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WO2019004815A1 - Composición farmacéutica de pentaborato sódico para incrementar la respuesta de linfocitos t y células nk previamente activados de individuos inmunocompetentes - Google Patents

Composición farmacéutica de pentaborato sódico para incrementar la respuesta de linfocitos t y células nk previamente activados de individuos inmunocompetentes Download PDF

Info

Publication number
WO2019004815A1
WO2019004815A1 PCT/MX2018/000061 MX2018000061W WO2019004815A1 WO 2019004815 A1 WO2019004815 A1 WO 2019004815A1 MX 2018000061 W MX2018000061 W MX 2018000061W WO 2019004815 A1 WO2019004815 A1 WO 2019004815A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pentaborate
cells
pharmaceutical composition
lymphocytes
hydrates
Prior art date
Application number
PCT/MX2018/000061
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Juan Pablo GALVÁN PÉREZ
Felix LUGO TREJO
Gabriel MARCELÍN JIMÉNEZ
Ramón Soto Vázquez
Alionka Citlali P. ÁNGELES MORENO
Patricia PARRA CERVANTES
Octavio RODRÍGUEZ CORTÉS
Original Assignee
Galvan Perez Juan Pablo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galvan Perez Juan Pablo filed Critical Galvan Perez Juan Pablo
Publication of WO2019004815A1 publication Critical patent/WO2019004815A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical compositions comprising an in unmodulatory agent such as a pentaborate compound and / or its salts and / or its hydrates and / or its pharmaceutically acceptable crystalline forms for unexpectedly increasing the immune response of lymphocytes.
  • an in unmodulatory agent such as a pentaborate compound and / or its salts and / or its hydrates and / or its pharmaceutically acceptable crystalline forms for unexpectedly increasing the immune response of lymphocytes.
  • the invention also favors the induction of death of altered and / or stressed own cells present in a viral infection (does not include infection by the human immunodeficiency virus), bacterial and protozoal, as a mechanism of self-regulation.
  • the immune system is the body's natural defense against pathogens such as bacteria, viruses, toxins, tumors, tissue damage, among others. This system is mediated by the participation and interrelation of different cell populations known as immunocompetent cells, specialized in recognizing and destroying other cells considered strange, and pathogenic agents. Among the cells with the most relevant immune function are macrophages, B lymphocytes, T lymphocytes, NK cells, NKT cells, dendritic and polymorphonuclear cells.
  • the activation of the immune response can be divided from the functional point of view in two stages: Innate immunity and adaptive immunity.
  • the innate immunological response has as its principle the recognition of foreign agents by means of the following mechanisms: surface defense comprising the first superficial defensive barrier, formed by the skin and mucous membranes; humoral factors where the complement system constituted by plasma proteins once activated acquire enzymatic activity, inducing the lysis of microorganisms and release of peptides that contribute to phagocytosis, stimulation of chemotaxis and induction of inflammation; phagocytosis, where specialized cells called phagocytes are trained to identify and ingest microorganisms; inflammatory response that includes the recruitment of phagocytic cells and effector molecules to the site of infection through the release of cytokines, among which are the tumor necrosis factor (T F- ⁇ ), as well as the interleukins; action of interferons capable of interfering with viral replication; and action of NK cells with cytotoxic or destructive activity on infected and tumor cells, which present a phenotype of characteristic cellular stress.
  • surface defense comprising the first superficial defensive
  • the adaptive immune response developed by two fundamental mechanisms: the humoral response mediated by B lymphocytes who participate in the differentiation to antibody producing cells, and the cellular immune response mediated by T lymphocytes involved in the expression of mature CD8 + cells inducers of apoptosis and CD4 + cells that regulate the immune response,
  • Cytokines are a broad group of molecules capable of regulating the immune response by modulating the processes of activation, proliferation and differentiation of immunocompetent cells.
  • Monocytes and activated macrophages are the main source of cytokines in the innate immune response, although they can also be produced by activated T and B lymphocytes and other cells such as endothelial cells and fibroblasts.
  • cytokines involved in the innate response are: IL-1 (pro-inflammatory effect and promotes the synthesis of acute phase proteins by hepatocytes), IL-6 (pro-inflammatory effect, promotes the release of lymphocyte differentiation B and regulates hematopoiesis), TNF (pro-inflammatory and pyrogenic effect and induces the expression of adhesion molecules), IL-10 ⁇ immunosuppressive and inhibit the expression of cytokines and other pro-inflammatory mediators), IL-12 (inducer of Thl differentiation and stimulates the activation of T cells and NK cells), 11-18 (stimulates the cytotoxic activity of T cells and NK cells), and alpha and beta interferons (antiproliferative and immunomodulatory effect, antitumor activity).
  • Activation proliferation and differentiation of lymphocytes, secrete a cytokine profile in the adaptive immune response.
  • cytokines involved in the adaptive response are: IL-2 (cytotoxic and inflammatory activity and induces the proliferation of B lymphocytes and NK cells), TL- ⁇ 5 (stimulation of NK cells and proliferation and lymphocyte differentiation), IFN-gamma
  • IL-4 promotes the differentiation of T lymphocytes and B lymphocytes
  • 11-13 immunosuppressive activity and production of pro-inflammatory cytokines
  • 11-16 T cell chemotactic
  • Cytokines with anti-inflammatory and immunosuppressive activity inhibit cell growth and suppress the secretion of other cytokines.
  • cytokines with proinflammatory action include IL-1, IL-6 and TNF- ⁇ , which promote cell recruitment and activation.
  • the main anti-inflammatory cytosines are IL-10 and TGF- ⁇ .
  • HIV or Human Immunodeficiency Virus is a virus that infects the cells of the immune system of people, progressively deteriorating and immunocompromising this system. HIV-1 infection induces the massive elimination of CD4 + lymphocytes and functional alterations in several components of the immune system.
  • Patent application WO 2006/025724 describes an improved synthesis for the preparation of sodium pentaborate pentahydrate from orthoboric acid and disodium tetraborate decahydrate.
  • Sodium pentaborate is a compound with immunomodulatory, antimicrobial and antiviral activity, indicated for the treatment of HIV, where once the components of the immune system are infected with the virus, the cells are in a state of immunocompromised or immunodeficient, mainly CD4 + I lymphocytes,
  • the aim of the present invention is of a pharmaceutical composition of a pentaborate nomomodulatory agent and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and / or crystalline forms for unexpectedly increasing the immune response of CD8 + cytotoxic T lymphocytes, CD4 + helper T lymphocytes and NK cells previously activated for the treatment of viral (except HIV) and / or bacterial and / or protozoal diseases.
  • the object of the present invention is to promote the induction of death of altered and / or stressed own cells as a mechanism of self-regulation as a result of infections caused by viruses (except HIV Viras) and / or bacteria and / or protozoa.
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of an immunomodulatory agent such as a pentaborate compound and / or its salts and / or its hydrates and / or n pharmaceutically acceptable crystalline forms thereof to increase the unexpected and surprising immune response of CD8 + cytotoxic T lymphocytes, CD4 + helper T lymphocytes and previously activated NK cells, for the treatment of viral diseases (does not include infection by the immunodeficiency virus human) and / or bacterial and / or protozoa. It also favors the induction of death of altered and / or stressed own cells present in a viral infection (does not include infection by the human immunodeficiency virus), bacterial and protozoal, as a mechanism of self-regulation.
  • an immunomodulatory agent such as a pentaborate compound and / or its salts and / or its hydrates and / or n pharmaceutically acceptable crystalline forms thereof to increase the unexpected and surprising immune response of CD8 + cytotoxic T lymphocytes
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of an immunomodulatory agent comprising a pentaborate compound and / or pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and / or crystal forms thereof for increasing immune response of CD8 + cytotoxic T lymphocytes, cooperating T lymphocytes CD4 + and NK cells previously activated, for the treatment of viral diseases (does not include infection by the human immunodeficiency virus) and / or bacterial and / or protozoa, according to the experiments and clinical cases in humans described in the present invention
  • Immunocompetent is defined as the ability of lymphoid cells to produce a humoral or cellular response to face a pathogen such as a virus and / or a bacterium / or a protozoan.
  • the in vivo preactivation of immunocompetent cells preferably T cells and NK cells, is mediated by a series of intracellular signals and mechanisms of different factors to initiate the cascade of the innate and / or adaptive immune response, triggered by the recognition of a pathogenic agent in the individual's cells.
  • the pre-activation and / or activation of immunocompetent cells is mediated by activators of the polyclonal immune response, in a non-limiting manner, to other stimuli. These polyclonal activators trigger the same activation pathways as in vivo.
  • activators of the immune response to any substance or agent that induces the activation of cellular signals and coordination mechanisms to initiate the immune response and regulate the immune system against a pathogenic agent.
  • the production of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines was evaluated in vitro. From these it was observed that the pentaborate unexpectedly and surprisingly increases the production of TNF-oc.
  • T lymphocytes preferably D8 + cytotoxic T lymphocytes and CD4 + helper T lymphocytes, increasing the production of TNF-oc secreting cells.
  • T lymphocytes preferably D8 + cytotoxic T lymphocytes and CD4 + helper T lymphocytes, increasing the production of TNF-oc secreting cells.
  • the pentaborate favors the increase in the induction of apoptosis by NK cells on altered and / or stressed own cells.
  • the pentaborate alone is not capable of inducing the activation of T lymphocytes.
  • the administration of an effective amount of an immunomodulatory agent comprising a pentaborate compound and / or their salts and / or hydrates and / or pharmaceutically acceptable crystalline forms thereof, in sick individuals due to the infection of a pathogen these improved their health conditions in a surprisingly time less than the normal course of the disease (See examples 4 to 10).
  • compositions with the immunomodulatory agent will be used to increase the response of specialized components of the immune system, of immunocompetent cells, such as T lymphocytes and NK cells, responsible for the recognition and elimination of pathogens, in infections characterized in that said pathogenic agent It has not infected the cells of the immune system, as it does in infections caused by the HIV virus.
  • compositions may be useful for the treatment of viral diseases such as respiratory diseases by causative agents such as viruses.
  • Gastrointestinal agents by causal agents or can be rotated irus, norovirus, astrovirus, adenovirus; exanthematous by causative agents such as measles, rubella, parvovirus, herpes, varicella-zoster, smallpox, alphaviruses; hepatic by causative agents such as virus A, virus B, virus C; neurological by causal agents such as poliovirus, alphavirus, flavivirus, rabies virus; cutaneous or mucous by causative agents such as herpes simplex virus, human papillomavirus; and multisystem diseases by causative agents such as coxsackievirus, echovirus, enterovirus or cytomegalovirus.
  • the immunomodulatory agents of the present invention comprise salts of pentaborate which may employ alkali metal salts or alkaline earth metal salts.
  • Suitable alkali metal salts are organoammonium salts of the group of ammonium salts (NH4 +), primary ammonium salts (for example methylammonic, tromethamine), secondary ammonium salts (for example dimethylammonium, diethylamine), tertiary ammonium salts (for example trimethylammonium) , epolamine) or quaternary ammonium salts (for example tetramethylammonium), with C1-C4 alkyl groups.
  • the alkaline earth metal salts of particular form comprise non-toxic metal salts such as sodium, potassium, magnesium or calcium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable amount of from about 1 percent to about 90 percent, and preferably from 20 percent to about 90 percent, of the total weight of the composition.
  • composition of this invention for the daily administration and duration of the period of such administration, depends on the clinical evidence that has on the evolution of the infectious process, where various factors are involved, such as: age, body weight , general physical condition of the patient, the intensity of the infectious process to be treated, route of administration, among others.
  • compositions can be prepared and administered in a wide variety of pharmaceutical forms, doses and routes of administration.
  • these pharmaceutical compositions can be made with carriers and / or pharmaceutically acceptable inert carriers, such as liquids, solids and / or semi-solids.
  • the pharmaceutical compositions in solid form include powders, tablets, granules, capsules, tablets, among others.
  • the pharmaceutical compositions in liquid form include solutions, suspensions, emulsions, among others.
  • the pharmaceutical compositions in semisolid form include creams, gels, ointments, suppositories, among others.
  • compositions that can be provided in unit or volume dosage form can be prepared in accordance with pharmaceutical practice and can contain inert pharmaceutically acceptable carriers and additives such as diluents, binders, disintegrants, lubricants, and optionally multifunctional excipients.
  • Diluents are agents that increase the charge of a solid composition.
  • the diluents include, but are not limited to, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, lactose, sucrose, dextrose, mannitol, microcrystalline cellulose, or mixtures thereof.
  • Binders are agents that help conglomerate the active ingredient with other excipients.
  • the binders include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, carbomer, sodium carboxymethylcellulose, guar gum, hydroxypropylcellulose, povidone, among others.
  • Disintegrants are agents that increase the rate of disintegration of a solid pharmaceutical composition. Disintegrants include, but are not limited to: croscarmellose sodium, crospovidone, sodium glycolate or starch, among others.
  • Lubricants are agents that facilitate manufacturing processing in order to prevent adhesion to equipment during the manufacturing process.
  • the lubricants comprise, but are not limited to: calcium stearate, glyceryl behenate, magnesium stearate, mineral oil, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, vegetable oil, sodium lauryl sulphate, among others.
  • Figure 1 Effect of sodium pentaborate decahydrate in the production of cytokines by CD4 + helper T lymphocytes and CD8 + cytotoxic T lymphocytes.
  • a TNF production was determined in a positive control group in CD4 + T lymphocytes and CD8 + cytotoxic lymphocytes and in a group treated with sodium pentaborate sodium decahydrate at concentrations of 0.01 mg / dL, 0.1 mg / dL and 1.0 mg / dL.
  • Figure 2 Effect of the combination of the treatment sodium pentaborate decahydrate with polyclonal activators (PMA / ionomycin) for the production of TNF in lymphocytes.
  • PMA / ionomycin polyclonal activators
  • the TNF production was determined in a positive control group with PMA / ionomycin in CD4 + helper T lymphocytes and T lymphocytes CD8 + cytotoxic agents and a group treated with sodium pentaborate sodium decahydrate with PMA / ionomycin at concentrations of 0.01 mg / mL, 0.1 mg / mL and 1.0 mg / mL.
  • Figure 3 Determination of the expression of CD107a in the membrane of NK lymphocytes.
  • NK cells The degranulation capacity of NK cells was determined by the expression of CD107a in the membrane of NK lymphocytes.
  • a) This graph shows the population analyzed from the co-culture of K562 cells: CMN-SP; b) Phenotypic identification of NK cells through the expression of their CD3 ⁇ CD16 + 56 + phenotype, c) fluorescence is shown in the APC channel in a group of cells not treated with the anti-CD107a antibody, but with streptavidin- APC, d) treated with PMA / ionomycin, but in the absence of K562 cells.
  • Figure 4 Effect of sodium pentaborate decahydrate on the degranulation of NK cells.
  • NK cells The relative degree of degranulation of NK cells is shown with a concentration of sodium pentaborate decahydrate of lmg / mL at different effector target ratios a) 1: 1, b) 1: 2 and c) 1: 3.
  • Figure 5 Effect of sodium pentaborate decahydrate on the degranulation of NK cells.
  • the relative degree of degranulation of NK cells, a group treated with pentaborate, was determined to a positive control group with polyclonal activators ⁇ PMA / ionomycin) Sodium decahydrate sodium with PMA / ionomycin at concentrations of 0.5 mg / raL and 1.0 mg / dL and four effector white ratios 1: 2, 1: 3, 2: 2 and 2: 3.
  • EXAMPLE 1 EFFECT OF SODIUM PENTABORATE ON THE PRODUCTION OF CYTOKINES BY CD4 + T LYMPHOCYTES AND CD8 + CYTOTOXIC LYMPHOCYTES.
  • EXAMPLE 2 EFFECT OF THE COMBINATION OF SODIUM PENTABORATE WITH ACTIVATORS (PMA / IONOMYCIN) IN THE PRODUCTION OF CYTOKINES BY LI FOCITS T CD4 + COOPERATORS AND CYTOCOXIC T LYMPHOCYTES CD8-
  • the degranulation capacity of the NK cells against the challenge with tumor cells was determined; said degranulation was evaluated by the expression in the membrane of the molecule CD107a.
  • EXAMPLE 4 CLINICAL CASE HUMAN PAPILOMA VIRUS (CUTANEOUS OR MUCOUS: human papillomavirus) A twenty-year-old female patient presented the following symptoms: small, flat, pigmented protuberances in the genital region and genital condyloruses. Diagnosis: HPV and genital warts.
  • Treatment was started with an oral composition with sodium pentaborate of 500 mg every 24 hours for 1 year. At the end of the treatment, she did not present symptoms (asymptomatic) and presented laboratory tests such as negative colposcopy and negative pap smears.
  • Treatment was started with an oral composition with sodium pentaborate of 500 mg every 8 hours for 7 days in conjunction with paracetamol of 500 mg and abundant fluids, showing a gradual improvement of its symptoms and signs. At the end of the treatment, it presented restoration of health .
  • Treatment was started with an oral composition with 250 mg sodium pentaborate every 8 hours for 6 days in conjunction with antiemetics, paracetamol and diclofenac, serum and other fluids for oral administration. From the second day of the treatment presents remission of the signs and symptoms of the disease. At the end of the treatment after 5 days he presented complete disappearance of the symptoms and complete recovery of health.
  • Treatment was started with an oral composition with 500 mg sodium pentaborate every 6 hours for 7 days in combination with naproxen and paracetamol, soft diet and plenty of fluids. At the end of the treatment, the patient presented a total recovery without complications.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente inmunomodulador tal como un compuesto de pentaborato y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus formas cristalinas farmacéuticamente aceptables para incrementar la respuesta inmune de manera inesperada de linfocitos T citotóxicos CD8+, linfocitos T cooperadores CD4+ y células NK previamente activadas, para el tratamiento de enfermedades virales (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana), bacteriana y por protozoarios. La invención además favorece la inducción de muerte de células propias alteradas y/o estresadas presentes en una infección viral (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana), bacteriana y por protozoario, como mecanismo de autorregulación.

Description

COMPOSICIÓN FASMACÉÜTICA DE PEHTABORATO SÓDICO ΡΆΒΑ RE IAMEHT ACTIVADOS DES XUDIVIDUOS IHMÜHOCO PETENTES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas que comprende un agente in unomodulador tal como un compuesto de pentaborato y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus formas cristalinas farmacéuticamente aceptables para incrementar la respuesta inmune de manera inesperada de linfocitos T citotóxicos CD8-¡-, linfocitos T cooperadores CD4+ y células NK previamente activadas, para el tratamiento de enfermedades virales (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana), bacteriana y por protozoarios .
La invención además favorece la inducción de muerte de células propias alteradas y/o estresadas presentes en una infección viral (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana) , bacteriana y por protozoario, como mecanismo de autorregulación.
ANTECEDENTES
El sistema inmune es la defensa natural del cuerpo contra ios agentes patógenos como bacterias, virus, toxinas, tumores, daños tisulares, entre otros. Dicho sistema está mediado por la participación e interrelación de diferentes poblaciones celulares conocidas como células inmunocompetentes, especializadas en reconocer y destruir otras células consideradas extrañas, y agentes patógenos. Entre las células con función inmune más relevante destacan los macrófagos, linfocitos B, linfocitos T, células NK, células NKT, células dendriticas y polimorfonucleares .
La activación de la respuesta inmunológica puede dividirse desde el punto de vista funcional en dos etapas: Inmunidad innata e Inmunidad adaptativa.
La respuesta inmunológica innata tiene como principio el reconocimiento de agentes extraños por medio de los siguientes mecanismos: defensa de superficie que comprende la primera barrera defensiva superficial, conformada por la piel y las mucosas; factores humorales donde el sistema de complemento constituido por proteínas plasmáticas una vez activadas adquieren actividad enzimática, induciendo la lisis de microorganismos y liberación de péptidos que contribuyen en la fagocitosis, estimulación de la quimiotaxis e inducción de la inflamación; fagocitosis, donde células especializadas denominadas fagocitos están capacitadas para la identificación e ingestión de microorganismos; respuesta inflamatoria que comprende el reclutamiento de células fagociticas y moléculas efectoras al sitio de infección a través de liberación de citocinas entre las que se encuentran el factor de necrosis tumoral (T F-α) , asi como las interleucinas; acción de interferones capaces de interferir la replicación viral; y acción de células NK con actividad citotóxica o destructiva sobre células infectadas y tumorales, las cuales presentan un fenotipo de estrés celular característico. Por otra parte, la respuesta inmunológica adaptativa desarrollada mediante dos mecanismos fundamentales: la respuesta humoral mediada por linfocitos B quienes participan en la diferenciación a células productoras de anticuerpos, y la respuesta inmune celular mediada por linfocitos T que participan en la expresión de células maduras CD8+ inductores de la apoptosis y células CD4+ reguladoras de la respuesta inmunológica ,
Las citocinas son un amplio grupo de moléculas con capacidad de regular la respuesta inmune modulando los procesos de activación, proliferación y diferenciación de células inmunocompetentes .
Los monocitos y macrófagos activados son la principal fuente de citocinas en la respuesta inmune innata, aunque también pueden ser producidas por linfocitos T y B activados y otras células como las endoteliales y los fibroblastos. Entre las principales citocinas implicadas en la respuesta innata se encuentran: IL-1 (efecto pro-inflamatorio y promueve la síntesis de proteínas de fase aguda por lo hepatocitos) , IL-6 (efecto pro-inflamatorio, promueve la liberación la diferenciación de linfocitos B y regula la hematopoyesis) , TNF (efecto pro-inflamatoria y pirógeno e induce la expresión de moléculas de adhesión) , IL-10 { inmunosupresora e inhiben la expresión de citocinas y otros mediadores pro-inflamatorios), IL-12 (inductor de diferenciación Thl y estimula la activación de células T y células NK) , 11-18 (estimula la actividad citotoxica de células T y células NK) , e interferones alfa y beta (efecto antiproliferativo e inmunomodulador, actividad antitumoral) . La activación,. proliferación y diferenciación de los linfocitos, secretan un perfil de citocinas en la respuesta inmune adaptativa. Entre las principales citocinas implicadas en la respuesta adaptativa se encuentran: IL-2 (actividad citotóxica e inflamatoria e induce la proliferación de linfocitos B y células NK) , TL-Í5 (estimulación de células NK y proliferación y diferenciación linfocitaria) , IFN-gama
(actividad inmunomoduladora e incrementa la expresión de procesamiento y presentación de antigenos en macrófagos) , IL- 4 (promueve la diferenciación de linfocitos T y linfocitos B) , 11-13 (actividad inmunosupresora y producción de citocinas pro- inflamatorias, 11-16 (quimiotáctico de células T) y TGF
(inmunosupresora e inhibe el crecimiento de muchos tipos celulares) .
Las citocinas con actividad antiinflamatoria e inmunosupresora inhiben el crecimiento celular y suprimen la secreció de otras citocinas. Entre las citocinas con acción proinflamatoria destacan la IL-1, IL-6 y TNF-α, las cuales promueven el reclutamiento y activación celular. Por el otro lado, las principales citosinas antiinflamatorias son el IL-10 Y TGF-β.
Existe una serie de enfermedades relacionadas con inmunodeficiencia o déficits inmunitarios, donde el f ncionamiento del sistema inmune es inadecuado de frente a infecciones; dichas inmunodeficiencias son clasificadas en primarias y secundarias. Las inmunodeficiencias primarias son causadas por mutaciones genéticas heredadas o por causas desconocidas, sin tener relación con medicamentos, ni con infecciones causadas por virus. Por otra parte, las inmunodeficiencias secundarias son causadas por algunos medicamentos con efecto inmunosupresor o por infecciones generadas por virus corno el VIH.
El VIH o Virus de Imunodeficiencia Humana es un virus que infecta a las células del sistema inmune de las personas, deteriorando e inmunocomprometiendo progresivamente dicho sistema. La infección por el VIH-1, induce la eliminación masiva de linfocitos CD4+ y alteraciones funcionales en varios componentes del sistema inmune.
En el estado de la técnica la solicitud de patente WO 1991/006304 describe compuestos de pentaborato cíclicos para el tratamiento de VIH-1. Particularmente se evaluó el compuesto L- 51 con actividad inmunomoduladora debido a la estimulación específica de la subpoblación CD8+, importante en el mantenimiento de la salud en pacientes con SIDA.
En la solicitud de patente WO 2006/025724 se describe una síntesis mejorada para la obtención de pentaborato de sodio pentahidratado a partir de ácido ortobórico y tetraborato disódico decahidratado .
El pentaborato sódico es un compuesto con actividad inmunomoduladora, antimicrobiana y antiviral, indicado para el tratamiento de VIH, donde una vez infectado los componentes del sistema inmune con el virus, las células se encuentran en estado inmunocomprometido o inmunodeficiente, principalmente los linfocitos I CD4+,
Sin embargo, el objetivo de la presente invención es de una composición farmacéutica de un agente nmunomodulador de pentaborato y/o sus sales y/o hidratos y/o formas cristalinas farmacéuticamente aceptables para incrementar la respuesta inmune de manera inesperada de linfocitos T citotóxicos CD8+, linfocitos T cooperadores CD4+ y células NK previamente activadas para el tratamiento de enfermedades virales (excepto VIH) y/o bacterianas y/o protozoarios .
Adicionalmente, el objeto de la presente invención es favorecer la inducción de muerte de células propias alteradas y/o estresadas como mecanismo de autorregulación a consecuencia de infecciones causadas por virus (excepto el viras del VIH} y/o bacterias y/o protozoarios .
Una de las contribuciones más importantes del agente inmunomudolador de pentaborato, es la potencialización del funcionamiento del sistema inmune para responder a las infecciones mediante células inmunocompetent.es previamente activadas ,
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de un agente inmunomodulador tal como un compuesto de pentaborato y/o sus sales y/o sus hidratos y/o n formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos para incrementar la respuesta inmune de manera inesperada y sorprendente de linfocitos T citotóxiccs CD8+, linfocitos T cooperadores CD4+ y células NK previamente activadas, para el tratamiento de enfermedades virales (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana) y/o bacterianas y/o por protozoarios. Además favorece la inducción de muerte de células propias alteradas y/o estresadas presentes en una infección viral (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia. humana) , bacteriana y por protozoario, como mecanismo de autorregulación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de un agente inmunomodulador que comprende un compuesto de pentaborato y/o sales y/o hidratos y/o formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos para incrementar respuesta inmune de linfocitos T citotóxicos CD8+, linfocitos T cooperadores CD4+ y células NK previamente activadas, para el tratamiento de enfermedades virales (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana) y/o bacterianas y/o por protozoarios, de acuerdo a los experimentos y casos clínicos en humanos que se describen en la presente invención.
Se define inmunocompetente a la capacidad de las células linfoides para producir una respuesta humoral o celular al enfrentar un agente patógeno corno un virus y/o una bacteria /o un protozoario. La preactivación in vivo de células inmunocompetentes, preferentemente células T y células NK, es mediada por una serie de señales intracelulares y mecanismos de diferentes factores para iniciar la cascada de la respuesta inmune innata y/o adaptativa, desencadenada por el reconocimiento de un agente patógeno en las células del individuo. In vitro, la preact ivación y/o activación de células inmunocompetentes es mediada por activadores de la respuesta inmune del tipo policlonal, de manera no limitativa, a otros estímulos. Estos activadores policlonales desencadenan las mismas vías de activación que in vivo.
Se definen como activadores de la respuesta inmune a cualquier sustancia o agente que induce la activación de señales celulares y mecanismos de coordinación para iniciar la respuesta inmune y regular el sistema inmune contra un agente patógeno.
En la presente invención se evaluó in vitro la producción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. De éstas se observó que el pentaborato incrementa de manera inesperada y sorprendente la producción de TNF-oc.
A nivel celular presenta un marcado y sorprendente efecto sobre los linfocitos T, preferentemente linfocitos T citotóxicos D8+ y linfocitos T cooperadores CD4+, incrementando la producción de células secretoras de TNF-oc. Por otra parte, muestra un efecto considerable en la desgranulación de células NK, inducido por pentaborato, por lo que, el pentaborato favorece el incremento en la inducción de apoptosis por las células NK sobre células propias alteradas y/o estresadas .
En la presente invención, en los ensayos in vitro el tratamiento conjunto con pentaborato más activadores pol.iclonai.es aumentó la producción de linfocitos T citotóxicos CD8+ productores de TNF-cc en 1.78, 2.77 y 1.36 veces para tres concentraciones diferentes de pentaborato respecto al grupo control tratado únicamente con los activadores policlonales . Para el caso de la población de iinfoticos T cooperadores CD4+ este incremento fue de 3.1, 2,6 y 2.36 veces para tres concentraciones diferentes de pentaborato (Veáse figuras en los e emplos 1 y 2 ) .
En lo que concierne a la capacidad de desgranulación de las células NK, se observó un favorable incremento en la inducción de apoptosis en células propias y/o estresadas por las células NK previamente activadas {Veáse figuras en el ejemplo 3) .
De acuerdo con los ejemplos de la presente invención, el pentaborato por sí solo, no es capaz de inducir la activación de linfocitos T. Por el contrario, la administración de una cantidad efectiva de un agente inmunomodulador que comprende un compuesto de pentaborato y/o sus sales y/o hidratos y/o formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en individuos enfermos debido a la infección de un agente patógeno, estos mejoraron sus condiciones de salud en un tiempo sorprendentemente menor que el curso normal de la enfermedad (Veáse ejemplos 4 a 10) .
Las composiciones farmacéuticas con el agente inmunomodulador se utilizarán para incrementar la respuesta de componentes especializados del sistema inmune, de células inmunocompent.es, tales como linfocitos T y células NK, encargadas del reconocimiento y eliminación de agentes patógenos, en infecciones caracterizadas porque dicho agente patógeno no ha infectado a las células del sistema inmune, como sucede en infecciones causadas por el virus del vIH.
Debido a su capacidad de incrementar la producción de células secretoras de TNF-alfa e inductoras de apoptosis tales como linfocitos T y células NK, las composiciones pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades virales tales como de tipo respiratorias por agentes causales como pueden ser virus de la influenza epidémica, virus parainfluenza , adenovirus, rinovirus; gastrointestinales por agentes causales co o pueden ser rota irus, norovirus , astrovirus, adenovirus; exantemáticas por agentes causales como pueden ser sarampión, rubéola, parvovirus, herpes, varicela-zoster, viruela, alfavirus; hepáticas por agentes causales como pueden ser virus A, virus B, virus C; neurológicas por agentes causales como pueden ser poliovirus, alfavirus, flavivirus, virus de la rabia; cutáneas o mucosas por agentes causales como pueden ser virus de herpes simple, papilomavirus humano; y enfermedades multisistémicas por agentes causales como pueden ser coxsackievirus, echovirus, enterovirus o citomegalovirus . Los agentes inmunomoduladores de la presente invención comprenden sales de pentaborato que podrán emplear sales alcalinas o sales de metal alcalino-térreos . Las sales alcalinas adecuadas son sales de organoamonio del grupo de sales de amonio (NH4+) , sales de amonio primaria (por ejemplo metilamonic, trometamina) , sales de amonio secundaria (por ejemplo dimetilamonio, dietilaminio) , sales de amonio terciario (por ejemplo trimetilamonio, epolamina) o sales de amonio cuaternaria (por ejemplo tetrametilamonío) , con grupos alquilo C1-C4. Las sales de metal alcalino-térreos de forma particular comprende sales de metales no tóxicos tales como sodio, potasio, magnesio o calcio.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de aproximadamente del 1 por ciento al aproximadamente el 90 por ciento y de manera preferente del 20 por ciento a aproximadamente 90 por ciento, del peso total de la composición.
La posologia de la composición de esta invención, para la administración diaria y la duración del período de tal administración, depende de la evidencia clínica que se tenga sobre la evolución del proceso infeccioso, donde se involucran diversos factores, tales como: edad, peso corporal, condición física general del paciente, la intensidad del proceso infeccioso a tratarse, vía de administración, entre otras.
Las composiciones farmacéuticas, de acuerdo con la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas, de dosis y vías de administración. Por ejemplo, estas composiciones farmacéuticas se pueden realizar con portadores y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables,, como líquidos, sólidos y/o semisólidos.
Las composiciones farmacéuticas en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos, cápsulas, comprimidos, entre otros. Las composiciones farmacéuticas en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, entre otros. Las composiciones farmacéuticas en forma semisólida incluyen cremas, geles, ungüentos, supositorios, entre otros.
Las composiciones que pueden proporcionarse en forma unitaria de volumen o dosis, se pueden preparar de conformidad con la práctica farmacéutica y pueden contener portadores y aditivos inertes farmacéuticamente aceptables como diluyent.es, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, y opcionalmente excipientes multifuncional.es .
Los diluyentes son agentes que aumentan la carga de una composición sólida. Los diluyentes comprenden de manera no limitativa almidón de maíz, almidón de papa, almidón pregelatinízado, lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol , celulosa microcristalina, o mezclas de los mismos.
Los aglutinantes son agentes que ayudan a conglomerar el ingrediente activo con otros excipientes. Los aglutinantes comprenden de manera no limitativa polivinilpirrolidona, ácido algíníco, carbómero, carboximetilcelulosa de sodio, goma guar, hídroxipropilcelulosa, povidona, entre otros. Los desintegrantes son agentes que aumentan la velocidad de disgregación de una composición farmacéutica sólida. Los desintegrantes comprenden de manera no limitativa: croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de sodio o almidón, entre otros .
Los lubricantes son agentes que facilitan el procesamiento de fabricación a fin de prevenir la adhesión al equipo durante el proceso de manufactura. Los lubricantes comprenden de manera no limitativa: estearato de calcio,, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal, laurilsulfato de sodio, entre otros.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS.
Figura 1: Efecto del pentaborato de sodio decahidratado en la producción de citocinas por linfocitos T cooperadores CD4+ y 1infocitos T citotó ieos CD8+ .
Se determinó a un grupo control positivo la producción TNF en linfocitos T cooperadores CD4+ y Linfocitos citotóxicos CD8+ y un grupo tratado con pentaborato de sodio decahidratado de sodio a concentraciones de 0.01 mg/dL, 0.1 mg/dL y 1.0 mg/dL.
Figura 2 : Efecto de la combinación del tratamiento pentaborato de sodio decahidratado con activadores policlonales ( PMA/ionomicina ) para la producción de TNF en linfocitos.
Se determinó a un grupo control positivo con PMA/ionomicina la producción TNF en linfocitos T cooperadores CD4+ y linfocitos T citotóxicos CD8+ y un grupo tratado con pentaborato de sodio decahidratado de sodio con PMA/ionomicina a concentraciones de 0.01 mg/mL, 0.1 mg/mL y 1.0 mg/mL.
Figura 3: Determinación de la expresión de CD107a en la membrana de linfocitos NK.
Se determinó la capacidad de desgranulación de las células NK mediante la expresión de CD107a en la membrana de linfocitos NK. a) Este gráfico se muestra la población analizada a partir del co-cultivo de células K562 : CMN-SP; b} Identificación fenotipica de células NK a raves de la expresión de su fenotipo CD3~CD16+56+, c) se muestra la fluorescencia en el canal APC en un grupo de células no tratadas con el anticuerpo anti CD107a, pero si con streptaavidina-APC, d) tratadas con PMA/ionomicina, pero en ausencia de células K562.
Figura 4: Efecto de pentaborato de sodio decahidratado en la desgranulación de células NK.
Se muestra el grado relativo de desgranulación de las células NK con una concentración de pentaborato de sodio decahidratado de lmg/mL a diferentes relaciones blanco efector a) 1:1, b) 1:2 y c) 1:3.
Figura 5: Efecto del pentaborato de sodio decahidratado en la desgranulación de células NK.
Se determinó a un grupo control positivo con activadores policlonales {PMA/ionomicina) el grado relativo de desgranulación de células NK, un grupo tratado con pentaborato de sodio decahidratado de sodio con PMA/ionomicina a concentraciones de 0.5 mg/raL y 1.0 mg/dL y cuatro relaciones blanco efector 1:2, 1:3, 2:2 y 2:3.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: EFECTO DEL PENTABORATO DE SODIO EN LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS POR LINFOCITOS T COOPERADORES CD4+ Y LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CD8+.
En primera instancia se analizó el efecto del pentaborato de sodio por si solo en la producción de TNF-OÍ e IL-10 en linfocitos T cooperadores CD4+ y linfocitos T citotóxicos CD8+, en muestras provenientes de dos individuos sanos; se probaron tres concentraciones (0.01, 0.1 y 1.0 mg/raL) de pentaborato de sodio. Los resultados indican que el tratamiento con pentaborato de sodio en el modelo estudiado no indujo producción de ninguna de estas citocinas mayor al grupo testigo (Véase figura 1) .
EJEMPLO 2: EFECTO DE LA COMBINACIÓN DEL PENTABORATO DE SODIO CON LOS ACTIVADORES (PMA/IONOMICINA) EN LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS POR LI FOCITOS T COOPERADORES CD4+ Y LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CD8-
Dado que el tratamiento exclusivamente con pentaborato de sodio no mostró efecto en la producción de citocinas por linfocitos T, se procedió a utilizarlo en combinación con los activadores policlonales, con el objetivo de observar un efecto sinérgico o aditivo. En este ensayo se encontró que el tratamiento conjunto con pentaborato de sodio (0.01 mg/dL) + PMA/ionomicina aumentó la producción de linfocitos T cooperadores CD4+- productores de TNF-cc 3.1 veces más respecto al grupo tratado únicamente con PMA/ionomicina . Este incremento fue de 2.6 y de 2.36 veces para las concentraciones de 0.1 y 1 mg/dL de pentaborato de sodio, respectivamente. Para la población de linfocitos T citotóxicos CD8+ productores de TNF-ot estos incrementos fueron de 1.78, 2.77 y 1.36 veces para las concentraciones de 0.01, 0.1 y 1 mg/dl de pentaborato de sodio, respectivamente. No se encontró un efecto similar para las otras 3 citocinas analizadas (Veáse figura 2).
EJEMPLO 3. EVALUACIÓN DEL EFECTO DEL PENTABORATO DE SODIO EN LA AC IVACIÓN DE CÉLULAS NK.
En este ensayo se determinó la capacidad de desgranulación de las células NK frente al reto con células tumorales; dicha desgranulación se evaluó por la expresión en la membrana de la molécula CD107a. A mayor expresión de CD107a mayor activación de las células NK.
Estos resultados indican que a la misma relación blanco: efector (B1:2E) , el tratamiento con pentaborato de sodio a diferentes concentraciones aumenta la desgranulación de estas células linfoides. La concentración de 0.5mg/mL incrementa esta desgranulación 1.87 veces y la concentración de Img/mL 2.68 veces, respecto al grupo control (Veáse figuras 3, 4 y 5).
EJEMPLO 4. CASO CLINICO VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (CUTÁNEA O MUCOSA: papilomavirus humano) Paciente de sexo femenino de veinte años presentó la siguiente sintomatología : protuberancias pequeñas planas y pigmentadas en región genital y condilornas genitales. Diagnóstico: VPH y condilomas genitales.
Se inició tratamiento con una composición oral con pentaborato de sodio de 500 ing cada 24 horas durante 1 año. Al finalizar el tratamiento no presenta sintomatología (asintomática) y presentó exámenes del laboratorio como colposcopía negativos y papanicolao negativos.
EJEMPLO 5. CASO CLINICO INFLUENZA H1N1 (RESPIRATORIA: influenzavirus )
Paciente de sexo masculino de cuarenta y dos años presentó en la hospitalización la siguiente sintomatología: tos, escurrimiento nasal, congestión nasal, mialgias, artralgias, fiebre y malestar general, así como dificultad para respirar, con pronóstico muy malo piara la vida. A la exploración física en. muy malas condiciones generales, febril, diaforético, con algunos datos de confusión mental, irritable, disnéico y taquicárdico. Una vez confirmado su diagnóstico fue trasladado a terapia intensiva. Diagnóstico: Influenza H1N1.
Se inició tratamiento concomitante a oseltamivir con una composición oral con pentaborato de sodio de 1 g cada 6 horas durante 11 días. Al finalizar el tratamiento fue el único individuo que sobrevivió del grupo que fue internado en el mismo periodo que únicamente fueron tratados con oseltamivir. EJEMPLO 6. CASO CLINICO DENGUE (NEUROLÓGICA: flavivirus)
Paciente del sexo masculino de cincuenta y seis años oriundo del Estado de Sinaloa presentó la siguiente sintomatología : malestar general, fiebre, sudoración intensa de predominio nocturno, dolor de cabeza, dolor en articulaciones y muscular, cuadro que se fue incrementando impidiendo la deambulación, presencia de exantema en diversas partes del cuerpo y falta de apetito. Diagnóstico: Dengue simple.
Se inició tratamiento con una composición oral con pentaborato de sodio de 500 mg cada 8 horas durante 7 días en conjunto con paracetamol de 500 mg y abundantes líquidos, presentando una mejoría gradual de sus síntomas y signos, Al finalizar el tratamiento presentó restablecimiento de la salud.
EJEMPLO 7. CASO CLINICO GASTROENTERITIS (GASTROINTESTINAL: Rota ir s)
Paciente de sexo masculino de cinco años presentó la siguiente sintomatología: evacuaciones líquidas abundantes de 8 a 10 al día, dolor abdominal, fiebre de 38°C a 38.5 °C así como secreción nasal transparente y tos seca. Diagnóstico: Grastroenter.itis .
Se inició tratamiento con una composición oral con pentaborato de sodio de 250 mg cada 8 horas durante 6 días en conjunto con antieméticos, paracetamol y diclofenaco, suero y otros líquidos de administración oral. A partir del segundo día del tratamiento presenta remisión de los signos y síntomas de la enfermedad. Al finalizar el tratamiento después de 5 días presentó desaparición completa de la sintomatología y recuperación completa de la salud.
EJEMPLO 8. CASO CLINICO PAROTIDITIS (GLANDULAR: mixovirus)
Paciente de sexo femenino de diecisiete años que presentó la siguiente sintomatología: fiebre de 39°C a 40°C, dolor intenso en el cuello, malestar general, dolor de cabeza, dolor en las articulaciones y a nivel muscular, ataque severo a su estado general astenia y adinamia, durante la exploración en regulares condiciones generales con mucosa oral ulcerada, y tumoración importante en el lado derecho de su cuello a nivel submaxilar. Diagnóstico: Parotiditis.
Se inició tratamiento con una composición oral con pentaborato de sodio de 500 mg cada 6 horas durante 7 días en combinación con naproxeno y paracetamol, dieta blanda y abundantes líquidos. Al finalizar el tratamiento la paciente presentó una recuperación total sin complicaciones.
VENTAJAS DE LA INVENCIÓ . Es un i munomodulador per se a diferencia de los inmunomodulares que existen en el mercado debido a que limita el curso natural de un proceso infeccioso por sus características a nivel celular. Administrado concomitantemente, el pentabotato favorece el efecto terapéutico de los otros grupos de medicamentos.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama corno propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una composición farmacéutica de una cantidad efectiva de un agente inmunomodulador que comprende pentaborato y/o sus sales y/o hidratos y/o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables para incrementar la respuesta inmune de linfocitos T citotóxicos CD8+, linfocitos cooperadores CD4+ y células NK previamente activadas, para el tratamiento de enfermedades virales (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana), bacteriana y por protozoarios .
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el pentaborato es seleccionado de sales de metales alcalinos o sales de metales no tóxicos y/o sus hidratos y/o sus formas polimórficas farmacéuticamente aceptables ,
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el pentaborato es seleccionado de sales de metales alcalinos o sales de metales no tóxicos preferentemente de sales de amonio, amonio primario, amonio secundario, amonio terciario, sodio, potasio, magnesio o calcio y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde el pentaborato es selecciona de una sal de pentaborato preferentemente sal de metales alcalinos y/o hidratos y/o formas polimórficas .
Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en donde el pentaborato es seleccionada de una sal de pentaborato preferentemente sal de sodio y/o sus hidratos y/o sus formas polimórficas .
Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente patógeno son virus, bacterias o protozoarios, excepto el virus del VIH.
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente inmunomodulador que comprende pentaborato y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus formas polimórficas farmacéuticamente aceptables para favorecer la inducción de muerte de células propias alteradas y/o estresadas presentes en una infección viral (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana) , bacteriana y por protozoario, como mecanismo de autorregulación .
Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 7 para el tratamiento de enfermedades o infecciones causados por agentes virales, bactrianas o por protozoarios seleccionadas del grupo de infecciones respiratorias, infecciones gastrointestinales, infecciones exantemáticas, infecciones hepáticas, infecciones neurológicas, infecciones cutáneas o infecciones en mucosas y enfermedades multisistémicas .
9. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición se administra en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de: cápsulas, tabletas, comprimidos, gránulos, jarabes, soluciones orales, solución inyectable, cremas, supositorios, ungüentos y emulsiones.
10. Uso de pentaborato y/o sus sales y/o hidratos y/o formas poliraórficas farmacéuticamente aceptables para incrementar la respuesta inmune de linfocitos T citotóxicos CD8÷, linfocitos cooperadores CD4+ y células MK previamente activadas y favorecer la inducción de muerte de células propias alteradas y/o estresadas,
11. Uso de pentaborato de conformidad con la reivindicación.
11, caracterizado porque es útil para el tratamiento de enfermedades virales (no comprende la infección por el virus de inmunodeficiencia humana) , bacteriana y por protozoarios ,
12. Uso de pentaborato de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la composicion es útil en la estimulación, potencialización y/o regulación de la repuesta del sistema inmune.
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