. La dosis inicial en los seres humanos se acompaña de control clínico de los síntomas, para la afección o afecciones específicas. En general, las composiciones se administran en una cantidad de agente activo de al menos aproximadamente 100 g/kg peso corporal. En la mayoría de los casos, se administrarán en una o más dosis en una cantidad no superior a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, en la mayoría de los casos, la dosis es a partir de aproximadamente 100 g/kg a aproximadamente 5 mg/kg peso corporal al día. Para la administración en particular a mamíferos, y en particular a los seres humanos, es de esperar que el nivel de dosis diaria del agente activo sea desde 0,1 mg/kg a 10 mg/kg y de forma habitual aproximadamente 1 mg/kg. Se apreciará que la dosis óptima será determinada mediante procedimientos estándar para cada modalidad de tratamiento e indicación, tomando en cuenta la indicación, su gravedad, la vía de administración, afecciones que la complican y similares. El médico en cualquier caso determinará la dosis real que sea más adecuada para un individuo y variará dependiendo de la actividad del compuesto específico a emplear, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, edad, peso, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad de la afección particular y respuesta del individuo particular. La eficacia de la dosis real seleccionada puede determinarse fácilmente, por ejemplo, midiendo los síntomas clínicos o los indicios antiinflamatorios tras la administración de la dosis seleccionada. Las dosis anteriores son ejemplares del caso medio. Por supuesto, pueden existir casos individuales que necesitan intervalos de dosis mayores o menores, y dichos casos están dentro del alcance de esta invención. Para afecciones o estados de enfermedad como los que se tratan mediante la presente invención, puede ser particularmente beneficioso mantener niveles diarios consistentes en un sujeto durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, en una posología de mantenimiento. Para la administración oral y parenteral a los seres humanos, el nivel de dosis diario del agente puede ser en dosis únicas o fraccionadas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia.

Los compuestos de la presente invención generalmente son inhibidores de la serina/treonina quinasa p38 y por lo tanto son también inhibidores de la producción de citoquinas mediada por quinasa p38. Dentro del significado del término "inhibidores de la serina/treonina quinasa p38" se incluyen los compuestos que interfieren con la capacidad de p38 de transferir un grupo fosfato desde el ATP a un sustrato proteínico de acuerdo con el ensayo que se describe a continuación.

Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser selectivos por una o más de las isoformas de p38, por ejemplo p38\alpha, p38\beta, p38\gamma y/o p38\delta. En una realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38\alpha. En otra realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38\beta. En una realización adicional, los compuestos de la invención inhiben selectivamente las isoformas p38\alpha y p38\beta. Los ensayos para determinar la selectividad de los compuestos por las isoformas de p38 se describen, por ejemplo, en los documentos WO 99/61426, WO 00/71535 y WO 02/46158.

Es conocido que la actividad de quinasa p38 puede estar elevada (de forma local o por todo el cuerpo), la quinasa p38 puede estar activa o expresarse temporalmente de forma incorrecta, la quinasa p38 puede expresarse o activarse en una localización inapropiada, la quinasa p38 puede expresarse de forma constitutiva o la expresión de la quinasa p38 puede ser errática; de forma similar, la producción de citoquinas mediada por la actividad de la quinasa p38 puede suceder en momentos inapropiados, lugares inapropiados o puede producirse en niveles perjudicialmente elevados.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección o estado de enfermedad mediado por la actividad de la quinasa p38, o mediado por citoquinas producidas por la actividad de la quinasa p38, en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto puede administrarse en una forma o formas cristalinas únicas o polimorfas, una forma amorfa, un enantiómero único, una mezcla racémica, una estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero único o una mezcla de diastereoisómeros.

La presente invención también proporciona un procedimiento de inhibir la producción de citoquinas mediada por la actividad de la quinasa p38 en un sujeto, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto que necesite la inhibición de la producción de citoquinas una cantidad terapéutica o de inhibición de citoquinas, de un compuesto de la presente invención. El compuesto puede administrarse en una forma o formas cristalinas únicas o polimorfas, una forma amorfa, un enantiómero único, una mezcla racémica, una estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero único o una mezcla de diastereoisómeros.

La presente invención trata estas afecciones proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se quiere decir una cantidad de un compuesto que alivia los síntomas o reduce los síntomas, una cantidad que reduce las citoquinas, una cantidad que inhibe las citoquinas, una cantidad que regula las quinasas y/o una cantidad que inhibe las quinasas. Tales cantidades pueden determinarse fácilmente mediante procedimientos estándar, tales como midiendo los niveles de citoquinas u observando el alivio de los síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede controlar las puntuaciones de medición aceptadas para los tratamientos antiinflamatorios. Se apreciará que cuando se hace referencia a tratamiento se incluye el tratamiento agudo o la profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos.

Los compuestos de la presente invención pueden administrase a cualquier sujeto que necesite inhibición o regulación de la quinasa p38 o que necesite inhibición o regulación de la producción de citoquinas mediada por p38. En particular, los compuestos pueden administrarse a mamíferos. Tales mamíferos incluyen, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos rhesus y, lo más preferiblemente, seres humanos.

Así, la presente invención proporciona procedimientos para tratar o reducir los síntomas en un sujeto humano o animal que padece, por ejemplo, artritis reumatoide, artrosis, asma, soriasis, eczema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome disneico del adulto, inflamación pulmonar crónica, inflamación pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, ictus, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra el huésped, rechazos de aloinjertos, septicemia, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o cáncer, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis soriásica, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubeola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones inflamatorias asociadas a esguince ligamentoso y distensión musculoesquelética localizada, dolor, por ejemplo el asociado a inflamación y/o traumatismo, osteopetrosis, restenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que padece artritis reumatoide, asma, soriasis, inflamación pulmonar crónica, inflamación pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que padece artritis reumatoide, asma, soriasis, inflamación pulmonar crónica, inflamación pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn y cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que padece artritis reumatoide, asma, inflamación pulmonar crónica, inflamación pulmonar obstructiva crónica, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que padece cualquier tipo de dolor que incluye dolor crónico, inicio rápido de la analgesia, dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer, dolor inflamatorio agudo y crónico asociado a la artrosis y a la artritis reumatoide, dolor inflamatorio postoperatorio, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, neuralgia posthepática, neuropatías inflamatorias y dolor migrañoso que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una afección o estado de enfermedad mediado por la actividad de la quinasa p38 o mediado por citoquinas producidas por la actividad de la quinasa p38.

Los compuestos de la Fórmula (I) y sus derivados pueden emplearse solos o combinados con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. La invención así proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente terapéutico adicional.

En particular, en el tratamiento de la artritis reumatoide, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos o de anticuerpos. Las politerapias de acuerdo con la presente invención así comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente farmacéuticamente activo. El/los compuesto(s) de la fórmula (I) o su(s) sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, puede realizarse de forma separada o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del/de los compuesto(s) de la fórmula (I) o su(s) sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención necesaria para el tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la afección que se esté tratando y de la edad y estado del paciente y finalmente estará a discreción del médico o veterinario a cargo. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que pueden emplearse combinados con compuestos de la Fórmula (I) y sus sales y solvatos para el tratamiento de la artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetinguacilo, mizorribina y rimexolona; agentes contra TNF\alpha tales como etanercept, infliximab, diacereína; inhibidores de tirosina quinasa tales como leflunomida; antagonistas de kalikreína tales como subreum; agonistas de interleuquina 11 tales como oprelvequina; agonistas de interferón \beta1; agonistas del ácido hialurónico tales como NRD101 (Aventis); antagonistas del receptor de interleuquina 1 tales como anakinra; antagonistas de CD8 tales como amiprilosa clorhidrato; antagonistas de la proteína precursora \beta-amiloide tales como reumacón; inhibidores de metaloproteasas de matriz tales como cipemastat y otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicoroquina, auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de sódio y oro y penicilamina.

Las combinaciones a las que se hace referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y así las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como las que se definen anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención.

Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas por cualquier vía conveniente.

Cuando la administración es secuencial, o puede administrarse primero el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse en la misma o diferente composición farmacéutica.

Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, pueden proporcionarse en cualquier formulación conveniente, de forma conveniente del modo conocido en la técnica para tales compuestos.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, sin limitar el alcance de la invención en modo alguno. Los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía.

EMCL se realizó en una columna (3,3 cm x 4,6 mm de DI, 3 \mum ABZ+PLUS), con un caudal de 3 ml/minuto, un volumen de inyección de 5 \mul, a temperatura ambiente e intervalo de detección UV de 215 a 330 nm.

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Procedimiento general

Una solución del ácido (50 mg) en DMF (1 ml) se trató con HATU (65 mg) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos esto se añadió a una solución de la amina (0,17 mmol) y HOBt (23 mg) en DMF (1 ml). Se añadió DIPEA (87 \mul). Las mezclas de reacción se dejaron a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentraron a vacío. Los residuos se disolvieron en DCM (1 ml) y cada uno se cargó en un cartucho de 1 g de SPE de aminopropilo que había sido equilibrado previamente con DCM. La muestra residual se lavó con otra porción de DCM (0,5 ml), después el cartucho se eluyó con DCM (2,5 ml), cloroformo (2,5 ml), acetato de etilo (2,5 ml), MeOH (2,5 ml). Las fracciones que contenían producto se aislaron mediante evaporación.

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Abreviaturas

DCM: Diclorometano

DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina

DMF: Dimetilformamida

HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBT: Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

SPE: Extracción en fase sólida

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Ejemplos biológicos

La actividad de los compuestos de la Fórmula (I) como inhibidores de p38 puede determinarse mediante los siguientes ensayos in vitro:

Ensayo de unión de quinasa con anisotropía fluorescente

La enzima quinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de experimentación se incuban juntos hasta que alcanzan el equilibrio termodinámico en condiciones tales que en ausencia del compuesto de experimentación el ligando fluorescente está unido significativamente (>50%) a la enzima, y en presencia de una concentración suficiente (> 10 veces la K_{i}) de un inhibidor potente, la anisotropía del ligando fluorescente no unido es cuantificablemente diferente del valor de unión.

La concentración de enzima quinasa debería ser preferiblemente \geq1 x K_{f}. La concentración de ligando fluorescente necesaria dependerá de los instrumentos que se usen, y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración que se use debe ser inferior a la concentración de la enzima quinasa, y preferiblemente inferior a la mitad de la concentración de la enzima quinasa. Un protocolo típico es:

Todos los componentes se disuelven en el Tampón con la siguiente composición final: HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1.25 mM, DTT 1,25 mM, MgCl_{2} 12,5 mM, DMSO al 3,3%.

Concentración de la enzima p38: 12 nM

Concentración del ligando fluorescente: 5 nM

Concentración del compuesto de experimentación: 0,1 nM - 100 \muM

Los componentes se incuban en un volumen final de 30 \mul en una placa de microtitulación negra NUNC de 384 pocillos hasta que se alcanza el equilibrio (5-30 minutos).

La anisotropía fluorescente se lee en una LJL Acquest.

Definiciones:

: K_{i} = constante de disociación para la unión del inhibidor

: K_{f} = constante de disociación para la unión del ligando fluorescente.

El ligando fluorescente es el compuesto siguiente:

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que se deriva a partir de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y verde rodamina.

Resultados

Los compuestos que se describen en los Ejemplos se analizaron tal como se describe anteriormente y presentaron unos valores de IC_{50} <10 \muM.

La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede usarse como base de prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente memoria. Pueden tener forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, una o más de las siguientes reivindicaciones.

Claims

```
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```
1. Un compuesto de la fórmula (I):

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en el que

R^{1} es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, que se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, benciloxi, hidroxi, ciano, hidroxialquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{j}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}CO_{2}R^{22}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}COR^{23},
-(CH_{2})_{h}OCOR^{22}, -(CH_{2})_{h}OCONR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}COOR^{23}, -(CH_{2})_{h}COR^{22}, -(CH_{2})_{h}SO_{2}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}SO_{2}
R^{23}, -SO_{2}R^{22}, -(CH_{2})_{h}NR^{22}R^{23}, -O(CH_{2})_{p}NR^{22}R^{23}, (CH_{2})_{h}NR^{22}CO(CH_{2})_{j}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{h}CONR^{22}SO_{2}R^{23}, -(CH_{2})_{h}
SO_{2}NR^{22}COR^{23} y feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo A; o R^{1} puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes adyacentes que, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros, proporcionando un sistema de anillos bicíclico condensado, y en el que el anillo que está condensado con el anillo fenilo opcionalmente puede contener uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre; R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi; trihalometilo; bencilo; -(CH_{2})_{j}COH; -(CH_{2})_{j}NR^{24}R^{25}; y fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos que se seleccionan a partir de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};

R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.

El grupo A se selecciona a partir de halógeno, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-(4-metil)piperazinilo, -NR^{22}COalquilo C_{1-6} y
-NR^{22}SO_{2}alquilo C_{1-6};

h se selecciona a partir de 0, 1, 2 ó 3;

i se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3;

j se selecciona a partir de 2 ó 3;

R^{2} es alquilo C_{1-6} sustituido con de uno a tres grupos que se seleccionan independientemente a partir de OH, oxo, ciano, -S(O)_{p}R^{4}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NCOR^{5}, -COOR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NHSO_{2}R^{5} y
-NHCONHR^{5};

R^{3} es el grupo -CO-NH-(CH_{2})_{q}-R^{7} o -NH-CO-R^{8};

R^{4} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos que se seleccionan independientemente a partir de alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno;

R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6};

cuando q es de 0 a 2, R^{7} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7}, -CONHR^{9}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12} y heterociclilo opcionalmente sustituido con R^{11} y/o R^{12}, y

cuando q es 2, R^{7} se selecciona además a partir de alcoxi C_{1-6}, NHCOR^{9}, NHCONHR^{9}, NR^{9}R^{10} y OH;

R^{8} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{s}
fenilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, -(CH_{2})_{s}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14}, -(CH_{2})_{s}
heterociclilo opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14} y -(CH_{2})_{s}biciclilo condensado opcionalmente sustituido con R^{13} y/o R^{14};

R^{9} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo C_{1-6} y halógeno,

R^{10} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o

R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros o un heteroarilo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C_{1-6};

R^{11} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -CONR^{10}R^{15}, -NHCOR^{15}, -SO_{2}NHR^{15}, -NHSO_{2}R^{15}, halógeno, trifluorometilo, -Z-(CH_{2})_{t}-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, -Z-(CH_{2})_{t}-
heterociclilo o -Z-(CH_{2})_{t}-heteroarilo en el que el grupo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo C_{1-6},

R^{12} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6} y halógeno, o

cuando R^{11} y R^{12} están adyacentes entre sí pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros proporcionando un sistema de anillos bicíclico condensado, en el que el anillo que forman R^{11} y R^{12} opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R^{13} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{r}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{16}R^{17}, -NHCOR^{17},
-SO_{2}NHR^{16}, -NHSO_{2}R^{17}, halógeno, -(CH_{2})_{k}-NR^{18}R^{19}, oxi, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14} y heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14},

R^{14} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -NR^{18}R^{19}, o

R^{13} y R^{14}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros proporcionando un sistema de anillos bicíclico condensado, en el que el anillo que forman R^{13} y R^{14} opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre,

R^{15} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6};

R^{16} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{14},

R^{17} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o

R^{16} y R^{17}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre y N-R^{20}, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo C_{1-6};

R^{18} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{r}(cicloalquilo C_{3-7}) opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},

R^{19} se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o

R^{18} y R^{19}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de oxígeno, azufre y N-R^{20}, en el que el anillo puede contener hasta un enlace doble y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{21}; R^{20} se selecciona a partir de hidrógeno y metilo;

R^{21} se selecciona a partir de alquilo C_{1-6}, oxi, -CH_{2}Oalquilo C_{1-6}, triclorometilo y -N(alquilo C_{1-6})_{2};

U se selecciona a partir de metilo y halógeno;

W se selecciona a partir de metilo y cloro;

X e Y se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, metilo y halógeno;

Z se selecciona a partir de -O- y un enlace;

m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos que se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1-6};

n, p, q, r y t se seleccionan independientemente a partir de 0, 1 y 2;

s se selecciona a partir de 0 y 1; y

k se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un anillo hidrocarburo saturado o no aromático, insaturado, monocíclico de tres a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1-6} y oxi, o un anillo aromático condensado que comprende al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre;

y en el que los términos "anillo heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un anillo hidrocarburo insaturado monocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1-6} y oxi;

y en el que el término "sistema de anillos bicíclico condensado" se refiere a un sistema de anillos que comprende anillos hidrocarburo, saturados o insaturados, de dos a siete miembros; el sistema de anillos opcionalmente contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo C_{1-6}, oxi, -(CH_{2})_{h}NR^{22}R^{23}, -CO(CH_{2})_{h}NR^{22}R^{23} e imidazolilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos grupos OH.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que m es 0 ó 1.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es cicloalquilo C_{3-7}.
6. Un compuesto que es:

N^{4'}-bencil-N^{3}-ciclopropil-N^{4'}-(2-hidroxietil)-6-metil-1,1'-bifenil-3,4'-dicarboxamida;

N^{4'}-bencil-N^{3}-ciclopropil-N^{4'}-(3-hidroxipropil)-6-metil-1,1'-bifenil-3,4'-dicarboxamida; o

N^{3}-ciclopropil-N^{4'}-(2-hidroxietil)-6-metil-N^{4'}-fenil-1,1'-bifenil-3,4'-dicarboxamida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXII)

19

en la que R^{1}, R^{2}, U, W, X, Y, m y n son tal como se definen en la reivindicación 1,
```
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```
con un compuesto de la fórmula (XXIII)

R^{7}-(CH_{2})_{q}-NH_{2} (XXIII)

en el que R^{7} y q son tal como se definen en la reivindicación 1,

en condiciones de formación de amidas, opcionalmente convirtiendo el compuesto ácido (XXII) en una forma activada del ácido antes de la reacción con el compuesto de amina (XXIII);

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV)

20

en el que R^{3}, U, W, X, Y y n son tal como se definen en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula (XXV)

R^{1}-(CH_{2})_{m}NR^{2}H (XXV)

en la que R^{1}, R^{2} y m son tal como se definen en la reivindicación 1,

en condiciones de formación de amidas;

(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVI)

21

en la que R^{3}, U, W, X, Y y n son tal como se definen en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula (XXV) tal como se define anteriormente;
```
\newpage
```
(d) conversión de los grupos funcionales de un compuesto de la fórmula (XXVII)

22

en la que R^{3}, U, W, X, Y y n son tal como se definen en la reivindicación 1 y R^{1A} y R^{2A} son R^{1} y R^{2} tal como se definen en la reivindicación 1 o grupos que pueden convertirse en R^{1} y R^{2},

proporcionando un compuesto de la fórmula (I); o

(e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVIII)

23

en la que R^{1}, R^{2}, U, W, X, V, m y n son tal como se definen en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula (XXIX)

R^{8}CO_{2}H (XXIX)

en el que R^{8} es tal como se define en la reivindicación 1,

en condiciones de formación de amidas, opcionalmente convirtiendo el compuesto ácido (XXIX) en una forma activada del ácido antes de reaccionar con el compuesto de amina (XXVIII).
8. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado a uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en terapia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una afección o estado de enfermedad mediado por la actividad de quinasa p38 o mediado por citoquinas producidas por la actividad de quinasa p38, en el que dicha afección o enfermedad se selecciona a partir de artritis reumatoide, artrosis, asma, soriasis, eczema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome disneico del adulto, inflamación pulmonar crónica, inflamación pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, ictus, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra el huésped, rechazos de aloinjertos, septicemia, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o cáncer, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis soriásica, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubeola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones inflamatorias asociadas a esguince ligamentoso y distensión musculoesquelética localizada, dolor, por ejemplo el asociado a inflamación y/o trauma, osteopetrosis, restenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.