ES2274378T3

ES2274378T3 - Ligando del receptor ep4 y uso contra dolor neuropatico, cancer de colon,hiv y migraña.

Info

Publication number: ES2274378T3
Application number: ES04075431T
Authority: ES
Inventors: Mark GlaxoSmithKline Bamford; Richard Howard Green; Richard Coles
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-08
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2020-08-08
Also published as: JP2003506404A; ATE272398T1; WO2001010426A3; DE60032524T2; EP1442744B1; US6861441B1; DE60012751T2; EP1442744A2; DE60032524D1; EP1202730B1; DE60012751D1; ATE348608T1; EP1442744A3; EP1202730A2; AU6836200A; WO2001010426A2; ES2225199T3

Abstract

El compuesto ácido [4-(4, 9-dietoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético de fórmula (IF)

Description

Ligando del receptor EP4 y uso contra dolor neuropático, cáncer de colon, HIV y migraña.

La presente invención se refiere al nuevo ligando del receptor EP4, que es el ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético.

El receptor EP4 es un receptor 7-transmembrana, y su ligando natural es la prostaglandina PGE_{2}. La PGE_{2} también tiene afinidad por los otros receptores EP (tipos EP1, EP2 y EP3).

Se han descrito compuestos que muestran actividad de unión a EP4 en los documentos WO00/18744, WO00/03980, WO00/15608, WO00/16760, WO00/21532, WO98/55468, EP0855389 y EP0985663. El documento GB2330307 describe el uso de antagonistas de EP4 en el tratamiento de trastornos con reabsorción acelerada de hueso.

Ahora se ha descubierto que los ligandos del receptor EP4 son útiles en el tratamiento del dolor neuropático, cáncer de colon, migraña, y para aumentar la latencia de la infección por VIH.

Se cree que los ligandos selectivos del receptor EP4 muestran una serie de ventajas frente a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2i) actuales, que actúan a través de un serie de vías de prostaglandinas. Mediante la unión selectiva al receptor EP4, se mantienen las actividades beneficiosas de otras vías de prostaglandinas. El uso según la presente invención, por tanto, proporciona mayor eficacia y mejor seguridad gastrointestinal frente a los NSAID.

La presente invención proporciona un nuevo ligando del receptor EP4 según la reivindicación 1, y su uso en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático, cáncer de colon, migraña, y para aumentar la latencia de la infección por VIH.

Se entiende que la referencia a un tratamiento, tal como se utiliza en la presente, incluye el tratamiento de síntomas establecidos y el tratamiento profiláctico, a menos que se indique lo contrario de modo explícito.

El ligando del receptor EP4 para su uso en la presente invención es el compuesto ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético de fórmula (IF) a continuación.

1

La capacidad del compuesto para unirse a los receptores EP4 puede demostrarse en el ensayo de proximidad de centelleo de EP_{4} humano.

La cuantificación de la unión de un radioligando mediante un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) en un principio establecido hace mucho tiempo. De forma breve, se ensaya la afinidad de compuestos por un receptor mediante la competición específica entre cantidades conocidas de ligando radiomarcado y un compuesto para ese receptor. Concentraciones crecientes del compuesto disminuyen la cantidad de radiomarcador que se une al receptor. Esto produce una disminución de la señal de centelleo desde las esferas SPA revestidas con membranas que portan el receptor. La señal puede detectarse con un contador de centelleo adecuado, y los datos generados pueden analizarse con un programa informático de ajuste de curva adecuado.

El ensayo de SPA EP_{4} humano (denominado en lo sucesivo “el ensayo”) utiliza membranas preparada a partir de células de ovario de hámster chino (células CHO) infectadas por el virus de la selva de Semliki (SFV). El virus se transfecta previamente con un constructo de ARN de SFV-1 que contiene el receptor hEP_{4}. Las células lavadas para eliminar el medio se homogeneizan en un medio tamponado para el pH que contiene inhibidores de peptidasa. Un tampón adecuado tiene la siguiente composición: HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, bacitracina 25 \mug/ml, leupeptina 100 \muM, PMSF 1 mM, pepstatina A 2 \muM, pH ajustado a 7,4 con KOH. Después de la eliminación de los residuos celulares mediante una centrifugación a baja velocidad, se prepara un sedimento de membranas mediante una centrifugación a alta velocidad (48000 g) del sobrenadante resultante. Las suspensiones de membranas como las descritas pueden conservarse a -80ºC hasta su utilización.

Para el ensayo, las membranas que expresan los receptores EP_{4} humanos se diluyen en un medio tamponado para el pH y se mezclan con esferas SPA revestidas con una sustancia adecuada para facilitar la adhesión de las membranas a las esferas. Las concentraciones de proteína de membrana y esferas SPA elegidas deben producir una señal de unión a SPA de al menos 300 cuentas corregidas por minuto (CCPM) cuando se combina con la mezcla un radioligando tritiado a una concentración cercana a su K_{d} (valor de afinidad). La unión no específica (une) puede determinarse mediante una competición entre el ligando radiomarcado y una concentración saturante de ligando no marcado. Para cuantificar la afinidad de los ligandos del receptor EP4, los compuestos se diluyen de manera discontinua a lo largo de los pocillos de una placa de 96 pocillos. El radioligando, el compuesto y el ligando no marcado se añaden entonces a una placa de 96 pocillos adecuada para la medida de las señales de unión de SPA, antes de la adición de la mezcla de esferas/membrana para iniciar la reacción de unión. El equilibrio puede lograrse mediante la incubación a temperatura ambiente durante 120 minutos antes del receunto de centelleo. Los datos generados de esta forma pueden analizarse mediante una rutina computerizada de ajuste de curva para cuantificar la concentración del compuesto que desplaza 50% de la unión específica del radioligando (IC_{50}). La afinidad (pK_{i}) del compuesto puede calcularse a partir de la IC_{50} mediante la aplicación de la corrección de Cheng-Prusoff. Los reactivos y protocolos adecuados son: tampón de reacción que contiene HEPES 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, pH ajustado a 7,4 con KOH; esferas SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo; [^{3}H]-prostaglandina E_{2} 1,25 nM como radioligando; prostaglandina E_{2} 10 \muM como ligando no marcado; una serie de diluciones en tres veces del compuesto, comenzando a 10 \muM y finalizando a 0,3 nM, resulta adecuada.

Mediante la aplicación de esta técnica, el ácido 4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético (IF) tiene un pKi de 7,00 \pm 0,28 (media \pm desviación estándar de la media; n = 87).

El uso del ligando del receptor EP4 reivindicado en el tratamiento del dolor neuropático se ha demostrado en el siguiente ensayo.

Se utilizó el modelo de daños de constricción crónicos (CCI) para inducir la hipersensibilidad neuropática (Bennett y Xie, 1988) en ratas macho encapuchadas aleatoriamente.

Después de una anestesia con isoflurano, se expuso el nervio ciático izquierdo común al nivel del muslo medio, y se ataron alrededor con laxitud cuatro ligaduras de intestino crómico. La herida entonces se cerró y se aseguró utilizando grapas de sutura. El procedimiento quirúrgico fue idéntico para los animales operados de forma fingida, excepto que el nervio ciático no se ligó. Se dejó un periodo de siete días para que las ratas se recuperaran de la cirugía antes de comenzar el ensayo de conducta.

El ácido 4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético (IF) (10 mg/kg-1 b.i.d. PO) se dosificó de forma crónica durante 14 días (días 20-33 posoperatorios). Una inversión de la disminución inducida por CCI del umbral de retirada de la pata se hizo evidente después de 3 días de dosificación crónica, que se hizo máxima después de una semana. Esta inversión se mantuvo a lo largo del resto del periodo de dosificación. Después de cesar el tratamiento con el fármaco, el umbral de retirada de la pata volvió al de los animales operados con CCI tratados con vehículo.

La compuestos para su utilización en la invención puede administrarse por vía oral a una dosis desde 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal diarios, y más en particular desde 0,3 a 3 mg/kg de peso corporal diarios, calculados como la base libre. El intervalo de dosis para un ser humano adulto es, en general, desde 8 a 1000 mg/diarios, tal como de 35 a 800 mg/diario, preferiblemente desde 20 a 200 mg/diarios, calculados como la base libre.

La cantidad precisa del compuesto administrado a un hospedante, en particular un paciente humano, será responsabilidad del médico encargado. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de una serie de factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno concreto que se está tratando y su gravedad, y la vía de administración.

El compuesto se administra, de modo conveniente, en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden presentarse, de modo conveniente, para su uso de manera convencional mezcladas con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

Cuando sea posible que el compuesto se administre como el compuesto químico bruto, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. Las formulaciones comprenden el compuesto junto con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para éste, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo la administración subcutánea, por ejemplo mediante inyección o mediante comprimido depot, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo mediante depot, e intravenosa), rectal y tópica (incluyendo la administración dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, del trastorno y afección del receptor. Las formulaciones pueden presentarse, de modo conveniente, en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto ("ingrediente activo") con el vehículo, que consitituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto íntimo y uniforme el ingrediente activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto para convertirlo en la formulación deseada.

\newpage

Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo comprimidos masticables, en particular para la administración pediátrica), que contengan cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como píldora grande, electuario o
pasta.

Un comprimido se puede preparar por prensado o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos formados por prensado pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada, estándo el ingrediente activo en forma fluida, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un ligante, lubricante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se puede fabricar moldeando una mezcla de polvo del compuesto humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos opcionalmente pueden revestirse o ranurarse y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido en ellos.

Las formulaciones para la administración por vía parenteral incluyen disoluciones para inyección esterilizadas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones esterilizadas, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo viales y ampollas selladas, y pueden conservarse en un estado liofilizado que requiere sólo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.

Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos habituales, tales como manteca de cacao, grasa dura o polietilenglicol.

Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizante, tal como sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

El compuesto también puede formularse como preparaciones depot. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, el compuesto puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una sal muy poco soluble.

Además de los ingredientes mencionados en concreto anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

El ligando del receptor EP4 para su uso en la presente invención puede emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos seleccionados de inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o parecoxib; inhibidores de la 5-lipooxigenasa; aspirina en bajas dosis; NSAID, tales como diclofenaco, indometacina o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; DMARD, tales como metotrexato; agonistas de adenosina 1; proteínas de fusión del receptor TNF humano recombinantes, tales como etanercept; antagonistas del canal de sodio, tales como lamotrigeno; antagonistas de NMDA, tales como antagonistas de glicina; y agonistas de 5HT_{1}, tales como triptanos, por ejemplo sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatriptano, almotriptano o rizatriptano. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.

Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, el uso de una combinación que comprende un ligando del receptor EP4, más en concreto un antagonista del receptor EP_{4}, según la reivindicación 1, con otro agente terapéutico en el tratamiento de la migraña, dolor neuropático, cáncer de colon, y para aumentar la latencia de una infección por VIH.

Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse de modo conveniente para su uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Cuando un ligando del receptor EP4, más en concreto un antagonista del receptor EP_{4}, según la reivindicación 1, se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede ser diferente de la que se utiliza cuando el compuesto se emplea por sí solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.

Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria eficaz, como se indica anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de ésta, del ingrediente activo. De forma conveniente, puede ser desde 5 mg a 1000 mg, tal como desde 8 mg a 1000 mg, de forma más conveniente desde 35 mg a 800 mg, y lo más conveniente desde 20 a 200 mg, calculados como la base libre.

El compuesto de fórmula (IF) puede prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.

Un método adecuado para la preparación de un compuesto (IF) se describe a continuación y forma otro aspecto de la invención.

El compuesto (IF) puede prepararse mediante la reducción del compuesto

2

con un agente reductor adecuado, por ejemplo cinc en ácido acético a una temperatura elevada, seguido de una desprotección (por ejemplo con una base acuosa a elevada temperatura).

El siguiente ejemplo se proporciona para ilustrar la invención:

Los espectros de RMN de ^{1}H se obtuvieron a 400 MHz en un espectrofotómetro Bruker DPX400. Los valores de J se dan en Hz. Los espectros de masas se obtuvieron en un Micromass serie II MS (electronebulización positiva o negativa).

Intermedio 1

1,4-dihidroxi- 2,3-naftalendicarboxilato de etilo

3

Se disolvió sodio (60 g, 2,6 mol) en etanol (1,2 l) y la mezcla se enfrió hasta 40ºC. Se añadió ftalato de dietilo (960 ml, 4,83 mol) y la mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que la temperatura alcanzó 115ºC. Se añadió succinato de dietilo (211,3 g, 1,21 mol) gota a gota a lo largo de 45 min. La reacción se calentó a 115ºC durante 45 min más, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre agua (1,2 l). Se añadió acetato de etilo (1 l) y se agitó, las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con un disolución de hidróxido de sodio (2 N, 1 l). Las capas acuosas reunidas se acidificaron hasta pH 3 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 1,5 l), después salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó utilizando una columna Biotage de 2,5 kg, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para producir 1,4-dihidroxi- 2,3-naftalendicarboxilato de etilo como
un sólido blanco, (60 g, 16%) \deltaH CDCl_{3} 10,44 (2H, s), 8,34 (2H, m), 7,68 (2H, m), 4,37 (4H, q), 1,37 (6H, t).

Intermedio 2

1,4-dietoxi- 2,3-naftalendicarboxilato de etilo

4

Se agitaron 1,4-dihidroxi-2,3-naftalendicarboxilato de etilo (30 g, 98,6 mmol) y carbonato de potasio (150 g, 1,09 mmol) en acetona (600 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió yodoetano (150 g, 0,96 mol) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se evaporó para dejar un aceite marrón, que se disolvió en tolueno y se lavó con una disolución de hidróxido de potasio (al 5%, 150 ml) y salmuera. Un secado sobre sulfato de magnesio y una evaporación del disolvente produjo un sólido amarillo. Una purificación utilizando una columna Biotage de 800 g produjo 1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxilato de etilo como un sólido blanco (32 g, 90%).

\deltaH CDCl_{3} 8,16 (2H, m), 7,60 (2H, m), 4,40 (4H, q), 4,18 (4H, q), 1,50 (6H, t), 1,40 (6H, t).

Intermedio 3

Ácido 1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico

5

Se añadió 1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxilato de etilo (32 g, 89 mmol) a una disolucion de hidróxido de sodio (20 g) en etanol (200 ml) y agua (40 ml), y se agitó durante 1,5 h a 60ºC. La reacción se enfrió y la suspensión blanca espesa se filtró. El sólido se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y agua (800 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 M, 120 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente al vacío produjo ácido 1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico como un sólido blanco (25 g, 92%).

\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 13,26 (2H, s), 8,15 (2H, m), 7,72 (2H, m), 4,13 (4H, q), 1,42 (6H, t).

Intermedio 4

Anhídrido 1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico

6

Se añadió ácido 1,4-dietoxi- 2,3-naftalendicarboxílico (25 g, 82 mmol) a una disolución de cloruro de tionilo (23,3 g) en cloroformo (150 ml) y se agitó a reflujo durante 1 h. La disolución resultante se enfrió y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió más cloroformo y se repitió la evaporación para producir anhídrido 1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico como un sólido amarillo (23,3 g, 99%).

\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 8,42 (2H, m), 7,93 (2H, m), 4,53 (4H, q), 1,46 (6H, t).

Intermedio 5

[4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo

7

Se sometieron a reflujo al anhídrido 1,4-dietoxi-2,3-naftalendicarboxílico (23,3 g, 81,5 mmol) y (4-aminofenil)acetato de etilo (14,8 g, 82 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno en ácido acético (160 ml) durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre agua (1 l). El sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se disolvió en diclorometano (800 ml). La disolución se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para producir [4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo como un sólido blancuzco (33 g, 96%).

\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 8,40 (2H, m), 7,87 (2H, m), 7,42 (4H, s), 4,47 (4H, q), 4,12 (2H, q), 3,76 (2H, s), 1,45 (6H, t), 1,21 (3H, t).

Ejemplo 1 - Etapa 1

[4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo

8

Se sometieron a reflujo [4-(4,9-dietoxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo (33 g, 73 mmol) y cinc (90 g, 1,38 mol) en ácido acético durante 66 h. Se añadió más cinc (25 g, 0,38 mol) y se continuó el reflujo durante 18 h. La mezcla se filtró en caliente y el filtrado se evaporó para producir un sólido amarillo. El sólido se purificó mediante una columna Biotage de 800 g, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano para producir un sólido blanco, que se trituró en éter para producir un sólido blanco. Se obtuvo otra fracción mediante cristalización de los residuos etéreos. Se obtuvo un total de 10,2 g, 32% de [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo.

\deltaH CDCl_{3} 8,42 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,88 (2H, d), 7,63 (2H, m), 7,38 (2H, d), 5,00 (2H, s), 4,51 (2H, q), 4,26 (2H, q), 4,18 (2H, q), 3,65 (2H, s), 1,57 (6H, m), 1,28 (3H, t).

Ejemplo 1 - Etapa 2

Ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético

9

Se añadió [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo (5,86 g, 13,5 mmol) y carbonato de potasio (12 g) a una mezcla de etanol (146 ml) y agua (70 ml), y se calentó a reflujo durante 2 h. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío para producir un sólido blancuzco. El sólido se suspendió en agua y el agua se evaporó al vacío. El residuo se agitó en ácido clorhídrico (2 N) durante 2 h, se filtró y se lavó con agua. El secado del sólido a 40ºC en un horno de vacío produjo ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético como un sólido blanco (4,5 g, 82%).

\deltaH [^{2}H_{6}] - DMSO 12,27 (1H, a), 8,25 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,86 (2H, d), 7,61 (2H, m), 7,27 (2H, d), 5,10 (2H, s), 4,34 (2H, q), 4,25 (2H, q), 3,54 (2H, s), 1,41 (3H, t), 1,37 (3H, t). MS 406 [MH^{+}].

Claims

1. El compuesto ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético de fórmula (IF)

10

2. Una composición farmacéutica que comprende ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético según la reivindicación 1, mezclado con uno o más vehículos o excepientes fisiológicamente aceptables.

3. Un proceso para la preparación de ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético según la reivindicación 1, que comprende la etapa de reducir el compuesto

11

con un agente reductor adecuado, seguido de una desprotección.

4. El ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético según la reivindicación 1, para su uso en medicina humana o veterinaria.

5. El uso del ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático, cáncer de colon, migraña, y para aumentar la latencia de una infección por VIH.

6. Una composición farmacéutica que comprende ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético según la reivindicación 1, en combinación con un inhibidor de COX-2; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; aspirina en bajas dosis; un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID); un antagonista del receptor de leucotrienos; un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD); un agonista de adenosina; una proteína de fusión del factor de necrosis tumoral humano recombinante; un antagonista del canal de sodio; un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA); un antagonista de glicina; o un agonista de 5HT_{1}.

7. El uso de una composición según la reivindicación 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático, cáncer de colon, migraña, y para aumentar la latencia de una infección por VIH.