ES2252347T3 - Hidrolisis que promueve derivados hidrofobos de taxano. - Google Patents
Hidrolisis que promueve derivados hidrofobos de taxano.Info
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Abstract
Un taxano que tiene la fórmula: en la que: A1 es H o un grupo que tiene la fórmula Z- C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-; A2 es H o CH3C(O)-; y A3 es H o OH; Z es C6H5-, C6H5CH2O-, C(CH3)3-O- o CH(CH3)=C(CH3)-, cada uno de R y R1 es H o un grupo que tiene la fórmula Y1Y2, con la condición de que al menos uno de R y R1 no es H; Y1 es - C(O)CHX1(CH2)n1(CH=CH)n2(CH2)n3(CH=CH)n4(CH2)n5(CH=CH)n6(CH 2)n7(CH=CH)n8(CH2)n9-; la suma de n1 + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 es un número entero de 1 a 21, donde cada uno de n2, n4, n6 y n8 son independientemente cero o 1. n1 es igual a cero o un número entero de 1 a 21, n3 es igual a cero o un número entero de 1 a 18, n5 es igual a cero o un número entero de 1 a 15, n7 es igual a cero o un número entero de 1 a 12, n9 es igual a cero o un número entero de 1 a 9, y cada uno de n1 a n9 pueden ser iguales o diferentes en cada caso. X1 es un grupo promotor de la hidrólisis que muestra una electronegatividad mayor que el hidrógeno; Y2 es -CH3, CO2H o-CH2OH. para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer pancreático.
Description
Hidrólisis que promueve derivados hidrófobos de
taxano.
Esta invención proporciona el uso de compuestos
que son un taxano al que se ha unido una cadena de acilo; la
cadena de acilo se ha derivatizado mediante la unión a la misma de
un grupo promotor de la hidrólisis. También se proporcionan en
este documento composiciones que comprenden tales compuestos,
incluyendo composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo
lipídico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
del cáncer pancreático.
Los taxanos pueden aislarse a partir de fuentes
naturales, y también pueden prepararse sintéticamente a partir de
precursores que se encuentran en la naturaleza. Paclitaxel (TAXOL®,
Bristol-Myers Squibb), por ejemplo, puede
prepararse a partir de bacatina mediante la unión de grupos
protectores a los grupos hidroxilo de la bacatina que se van a
convertir en los grupos hidroxilo del paclitaxel, convirtiendo la
bacatina precursora en paclitaxel, y después retirando los grupos
protectores de los grupos hidroxilo para obtener paclitaxel
(véase, por ejemplo, el documento WO 93/10076, fecha de pub. int.
27/05/93; K. V. Rao, Patente de Estados Unidos Nº 5.200.534; R. A.
Holton, Patente de Estados Unidos Nº 5.015.744; PCT/US92/07990; V.
J Stella y A. E. Mathew, Patente de Estados Unidos Nº 4.960.790; K.
C. Nicolau, Nature 364 (1993), págs 464-466;
Nicolau, K. C. et al. Nature 367 (1994) págs
630-634; Holton R. A. et al. J. Am. Chem.
Soc. 116 (1994) págs 1597-1600; documento
WO93/16059, fecha de pub. int. 19/08/93; documento EP 528.729,
publicado el 24/02/93; documento EP 522.958, publicado el 13/01/93;
documento WO91/13053, fecha de pub. int. 05/09/91; documento EP
414.610, fecha de pub. int. 27/02/91; los contenidos de estos
documentos se incorporan en este documento como referencia).
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.059.699 y
5.278.324 describen derivados solubles en agua de taxol a los que
se ha unido una cadena de acilo en la posición 2.
Los taxanos pueden usarse de forma eficaz para
tratar una diversidad de cánceres. Se ha descubierto, por ejemplo,
que paclitaxel tiene actividad frente a los cánceres de ovario y
mama, así como frente al melanoma maligno, cáncer de colon,
leucemias y cáncer de pulmón (véase, por ejemplo, Borman. Chemical
& Engineering News. 2 de septiembre de 1991, págs
11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics
(Goodman Gilman et al., eds.). Pergamon Press, Nueva York
(1990). pág 1239; Suffness, Antitumor Alkaloids, en: "The
Alkaloids. Vol. XXV". Academic Press. Inc. (1935), Capítulo 1.
págs. 6-18: Rizzo et al. J. Pharm. &
Biomed. Anal 8 (2): 159-164 (1990); y Biotechnology
9: 933-938 (octubre de 1991). Paclitaxel actúa
contra las células cancerosas por unión a la tubulina en el núcleo
de las células, bloqueando de esa manera el desensamblaje de los
microtúbulos y, en consecuencia, inhibiendo la división celular
(Schiff et al. Nature 277: 665 (1979).
El documento WO 95/25728 describe derivados de
taxano y su uso como agentes anti-tumorales. Los
compuestos pueden estar sustituidos en las posiciones 2' y 7' con
un grupo hidrófobo. No se menciona ningún grupo promotor de la
hidrólisis. El documento WO 96/21658 también describe derivados de
taxano hidrófobos que pueden estar sustituidos en las posiciones
2' y 7', pero, de nuevo, no se mencionan grupos promotores de la
hidrólisis.
Sin embargo, la formulación de taxanos en
vehículos terapéuticamente útiles, para hacer que los taxanos se
administren a animales, resulta difícil por la naturaleza de las
moléculas de taxano, que pueden ser muy poco solubles en vehículos
acuosos y lípidos. El paclitaxel, por ejemplo, se proporciona
actualmente como una emulsión en un derivado polioxietilado de
aceite de ricino y etanol CremophorEL® por su carencia de
solubilidad significativa tanto acuosa como lipídica. Sin embargo,
al igual que el vehículo cremophor puede ser tóxico por sí mismo
para los animales, la administración de la formulación de
paclitaxel basada en cremophor generalmente implica premedicación
con otros fármacos, así como una infusión lenta de un gran volumen
de la formulación, por lo que es necesaria la hospitalización
durante una noche y sus costes consecuentes.
Las composiciones proporcionadas en este
documento proporcionan taxanos en forma de compuestos que son
taxanos a los que se ha unido una cadena de acilo. La cadena de
acilo mejora la solubilidad lipídica del taxano, de tal forma que
el taxano puede asociarse de forma estable con un vehículo basado
en lípidos, por ejemplo, un liposoma, durante un largo periodo de
tiempo. La cadena de acilo en sí se deriva de la unión a ella de un
grupo promotor de la hidrólisis, que es un resto químico que
promueve la hidrólisis de la cadena de acilo derivada del taxano
parental, una vez que el taxano se ha desligado del vehículo basado
en lípidos, para dar el taxano parental en una forma
terapéuticamente útil.
Los compuestos proporcionados en este documento
pueden administrarse como tales a mamíferos, o pueden formularse
junto con un vehículo basado en lípidos antes de la administración.
Tales formulaciones mejoran la liberación del taxano en el sitio
de acción deseado del animal.
Esta invención proporciona el uso de un taxano
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A^{1} es H o un grupo que tiene la fórmula Z-
C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-;
Z es C_{6}H_{5}-, C_{6}H_{5}CH_{2}-O-,
C(CH_{3})_{3}
-O- o CH(CH_{3})=C(CH_{3})-; A^{2} es H o CH_{3}C(O)-; y A^{3} es H o OH. Cada uno de R y R^{1} es H o un grupo que tiene la fórmula Y^{1}Y^{2}, con la condición de que al menos uno de R y R^{1} no es H, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer pancreático.
-O- o CH(CH_{3})=C(CH_{3})-; A^{2} es H o CH_{3}C(O)-; y A^{3} es H o OH. Cada uno de R y R^{1} es H o un grupo que tiene la fórmula Y^{1}Y^{2}, con la condición de que al menos uno de R y R^{1} no es H, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer pancreático.
Y^{1} es un grupo que tiene la fórmula -
C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}(CH=CH)_{n2}(CH_{2})_{n3}(CH=CH)_{n4}(CH_{2})_{n5}(CH=CH)_{n6}(CH_{2})_{n7}
(CH=CH)_{n8}(CH_{2})_{n9}-. La suma de n1 + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 es un número entero de 1 a 21, donde cada uno de n2, n4, n6 y n8 son independientemente cero o 1. n1 es igual a cero o un número entero de 1 a 21, n3 es igual a cero o un número entero de 1 a 18, n5 es igual a cero o un número entero de 1 a 15, n7 es igual a cero o un número entero de 1 a 12, n9 es igual a cero o un número entero de 1 a 9, y cada uno de n1 a n9 pueden ser iguales o diferentes en cada caso. Y^{2} es -CH_{3}, CO_{2}H o -CH_{2}OH.
(CH=CH)_{n8}(CH_{2})_{n9}-. La suma de n1 + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 es un número entero de 1 a 21, donde cada uno de n2, n4, n6 y n8 son independientemente cero o 1. n1 es igual a cero o un número entero de 1 a 21, n3 es igual a cero o un número entero de 1 a 18, n5 es igual a cero o un número entero de 1 a 15, n7 es igual a cero o un número entero de 1 a 12, n9 es igual a cero o un número entero de 1 a 9, y cada uno de n1 a n9 pueden ser iguales o diferentes en cada caso. Y^{2} es -CH_{3}, CO_{2}H o -CH_{2}OH.
X^{1} es un grupo promotor de la hidrólisis
("HPG") que muestra una electronegatividad mayor que el
hidrógeno, incluyendo, aunque sin limitación: F, Cl, Br, I, el
grupo - OC_{6}H_{4}X^{2} o el grupo
-C(O)X^{2}, donde X^{2} es F, Cl, Br, I
NH_{3}{}^{+}. NO_{2} o CN. Más preferiblemente, X^{1} es F,
Cl, Br o I. Preferiblemente, A^{1} es el grupo
Z-C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-:
Z es preferiblemente C_{6}H_{5} y A^{1} es más
preferiblemente el grupo
C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-.
Más preferiblemente, A^{1} es
C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-,
A^{2} es CH_{3}C(O)- y A^{3} es H, esto es, el taxano
es un derivado de paclitaxel. Cuando R^{1} es un hidrógeno,
entonces R es -Y^{1}Y^{2}, y cuando R es un hidrógeno, R^{1}
es -Y^{1}Y^{2}. Preferiblemente, el grupo -Y^{1}Y^{2} tiene
la fórmula -Y^{1}CH_{3}, más preferiblemente, la fórmula
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}CH_{3}.
Más preferiblemente, n1 es 3, 5, 9, 11, 13 ó 15.
En este documento también se describen
composiciones que comprenden el taxano de esta invención; tales
composiciones también pueden comprender un medio farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente, las composiciones también comprenden
un vehículo basado en lípidos, por ejemplo, un ácido graso,
fosfolípido, lipoproteína, micelio, complejo de lípidos o liposoma,
con el que el taxano se asocia para liberar el taxano en un sitio
del cuerpo donde pueda ser farmacéuticamente eficaz.
El taxano puede usarse en un procedimiento de
administración a un animal, que comprende administrar al animal
una composición que comprende el taxano de esta invención. El animal
puede padecer cáncer pancreático. El tratamiento del cáncer
mediante este procedimiento implica administrar una cantidad
anticancerosa eficaz de un taxano al animal afectado. Típicamente,
esta cantidad anticancerosa eficaz del taxano es de aproximadamente
0,1 mg por kg de peso corporal del animal a aproximadamente 1000 mg
por kg. Para tal tratamiento anticancerígeno, la composición
administrada contiene preferiblemente un vehículo lipídico. Los
taxanos anticancerígenos preferidos son paclitaxeles, es decir,
taxanos en los que A^{1} es
C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-,
A^{2} es CH_{3}C(O)- y A^{3} es H. Más
preferiblemente, R o R^{1} es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}CH_{3},
y más preferiblemente, n1 es 3, 5, 9, 11, 13 ó 15. Además, puede
administrarse un agente bioactivo adicional al animal como parte
de la administración de un taxano al
animal.
animal.
Efecto de Liposomas que contienen Paclitaxel- y
un Derivado de 2'-(2-Bromo) Paclitaxel Hidrófobo
("HTD") sobre la Supervivencia de Ratones SCID que tienen Tumor
OVCAR3. Rombos rellenos: liposomas de paclitaxel: cuadrados
rellenos: 2-bromo-C6 HTD (paclitaxel
sustituido con una cadena de acilo de 6 átomos de carbono unida al
grupo hidroxilo en 2' de paclitaxel, teniendo la cadena de acilo un
átomo de bromo unido a su carbono alfa): triángulos rellenos:
2-bromo-C8 HTD; rombos vacíos:
2-bromo-C12 HTD; triángulos vacíos:
2-bromo-C14 HTD; círculos vacíos:
2-bromo-C16 HTD; y liposomas
"vacíos" (liposomas que no contienen paclitaxel o un derivado
sustituido de paclitaxel).
Esta invención proporciona el uso de un taxano
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} es H o un grupo que tiene
la fórmula
Z-C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-.
A^{2} es H o CH_{3}C(O), y A es H u OH. Z es
C_{6}H_{5}, C_{6}H_{5}CH_{2}-O-,
C(CH_{3})_{3}-O- o
CH(CH_{3})=C(CH_{3})-.
Cada uno de R y R^{1} es H o un grupo que tiene
la fórmula Y^{1}Y^{2}, con la condición de que al menos uno de
R y R^{1} no es H.
Y^{1} es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}(CH=CH)_{n2}(CH_{2})_{n3}(CH=CH)_{n4}(CH_{2})_{n5}(CH=CH)_{n6}(CH_{2})_{n7}(CH=CH)_{n8}(CH_{2})_{n9}-;
la suma de n1 + 2 n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2 n6 + n7
+ 2n8 + n9 es un número entero de 1 a 21, cada uno de n2, n4, n6 y
n8 es independientemente cero o 1, n1 es cero o un número entero de
1 a 21, n3 es cero o un número entero de 1 a 18, n5 es cero o un
número entero de 1 a 15, n7 es cero o un número entero de 1 a 12,
n9 es cero o un número entero de 1 a 9 y cada uno de n1 a n9 pueden
ser iguales o diferentes en cada caso:
X^{1} es n grupo promotor de la hidrólisis que
muestra una electronegatividad menor que el hidrógeno; e
Y^{2} es -CH_{3}, -CO_{2}H o
-CH_{2}OH,
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer pancreático.
A^{1} es
C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-,
A^{2} es CH_{3}C(O)- y A^{3} es H. Por consiguiente,
el taxano más preferido de este documento es un derivado de
paclitaxel ([Compuesto I]; TAXOL® (C_{47}H_{51}NO),
Bristol-Myers Squibb).
Sin embargo, en este documento también se
proporcionan los derivados basados en taxotere (II), que difieren
del paclitaxel porque tienen un grupo terc-butoxicarbonilo en
la posición C-12, en lugar de un grupo benzoílo, y
un grupo hidroxilo, en lugar de un grupo acetiloxi, en la posición
C-10. Por consiguiente, para el taxotere, A^{1}
es
C(CH_{3})_{3}OC(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-,
A^{2} es H y A^{3} es H.
Otros taxanos útiles de acuerdo con la práctica
de esta invención incluyen, sin limitación: Cefalomanina (III);
19-hidroxibacatina III [IV], Bacatina V [V],
10-deacetilcefalomanina [VI],
10-deacetilpaclitaxel [VII],
7-Epi-10-deacetilpaclitaxel
[VIII],
7-Epi-10-deacetilcefalomanina
[IX] y 10-deacetilbacatina III [X], como se
describe en la siguiente tabla.
\newpage
| Compuesto | A^{1} | A^{2} | A^{3} |
| Paclitaxel (I) | C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)- | CH_{3}C(O)- | H |
| Taxotere (II) | C(CH_{3})_{3}OC(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)- | H | H |
| Cefalomanina (III) | (CH_{3})CH=C(CH_{3})C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)- | CH_{3}C(O)- | H |
| 19-hidroxi-bacatina III (IV) | H | CH_{3}C(O)- | OH |
| Bacatina III (V) | H | CH_{3}C(O)- | H |
| 10-Deacetilcefalomanina (VI) | (CH_{3})CH=C(CH_{3})C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)- | H | H |
| 10-Desacetiltaxol | C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)- | H | H |
| (VII) (7\alpha-OH) | |||
| 7-Epi-10-desacetiltaxol | C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)- | H | H |
| (7\beta-OH) (VIII) | |||
| 7-Epi-10-deacetilcefalomanina | (CH_{3})CH=C(CH_{3})C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)- | H | H |
| (7\beta-OH) (IX) | |||
| 10-Deacetilbacatina III (X) | H | H | H |
Cada uno de R y R^{1} es H o un grupo que tiene
la fórmula -Y^{1}Y^{2}, con la condición de que al menos un de
R y R^{1} no es H. Y^{1} es el grupo
C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}(CH=CH)_{n2}(CH_{2})_{n3}(CH=CH)_{n4}(CH_{2})_{n5}(CH=CH)_{n6}(CH_{2})_{n7}(CH=CH)_{n8}(CH_{2})_{n9}-.
La suma de n1 + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 +
2n8 + n9 es un número entero de 1 a 21, donde cada uno de n2, n4,
n6 y n8 es independientemente cero o 1 n1 es igual a cero o un
número entero de 1 a 21, n3 es igual a cero o un número entero de
1 a 18, n5 es igual a cero o un número entero de 1 a 15, n7 es
igual a cero o un número entero de 1 a 12 y n9 es igual a cero o un
número entero de 1 a 9. Cada uno de n1 a n9 pueden ser iguales o
diferentes en cada caso. Preferiblemente, Y^{1} está saturado,
esto es, no hay dobles enlaces entre átomos de carbono adyacentes.
Por consiguiente, cada uno de n2, n4, n6 y n8 es preferiblemente
cero, cada uno de n3, n5, n7 y n9 es también cero, e Y^{1} es
preferiblemente
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}-. Como
alternativa, Y^{1} puede estar insaturado, esto es, puede tener
uno o más dobles enlaces y una o más unidades CH=CH; por
consiguiente, al menos uno de n2, n4, n6 y n8 es 1. Por ejemplo,
cuando la cadena de acilo insaturada tiene un doble enlace: n2 es
1, siendo cada uno de n4, n6 y n8 cero; entonces Y^{1} es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}CH=CH(CH_{2})_{n3}-;
n1 es cero o un número entero de 1 a 18; n3 también es cero o un
número entero de 1 a 18, al menos uno de n1 o n3 no es cero, y la
suma de n1 más n3 es igual a un número entero de 1 a 19.
Preferiblemente, Y^{2} es -CH_{3},
derivándose la cadena de acilo de un ácido monocarboxílico, pero
también puede ser -CO_{2}H, derivándose la cadena de acilo de un
ácido omega-dicarboxílico, o -CH_{2}OH,
derivándose entonces la cadena de acilo de un ácido
omega-hidroxi. por consiguiente, el grupo
Y^{1}Y^{2} tiene preferiblemente la fórmula
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}CH_{3},
donde n1 es más preferiblemente igual a 3, 5, 9, 11 ó 13, si el
grupo se encuentra en R, R^{1} o en R y R^{1}.
La "unión" del grupo -Y^{1}Y^{2} al
taxano significa la formación de una conexión química entre el
grupo y el taxano mediante cualquier medio aceptado generalmente en
la técnica para formar tales conexiones. La unión se realiza con
uno o más grupos reactivos, típicamente grupos hidroxi, del taxano.
La unión de cualquier cadena de acilo a un taxano puede estabilizar
la asociación taxano-vehículo lipídico, de tal
forma que el taxano y el vehículo permanecen unidos, por ejemplo,
en el plasma de los animales durante un periodo de tiempo superior
al que habría con el taxano sin cadena de acilo correspondiente. La
estabilidad aumentada de la asociación mejora la cantidad de taxano
que alcanza el sitio de acción terapéutica deseado in
vivo.
El paclitaxel, por ejemplo, tiene dos grupos
hidroxilo a los que pueden unirse cadenas acilo; éstos se
encuentran en las posiciones 2' y 7, creyéndose que su orden
relativo de reactividad es (de más reactivo a menos reactivo)
2'>7. Pueden unirse hidrocarburos al grupo reactivo primario de
un taxano, por ejemplo, el grupo 2'-OH de
paclitaxel, utilizando cantidades estequiométricas de una forma
reactiva del ácido, por ejemplo, cloruros o anhídridos. El grupo
hidroxilo de la posición 7 del paclitaxel puede modificarse
mediante la unión de una cadena de acilo a los grupos 2' y
7-OH, y después retirando selectivamente la cadena
de acilo 2' para que la cadena de acilo de la posición 7 permanezca
unida al paclitaxel. La retirada selectiva de la cadena de acilo
2' puede realizarse usando cantidades estequiométricas de una base
moderada, por ejemplo, bicarbonato sódico. Además, el grupo
7-OH del paclitaxel puede modificarse
"protegiendo" el grupo 2'-OH antes de la unión
covalente del paclitaxel con la cadena de acilo. El grupo
2'-OH también puede protegerse con grupos tales
como, por ejemplo, trifenilmetilo, metoxitrifenilmetilo,
trifluoroacetilo y TrOC (triclorometoxicloroformiato), usando
procedimientos conocidos generalmente por los especialistas en la
técnica. Después, el paclitaxel protegido se hace reaccionar con
una forma activa de la cadena de acilo, por ejemplo, anhídridos o
cloruros, en un disolvente orgánico anhidro, y bases tales como
DMAP y piridina. El grupo protector puede retirarse de la posición
2' mediante un procedimiento conocido y medios simples, en
condiciones ácidas o básicas moderadas; los grupos TrOC, por
ejemplo, pueden retirarse mediante reacciones de reducción de
cinc.
Las reacciones se realizan típicamente en
presencia de una base, tal como piridina,
dimetilaminopiridina
("DMAP"), trietilamina, u otras, y en disolventes orgánicos apróticos y polares comunes tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. El progreso de la reacción puede controlarse mediante un número de medios cromatográficos bien conocidos, por ejemplo, cromatografía de capa fina usando un sistema disolvente de metanol al 3% en cloroformo. La identidad de los compuestos puede confirmarse mediante procedimientos espectroscópicos, tales como espectroscopía RMN.
("DMAP"), trietilamina, u otras, y en disolventes orgánicos apróticos y polares comunes tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. El progreso de la reacción puede controlarse mediante un número de medios cromatográficos bien conocidos, por ejemplo, cromatografía de capa fina usando un sistema disolvente de metanol al 3% en cloroformo. La identidad de los compuestos puede confirmarse mediante procedimientos espectroscópicos, tales como espectroscopía RMN.
Por ejemplo, el siguiente esquema de reacción, y
la información que se describe a continuación, pueden usarse para
preparar
2'-(±)-2-bromoacetil-paclitaxeles:
Sin embargo, las condiciones de reacción y
purificación específicas pueden variarse generalmente de acuerdo
con un número de factores, incluyendo, sin limitación, los
materiales de partida y los reactivos usados, que están dentro del
conocimiento de los especialistas para determinar y controlar las
enseñanzas dadas en esta invención.
Las cadenas acilo sustituidas con un grupo
promotor de la hidrólisis en el carbono alfa pueden adquirirse de
fuentes disponibles en el mercado, o sintetizarse de acuerdo con
cualquiera de los medios aceptados generalmente en la técnica para
la sustitución de un átomo de hidrógeno sobre el carbono alfa de un
ácido graso.
Los "grupos promotores de la hidrólisis"
("PHG") son sustituciones del carbono alfa de la cadena de
acilo (C\alpha) que promueven la hidrólisis de los enlaces entre
los taxanos parentales unidos a la cadena de acilo. Los HPG son
electronegativos con respecto al hidrógeno, lo que significa que
atraen electrones a sí mismos si un átomo de hidrógeno ocupara la
misma posición de la misma molécula. Por consiguiente, la
sustitución de un grupo promotor de la hidrólisis por un átomo de
hidrógeno en el carbono alfa da como resultado una redistribución
de la densidad de electrones de la cadena de acilo, y por tanto
provoca un efecto inductivo en la cadena de acilo. La sustitución
de HPG que contienen un resto aromático con hidrógenos unidos al
carbono alfa también puede provocar efectos de resonancia,
implicando también la redistribución de la densidad de electrones
en la cadena de acilo sustituida. Los efectos de inducción y
resonancia inducidos por HPG estabilizan una forma de base
correspondiente del ácido, pero no el ácido en sí mismo, y por tanto
provocan que el ácido sea un ácido más fuerte de lo que sería si
hubiera un grupo CH_{2} en la cadena de acilo en lugar del HPG.
De esta manera, las cadenas acilo sustituidas con HPG generalmente
tienen menores valores de K_{a} que sus formas nativas
correspondientes, esto es, la forma en la que un grupo CH_{2} está
presente en la posición alfa en lugar de un grupo sustituido con
HPG, y además, las cadenas acilo sustituidas con HPG se hidrolizan
más fácilmente de sus taxanos parentales que las cadenas no
sustituidas. Por consiguiente, el grupo promotor de la hidrólisis
X^{1} puede ser cualquier átomo o grupo de átomos: (1) que tiene
una electronegatividad mayor que el hidrógeno; y, (29 que puede
unirse en la posición alfa de una cadena de acilo. Por ejemplo,
X^{1} puede ser F, Cl Br, I, NH_{3}^{+}, el grupo
-OC_{6}H_{4}X^{2} o el grupo -C(O)X^{2};
X^{2} es, por ejemplo, F, Cl, Br, I, NH_{3}^{+}, NO_{2} o CN.
Preferiblemente, X^{1} es F, Cl, Br o I.
En este documento también se describe el uso de
un taxano en una composición. Las composiciones deseadas para el
uso terapéutico del taxano también comprenden preferiblemente un
medio farmacéuticamente aceptable, que es un medio deseado
generalmente para el uso junto con la administración de
ingredientes activos, tales como agentes terapéuticos o de
diagnóstico, a animales. Éstos incluyen, sin limitación: sólidos,
tales como píldoras, cápsulas y comprimidos; geles; excipientes; y
soluciones acuosas o no acuosas. Los medios farmacéuticamente
aceptables se formulan generalmente de acuerdo con un número de
factores bien conocidos por el especialista para determinar y
tener en cuenta, incluyendo, sin limitación: el ingrediente activo
particular usado, su concentración, estabilidad y biodisponibilidad
deseada; la enfermedad, trastorno o afección que se trata con la
composición; el sujeto, su edad, tamaño y condición general; y la
vía de administración deseada de la composición, por ejemplo,
nasal, oral, oftálmica, tópica, transdérmica, vaginal, subcutánea,
intramamaria, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular (véase,
por ejemplo, J. G. Naim, en: Remington's Pharmaceutical
Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, PA,
(1985), págs. 1492-1517, cuyos contenidos se
incorporan en este documento como referencia). Los medios
farmacéuticamente aceptables usados en la administración del
fármaco por vía parenteral incluyen, por ejemplo, D5W, una solución
acuosa que contiene un 5% en peso por volumen de dextrosa, y
solución salina fisiológica.
Las composiciones que contienen taxano descritas
en este documento comprenden preferiblemente un vehículo lipídico
con el que se asocia el taxano. Los "vehículos lipídicos" son
moléculas hidrófobas o anfipáticas adecuadas para la
administración a animales e incluyen, sin limitación: ácidos
grasos, fosfolípidos, micelios, lipoproteínas, complejos de
lípidos, es decir, estructuras basadas en lípidos, no liposomales,
que pueden, pero no requieren, contener uno o más componentes no
lípidos, y liposomas. Preferiblemente, el vehículo lipídico es un
liposoma.
Los "liposomas" comprenden una o más bicapas
de moléculas de lípidos, conteniendo cada bicapa un compartimiento
acuoso. Los liposomas unilamelares tienen una bicapa de lípidos
unitaria, y los liposomas multilamelares tienen más de una bicapa.
Las moléculas lipídicas anfipáticas tienen bicapas lipídicas
comprenden una cabeza polar (hidrófila) o una o dos cadenas acilo.
Los grupos polares pueden ser grupos basados en fosfato, sulfato o
nitrógeno, pero preferiblemente son grupos fosfato, tales como
grupos fosforilcolina, fosforiletanolamina, fosforilserina,
fosforilglicerol o fosforilinositol. Las cadenas acilo comprenden
generalmente de 12 a 24 átomos de carbono, y pueden estar saturadas
(por ejemplo, ácido láurico, mirístico, pálmico o esteárico), o
insaturadas (por ejemplo, ácido oleico, linoleico, linolénico o
araquidónico). Los lípidos liposomales también pueden incluir
esteroles, tales como colesterol, y otros lípidos.
Los liposomas pueden fabricarse mediante una
diversidad de procedimientos, incluyendo: procedimientos de Bangham
para fabricar liposomas multilamelares (MLV) que implican el secado
de una solución de disolventes lípidos/orgánicos y después
rehidratación de los lípidos secados con una solución acuosa (véase
Bangham et al., 1965); procedimiento de Lenk para fabricar
MLV con una distribución de soluto interlamelar sustancialmente
igual (SPLV) que implica la formación de una mezcla bifásica de una
fase acuosa y una fase orgánica que contiene lípidos, y después
emulsionando el lípido en la fase acuosa mientras se evapora la
orgánica (véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.522.803,
5.030.453 y 5.169.637); procedimiento de Fountain (Patente de
Estados Unidos Nº 4.588.578) para fabricar SPLV usando un sistema
disolvente monofásico; procedimiento de Cullis (Patente de Estados
Unidos Nº 5.008.050) para fabricar SPLV usando ciclos repetidos de
congelación y descongelación; preparación de REV a través de la
formación de una emulsión de agua en aceite, a partir de la cual se
evapora la fase orgánica para dar un gel, y después el gel se agita
para dar liposomas oligolamelares (véase Papahadjopoulos et
al., Patente de Estados Unidos Nº 4.235.871); extrusión de MLV
para fabricar liposomas unilamelares (véase, por ejemplo, Cullis
et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.975.282); así como
sonicación u homogenización de liposomas grandes, o procedimientos
de inyección de éter o etanol (véase, por ejemplo, R. Deamer y P.
Uster, "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms", en
Liposomes (M. Ostro, ec.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York
(1983), págs 27-52). Los contenidos de estos
documentos de preparación de liposomas se incorporan en este
documento como referencia.
El término "asociación" se usa en este
documento generalmente para indicar la unión entre la cadena de
acilo enlazada al taxano y la porción hidrófoba del vehículo
lipídico. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que tal
asociación se realiza por un número de influencias, tales como
fuerzas de Van der Waal, conocidas generalmente por operar entre
moléculas hidrófobas en un medio acuoso. Los medios para determinar
la estabilidad de tales asociaciones, por ejemplo, determinando el
porcentaje de taxano recuperable con fósforo cuando el vehículo
lipídico comprende un fosfolípido lo practican fácilmente los
especialistas en la técnica con los contenidos de esta
invención.
Los vehículos lipídicos asociados con el taxano
de esta invención pueden comprender un agente bioactivo más, esto
es, un agente bioactivo además del taxano. La formulaciones de
vehículo lipídico/agente bioactivo pueden mejorar el índice
terapéutico del agente bioactivo, por ejemplo, tamponando la
toxicidad del agente mediante la reducción de la velocidad a la que
se diluye el agente de la circulación de los animales, lo que
significa que se necesita administrar una cantidad menor de agente
para conseguir el efecto terapéutico deseado. Los "agentes
bioactivos" son compuestos o composiciones de sustancia que tiene
actividad biológica sobre las células animales in vitro o
cuando se administra a un animal; los agentes bioactivos pueden
tener actividad terapéutica y/o diagnóstica. Tales agentes
incluyen, aunque sin limitación, agentes antimicrobianos,
anti-inflamatorios y anticancerígenos así como
isótopos radiactivos, enzimas y tintes. Tales agentes bioactivos
también incluyen lípidos bioactivos, tales como ciertas ceramidas y
lípidos de éter, que por sí mismos tienen propiedades
terapéuticamente beneficiosas. Preferiblemente, el agente bioactivo
adicional es un agente anticancerígeno.
Los vehículos lipídicos también pueden comprender
uno o más "lípidos modificadores del grupo de cabeza". Éstos
alteran el comportamiento farmacocinético de los vehículos de tal
forma que permanecen durante más tiempo en circulación (véase, por
ejemplo, Blume et al., Biochim. Biophys. Acta. 1149:
180 (1993); Gabizon et al., Pharm. Res. 10 (5): 703
(1993); Park et al. Biochim. Biophys Acta. 1108: 257
(1992); Woodle et al., Patente de Estados Unidos Nº
5.013.556; Allen et al., Patentes de Estados Unidos Nº
4.837.028 y 4.920.016; los contenidos de estos documentos se
incorporan en este documento como referencia).
Los lípidos modificados con el grupo de cabeza
son típicamente fosfatidiletanolaminas (PE), por ejemplo,
dipalmitoilfosfatidiletanolamina ("DPPE"),
palmitoiloleoilfosfatidiletanolamina ("POP") y
dioleoilfosfatidiletanolamina ("DOPE"), entre otros. Tales
lípidos tienen grupos de cabeza derivados generalmente con ácidos
dicarboxílicos orgánicos, tales como ácido succínico o glutárico
("GA"), o sus anhídridos correspondientes.
La cantidad del lípido modificado con el grupo de
cabeza incorporado en el vehículo lipídico depende generalmente de
un número de factores bien conocidos por el especialista, o que está
dentro de su conocimiento de determinación sin experimentación.
Éstos incluyen, aunque sin limitación: el tipo de lípido y el tipo
de modificación del grupo de cabeza; el tipo y tamaño del vehículo;
y el uso terapéutico deseado de la formulación. Típicamente, de
aproximadamente 5 por ciento en moles a aproximadamente 20 por
ciento en moles del lípido en el vehículo lipídico que contiene
lípidos modificado con el grupo de cabeza es un lípido modificado
con el grupo de cabeza.
En este documento también se describe un método
para administrar un taxano a un animal, que comprende administrar
la composición de esta invención al animal, preferiblemente un
animal tal como un ser humano. La administración se realiza por
medios diferentes a los aceptados generalmente para la
administración de agentes terapéuticos a animales, pero
preferiblemente se realiza por vía intravenosa o intraperitoneal.
Los animales afectados con cánceres pueden tratarse por
administración terapéutica de composiciones que contienen taxano,
donde las composiciones comprenden una cantidad anticancerosa
eficaz de un taxano.
Generalmente, los cánceres tratables mediante
este método son aquellos que se tratan, o pueden tratarse, con el
taxano libre correspondiente, es decir, un taxano que no tiene una
cadena de acilo unida.
En esta solicitud, el cáncer tratado es cáncer
pancreático. El cáncer tratado puede ser un cáncer que es
resistente a los regimenes terapéuticos convencionales, es decir,
cáncer resistente al fármaco A.
Una actividad anticancerosa del taxano puede
determinarse examinando la capacidad del taxano para inhibir el
crecimiento de células in vitro, por ejemplo, incubando un
cultivo de células de cáncer con el derivado, y después evaluando
la inhibición de crecimiento celular del cultivo. Como alternativa,
un taxano puede ensayarse in vivo para determinar la
actividad antitumoral, por ejemplo, estableciendo primero tumores
en animales de ensayo adecuados, por ejemplo, ratones
inmunodeficientes tales como ratones SCID, administrando el taxano
a los animales y después midiendo la inhibición del crecimiento
tumoral y las relaciones de supervivencia. Las células adecuadas
para tales ensayos in vitro o in vivo incluyen
células aceptadas generalmente en la técnica de tales ensayos,
incluyendo aquellas células que son resistentes a fármacos. Los
especialistas en la técnica que poseen las enseñanzas de esta
invención son capaces de elegir los taxanos particulares para la
aplicación frente a ciertos cánceres, en base a factores tales como
los valores de GI_{50}, DE_{50}, relaciones de supervivencia y
otros datos derivados de la experimentación rutinaria in
vitro o in vivo.
Las "cantidades anticancerosas eficaces" de
un taxano son cualquier cantidad del taxano eficaz para aminorar,
reducir, inhibir o prevenir el establecimiento, crecimiento,
metástasis, invasión o propagación de un cáncer y puede ser la
misma cantidad que las dosis terapéuticas del taxano libre
correspondiente. Sin embargo, la unión de una cadena de acilo
derivada de HPG a un taxano y la asociación de este taxano con un
vehículo lipídico puede mejorar el índice terapéutico del taxano.
De esta manera, las cantidades anticancerosas eficaces de esta
cadena de acilo derivada-taxano también pueden ser
menores que aquellas del taxano libre correspondiente. Las
cantidades anticancerosas eficaces de taxano pueden elegirse de
acuerdo con un número de factores, por ejemplo, la edad, tamaño y
condición general del sujeto, el cáncer que se trata y la vía de
administración deseada del derivado, y pueden determinarse mediante
una diversidad de medios, por ejemplo, ensayos de variación de
dosis, bien conocidos y fácilmente practicados por los especialistas
que poseen las enseñanzas de esta invención. Generalmente, la
cantidad anticancerosa eficaz del taxano es de al menos 0,1 mg del
taxano por kg de peso corporal del animal al que se le administra
la composición que contiene taxano. Típicamente, la cantidad
anticancerosa eficaz del taxano es de 0,1 mg por kg de peso corporal
del animal a 1000 mg por kg; preferiblemente, la cantidad
anticancerosa es de aproximadamente 1 mg por kg a 200 mg por
kg.
Preferiblemente, las composiciones que contienen
taxano descritas en este documento también comprenden un vehículo
lipídico, más preferiblemente, un liposoma, y más preferiblemente un
liposoma unilamelar que tiene un diámetro de menos de 200 nm. Los
taxanos anticancerígenos preferidos tienen A^{1} que es el grupo
C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})H(OR)C(O)-,
A^{2} que es CH_{3}C(O)- y A^{3} que es H, es decir,
son paclitaxeles. Preferiblemente, al menos uno de R o R^{1} es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{11}CH_{3}
o
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}CH_{3},
siendo X^{1} preferiblemente F, Cl, Br o I.
Las Tablas 3 y 4 (mostradas a continuación)
muestran los resultados que muestran la toxicidad aguda de
paclitaxel o del derivado de paclitaxel en los ratones, esto es, el
número de ratones en cada grupo de tratamiento que mueren a los 14
días después de la primera inyección. Los resultados muestran que
ambos liposomas que contienen un derivado de paclitaxel fueron
menos tóxicos que los liposomas que contienen paclitaxel, donde los
cinco ratones del grupo que recibió 100 mg por kg de paclitaxel
murieron en los 14 primeros días. Los liposomas que contenían el
derivado
2-bromo-C16 paclitaxel (paclitaxel al que se ha unido una cadena de acilo de dieciséis átomos de carbono en la posición 2, estando derivatizada la cadena de acilo por la sustitución de un átomo de hidrógeno en el carbono alfa por un átomo de bromo) eran menos tóxicos que los liposomas que contenían el derivado 2-bromo-C6 paclitaxel. Las Tablas 3 y 4 (a continuación) presentan resultados que muestran la toxicidad aguda de paclitaxel o el derivado de paclitaxel en los ratones, es decir, el número de ratones en cada grupo de tratamiento que murieron en los primeros 14 días después de la inyección. Los resultados muestran que ambos liposomas que contenían el derivado de paclitaxel eran menos tóxicos que los liposomas que contenían paclitaxel, muriendo los cinco ratones del grupo que recibieron 100 mg por kg de paclitaxel en los primeros 14 días. Los liposomas que contenían el derivado 2-bromo-C16 paclitaxel (paclitaxel derivatizado con una cadena de hexanoílo de 16 átomos de carbono al que se ha unido un átomo de bromo en el carbono alfa) eran menos tóxicos que los liposomas que contenían el derivado 2-bromo-C6 paclitaxel. Además, los liposomas que contienen paclitaxel o un derivado 2'(2-bromo) hidrófobo de paclitaxel (que contiene una cadena de acilo de seis carbonos (C-6), C-8, C-12, C-14 o C-16 en la posición 2') se administraron, por vía intraperitoneal en 5 dosis, para ratones scid (inmunodeficiencia combinada grave) con cáncer de ovario humano (OvCar 3) a una dosis de 12,5 mg de paclitaxel por kg o una dosis de 50 mg de derivado de paclitaxel por kg. Los resultados de este tratamiento se presentan en la Figura 1, en términos de días de supervivencia del ratón después de la administración de paclitaxel o un derivado de paclitaxel. Estos resultados muestran claramente que el tratamiento con un derivado de paclitaxel extendió el tiempo de vida media de los ratones, en comparación con el tratamiento con el propio paclitaxel o con un liposoma "vacío", es decir, un liposoma que contiene paclitaxel o un derivado de paclitaxel. Además, los derivados de paclitaxel que tienen cadenas de acilo de longitud creciente fueron cada vez más eficaces para extender los tiempos de vida media.
2-bromo-C16 paclitaxel (paclitaxel al que se ha unido una cadena de acilo de dieciséis átomos de carbono en la posición 2, estando derivatizada la cadena de acilo por la sustitución de un átomo de hidrógeno en el carbono alfa por un átomo de bromo) eran menos tóxicos que los liposomas que contenían el derivado 2-bromo-C6 paclitaxel. Las Tablas 3 y 4 (a continuación) presentan resultados que muestran la toxicidad aguda de paclitaxel o el derivado de paclitaxel en los ratones, es decir, el número de ratones en cada grupo de tratamiento que murieron en los primeros 14 días después de la inyección. Los resultados muestran que ambos liposomas que contenían el derivado de paclitaxel eran menos tóxicos que los liposomas que contenían paclitaxel, muriendo los cinco ratones del grupo que recibieron 100 mg por kg de paclitaxel en los primeros 14 días. Los liposomas que contenían el derivado 2-bromo-C16 paclitaxel (paclitaxel derivatizado con una cadena de hexanoílo de 16 átomos de carbono al que se ha unido un átomo de bromo en el carbono alfa) eran menos tóxicos que los liposomas que contenían el derivado 2-bromo-C6 paclitaxel. Además, los liposomas que contienen paclitaxel o un derivado 2'(2-bromo) hidrófobo de paclitaxel (que contiene una cadena de acilo de seis carbonos (C-6), C-8, C-12, C-14 o C-16 en la posición 2') se administraron, por vía intraperitoneal en 5 dosis, para ratones scid (inmunodeficiencia combinada grave) con cáncer de ovario humano (OvCar 3) a una dosis de 12,5 mg de paclitaxel por kg o una dosis de 50 mg de derivado de paclitaxel por kg. Los resultados de este tratamiento se presentan en la Figura 1, en términos de días de supervivencia del ratón después de la administración de paclitaxel o un derivado de paclitaxel. Estos resultados muestran claramente que el tratamiento con un derivado de paclitaxel extendió el tiempo de vida media de los ratones, en comparación con el tratamiento con el propio paclitaxel o con un liposoma "vacío", es decir, un liposoma que contiene paclitaxel o un derivado de paclitaxel. Además, los derivados de paclitaxel que tienen cadenas de acilo de longitud creciente fueron cada vez más eficaces para extender los tiempos de vida media.
Además, un agente bioactivo adicional puede
administrarse al animal como parte de este método de la invención:
el agente adicional es preferiblemente, aunque no necesariamente, un
componente de la composición que contiene taxano, y
preferiblemente, aunque no necesariamente, se asocia con el vehículo
líquido cuando la composición contiene dicho vehículo.
Preferiblemente, el vehículo es un liposoma. Los liposomas pueden
cargarse con agentes bioactivos solubilizando el agente en la fase
lipídica o acuosa usada para preparar los liposomas. Como
alternativa, los agentes bioactivos ionizables pueden cargarse en
liposomas formando primero los liposomas, estableciendo un
potencial electroquímico, por ejemplo, mediante un gradiente de pH,
a través de la bicapa liposomal más externa, y añadiendo después
el agente ionizable al medio acuoso externo del liposoma (véase
Bally et al. Patente de Estados Unidos Nº 5.077.056.
Esta invención se entenderá mejor a partir de los
siguientes Ejemplos. Sin embargo, los especialistas habituales en
la técnica entenderán fácilmente que éstos son meramente
ilustrativos de la invención como se define en las reivindicaciones
que siguen a los mismos.
Se prepararon
2'-(\pm)-2-bromooctanoil,
dodecanoil, tetradecanoil y hexadecanoilpaclitaxeles (con un
rendimiento del 80-90%) mediante el procedimiento
que se muestra a continuación, y se identificaron mediante
^{1}RMN y análisis elemental. A una solución agitada durante 10
min de ácido
(\pm)-2-bromohexanoico (229 mg,
1,17 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (41 mg,
1,17 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno seco se le añadió taxol
(500 mg, 0,586 mmol) y la base
4-dimetilaminopiridina (71,5 mg, 0,586 mmol). La
mezcla de reacción se dejó proceder a temperatura ambiente durante
5 min. El precipitado blanco de dicilclohexilurea se filtró a
través de una capa de Celite. El filtrado resultante se evaporó al
vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina en CHCl_{3}:MeOH (95:5), dando el
compuesto deseado (R_{f} = 0,58 en CHCl_{3}:MeOH, 95:5).
Después de pasarse a través de un filtro de Metricel (0,1 m) para
retirar el gel de sílice de la solución de CHCl_{3}, el
compuesto se liofilizó en ciclohexano, dando 507 mg (rendimiento
del 84%) en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) cambios
químicos de algunos de los picos característicos a \delta (en
ppm): 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, aromático), 7,61 (m, 1H, aromático),
7,54-7,48 (m, 3H, aromático),
7,42-7,36 (m, 7H, aromático), 6,87 (dd, J = 2,4 Hz,
3,4 Hz, 1H, NH), 6,29 (m, 2H, H-10 y
H-13), 6,0 (m, 1H, H-3'), 5,68 (d,
J = 6,9 Hz, 1H, H-2b), 5,50 (dd, J = 1,4 Hz, 1,0
Hz, 1H, H-2'), 4,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H,
H-5), 4,45 (m, 1H, H-7), 4,32 (d, J
= 7,3 Hz, 1H, H-20a), 4,28 (m, 1H, CH(Br)),
4,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-20b), 4,0 (a, OH), 3,81
(d, J = 6,9 Hz, 1H, H-3, 0,86 (t ap., 3H,
w-CH_{3}). FABMS: (MH^{+}) calc. para
C_{53}H_{60}NO_{15}Br 1029,32. Encontrado 1030.
\newpage
Esquema
I
Vía para la síntesis de
2'-(±)-2-Bromoacetilpaclitaxeles
("DCC" = 1,3-diciclohexilcarbodiimida,
"DMAP" =
4-dimetilaminopiridina)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
La Tabla 1 (que se muestra a continuación)
muestra los valores GI_{50} (\muM) (\pm desviación típica),
esto es, la concentración requerida para una inhibición del
crecimiento del 50%, de diversos derivados de taxano hidrolizables
(HTD) y células de carcinoma de mama MCF-7 humano
después de una incubación de 72 horas de las células con el
HTD.
\vskip1.000000\baselineskip
| Derivado de Paclitaxel | GI_{50} | |
| 2'-Hexanoil- | 0,500 \pm 0,151 | |
| 2'-2-Bromohexanoil- | 0,003 \pm 0,0002 | |
| 2'-6-Bromohexanoil- | >10,000 | |
| 7-Hexanoil- | 0,027 \pm 0,019 | |
| 7-2-Bromohexanoil- | 0,0046 \pm 0,0001 | |
| 7-6-Bromohexanoil- | 0,018 \pm 0,002 | |
| 2'-Acetil-7-Hexanoil- | 4,46 \pm 0,06 | |
| 2',7-di-2Bromohexanoil- | 1,43 \pm 0,72 | |
| 2',7-diHexanoil- | >10,00 | |
| 2'-Troc-7-2-Bromohexanoil- | 2,67 \pm 0,08 | |
| 2'-Troc-7-6-Bromohexanoil- | 0,47 \pm 0,03 | |
| "2'" indica unión de una cadena de acilo a paclitaxel en la posición 2'; "7'": unión en la posición 7'; | ||
| "bromo": derivatización de una cadena de acilo unida con un átomo de bromo. |
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2 (que se muestra a continuación)
muestra los valores GI_{50} (\muM), media de dos experimentos
separados (ensayo de citotoxicidad convencional de SRB), para
paclitaxel y diversos derivados de
2'-2-bromopaclitaxel y carcinoma de
pulmón humano A-549, carcinoma de mama humano
MCF-7, células de carcinoma de colon humano
MCF-7/ADR (resistentes a adriamicina) y
HT-29 después de una incubación de 72 horas de las
células y HTD ("C-6, 8, 12, 14 y 16": cadenas
acilo de 6, 8, 12, 14 y 16 carbonos, respectivamente, unidas a
paclitaxel).
| HTD | A-549 | MCF-7 | MCF-7/ADR | HT-29 |
| Paclitaxel | 0,0023 \pm | <0,0015 | 4,1675 \pm | <0,0014 |
| 0,0002 | 0,7177 | |||
| 2'-2-Bromo- | 0,0039 \pm | 0,0023 \pm | >10,0000 | 0,0024 \pm |
| C6-Paclitaxel | 0,0008 | 0,0013 | 0,0009 | |
| 2'-2-Bromo- | 0,0044 \pm | 0,0029 \pm | >10,0000 | 0,0031 \pm |
| C8-Paclitaxel | 0,0001 | 0,0010 | 0,0003 | |
| 2'-2-Bromo- | 0,0044 \pm | 0,0028 \pm | >10,0000 | 0,0032 \pm |
| C12-Paclitaxel | 0,0001 | 0,0007 | 0,0002 | |
| 2'-2-Bromo- | 0,0317 \pm | 0,0160 \pm | >10,0000 | 0,0206 \pm |
| C14-Paclitaxel | 0,0047 | 0,0091 | 0,0057 | |
| 2'-2-Bromo- | 0,1273 \pm | 0,0710 \pm | >10,0000 | 0,0595 \pm |
| C16-Paclitaxel | 0,0356 | 0,0373 | 0,0187 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones hembra CDF1, 5 o 10 ratones por grupo, se
inyectaron por vía intraperitoneal con liposomas que contienen
paclitaxel-, derivado
2'-C6-paclitaxel-, o derivado
2'-C16-paclitaxel, en una sola
dosis, o 5 dosis, de 12,5, 25, 50, 100, 200, 300. 400 o 500 mg de
paclitaxel o derivado de paclitaxel por kg de peso corporal del
ratón. Las Tablas 3 y 4 (a continuación) presentan resultados que
muestran la toxicidad aguda de paclitaxel o del derivado de
paclitaxel en los ratones, es decir, el número de ratones en cada
grupo de tratamiento que muere en los primeros 14 días después de
la inyección. Los resultados muestran que ambos liposomas que
contenían el derivado de paclitaxel eran menos tóxicos que los
liposomas que contenían paclitaxel, muriendo los cinco ratones del
grupo que recibieron 100 mg por kg de paclitaxel en los primeros 14
días. Los liposomas que contenían el derivado
2-bromo-C16 paclitaxel fueron menos
tóxicos que los liposomas que contenían el derivado
2-bromo-C6 paclitaxel.
\vskip1.000000\baselineskip
| Dosis (mg/kg) | Paclitaxel | Derivado de Paclitaxel | ||
| 2-Bromo-C6 | 2-Bromo-C16 | |||
| 500 | - | 4/5 | 0/5 | |
| 400 | - | 5/5 | 1/5 | |
| 300 | - | 4/5 | 1/5 | |
| 200 | - | 0/2 | - | |
| 100 | 5/5 | - | - | |
| 50 | 0/10 | - | - | |
| 25 | 0/10 | - | - | |
| 12,5 | 0/10 | - | - |
\vskip1.000000\baselineskip
| Dosis (mg/kg) | Paclitaxel | Derivado de Paclitaxel | |
| 2-Bromo-C6 | |||
| 50 | 10/10 | 0/5 | |
| 25 | 10/10 | - | |
| 12,5 | 0/10 | - |
Los liposomas que contenían paclitaxel o un
derivado 2'-(2-bromo) paclitaxel hidrófobo (que
contiene una cadena de acilo de seis carbonos
(C-6), C-8, C-12,
C-14 o C-16 en la posición 2') se
administraron, por vía intraperitoneal en 5 dosis, para ratones
scid (inmunodeficiencia combinada grave) con cáncer de ovario
humano (OvCar 3) a una dosis de 12,5 mg de paclitaxel por kg o una
dosis de 50 mg de derivado de paclitaxel por kg. Los resultados de
este tratamiento se presentan en la Figura 1, en términos de días de
supervivencia del ratón después de la administración de paclitaxel
o un derivado de paclitaxel. Estos resultados muestran claramente
que el tratamiento con un derivado de paclitaxel extendió el tiempo
de vida media de los ratones, en comparación con el tratamiento
con el propio paclitaxel o con un liposoma "vacío", es decir,
un liposoma que contiene paclitaxel o un derivado de paclitaxel.
Además, los derivados de paclitaxel que tienen cadenas de acilo de
longitud creciente fueron cada vez más eficaces para extender los
tiempos de vida media.
Claims (21)
1. Un taxano que tiene la fórmula:
en la
que:
A^{1} es H o un grupo que tiene la fórmula
Z-C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-;
A^{2} es H o CH_{3}C(O)-; y A^{3} es H o OH; Z es
C_{6}H_{5}-, C_{6}H_{5}CH_{2}O-,
C(CH_{3})_{3}-O- o
CH(CH_{3})=C(CH_{3})-, cada uno de R y R^{1} es
H o un grupo que tiene la fórmula Y^{1}Y^{2}, con la condición
de que al menos uno de R y R^{1} no es H;
Y^{1} es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{n1}(CH=CH)_{n2}(CH_{2})_{n3}(CH=CH)_{n4}(CH_{2})_{n5}(CH=CH)_{n6}(CH_{2})_{n7}(CH=CH)_{n8}(CH_{2})_{n9}-;
la suma de n1 + 2n2 + n3 + 2n4 + n5
+ 2n6 + n7 + 2n8 + n9 es un número entero de 1 a 21, donde cada uno
de n2, n4, n6 y n8 son independientemente cero o 1. n1 es igual a
cero o un número entero de 1 a 21, n3 es igual a cero o un número
entero de 1 a 18, n5 es igual a cero o un número entero de 1 a 15,
n7 es igual a cero o un número entero de 1 a 12, n9 es igual a cero
o un número entero de 1 a 9, y cada uno de n1 a n9 pueden ser
iguales o diferentes en cada
caso.
X^{1} es un grupo promotor de la hidrólisis que
muestra una electronegatividad mayor que el hidrógeno;
Y^{2} es -CH_{3}, CO_{2}H o
-CH_{2}OH.
para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer
pancreático.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
A^{1} es un grupo que tiene la fórmula
Z-C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que
R^{1} es H.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que R es
un grupo que tiene la fórmula Y^{1}CH_{3}.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que R es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{5}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{9}
CH_{3}, -C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{11}CH_{3}, o -C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}CH_{3}.
CH_{3}, -C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{11}CH_{3}, o -C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}CH_{3}.
6. El uso de la reivindicación 2, en el que
R^{1} es H.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que
R^{1} es un grupo que tiene la fórmula Y^{1}CH_{3}.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que
R^{1} es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{5}CH_{3},
C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{9}
CH_{3}, o -C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}CH_{3}.
CH_{3}, o -C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}CH_{3}.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que
X^{1} es F, Cl, Br, I, el grupo -OC_{6}H_{4}X^{2} o el
grupo -C(O)X^{2} y en el que X^{2} es F, Cl, Br,
I, CN, NO_{2} o NH_{3}^{+}.
10. El uso de la reivindicación 2, en el que Z es
C_{6}H_{5}.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que
A^{2} es CH_{3}C(O)- y en el que A^{3} es H.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que
R^{1} es H y R es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{5}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{9}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{11}CH_{3},
o
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}CH_{3}.
13. El uso de la reivindicación 12, en el
que X^{1} es F, Cl, Br o I.
14. El uso de la reivindicación 11, en el
que R^{1} es H y R es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{5}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{9}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{11}CH_{3},
o
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}CH_{3}.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que
X^{1} es F, Cl, Br o I.
16. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 en el que el medicamento es
una composición que comprende el taxano y un medio
farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que el
medio farmacéuticamente aceptable comprende un vehículo líquido y
en el que el taxano está asociado con el vehículo lipídico.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que el
vehículo lipídica es un ácido graso, fosfolípido, lipoproteína,
complejo lipídica o liposoma.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la cantidad de taxano es de 0,1 mg por kg de peso corporal
del animal a aproximadamente 1000 mg por kg.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la composición contiene un taxano, en el que A^{1} es un
grupo que tiene la fórmula
-C_{6}H_{5}C(O)NHCH(C_{6}H_{5})CH(OR)C(O)-,
A^{2} es -CH_{3}C(O)-, A^{3} es H y uno de R o R^{1}
es
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{5}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{9}CH_{3},
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{11}CH_{3}
o
-C(O)CHX^{1}(CH_{2})_{13}
CH_{3}.
CH_{3}.
21. El uso de la reivindicación 1 en combinación
con el uso de un agente bioactivo adicional.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US357595P | 1995-09-12 | 1995-09-12 | |
| US3575P | 1995-09-12 |
Publications (1)
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