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ES2262175T3 - Estudios semisinteticos para dar analogos de didemnina. - Google Patents

Estudios semisinteticos para dar analogos de didemnina.

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Publication number
ES2262175T3
ES2262175T3 ES97911896T ES97911896T ES2262175T3 ES 2262175 T3 ES2262175 T3 ES 2262175T3 ES 97911896 T ES97911896 T ES 97911896T ES 97911896 T ES97911896 T ES 97911896T ES 2262175 T3 ES2262175 T3 ES 2262175T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
didemnin
compound
pharmaceutical composition
solution
gln
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97911896T
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth L. Rinehart
Alexandra J. Sanborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Illinois
Original Assignee
University of Illinois
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Illinois filed Critical University of Illinois
Application granted granted Critical
Publication of ES2262175T3 publication Critical patent/ES2262175T3/es
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Abstract

En la presente invención se describen procedimientos semisintéticos para la preparación de análogos de diemnina. Los compuestos de este tipo se ilustran en la Fórmula (I).

Description

Estudios semisintéticos para dar análogos de didemnina.
Sumario de la invención
Se han llevado a cabo las síntesis de varios derivados de didemnina, incluyendo la didemnina M (1) así como piroglutaminil-didemnina B (2). La didemnina M, una de las didemninas más activas, contiene grupos piroglutamato, glutamina, lactilo, y prolina en su cadena lateral, mientras que la piroglutaminil-didemnina B sólo contiene una unidad de piroglutaminilo además de los residuos de lactilo y prolilo. Los derivados de glutaminilo (3-5) también se sintetizaron en el procedimiento de producir la didemnina M. Las relaciones estructura - actividad de las didemninas se tratan en J. Med. Chem, 34 (14), 5 de julio de 1996, 2819.
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1 
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Las desconexiones retrosintéticas que constituyeron la base de un plan para la preparación de la cadena lateral de la didemnina M se muestran en la ecuación 1. La desconexión de la función éster entre el ácido láctico y la L-glutamina daría dos unidades: un dipéptido, la unidad 7, comprendido por piroglutamato y glutamina; y la unidad 8, comprendida por ácido láctico y prolina.
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Ecuación 1
2 
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Se acopló un anhídrido mixto de ácido L-piroglutámico 9 y cloruro de pivaloílo con éster t-butílico de L-glutamina 10 seguido por tratamiento final ácido para dar L-piroglutamil-L-glutamina 7 (ecuación 2). Este dipéptido se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/H_{2}O.
\newpage
Ecuación 2
3
La síntesis del compuesto 8 comenzó con la protección del (S)-lactato de etilo, 11, como el derivado de benciloxilo 12. La hidrólisis proporcionó el ácido 13 que se acopló con el éster de fenacilo de la L-prolina para dar el compuesto 14. El tratamiento con una disolución de zinc en ácido acético dio 8 (esquema I).
Esquema I
4
La didemnina M se sintetizó mediante un esquema de tres etapas que incluye una reacción de acoplamiento de O-bencil-lactilprolina, 8, con didemnina A para dar el derivado 15 protegido, seguido por hidrogenación para producir la didemnina B. La etapa final supuso el acoplamiento de la unidad de piroglutaminilglutamina, 7, con didemnina B. Esto se llevó a cabo utilizando una variedad de técnicas, siendo la más eficaz el método del anhídrido mixto (esquema II). La purificación se llevó a cabo utilizando HPLC con un sistema de gradiente de acetonitrilo/H_{2}O.
Esquema II
5
Un segundo enfoque hacia la síntesis de didemnina M incluyó proteger la L-glutamina, 16, como el derivado de benciloxicarbonilo, 17, seguido por acoplamiento con didemnina B usando DCC. Durante este procedimiento de acoplamiento, se produjeron dos derivados de glutaminilo, 18, llevaba un residuo de glutaminilo sólo en el residuo de lactilo mientras que el segundo, 19, contenía dos residuos de glutaminilo, uno en la unidad de lactilo y el segundo en la unidad de isoestatina. Estos derivados se separaron a través de HPLC en fase inversa, luego se hidrogenaron para proporcionar los compuestos desprotegidos 3 y 4 (esquema III).
Esquema III
6
Un intento diferente en la desprotección del derivado de benciloxicarbonilo 18 proporcionó todavía otro análogo de glutaminil-didemnina. Este análogo se formó con el tratamiento de 18 con bromuro de hidrógeno en ácido acético. Parece como si se añadiera una unidad de acetilo al residuo de isoestatina para proporcionar el compuesto 5 (ecuación 3). Estos dos compuestos parecen ser fácilmente separables mediante HPLC en fase inversa. Esta técnica de desprotección también demostró ser útil con el derivado de dibenciloxicarbonilglutaminilo de la didemnina B, 19.
Ecuación 3
7
Se protegió ácido piroglutámico como el derivado de benciloxicarbonilo (20) que se acopló entonces con glutaminildidemnina B (3) utilizando DCC para proporcionar la forma protegida de la didemnina M (21). La desprotección a través de hidrogenación dio didemnina M (1) (esquema IV). La purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionó el compuesto deseado.
Esquema IV
8
Otro análogo interesante de la didemnina es la piroglutaminildidemnina B (2). Se realizó la síntesis de 2 mediante el acoplamiento de 20 a didemnina B utilizando EDC para proporcionar Cbz-piroglutaminil-didemnina B 22. La eliminación del grupo protector se realizó utilizando hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio para dar 2. La purificación mediante HPLC en fase inversa, utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua, proporcionó el compuesto puro (ecuación 4).
Ecuación 4
9
Se sintetizó deshidrodidemnina B mediante, en primer lugar, el acoplamiento de Boc-L-prolina (23) a didemnina A utilizando EDC como el agente de acoplamiento. Se eliminó el grupo protector Boc con tratamiento con ácido y el compuesto resultante (25) se acopló con ácido pirúvico para proporcionar la deshidrodidemnina B (esquema V). El compuesto se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/H_{2}O.
Esquema V
10
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Procedimientos experimentales generales. Se registraron los espectros de ^{1}H-RMN en espectrómetros Varian XL-200, General Electric QE-300, Varian XL-400, y General Electric QN-500. Se hace referencia a los desplazamientos químicos de ^{1}H en CDCl_{3} y metanol-d_{4} para CHCl_{3} residual (7,26 ppm) y CD_{2}HOD (3,34 ppm). Se registraron los espectros de masas de impacto electrónico (EI) en un espectrómetro Finnigan MAT CH-5 DF. Se registraron los espectros de masas de alta resolución (HRFAB) y bombardeo de átomos rápidos (FAB) en un espectrómetro de masas VG ZAB-SE funcionando en el modo FAB utilizando una matriz de balas mágicas,^{27} Se obtuvieron los resultados microanalíticos a partir del Laboratorio Microanalítico de la Escuela de Ciencias Químicas. Se obtuvieron los espectros de IR en un espectrofotómetro IR/32 FTIR. Se analizaron muestras sólidas como disoluciones en cloroformo en celdas de cloruro de sodio. Los líquidos o aceites se analizaron como películas puras entre placas de cloruro de sodio.
Se midieron las rotaciones ópticas (en grados) con un polarímetro digital DIP 360 o uno DIP 370 con una lámpara de Na (589 nm) utilizando una celda de 5 x 0,35 cm (1,0 mL). Se determinaron los puntos de fusión en un aparato de punto de fusión con capilar y no están corregidos. Se realizó cromatografía en columna en fase normal utilizando gel de sílice Kieselgel de Merck (70-230 de malla). Se utilizó gel Fuji-Davison C18 (100-200 de malla) para la cromatografía en columna en fase inversa. Todos los disolventes fueron de calidad espectral. Se realizó cromatografía analítica en capa fina sobre placas recubiertas previamente (Merck, indicador F-254). Estas placas se revelaron mediante varios métodos incluyendo exposición a ninhidrina, yodo y luz UV (254 nm). Se realizó HPLC con un instrumento Waters 990 y una columna Econosil C_{18} (Alltech/Applied Science) y una columna Phenomenex C_{18}.
Se destiló THF de cetilo sódico de benzofenona y CH_{2}Cl_{2} de P_{2}O_{5}. Se destilaron dimetilformamida (DMF), trietilamina (Et_{3}N), y N-metilmorfolina (NMM) de hidruro de calcio y se almacenaron sobre gránulos se KOH. Se destiló piridina de KOH y se almacenó sobre tamices moleculares. Otros disolventes utilizados en las reacciones eran de calidad para reactivo sin purificación. Se obtuvieron dicarbonato de di-terc-butilo [(Boc)_{2}O], diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), dimetilaminopiridina (DMAP), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), L-glutamina, L-piroglutamina, y L-prolina de la Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que requerían condiciones anhidras se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno.
Piroglutaminilglutamina (7). Se disolvió ácido piroglutámico (0,11 g, 0,84 mmol) en DMF (2,09 mL) y se enfrió la disolución hasta -20ºC. Se añadieron N-metilmorfolina (0,19 mL) y cloruro de pivaloílo (0,10 mL) a la disolución y se continuó la agitación a -20ºC. durante 5 h. En este momento, se añadió gota a gota una disolución de éster t-butílico de glutamina (0,20 g, 0,84 mmol) en DMF (0,42 mL) y N-metilmorfolina (92 mL). Se continuó la agitación durante 48 h, y se permitió que la disolución se calentara hasta temperatura ambiente, luego se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N y H_{2}O, luego se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó cuidadosamente el disolvente a menos de 40ºC. Se aisló un sólido blanco. La recristalización en éter/éter de petróleo proporcionó 7 como un material cristalino blanco (0,17 g, 79%); EM-FAB 258,1 (M + H); EM-HRFAB calc. para C_{10}H_{15}N_{3}O_{5} (M + H) 258,1090, hallado 258,1091.
(S)-O-Bencil-lactato de etilo (12). A una disolución de (S)-lactato de etilo (2,36 g, 20,0 mmol) en THF (7,80 mL) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 0,94 g, 24,0 mmol) en porciones, con enfriamiento. Luego se añadió bromuro de bencilo (2,60 mL, 22,0 mmol) mediante un embudo de goteo. Se permitió que la reacción reposara a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió lentamente acetato de etilo (70 mL) a la mezcla de reacción, seguido por agua, para destruir el hidruro de sodio en exceso. Entonces se evaporó la disolución hasta sequedad y el residuo aceitoso se repartió entre éter (30 mL) y agua (60 mL). La fase de éter se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (5 mL) y salmuera. Se secó la disolución sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente para dar un residuo aceitoso que cristalizó durante la noche. La recristalización del producto bruto dio el compuesto como un material cristalino blanco (3,01 g, 72%); EM-FAB m/z 209,1 (M + H), 181,2 (M - C_{2}H_{4}).
Ácido O-bencil-láctico (13). A una disolución fría de 12 (0,31 g, 1,49 mmol) en THF (14,9 mL) se añadió, gota a gota, una disolución 0,2 M de hidróxido de litio (14,9 mL) durante 10 min. Se continuó la agitación durante 3 h a temperatura ambiente, luego se concentró la disolución hasta la mitad de su volumen y se lavó con éter (2 x 15 mL). Las fases de éter combinadas se extrajeron con NaHCO_{3} saturado (10 mL), y las fases acuosas se combinaron y acidificaron hasta pH 4 con hidrogenosulfato de potasio 1 N. La fase acuosa acidificada se extrajo con éter (3 x 50 mL) y los extractos de éter combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el correspondiente ácido un aceite, que se utilizó directamente en la siguiente etapa (0,21 g, 80%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, d), 4,05 (1H, q), 4,55 (2H, dd), 7,31 (5H, s), 11,36 (1H, s); EM-FAB 219,0 (M+K), 203,1 (M+Na), 181,2 (M + H), EM-HRFAB calc. para C_{10}H_{12}NaO_{3} (M+Na) 203,0684, hallado 203,0686; m/z calc. para C_{10}H_{13}O_{3} (M + H) 181,0865, hallado 181,0864.
Éster de fenacilo de Boc-L-Prolina. Se disolvió Boc-prolina (1,00 g, 4,65 mmol) en acetato de etilo (29,4 mL), se añadieron trietilamina (0,46 g, 0,63 mL) y bromuro de fenacilo (0,93 g, 4,68 mmol) y, en el plazo de unos cuantos minutos, se formó un precipitado. Se agitó la mezcla durante la noche, se añadieron agua y éter y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con HCl 0,1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto deseado (1,27 g, 83%); EM-FAB 334,2 (M + H), 234,1 (M + 2H - Boc), 667,3 (2M + H); EM-HRFAB calc. para C_{18}H_{23}NO_{5} (M + H) 334,1654, hallado 334,1665.
Éster de fenacilo de L-Prolina. Se disolvió éster de fenacilo de Boc-L-Prolina (0,29 g, 0,87 mmol) en EtOAc (25 mL) y se hizo pasar una corriente constante de HCl a través de la disolución durante aproximadamente 40 min., cuando el análisis mediante CCF mostró que la desprotección era completa. Se evaporó el disolvente para proporcionar un material cristalino blanco. La recristalización en éter de petróleo dio cristales transparentes (0,19 g, 94%); EM-FAB 234,2 (M + H), 467,2 (2M + H); EM-HRFAB calc. para C_{13}H_{16}NO_{3} (M + H) 234,1130, hallado 234,1129.
Éster de fenacilo de L-O-bencil-lactil-prolina (14). Se añadieron éster de fenacilo de prolina (0,19 g, 0,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, DMAP (0,10 g, 0,83 mmol) y DCC (0,19 g, 0,96 mmol) a 0ºC a una disolución de 13 (0,15 g, 0,83 mmol). Se permitió que la disolución se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se filtró diciclohexilurea y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinaron y se lavaron con ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio al 5% y agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano y acetato de etilo (4:1) para obtener el producto (0,19 g, 57%) como un aceite naranja; EM-FAB 396,2 (M + H); EM-HRFAB calc. para C_{23}H_{26}NO_{5} (M + H) 396,1811, hallado 396,1812.
L-O-Bencil-lactil-prolina (8). Se trató el compuesto 14 (0,19 g, 0,48 mmol) con Zn (0,96 g) en AcOH/H2O (70:30), se permitió que la mezcla se agitara a t.a. durante la noche, se eliminó por filtración el Zn utilizando celita y se repartió la disolución entre éter y agua. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar el compuesto deseado (0,11 g, 86%); EM-FAB 278,1 (M + H).
O-Bencildidemnina B (15). Se añadieron L-O-bencil-lactil-prolina (33,0 mg, 0,13 mmol) en DMF (3 mL), DMAP (0,6 mg) y DCC (26,0 mg, 0,13 mmol a 0ºC a una disolución de didemnina A (39,7 mg, 0,42 mmol). Se permitió que la disolución se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h, se filtró la diciclohexilurea y se lavó con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y los lavados y se lavaron con ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio al 5% y agua y los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/H_{2}O para proporcionar el compuesto como un polvo amarillo (40,5 mg, 80%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-1; EM-FAB 1241,2 (M + K), 1226,1 (M + Na), 1203,1 (M + H), véase Material suplementario, S-2; EM-HRFAB calc. para C_{64}H_{96}N_{7}O_{15} (M + H) 1202,6964, hallado 1202,6964.
Didemnina B. Se disolvió didemnina B protegida (15, 40,5 mg, 33,7 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL), se añadió catalizador de paladio sobre carbono (al 10%) (37,4 mg) y la disolución se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 3 h, cuando la CCF mostró que la reacción era completa. El catalizador se filtró sobre celita y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco. La HPLC en fase inversa (sistema de gradiente de acetonitrilo/H_{2}O) reveló que el compuesto era puro, véase Material suplementario, S-3 (32,1 mg, 86%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-4; EM-FAB 1134,5 (M+Na), 1112,5 (M + H), Material suplementario, S-5; EM-HRFAB calc. para C_{57}H_{90}N_{7}O_{15} (M + H) 1112,6495, hallado 1112,6491.
Piroglutaminil-glutaminil-didemnina B [Didemnina M (1)]. Se disolvió piroglutaminilglutamina (3,42 mg, 14,4 \mumol) en DMF (36,0 \muL) y la disolución se enfrió hasta -20ºC. Se añadieron N-metilmorfolina (3,27 \muL) y cloruro de pivaloílo (1,72 \muL) a la disolución y se continuó la agitación a -20ºC durante 5 h, cuando se añadió gota a gota una disolución de didemnina B (16,0 mg, 14,4 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (7,23 \muL) y N-metilmorfolina (1,59 \muL). Se continuó la agitación durante 48 h, luego se permitió que la disolución se calentara hasta temperatura ambiente y se vertió la mezcla en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con HCl 1 N y H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó cuidadosamente el disolvente a menos de 40ºC. La HPLC en fase inversa, utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/H_{2}O dio el compuesto deseado, véase Material suplementario, S-6 (8,1 mg, 79%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-7; EM-FAB m/z 1389,5 (M+K), 1374,5 (M+Na), 1351,6 (M + H), véase Material suplementario, S-8; EM-HRFAB m/z calc. para C_{67}H_{103}N_{10}O_{19} (M + H) 1351,7401, hallado 1351,7406.
N-Benciloxicarbonil-L-glutamina (17). Se disolvió glutamina (1,84 g, 12,62 mmol) en NaOH 1 N (12,58 mL) y se enfrió la disolución hasta 0ºC y se agitó durante 30 min., cuando se añadieron gradualmente Na_{2}CO_{3} (3,30 g) y cloroformiato de bencilo (4,38 mL) en dioxano (19,30 mL), en porciones iguales. Se continuó la agitación a 0ºC durante 1 h, luego se permitió que la disolución se agitara durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo con etil éter (2 x 20 mL). Se acidificó la disolución acuosa con HCl 2 N hasta pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), que se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite que cristalizó durante la noche. La recristalización del producto bruto dio un material cristalino blanco (3,07 g, 87%); EM-FAB 319,1 (M+K), 281,1 (M + H).
N-Benciloxicarbonil-L-glutaminil-didemnina B (18). A una disolución de Cbz-glutamina (0,14 g, 0,55 mmol) en DMF anhidro (2,50 mL), se añadieron DMAP (0,6 mg) y DCC (20,6 mg, 0,11 mmol) a 20ºC con agitación. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió una disolución de didemnina B (23,0 mg, 20,6 \mumol) en DMF (2,50 mL) con agitación. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} al 5% y agua hasta pH neutro. Se secó la disolución (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido blanco que se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo / agua, véase Material suplementario, S-9 (51,3 mg, 34%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-10; EM-FAB 1374,6 (M + H), véase Material suplementario, S-11; EM-HRFAB calc. para C_{70}H_{104}N_{9}O_{19} (M + H) 1374,7448, hallado 1374,7446. También se obtuvo un segundo derivado a partir de la purificación mediante HPLC (véase Material suplementario, S-12) y se encontró que era di-(benciloxicarbonil)glutaminil-didemnina B (36,0 mg, 20%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-13; EM-FAB 1637,2 (M + H), véase Material suplementario, S-14; EM-HRFAB calc. para C_{83}H_{118}N_{11}O_{23} (M + H) 1636,8402, hallado 1636,8401.
Glutaminil-didemnina B (3). Se disolvió compuesto 18 (25,1 mg, 18,2 \mumol) en alcohol isopropílico (1,00 mL) y se añadió catalizador de Pd/C al 10% (0,99 mg). Se hidrogenó la disolución durante 3 h. Se eliminó el catalizador por filtración sobre celita y se eliminó el disolvente para dar 3 que se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua (véase Material suplementario, S-15) (19,6 mg, 87%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-16; EM-FAB 1278,5 (M + K), 1262,6 (M+Na), 1240,7 (M + H), véase Material suplementario, S-17; EM-HRFAB calc. para C_{62}H_{106}N_{11}O_{19} (M + H) 1240,7081, hallado 1240,7076.
Glutaminil-glutaminil-didemnina B (4). El procedimiento fue idéntico al descrito anteriormente para 3. También se preparó el compuesto 4 mediante tratamiento de 19 con bromuro de hidrógeno en ácido acético; EM-FAB 1368,7 (M + H), véase Material suplementario, S-18; EM-HRFAB calc. para C_{67}H_{106}N_{11}O_{19} (M + H) 1368,7666, hallado 1368,7680.
N-Benciloxicarbonil-L-piroglutamina (20). Se disolvió L-piroglutamina (2,02 g, 13,83 mmol) en NaOH 1 N (13,84 mL) y se enfrió la disolución hasta 0ºC. Tras 30 min. de agitación, se añadieron gradualmente Na_{2}CO_{3} (3,63 g) y cloroformiato de bencilo (4,82 mL) en dioxano (21,23 mL), en porciones iguales. Se continuó la agitación a 0ºC durante 1 h, luego se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo con etil éter (2 x 20 mL). Se acidificó la disolución acuosa con HCl 2 N hasta pH 5, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para dar un aceite que cristalizó durante la noche. La recristalización del producto bruto dio un material cristalino blanco (2,86 g, 87%); EM-FAB 240,1 (M + H).
L-(N-Benciloxicarbonil-piroglutaminil)-L-glutaminil-didemnina B (21). A una disolución de Cbz-piroglutamina (10,2 mg, 38,7 \mumol) en DMF anhidro (0,18 mL), se añadieron DMAP (0,22 mg) y DCC (7,59 mg, 7,74 \mumol) a 20ºC con agitación. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió una disolución de Gln-didemnina B (9,60 mg, 7,74 \mumol) en DMF (2,50 ml) con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} al 5% y agua hasta pH neutro. Se secó la disolución (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar 21 como un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua (véase Material suplementario, S-19) (5,19 mg, 46%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-20; EM-FAB 1524,2 (M + K), 1509,1 (M + Na), 1485,8 (M + H), véase Material suplementario, S-21; EM-HRFAB calc. para C_{75}H_{109}N_{10}O_{21} (M + H) 1485,7769, hallado 1485,7765.
L-Piroglutaminil-L-glutaminil-didemnina B [Didemnina M (1)]. Se disolvió compuesto 21 (2,12 mg, 1,40 \mumol) en alcohol isopropílico (1,00 mL) y se añadió catalizador de Pd/C al 10% (9,90 \mug). Se hidrogenó la disolución durante 3 h, se eliminó el catalizador por filtración sobre celita y se eliminó el disolvente para dar el compuesto deseado. Se purificó el compuesto mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua (véase Material suplementario, S-6) (1,66 mg, 88%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-7; EM-FAB 1389,5 (M + K), 1374,5 (M + Na), 1351,6 (M + H), véase Material suplementario S-8; EM-HRFAB calc. para C_{67}H_{103}N_{10}O_{19} (M + H) 1351,7401, hallado 1351,7406.
N-Benciloxicarbonil-L-piroglutaminil-didemnina B (22). Se añadieron DMAP (0,48 mg) y EDC (16,5 mg, 88,0 \mumol) a 20ºC con agitación al compuesto 20 (0,11 g, 0,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,00 mL). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió una disolución de didemnina B (9,20 mg, 8,24 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (2,00 mL) con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} al 5% y agua hasta pH neutro. Se secó la disolución (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar el compuesto como un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua (5,70 mg, 52%); EM-FAB 1356,7 (M + H), véase Material suplementario, S-22; EM-HRFAB calc. para C_{70}H_{102}N_{9}O_{18} (M + H) 1356,7343, hallado 1356,7335.
L-Piroglutaminil-didemnina B (2). Se disolvió compuesto 22 (5,70 mg, 4,28 \mumol) en alcohol isopropílico (0,5 mL) y se añadió catalizador de Pd/C al 10% (0,25 mg). Se hidrogenó la disolución durante 5 h, se eliminó el catalizador por filtración, y se eliminó el disolvente para dar 2, que se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua, véase Material suplementario, S-23 (4,28 mg, 82%); ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-24; EM-FAB 1223,7 (M + H), véase Material suplementario, S-25; EM-HRFAB calc. para C_{62}H_{95}N_{8}O_{17} (M + H) 1223,6815, hallado 1223,6811.
Boc-L-prolil-didemnina A (24). Se añadieron DMAP (0,75 mg) y EDC (11,5 mg, 60,0 mmol) a 20ºC con agitación a Boc-L-prolina (23) (25,0 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,00 mL). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió una disolución de didemnina A (44,4 mg, 40,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,00 mL) con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con disolución de NaHCO_{3} al 5% y agua hasta pH neutro. Se secó la disolución (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar el compuesto como un sólido blanco (17,5 mg, 42%); EM-FAB 1140,6. (M + H), 1040,6 (M + 2H - Boc).
L-Prolil-didemnina A (25). Se disolvió compuesto 24 (15,1 mg, 13,2 \mumol) en HCl 5 N en acetato de etilo. Tras 3 h de agitación a temperatura ambiente, el análisis mediante CCF mostró que la desprotección era completa. Se evaporó el disolvente para proporcionar un material cristalino blanco (12,5 mg, 91%); EM-FAB 1040,6 (M + H), véase Material suplementario, S-26.
Deshidrodidemnina B. Se añadieron DMAP (0,16 mg) y DCC (2,62 mg, 12,8 \mumol) a 20ºC con agitación a una disolución de ácido pirúvico (2,61 mg, 29,7 \mumol) en DMF anhidro (0,10 mL). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió una disolución de prolil-didemnina A (10,3 mg, 9,90 \mumol) en DMF (0,40 mL) con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con disolución de NaHCO_{3} al 5% y agua hasta pH neutro, luego se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar el producto como un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante HPLC en fase inversa utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua (véase Material suplementario, S-27) para dar una sustancia pulverulenta blanca; ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}), véase Material suplementario, S-28; EM-FAB 1110,6 (M + H), véase Material suplementario, S-29; EM-HRFAB calc. para C_{57}H_{88}N_{7}O_{15} (M + H) 1110,6338, hallado 1110,6334.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I Actividades antivirales de las didemninas^{a} (# - compuestos nuevos)
HSV/CV-1
\hskip1,5cm Compuesto ng/mL Citotoxicidad^{b} Actividad^{c}
# Gln-didemnina B 100 16 ?
50 16 ?
20 16 ?
10 0 +++
# Cbz-Gln-didemnina B (161) 100 0 +
50 0 +
20 0 +
10 0 -
TABLA I (continuación)
HSV/CV-1
\hskip1,5cm Compuesto ng/mL Citotoxicidad^{b} Actividad^{c}
Didemnina M (5) 100 16 ?
50 16 ?
20 0 +++
10 0 +
# pGlu-didemnina B (39) 100 16 ?
50 16 ?
20 0 +++
10 0 +
# Cbz-pGlu-didemnina B (145) 100 0 +
50 0 +
20 0 +
10 0 -
# Gln[GlnIst^{2}]-didemnina B (160) 100 0 +++
50 0 +
20 0 +
10 0 +
# Cbz-Gln[Cbz-GlnIst^{2}]-didemnina B (162) 100 0 +++
50 0 +
20 0 +
10 0 +
O-Bu-didemnina B (140) 100 16 ?
50 9 +
20 8 +
10 0 +
Didemnina B (2) 100 16 ?
50 0 +++
20 0 +++
10 0 +
Deshidrodidemnina B (6) 100 16 ?
50 16 ?
20 0 +++
10 0 +
Didemnina A (1) 100 0 +
50 0 +
20 0 +
10 0 -
Notas al pie:
^{a} \begin{minipage}[t]{155mm} Realizado por el Dr. G. R. Wilson en este laboratorio; ^{b} 0 (menor toxicidad) a 16 (tóxico); ^{c} +++ = inhibición completa; ++ = inhibición fuerte; + = inhibición moderada; - = sin inhibición.\end{minipage}
11
TABLA III T/C (% del control, extensión de la vida) frente a P388
Leucemia murina en ratones
# Gln-DB T/C Dosis, mg/kg
185 1
171 0,05
152 0,025
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un espectro de ^{1}H-RMN de O-bencildidemnina B (15). La figura 2 es un espectro de masas LRFAB de O-bencildidemnina B (15). La figura 3 es un gráfico de RP-HPLC de didemnina B. La figura 4 es un espectro de ^{1}H-RMN de didemnina B. La figura 5 es un espectro de masas LRFAB de O-bencildidemnina B (15). La figura 6 es un gráfico de RP-HPLC de didemnina M (1). La figura 7 es un espectro de ^{1}H-RMN de didemnina M (1). La figura 8 es un espectro de masas LRFAB de didemnina M (1). La figura 9 es un gráfico de RP-HPLC de benciloxicarbonil-L-glutaminildidemnina B (18). La figura 10 es un espectro de ^{1}H-RMN de benciloxicarbonil-L-glutaminil-didemnina B (18). La figura 11 es un espectro de masas LRFAB de benciloxicarbonil-L-glutaminildidemnina B (18). La figura 12 es un gráfico de RP-HPLC de (benciloxicarbonil-L-glutaminil)_{2}-didemnina M B(19). La figura 13 es un espectro de ^{1}H-RMN de (benciloxicarbonil-L-glutaminil)_{2}-didemnina M B(19). La figura 14 es un espectro de masas LRFAB de (benciloxi-carbonil-L-glutaminil)_{2}-didemnina M B(19). La figura 15 es un gráfico de RP-HPLC de glutaminildidemnina B (3). La figura 16 es un espectro de ^{1}H-RMN de glutaminil-didemnina B (3). La figura 17 es un espectro de masas LRFAB de glutaminildidemnina B (3). La figura 18 es un espectro de masas LRFAB de diglutaminildidemnina B (4). La figura 19 es un gráfico de RP-HPLC de benciloxicarbonildidemnina M (21). La figura 20 es un espectro de ^{1}H-RMN de benciloxicarbonildidemnina M (21). La figura 21 es un espectro de masas LRFAB de benciloxicarbonildidemnina M (21). La figura 22 es un espectro de masas LRFAB de benciloxicarbonil-L-piroglutaminildidemnina B (22). La figura 23 es un gráfico de RP-HPLC de piroglutaminildidemnina B (22). La figura 24 es un espectro de ^{1}H-RMN de piroglutaminildidemnina B (22). La figura 25 es un espectro de masas LRFAB de piroglutaminildidemnina B (22). La figura 26 es un espectro de masas LRFAB de prolildidemnina A (25). La figura 27 es un gráfico de RP-HPLC de deshidrodidemnina B. La figura 28 es un espectro de ^{1}H-RMN de deshidrodidemnina B. La figura 29 es un espectro de masas LRFAB de deshidrodidemnina B.

Claims (19)

1. Compuesto Gln-didemnina B.
2. Composición farmacéutica que comprende el compuesto Gln-didemnina B y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
3. Compuesto Cbz-Gln-didemnina B.
4. Composición farmacéutica que comprende el compuesto Cbz-Gln-didemnina B y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
5. Compuesto pGlu-didemnina B.
6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto pGlu-didemnina B y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
7. Compuesto Cbz-pGlu-didemnina B.
8. Composición farmacéutica que comprende el compuesto Cbz-pGlu-didemnina B y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
9. Compuesto Gln[GlnIst^{2}]-didemnina B.
10. Composición farmacéutica que comprende el compuesto Gln[GlnIst^{2}]-didemnina B y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
11. Compuesto Cbz-Gln[Cbz-GlnIst^{2}]-didemnina B.
12. Composición farmacéutica que comprende el compuesto Cbz-Gln[Cbz-GlnIst^{2}]-didemnina B y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
13. Procedimiento sintético para la preparación de didemnina M que comprende la etapa de acoplar el compuesto de piroglutaminilglutamina (7) con didemnina B para dar didemnina M.
14. Procedimiento sintético para la preparación de didemnina M que comprende las etapas de:
(a) acoplar o-bencil-lactilprolina (8) con didemnina A para producir un derivado protegido (15);
(b) hidrogenación del derivado (15) para dar didemnina B; y
(c) acoplar el compuesto de piroglutaminilglutamina (7) con didemnina B para dar didemnina M.
15. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento eficaz de tumores neoplásicos de mamíferos.
16. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento eficaz de infecciones virales de ARN o ADN de mamíferos.
17. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento eficaz de infecciones bacterianas de mamíferos.
18. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento eficaz de infecciones fúngicas de mamíferos.
19. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 en la preparación de un medicamento para la estimulación eficaz de inmunosupresión en mamíferos.
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