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ES2282279T3 - No-imidazol ariloxipiperidina como ligandos del receptor h3. - Google Patents

No-imidazol ariloxipiperidina como ligandos del receptor h3. Download PDF

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ES2282279T3
ES2282279T3 ES01959582T ES01959582T ES2282279T3 ES 2282279 T3 ES2282279 T3 ES 2282279T3 ES 01959582 T ES01959582 T ES 01959582T ES 01959582 T ES01959582 T ES 01959582T ES 2282279 T3 ES2282279 T3 ES 2282279T3
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ES
Spain
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piperidin
yloxy
benzyl
isopropyl
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01959582T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Apodaca
Nicholas I. Carruthers
Curt A. Dvorak
Chandravadan R. Shah
Wei Xiao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, donde X es O; n es un entero de 0 a 3; R5 es alquilo C1-C10, alquenilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil(C3-C8)alquilo C1-C6, fenilalquilo C1-C6, fenilalquenilo C3-C8, o alquilcarbonil(C1-C8)alquilo C1-C8; uno de R1, R2 y R3 es G o W, donde uno de los dos restantes se selecciona entre H y halógeno y siendo el tercero hidrógeno; G es uno de los siguientes grupos que contienen nitrógeno: -OL1Q, -L2Q, -N(L1Q)R5, -L3C(L1Q)R6R7, -C(L1Q)R6R7; o una sal, éster, o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

No-imidazol ariloxipiperidina como ligandos del receptor H_{3}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ariloxipiperidinas, su síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de los trastornos y las afecciones mediados por el receptor de histamina.
Antecedentes de la invención
La histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores diferentes acoplados a la proteína G. Juega un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y se libera desde los mastocitos después de la interacción antígeno anticuerpo IgE. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema de la musculatura lisa explican los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones se producen en el receptor H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) y son bloqueadas por las antihistaminas clásicas (p. ej. difenhidramina). La histamina es un importante regulador de la secreción de ácido gástrico a través de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados a través del receptor H_{2} (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. y Parsons, E. M., Nature, 1972, 236, 385) y son bloqueados por los antagonistas del receptor H_{2} (p. ej. cimetidina). El tercer receptor de histamina -H_{3}- se describió primero como un autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.-M., Garbarg, M., y Schwartz, J.-C., Nature 1983, 302, 832) controlando la síntesis y la liberación de histamina. Ha aparecido una evidencia reciente que muestra que los receptores H_{3} están localizados también presinápticamente como heterorreceptores sobre las neuronas serotoninérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} también han sido identificados recientemente en tejidos periféricos tales como la musculatura lisa vascular. Por consiguiente existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas, y agonistas inversos de H_{3} de histamina. (Véase: "The histamina H_{3} Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., and Timmerman, H., (Editors), elsevier, 1998; Morisset et al., Nature, 2000, 408, 860-864). Un cuarto receptor -H_{4}- de histamina ha sido descrito recientemente por Oda et al., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786).
El uso potencial de los agonistas de H_{3} de histamina en los trastornos de sueño/vigilia y de excitación/vigilancia es sugerido basándose en estudios con animales (Lin et al, Br. Res., 1990, 523, 325; Monti et al Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283). También se ha sugerido su uso en el tratamiento de la migraña (McLeod et al Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) basándose en su capacidad para inhibir la inflamación neurogénica. Otras aplicaciones podrían se un papel protector en la isquemia miocárdica y la hipertensión donde es beneficioso el bloqueo de la liberación de norepinefrina (Imamura et al J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Se ha sugerido que los agonistas de H_{3} de histamina pueden ser beneficiosos en el asma debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no-adrenérgica no-colinérgica (NANC) en las vías respiratorias y para reducir los derrames microvasculares (Ichinose et al Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
De un modo similar se han propuesto algunas indicaciones para los antagonistas y los agonistas inversos de H_{3} de histamina basándose en experimentos de farmacología animal con antagonistas de H_{3} de histamina conocidos (p. ej. tioperamida). Estas incluyen demencia, enfermedad de Alzheimer (Panula et al Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), epilepsia (Yokoyama et al Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129) narcolepsia, trastornos del apetito (Machidori et al Brain Research 1992, 590, 180), mareo por movimiento, vértigo, trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), aprendizaje y memoria (Bames et al Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), esquizofrenia (Schlicker et al Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290-294); (véase también; Stark et al Drugs Future, 1996, 21, 507 y Leurs et al Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 y referencias allí citadas). Los antagonistas de H_{3} de histamina, solos o combinados con un antagonista de H_{1} de histamina, son referidos por ser útiles para el tratamiento de la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores (Patente de los Estados Unidos Núms. 5,217,986; 5,352,707 y 5,869,479). Recientemente, se ha identificado un antagonista de H_{3} de histamina (GT-2331) y está siendo desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release Nov. 5, 1998; Bioworld Today, March 2, 1999) para el tratamiento de trastornos del SNC.
Como se ha observado, la técnica anterior relacionada con los ligandos de H_{3} de histamina ha sido revisada ampliamente ("The histamine H_{3} Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., y Timmerman, H., (Editors), elsevier, 1998). En esta referencia se revisó la química médica de los agonistas y antagonistas de H_{3} de histamina (véanse Krause et al y Phillips et al respectivamente). Se observó la importancia de un radical imidazol que contenía sólo una única sustitución en la posición 4 junto con los efectos perjudiciales de la sustitución adicional sobre la actividad. Concretamente se informó que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las posiciones no sustituidas restantes disminuye intensamente la actividad. Publicaciones adicionales apoyan la hipótesis de que una funcionalidad imidazol es esencial para la alta afinidad de los ligandos de los receptores H_{3} de histamina (Véanse, Ali et al J. Med. Chem., 1999, 42, 903 y Stark et al, Drugs Future, 1996, 21, 507 y referencias allí citadas). Sin embargo muchos compuestos que contienen imidazol son sustratos para la histamina metiltransferasa, la principal enzima que metaboliza histamina en humanos, lo que conduce a un acortamiento de las vidas medias y a una menor biodisponibilidad (Véase, Rouleau et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 1085). Además, los fármacos que contienen imidazol, a través de su interacción con el sistema de la citocromo P450 monooxigenasa, pueden dar como resultado biotransformaciones desfavorables debido a la inducción enzimática o a la inhibición enzimática. (Kapetanovic et al Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 560; Sheets et al Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 603; Back, et al Br. J. Pharmacol. 1985, 85, 121; Lavrijsen et al Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). La escasa penetración de la barrera hematoencefálica de los primeros ligandos del receptor H_{3} de histamina puede estar también asociada al fragmento de imidazol (Ganellin et al Arch. Pharm. (Weinheim,Ger.) 1998, 331, 395).
Más recientemente, algunas publicaciones han descrito ligandos de H_{3} de histamina que no contienen un radical imidazol. Por ejemplo; Ganellin et al Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1998, 331, 395; Walczynski et al Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1999, 332, 389; Walczynski et al Farmaco 1999, 684; Linney et al J. Med. Chem. 2000, 2362; Tozer and Kalindjian Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045-1055; Patente de los Estados Unidos Núm. 5,352,707; Solicitud PCT WO99/424 26 de Agosto, 1999; y Solicitud de Patente Europea 0978512, 9 de Feb, 2000.
Los compuestos de la presente invención no contienen el radical imidazol, y sus desventajas inherentes, y mantienen la potencia en el receptor H_{3} humano. Así en la presente invención la unión al receptor se determinó utilizando el receptor H_{3} de histamina humano (Véase Lovenberg et al Mol. Pharmacol. 1999, 1107). El escrutinio utilizando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades humanas. Los análisis de unión convencionales son determinados por ejemplo utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), membranas corticales de rata (West et al Mol. Pharmacol. 1990, 610), y cerebro de cobaya (Korte et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 978). Sólo se han realizado previamente estudios limitados utilizando tejido humano pero estos aluden a diferencias significativas en la farmacología de receptores de roedores y primates (West et al Eur. J. Pharmacol. 1999, 233).
Los autores de la presente invención describen ahora una serie de ariloxipiperidinas con la capacidad para modular la actividad del receptor de histamina, específicamente del receptor H_{3}, sin los problemas inherentes asociados con la presencia de un radical imidazolilo.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere un compuesto de fórmula (I):
1
donde
\quad
X es O;
\quad
n es un entero de 0 a 3;
\quad
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquenilo C_{3}-C_{8}, o alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8};
\quad
uno de R_{1}, R_{2}, y R_{3} es G o W, donde uno de los dos restantes se selecciona entre H y halógeno, y siendo el tercero hidrógeno;
\newpage
\quad
G es un grupo que contiene nitrógeno seleccionado entre uno de los siguientes: -OL_{1}Q, -L_{2}Q, -N(L_{1}Q)R_{5}, -L_{3}C(L_{1}Q)R_{e}R_{7}, -C(L_{1}Q)R_{6}R_{7},
2
donde:
\quad
L_{1} es alquileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{4}-C_{6}, alquinileno C_{4}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{8}, o heteroaril(C_{2}-C_{5})oxialquileno C_{1}-C_{6};
\quad
L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{6}, alquinileno C_{3}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})oxialquileno C_{1}-C_{6}, o heteroaril(C_{1}-C_{5})tioalquileno C_{1}-C_{6};
\quad
L_{3} es alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})oxialquileno C_{1}-C_{6}, o heteroarilo C_{2}-C_{5};
\quad
L_{4} es alquileno C_{1}-C_{5};
\quad
L_{5} es alquileno C_{1}-C_{5};
\quad
L_{6} es alquileno C_{1}-C_{5};
\quad
L_{7} es alquileno C_{1}-C_{5} o está ausente;
\quad
Q es -NR_{8}R_{9} o un sistema anular heterocíclico C_{2}-C_{15} no aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, y N en cada anillo;
\quad
R_{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, y heterociclil(C_{2}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6};
\quad
R_{7} es H, hidroxilo, halo, alcoxi C_{2}-C_{6} o está ausente donde el carbono que conecta L_{6} y L_{7} (o unido a R_{6}) participa en un enlace doble;
\quad
cada uno de R_{8} y R_{9} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, fenilo, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6};
\quad
R_{10} es H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{8}, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{8}, o fenilalquileno C_{1}-C_{8};
\quad
W es -CN, -CHO, halógeno, heterociclilo C_{1}-C_{8}, heterociclil(C_{1}-C_{8})-O-, fenoxi, fenilo, fenilalquileno(C_{1}-C_{8})-O-, -C(=O)R_{x}, -C(OH)R_{x}R_{y}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{1}-C_{8}, o -NR_{x}R_{y};
\quad
donde cada uno de R_{x} y R_{y} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alcanoilo C_{1}-C_{8}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, y fenilo;
\quad
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, heterociclilo, cicloalquilo, y arilo anteriores pueden estar cada uno sustituidos independientemente y opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre halo, amino, nitro, hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
donde los sustituyentes de Q pueden ser seleccionados adicionalmente entre carboxamida, alquilo C_{2}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-alquil(C_{1}-C_{6})heterociclilo C_{1}-C_{8}, NH-heterociclilo C_{1}-C_{8}, alquilen(C_{1}-C_{3})heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, y O-alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
o sus sales, ésteres, o amidas farmacéuticamente aceptables.
La invención también caracteriza una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable; y los métodos para preparar o formular tales composiciones. Una composición de la invención puede incluir adicionalmente más de un compuesto de la invención, o una terapia combinada (formulación combinada o administración de una combinación de agentes activos formulados de diferente manera).
La invención también proporciona los métodos para tratar ciertas afecciones y enfermedades, cada uno de cuyos métodos incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva (o efectiva en conjunto) de un compuesto o composición de la invención a un sujeto que necesite tal tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos incluyendo trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilancia (p. ej. insomnio y desfase horario), trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos del apetito, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maniacos y depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, la invención caracteriza métodos para prevenir, inhibir la progresión de, o tratar la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica.
En otra realización, los compuestos descritos se pueden utilizar en un método de terapia combinada incluyendo la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de H_{3} y la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de H_{1} de histamina, tal como loratidina (CLARITIN™), desloratidina (CLARINEX™), fexofenadina (ALLEGRA™) y cetirizina (ZYRTEC™), para el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión nasal y la congestión alérgica.
En otra realización más, los compuestos descritos se pueden utilizar en un método de terapia combinada, incluyendo la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de H_{3} y la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un bloqueador de la recaptación de neurotransmisores, tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo (SSRI) o un inhibidor de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina no selectivo, incluyendo fluoxetina (PROZAC™), sertralina (ZOLOFT™), paroxetina (PAXIL™) y amitriptilina, para el tratamiento de la depresión, los trastornos del estado de ánimo o la esquizofrenia.
Las características y ventajas adicionales de la invención se harán evidentes a partir de la descripción detallada y los ejemplos de más abajo, y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona derivados de ariloxipiperidina útiles para el tratamiento de los trastornos y las afecciones moduladas por un receptor de histamina.
A. Términos
Ciertos términos se definen más abajo y mediante su uso a lo largo de esta descripción.
Según se utiliza aquí, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo, o sus radicales monovalentes. Según se utiliza aquí, el término "alquilo", utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá cadenas carbonadas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A no ser que se indique de otro modo, "inferior" cuando se utiliza con alquilo significa una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono. "Alquileno" hace referencia a un grupo hidrocarbilo bivalente, tal como metileno (CH_{2}), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-) o propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
Según se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, "alcoxi" indicará un radical éter con oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada anteriormente descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Según se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, "cicloalquilo" indicará una estructura anular carbocíclica monocíclica saturada de tres a ocho miembros. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Según se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, "cicloalquenilo" indicará una estructura anular carbocíclica, monocíclica, parcialmente insaturada de tres a ocho miembros, donde la estructura anular contiene al menos un enlace doble. Los ejemplos adecuados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohex-1,3-dienilo y similares.
Según se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, "arilo" hará referencia a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo, y similares. Los radicales divalentes incluyen fenileno (-C_{6}H_{4}-) que es preferiblemente fen-1,4-diilo, pero también puede ser fen-1,3-diilo.
\newpage
Según se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Los ejemplos de los grupos aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, y fenilpropilo.
Según se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, los términos "heterocíclico", "heterociclilo" y "heterociclo" indicarán cualquier estructura anular monocíclica de cinco, seis, o siete miembros, bicíclica de nueve o diez o tricíclica de trece o catorce que contiene al menos un radical heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, SO, SO_{2}, (C=O), y S, y preferiblemente N, O, o S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales en cada anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo contiene entre 1 y 3 o entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. A no ser que se especifique de otro modo, un heterociclilo puede ser saturado; parcialmente insaturado, aromático o parcialmente aromático. El grupo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos pueden incluir pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo sulfona, tiomorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo y similares.
Por ejemplo, cuando Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno no aromático, los valores preferidos para Q incluyen piperidilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y N-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo. Estos pueden estar unidos al resto de la molécula por un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; en general, se prefieren los heterocíclicos unidos mediante N. Q puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, imidazolilalquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, tetrazolil-alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, triazolilalquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, pirrolilalquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo. Los ejemplos de Q sustituido, donde el sustituyente comprende un heterociclilo, incluyen: 4-(4-cloropiridin-2-il)amino-piperidin-1-ilo; 4-(4-cloropirimidin-2-il)amino-piperidin-1-ilo; 2-([1,2,4]triazol-1-il)metil-morfolin-1-ilo; 3-(pirazin-2-il)piperidin-1-ilo; 4-(pirazol-1-il)piperidin-1-ilo; 4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilo; 4-(furan-2-il)metilpiperazin-1-ilo; 4-(tiofen-2-il)metil-piperazin-1-ilo; 4-(4-cloropiridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-ilo; y 5-(isoxazol-5-il)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptan-2-ilo.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos ilustrativos incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-oxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo), o furo[2,3-b]piridinilo), dihidro-isoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), tetrahidroquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), tetrahidroisoquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetrahidroindoazolilo (tal como 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo,
3
y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluyen acridinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, carbazolilo, perminidinilo, fenantrolinilo, carbolinilo, naftotienilo, tiantrenilo, y similares.
Los grupos heterociclilo preferidos incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, acridinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, azetidinilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,3,4-trihidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidroindadolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
4
Según se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, el término "heterociclil-alquilo" o "heterocicil-alquileno" indicará cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo, donde el grupo heterociclil-alquilo está unido a través de una porción alquílica a la parte central de la molécula. Los ejemplos adecuados de los grupos heterociclil-alquilo incluyen, pero no están limitados a piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, pirrolilbutilo, piperidinilisobutilo, piridilmetilo, pirimidiletilo, y similares.
Cuando un grupo concreto está "sustituido" (p. ej., alquilo, alquileno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo), este grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como en los métodos mostrados en la presente memoria.
En la nomenclatura normalizada utilizada a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil(alquil)amido-(alquilo)" hace referencia a un grupo de fórmula
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5 
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El término "sujeto" según se utiliza aquí, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" según se utiliza aquí, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye la prevención, inhibición del comienzo, o alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
Según se utiliza aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto concreto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
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6
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En la siguiente sección se describen los compuestos proporcionados por la invención con más detalle.
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B. Compuestos
La invención caracteriza compuestos de fórmula (I) como los descritos en la sección Compendio y, por ejemplo, en las reivindicaciones. Entre los compuestos preferidos se incluyen aquellos donde:
(a) R_{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquileno C_{1}, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, o fenilalquenileno C_{3}-C_{4};
(b) R_{5} es alquilo C_{3}-C_{5} ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y cicloalquilo(C_{3}-C_{6})alquileno C_{1};
(c) uno de R_{2} y R_{3} es G;
(d) R_{2} es G;
(e) R_{3} es G;
(f) L_{1} es alquileno C_{2}-C_{3};
(g) L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, o -fenil-alquileno C_{1}-C_{6};
(h) L_{2} es metileno;
(i) L_{3} es etileno, vinileno, etinileno, y fenileno;
(j) Q es heterociclilo C_{2}-C_{5} que contiene nitrógeno no aromático;
(k) Q se selecciona entre piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
(l) Q es N-morfolinilo o N-piperidinilo, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-alquil(C_{1-6})heterociclilo C_{1}-C_{8}, NH-heterociclilo C_{1}-C_{8}, alquileno(C_{1}-C_{3})heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, N-alquilo(C_{1}-C_{6})-alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, y O-alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
(m) Q está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo heterociclilo C_{1}-C_{6} seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})tetrazolilo, tetrazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})-triazolilo, triazolilo, alquilo(C_{1}-C_{6})pirrolilo, y pirrolilo;
(n) Q es N-morfolinilo sustituido o no sustituido;
(o) Q es NR_{8}R_{9} donde cada uno de R_{8} o R_{9} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{5}, fenilo, heterociclil(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6};
(p) uno de R_{8} y R_{9} es hidrógeno;
(q) R_{8} es H y R_{9} es fenilo o heterociclilo C_{1}-C_{8} aromático opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
(r) R_{9} es fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})tetrazolilo, tetrazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})triazolilo, triazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})pirrolilo, y pirrolilo;
(s) R_{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo(C_{3}-C_{6})alquileno C_{1}, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, o fenilalquenileno C_{3}-C_{4};
(t) n es 0 o 1;
(u) n es 0;
(v) G se selecciona entre:
(1)
la fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} se seleccionan independientemente entre alquileno C_{2}-C_{3},
(2)
la fórmula (iii) donde L_{6} es alquileno C_{2}-C_{3} y L_{7} es alquileno C_{2}-C_{3} o está ausente,
(3)
L_{2}Q donde L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, fenilalquileno C_{1}-C_{4}, o (heterociclil C_{1}-C_{5} aromático)alquileno C_{1}-C_{4}, y
(4)
OL_{1}Q donde L_{1} es alquileno C_{2}-C_{3};
(w) G se selecciona entre:
(1)
la fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} son cada uno alquileno C_{2},
(2)
la fórmula (iii) donde cada uno de L_{6} y L_{7} es alquileno C_{2}, y
(3)
L_{2}Q donde L_{2} es metileno;
(x) donde G es L_{2}Q;
(y) R_{10} es H, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, o bencilo;
(z) R_{10} es isopropilo o bencilo;
(aa) Q es heterociclilo C_{2}-C_{5} no aromático;
(bb) Q se selecciona entre piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
(cc) R_{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquileno C_{1}, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, o fenilalquenileno C_{3}-C_{4};
(dd) R_{7} es hidroxilo, halo, o está ausente cuando uno de L_{6} y L_{7} proporciona un enlace doble al átomo de carbono al que están anclados R_{6} y R_{7};
(ee) uno de R_{2} y R_{3} es G;
(ff) uno de R_{2} y R_{3} es W, y W es heterociclilo seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, y pirrolilo;
(gg) R_{5} es alquilo C_{3}-C_{5} ramificado;
(hh) R_{5} es isopropilo o ciclopentilo; o
(ii) Combinaciones de los anteriores.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina, 1-Isopropil-4-(4-pirrol-1-il-fenoxi)-piperidina, 5-Cloro-2-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol, y más preferiblemente, 4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina, y 5-Cloro-2-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol.
La invención también caracteriza: [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanona, 4-(Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benciloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 1-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina, 4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanol, N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida, 4-(4-Ciclopentil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-
benzonitrilo, 4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldehído, 4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(1-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, y 4-(1-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo.
La invención también proporciona compuestos más preferidos tales como: 4-(Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benciloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 1-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina, y N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida.
Los compuestos preferidos también incluyen aquellos tales como: (A) 1-Isopropil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina, y 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina; y (B) 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 1-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-ben-
cil]-piperidina, 1-N-Isopropil-4-{4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-piperidina, {1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-metanol, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-[1,4]diazepano, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-azepano, 1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ol, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-(1-metil-
piperidin-4-il)-amina, 1-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-bencil-piperidina, N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metilpiperazina,
Ciclohexil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina, Butil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina, 4-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 1-Isopropil-4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidina, Dietil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina, 4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-fenil-piperazina, 1-Benzil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperazina, 4-[4-(4-Benciledeno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina, 4-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxibencil]-morfolina, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-dimetil-amina, 4-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-
bencil]-morfolina, 4-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 4-[4-(1-Propil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 1-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 1-[4-(1-Benzil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 1-[4-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, y 4-[4-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidin-1-il]-butan-2-ona.
Los compuestos altamente preferidos incluyen: 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 1-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 1-N-Isopropil-4-{4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-1-il]-
fenoxi}-piperidina, {1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-metanol, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-[1,4]diazepano, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-azepano, 1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ol, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina, 1-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-bencil-piperidina, N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-piperazina, Ciclohexil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina, Butil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina, 4-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 1-Isopropil-4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidina, Dietil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina, 4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, 1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-fenil-piperazina, 1-Benzil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperazina, 4-[4-(4-Benciledeno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina, 4-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-dimetil-amina, 4-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina, y 4-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina.
Los ejemplos de los compuestos altamente preferidos también incluyen: Ciclopropil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-(5-metil-piridin-2-il)-amina, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piridin-2-il-amina, [4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-fenil-amina, y (5-Cloro-piridin-2-il)-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina.
La invención también proporciona compuestos que son útiles como intermedios sintéticos de los compuestos de la invención. Tales compuestos, que por sí mismos pueden tener o no actividad farmacéutica, incluyen los proporcionados en los Esquemas y los ejemplos sintéticos.
La invención también contempla compuestos marcados isotópicamente para que sean detectables mediante tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo protón (SPECT) útiles para estudiar los trastornos mediados por H_{3}.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Además, los compuestos de la invención se pueden modificar utilizando grupos protectores; tales compuestos, precursores, o profármacos están también dentro del alcance de la invención. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^{rd} ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden separar en una fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Grupos protectores de hidroxilo
La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, ésteres bencílicos sustituido, y éteres silílicos.
Éteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos incluyen metiloximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo, t-butoxi-
metilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotio-piranilo S,S-dioxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-il, 1,4-dioxan-2-il, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres Etílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, y bencilo.
Éteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los éteres bencílicos sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-oxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftilodifenilmetilo, p-metoxifenil-
difenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoil-oxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-
(Imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xanthenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-il, y benzisotiazolilo S,S-dioxido.
Éteres Silílicos
Los ejemplos de los éteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetil-hexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxifenilsililo.
Esteres
Además de los éteres, el grupo hidroxilo puede estar protegido con un éster. Los ejemplos de los ésteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato)
Carbonatos
Los ejemplos de los carbonatos incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonato de metilo.
Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(di-
bromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilcarbonato, 4-(metiltiometoxi)-butirato, y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Esteres Diversos
Los ejemplos de los ésteres diversos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetil-propil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato
Sulfonatos
Los ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
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Protección de 1,2- y 1,3-dioles Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetónido (isopropiledeno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, y 2-nitrobenciledeno.
Ortoésteres Cíclicos
Los ejemplos de los ortoésteres cíclicos incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivados de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivados de \alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno, y 2-oxaciclopentilideno.
Derivados de sililo
Los ejemplos de los derivados de sililo incluyen el grupo di-t-butilsilileno, y derivados de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxaniledeno).
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Grupos protectores de amino
La protección para los grupos amino incluye carbamatos, amidas, y grupos protectores de NH especiales.
Los ejemplos de los carbamatos incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
Carbamatos
Los ejemplos de los carbamatos de metilo y etilo incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, y 4-metoxifenacilo.
Etilo Sustituido
Los ejemplos de los carbamatos de etilo sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión Asistida
Los ejemplos de la escisión asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión Fotolítica
Los ejemplos de la escisión fotolítica incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de Tipo Urea
Los ejemplos de los derivados de tipo urea incluyen derivados de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonil-
aminocarbonilo, y N'-fenilamino-tiocarbonilo.
Carbamatos Diversos
Los ejemplos de los carbamatos diversos incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobomilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
Los ejemplos de las amidas incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridilcarboxamida, derivados de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo.
Escisión Asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hi-
droxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)-propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazo-
fenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoil, derivados de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados Imida Cíclicos
N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 5-sustituido-1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 5-sustituido-1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, y 1-sustituido-3,5-dinitro-4-piridonilo.
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Grupos protectores de NH especiales
Los ejemplos de los grupos protectores de NH especiales incluyen:
N-Alquil y N-Aril Aminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-4-metoxibencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N-2-picolilamina N'-oxido.
Derivados Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, y N-(N',N'-dimetilamino-metileno).
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Protectión para el grupo carbonilo Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales acíclicos incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-dioxanos, 5-metileno-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O'-fenilenodioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Ditio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de ditio acetales y cetales acíclicos incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencil y S,S'-diacetilo.
Ditio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los ditio acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Monotio Acetales y Cetales Acíclicos
Los ejemplos de los monotio acetales y cetales acíclicos incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenilo y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio Acetales y Cetales Cíclicos
Los ejemplos de los monotio acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-oxatiolanos.
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Derivados diversos Cianhidrinas Sustituidas en O
Los ejemplos de las cianhidrinas sustituidas en O incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahidro-
piranilo.
Hidrazonas Sustituidas
Los ejemplos de las hidrazonas sustituidas incluyen N,N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados Oxima
Los ejemplos de los derivados oxima incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados de Metileno Sustituidos, Derivados Cíclicos
Los ejemplos de los derivados de metileno sustituidos y de los derivados cíclicos incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquilo)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina, y complejo de metilaluminio-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) (MAD).
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Monoprotección de compuestos dicarbonilicos Protección Selectiva de \alpha- y \beta-Dicetonas
Los ejemplos de la protección selectiva de \alpha- y \beta-dicetonas incluyen enaminas, acetatos enólicos, éteres enólicos, metilo, etilo, i-butilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metil-1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, bencilo, S-butilo, y trimetilsililo.
Cetales Cíclicos, Monotio y Ditio Cetales
Los ejemplos de los cetales cíclicos, monotio y ditio cetales incluyen derivados de bismetilendioxi derivados y derivados de tetrametilbismetilendioxi.
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Protección para el grupo carboxilo Esteres Esteres Metílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoxi-metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofe-
nacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
Esteres Etílicos Sustituidos en la Posición 2
Los ejemplos de ésteres etílicos sustituidos en la posición 2 se incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, \omega-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-il, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Esteres Bencílicos Sustituidos
Los ejemplos de los ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(O-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfi-
nil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Esteres Silílicos
Los ejemplos de los ésteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
Esteres Activados
Los ejemplos de los ésteres activados incluyen tioles.
Derivados Diversos
Los ejemplos de los derivados diversos incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ortoésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto(III).
Esteres Estannílicos
Los ejemplos de los ésteres estannílicos incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
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Amidas e hidrazidas Amidas
Los ejemplos de las amidas incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroani-
lidas, N-7-nitroindolilo, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, y p-P-bencenosulfonamidas.
Hidrazidas
Los ejemplos de las hidrazidas incluyen N-fenilo y N,N'-diisopropilo.
Los compuestos de la invención se pueden preparar según los métodos descritos en la siguiente sección.
C. Síntesis
Los compuestos de la invención se pueden preparar según los métodos orgánicos sintéticos tradicionales y métodos químicos de matrices o combinatorios, como se muestra en los Esquemas 1-10 más abajo y en los Ejemplos 1-86. Una persona experta normal conocerá las variaciones y adaptaciones de los esquemas y ejemplos proporcionados para lograr los compuestos de la invención.
En todos los esquemas cuando la funcionalidad reaccionante está localizada en R_{3}, un experto en la técnica advertirá que la elección de R_{3} es meramente ilustrativa y que la funcionalidad reaccionante podría estar localizada también en R_{1} y R_{2}.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según los procedimientos esbozados en el Esquema 1.
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Esquema 1
8 
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Un compuesto de fórmula (I) se prepara como se esboza en el Esquema 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV). Un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) en presencia de una base tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaOH, KOH, LDA, LHMDS, o similares, en un disolvente, por ejemplo DMF, DMA, THF, DME, DCM, y DMSO a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 200ºC. En una realización preferida la base se selecciona entre Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, y Na_{2}CO_{3} en un disolvente seleccionado entre DMF, DMA. En una realización particularmente preferida la base es Cs_{2}CO_{3} y el disolvente DMF a una temperatura de 80 a 150ºC. Un experto en la técnica advertirá que el compuesto de fórmula (II) debe contener sustituyente X_{1} que es un grupo eliminable, y un grupo R_{1} o R_{3} que es captador de electrones con el fin de que prosiga la reacción con un compuesto de fórmula (IV). Los sustituyentes R_{1} y R_{3} preferidos incluyen -NO_{2}, -CHO, -CN, CO_{2}R_{15}, COR_{16}, -CONR_{17}R_{18}, o similares. Los sustituyentes X_{1} preferidos incluyen -F y -Cl, y -Br. Los sustituyentes R_{1} o R_{3} particularmente preferidos incluyen -NO_{2}, -CHO, -CN, y COR_{16}. Los sustituyentes X_{1} particularmente preferidos incluyen -F y -Cl. Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) según el procedimiento de Mitsunobu (en presencia de trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada sobre polímero y DBAD o DEAD, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, y similares), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (VI) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (V) como se esboza en el Esquema 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
9 
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Un compuesto de fórmula (VI) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (II), o un compuesto de fórmula (III) según los procedimientos de la Etapa A y de la Etapa B del Esquema 1, respectivamente. El grupo Y_{1} representa un grupo protector. Un experto en la técnica seleccionará el grupo protector apropiado compatible con las reacciones deseadas. Los ejemplos de los grupos protectores preferidos incluyen; carbamatos, grupos bencilo y bencilo sustituidos. Son grupos protectores especialmente preferidos; terc-butiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, alfa-cloroetoxicarbonilo, bencilo, 4-nitrobencilo y difenilmetilo.
Un compuesto de fórmula (XI) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (VI) como se esboza en el Esquema 3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
10 
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Así en la Etapa A, un compuesto de fórmula (VI) donde Y_{2} es un grupo protector de nitrógeno se hace reaccionar en las condiciones apropiadas para obtener un compuesto de fórmula (VII). En una realización preferida Y_{2} es un grupo bencilo o terc-butoxicarbonilo que puede ser eliminado mediante hidrogenolisis o hidrólisis ácida respectivamente. En una realización más preferida el grupo protector es terc-butoxicarbonilo y se elimina con HCl en dioxano. Un compuesto de fórmula (VIII) se obtiene en la Etapa B haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) y un compuesto de fórmula (XXa) en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o gas hidrógeno o fenilsilano en presencia de un catalizador, y similares, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol, y similares, para producir el compuesto de fórmula (VIII). Un experto en la técnica advertirá que la adición de ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a un pH de menos de aproximadamente 7 puede ser necesaria para efectuar la reacción, donde el ácido se añade según se necesite y es uno tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y similares. Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Un compuesto de fórmula (IX) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (VIII) en la Etapa C haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), donde R_{3} es -CN, con un agente reductor. Un agente reductor preferido es DIBAL en tolueno a una temperatura de -78ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC. Un compuesto de fórmula (XI) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IX) en la Etapa D, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, gas hidrógeno en presencia de un catalizador, y similares, en un disolvente tal como metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol, y similares. Un experto en la técnica advertirá que la adición de ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a un pH de menos de aproximadamente 7 puede ser necesaria para efectuar la reacción, donde el ácido se añade según se necesite y es uno tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y similares. Un experto en la técnica advertirá además que se puede utilizar un heterociclo no aromático sustituido o no sustituido que contiene una funcionalidad amina secundaria en lugar del compuesto de fórmula (X). Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. En una realización alternativa un compuesto de fórmula (XI) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (VI). De ese modo un compuesto de fórmula (XII) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (VI) utilizando las condiciones de la Etapa C. Un compuesto de fórmula (XIII) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (X) según las condiciones de la Etapa D. Un compuesto de fórmula (XIV) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XIII) según las condiciones de la Etapa A. Un compuesto de fórmula (XI) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XIV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XXa) según el procedimiento de la Etapa B.
Un compuesto de fórmula (XVI) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IX), y un compuesto de fórmula (XVII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XII) como se esboza en el Esquema 4.
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Esquema 4
11 
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Un compuesto de fórmula (XVI) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XV). Así un compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de metabisulfito de sodio en DMA de 80 a 120ºC para dar un compuesto de fórmula (XVI). En una realización adicional un compuesto de fórmula (XII), donde Y_{2} es un grupo protector, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV) en las mismas condiciones para dar un compuesto de fórmula (XVII).
Un compuesto de fórmula (XXI), fórmula (XXIII) y fórmula (XIX) se prepara como se esboza en el Esquema 5.
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Esquema 5
12
Un compuesto de fórmula (XXI) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I) donde R_{3} es halógeno haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) según los procedimientos de acoplamiento de Sonogashira o de acoplamiento de Heck. En ambos casos el halógeno preferido es Br e I siendo especialmente preferido I. En una realización preferida un compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXII) en presencia de un catalizador de paladio y en presencia o ausencia de un catalizador de cobre. En una realización más preferida el catalizador se selecciona entre; Pd_{2}(dba)_{3}, PdCl_{2} y Pd(OAc)_{2} con o sin un aditivo de fosfina. Los aditivos preferidos son trifenilfosfina y tri-(terc-butil)fosfina. Cuando el compuesto de fórmula (XXII) contiene un enlace triple (esto es, cuando XXII es un acetileno terminal) puede ser deseable un catalizador de cobre adicional. Un catalizador preferido es un haluro de Cu(I) siendo especialmente preferido CuI. Una realización preferida adicional incluye catalizadores, junto con una base seleccionada entre una amina, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o similares. Una base particularmente preferida es K_{2}CO_{3} acuoso. Estas reacciones se llevan a cabo en un disolvente seleccionado entre, THF, DMF, DME, DMA, benceno, tolueno, DCM, o similares. Los disolventes preferidos son THF y DME de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Un compuesto de fórmula (XXIII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) donde R_{3} es halógeno, preferiblemente I, con un compuesto de fórmula (XXIV), según el procedimiento de Suzuki, en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), y similares, en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio. Un compuesto de fórmula (XIX) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (I). De este modo un compuesto de fórmula (I), donde R_{3} es halógeno, preferiblemente Br y I, se hace reaccionar con un reactivo de organolitio y con posterioridad con un compuesto de fórmula (XXb), en un disolvente para dar un compuesto de fórmula (XVIII). En una realización preferida el reactivo de organolitio es n-BuLi en THF a una temperatura de -100 a 0ºC, preferiblemente a -78ºC. Un compuesto de fórmula (XIX) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, o cianoborohidruro de sodio en presencia de un ácido tal como HCl, AcOH, TFA, o similares, en un disolvente tal como THF y éter. En una realización alternativa el compuesto de fórmula (XVIII) se puede hacer reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, o trietilsilano en presencia de TFA. En una realización preferida un compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con trietilsilano en DCM a temperatura ambiente en presencia de TFA.
Un compuesto de fórmula (XXV) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XXIV) según el procedimiento esbozado en el Esquema 6.
Esquema 6
13
Un compuesto de fórmula (XXIV), donde Y_{1} representa un grupo protector de oxígeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXVII), donde Z_{2}H representa un heterociclo donde está presente un enlace nitrógeno-hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula (XXVI) donde el grupo Z_{2} está anclado a través de un átomo de nitrógeno. En una realización preferida un compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXVII) en presencia de Cu(OAc)_{2}, en presencia de una base tal como piridina, un agente deshidratante tal como tamices moleculares 4A en DCM a la temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula (XXVI). La eliminación del grupo protector Y_{1} se completa en las condiciones apropiadas para dar un compuesto de fórmula (XXVIII). Un experto en la técnica podría ser capaz de seleccionar un grupo protector apropiado. En una realización Y_{1} es un éter bencílico sustituido, que puede ser eliminado tras el tratamiento con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono. Un compuesto de fórmula (XXV) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula (IV) según los procedimientos esbozados en la Etapa B del Esquema 1.
Un compuesto de fórmula (XXX) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XXIX) como se esboza en el Esquema 7.
Esquema 7
14
Un compuesto de fórmula (XXXI) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (XXIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) con un agente reductor en un disolvente. Los agentes reductores incluyen gas hidrógeno sobre un catalizador, por ejemplo paladio, platino, níquel Raney o similares. En una realización preferida el agente reductor es SnCl_{2} en etanol en presencia o ausencia de agua de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Un compuesto de fórmula (XXXII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XXXI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXI) con un compuesto de fórmula (XXXIII) donde X_{2} es un grupo eliminable. En una realización preferida X_{2} es Cl y OH. Así cuando X_{2} es Cl el compuesto de fórmula (XXXI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIII) en un disolvente tal como DCM o THF en presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Cuando X_{2} es OH un compuesto de fórmula (XXXI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIII) a través de acoplamiento de péptidos, por ejemplo en presencia de DCC en un disolvente tal como DCM o THF. Un compuesto de fórmula (XXX) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XXXII) utilizando un agente reductor. Los agentes reductores incluyen; BH_{3}:THF, y BH_{3}:Me_{2}S. Un agente reductor preferido es BH_{3}:Me_{2}S, en THF a temperatura elevada, preferiblemente al punto de ebullición del disolvente.
Un compuesto de fórmula (XXXV) se puede preparar según los procedimientos esbozados en el Esquema 8.
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Esquema 8
15 
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Un compuesto de fórmula (XXXIV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X) en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, gas hidrógeno en presencia de un catalizador, y similares, en un disolvente tal como metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol, y similares, para producir el compuesto de fórmula (XXXVI). Un experto en la técnica advertirá que la adición de ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a un pH de menos de aproximadamente 7 puede ser necesaria para efectuar la reacción, donde el ácido se añade según se necesite y es uno tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y similares. Un experto en la técnica advertirá además que se puede utilizar un heterociclo no aromático sustituido o no sustituido que contiene una funcionalidad amina secundaria en lugar del compuesto de fórmula (X). Un compuesto de fórmula (XXXVI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) según el procedimiento de la Etapa B, Esquema 1, para dar un compuesto de fórmula (XXXV).
Los compuestos de fórmula (XXXVIII) se pueden preparar según los procedimientos esbozados en el Esquema 9.
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Esquema 9
16 
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Un compuesto de fórmula (XXXVII) donde R_{3} se selecciona entre Br y I, preferiblemente I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIX) en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0), y similares, en presencia de una base tal como t-butóxido de sodio, carbonato de cesio, trietilamina, carbonato de potasio, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF o dioxano, y similares, preferiblemente en presencia de BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo) y 18-Corona-6 (un éter corona), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XL). Un compuesto de fórmula (XLI) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (XL) a través de la eliminación del grupo protector Y_{1} seguido de reacción con el compuesto de fórmula (IV) según los procedimientos del Esquema 1, Etapa B. Un compuesto de fórmula (XLII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XLI) a través de la eliminación del grupo protector Y_{2}. Un experto en la técnica advertirá y comprenderá adicionalmente el concepto de la protección ortogonal de manera que los grupos Y_{1} y Y_{2} pueden ser eliminados separadamente y en puntos apropiados en el Esquema. Un compuesto de fórmula (XXXVIII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XLII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLII) con un compuesto de fórmula (XXc) en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, gas hidrógeno en presencia de un catalizador, y similares, en un disolvente tal como metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol, y similares, para producir el compuesto de fórmula (XXXVII). Un experto en la técnica advertirá que la adición de ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a un pH de menos de aproximadamente 7 puede ser necesaria para efectuar la reacción, donde el ácido se añade según se necesite y es uno tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y similares.
Un compuesto de fórmula (XLIV) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XLIII) según el procedimiento esbozado en el Esquema 10.
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Esquema 10
17
Los compuestos de fórmula (XLIII) se hacen reaccionar con los compuestos de fórmula (IV) según el procedimiento de la Etapa B, Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (XLV). La eliminación del grupo protector Y_{1} proporciona el compuesto de fórmula (XLVI). En una realización preferida el grupo Y_{1} es un grupo bencilo, así el compuesto de fórmula (XLV) se hace reaccionar con hidrógeno o formiato de amonio en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, o similares, en un disolvente tal como metanol, etanol y similares (i.e. hidrogenolisis catalítica) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLVI). El compuesto de fórmula (XLVI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXVII) donde X_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, Br, I, tosilato, mesilato, y similares, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, TEA, hidruro de sodio, carbonato de potasio, y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, DMF, DMA, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLIV). En una realización alternativa el compuesto de fórmula (XXXVII) donde X_{3} es OH se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XLVI) según los procedimientos de la Etapa B, Esquema 1.
D. Formulación, Administración, y Terapia
Los compuestos descritos, solos o combinados (con, por ejemplo, un antagonista del receptor H_{1} de histamina), son útiles para tratar o prevenir trastornos neurológicos incluyendo trastornos de sueño/vigilia y excitación/vigilancia (p. ej. insomnio y desfase horario), trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos del apetito, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maniacos y depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite.
1. Formulación y Administración
Los compuestos o composiciones de la invención se pueden formular y administrar a un sujeto por cualquier ruta de administración convencional, incluyendo, pero no limitada a, la administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es eficaz para tratar cada afección puede variar, y puede ser determinada por un experto normal en la técnica.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas". Otras sales pueden, no obstante, ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de ml alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de ml alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario.
De este modo, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de los derivados profármaco adecuados son descritos, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, amidas, y otras formas protegidas o transformadas de los compuestos descritos.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir por consiguiente en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y las mezclas de los mismos están abarcados en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (esto es, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén abarcados en el alcance de esta invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente agentes farmacéuticos adicionales tales como antagonistas de H_{1} o SSRI. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles (incluyendo jarabes y emulsiones), aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación por ser homogéneas, se desea que el ingrediente activo sea dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda ser subdividida fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdividida después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito antes que contienen de 5 a aproximadamente 1,000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los ejemplos incluyen 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, etcétera. Los comprimidos o las píldoras de las composiciones descritas se pueden recubrir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y de dosificación externo, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas a las que se pueden incorporar los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante inyectable incluyen, soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se puede preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden ser resueltos, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas normalizadas, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden ser resueltos también mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación de los agentes auxiliares quirales. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches epidérmicos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para administrarla en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El compuesto de la presente invención se puede administrar también en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietilenoxido-polilisina sustituida con restos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento del ADHD.
La dosis diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio intervalo de 1 a 1,000 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya a tratar. Se suministra normalmente una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente concreto que está siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad del ajuste de las dosificaciones.
2. Terapia Combinada
Los compuestos descritos son útiles combinados con otros agentes terapéuticos, incluyendo los antagonistas del receptor H_{1}, los antagonistas del receptor H_{2}, y moduladores de neurotransmisores tales como SSRI e inhibidores de la recaptación de serotonina no-selectivos (NSSRI).
Los métodos son conocidos en la técnica para determinar las dosis efectivas para los fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, se formulen o no en la misma composición. Con fines terapéuticos, el término "cantidad efectiva en conjunto" según se utiliza aquí, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que obtiene la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que está siendo tratado. Con fines profilácticos (esto es, inhibición del comienzo o progresión de un trastorno), el término "cantidad efectiva en conjunto" hace referencia a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que inhibe en un sujeto el comienzo o la progresión de un trastorno que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, el retraso de cuyo trastorno está mediado, al menos en parte, por la modulación de uno o más receptores de histamina. De este modo, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz independientemente; (b) al menos un fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra combinado con el segundo fármaco o con fármacos adicionales según la invención; o (c) ambos fármacos se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administran solos, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administran juntos. Análogamente son posibles combinaciones de tres o más fármacos. Los métodos para la terapia combinada incluyen la co-administración de una sola formulación que contiene todos los agentes activos; la administración esencialmente contemporánea de más de una formulación; y la administración de dos o más agentes activos formulados separadamente.
E. Ejemplos Ejemplo 1
18
4-Piperidin-1-ilmetil-fenol
Una solución de 4-hidroxibenzaldehído (10 g), piperidina (8,9 mL), y ácido acético (4,7 mL) en DCE (200 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (24 g). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con DCM (5x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La trituración del residuo con acetato de etilo produjo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (5,5 g).
Ejemplo 2
19
K_{i} = 36 nM
4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldehído
Una suspensión del producto del Ejemplo 3 (5,7 g), 4-fluorobenzaldehído (1,7 mL), y carbonato de cesio (13 mg) en DMF (40 mL) se calentó a 100ºC durante 22 h, y se dejó enfriar a RT. Se añadió agua (100 mL), y la mezcla resultante se extrajo con éter (3x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M 0-15%) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,0 g). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 9,86 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 3H), 2,42 (m, 4H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 3
20
1-Isopropil-piperidin-4-ol
Una solución de 1-isopropil-piperidin-4-ona (51,2 g) en etanol absoluto (350 mL) se trató con borohidruro de sodio (7,30 g) a un ritmo que no se sobrepase una temperatura interna de 50ºC. Al cabo de 48 h, el disolvente se evaporó y la pasta de color amarillo resultante se repartió entre DCM (300 mL) y NaOH al 5% (300 mL). Esta mezcla se agitó durante 6h y después se extrajo con DCM (4x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La destilación del aceite de color amarillo (p.e. 68ºC, 1,5 mm Hg) produjo el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco (35,3 g).
Ejemplo 4
21
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazino-1-carboxílico
Una suspensión de éster terc-butílico de ácido 4-(4-Hidroxi-fenil)-piperazino-1-carboxílico (3,11 g), éster terc-butílico de ácido 4-Hidroxi-piperidino-1-carboxílico (3,51 g), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (6,25 g; carga: 3 mmol/g) en DCM (100 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,78 g). Al cabo de 24 h, la mezcla resultante se filtró, y el producto filtrado se evaporó. La cromatografía del residuo (acetato de etilo/hexanos 15-30%) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,20 g).
Ejemplo de Referencia 5
22
4-(Piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidino-1-carboxílico (14,99 g) y 4-clorobenzonitrilo (10,35 g) en DMF (100 mL) se trató con hidruro de sodio (60%, 3,8 g). La mezcla oscura resultante se calentó después a 65ºC durante 16 h, y se dejó enfriar a RT. La mezcla se vertió en agua (1 L) y se extrajo con éter (3x400 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el aceite de color pardo se disolvió en metanol (500 mL) y se trató con ácido clorhídrico concentrado (20 mL). Al cabo de 24 h the metanol se eliminó, se añadieron hidróxido de sodio acuoso al 5% (300 mL) y agua (300 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x300 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La destilación bulbo a bulbo del residuo produjo el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanquecino (12,23 g).
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Ejemplo de Referencia 6
23
4-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-piperidina
Una solución de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidino-1-carboxílico (1,6 g), 4-imidazol-1-il-fenol (1,2 g), y trifenilfosfina (2,4 g) en THF (10 mL) se trató con una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,1 g) en THF (5 mL). Al cabo de 24 h, la mezcla resultante se evaporó. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M 0-10%/DCM) produjo un sólido vítreo incoloro (1,9 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno etérico 2 M (14 mL). Al cabo de 24 h, se formó un sólido de color blanco, que se filtró y se lavó con metanol-éter 1:1 y éter, produciendo un polvo de color blanco (1,2 g). A esta sustancia (1,1 g) se le añadió hidróxido de sodio acuoso al 10% (20 mL) y DCM (20 mL). Al cabo de 10 min de agitación vigorosa, la mezcla resultante se extrajo con DCM (2x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro (781 mg).
Ejemplo 7
24
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoxi)-piperidino-1-carboxílico
Una suspensión de 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (32,4 g), 4-fluorobenzaldehído (20,0 g), y carbonato de cesio (52,5 g) en DMF (320 mL) se calentó a 110ºC durante 48 h, y se dejó enfriar a RT. Se añadió agua (400 mL), y la mezcla resultante se extrajo con éter (3x500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x200 mL), salmuera (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. Se añadió tolueno (2x200 mL), y después se evaporó, produciendo un aceite de color pardo-amarillo (47,2 g). Una solución de este aceite (7,0 g), morfolina (2,4 mL), y ácido acético (1,3 mL) en DCM (300 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (5,9 g). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (50 mL), y se extrajo con DCM (2x500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), y después se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M del 0,5 al 5,5%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (6,6 g).
Ejemplo de Referencia 8
25
K_{i} = 1600 nM
4-[4-(Piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Una solución del producto del Ejemplo 11 (6,6 g) en dioxano (40 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (30 mL). La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2x500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL), salmuera (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (5,4 g). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,38-4,34 (m, 1 H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,42 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 9
26
K_{i} = 48 nM
1-[4-(Piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Una suspensión de 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (32,4 g), 4-fluorobenzaldehído (20,0 g), y carbonato de cesio (52,5 g) en DMF (320 mL) se calentó a 110ºC durante 48 h y se dejó enfriar a RT. Se añadió agua (400 mL), y la mezcla resultante se extrajo con éter (3x500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x200 mL), salmuera (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se trató dos veces con tolueno (2x200 mL) y se evaporó, produciendo un aceite de color pardo-amarillo (47,2 g). Una solución de este aceite (7,0 g), piperidina (2,8 mL), y ácido acético (1,3 mL) en DCM (300 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (5,9 g). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (50 mL), y se extrajo con DCM (2x500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), y después se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M del 0,5 al 5,5%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (8,6 g).
A una solución de este aceite (8,6 g) en dioxano (30 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (40 mL). La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 h y se evaporó. El residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (50 mL) y se extrajo con DCM (2x500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL), salmuera (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M del 0,5 al 5,5%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color marfil (3,4 g). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,37-4,30 (m, 1 H), 3,40 (s, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,35 (s ancho, 4H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 10
27
3-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldehído
Una solución del producto del Ejemplo 3 (716 mg), 3-hidroxibenzaldehído (672 mg), y trifenilfosfina (1,6 g) en THF (5 mL) se trató con una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,4 g) en THF (5 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se evaporó. El residuo se trató con éter (20 mL) y ácido clorhídrico acuoso al 20% (20 mL). La fase acuosa se lavó con éter (20 mL), se neutralizó con carbonato de sodio sólido, y se extrajo con éter (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M 0-10%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (50 mg).
Ejemplo 11 
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28 
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K_{i} = 92 nM
4-[4-(1-Benzil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), benzaldehído (0,051 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (94 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33-7,23 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,32-4,23 (m, 1 H), 3,69 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,42 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H).
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Ejemplo 12 
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29 
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K_{i} = 3,0 nM
4-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), ciclohexanona (0,052 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (73 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,33-4,29 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,92-2,86 (m, 2 H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,43-2,28 (m, 7 H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,92-1,81 (m, 6H), 1,31-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 13
30
K_{i} = 62 nM
4-[4-(4-Morfolin-4-il-metil-fenoxi)-piperidin-1-il]-butan-2-ona
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), 4-hidroxi-2-butanona (44 mg) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (33 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,42 (s, 2H), 2,74-2,62 (m, 4H), 2,43 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02-1,76 (m, 6H).
Ejemplo 14
31
K_{i} = 154 nM
4-[4-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), ciclohexanocarboxaldehído (0,061 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (100 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,29-4,23 (m, 1 H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,70 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 2,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,00-1,64 (m, 9H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,28-1,13 (m, 3H), 0,91-0,82 (m, 2H).
Ejemplo 15
32
K_{i} = 3,5 nM
4-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), isobutiraldehído (0,091 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (198 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,42 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,19 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 16
33
K_{i} = 6,0 nM
4-[4-(1-Propil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), propionaldehído (0,072 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (85 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,42 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 2,37-2,33 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Ejemplo 17
34
K_{i} = 380 nM
4-{4-[1-(1-Metil-heptil)-piperidin-4-iloxi]-bencil}-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), 2-octanona (0,156 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (108 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,48-2,33 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 1 H), 1,57-1,54 (m, 9H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90-0,87 (m, 3H).
Ejemplo 18 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
K_{i} = 1,9 nM
4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), 2-butanona (0,089 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,29-4,24 (m, 1 H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,51-2,32 (m, 6H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,34-1,26 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
K_{i} = 1,8 nM
4-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 10 (137 mg), ciclopentanona (0,088 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, se añadió fenilsilano adicional (0,036 mL). Al cabo de 4 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (168 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,44-4,35 (m, 1 H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,76-2,54 (m, 2H), 2,42 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 4H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 4H).
Ejemplo 20 
\vskip1.000000\baselineskip
37
K_{i} = 10 nM
4-[4-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidin-1-il]-butan-2-ona
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), 4-hidroxi-2-butanona (44 mg) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (42 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,75-2,61 (m, 4H), 2,36-2,22 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,27-1,72 (m, 6H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,47-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 21 
\vskip1.000000\baselineskip
38
K_{i} = 3,0 nM
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-(5-metil-piridin-2-il)-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (175 mg), 2-amino-5-metilpiridina (87 mg), y ácido acético (0,05 mL) en DCE (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (257 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x3 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 0-8%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color amarillo (103 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,93 (s, 1 H), 7,26-7,21 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,32 (d, J = 8,41, 1H), 4,66-4,61 (m ancho, 1 H), 4,39 (d, J = 5,7, 2H), 4,31-4,24 (m, 1 H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,42-2,34 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 22 
\vskip1.000000\baselineskip
39
K_{i} = 8,5 nM
(5-Cloro-piridin-2-il)-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (200 mg), 2-amino-5-cloropiridina (104 mg), y ácido acético (0,05 mL) en DCE (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (257 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x3 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 0-8%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo (137 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 8,05 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Ejemplo 23
40
K_{i} = 5,8 nM
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-fenil-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (200 mg), anilina (104 mg), y ácido acético (0,05 mL) en DCE (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (257 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x3 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 0-8%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo (136 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73-6,69 (m, 1H), 6,65-6,62 (m, 2H), 4,31-4,23 (m, 3H), 3,96-3,90 (s ancho, 1H), 2,83-2,70 (m, 3H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 24
41
K_{i} = 9,5 nM
1-[4-(1-Benzil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), benzaldehído (0,051 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (145 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34-7,23 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,32-4,26 (m, 1 H), 3,53 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,90 (s ancho, 1 H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,43 (s ancho, 3H), 2,39 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,38 (m, 2H).
Ejemplo 25 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
K_{i} = 6,9 nM
1-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), ciclohexanona (0,052 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (141 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,30-4,25 (m, 1 H), 3,40 (s, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 5H), 2,07-1,74 (m, 8H), 1,65-1,62 (m, 1 H), 1,59-1,54 (m, 4H), 1,45-1,42 (m, 4H), 1,30-1,19 (m, 4H), 1,14-1,07 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
K_{i} = 10 nM
1-[4-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), ciclohexanocarboxaldehído (0,061 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (163 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,43-2,28 (s ancho, 4H), 2,24-2,08 (m, 4H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 1 H), 1,85-1,36 (m, 13H), 1,30-1,09 (m, 4H), 0,93-0,79 (m, 2H).
Ejemplo 27
44
K_{i} = 37 nM
4-[3-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Una solución del producto del Ejemplo 10 (50 mg) y morfolina (21 mg) en DCE (2 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x2 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M 0-15%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite vítreo de color amarillo (46 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 3,71, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,83-2,71 (m, 3H), 2,47-2,35 (m, 6H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 28
45
K_{i} = 1,3 nM
1-[4-(1-Propil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), propionaldehído (0,072 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (105 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 7H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,86-1,68 (m, 5H), 1,59-1,37 (m, 6H), 0,92-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 29
46
K_{i} = 0,9 nM
1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), isobutiraldehído (0,091 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (91 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,28-4,23 (m, 1 H), 3,39 (s, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,35 (s ancho, 4H), 2,21-2,16 (m, 2H), 2,09 (d, 2H), 2,01-1,95 (m, 3H), 1,59-1,53 (m, 3H), 1,44-1,38 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 30
47
K_{i} = 16 nM
1-{4-[1-(1-Metil-heptil)-piperidin-4-iloxi]-bencil}-piperidina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto, del Ejemplo 9 (137 mg), 2-octanona (0,156 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (228 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 6H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 4H), 1,43-1,38 (m, 8H), 1,32-1,21 (m, 10H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 31
48
K_{i} = 0,5 nM
4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), 2-butanona (0,089 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (164 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,50-2,31 (m, 6H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 6H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 32
49
K_{i} = 0,7 nM
1-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Se añadió fenilsilano (0,068 mL) gota a gota a una solución del producto del Ejemplo 9 (137 mg), ciclopentanona (0,088 mL) y trifluorometanosulfonato de escandio (13 mg) en THF (1 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con DCM (3x3 mL). Los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0,5-5,5%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d. J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34-4,23 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,55-2,47 (m, 1 H), 2,40-2,26 (m, 6H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 4H), 1,73-1,49 (m, 8H), 1,46-1,37 (m, 4H).
Ejemplo 33
50
K_{i} = 9 nM
4-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 6 (130 mg), ciclohexanona (0,06 mL), y dicloruro de dibutilestaño (3 mg) en THF (0,1 mL) se trató con fenilsilano (0,07 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se sometió a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0-8%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido ceroso (18 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,75 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35-4,27 (m, 1 H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,10 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 3 H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 34
51
K_{i} = 1,4 nM
1-Ciclopentil-4-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 6 (130 mg), isobutiraldehído (0,06 mL), y dicloruro de dibutilestaño (3 mg) en THF (0,1 mL) se trató con fenilsilano (0,07 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se sometió a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 0-8%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido ceroso (57 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,75 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,39-4,29 (m, 1 H), 2,87-2,77 (m ancho, 1 H), 2,57-2,48 (m, 1 H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 5H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,61-1,61 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H).
Ejemplo 35
52
K_{i} = 3,4 nM
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piridin-2-il-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (522 mg), 2-aminopiridina (230 mg), y ácido acético (0,013 mL) en DCM (7 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (720 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (8 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (417 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (m, 1H), 7,40 (m, 1 H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,9-6,85 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,41 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,28 (m, 1 H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,39 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 3H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 36
53
K_{i} = 600 nM
4-(1 -Etil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (226 mg), acetaldehído (0,5 mL), y ácido acético (0,09 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (360 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (67 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,41 (c, J=7,1, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,1, 3H).
Ejemplo 37 
\vskip1.000000\baselineskip
54
K_{i} = 6000 nM
4-(1-Fenetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (203 mg), fenilacetaldehído (0,14 mL), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (320 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (145 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,58 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,45 (ancho, 1H), 2,84 (ancho, 4H), 2,66 (ancho, 2H), 2,42 (ancho, 1,5H), 2,04 (ancho, 1,5H), 1,91 (ancho, 2H), 1,55 (ancho, 1H).
Ejemplo 38 
\vskip1.000000\baselineskip
55
K_{i} = 24 nM
4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (206 mg), ciclobutanona (0,1 mL), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (320 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (66 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,58 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,41 (ancho, 1 H), 2,81-2,54 (ancho, m, 3H), 2,23-1,46 (ancho, m, 12H).
Ejemplo 39 
\vskip1.000000\baselineskip
56
K_{i} = 5000 nM
4-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (213 mg), paraformaldehído (0,52 g), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (91 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,57 (d, J=9,1Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,40 (m, 1 H), 2,69 (ancho, 2H), 2,37-2,29 (ancho, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
Ejemplo 40
57
K_{i} = 26 nM
4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (211 mg), 2-butanona (0,13 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (330 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3\times10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (91 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,56 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,36 (ancho, 1 H), 2,77 (ancho, 2H), 2,50 (ancho, 2H), 2,37 (ancho, 1 H), 2,02 (ancho, 2H), 1,81 (ancho, 2H), 1,58 (ancho, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,0 (ancho, d, J=6,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 41
58
K_{i} = 5000 nM
4-(1-Benzil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (203 mg), benzaldehído (0,13 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (330 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (112 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,40 (ancho, 1 H), 3,54 (ancho, 2H), 2,73 (ancho, 2H), 2,32 (ancho, 2H), 1,99 (ancho, 2H), 1,84 (ancho, 2H), 1,56 (ancho, 1H).
Ejemplo 42
59
K_{i} = 2000 nM
4-[1-(2-Hidroxi-1-metil-etil)-piperidin-4-iloxi]-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (205 mg), 1-hidroxi-2-propanona (0,14 mL), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (330 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (161 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,42 (m, 1 H), 3,42 (m, 1H), 3,32 (m, 1 H), 2,88 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,33 (m, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 43
60
K_{i} = 6000 nM
4-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (221 mg), ciclohexanocarboxaldehído (0,2 mL), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (205 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,57 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,37 (ancho, 1 H), 2,69 (ancho, 2H), 2,22 (ancho, 2H), 2,14 (ancho, 2H), 1,98 (ancho, 2H), 1,86-1,63 (m, 7H), 1,47 (ancho, 1 H), 1,29-1,10 (m, 3H), 0,88 (m, 2H).
Ejemplo 44
61
K_{i} = 52 nM
4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (202 mg), ciclohexanona (0,17 mL), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (241 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (ancho, 1H), 2,01 (ancho, 2H), 1,89-1,77 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,30-1,17 (m, 4H), 1,10 (m, 1 H).
Ejemplo 45
62
K_{i} = 19 nM
4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (210 mg), ciclopentanona (0,14 mL), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (330 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (237 mg).RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,40 (ancho, 1H), 2,91-2,23 (brr, m, 5H), 2,13-1,35 (m, 12H).
Ejemplo 46
63
K_{i} = 250 nM
4-(1-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (211 mg), propanaldehído (0,15 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (330 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (64 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,57 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,42 (ancho, 1 H), 2,76 (ancho, 2H), 2,35 (ancho, 3H), 2,05 (ancho, 2H), 1,87 (ancho, 2H), 1,56 (ancho, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 47
64
K_{i} = 76 nM
4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (202 mg), isobutiraldehído (0,21 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (360 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (211 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,56 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,37 (ancho, 1 H), 2,69 (ancho, 2H), 2,22 (ancho, 2H), 2,09 (ancho, 2H), 1,98 (ancho, 2H), 187-1,73 (m, 3H), 0,90 (d, br, J=7,3 Hz, 6H).
Ejemplo 48
65
K_{i} = 72 nM
4-(1-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 (215 mg), ciclopropanocarboxaldehído (0,16 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM), produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (173 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,56 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,40 (m, 1 H), 2,83 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,29 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 0,88 (m, 1 H), 0,52 (m, 2H), 0,11 (m, 2H).
Ejemplo 49
66
K_{i} = 14 nM
5-Cloro-2-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol
Una solución del producto del Ejemplo 2 (260 mg), 4-cloro-benceno-1,2-diamina (156 mg), y metabisulfito de sodio (280 mg) en DMA (2 mL) se calentó a 100ºC durante 12 h. La mezcla resultante se sometió a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa (191 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,99 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,51 (m, 1 H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 1 H), 2,51 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,10 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 50
67
K_{i} = 1,0 nM
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-[1,4]diazepano
Una solución del producto del Ejemplo 2 (171 mg), N-metilo homopiperazina (0,09 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (121 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,82-2,72 (m, 3H), 2,71-2,63 (m, 6H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 4H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 51
68
K_{i} = 1,7 nM
Butil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (167 mg), butil-metil-amina (0,08 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (157 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 2H) 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 52
69
K_{i} = 1,5 nM
N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (171 mg), N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina (0,09 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (126 mg). RMN H1 (400 MHz; CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1 H), 3,44 (s, 2H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,48-2,34 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 53
70
K_{i} = 1,7 nM
Ciclohexil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (169 mg), ciclohexil-metil-amina (0,09 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (165 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,82-2,70 (m, 3H), 2,46-2,33 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,34-1,15 (m, 4H) 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 54
71
K_{i} = 1,2 nM
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-azepano
Una solución del producto del Ejemplo 2 (167 mg), hexametilenimina (0,08 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (163 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,85-2,71 (m, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,60 (m, 9H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 55
72
K_{i} = 1,9 nM
Dietil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (170 mg), dietilamina (0,08 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (78 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,82-2,70 (m, 4H), 2,50 (c, J=7,1 Hz, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,60 (m, 9H), 1,07-1,00 (m, 12H).
Ejemplo 56
73
K_{i} = 1,9 nM
1-Isopropil-4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (169 mg), pirrolidino (0,06 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (144 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,26 (m, 1 H), 3,53 (s, 2H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 6H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 57
74
K_{i} = 25 nM
N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-O,N-dimetil-hidroxilamina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (170 mg) e hidrocloruro de O,N-dimetilhidroxilamina (0,15 g) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (179 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,27 (m, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 58
75
K_{i} = 3,0 nM
[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-dimetil-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (170 mg) e hidrocloruro de dimetilamina (0,12 g) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (163 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,27 (m, 1 H), 3,34 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 59
76
K_{i} = 1,7 nM
1-[4-(1Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (173 mg), N-metilpiperazina (0,08 mL), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (217 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1 H), 3,42 (s, 2H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,55-2,33 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 60
77
K_{i} = 2,2 nM
4-[4-(4-Benciledeno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (136 mg), 4-benciledeno-piperidina (94 mg), y ácido acético (0,05 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (54 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,32-7,27 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 5H), 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1 H), 4,28 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,83-2,71 (m, 3H), 2,54-2,49 (m, 4H), 2,43-2,35 (m, 6H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 61
78
K_{i} = 2,0 nM
1-Benzil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (188 mg), N-bencilpiperazina (0,13 mL), y ácido acético (0,06 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (260 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (239 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,31-7,29 (m, 4H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H) 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1 H), 3,50 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,82-2,70 (m, 3H), 2,54-2,34 (m, 9H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 62 
\vskip1.000000\baselineskip
79
K_{i} = 2,0 nM
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-fenil-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (140 mg), N-fenilpiperazina (0,09 mL), y ácido acético (0,05 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (78 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30-7,22 (m, 4H), 6,65-6,82 (m, 5H), 4,29 (m, 1 H), 3,50 (s, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,83-2,71 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 63 
\vskip1.000000\baselineskip
80
K_{i} = 1,5 nM
1-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-bencil-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (188 mg), N-bencilpiperidina (0,13 mL), y ácido acético (0,05 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (250 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (160 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,29-7,23 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,87-2,70 (m, 5H), 2,52 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,50 (m, 1 H), 1,29 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 64 
\vskip1.000000\baselineskip
81
K_{i} = 2,0 nM
Ciclopropil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (250 mg), ciclopropilamina (0,10 mL), y ácido acético (0,07 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (88 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz; 2H), 4,25 (m, 1 H), 3,74 (s, 2H), 2,81-2,69 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 1 H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,44-0,33 (m, 4H).
Ejemplo 65
82
K_{i} = 1,5 nM
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (146 mg), 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,09 mL), y ácido acético (0,09 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (137 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,16 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,24 (m, 1 H), 3,47 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,79-2,68 (m, 3H), 2,43-2,32 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,69-1,59 (m, 2H) 1,03 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 66
83
K_{i} = 1,0 nM
{1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-metanol
Una solución del producto del Ejemplo 2 (158 mg), 4-piperidinmetanol (78 mg), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (166 mg). RMN H1 (400 MHz, COCl_{3}): 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,24 (d, J=6,6 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,80-2,69 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,69 (m, 2H) 1,45 (m, 1 H), 1,23 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 67
84
K_{i} = 1,5 nM
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ol
Una solución del producto del Ejemplo 2 (167 mg), 4-hidroxipiperidina (73 mg), y ácido acético (0,08 mL) en DCM (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (168 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,80-2,69 (m, 5H), 2,36 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 68
85
K_{i} = 2,4 nM
4-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina
Una solución del producto del Ejemplo 2 (360 mg), morfolina (0,13 mL), y ácido acético (0,09 mL) en DCM (5 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (450 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (10 mL), y la mezcla se extrajo con DCM (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-7%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite claro (366 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,82-2,70 (m, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 69
86
K_{i} = 2,2 nM
1-[4-(1-isopropil)-piperidin-4-ilmetoxi)-bencil]-piperidina
Una solución de 4-hidroximetilpiperidina (23,1 g), acetona (40 mL), ácido acético (12 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (62 g) en DCM (3 mL) se agitó en nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso al 10% a un pH de 12-13. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x150 mL). Los extractos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron, produciendo un aceite (31,47 g). Una porción de este aceite (595 mg) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (151 mg) en dimetilformamida (4 mL) en nitrógeno. Al cabo de 30 min, se añadió una solución de 4-cianoclorobenceno (521 mg) en dimetilformamida (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 65-68ºC durante 18 horas, se enfrió a RT, y se vertió en agua (200 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y agua y después se secaron (sulfato de sodio). El residuo se sometió a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 5% /DCM). Este producto (230 mg) se disolvió después en tolueno, se enfrió a 0ºC, y se trató con hidruro de di-isobutilaluminio (2,2 mL de una solución 1 M en hexano). La mezcla de reacción se templó a RT, se agitó durante 16 horas, y se sofocó con acetato de etilo (1 mL). Se añadió hidróxido de sodio (20 mL de una solución acuosa 1 M), y la mezcla resultante se agitó durante cinco minutos y después se extrajo con DCM (2x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron, y el residuo se sometió a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 5%/DCM). Una suspensión de este producto (100 mg), piperidina (38 \muL), ácido acético (22 \muL) y triacetoxiborohidruro de sodio (122 mg) en DCE (3 mL) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con hidróxido de sodio acuoso 1 N (1 mL) y se extrajo con DCM (3x20 mL). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 5%/DCM) produjo el compuesto del título (13 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,95 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,37 (s ancho, 4 H), 2,19 (m, 3 H), 1,83 (m, 4 H), 1,57 (m, 4 H), 1,42 (m, 4 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 70
87
K_{i} = 63 nM
4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 3 (10,74 g) y 4-Cloro-benzonitrilo (11,45 g) en DMF (100 mL) se trató con NaH (60%, 3,7 g). La mezcla oscura resultante se calentó después a 65ºC durante 16 h, y se dejó enfriar a RT. La mezcla se vertió en agua (1,5 L) y se extrajo con éter (3x400 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron lo que produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (16,6 g). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 71
88
K_{i} = 0,2 nM
1-Isopropil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 74 (0,061 mg), acetona (2 mL), y ácido acético (0,012 mL) en DCM (10 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (59 mg). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (5 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 4-10%) produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (40 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 6,90-6,83 (m, 4H), 4,19-4,15 (m, 1 H), 3,11 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,81-2,67 (m, 8H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 72
89
K_{i} = 0,4 nM
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 3 (129 mg), el producto del Ejemplo 1 (172 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (600 mg) en DCM (5 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo (311 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,41-2,35 (m, 6H), 2,40-2,26 (m, 6H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,43-1,38 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
Ejemplo 73
90
K_{i} = 10 nM
1-Isopropil-4-(4-pirrol-1-il-fenoxi)-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 3 (129 mg), 4-(1H-pirrol)-1-il)fenol (143 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (600 mg) en DCM (5 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (311 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (92 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,99-6,98 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,31-6,30 (m, 2H), 4,30-4,26 (m, 1 H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 74
91
K_{i} = 0,7 nM
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
Una solución de 1-(4-hidroxifenil)-piperazina (12,0 g) en THF (50 mL) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (72 mL de una solución 1 M en THF). Al cabo de 10 min, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (1,5 L). La fase orgánica se lavó con agua (2x200 mL), salmuera (200 mL), y después se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El aceite de color pardo resultante se trituró con hexano, produciendo un sólido de color pardo (16,3 g). Una suspensión de este sólido de color pardo (501 mg), el producto del Ejemplo 66 (258 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (12 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x2 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (275 mg). Una solución de este aceite de color pardo (259 mg) en dioxano (5 mL) se trató con cloruro de hidrógeno (5 mL de una solución 4 N en dioxano). Al cabo de 16 h el disolvente se evaporó y el residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (20 mL) y se extrajo con DCM (2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), y se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 6-20%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (61 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 6,89-6,83 (m, 4H), 4,21-4,15 (m, 1 H), 3,03 (s, 8H), 2,82-2,72 (m, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 75
92
K_{i} = 9,5 nM
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanol
Una solución del producto del Ejemplo 75 (65 mg) en etanol (10 mL) se trató con borohidruro de sodio (1 g). Al cabo de 16 h, la mezcla resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL), y se extrajo con DCM (2x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-10%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (52 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38-7,21 (m, 7H), 6,86-6,82 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 3H), 2,39-2,34 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 76 
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93 
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K_{i} = 2,9 nM
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanona
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 4-hidroxibenzofenona (357 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (151 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,46-4,40 (m, 1 H), 2,83-2,73 (m, 3H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 77 
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94 
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K_{i} = 1,0 nM
N-Isopropil-4-{4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 1-(4-hidroxifenil)-1H-tetrazol-5-tiol (175 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (54 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,44-7,41 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 4,39-4,36 (m, 1H), 3,97-3,92(m, 1 H), 2,86-2,70 (m, 6H), 2,46-2,40 (m, 4H), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 78
95
K_{i} = 6,3 nM
4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 4-(imidazol-1-il)fenol (144 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (67 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,76 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), 4,36-4,30 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 3H), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 79
96
K_{i} = 17 nM
N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), acetaminofeno (136 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (82 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 8,14 (s, 1 H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,84-6,80 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 3H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 80
97
K_{i} = 19 nM
4-(4-Ciclopentil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 4-ciclopentilfenol (146 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (19 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,15-7,12 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,28-4,22 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1 H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 4H), 1,85-1,49 (m, 8H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 81
98
K_{i} = 3,7 nM
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-amina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 4-hidroxidifenilamina (136 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (25 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,23-7,19 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,93-6,91 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 4,26-4,20 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 82
99
K_{i} = 6 nM
4-(4-Benciloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 4-(benciloxi)fenol (180 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro (102 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,43-7,28 (m, 5H), 6,91-6,82 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 83
100
K_{i} = 7,5 nM
1-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 4-fenoxifenol (168 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (77 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,31-7,26 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 1 H), 6,97-6,92 (m, 4H), 6,90-6,86 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 84
101
K_{i} = 7,5 nM
4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), 4-hidroxidifenilmetano (166 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (108 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30-7,26 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 2H), 4,27-4,21 (m, 1 H), 3,91 (s, 2H), 2,81-2,67 (m, 3H), 2,40-2,34 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 85
102
K_{i} = 6,0 nM
4-(Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 66 (258 mg), acetona (0,039 mL), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (6 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (622 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x1 mL) y los productos filtrados combinados se sometieron a cromatografía (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (91 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,55-7,49 (m, 4H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 4,36-4,31 (m, 1H), 2,83-2,73 (m, 3H), 2,46-2,41 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo de Referencia 86
103
K_{i} = 4000 nM
4-(Bifenil-4-iloxi)-piperidina
Una suspensión de 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (497 mg), 4-fenilfenol (300 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (1,2 g) en DCM (10 mL) se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo de (608 mg). La mezcla resultante se sacudió durante 16 h, y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con DCM (3x5 mL) y los productos filtrados combinados se evaporaron. El residuo se disolvió en dioxano (5 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno (5 mL de una solución 4 N en dioxano). Al cabo de 16 h, el disolvente se eliminó y el residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2x500 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico 2 M al 1-6%/DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (107 mg). RMN H1 (400 MHz, CDCl_{3}): 7,56-7,49 (m, 4H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H), 4,43-4,37 (m, 1 H), 3,18-3,13 (m, 3H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 87 Métodos biológicos In Vitro Transfección de células con receptores de histamina humanos
Una placa de cultivo de tejido de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC se dividió dos días antes de la transfección. Utilizando una técnica estéril el medio se retiró y las células se separaron de la placa mediante la adición de tripsina. Una quinta parte de las células se colocaron en una nueva placa de 10 cm. Las células se desarrollaron en una incubadora a 37ºC con el 5% de CO_{2} en Medio Esencial Mínimo de Eagle con el 10% de Suero Bovino Fetal. Al cabo de dos días las células eran confluentes aproximadamente en un 80%. Estas se retiraron de la placa con tripsina y se sedimentaron en una centrífuga clínica. El sedimento se volvió a suspender en 400 \muL de medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con un espacio entre los electrodos de 0,4 cm (Bio-Rad #165-2088). Se añadió a las células 1 \mug de ADNc del receptor H_{3} superenrollado y se mezcló. El voltaje para la electroporación se ajustó a 0,25 kV, la capacitancia se ajustó a 960 \muF. Después de la electroporación las células se diluyeron en 10 mL de medio completo y se cultivaron en placa en cuatro placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la electroporación, se cultivaron en placa cuatro concentraciones diferentes. Las proporciones fueron; 1:20, 1:10, 1:5, siendo añadidas el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 \mug/mL de G418). Al cabo de 10 días las placas se analizaron en cuanto a la supervivencia de las colonias de células. Se utilizaron las placas con colonias bien aisladas. Las células de las colonias individuales se aislaron y se sometieron a ensayo. Se utilizaron las células SK-N-MC puesto que producen un acoplamiento eficiente para la inhibición de la adenilato ciclasa. Los clones que produjeron la inhibición más fuerte de la adenilato ciclasa en respuesta a la histamina se utilizaron para estudios adicionales.
Unión de N-metilhistamina-[H^{3}]
Los sedimentos celulares de las células SK-N-MC que expresan el receptor H_{3} de histamina se homogeneizaron en Tris-HCl 20 mM/EDTA 0,5 mM. Se recogieron los sobrenadantes de un giro a 800 g, se volvieron a centrifugar a 30,000 g durante 30 minutos. Los sedimentos se volvieron a homogeneizar en Tris 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Las membranas se incubaron con N-metilhistamina-[H^{3}] 0,8 nM más/menos los compuestos de ensayo durante 45 min a 25ºC y se cosecharon mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. Los filtros se secaron, se añadieron a 4 mL de cóctel de centelleo y después se contaron en un contador de centelleo. La unión no específica se definió con histamina 10 \muM. Los valores de pK_{i} se calcularon basándose en una K_{d} 800 pM y una concentración de ligando ([L]) 800 pM según la fórmula:
K_{i} = (IC_{50})/(1 + ([L]/(K_{d}))
In Vivo Elucidación de los perfiles de absorción oral y penetración de la barrera hematoencefálica de los antagonistas del receptor H_{3} en rata
Se utilizó un sistema in vivo en rata para determinar los perfiles de penetración de la barrera hematoencefálica y las cinéticas de diferentes antagonistas de los receptores H_{3} después de una sola administración oral de bolo.
Se alojaron ratas Sprague Dawley hembra (\sim300 gramos de peso corporal) según las normas institucionales y se dejó que se aclimataran durante al menos 7 días antes del estudio. Cada antagonista de H_{3} se formuló en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% a una concentración de 1 mg/mL para la dosificación oral. El compuesto de ensayo se administró a cada uno de los ocho animales en forma de una sola dosis oral de 10 mL/kg (10 mg/kg). La solución de dosificación restante se conservó para su análisis. A dos animales de cada grupo original de ocho se les aplicó eutanasia vía asfixia con CO_{2} a t = 1, 6, 24, y 48 horas. Después de aplicar la eutanasia a cada animal, se tomaron muestras de 0,1 mL de su sangre vía punción cardíaca, y su cerebro se retiró a través de la disección de los huesos craneales y se colocó en un tubo cónico de 50 mL pesado previamente en hielo seco.
La sangre se añadió a 0,3 mL de ácido tricloroacético al 6%, y la muestra acidulada se sometió a vórtice y después se centrifugó (5 minutos a 14,000 rpm en una microcentrífuga). El sobrenadante transparente se conservó para su análisis. El cerebro congelado se pesó, se homogeneizó en ácido tricloroacético al 6% (3 mUg de peso húmedo de tejido), y después se centrifugó. El sobrenadante transparente se conservó para su análisis. Los sobrenadantes de las muestras de sangre y cerebro se analizaron mediante cromatografía líquida con detección del espectro de masas utilizando la vigilancia de las reacciones selectivas (LC-MS/MS). En el método LC se utilizó una columna Fenomonex Polar RP (2 x 50 mm) y un gradiente lineal de disolvente de agua y acetonitrilo (ambos al 1% en ácido acético).
Los gráficos de la concentración de antagonista del receptor H_{3} frente al tiempo para la sangre y el cerebro se generaron a partir de los resultados de LC-MS/MS. El tiempo medio de residencia (TMR) del antagonista del receptor H_{3}, en sangre o en el cerebro, se calculó a partir de la razón del área bajo la curva de primer momento (AUMC) frente al área bajo la curva del tiempo de concentración (AUC):AUMC/AUC. El índice de la Barrera Hematoencefálica se calculó a partir del log de AUC_{cerebro}/AUC_{sangre}.
F. Otras Realizaciones
Las características y ventajas de la invención serán evidentes para un experto normal en la técnica en vista del estudio, los ejemplos, las realizaciones, y las reivindicaciones referentes a la invención. La invención también contempla variaciones y adaptaciones, basadas en la descripción de la presente memoria concernientes a características clave y ventajas de la invención, y dentro de las capacidades de un experto normal.

Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula (I):
104
donde
\quad
X es O;
\quad
n es un entero de 0 a 3;
\quad
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquenilo C_{3}-C_{8}, o alquilcarbonil(C_{1}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{8};
\quad
uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es G o W, donde uno de los dos restantes se selecciona entre H y halógeno y siendo el tercero hidrógeno;
\quad
G es uno de los siguientes grupos que contienen nitrógeno: -OL_{1}Q, -L_{2}Q, -N(L_{1}Q)R_{5}, -L_{3}C(L_{1}Q)R_{6}R_{7}, -C(L_{1}Q)R_{6}R_{7},
105
\quad
L_{1} es alquileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{4}-C_{6}, alquinileno C_{4}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, o heteroaril(C_{2}-C_{5})oxialquileno C_{1}-C_{6};
\quad
L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{6}, alquinileno C_{3}-C_{6}, alcanol C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})oxialquileno C_{1}-C_{6}, o heteroaril(C_{1}-C_{5})tioalquileno C_{1}-C_{6};
\quad
L_{3} es alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})oxialquileno C_{1}-C_{6}, o heteroarilo C_{2}-C_{5};
\quad
L_{4} es alquileno C_{1}-C_{5};
\quad
L_{5} es alquileno C_{1}-C_{5};
\quad
L_{6} es alquileno C_{1}-C_{5};
\quad
L_{7} es alquileno C_{1}-C_{5} o está ausente;
\quad
Q es -NR_{8}R_{9} o un sistema anular heterocíclico C_{2}-C_{15} no aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales O, S, y N en cada anillo;
\quad
R_{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, o heterociclil(C_{2}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6};
\quad
R_{7} es H, hidroxilo, halo, alcoxi C_{2}-C_{6} o está ausente donde el carbono que conecta L_{6} y L_{7} (o unido a R_{6}) participa en un enlace doble;
\quad
cada uno de R_{8} y R_{9} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, fenilo, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{6}, o fenilalquileno C_{1}-C_{6};
\quad
R_{10} es H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{8}, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{8}, o fenilalquileno C_{1}-C_{6};
\quad
W es -CN, -CHO, halógeno, heterociclilo C_{1}-C_{8}, heterociclil(C_{1}-C_{8})-O-, fenoxi, fenilo, fenilalquileno(C_{1}-C_{6})-O-, -C(=O)R_{x}, -C(OH)R_{x}R_{y}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{1}-C_{8}, o -NR_{x}P_{y};
\quad
donde cada uno de R_{x} y R_{y} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, o fenilo;
\quad
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, heterociclilo, cicloalquilo, y arilo anteriores pueden estar cada uno sustituidos independientemente y opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes halo, amino, nitro, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
donde los sustituyentes de Q pueden ser adicionalmente carboxamida, alquilo C_{2}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-alquil(C_{1}-C_{6})heterociclilo C_{1}-C_{8}, NH-heterociclilo C_{1}-C_{8}, alquilen(C_{1}-C_{8})heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, o O-alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente independientemente con 1 a 3 sustituyentes halógeno, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
o una sal, éster, o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquileno C_{1}, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, o fenilalquenileno C_{3}-C_{4}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R_{5} es alquilo C_{3}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y cicloalquil(C_{3}-C_{6}) alquileno C_{1} ramificados.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R_{2} y R_{3} es G.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, donde R_{2} es G.
6. Un compuesto de la reivindicación 4, donde R_{3} es G.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L_{1} es alquileno C_{2}-C_{3}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, o fenilalquileno C_{1}-C_{6}.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, donde L_{2} es metileno.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L_{3} es etileno, vinileno, etinileno o fenileno.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es NR_{8}R_{9} donde cada uno de R_{8} o R_{9} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{5}, fenilo, heteroxciclil(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6} o fenilalquileno C_{1}-C_{6}.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, donde uno de R_{8} y R_{9} es hidrógeno.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, donde R_{8} es H y R_{9} es fenilo o heterociclilo C_{1}-C_{8} aromático opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, nitro, ciano o alquilo C_{1}-C_{3}.
\newpage
14. Un compuesto de la reivindicación 13, donde R_{9} es fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})tetrazolilo, tetrazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})triazolilo, triazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})pirrolilo o pirrolilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 13, donde R_{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquileno C_{1}, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, o fenilalquenileno C_{3}-C_{4}.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0 o 1.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, donde n es 0.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, donde G es:
(4)
la fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} son independientemente alquileno C_{2}-C_{3},
(5)
la fórmula (iii) donde L_{6} es alquileno C_{2}-C_{3} y L_{7} es alquileno o está ausente,
(6)
L_{2}Q donde L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, fenilalquileno C_{1}-C_{4}, o (heterociclil C_{1}-C_{5} aromático)alquileno C_{1}-C_{4}, o
(7)
OL_{1}Q donde L_{1}, es alquileno C_{2}-C_{3}.
19. Un compuesto de la reivindicación 18, donde G se selecciona entre:
(8)
la fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} son cada uno alquileno C_{2},
(9)
fórmula (iii) donde cada uno de L_{6} y L_{7} es alquileno C_{2}, o
(10)
L_{2}Q donde L_{2} es metileno.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, donde G es L_{2}Q.
21. Un compuesto de la reivindicación 18, donde R_{10} es H, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, o bencilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, donde R_{10} es isopropilo o bencilo.
23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde Q es heterociclilo C_{2}-C_{5} no aromático.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, donde Q es piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo o morfolinilo.
25. Un compuesto de la reivindicación 23, donde Q es N-morfolinilo o N-piperidinilo, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes hidroxilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-alquil(C_{1}-C_{6}) heterociclilo C_{1}-C_{8}, NH-heterociclilo C_{1}-C_{8}, alquilen(C_{1}-C_{3})heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-heterociclilo C_{1}-C_{8}, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, N-alquilo(C_{1})alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo, y O-alquilen(C_{1}-C_{3})fenilo donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente independientemente con de 1 a 3 sustituyentes halógeno, nitro, ciano o alquilo C_{1}-C_{3}.
26. Un compuesto de la reivindicación 25, donde Q está sustituido con piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})tetrazolilo, tetrazolilo, alquil(C_{1}-C_{6})triazolilo, triazolilo, alquilo(C_{1}-C_{6})pirrolilo o pirrolilo.
27. Un compuesto de la reivindicación 26, donde Q es N-morfolinilo sustituido o no sustituido.
28. Un compuesto de la reivindicación 18, donde R_{5} es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{3}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, Cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquileno C_{1}, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, o fenilalquenileno C_{3}-C_{4}.
29. Un compuesto de la reivindicación 18, donde R_{7} es hidroxilo, halo o está ausente cuando uno de L_{6} y L_{7} proporciona un enlace doble al átomo de carbono al que están anclados R_{6} y R_{7}.
30. Un compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R_{2} y R_{3} es W y W es piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, triazolilo o pirrolilo.
31. Un compuesto de la reivindicación 16, donde R_{5} es alquilo C_{3}-C_{5} ramificado.
32. Un compuesto de la reivindicación 16, donde R_{5} es isopropilo o ciclopentilo.
33. Uno cualquiera de los siguientes compuestos:
4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina,
4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina,
1-Isopropil-4-(4-pirrol-1-il-fenoxi)-piperidina,
5-Cloro-2-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol,
4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina,
4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina,
5-Cloro-2-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanona,
4-(Bifenil-4-iloxi)-1-isopropilo piperidina,
4-(4-Benciloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina,
1-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina,
4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenilmetanol,
N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida,
4-(4-Ciclopentil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina,
4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldehído,
4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-(1-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-(1-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo,
4-(Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina,
4-(4-Benciloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina,
4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina,
1-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina,
N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida,
1-Isopropil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]morfolina,
1-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-N-Isopropil-4-4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-piperixdina,
{1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-metanol,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-[1, 4]diazepano,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-azepano,
1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ol,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-bencil-piperidina,
N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-N,N'N'-trimetil-etano-1,2-diamina,
1-[4-(1-Isopropilpiperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-piperazina,
Ciclohexil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina,
Butil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina,
4-[4-(1-Ciclopentilpiperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
1-Isopropil-4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidina,
Dietil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina,
4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
1-[4-(1-Isoropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-fenil-piperazina,
1-Benzil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperazina,
4-[4-(4-Benciledeno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
[4-(1-Isopropilopiperidin-4-iloxi)-bencil]-dimetil-amina,
4-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
4-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil] morfolina,
4-[4-(1-Propil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
1-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-[4-(1-Benzil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-[4-(1-Ciclohexilmetil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
4-[4-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidin-1-il]-butan-2-ona,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
1-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-N-Isopropil-4-4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxil}-piperidina,
{1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-metanol,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-[1,4]diazepano,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-azepano,
1-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ol,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina,
1-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-bencil-piperidina,
N-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-metil-piperazina,
Ciclohexil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina,
Butil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-metil-amina,
4-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
1-Isopropil-4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)-piperidina,
Dietil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina,
4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
1-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-4-fenil-piperazina,
1-Benzil-4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piperazina,
4-[4-(4-Benciledeno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina,
4-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-dimetil-amina,
4-[4-(1-Ciclohexil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-morfolina,
4-[4-(1-Isobutil-piperidin-4-iloxi) bencil]-morfolina,
Ciclopropil-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-(5-metil-piridin-2-il)-amina,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-piridin-2-il-amina,
[4-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-fenil-amina, o
(5-Cloro-piridin-2-il)-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-bencil]-amina.
34. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, marcado isotópicamente para que sea detectable mediante PET o SPECT.
35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y un portador farmacéuticamente aceptable.
36. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una composición de la reivindicación 35 para su uso en:
\quad
la inhibición de la actividad del receptor H3 de histamina en un sujeto, o
\quad
el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o afección modulada por la actividad del receptor H3 de histamina tal como el trastorno de sueño/vigilia, el trastorno de excitación vigilancia, la migraña, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos del apetito, el mareo por movimiento, el vértigo, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el trastorno de aprendizaje, el trastorno de retención de memoria, la esquizofrenia, la congestión nasal, la rinitis alérgica, y la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores.
37. Una composición que comprende un compuesto antagonista del receptor H_{1} o H_{2} de histamina y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para la administración simultánea o sucesiva.
38. La composición de la reivindicación 37 donde el antagonista del receptor de histamina y el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 están presentes en la misma forma de dosificación.
39. El uso de un compuesto marcado con F^{18} de cualquiera de las reivindicaciones 1-33 para la preparación de una sonda molecular para la tomografía de emisión de positrones (PET) para estudiar los trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE319696T1 (de) * 2000-08-08 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nicht-imidazol aryloxyalkylamine als h3 rezeptor liganden
CA2419036A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
CA2441080A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
DE60237528D1 (de) 2001-09-14 2010-10-14 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US6982259B2 (en) 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0224083D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2006512404A (ja) * 2002-10-22 2006-04-13 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈ３受容体リガンドとしてのアリールオキシアルキルアミン誘導体
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004037257A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
EP1558595B1 (en) 2002-10-23 2009-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
GB0302094D0 (en) * 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US7253200B2 (en) * 2004-03-25 2007-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazole compounds
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
SI1747210T1 (sl) * 2004-05-07 2010-09-30 Warner Lambert Co ali monosubstituirani fenolin in tiofenolni derivati uporabni kot ligandi H
EP1593679A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
WO2006071750A1 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Athersys, Inc. 4-piperidinol tertiary amines as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of obesity and other cns disorders
KR101286569B1 (ko) 2005-07-04 2013-07-23 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 신규 약제
DK1948607T3 (da) 2005-09-16 2010-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer
AU2005339865B2 (en) 2005-09-23 2011-09-08 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
AR056690A1 (es) * 2005-10-14 2007-10-17 Athersys Inc Derivados de indol como inhibidores de indol como inhibidores del receptor 3 de histamina para el tartamiento de trastornos del sueno y cognitivos obesidad y otros trastornos de snc
WO2007070173A2 (en) * 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
JP2009514846A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 ファイザー・リミテッド テトラヒドロナフチリジン誘導体
NZ568179A (en) 2005-11-29 2010-06-25 Nihon Mediphysics Co Ltd Cyclobutane derivative as a precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound
PT1976525E (pt) 2006-01-27 2011-02-04 Ms Science Corp Derivados piperidina e piperazina
CN101460487A (zh) 2006-05-29 2009-06-17 高点制药有限责任公司 3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺h3受体拮抗剂的用途
WO2007138431A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicyclic ether histamine-3 antagonists
US8247414B2 (en) 2006-07-25 2012-08-21 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives and the use thereof as H3 inhibitors
JP2010501542A (ja) * 2006-08-23 2010-01-21 ファイザー・プロダクツ・インク ピペリジン誘導体
WO2008072724A1 (ja) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
WO2008072703A1 (ja) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ビフェニルアミド誘導体
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CA2697941A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Glaxo Group Limited Piperazine derivative having affinity for the histamine h3 receptor
SI2221298T1 (sl) 2007-11-13 2013-12-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derivati fenilpirazola
MX2010008375A (es) 2008-01-30 2011-03-04 Cephalon Inc Star Derivados de piperidina espirocíclicos substituidos como ligandos de receptores de histamina-3 (h3).
WO2009126535A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN103443093B (zh) * 2011-02-23 2015-02-25 苏文生命科学有限公司 作为组胺h3受体配体的化合物
GB201114448D0 (en) * 2011-08-22 2011-10-05 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
CN103958499A (zh) 2011-12-08 2014-07-30 大正制药株式会社 苯基吡咯衍生物
EP2799436A4 (en) * 2011-12-27 2015-07-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PHENYLTRIAZOLDERIVAT
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
HU231525B1 (hu) * 2019-05-31 2024-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Szelektív hisztamin H3 receptor antagonisták autizmus spektrum betegség kezelésére
JP2022549863A (ja) * 2019-09-25 2022-11-29 オンコアレンディ セラピューティクス エス．エー． ５－（４－（（２ｓ，５ｓ）－５－（４－クロロベンジル）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミンの製造プロセス

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2566360A (en) * 1948-08-30 1951-09-04 Schering Corp Aminoalkyl ethers of pyridyl alkylene aryl compounds
GB1096441A (en) * 1964-01-15 1967-12-29 Bristol Myers Co Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof
US3919231A (en) * 1974-06-17 1975-11-11 Morton Norwich Products Inc Series of 5-aryl-2-furamidines
US5182291A (en) 1986-02-14 1993-01-26 Sanofi Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
US4833149A (en) * 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
US5580883A (en) * 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
JP3280040B2 (ja) * 1990-03-26 2002-04-30 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物
US5352707A (en) 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
AU3944593A (en) 1992-04-01 1993-11-08 University Of Toledo, The 4-(4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl) substituted imidazoles as H3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
FR2708609B1 (fr) 1993-07-29 1995-10-20 Sanofi Elf Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.
WO1995014007A1 (en) 1993-11-15 1995-05-26 Schering Corporation Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
US5580523A (en) * 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
AUPN037195A0 (en) * 1995-01-03 1995-01-27 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Piperidine-based sigma receptor ligands
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
JPH11504650A (ja) * 1995-05-08 1999-04-27 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アルファ−（置換アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノール誘導体、その製造および抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤としてのその使用
SI0863897T1 (en) 1995-11-09 1999-10-31 Sanofi - Synthelabo 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4- or h3-receptor ligands
TW486475B (en) * 1996-12-26 2002-05-11 Ube Industries Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same
IL132522A0 (en) * 1997-04-22 2001-03-19 Cocensys Inc Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and pharmaceutical compositions containing the same
US6200536B1 (en) 1997-06-26 2001-03-13 Battelle Memorial Institute Active microchannel heat exchanger
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
US6218396B1 (en) 1998-02-20 2001-04-17 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
EP0982300A3 (en) 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
DE19920161A1 (de) 1998-11-06 2000-05-25 Atotech Deutschland Gmbh Verfahren zum Herstellen von Mikrobauteilen mit Strömungskanälen
EP1113869B1 (en) 1999-03-03 2005-01-26 Symyx Technologies, Inc. Chemical processing microsystems for evaluating heterogeneously catalyzed reactions and using same
MXPA02004443A (es) * 1999-11-04 2002-09-02 Basilea Pharmaceutica Ag 5-bencil-2,4-diaminopirimidinas sustituidas.
JP2004508919A (ja) 2000-05-24 2004-03-25 セルラー　プロセス　ケミストリー　インコーポレイテッド マイクロリアクタを組み入れたモジュラ式化学生産システム
DE60118754T2 (de) * 2000-08-08 2007-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden
CA2419036A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
AU8112101A (en) 2002-02-18
WO2002012190A3 (en) 2002-08-01
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EP1311482B1 (en) 2007-02-21
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US20050227979A1 (en) 2005-10-13
WO2002012190A2 (en) 2002-02-14
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