ES2265365T3 - Piperidiniloxi y pirrolidiniloxifenil-oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana. - Google Patents
Piperidiniloxi y pirrolidiniloxifenil-oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I Fórmula I donde R1 es donde (a) R3 es H, alquilo, COR4, -(CH2)heteroari- lo, -CHR5R6, -(CH2)tarilo, -SO2NR5R6 o - SO2R9; (b) R4 es H, -OR5, alquilo, alquilarilo, -(CH2)tarilo, -(CH2)theteroarilo, -(CH2)tOR5, -(CH2)tNR7R8, -CHR5R6 o -NR5R6 que forma eventualmente un derivado amino cíclico; (c) R5 y R6 son independientemente H, alquilo, alquilarilo, haloarilo, - (CH2)tarilo, -(CH2)t-heteroarilo o acilo; (d) R7 y R8 son independientemente H, alquilo, -COR9, -SO2R9 o -CO2R9, y (e) R9 es H, alquilo, arilo y alquilarilo; R2 es C(O)R9 o C(O)OR9; R2a es H o acilo, con la condición de que, cuando R3 sea alquilo, -(CH2)tarilo, -(CH2)theteroarilo o -CHR5R6, R2a sea H; X es N o CH; Y es H, halógeno, alcoxi o alquilo, y t es un número entero de 0 a 4; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde alquilo es alquilo C1-8; heteroarilo es un radical aromático cíclico de cincoa diez átomos de anillo, de los cuales un átomo de anillo es seleccionado entre S, O y N, 0-2 átomos de anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre S, O y N y el resto de los átomos del anillo son carbono; arilo es un radical aromático carbocíclico seleccionado entre fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo; acilo es un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo hidroxilo, y alcoxi es un éter de oxígeno formado a partir de alquilo.
Description
Piperidiniloxi y
pirrolidiniloxifenil-oxazolidinona que tienen
actividad antibacteriana.
La presente invención se relaciona con el campo
de los compuestos de piperidiniloxi-, pirrolidiniloxi- y
acetidiniloxi-oxazolidinona que tienen actividad
antibacteriana, con composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos y con métodos de tratamiento de infecciones bacterianas
con los compuestos.
Las oxazolidinonas han sido identificadas en los
últimos veinte años, como una nueva clase de antibacterianos que son
activos frente a numerosos organismos gram positivos resistentes a
múltiples fármacos. Como patógenos particularmente problemáticos, se
incluyen Staphylococcus aureus resistentes a meticilina
("MRSA"), enterococos resistentes a vancomicina ("VRE") y
Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y a
cefalosporina. Como clase, las oxazolidinonas exhiben un mecanismo
único de acción. Estudios han mostrado que estos compuestos se unen
selectivamente a la subunidad ribosómica 50S e inhiben la traducción
bacteriana en la fase de iniciación de la síntesis de proteínas. Son
miembros ejemplares de las oxazolidinonas el linezolid (véase WO
95/07271) y el eperezolid.
Las siguientes referencias se relacionan con
diversos compuestos de tipo oxazolidinona descritos como poseedores
de actividad antibacteriana:
- La Pat. EE.UU. Nº 4.705.799 de W.A. Gregory describe derivados de aminometiloxooxazolidinilbenceno, incluyendo los sulfuros, sulfóxidos, sulfonas y sulfonamidas, tales como la (1)-N-[3-[4-(metilsulfinil)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
- La Pat. EE.UU. Nº 5.565.571 de Barbachyn y col. describe aril- y heteroarilfeniloxazolidinonas.
- La Pat. EE.UU. Nº 5.792.765 de Riedl y col. se relaciona con nuevas oxazolidinonas substituidas.
- La Pat. EE.UU. Nº 5.910.504 de Hutchinson describe compuestos de feniloxazolidinona que tienen una substitución de anillo heteroaromático que contiene nitrógeno unida a través de uno de los átomos de nitrógeno.
- WO 93/09103 (Barbachyn y col.) describe aril- y heteroarilfeniloxazolidinonas substituidas.
- WO 95/07271 (Barbachyn y col.) describe derivados oxazina y tiazina oxazolidinona.
- WO 98/54161 (Hester y col.) proporciona agentes antibacterianos de oxazolidinona que tienen una funcionalidad tiocarbonilo.
La invención proporciona nuevos compuestos
piperidiniloxi, pirrolidiniloxi y azetidiniloxi de Fórmula I
donde
R_{1} es
donde
- (a)
- R_{3} es H, alquilo, COR_{4}, -(CH_{2})_{t}heteroarilo, -CHR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{t}arilo, -SO_{2}NR_{5}R_{6} o -SO_{2}R_{9};
- (b)
- R_{4} es H, -OR_{5}, alquilo, alquilarilo, -(CH_{2})_{t}arilo, -(CH_{2})_{t}heteroarilo, -(CH_{2})_{t}OR_{5}, -(CH_{2})_{t}NR_{7}R_{8}, -CHR_{5}R_{6} o -NR_{5}R_{6} que forma eventualmente un derivado amino cíclico;
- (c)
- R_{5} y R_{6} son independientemente H, alquilo, alquilarilo, haloarilo, -(CH_{2})_{t}arilo, -(CH_{2})_{t}-heteroarilo o acilo;
- (d)
- R_{7} y R_{8} son independientemente H, alquilo, -COR_{9}, -SO_{2}R_{9} o -CO_{2}R_{9}, y
- (e)
- R_{9} es H, alquilo, arilo y alquilarilo;
R_{2} es C(O)R_{9} o
C(O)OR_{9};
R_{2a} es H o acilo, con la condición de que,
cuando R_{3} sea alquilo, -(CH_{2})_{t}arilo,
-(CH_{2})_{t}heteroarilo o -CHR_{5}R_{6}, R_{2a}
sea H;
X es N o CH;
Y es H, halógeno, alcoxi o alquilo, y
t es un número entero de 0 a 4;
o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero,
racemato o mezcla racémica de los mismos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos,
donde
alquilo es alquilo
C_{1-8};
heteroarilo es un radical aromático cíclico de
cinco a diez átomos de anillo, de los cuales un átomo de anillo es
seleccionado entre S, O y N, 0-2 átomos de anillo
son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre
S, O y N y el resto de los átomos del anillo son carbono;
arilo es un radical aromático carbocíclico
seleccionado entre fenilo, 1-naftilo o
2-naftilo;
acilo es un radical orgánico que tiene de 2 a 6
átomos de carbono derivado de un ácido orgánico por eliminación del
grupo hidroxilo, y
alcoxi es un éter de oxígeno formado a partir de
alquilo.
Los compuestos de la fórmula anterior son útiles
como agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones
bacterianas en un sujeto, tal como un humano y un animal.
La presente invención se relaciona con un método
de tratamiento de un sujeto que tiene una condición causada por, o a
la que contribuye, una infección bacteriana, que consiste en
administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva
del compuesto de Fórmula I.
La presente invención se relaciona también con
un método de prevención de un sujeto que sufre de una condición
causada por, o a la que contribuye, una infección bacteriana, que
consiste en administrar al sujeto una cantidad profilácticamente
efectiva del compuesto de Fórmula I.
Otros objetos y ventajas serán aparentes para
los expertos en la técnica tras una revisión de la descripción que
se da a continuación.
En relación a la descripción anterior, ciertas
definiciones se aplican como sigue.
A menos que se indique en contrario, bajo la
nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, la porción
terminal de la cadena lateral designada es descrita en primer lugar,
seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión.
A menos que se especifique en contrario, los
términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", ya se
usen solos o como parte de un grupo substituyente, incluyen cadenas
lineales y ramificadas de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier
número dentro de este rango. Por ejemplo, los radicales alquilo
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
3-(2-metil)butilo, 2-pentilo,
2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo,
2-hexilo y 2-metilpentilo. Los
radicales "alcoxi" son éteres de oxígeno formados a partir de
los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada previamente
descritos. Los grupos "cicloalquilo" contienen de 3 a 8
carbonos de anillo y preferiblemente de 5 a 7 carbonos de anillo. El
grupo alquilo y el grupo alcoxi pueden estar independientemente
substituidos con uno o más miembros del grupo que incluye, aunque
sin limitación, mono-, di-, tri- o per-halógeno,
alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amino
substituido, OH, CN, mercapto, nitro y aciloxi
C_{1-8}.
El término "acilo", tal como se usa aquí,
ya se use solo o como parte de un grupo substituyente, significa un
radical orgánico de 2 a 6 átomos de carbono (cadena ramificada o
lineal) derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo
hidroxilo.
El término "Ac", tal como se usa aquí,
significa acetilo.
El término "halo" o "halógeno"
significa fluoro, cloro, bromo y yodo. (Mono-, di-, tri- y
per-)haloalquilo es un radical alquilo substituido por substitución
independiente de los átomos de hidrógeno del mismo con halógeno.
"Arilo" o "Ar", ya se use solo o como
parte de un grupo substituyente, es un radical aromático
carbocíclico que incluye, aunque sin limitación, fenilo, 1- ó
2-naftilo y similares. El radical aromático
carbocíclico puede estar substituido por substitución independiente
de 1 a 3 de los átomos de hidrógeno del mismo con halógeno, -OH,
-CN, mercapto, nitro, amino, amino substituido, alquilo,
-O-alquilo, -S-alquilo,
-NH-alquilo, -N(alquilo)_{2},
(mono-, di-, tri- y per-)haloalquilo, formilo, -COR_{5},
-COOR_{5}, -CONHR_{5}, -CONR_{5}R_{6}, -SOR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NHR_{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{6},
alquil-COO, alquil-CONH o
carboxamida o un segundo anillo de arilo, donde R_{5} y R_{6} se
definen como antes. Como radicales arilo ilustrativos, se incluyen,
por ejemplo, fenilo, naftilo, difenilo, fluorofenilo,
difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo,
acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo,
carboxifenilo, trifluorometilfenilo,
metoxi-etilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo,
dimetilcarbamilfenilo y similares. "Ph" o "PH" representa
fenilo.
Siempre que el término "alquilo",
"acilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo
aparece en un nombre de un substituyente (v.g., aralquilo,
dialquilamino), se interpretará que incluye aquellas limitaciones
dadas anteriormente para "alquilo", "acilo" y
"arilo". Los números designados de átomos de carbono (V.g.,
C_{1-8}) se referirán independientemente al número
de átomos de carbono en un resto alquilo o cicloalquilo o a la
porción alquilo de un substituyente mayor en el que el alquilo
aparece como su raíz prefijo.
Ya se utilice solo o como parte de un grupo
substituyente, "heteroarilo" se refiere a un radical aromático
cíclico que tiene de cinco a diez átomos de anillo, de los cuales un
átomo de anillo es seleccionado entre S, O y N, 0-2
átomos de anillo son heteroátomos adicionales independientemente
seleccionados entre S, O y N y el resto de los átomos de anillo son
carbono. Estando el radical unido al resto de la molécula por
cualquiera de los átomos del anillo, por ejemplo piridinilo,
pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y
similares. El grupo heteroarilo puede estar substituido por
substitución independiente de 1 a 3 de los átomos de hidrógeno del
mismo con halógeno, -OH, -CN, mercapto, nitro, amino, amino
substituido, alquilo, -O-alquilo,
-S-alquilo, -NH-alquilo,
-N(alquilo)_{2}, (mono-, di-,
tri- y per-)haloalquilo, formilo, -COR_{5}, -COOR_{5}, -CONHR_{5}, -CONR_{5}R_{6}, -SOR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NHR_{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquil-COO, alquil-CONH o carboxamida, donde R_{5} y R_{6} son como se ha definido aquí antes. El heteroarilo puede estar también substituido con un mono-oxo para dar 4-oxo-1H-quinolina y similares.
tri- y per-)haloalquilo, formilo, -COR_{5}, -COOR_{5}, -CONHR_{5}, -CONR_{5}R_{6}, -SOR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -SO_{2}NHR_{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquil-COO, alquil-CONH o carboxamida, donde R_{5} y R_{6} son como se ha definido aquí antes. El heteroarilo puede estar también substituido con un mono-oxo para dar 4-oxo-1H-quinolina y similares.
Un derivado "amino cíclico" es un grupo
cíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros donde los otros
miembros restantes son seleccionados entre carbono, nitrógeno,
oxígeno o azufre, por ejemplo un grupo azetidinilo, un grupo
pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolino,
piperazinilo o grupos de las fórmulas siguientes:
donde p es 2 a 4 y q es 1 a
4.
"Heterociclilo" o "heterociclo" es un
sistema de anillos simples o fusionados saturado o parcialmente
saturado de 3 a 8 miembros que consiste en átomos de carbono y de
uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo
heterociclilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de
carbono, lo que da lugar a la creación de una estructura estable.
Como ejemplos de grupos heterociclilo se incluyen, aunque sin
limitación, piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol,
morfolina, furano, indol, benzofurano, pirazol, pirrolidina,
piperidina y benzimidazol. El "heterociclilo" o el
"heterociclo" pueden estar substituidos con uno o más grupos
independientes, incluyendo, aunque sin limitación, H, halógeno, oxo,
OH, alquilo, alquilo substituido, amino, amino substituido,
carboxilo, alquilcarboxilo y alcoxi.
A menos que se especifique en contrario, se
pretende que la definición de cualquier substituyente o variable en
una localización particular en una molécula sea independiente de sus
definiciones en cualquier otro lugar de esa molécula. Se entiende
que los substituyentes y los patrones de substitución sobre los
compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por alguien
con conocimientos ordinarios en la técnica para obtener compuestos
que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente
sintetizados por técnicas conocidas en este campo, así como por los
métodos aquí expuestos.
Los compuestos de la presente invención son
asimétricos en el anillo de oxazolidinona en la posición 5 y, por lo
tanto, existen como antípodas ópticas. Como tales, todas las
posibles antípodas ópticas, enantiómeros o diastereómeros
resultantes de centros asimétricos adicionales que puedan existir en
antípodas ópticas, racematos y mezclas racémicas de los mismos son
también parte de esta invención. Las antípodas pueden separarse por
métodos conocidos para los expertos en la técnica, tales como, por
ejemplo, recristalización fraccionada de sales diastereoméricas de
ácidos enantioméricamente puros. Alternativamente, las antípodas
pueden separarse por cromatografía en una columna Pirkle.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" representa sales de la base libre que poseen la
actividad farmacológica deseada de la base libre y que no son
biológicamente ni de ningún otro modo indeseables. Estas sales
pueden derivar de ácidos inorgánicos u orgánicos. Son ejemplos de
ácidos inorgánicos ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Son ejemplos de
ácidos orgánicos ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico,
ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico,
ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido
salicílico y similares. Son sales adecuadas aún las de bases
inorgánicas u orgánicas, tales como KOH, NaOH,
Ca(OH)_{2}, Al(OH)_{3}, piperidina,
morfolina, etilamina, trietilamina y similares.
También se incluyen en el alcance de la
invención las formas hidratadas de los compuestos que contienen
diversas cantidades de agua, por ejemplo las formas hidrato,
hemihidrato y sesquihidrato.
El término "sujeto" incluye, sin
limitación, cualquier animal o animal artificialmente modificado.
Como realización particular, el sujeto es un humano.
El término "resistente a fármacos" o
"resistencia a fármacos" se refiere a las características de
un microbio para sobrevivir en presencia de un agente antimicrobiano
actualmente disponible, tal como un antibiótico, a su concentración
efectiva rutinaria.
Los compuestos descritos en la presente
invención poseen actividad antibacteriana debido a su nueva
estructura y son útiles como agentes antibacterianos para el
tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales.
En particular, los compuestos de Fórmula I donde
X es CH son realizaciones de la presente invención para dichos
fines.
Los compuestos de Fórmula I donde R_{2} es
C(O)R_{9}, donde R_{9} es como se ha descrito
antes, son realizaciones particulares de esta invención.
Más en particular, los compuestos de Fórmula I
donde R_{9} es H o alquilo son también realizaciones de esta
invención.
\newpage
Los compuestos de Fórmula I donde R_{1} es
donde R_{3} es como se ha
descrito antes son otras realizaciones particulares de esta
invención.
Más concretamente, los compuestos de Fórmula I
donde R_{2a} es H y R_{3} es seleccionado entre -COR_{4},
-SO_{2}R_{9} y (CH_{2})_{t}heteroarilo, donde
R_{4}, R_{9} y t son como se ha descrito antes, son
realizaciones de esta invención.
Aún más en particular, los compuestos de Fórmula
I donde R_{4} es seleccionado entre OR_{5},
-(CH_{2})_{t}OR_{5}, alquilo,
-(CH_{2})_{t}arilo y -(CH_{2})_{t}heteroarilo,
donde R_{5} y t son como se ha descrito antes, son realizaciones
de la invención.
Los siguientes son aún otras realizaciones
particulares de la presente invención para dichos fines:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metanosulfonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-pirimidinil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(3-cianobenzoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(5-ciano-2-piridil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-tienilcarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
y
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
Finalmente, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula Ia
donde R_{1} es un resto de la
fórmula
donde:
R es seleccionado entre Boc,
-CH(Ph)_{2} o -COCH_{2}OCH_{2}Ph, n es 0, 1 ó 2,
m es 0 ó 1 y R_{2}, X e Y son como se ha descrito antes, cuyo
procedimiento consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula a
con un compuesto de Fórmula a' o a'' para formar un compuesto de
Fórmula b;
(b) convertir el compuesto de Fórmula b en un
compuesto de Fórmula d;
(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula d
con
para formar un compuesto de Fórmula
e;
(d) convertir el compuesto de Fórmula e en un
compuesto de Fórmula f;
(e) convertir el compuesto de Fórmula f en un
compuesto de Fórmula g;
(f) convertir el compuesto de Fórmula g en un
compuesto de Fórmula p, y
(g) convertir el compuesto de Fórmula p en un
compuesto de Fórmula Ia.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser
preparados a partir de materiales de partida de fácil
disponibilidad, tales como intermediarios oxazolidinona conocidos,
según métodos sintéticos bien conocidos en la técnica. Los
siguientes son procedimientos representativos señalados en los
Esquemas I y II:
\newpage
Esquema
I
Según el Esquema I, cuando R es Boc,
-CH(Ph)_{2} o -COCH_{2}OCH_{2}Ph, R_{11} es
-COR_{9} o -CO_{2}R_{9}; R' es cualquiera de los
substituyentes sobre un grupo arilo o heteroarilo según se ha
descrito anteriormente; R'' es seleccionado entre R_{9} y
-NR_{5}R_{6}; R''' es seleccionado entre alquilo, alquilo
substituido y -CHR_{5}R_{6}; R_{2a'} es alquilo eventualmente
substituido; R'''' es -SCH_{3} o -OCH_{3}; R_{10} es
-NR_{9}R_{9}, R_{9}, -SR_{9} o -NHR_{9}; n es 0, 1 ó 2 y m
es 0 ó 1, y X, Y, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{9} y t son como se
ha descrito antes; se añade un halonitrobenceno apropiadamente
substituido tal como el de Fórmula a' o una halonitropiridina
apropiadamente substituida tal como la de Fórmula a'' a un compuesto
de Fórmula a (todos los cuales están comercializados o pueden ser
fácilmente preparados por métodos conocidos) en acetona,
dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF). Se trata la mezcla
con una base apropiada, tal como t-butóxido de
potasio (KOtBu), para obtener el correspondiente compuesto de
Fórmula b. El compuesto de Fórmula b puede ser reducido al
correspondiente compuesto de Fórmula c en condiciones apropiadas,
tales como H_{2}, Pd/C y etanol (EtOH) o NH_{4}OCOH, Pd/C y
metanol (MeOH). El compuesto c es tratado con cloroformiato de
bencilo (CbzCl) en presencia de una base apropiada, tal como
carbonato de cesio (CsCO_{3}) en un solvente apropiado, tal como
THF, H_{2}O o acetona, para obtener el correspondiente compuesto
de Fórmula d. Se trata entonces el compuesto d con una base
apropiada, tal como nBuLi, seguido de adición de butirato de
glicidilo, en un solvente apropiado, tal como THF, para obtener el
correspondiente compuesto de Fórmula e. El compuesto de Fórmula e es
tratado con cloruro de metanosulfonilo (MsCl) y una base apropiada,
tal como trietilamina (NEt_{3}), en un solvente apropiado, tal
como cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}). Después de las
operaciones estándar, se añade entonces azida de sodio (NaN_{3}) a
la mezcla en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida (DMF),
y se calienta a un margen de temperatura preferido de 70ºC a 90ºC
para obtener el correspondiente compuesto de Fórmula f. Se puede
reducir el compuesto de Fórmula f en condiciones apropiadas, tales
como H_{2} y Pd/C, en un solvente apropiado, tal como acetato de
etilo (EtOAc), o se puede reducir el compuesto de Fórmula f usando
trifenilfosfina (PPh_{3}) y THF/H_{2}O, para obtener el
correspondiente compuesto de Fórmula g.
Se puede tratar el compuesto de Fórmula g con un
agente acilante apropiado, tal como anhídrido acético (Ac_{2}O) o
cloruro de acetilo (AcCl), junto con una base apropiada, tal como
piridina o NEt_{3}, para dar el correspondiente compuesto de
Fórmula h. También se puede tratar el compuesto de Fórmula g con un
imidato apropiado para dar el correspondiente compuesto de Fórmula
I. El compuesto h donde R es -CH(Ph)_{2} puede
convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula w por
reacción con R_{2a'}C(O)Cl en presencia de una base,
tal como TEA. Los compuestos j y k pueden ser obtenidos a partir de
los compuestos h e i, respectivamente, por desprotección con ácido
trifluoroacético (TFA) en un solvente apropiado, tal como
CH_{2}Cl_{2}, o con Pd/C en un solvente apropiado, tal como EtOH
o EtOAc.
Se pueden obtener los compuestos de las Fórmulas
o, q, r, s y u según diferentes rutas como se muestra en el Esquema
II:
Esquema
II
El compuesto de Fórmula j o k puede ser tratado
con un agente alquilante apropiado representado por CIR''' en
presencia de una base apropiada, tal como NEt_{3}, en un solvente
apropiado, tal como CH_{2}Cl_{2} o THF, para obtener el
correspondiente compuesto de Fórmula u. Alternativamente, el
compuesto de Fórmula j o k puede ser tratado con un cloruro de
sulfonilo apropiado representado por R''SO_{2}Cl, tal como MsCl,
en presencia de una base apropiada, tal como NEt_{3}, en un
solvente apropiado, tal como CH_{2}Cl_{2} o THF, para obtener el
correspondiente compuesto de Fórmula r. Aún alternativamente, el
compuesto de Fórmula j o k puede ser tratado con un agente
alquilante apropiado representado por
donde Z_{1} y Z_{2} son
independientemente N o CH, en presencia de una base apropiada, tal
como NEt_{3}, en un solvente apropiado, tal como CH_{2}Cl_{2}
o THF, para obtener el correspondiente compuesto de Fórmula q.
Además, el compuesto de Fórmula j o k puede ser también tratado con
un agente acilante apropiado representado por R_{4}COCl, tal como
AcCl, en presencia de una base apropiada, tal como NEt_{3}, en un
solvente apropiado, tal como CH_{2}Cl_{2} o THF, para obtener el
correspondiente compuesto de Fórmula o. En varios casos, R_{4}
contiene un resto de amina protegida o de alcohol protegido. Tras la
eliminación del grupo protector, la amina o el alcohol resultante
puede ser aún derivatizado. Los compuestos de las Fórmulas o y r
pueden convertirse en compuestos de las Fórmulas v y s,
respectivamente, por reacción con R_{2a'}C(O)Cl en
presencia de una base, tal como
TEA.
Estos compuestos tienen actividad antimicrobiana
frente a S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, E. faecalis,
E. faecium, Moraxella catarrhalis y H. influenzae
susceptibles y resistentes a fármacos. Estos compuestos son
particularmente útiles contra cocos Gram positivos resistentes a
fármacos, tales como estafilococos resistentes a meticilina y
enterococos resistentes a vancomicina. Estos compuestos son útiles
en el tratamiento de la neumonía adquirida en comunidad, de las
infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, de las
infecciones de la piel y de los tejidos blandos, de las infecciones
pulmonares hospitalarias, de las infecciones de huesos y
articulaciones y de otras infecciones bacterianas.
La concentración mínima inhibitoria (CMI) ha
sido un indicador de la actividad antibacteriana in vitro
ampliamente usado en la técnica. La actividad antimicrobiana in
vitro de los compuestos fue determinada por el método en caldo
de microdilución según el método de ensayo del National Committee
for Laboratory Standards (NCCLS). Este método está descrito en el
Documento NCCLS M7-A4, Vol. 17, Nº 2, "Methods for
Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow
Aerobically - Fourth Edition", aquí incorporado como
referencia.
En este método, se añaden diluciones seriadas a
la mitad de fármaco en caldo Mueller-Hinton ajustado
en cationes a los pocillos de bandejas de microdilución. Se preparan
los organismos de ensayo ajustando la turbidez de los cultivos en
caldo en crecimiento activo de tal forma que la concentración final
del organismo de ensayo después de añadirlo a los pocillos sea de
aproximadamente 5 x 10^{4} CFU/pocillo.
Después de la inoculación de las bandejas de
microtitulación, se incuban las bandejas a 35ºC durante
16-20 horas y se leen luego. La CMI es la más baja
concentración del compuesto de ensayo que inhibe por completo el
crecimiento del organismo de ensayo. La cantidad de crecimiento en
los pocillos que contienen el compuesto de ensayo es comparada con
la cantidad de crecimiento en los pocillos de control del
crecimiento (sin compuesto de ensayo) usada en cada bandeja. Como se
indica en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención fueron
estudiados frente a una variedad de bacterias patógenas Gram
positivas y Gram negativas, obteniéndose como resultado un espectro
de actividades, desde 1 hasta \geq 128 \mug/ml, dependiendo del
organismo estudiado.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Esta invención se relaciona también con un
método de tratamiento de infecciones bacterianas o de aumento o
potenciación de la actividad de otros agentes antibacterianos en
animales de sangre caliente, que consiste en administrar a los
animales un compuesto de la invención solo o en mezcla con otro
agente antibacteriano en forma de un medicamento según la
invención.
Cuando se emplean los compuestos para la
anterior utilidad, pueden combinarse con uno o más soportes
farmacéuticamente aceptables, v.g., solventes, diluyentes y
similares, y pueden ser administrados oralmente en formas tales como
tabletas, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 0,5% a un 5% de agente
suspensor, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente un
10% a un 50% de azúcar y elixires que contienen, por ejemplo, de
aproximadamente un 20% a un 50% de etanol y similares, o
parenteralmente en forma de soluciones o suspensiones inyectables
estériles que contienen de aproximadamente un 0,5% a un 5% de
agente suspensor en un medio isotónico. Estas preparaciones
farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente un
0,5% a aproximadamente un 90% del principio activo en combinación
con un soporte, más habitualmente entre un 5% y un 60% en peso.
Las composiciones para aplicación tópica pueden
adoptar la forma de líquidos, cremas o geles, que contienen una
concentración terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
invención mezclado con un soporte dermatológicamente aceptable.
Al preparar las composiciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales. Como soportes sólidos, se incluyen
almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina,
sacarosa y caolín, mientras que, como soportes líquidos, se incluyen
agua estéril, polietilenglicoles, surfactantes no iónicos y aceites
comestibles, tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, según
sea apropiado para la naturaleza del principio activo y la forma
particular de administración deseada. Se pueden incluir
ventajosamente adyuvantes habitualmente empleados en la preparación
de composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes,
agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por
ejemplo vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración
son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas
rellenas de sólido o rellenas de líquido. Se prefiere la
administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos
pueden ser también administrados parenteral o intraperitonealmente.
Se pueden preparar soluciones o suspensiones de estos compuestos
activos como base libre o como una sal farmacológicamente aceptable
en agua adecuadamente mezclados con un surfactante, tal como
hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En
las condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas
preparaciones pueden contener un conservante para evitar el
crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una
fácil manipulación con jeringa. Debe ser estable en las condiciones
de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la
acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El soporte puede ser un solvente y un medio de dispersión
que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (v.g., glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de
los mismos y aceites vegetales.
La dosificación efectiva del principio activo
empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado,
del modo de administración y de la gravedad de la condición en
tratamiento. Sin embargo, en general, se obtienen resultados
satisfactorios cuando los compuestos de la invención son
administrados a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg/kg
a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal del animal,
preferiblemente dada en dosis divididas de dos a cuatro veces al
día, en una forma de liberación mantenida. Para los mamíferos más
grandes, la dosificación total diaria es de aproximadamente 0,07 g a
7,0 g, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a 1.000 mg. Las
formas de dosificación adecuadas para uso interno contienen de
aproximadamente 100 mg a 500 mg del principio activo en mezcla
íntima con un soporte sólido o líquido farmacéuticamente aceptable.
Este régimen de dosificación puede ser ajustado para obtener la
respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar
varias dosis divididas diariamente o se puede reducir
proporcionalmente la dosis como esté indicado por las exigencias de
la situación terapéutica.
La producción de las anteriores composiciones
farmacéuticas y medicamentos es llevada a cabo por cualquier método
conocido en la técnica, por ejemplo mezclando el/los
principio(s) activo(s) con el/los diluyente(s)
para formar una composición farmacéutica (v.g., un granulado) y
formando luego la composición en el medicamento (v.g.,
tabletas).
Los siguientes ejemplos describen con detalle la
síntesis química de compuestos representativos de la presente
invención. Los procedimientos son ilustraciones y la invención no ha
de ser considerada como limitada por las reacciones químicas y
condiciones que expresan. No se ha hecho ningún intento de optimizar
los rendimientos obtenidos en estas reacciones y será obvio para un
experto en la técnica que variaciones en los tiempos de reacción,
las temperaturas, los solventes y/o los reactivos podrían aumentar
los rendimientos.
A una solución de 25 g (247 mmol) de
4-piperidinol en 350 ml de tetrahidrofurano (THF)
seco a 0ºC se añadieron gota a gota 60,2 g (276 mmol) de carbonato
de di-t-butilo en 350 ml de THF seco. Se dejó calentar a la
reacción hasta la temperatura ambiente (ta) y se agitó durante la
noche. Se eliminó el solvente a presión reducida, se disolvió el
residuo resultante en 700 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrajo la
solución con H_{2}O (1 x 400 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó rotatoriamente para obtener 45 g (91%) de
N-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinol
como un aceite, que solidificó lentamente a cristales blancos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,75-3,96 (m, 3H),
2,92-3,13 (m, 2H), 1,80-1,93 (m, 4H)
y 1,48 (s, 9H).
A una solución de 740 mg (3,7 mmol) de
N-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinol
en 10 ml de THF seco a 0ºC, se añadieron gota a gota 4 ml (4,0 mmol)
de KOtBu 1 M. Después de agitar a 0ºC durante 0,5 h, se añadieron
0,40 ml (3,6 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno y se
calentó la reacción a ta y se agitó durante la noche. Se vertió la
reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
x 100 ml). Se lavaron las capas acuosas combinadas con H_{2}O, se
secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria. Se trituró entonces el sólido con hexanos
fríos para obtener 1,1 g (89%) de
1-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno
como un sólido amarillo claro; p.f. 88-90ºC, MS (Cl)
[M+Na]^{+} 364.
A 1,78 g (5,23 mmol) de
1-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno
en 100 ml de MeOH se añadieron 1,05 g (16,6 mmol) de formiato de
amonio y 70 mg de Pd/C al 10% y se calentó la reacción a reflujo
bajo N_{2} durante 2 h. Se filtró la reacción a través de una
almohadilla de celita y se evaporó el filtrado para obtener anilina
bruta en forma de aceite dorado. Se usó el material sin mayor
purificación en la etapa siguiente.
A
1-[4-(N-t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-2-fluoro-4-aminobenceno
(5,23 mmol) en 150 ml de acetona:H_{2}O 2:1 a 0ºC, se añadieron
1,03 g (12,3 mmol) de NaHCO_{3} y 0,90 ml (6,30 mmol) de
cloroformiato de bencilo. Después de agitar a ta durante 6 h, se
evaporaron los volátiles, se diluyó el residuo con 300 ml de
H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O (3 x 150 ml). Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria. La cromatografía en gel de sílice (20% de EtOAc en
hexanos) dio 2,06 g (89%) de
2-fluoro-1-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}-4-(fenilmetoxicarbonilamino)benceno
como un sólido céreo amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,3-7,4 (m, 6H), 6,9-7,0 (m, 2H),
6,60 (s amplio, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H),
3,7-3,8 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H),
1,8-2,0 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H) y
1,48 (s, 9H).
A 1,73 g (3,89 mmol) de
2-fluoro-1-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}-4-(fenilmetoxicarbonilamino)benceno
en 25 ml de THF seco a -78ºC, se añadieron 2 ml (5,0 mmol) de
N-BuLi 2,5 M y se agitó la reacción durante 1 h. Se
añadieron entonces 0,71 ml (5,01 mmol) de butirato de
(R)-glicidilo mediante jeringa y se calentó la
reacción a ta y se agitó durante la noche. Se vertió cuidadosamente
la reacción en 150 ml de NH_{4}Cl sat. (ac.) y se extrajo con
EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria. La cromatografía en gel de
sílice (40% de EtOAc en hexanos a 70% de EtOAc en hexanos) dio 1,15
g (72%) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
como un sólido blanco; p.f. 110-111ºC, MS (CI)
[M+Na]^{+} 433,5.
A 1,03 g (2,51 mmol) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 0,70 ml (5,02 mmol)
de NEt_{3} y 0,37 ml (4,78 mmol) de cloruro de metanosulfonilo.
Después de agitar durante 3 h a 0ºC, se vertió la reacción en 75 ml
de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se lavaron
las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria, para dar 1,21 g (99%) de metanosulfonato de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
como un sólido crema; p.f. 127-129ºC, MS (CI)
[M+H-Boc]^{+} 389,2.
A una solución de metanosulfonato de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
(5,20 mmol) en 70 ml de dimetilformamida (DMF) se añadieron 1,22 g
(18,8 mmol) de azida de sodio y se calentó la reacción a 75ºC
durante la noche. Se vertió entonces la reacción en 300 ml de
H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con H_{2}O (3 x 200 ml), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria para obtener 2,07 g (92%) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
como un sólido beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46 (dd,
J=12,9 y 2,7 Hz, 1H), 7,14 (dt, J=8,9 y 1,4 Hz, 1H),
7,01 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H),
4,3-4,4 (m, 1H), 4,05 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,83
(dd, J=8,9 y 6,2 Hz, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H),
3,71 (dd, J=13,2 y 4,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=13,2 y 4,3
Hz, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 1,8-2,0
(m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H) y 1,47 (s, 9H).
A una solución de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
(5,20 mmol) en 9 ml de THF seco se añadieron 1,51 g (5,75 mmol) de
trifenilfosfina y se agitó la reacción durante 3 h a ta. Se
añadieron entonces 4,5 ml de H_{2}O y se calentó la reacción a
60ºC durante 4 h. Se evaporaron los volátiles y se azeotropizó el
residuo con benceno (2 x 20 ml) para obtener la amina bruta.
A una solución de esta amina bruta en 100 ml de
EtOAc se añadieron 0,58 ml (6,15 mmol) de anhídrido acético y 1,2 ml
(14,8 mmol) de piridina y se agitó la reacción a ta durante la
noche. Se vertió la mezcla de reacción en 250 ml de H_{2}O, se
extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó
el solvente a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice
(100% de EtOAc a 5% de MeOH en EtOAc) dio 1,85 g (79%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; p.f. 179-180ºC, MS (CI)
[M+Na]^{+} 474.
A una solución de 1,94 g (4,30 mmol) de
Compuesto 1 en 225 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 2,5 ml (32,5
mmol) de ácido trifluoroacético (TFA) y se agitó la reacción a ta
durante 6 h. Se evaporaron los volátiles a presión reducida. Se
disolvió el aceite resultante (sal de TFA) en 100 ml de H_{2}O, se
extrajo con EtOAc (100 ml) y se enfrió la capa acuosa a 0ºC y se
basificó con NaOH 1N. Se extrajo esta solución con EtOAc (5 x 200
ml), se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida,
para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un cristal amarillo claro; p.f. 55-59ºC, MS
(CI) [M+H]^{+} 352.
A una suspensión de Compuesto 2 (1,50 mmol) en
50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,60 ml (4,3 mmol) de
NEt_{3} y 0,25 ml (1,58 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo.
Después de agitar durante 18 h, se vertió la reacción en 75 ml de
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Se secaron
las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (5%
de MeOH en EtOAc) dio
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un cristal blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47 (dd,
J=12,9 y 2,5 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 6,98
(t, J=8,8 Hz, 1H), 6,24 (t amplio, J=6,1 Hz, 1H),
4,7-4,8 (m, 1H), 4,61 (s, 2H),
4,4-4,5 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,02 (t, J=9,0
Hz, 1H), 3,6-3,8 (m, 6H), 3,4-3,5
(m, 1H), 2,02 (s, 3H) y 1,8-1,9 (m, 4H).
A una solución de 540 mg (1,08 mmol) de
Compuesto 3 en 50 ml de MeOH se añadieron 503 mg de formiato de
amonio y una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se calentó la
reacción a reflujo durante la noche. Se filtró entonces la reacción
a través de una almohadilla de celita y se eliminó el solvente a
presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (2% a 10% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetamida)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetilo
como una espuma blanca higroscópica (93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,49 (dd, J=12,9 y 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd,
J=8,9 y 1,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,9 Hz, 1H), 6,18 (t
amplio, J=6,1 Hz, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 4,51
(c, J=4,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,02 (t, J=9,0 Hz,
1H), 3,5-3,8 (m, 7H), 3,20 (dt, J=13,7 y 5,2
Hz, 1H), 2,03 (s, 3H) y 1,90 (m, 4H).
A una solución de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(0,756
mmol) en 30 ml de EtOAc se añadieron 1,0 ml (7,17 mmol) de NEt_{3} y cloruro de metoxiacetilo (0,875 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 2,5 h, se vertió en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener la amida impura. La cromatografía en gel de sílice (2,5 a 10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio 101 mg (32%) de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metoxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida como una espuma beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,48 (dd, J=12,9 y 2,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,00 (t amplio, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,03 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,5-3,8 (m, 6H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), y 1,7-1,9 (m, 4H).
mmol) en 30 ml de EtOAc se añadieron 1,0 ml (7,17 mmol) de NEt_{3} y cloruro de metoxiacetilo (0,875 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 2,5 h, se vertió en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener la amida impura. La cromatografía en gel de sílice (2,5 a 10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio 101 mg (32%) de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metoxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida como una espuma beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,48 (dd, J=12,9 y 2,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,00 (t amplio, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,03 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,5-3,8 (m, 6H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), y 1,7-1,9 (m, 4H).
A una solución de 115 mg (0,33 mmol) de
Compuesto 2 en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,05 ml (0,36
mmol) de NEt_{3} y 0,03 ml (0,39 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. Se agitó la reacción a ta durante 22 h, se vertió
en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron
las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria para obtener la sulfonamida impura. Se purificó la
sulfonamida disolviendo en EtOAc, lavando con NaHCO_{3} sat.,
secando sobre MgSO_{4} y eliminando el solvente a presión
reducida, para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metanosulfonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida:
p.f. 123-125ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 430.
A una solución de 155 mg (0,44 mmol) de
Compuesto 2 en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,10 ml (0,72
mmol) de NEt_{3} y 0,05 ml (0,70 mmol) de cloruro de acetilo. Se
agitó la reacción a ta durante 18 h, se vertió en 50 ml de H_{2}O
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se eliminó el solvente por evaporación rotatoria para obtener la
amida impura. Se purificó la amida disolviendo en EtOAc, lavando con
NaHCO_{3} sat., secando sobre MgSO_{4} y eliminando el solvente
a presión reducida, para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(acetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47 (dd, J=12,9 y 2,2 Hz,
1H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (t amplio, J=8,8 Hz, 1H), 4,79 (m,
1H), 4,46 (m, 1H), 4,03 (t, J=9,0 Hz, 1H),
3,6-3,8 (m, 6H), 3,52 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,02
(s, 3H) y 1,88 (m, 4H).
A una solución de 201 mg (0,57 mmol) de
Compuesto 2 en 50 ml de EtOAc se añadieron 0,15 ml de NEt_{3} y
0,10 ml de cloroformiato de metilo. Se agitó la reacción a ta
durante 20 h, se vertió en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc.
Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria para obtener 167 mg (72%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47 (m,
1H), 7,26 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,41
(m, 1H), 4,02 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H),
3,6-3,7 (m, 5H), 3,41 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,89
(m, 2H) y 1,79 (m, 2H).
A una solución de 176 mg (0,50 mmol) de
Compuesto 2 en 7,5 ml de EtOH se añadieron 0,23 ml de NEt_{3} y 61
mg (0,53 mmol) de 2-cloropirimidina y se calentó la
reacción a reflujo durante 21 h. Después de enfriar, se vertió la
reacción en 50 ml de NaHCO_{3} sat. y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener 174
mg (81%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-pirimidinil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
p.f. 121-123ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 430.
A una solución de 101 mg (0,29 mmol) de
Compuesto 2 en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 260 mg de
Resina Básica AMBERLYST 21 y 1,0 ml (6,6 mmol) de cloruro de
3-trifluorometilbenzoílo y se agitó la reacción
durante 3,5 h a ta. Se añadieron entonces 2,4 g de
P-trisamina y se agitó la reacción durante la noche.
Se filtró la reacción y se lavó la resina con CH_{2}Cl_{2}. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCO_{3} sat., se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria, para obtener la amida bruta. Se trituró la
amida con hexanos 3 veces para obtener 100 mg (67%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(3-trifluorometilbenzoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un polvo blanco; p.f. 150-151ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 524.
A una solución de 51 mg (0,15 mmol) de Compuesto
2 en 7,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 207 mg de Resina
Básica AMBERLYST 21 y 116 mg (0,70 mmol) de cloruro de
4-cianobenzoílo y se agitó la reacción durante 18 h
a ta. Se añadieron entonces 250 mg de P-trisamina y
se agitó la reacción durante 20 h. Se filtró la reacción y se lavó
la resina con CH_{2}Cl_{2}. Se eliminó el solvente orgánico por
evaporación rotatoria, para obtener 63 mg (91%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(4-cianobenzoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
p.f. 75-78ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 481.
A una solución de 75 mg (0,21 mmol) de Compuesto
2 en 7,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 200 mg de Resina
Básica AMBERLYST 21 y 128 mg (0,77 mmol) de cloruro de
3-cianobenzoílo y se agitó la reacción durante 18 h
a ta. Se añadieron entonces 300 mg de P-trisamina y
se agitó la reacción durante 20 h. Se filtró la reacción y se lavó
la resina con CH_{2}Cl_{2}. Se eliminó el solvente orgánico por
evaporación rotatoria, para obtener 103 mg (100%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(3-cianobenzoil)piperidinil-4-oxi}-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
p.f. 82-85ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 481.
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de 133 mg (0,29 mmol) de
Compuesto 2 en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 350 mg de
Resina Básica AMBERLYST 21 y 255 mg (1,49 mmol) de cloruro de
p-anisoílo y se agitó la reacción durante 3 h a ta.
Se añadió entonces 1,0 g de P-trisamina y se agitó
la reacción durante 48 h. Se filtró la reacción y se lavó la resina
con CH_{2}Cl_{2}. Se eliminó el solvente orgánico por
evaporación rotatoria, para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(4-metoxibenzoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un cristal amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50 (m,
1H), 7,39 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,02
(m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
3,6-3,9 (m, 7H), 2,06 (s, 3H) y 1,95 (m, 4H).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 170 mg (0,48 mmol) de
Compuesto 2 en 15 ml de EtOH se añadieron 0,15 ml de NEt_{3}
y
80 mg (0,58 mmol) de 2-cloropiridina-5-carbonitrilo y se calentó la reacción a 80ºC durante 72 h. Después de enfriar, se vertió la reacción en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener el producto bruto. La cromatografía en gel de sílice (1% de MeOH en EtOAc) dio 160 mg (73%) de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(5-ciano-2-piridil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida como un sólido amarillo; p.f. 78-84ºC, MS (CI) [M+H]^{+}
454.
80 mg (0,58 mmol) de 2-cloropiridina-5-carbonitrilo y se calentó la reacción a 80ºC durante 72 h. Después de enfriar, se vertió la reacción en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener el producto bruto. La cromatografía en gel de sílice (1% de MeOH en EtOAc) dio 160 mg (73%) de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(5-ciano-2-piridil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida como un sólido amarillo; p.f. 78-84ºC, MS (CI) [M+H]^{+}
454.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 266 mg (0,76 mmol) de
Compuesto 2 en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,2 ml de
NEt_{3} y 188 mg (0,89 mmol) de fluoruro ácido de
fenilmetoxicarbonilglicina y se agitó la reacción a ta durante 1,5
h. Se vertió entonces la reacción en 50 ml de NaHCO_{3} sat. y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente
por evaporación rotatoria, para obtener 375 mg (91%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-fenilmetoxicarbonilaminoacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,11
(m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,15 (s, 2H),
4,75 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 3,6-3,8
(m, 6H), 3,37 (m, 1H), 2,10 (s, 3H) y 1,90 (m, 4H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de 340 mg (0,62 mmol) de
Compuesto 15 en 30 ml de EtOH con 36 mg de Pd/C al 10%, seguido de
hidrogenación a 50 psi durante la noche. Se filtró la suspensión a
través de celita y se evaporó el filtrado a presión reducida para
obtener amina bruta. La trituración del sólido bruto con CHCl_{3}
dio
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-\alpha-aminoacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
p.f. 142-146ºC, MS (CI) [M+H]^{+}
409.
409.
A una solución de 750 mg (4,28 mmol) de
Boc-glicina en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron 0,6 ml de DAST y se agitó la reacción a ta durante 20
min. Se lavó entonces la reacción con H_{2}O fría, se secó la capa
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente a
presión reducida para obtener un sólido marrón. A una solución de
este fluoruro ácido en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 327 mg
(0,70 mmol) de la sal de TFA del Ejemplo 2 y 0,23 ml de NEt_{3} y
se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió
la reacción en 50 ml de NaHCO_{3} sat., se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se eliminó el solvente a presión reducida para obtener 388
mg de la amida como una espuma beige. A una solución de 0,70 mmol de
esta amida se añadieron 0,55 ml de ácido trifluoroacético y se
agitó la reacción a ta durante 20 h. Se evaporaron los volátiles a
presión reducida para obtener un aceite marrón. A esta sal de TFA en
30 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,23 ml de NEt_{3} y 0,07
ml (0,90 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agitó la reacción
a ta durante 18 h. Se vertió la reacción en 50 ml de NaHCO_{3}
sat., se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente a presión
reducida, para obtener la sulfonamida bruta. La purificación por
cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio
109 mg (32%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-metilsulfonilaminoacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma blanca; p.f. 78-82ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 487.
A una solución de 74 mg (0,63 mmol) de
N-acetilglicina en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron 125 mg (0,65 mmol) de EDCI y se agitó la reacción a ta
durante 2 h. Se añadieron entonces una solución de 304 mg (0,65
mmol) de sal TFA del Ejemplo 2 y 0,15 ml (1,07 mmol) de NEt_{3} en
10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó la reacción a ta durante 3 h.
Se vertió la reacción en 10 ml de H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria para obtener el producto bruto como un aceite amarillo. La
cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio
161 mg de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-N-acetilaminoacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
p.f. 66-68ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 451.
A una solución de 257 mg (0,55 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,4 ml
(2,86 mmol) de NEt_{3} y 105 mg (0,59 mmol) de clorhidrato de
cloruro de nicotinoílo y se agitó la reacción a ta durante 20 h. Se
vertió la reacción en 50 ml de NaHCO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria para obtener 161 mg (64%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(3-piridoil)piperidinil-4-oxi}-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida;
p.f. 49-53ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 457.
A una solución de 281 mg (0,60 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,3 ml
de NEt_{3} y 110 mg (0,62 mmol) de clorhidrato de cloruro de
piridina-2-carbonilo y se agitó la
reacción a ta durante 72 h. Se vertió la reacción en 50 ml de
NaHCO_{3} sat. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria para obtener 190 mg (69%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-piridoil)piperidinil-4-oxi}-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida;
p.f. 55-58ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 457.
\newpage
A una solución de 285 mg (0,61 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,5 ml
de NEt_{3} y 123 mg (0,69 mmol) de clorhidrato de cloruro de
isonicotinoílo y se agitó la reacción a ta durante 20 h. Se vertió
la reacción en 50 ml de NaHCO_{3} sat. y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria, para obtener 29 mg (10%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(4-piridoil)-piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,73 (m,
2H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,08 (t amplio, 1H),
4,69 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,90 (m, 2H),
3,6-3,8 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97
(m, 2H) y 1,82 (m, 2H).
A una solución de 251 mg (0,55 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,2 ml
de NEt_{3} y 0,07 ml (0,65 mmol) de cloruro de
2-tiofenocarbonilo y se agitó la reacción a ta
durante 72 h. Se vertió la reacción en 50 ml de NaHCO_{3} sat. y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se eliminó el solvente por evaporación rotatoria para obtener el
producto bruto. Se disolvió el material bruto en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añadió resina de P-trisamina y
se agitó la mezcla durante 2 h. Se filtró la reacción y se evaporó
el solvente a presión reducida, para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-tienilcarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
p.f. 48-51ºC, MS (CI) [M+H]^{+} 462.
A una solución de 179 mg (0,38 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,12 ml
de NEt_{3} y 0,05 ml (0,47 mmol) de cloruro de dimetilsulfamoílo y
se agitó la reacción a ta durante 18 h. Se vertió la reacción en 50
ml de NaHCO_{3} sat. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron
las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria para obtener el producto bruto. Se cristalizó el aceite
bruto a partir de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O caliente para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazo-lidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; P.F. 132-134ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 459.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 229 mg (0,49 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,15 ml
(1,08 mmol) de NEt_{3} y 0,06 ml (0,65 mmol) de cloruro de
dimetilcarbamoílo y se agitó la reacción a ta durante la noche. Se
vertió la reacción en 50 ml de NaHCO_{3} sat. y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria, para obtener el producto bruto.
Se cristalizó el aceite bruto a partir de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O
caliente para obtener 175 mg (85%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(dimetilcarbamoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; p.f. 120-131ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 423.
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de 205 mg (0,44 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,13 ml
de NEt_{3} y 0,06 ml (0,51 mmol) de cloruro de
4-morfolinacarbonilo y se agitó la reacción durante
4 h. Se vertió la reacción en 50 ml de NaHCO_{3} sat. y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria para obtener el producto bruto.
Se trituró el producto bruto con Et_{2}O y hexanos para obtener
198 mg (97%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(4-morfolinocarbamoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; p.f. 167-170ºC, MS
(CI)
[M+H]^{+} 465.
[M+H]^{+} 465.
A una solución de 0,66 ml (5,11 mmol) de
3-piridinapropanol en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC
se añadieron 0,62 ml (7,67 mmol) de piridina y 0,47 ml (6,14 mmol)
de cloruro de metanosulfonilo y se agitó la reacción durante 4 h. Se
concentró la solución a presión reducida y se disolvió el mesilato
bruto en 10 ml de DMF. A esta solución se añadieron 902 mg (18,41
mmol) de cianuro de sodio y se agitó la reacción a 60ºC durante 3
días. Se enfrió entonces la solución, se diluyó con H_{2}O (30 ml)
y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4} y se eliminó el
solvente a presión reducida para obtener un aceite rojo obscuro. Se
purificó el nitrilo bruto disolviendo en EtOAc, lavando con
H_{2}O, concentrando y filtrando a través de un tapón de gel de
sílice (5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para obtener 425 mg (57%)
del nitrilo.
Se sometió a reflujo una solución de 425 mg
(2,91 mmol) de
4-piridin-3-ilbutironitrilo
en 15 ml de HCl conc. durante 8 h. Se evaporaron los volátiles a
presión reducida y se disolvió el residuo en EtOH. Al añadir acetona
y enfriar, precipitó un sólido marrón obscuro. Se concentró el
filtrado y se trituró con acetona fría para recoger un total de 334
mg (69%) del ácido carboxílico.
A una solución de 247 mg (1,49 mmol) de ácido
4-piridin-3-ilbutírico
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron una gota de DMF y 2,3 ml
(4,56 mmol) de cloruro de oxalilo y se agitó la mezcla a ta durante
4 h. Se evaporaron los volátiles a presión reducida y se usó el
material bruto en el siguiente procedimiento.
A una solución de 597 mg (1,29 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,54 ml
(3,86 mmol) de NEt_{3} a 0ºC y se agitó la reacción durante 30
min. calentando hasta la ta. Se enfrió entonces la solución a 0ºC,
se añadió una solución del cloruro de ácido anterior en 20 ml
CH_{2}Cl_{2} y se dejó que la reacción se calentara hasta ta. Se
diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
sat. (2 x 30 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente por evaporación
rotatoria, para obtener el producto bruto como una espuma de color
tostado. La purificación por cromatografía en gel de sílice (10% de
MeOH en EtOAc) dio 152 mg (24%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(4-piridin-3-ilbutiril)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma de color blanco sucio; p.f. 42-45ºC,
MS (CI) [M+H]^{+} 499.
A una solución de 300 mg (1,99 mmol) de ácido
3-piridinapropiónico en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añadieron una gota de DMF y 2,3 ml (4,56 mmol) de cloruro de
oxalilo y se agitó la mezcla a ta durante 4 h. Se evaporaron los
volátiles a presión reducida y se usó el material bruto en el
siguiente procedimiento.
A una solución de 917 mg (1,97 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,75 ml
(5,41 mmol) de NEt_{3} a 0ºC y se agitó la reacción durante 30
min., calentando hasta la ta. Se enfrió entonces la solución a 0ºC,
se añadió una solución del cloruro de ácido anterior en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} junto con un equivalente adicional de NEt_{3} y
se dejó que la reacción se calentara hasta la ta y se agitó durante
la noche. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} sat. (2 x 30 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria, para obtener el producto bruto como un aceite
naranja obscuro. La purificación por cromatografía en gel de sílice
(10% de MeOH y 1% de NEt_{3} en EtOAc) dio 110 mg de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(3-piridin-3-ilpropionil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma; p.f. 45-47ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 485.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 133 mg (0,27 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 2 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,07 ml
(0,53 mmol) de NEt_{3} y 0,04 ml (0,29 mmol) de cloruro de
hidrocinamoílo y se dejó que la reacción se calentara a ta y se
agitó durante 1 h. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaHCO_{3} sat. (2 x 30 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 30
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria para obtener el producto bruto
como un aceite incoloro. La purificación por cromatografía de gel de
sílice (10% de MeOH en EtOAc) dio un cristal transparente. Se
trituró este material con EtOAc y hexanos para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(3-fenilpropionil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; MS (CI) [M+H]^{+} 484.
A una solución de 0,5 ml (5,18 mmol) de
2-piridilmetanol en 20 ml de THF a 0ºC se añadieron
270 mg (6,75 mmol) de NaH y se agitó la reacción durante 0,25 h. Se
añadieron entonces 0,82 ml de bromoacetato de t-butilo y se
calentó la reacción a ta y se agitó durante 12 días. Se vertió la
reacción en 100 ml de H_{2}O, es extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
100 ml), se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente a
presión reducida para obtener 1,16 g (61%) como un aceite
marrón.
Se agitó una solución de 706 mg (3,16 mmol) de
éster t-butílico del ácido
(piridin-3-ilmetoxi)acético y
1,5 ml de TFA en 25 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente
durante 20 h. Se evaporaron los volátiles para obtener ácido
bruto.
A 460 mg (1,63 mmol) de ácido
(piridin-2-ilmetoxi)acético
en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 405 mg (2,11 mmol) de
EDCI, 634 mg (1,36 mmol) de la sal TFA del ejemplo 1 y 4,5 ml (32,2
mmol) de NEt_{3}. Se agitó la reacción a ta durante 5 días. Se
vertió entonces la mezcla en 125 ml de H_{2}O, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria. La purificación por cromatografía en gel de
sílice (5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio 403 mg (59%) de
(S)-N-[[3-[4-{N-(piridin-2-ilmetoxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un semisólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,54
(m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,09 (m, 1H),
7,00 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,48 (m,
1H), 4,32 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 6H),
3,45 (m, 1H), 2,03 (s, 3H) y 1,83 (m, 4H).
A una solución de 10,0 g (49,68 mmol) de
N-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinol
del ejemplo 1 en 125 ml de THF seco a 0ºC se añadieron gota a gota
74 ml (74,53 mmol) de KOtBu 1 M. Después de agitar a 0ºC durante 0,5
h, se añadieron 5,27 ml (49,68 mmol) de
p-fluoronitrobenceno y se calentó la reacción a ta y
se agitó durante la noche. Se eliminaron los volátiles a presión
reducida y se diluyó la reacción con 800 ml de H_{2}O. Se extrajo
la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml) y se eliminó un sólido
marrón por filtración. Se lavaron las capas acuosas combinadas con
H_{2}O, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria, para obtener un sólido naranja.
La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc
3:1) dio 6,98 g (44%) de
1-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-4-nitrobenceno
como un sólido amarillo claro. Se extrajeron 3,20 g adicionales de
producto del sólido marrón; MS (CI) [M+Na]^{+} 345.
A 6,97 g (21,62 mmol) de
1-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-4-nitrobenceno
en 250 ml de MeOH se añadieron 6,81 g (108,1 mmol) de formiato de
amonio y una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se calentó la
reacción a 50ºC bajo N_{2} durante 5 h. Se filtró la reacción a
través de una almohadilla de celita y se evaporó el filtrado, para
obtener anilina bruta como un aceite naranja. Se usó material sin
mayor purificación en la etapa siguiente.
A 6,32 g (21,62 mmol) de
1-[4-(N-t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-4-aminobenceno
en 300 ml de acetona:H_{2}O 2:1 a 0ºC se añadieron 4,50 g (52,97
mmol) de NaHCO_{3} y 3,30 ml (23,13 mmol) de cloroformiato de
bencilo. Se dejó calentar a la reacción hasta la ta y se agitó
durante la noche. Se evaporaron entonces los volátiles, se diluyó el
residuo con 200 ml de H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O (2 x 200
ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria para obtener 8,62 g (93%) de
4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}-1-fenilmetoxicarbonilamino)benceno
como un sólido rosa; p.f. 107-108ºC, MS (CI)
[M+Na]^{+} 449.
A 8,23 g (19,31 mmol) de
4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}-1-(fenilmetoxicarbonilamino)benceno
en 300 ml de THF seco a -78ºC se añadieron 10,8 ml (27,03 mmol) de
n-BuLi 2,5 M y se agitó la reacción durante 1 h. Se añadieron
entonces 3,84 ml (27,03 mmol) de butirato de
(R)-glicidilo mediante jeringa y se calentó la
reacción hasta la ta y se agitó durante 3 días. Se añadieron
entonces 2 ml adicionales de n-BuLi 2,5 M y se agitó
la reacción durante otro día. Se vertió la reacción cuidadosamente
en 150 ml de NH_{4}Cl sat. (ac.) y se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc) dio
4,34 g (57%) de
(R)-[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
como un sólido amarillo; p.f. 110-112ºC, MS (CI)
[M+Na]^{+} 415.
A 4,23 g (10,79 mmol) de
(R)-[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 3,0 ml (21,58 mmol)
de NEt_{3} y 1,2 ml (15,11 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se
dejó calentar a la reacción hasta la ta a lo largo de una hora y se
lavó con H_{2}O (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener 5,0 g
(99%) de metanosulfonato de
(S)-[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
como una espuma blanca.
A una solución de 5,0 g (10,63 mmol) de
metanosulfonato de
(R)-[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}
fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo en 100 ml de DMF se añadieron 2,63 g (40,38 mmol) de azida de sodio y se calentó la reacción a 70ºC durante la noche. Se vertió entonces la reacción en 200 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener 4,4 g (99% de (R)-[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida como un aceite amarillo; MS (CI) [M+Na]^{+} 440.
fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo en 100 ml de DMF se añadieron 2,63 g (40,38 mmol) de azida de sodio y se calentó la reacción a 70ºC durante la noche. Se vertió entonces la reacción en 200 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener 4,4 g (99% de (R)-[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida como un aceite amarillo; MS (CI) [M+Na]^{+} 440.
Se trató una solución de 4,48 g (10,73 mmol) de
(R)-[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
en 30 ml de EtOAc con una cantidad catalítica de Pd/C al 10%,
seguido de hidrogenación a 50 psi durante 20 h. Se añadieron a esta
mezcla a 0ºC 1,1 ml (12,88 mmol) de piridina y 3,2 ml (34,34 mmol)
de anhídrido acético. Se agitó la reacción durante 30 min. a 0ºC y
se calentó después a ta a lo largo de 1 h. Se filtró la reacción a
través de celita, eluyendo con EtOAc. Se eliminaron los volátiles a
presión reducida y se disolvió el sólido amarillo en EtOAc y se lavó
con H_{2}O (3 x 100 ml). Se eliminó un sólido blanco por
filtración. Se concentraron las capas orgánicas a un aceite naranja
y se trituraron usando EtOAc y hexanos, para obtener un sólido
blanco. Se combinaron los sólidos blancos para obtener 1,48 g (31%)
de
(S)-N-[[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida;
p.f. 185-186ºC, MS (CI) [M+Na]^{+} 456.
A una solución de 1,48 g (3,41 mmol) del
Boc-carbamato anterior
((S)-N-[[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]aceta-mida)
en 225 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 2,6 ml (34,14 mmol) de
ácido trifluoroacético y se agitó la reacción a ta durante 2 h. Se
diluyó la reacción con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a presión reducida, para obtener 980 mg (86%) de
(S)-N-[[3-[4-(piperidinil-4-oxi)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un aceite amarillo.
A una suspensión de 160 mg (0,48 mmol) de
(S)-N-[[3-[4-(piperidinil-4-oxi)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,13 ml (0,96 mmol) de
NEt_{3} y 0,08 ml (0,53 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo.
Después de agitar durante 2 h, se vertió la reacción en 75 ml de
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Se secaron
las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice
(10% de MeOH en EtOAc) dio
(S)-N-[[3-[4-{N-(benciloxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma blanca; p.f. 53-55ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 482.
A una solución de 103 mg (0,21 mmol) de
Compuesto 30 en 10 ml de MeOH se añadieron 67 mg (1,07 mmol) de
formiato de amonio y una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se
calentó la reacción a 50ºC durante 3 días. Se filtró entonces la
reacción a través de una almohadilla de celita, se eluyó con EtOAc y
MeOH y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener 56 mg
(66%) de
(S)-N-[[3-[4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma blanca; MS (CI) [M+H]^{+} 392.
A una solución de 240 mg (0,72 mmol) de
(S)-N-[[3-[4-(piperidinil-4-oxi)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,45 ml (3,24 mmol) de
NEt_{3} y 0,08 ml (1,08 mmol) de cloruro de acetilo y se agitó la
reacción durante la noche. Se diluyó la reacción con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria para
obtener el producto bruto como un aceite dorado. La purificación por
cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH en EtOAc) dio 130 mg
(50%) de
(S)-N-[[3-[4-{N-(acetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un aceite incoloro; MS (CI) [M+Na]^{+} 398.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 50 mg (0,15 mmol) de
(S)-N-[[3-[4-(piperidinil-4-oxi)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,04 ml (0,30 mmol) de
NEt_{3} y 0,02 ml (0,21 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se
agitó la reacción durante la noche. Se diluyó la reacción con 10 ml
de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para
obtener el producto bruto como un aceite dorado. La purificación por
cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH en EtOAc) dio 40 mg
(64%) de
(S)-N-[[3-[4-{N-(metanosulfonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; MS (CI) [M+Na]^{+} 434.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a una solución de 10,0 g (72,67
mmol) de 3-hidroxipiperidina en 100 ml de THF seco
10,1 ml (72,67 mmol) de NEt_{3} y 15,86 g (72,67 mmol) de
carbonato de di-t-butilo en 100 ml de THF y se dejó que la
reacción se calentara hasta la ta y se agitó durante la noche. Se
eliminó el solvente a presión reducida, se disolvió el residuo
resultante en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrajo la solución
con H_{2}O (2 x 200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
sometió a evaporación rotatoria, para obtener 12,66 g (87%) de
N-(t-butoxicarbonil)-3-piperidinol
como una aceite, que solidificó lentamente a un sólido blanco.
A una solución de 5,0 g (24,84 mmol) de
N-(t-butoxicarbonil)-3-piperidinol
en 75 ml de THF seco a 0ºC se añadieron gota a gota 37 ml (37,26
mmol) de KOtBu 1 M. Después de agitar a 0ºC durante 0,5 h, se
añadieron 2,8 ml (24,84 mmol) de
3,4-difluoronitrobenceno y se calentó la reacción a
ta y se agitó durante 0,5 h. Se eliminaron los volátiles a presión
reducida y se disolvió el residuo en 400 ml de H_{2}O y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Se secaron las capas acuosas
combinadas con MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria. La purificación por cromatografía en gel de
sílice (hexanos:EtOAc 3:1) dio 5,94 g (70%) de
1-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno;
MS (CI) [M+Na]^{+} 363.
\newpage
A 5,94 g (17,40 mmol) de
1-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno
en 200 ml de MeOH se añadieron 5.49 g (87,02 mmol) de formiato de
amonio y una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se calentó la
reacción a 50ºC bajo N_{2} durante la noche. Se filtró la reacción
a través de una almohadilla de celita y se evaporó el filtrado, para
obtener anilina bruta como un aceite naranja. Se disolvió el
producto en 150 ml de EtOAc y se lavó con H_{2}O (2 x 100), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente a presión
reducida para obtener 4,98 g (92%) como un aceite amarillo claro. Se
usó el material en la etapa siguiente sin mayor purificación.
A 4,98 g (16,08 mmol) de
1-[4-(N-t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-aminobenceno
en 300 ml de acetona:H_{2}O 2:1 a 0ºC se añadieron 3,31 g (39,40
mmol) de NaHCO_{3} y 2,46 ml (17,20 mmol) de cloroformiato de
bencilo. Después de agitar a ta durante la noche, se evaporaron los
volátiles, se diluyó el residuo con 200 ml de H_{2}O y se extrajo
con Et_{2}O (3 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se eliminó el solvente por evaporación rotatoria. La cromatografía
en gel de sílice (EtOAc:Hexanos 2:3) dio 5,30 g (75%) de
3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}-1-(fenilmetoxicarbonilamino)benceno
como un sólido blanco; p.f. 109-110ºC, MS (CI)
[M+Na]^{+} 467.
A 3,27 g (7,36 mmol) de
2-fluoro-1-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}-4-(fenilmetoxicarbonilamino)benceno
en 150 ml de THF seco a -78ºC se añadieron 4,1 ml (10,31 mmol) de
n-BuLi 2,5 M y se agitó la reacción durante 1 h. Se
añadieron entonces 1,5 ml (10,31 mmol) de butirato de
(R)-glicidilo mediante jeringa y se calentó la
reacción hasta la ta y se agitó durante la noche. Se vertió
cuidadosamente la reacción en 100 ml de NH_{4}Cl sat. (ac.) y se
extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron
y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria. La cromatografía
en gel de sílice (EtOAc) dio 2,99 g (98%) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazo-lidinil]metanol
como una espuma blanca; p.f. 48-50ºC.
A 1,32 g (3,22 mmol) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 0,90 ml (6,44 mmol)
de NEt_{3} y 0,35 ml (4,51 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se
dejó que la reacción se calentara hasta la ta a lo largo de 1 h y se
lavó entonces con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para
obtener 1,50 g (95%) de metanosulfonato de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
como una espuma amarilla.
A una solución de 1,50 g (3,07 mmol) de
metanosulfonato de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)-piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
en 60 ml de DMF se añadieron 758 mg (11,66 mmol) de azida de sodio y
se calentó la reacción a 75ºC durante la noche. Se vertió entonces
la reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O (3 x 200
ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria para obtener
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
como una espuma.
Se trató una solución de 1,34 g (3,07 mmol) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
en 30 ml de EtOAc con una cantidad catalítica de Pd/C al 10%,
seguido de hidrogenación a 50 psi durante 20 h. Se añadieron a esta
mezcla a 0ºC 0,3 ml (3,68 mmol) de piridina y 0,93 ml (9,82 mmol) de
anhídrido acético. Se agitó la reacción durante 30 min. a 0ºC y se
calentó luego a ta a lo largo de 1 h. Se filtró la reacción a través
de celita, eluyendo con EtOAc. Se eliminaron los volátiles a presión
reducida. La cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH en EtOAc)
dio
(S)-N-[[3-[4-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; p.f. 60-63ºC, MS (CI)
[M+Na]^{+} 474.
A una solución de 589 mg (1,31 mmol) de
Compuesto 34 en 13 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió 1,0 ml (13,1
mmol) de ácido trifluoroacético y se agitó la reacción a ta durante
2 h. Se evaporaron los volátiles a presión reducida para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(piperidinil-3-oxi)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
A una suspensión de 303 mg (0,65 mmol) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(piperidinil-3-oxi)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,27 ml (1,96 mmol) de
NEt_{3} y 0,11 ml (0,72 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo.
Después de agitar durante 1 h, se vertió la reacción en 75 ml de
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Se secaron
las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida, para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)piperidinil-3-oxi}fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma; MS (CI) [M+H]^{+} 500.
A una solución de 301 mg (0,60 mmol) de
Compuesto 35 en 10 ml de MeOH se añadieron 190 mg de formiato de
amonio y una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se calentó la
reacción a reflujo durante la noche. Se filtró entonces la reacción
a través de una almohadilla de celita y se eliminó el solvente a
presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH en
EtOAc) dio 231 mg (82%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida
como una espuma amarilla; MS (CI) [M+H]^{+} 410.
A una solución de 100 mg (0,28 mmol) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(piperidinil-3-oxi)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,12 ml (0,85 mmol) de
NEt_{3} y 0,03 ml (0,43 mmol) de cloruro de acetilo. Se agitó la
reacción a ta durante 2 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó
con H_{2}O (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener la amida
impura. La purificación por cromatografía en gel de sílice (10% de
MeOH en EtOAc) y la trituración del aceite resultante con EtOAc y
hexanos dio
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(acetil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]aceta-mida
como un sólido.
A una solución de 151 mg (0,33 mmol) de
(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-[piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
en 4 ml de EtOH se añadieron 0,11 ml (0,82 mmol) de NEt_{3} y 39
mg (0,34 mmol) de 2-cloropirimidina y se calentó la
reacción a reflujo durante 3 días. Se enfrió la reacción, se vertió
en 15 ml de NaHCO_{3} (sat.), se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con H_{2}O (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria para obtener un
aceite naranja. Se trituró el aceite bruto con EtOAc y Et_{2}O
para obtener 25 mg (23%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-pirimidinil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido naranja claro; p.f. 130-131ºC, MS
(CI) [M+H]^{+} 429.
Se añadieron a una solución de 4,4 ml (52,93
mmol) de 3-pirrolidinol en 250 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC 8,4 ml (60,26 mmol) de NEt_{3} y 8,2 ml
(51,97 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo. Se agitó la reacción
durante 3,5 h y se vertió después en 400 ml de H_{2}O. Se extrajo
la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se sometió a evaporación rotatoria, para obtener 12,0 g
(98%) de
N-(benciloxiacetil)-3-pirrolidinol
como un aceite amarillo.
A una solución de 2,03 g (8,63 mmol) de
N-(benciloxiacetamida)-3-pirrolidinol
en 50 ml de THF a 0ºC se añadieron por goteo 10 ml (10,0 mmol) de
KOtBu 1 M. Después de agitar a 0ºC durante 0,5 h, se añadieron 0,96
ml (8,67 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno y se
calentó la reacción a ta y se agitó durante la noche. Se vertió la
reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrajo por evaporación
rotatoria. Se recristalizó entonces el sólido con EtOAc y hexanos,
para obtener 2,49 g (77%) de
1-[N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno
como un sólido.
A 1,61 g (4,31 mmol) de
1-[N-(benciloxiacetamida)pirrolidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno
en 50 ml de EtOH se añadieron 4,86 g (21,5 mmol) de SnCl_{2} y se
calentó la reacción a 70ºC durante 2 h. Se vertió la reacción en
agua helada y se extrajo con EtOAc y CHCl_{3} (2 x 100 ml). Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida para obtener
880 mg (58%) de
1-[4-(N-benciloxiacetamida)pirrolidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-amino-benceno
como un aceite amarillo. Se usó el material sin mayor purificación
en la etapa siguiente.
A 466 mg (2,73 mmol) de
1-[4-(N-benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-aminobenceno
en 75 ml de ace-
tona:H_{2}O 2:1 a 0ºC se añadieron 527 mg (6,27 mmol) de NaHCO_{3} y 0,88 ml (2,56 mmol) de Cbz-Cl. Se dejó calentar a la reacción hasta la ta y se agitó durante la noche. Se evaporaron los volátiles, se diluyó el residuo con 200 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc) dio 473 mg (38%) de 3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}-1-(fenilmetoxicarbonilamino); MS (CI) [M+H]^{+} 479.
tona:H_{2}O 2:1 a 0ºC se añadieron 527 mg (6,27 mmol) de NaHCO_{3} y 0,88 ml (2,56 mmol) de Cbz-Cl. Se dejó calentar a la reacción hasta la ta y se agitó durante la noche. Se evaporaron los volátiles, se diluyó el residuo con 200 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc) dio 473 mg (38%) de 3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}-1-(fenilmetoxicarbonilamino); MS (CI) [M+H]^{+} 479.
A 473 mg (0,99 mmol) de
2-fluoro-1-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}-4-(fenilmetoxicarbonilamino)benceno
en 25 ml de THF seco a -78ºC se añadieron 0,55 ml (1,38 mmol) de
n-BuLi 2,5 M y se calentó la reacción a la ta y se agitó
durante 1 h. Se enfrió entonces de nuevo la solución a -78ºC y se
añadieron 0,19 ml (1,38 mmol) de butirato de
(R)-glicidilo mediante jeringa y se calentó la
reacción a ta y se agitó durante la noche. Se vertió la reacción
cuidadosamente en 50 ml de NH_{4}Cl sat. (ac.) y se extrajo con
EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria. La cromatografía en gel de
sílice (0% a 10% de MeOH en EtOAc) dio 107 mg (25%) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
como un aceite dorado; MS (CI) [M+Na]^{+} 445.
A 107 mg (0,24 mmol) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 0,07 ml (0,48 mmol)
de NEt_{3} y 0,03 ml (0,34 mmol) de cloruro de metanosulfonilo.
Después de calentar a ta y de agitar durante 1 h, se diluyó la
reacción con 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente por
evaporación rotatoria, para obtener metanosulfonato de
(R)-[3-[3-Fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo;
MS (CI) [M+H]^{+} 523.
A una solución de 2,22 g (4,25 mmol) de
metanosulfonato de
(R)-[3-[3-Fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)-pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
en 40 ml de DMF se añadieron 1,05 g (16,13 mmol) de azida sódica y
se calentó la reacción a 75ºC durante la noche. Se vertió entonces
la reacción en 20 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se eliminó el
solvente por evaporación rotatoria para obtener 1,29 g (65%) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida;
MS (CI) [M+H]^{+} 471.
A una solución de 1,29 g (2,74 mmol) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
en 30 ml de MeOH se añadieron 1,38 ml (13,71 mmol) de
1,3-propanoditiol y 1,91 ml (13,71 mmol) de
NEt_{3} y se agitó la reacción durante la noche a ta. Se añadieron
entonces 0,78 ml (8,23 mmol) de anhídrido acético y 1,33 ml (16,45
mmol) de piridina y se agitó la reacción a ta durante 3 h. Se filtró
la reacción a través de un embudo vitrificado, se aclaró con MeOH y
se concentró a presión reducida. Se diluyó entonces el residuo con
EtOAc, se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml), se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el solvente a presión
reducida, para obtener un aceite naranja. La purificación por
cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH en EtOAc) dio 1,02 g
(77%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma blanca; p.f. 53-55ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 486.
A una solución de 695 mg (1,43 mmol) de
Compuesto 39 en 40 ml de MeOH se añadieron 451 mg (7,17 mmol) de
formiato de amonio y una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se
calentó la reacción a reflujo durante la noche. Se filtró entonces
la reacción a través de una almohadilla de celita y se eliminó el
solvente a presión reducida. La trituración con EtOAc, MeOH y
hexanos dio 363 mg (64%) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un polvo blanco; p.f. 97-99ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 396.
A una solución de 15,23 g (75,7 mmol) de
N-(t-butoxicarbonil)-4-piperidinol
en 450 ml de THF a 0ºC se añadieron 126 ml (126 mmol) de
KOtBu y se agitó la reacción durante 40 min. Se añadieron
entonces 10,0 g (63 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
y se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. Se diluyó la reacción con H_{2}O, se extrajo con
Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el
solvente a presión reducida para obtener el producto bruto como un
aceite negro. La purificación por cromatografía en gel de sílice
(EtOAc:hexanos 1:1) dio el producto deseado; MS (CI)
[M+H]^{+} 324.
Se trató una solución de 280 mg (0,87 mmol) de
2-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-5-nitropiridina
en 30 ml de EtOH con una cantidad catalítica de Pd/C al 10%, seguido
de hidrogenación a 50 psi durante la noche. Se filtró la suspensión
a través de celita y se evaporó el filtrado a presión reducida para
obtener la amina bruta como un sólido obscuro; MS (CI)
[M+H]^{+} 294.
A una solución de 5,4 g (18,4 mmol) de
2-[N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi]-5-aminopiridina
en 300 ml de THF:H_{2}O 1:1 se añadieron 7,18 g (22,1 mmol) de
carbonato de cesio y 3,16 ml (22,1 mmol) de cloroformiato de bencilo
y se agitó la reacción a ta durante la noche. Se diluyó la mezcla
con H_{2}O, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener un
sólido obscuro. La purificación por cromatografía en gel de sílice
(hexanos:EtOAc 4:1) dio 6,5 g (83%) del carbamato como un sólido
amarillo; MS (CI) [M+H]^{+} 428.
Se enfrió una solución de 5,17 g (12,1 mmol) de
2-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}-5-(fenilmetoxicarboni-
lamino)piridina en 250 ml de THF a -78ºC y se añadieron 5,32 ml (13,3 mmol) de nBuLi 2,5 M y se agitó la solución durante 1 h. Se añadieron entonces 1,89 ml (13,3 mmol) de butirato de R-glicidilo y se dejó que la reacción se calentara hasta la ta y se agitó durante la noche. Se detuvo la reacción con H_{2}O, se extrajo con Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener 4,22 g (88%) del alcohol como un aceite marrón; MS (CI) [M+H]^{+} 394.
lamino)piridina en 250 ml de THF a -78ºC y se añadieron 5,32 ml (13,3 mmol) de nBuLi 2,5 M y se agitó la solución durante 1 h. Se añadieron entonces 1,89 ml (13,3 mmol) de butirato de R-glicidilo y se dejó que la reacción se calentara hasta la ta y se agitó durante la noche. Se detuvo la reacción con H_{2}O, se extrajo con Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener 4,22 g (88%) del alcohol como un aceite marrón; MS (CI) [M+H]^{+} 394.
A una solución de 4,22 g (10,7 mmol) de
(R)-[3-(6-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 2,99 ml (21,4 mmol)
de NEt_{3} y se agitó la reacción durante 45 min. Se añadieron
luego 1,16 ml (15,0 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agitó
la reacción a ta durante la noche. Se detuvo la reacción con
H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener
el mesilato como un sólido marrón.
A una solución de metanosulfonato de
(R)-[3-[6-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
(10,7 mmol) en 100 ml de DMF se añadieron 2,78 g (42,8 mmol) de
azida de sodio y se calentó la reacción a 75ºC durante 5 h. Se
enfrió la reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se
diluyó el residuo con H_{2}O, se extrajo con EtOAc, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida,
para obtener un aceite marrón, que fue usado bruto en la siguiente
reacción.
Se trató una solución de 3,3 g (7,9 mmol) de
(R)-[3-[6-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
en 30 ml de EtOAc con una cantidad catalítica de Pd/C al 10%,
seguido de hidrogenación a 50 psi durante la noche. Se filtró la
suspensión a través de celita y se evaporó el filtrado a presión
reducida, para obtener amina bruta como un sólido obscuro. Se trató
la mezcla de reacción bruta con 0,47 ml (5,8 mmol) de piridina y
2,39 ml (25 mmol) de anhídrido acético y se agitó durante la noche a
ta. Se eliminaron los volátiles a presión reducida, para obtener un
aceite marrón. La purificación por cromatografía en gel de sílice
(5% de MeOH en EtOAc) dio 1,7 g de
(5S)-3-[6-{N-(t-butoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metil-acetamida-oxazolidin-2-ona
como una espuma blanca; p.f. 99-101ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 435.
A una solución de 500 mg (1,1 mmol) de Compuesto
41 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,88 ml (11,2 mmol) de
ácido trifluoroacético y se agitó la reacción a ta durante 3 días.
Se eliminaron los volátiles a presión reducida, para obtener la sal
TFA como un aceite marrón.
\newpage
Se trató una solución de 99 mg (0,18 mmol) de
(R)-3-[6-{N-(piperidinil-4-oxi)piridin-3-il}-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} con 0,12 ml (0,88 mmol) de NEt_{3} y
se agitó la reacción a ta durante 30 min. Se añadieron entonces 0,06
ml (0,36 mmol) de cloruro de benzoxiacetilo y se agitó la reacción
durante la noche. Se añadieron entonces 100 mg de
PS-Trisamina y se agitó la suspensión durante 30
min. Se filtró la reacción, se detuvo con 10 ml de H_{2}O, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y
se eliminó el solvente por evaporación rotatoria, para obtener 31 mg
de
(5S)-3-[6-{N-(benciloxiacetil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un semisólido de color tostado. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,13 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,72 (m, 1H),
6,59 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,24 (s,
2H), 3,90 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,54
(m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (m, 2H) y 1,83 (m,
2H).
Se preparó el Compuesto 43 a partir de 71 mg
(0,13 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 42, 0,09 ml (0,53 mol) de
NEt_{3} y 0,02 ml (0,26 mmol) de cloruro de acetilo según se ha
descrito anteriormente, para obtener 20 mg de
(5S)-3-[6-{N-(acetil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un semisólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,14
(m, 1H), 7,95 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 (s amplio, 1H), 5,25 (m,
1H), 4,83 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,68
(m, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s,
3H), 2,02 (m, 2H) y 1,77 (m, 2H).
Se preparó el Compuesto 44 a partir de 56 mg
(0,10 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 42, 0,07 ml (0,50 mmol) de
NEt_{3} y 0,02 ml (0,20 mmol) de cloruro de metanosulfonilo como
se ha descrito antes, para obtener 17 mg de
(5S)-3-[6-{N-(metanosulfonil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un sólido blanco; p.f. 175-176ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 413.
Se preparó el Compuesto 45 a partir de 39 mg
(0,07 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 42, 0,05 ml (0,35 mmol) de
NEt_{3} y 23 mg (0,14 mmol) de cloruro de
4-cianobenzoílo como se ha descrito antes, para
obtener 30 mg de
(5S)-3-[6-{N-(4-cianobenzoil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un semisólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13
(m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 6,78 (m, 1H),
6,48 (t amplio, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,18 (m, 2H),
3,5-3,8 (m, 5H), 3,37 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97
(m, 2H) y 1,82
(m, 2H).
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto 46 a partir de 48 mg
(0,09 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 42, 0,06 ml (0,43 mmol) de
NEt_{3} y 0,02 ml (0,20 mmol) de cloruro de benzoílo como se ha
descrito antes, para obtener 50 mg de
(5S)-3-[6-{N-(benzoil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metil-acetamida-oxazolidin-2-ona
como un sólido amarillo; p.f. 180-182ºC, MS (CI)
[M+H]^{+} 439.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Compuesto 47 a partir de 50 mg
(0,12 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 42, 0,08 ml (0,60 mmol) de
NEt_{3} y 0,03 ml (0,24 mmol) de cloruro de
3-fluorobenzoílo como se ha descrito antes, para
obtener 20 mg de
(5S)-3-[6-{N-(3-fluorobenzoil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un aceite transparente; MS (CI) [M+H]^{+} 457.
Se preparó el Compuesto 48 a partir de 50 mg
(0,12 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 42, 0,08 ml (0,60 mmol) de
NEt_{3} y 0,03 ml (0,24 mmol) de cloruro de
3-metoxibenzoílo como se ha descrito antes, para
obtener 20 mg de
(5S)-3-[6-{N-(3-metoxibenzoil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un aceite amarillo; MS (CI) [M+H]^{+} 468.
Se preparó el compuesto 49 a partir de 50 mg
(0,12 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 42, 0,08 ml (0,60 mmol) de
NEt_{3} y 0,02 ml (0,24 mmol) de cloruro de dimetilcarbamoílo como
se ha descrito anteriormente, para obtener 17 mg de
(5S)-3-[6-{N-(dimetilcarbamoil)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un semisólido blanco; MS (CI) [M+H]^{+} 406.
A una solución de 36 mg (0,06 mmol) de la sal
TFA del Ejemplo 42 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 32 mg
(0,13 mmol) de Cbz-VAL-OH, 13 mg
(0,07 mmol) de EDCI y 35 mg (0,25 mmol) de HOBT. Se agitó la
reacción a ta durante la noche. Se lavó entonces la solución con
H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
sat., se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, para obtener 10 mg de
(5S)-3-[6-{N-(2-benciloxicarbonil-3-metilbutiril)piperidinil-4-oxi}piridin-3-il]-5-metilacetamida-oxazolidin-2-ona
como un aceite transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10
(m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,76 (m, 1H), 6,20 (m, 1H),
5,33 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,08 (m,
1H), 3,79 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,25 (m, 1H),
2,97 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (m, 2H) y 1,30 (s,
6H).
A una solución de 572 mg de sal TFA del Ejemplo
2 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 1,2 ml de trietilamina
(TEA) y 0,20 ml de cloruro de 2-furanoílo. Se agitó
la reacción durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se
vertió la reacción en 100 ml de agua y se extrajo. Se secó la capa
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a un aceite. Se
trituró éste con éter caliente para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-furoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; p.f. = 134-136ºC; MS (CI)
[M+H]^{+} 446.
A 433 mg (3,83 mmol) de ácido
5-isoxazolcarboxílico en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añadió 1 gota de DMF, seguido de 2 ml de cloruro de oxalilo (2 M
en CH_{2}Cl_{2}, 4 mmol). Después de agitar durante 0,5 horas,
se añadieron una solución de 895 mg (1,92 mol) de la sal TFA del
Ejemplo 2 y 1 ml de TEA en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secó la
reacción sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Se purificó ésta
por cromatografía en columna con MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2} como
eluente, para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(5-isoxazolilcarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,31 (d,
J=1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=12,9, 2,6 Hz, 1H),
7,08-7,12 (m, 1H), 7,01 (t, J=8,8 Hz, 1H),
6,77 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,04 (t, J=6,0 Hz, 1H),
4,73-4,81 (m, 1H), 4,52-4,57 (m,
1H), 4,03 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,56-3,95 (m,
7H), 2,03 (s, 3H), 1,75-2,00 (m, 4H). MS (CI)
[M+H]^{+} 447.
A 2,12 g (4,55 mmol) de la sal TFA del Ejemplo 2
en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 5 ml de TEA. Después de
agitar durante 15 min., se añadieron 0,62 (5,76 mmol) de cloruro de
acetoxiacetilo y se agitó la reacción durante 2,5 h. Se evaporaron
los volátiles y se cromatografió el residuo usando MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Se aisló
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(acetoxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido beige claro; p.f. = 146-147,5ºC, MS
(CI) [M+H]^{+} 452.
Se añadió una solución de 4,19 g (9,00 mmol) de
sal TFA del Ejemplo 2 y 3 ml de TEA en 125 ml de CH_{2}Cl_{2}
por goteo a 0,75 ml de cloruro de cloroacetilo (9,42 mmol) en 100 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2 h, se vertió la reacción en 300 ml de agua y se extrajo.
Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
para obtener
(S)-N-[[3-[4-{N-(cloroacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
como un aceite viscoso.
A 101,1 mg de NaH (60% en aceite, 2,53 mmol) en
5 ml de THF anhidro a 0ºC, se añadieron gota a gota 265 mg (2,43
mmol) de piridina-4-metanol en 5 ml
de THF anhidro. Después de agitar durante 15 min., se añadieron 503
mg (1,18 mmol) de
(S)-N-[[3-[4-{N-(cloroacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
en 5 ml de THF anhidro. Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 16 h y se vertió después en 125 ml de agua. Se extrajo ésta
con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Se aisló
(S)-N-[[3-[4-{N-(piridin-4-ilmetoxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
pura, obtenida por cromatografía usando MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2},
como una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,59 (d,
J=5,9 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=12,9, 2,6 Hz, 1H), 7,28 (d,
J=5,9 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 1H), 6,99 (t,
J=8,8 Hz, 1H), 5,91-5,94 (m, 1H),
4,72-4,79 (m, 1H), 4,65 (s, 2H),
4,45-4,49 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (t,
J=8,9 Hz, 1H), 3,40-3,78 (m, 7H), 2,02 (s,
3H), 1,85-1,95 (m, 4H); MS (CI) [M+H]^{+}
501.
A 117 mg de NaH (60% en aceite, 2,93 mmol) en 5
ml de THF anhidro a 0ºC se añadieron gota a gota 0,24 ml (2,47
mmol) de piridina-3-metanol en 5 ml
de THF. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron 523 mg
(1,22 mmol) de cloroacetamida del Ejemplo 54 en 5 ml de THF anhidro
en una porción. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se
agitó durante 72 horas. Se vertió la reacción en 50 ml de agua y se
extrajo con 3 x 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron.
La cromatografía con MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2} dio
(S)-N-[[3-[4-{N-(piridin-3-ilmetoxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metilacetamida
como un cristal transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,56-8,60 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1H),
7,47 (dd, J=13,0, 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=7,8, 5,1
Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,9, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,9
Hz, 1H), 6,02 (t, J=6,2 Hz, 1H), 4,70-4,78
(m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,43-4,47 (m, 1H), 4,24 (s,
2H), 4,02 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,57-3,78 (m,
6H), 3,35-3,45 (m, 1H), 2,02 (s, 3H),
1,80-1,96 (m, 4H). MS (CI) [M+H]^{+}
501.
A 415 mg (0,97 mmol) de cloroacetamida del
Ejemplo 54 en 15 ml de THF se añadieron 0,25 ml (2,87 mmol) de
morfolina. Se agitó la reacción durante 72 horas a temperatura
ambiente, se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Se
obtuvo
(S)-N-[[3-[4-{N-(morfolinoacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
como un cristal transparente después de la cromatografía (MeOH
3%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47 (dd,
J=13,0, 2,6 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,00
(t, J=8,8 Hz, 1H), 5,93 (t amplio, J=6,1 Hz, 1H),
4,73-4,79 (m, 1H), 4,44-4,78 (m,
1H), 4,02 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,51-3,85 (m,
11H), 3,20 (s, 2H), 2,47-2,51 (m, 4H), 2,03 (s, 3H),
1,81-1,96 (m, 4H). MS (CI) [M+H]^{+}
479.
\vskip1.000000\baselineskip
A 5,40 g (22,56 mmol) de
N-(difenilmetil)azetidin-4-ol
en 200 ml de THF a 0ºC se añadieron 30 ml de KOtBu (1 M en THF, 30
mmol). Después de agitar durante 0,5 h, se añadieron 2,5 ml (22,58
mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno. Se calentó la
reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Tras
la evaporación del THF, se repartió el residuo entre 300 ml de agua
y 250 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} adicional. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía con EtOAc 15%/hexanos dio
1-[N-(difenilmetil)-azetidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno
puro como un aceite dorado viscoso. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,96-8,01 (m, 2H),
7,16-7,47 (m, 10H), 6,72-6,80 (m,
1H), 4,88-5,00 (m, 1H), 4,94 (s, 1H),
3,70-3,81 (m, 2H), 3,17-3,27 (m,
2H). MS (CI) [M+H]^{+} 379.
Se calentaron 7,55 g (19,95 mmol) de
1-[N-(difenilmetil)azetidinil-4-oxi]-2-fluoro-4-nitrobenceno,
7,31 g (116 mmol) de formiato de amonio y aproximadamente 250 mg de
Pd/C al 10% en 500 ml de MeOH a reflujo durante 21 h. Después de
enfriar, se filtró la reacción a través de una almohadilla de Celita
y se evaporó el metanol, para obtener
1-[N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi]-2-fluoro-4-aminobenceno
bruto como un semisólido amarillo mostaza. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,13-7,48 (m, 10H), 6,57 (t, J=8,8
Hz, 1H), 6,43 (dd, J=12,9, 2,6 Hz, 1H),
6,23-6,30 (m, 1H), 4,67-4,80 (m,
1H), 4,52 (s, 1H), 4,00 (s amplio, 2H), 3,73-3,85
(m, 2H), 3,13-3,23 (m, 2H). MS (CI)
[M+H]^{+} 349.
Se enfrió anilina bruta (6,19 g, 17,77 mmol) en
750 ml de acetona/agua (2:1) a 0ºC. Se añadieron 3,34 g (39,76
mmol) de bicarbonato de sodio, seguido de 3,3 ml (23,39 mmol) de
cloroformiato de bencilo. Se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 20 h y se evaporaron los volátiles. Se extrajo el
residuo acuoso con 3 x 250 ml de EtOAc. Se secaron las capas
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron.
La cromatografía con EtOAc 50%/hexanos dio
2-fluoro-1-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}-4-(benciloxicarbonilamino)benceno
como un sólido blanco; p.f. = 128-131ºC; MS (CI)
[M+H]^{+} 483.
A 2,13 g (4,41 mmol) de
2-fluoro-1-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}-4-(benciloxicarbonilamino)benceno
en 75 ml de THF a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se
añadieron 2,5 ml de nBuLi (2,5 M en hexanos, 6,25 mmol). Se agitó la
reacción durante 0,5 h y luego se añadieron 0,65 ml de butirato de
(R)-glicidilo (4,59 mmol). Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante la noche, se vertió en 75 ml de cloruro
de amonio saturado (ac.) y se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía con EtOAc
60%/hexanos dio
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
como una espuma de color blanco sucio. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,17-7,51 (m, 11H), 7,03 (d, J=8,9
Hz, 1H), 6,70 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,70-4,90
(m, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,87-4,13 (m, 3H),
3,68-3,76 (m, 3H), 3,13-3,18 (m,
2H), 2,05 (t amplio, 1H). MS (CI) [M+H]^{+} 449.
A 1,40 g (3,12 mmol) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol
y 0,90 ml (6,46 mmol) de TEA en 90 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0,3 ml (3,87 mmol) de
cloruro de metanosulfonilo. Después de agitar durante 1,5 h, se
vertió la reacción en 150 ml de agua y se extrajo. Se lavó la capa
acuosa con una porción adicional de CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las
capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron para obtener mesilato bruto. MS (CI) [M+H]^{+}
527. Se calentaron este mesilato (3,08 mmol) y 0,80 (12,31 mmol) de
azida de sodio en 75 ml de DMF a 70ºC durante 2,5 horas bajo una
atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, se vertió la reacción en
400 ml de agua y se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con varias porciones de agua, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para obtener
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
como un semisólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,19-7,50 (m, 11H), 7,05 (d, J=9,0 Hz, 1H),
6,74 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,71-4,87 (m, 2H),
4,46 (s, 1H), 4,03 (t, J=8,8 Hz, 1H),
3,50-3,88 (m, 5H), 3,10-3,21 (m,
2H). MS [M+H]^{+} 474.
Se agitaron 1,13 g (2,39 mmol) de
(R)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilazida
y 0,85 g (3,24 mmol) de trifenilfosfina en 60 ml de THF a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la
noche. Se añadieron 3,0 ml de agua y se calentó la reacción a 70ºC
durante 6 h. Se evaporaron los volátiles y se azeotropizó el agua
con varias porciones de benceno, para obtener una mezcla de amina
bruta y óxido de trifenilfosfina. MS (CI) [M+H]^{+} 448. Se
agitaron la amina bruta, 0,3 ml (3,17 mmol) de anhídrido acético y
0,6 ml (7,42 mmol) de piridina en 75 ml de EtOAc a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se
extrajo la reacción con 100 ml de agua. Se secó la capa orgánica
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La cromatografía con MeOH
2%/CH_{2}Cl_{2} dio
(S)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
como una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,13-7,50 (m, 11H), 6,92-7,03 (m,
1H), 6,70 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,96 (s amplio, 1H),
4,68-4,85 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,97 (t,
J=9,0 Hz, 1H), 3,50-3,76 (m, 5H),
3,10-3,19 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). MS (CI)
[M+H]^{+} 490.
A 160 mg (0,327 mmol) de
(S)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
en 5 ml de 1,2-dicloroetano se añadieron 0,04 ml
(0,371 mmol) de cloroformiato de
\alpha-cloroetilo. Se calentó la reacción a 70ºC
durante 5 h. Se añadieron 10 ml de MeOH y se continuó el reflujo
durante la noche. Se evaporaron los volátiles para obtener la sal
clorhidrato bruta de la amina desprotegida. Se suspendió ésta en 20
ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 0,15 ml (1,07 mmol) de TEA,
seguido de 0,1 ml (1,29 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se
agitó la reacción durante la noche, se vertió en 100 ml de agua y se
extrajo. Se lavó la capa orgánica con HCl 1 N (ac.), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La cromatografía con MeOH
3%/CH_{2}Cl_{2} dio
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metanosulfonil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (dd,
J=13,1, 2,7 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,76
(t, J=8,9 Hz, 1H), 5,91 (t amplio, 1H),
4,87-4,95 (m, 1H), 4,72-4,81 (m,
1H), 4,28 (dd, J=9,7, 6,4 Hz, 2H), 4,09 (dd, J=9,7,
4,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J=8,9 Hz, 1H),
3,56-3,77 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). MS
(CI) [M+H]^{+} 402.
Se calentaron 258 mg (0,527 mmol) de
(S)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
del Ejemplo 57 y 0,20 ml (1,26 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo
en 10 ml de 1,2-dicloroetano a reflujo durante 48 h
bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, se diluyó la
reacción con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con 50 ml de
HCl 1 N. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La cromatografía con MeOH
3%/CH_{2}Cl_{2} dio
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)-azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un polvo blanco; p.f. = 119-121ºC; MS (CI)
[M+H]^{+} 472.
Se calentaron 323 mg (0,660 mmol) de
(S)-[3-[3-fluoro-4-{N-(difenilmetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
del Ejemplo 57 y 0,2 ml (1,86 mmol) de cloruro de acetoxiacetilo en
15 ml de 1,2-dicloroetano a reflujo durante 24 h.
Después de enfriar, se evaporaron los volátiles y se cromatografió
el residuo con MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2}. Se aisló
(S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-{N-(acetoxiacetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; p.f. = 172-175ºC; MS (CI)
[M+H]^{+} 424.
Éste fue también aislado (como una espuma
blanca) a partir de la mezcla de reacción del Ejemplo 59. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (dd, J=13,0, 2,8 Hz, 1H),
7,04-7,10 (m, 1H), 6,78 (t, J=8,8 Hz, 1H),
4,95-5,18 (m, 3H), 4,75-4,89 (m,
1H), 4,30-4,68 (m, 5H), 4,00-4,30
(m, 3H), 3,83-3,91 (m, 1H),
3,68-3,79 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,18
(s, 3H). MS (CI) [M+Na]^{+} 546.
Se agitaron 150 mg (0,354 mmol) de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(acetoxiacetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
del Ejemplo 59 y 55 mg de carbonato de potasio en 30 ml de MeOH a
temperatura ambiente durante 20 minutos bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se evaporaron los volátiles y se disolvió la muestra en
50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavó ésta con 50 ml de agua, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, para obtener
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)azetidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
como un sólido blanco; p.f. = 158-160ºC; ^{1}H
RMN (MeOH-d_{4}) \delta 7,57 (dd, J=13,3,
2,6 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 6,91 (t,
J=9,0 Hz, 1H), 5,04-5,12 (m, 1H),
4,66-4,80 (m, 2H), 4,44 (dd, J=10,6, 6,7 Hz,
1H), 4,27-4,34 (m, 1H), 4,01-4,11
(m, 4H), 3,78 (dd, J=9,2, 6,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J=5,0
Hz, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (CI) [M+H]^{+} 382.
\newpage
La invención ha sido descrita con detalle
haciendo referencia particular a las anteriores realizaciones de la
misma. Las realizaciones y ejemplos anteriores son facilitados para
ilustrar el alcance de la presente invención. Estas realizaciones y
ejemplos harán aparentes a los expertos en la técnica otras
realizaciones y ejemplos. Estas realizaciones y ejemplos están
dentro de la contemplación de la presente invención. Se entenderá
que se pueden efectuar variaciones y modificaciones en el alcance de
la invención; por lo tanto, la presente invención estaría sólo
limitada por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (11)
1. Un compuesto de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- (a)
- R_{3} es H, alquilo, COR_{4}, -(CH_{2})heteroarilo, -CHR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{t}arilo, -SO_{2}NR_{5}R_{6} o -SO_{2}R_{9};
- (b)
- R_{4} es H, -OR_{5}, alquilo, alquilarilo, -(CH_{2})_{t}arilo, -(CH_{2})_{t}heteroarilo, -(CH_{2})_{t}OR_{5}, -(CH_{2})_{t}NR_{7}R_{8}, -CHR_{5}R_{6} o -NR_{5}R_{6} que forma eventualmente un derivado amino cíclico;
- (c)
- R_{5} y R_{6} son independientemente H, alquilo, alquilarilo, haloarilo, -(CH_{2})_{t}arilo, -(CH_{2})_{t}-heteroarilo o acilo;
- (d)
- R_{7} y R_{8} son independientemente H, alquilo, -COR_{9}, -SO_{2}R_{9} o -CO_{2}R_{9}, y
- (e)
- R_{9} es H, alquilo, arilo y alquilarilo;
R_{2} es C(O)R_{9} o
C(O)OR_{9};
R_{2a} es H o acilo, con la condición de que,
cuando R_{3} sea alquilo, -(CH_{2})_{t}arilo,
-(CH_{2})_{t}heteroarilo o -CHR_{5}R_{6}, R_{2a}
sea H;
X es N o CH;
Y es H, halógeno, alcoxi o alquilo, y
t es un número entero de 0 a 4;
o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero,
racemato o mezcla racémica de los mismos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos,
donde
alquilo es alquilo
C_{1-8};
heteroarilo es un radical aromático cíclico de
cinco a diez átomos de anillo, de los cuales un átomo de anillo es
seleccionado entre S, O y N, 0-2 átomos de anillo
son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre
S, O y N y el resto de los átomos del anillo son carbono;
arilo es un radical aromático carbocíclico
seleccionado entre fenilo, 1-naftilo o
2-naftilo;
acilo es un radical orgánico que tiene de 2 a 6
átomos de carbono derivado de un ácido orgánico por eliminación del
grupo hidroxilo, y
alcoxi es un éter de oxígeno formado a partir de
alquilo.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde X
es CH.
3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R_{2} es -C(O)R_{9}, donde R_{9} es como se ha
definido en la Reivindica-
ción 1.
ción 1.
4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde
R_{9} es H o alquilo.
5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R_{1} es
donde R_{3} es como se ha
definido en la Reivindicación
1.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde
R_{2a} es H y R_{2} es -COR_{4}, -SO_{2}R_{9} o
-(CH_{2})_{t}heteroarilo, donde R_{4}, R_{9} y t son
como se ha definido en la Reivindicación 1.
7. El compuesto de la Reivindicación 5, donde R4
es -OR_{5}, -(CH_{2})_{t}OR_{5},
alquil-(CH_{2})_{t}arilo o
-(CH_{2})_{t}heteroarilo, donde R_{5} y t son como se
ha definido en la Reivindicación 1.
8. El compuesto de la Reivindicación 7, donde
R_{5} es alquilo y R_{9} es H o alquilo.
9. Un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metanosulfonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(metoxicarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-pirimidinil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(3-cianobenzoil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(5-ciano-2-piridil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(2-tienilcarbonil)piperidinil-4-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(\alpha-hidroxiacetil)piperidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-{N-(benciloxiacetil)pirrolidinil-3-oxi}fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
10. Una composición farmacéutica consistente en
un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 y un
soporte farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9 o una composición de la Reivindicación 10
para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una condición
causada por, o a la que contribuye, una infección bacteriana, o para
prevenir que un sujeto sufra de una condición causada por, o a la
que contribuye, una infección bacteriana, tal como la neumonía
adquirida en comunidad, las infecciones del tracto respiratorio
superior e inferior, las infecciones de la piel y de los tejidos
blandos, las infecciones de huesos y articulaciones y las
infecciones pulmonares hospitalarias, causadas, por ejemplo, por un
coco Gram positivo, un coco Gram positivo que es resistente a
antibióticos, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumonaie,
Enterococcus spp. Moraxella catarrhalis o H.
influenzae.
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