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ES2251395T3 - Derivados de biarilureas. - Google Patents

Derivados de biarilureas.

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Publication number
ES2251395T3
ES2251395T3 ES00949909T ES00949909T ES2251395T3 ES 2251395 T3 ES2251395 T3 ES 2251395T3 ES 00949909 T ES00949909 T ES 00949909T ES 00949909 T ES00949909 T ES 00949909T ES 2251395 T3 ES2251395 T3 ES 2251395T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
formula
reaction
urea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00949909T
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. HAYAMA
Kyoko Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. HAYASHI
Teruki Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. HONMA
Ikuko Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. TAKAHASHI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
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Abstract

. Un compuesto que presenta la estructura de la Fórmula (I-p) y sales aceptables para uso farmacéutico del mismo, en la cual: Arp eis piridilo, pirazolilo o pirimidinilo, pudiendo cualquiera de ellos estar opcionalmente sustituido, Xp es un átomo de carbono (CH) o un átomo de nitrógeno, R1p es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior con uno a seis átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, R2p es un átomo de hidrógeno o un grupo oxo (que forma un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al que se une), o forma junto con el átomo de carbono al que se une, R1p y Xp, un grupo cíclico de cinco o seis miembros saturado o no saturado que puede tener uno o más tipos de heteroátomo(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, o alternativamente, que puede estar fusionado con un grupo cicloalquilo inferior con tres a diez átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo anular heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridilo y un grupo pirazolilo o un grupo heterocíclico alifático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piperidinilo y un grupo pirrolidinilo: R4p y R5p son cada uno iguales o diferentes, cualquiera de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo alquilo inferior con uno a seis átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aralquilo que puede estar opcionalmente sustituido.

Description

Derivados de biarilureas.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de biarilurea di-sustituidos con un anillo aromático o heteroaromático que son útiles como composición farmacéutica para la inhibición de Cdk4 y/o Cdk6.
Técnica anterior
En el crecimiento de las células normales, la división celular y su pausa ocurren en forma ordenada de acuerdo con el ciclo celular; por el contrario, el crecimiento de las células cancerosas se caracteriza por su naturaleza desordenada, de modo que se presume que la anormalidad en el sistema regulador del ciclo celular está directamente relacionada con la oncogénesis y la degeneración maligna del cáncer. El ciclo celular de las células de mamíferos está controlado por un grupo de serina/treonina quinasas llamado familia de quinasas dependientes de ciclinas (en adelante denominadas "Cdk"). Una Cdk necesita formar un complejo con una subunidad reguladora llamada ciclina, con el fin de exhibir su actividad enzimática. Las ciclinas también tienen una familia. Cada molécula de Cdk de la misma se considera que regula la progresión en un estadío específico del ciclo celular formando un complejo con la molécula de ciclina específica que se expresa en el estadío correspondiente del ciclo celular. Por ejemplo, la ciclina de tipo D regula la progresión de la fase G1 uniéndose a Cdk4 o Cdk6, y la ciclina E-Cdk2 regula la progresión de la transición G1/S, la ciclina A-Cdk2 regula la progresión del estadío S, y, además, la ciclina B-cdc2 regula la progresión de G2/M, respectivamente. Además, existen tres subtipos D1, D2 y D3 en el tipo de ciclina D. Asimismo, se considera que la actividad de la Cdk es regulada no sólo por la unión con ciclinas, sino también por la fosforilación/defosforilación de la molécula de Cdk, la degradación de la molécula de ciclina y la unión con proteínas inhibidoras de Cdk. [Advances in Cancer Research (Advance Cancer Res.), Vol. 66, págs. 181-212 (1995); Current Opinion in Cell Biology (Current Opin. Cell Biol.), Vol 7, págs. 773-780 (1995); Nature (Nature), Vol. 374, págs. 131-134 (1995)].
Las proteínas inhibidoras de Cdk de células de mamíferos pueden dividirse groseramente en dos categorías: la familia Cip/Kip y la familia INK4, de acuerdo a sus estructuras y propiedades. La primera inhibe una variedad de complejos ciclina-Cdk en forma general, mientras que la segunda inhibe específicamente a Cdk4 y Cdk6 [Nature (Nature), Vol. 366, págs. 704-707 (1993); Molecular and Cellular Biology (Mol. Cell. Biol.), Vol. 15, págs. 2627-2681 (1995); Genes and Development (Genes Dev.), Vol. 9, págs. 1149-1163 (1995)].
La familia Cip/Kip puede representarse mediante p21 (Sdi1/Cip1/Waf1) y su expresión ser inducida por el producto génico p53 supresor de tumores [Genes and Development (Genes Dev.), Vol. 9, págs. 935-944 (1995)].
Por otra parte, p16 (INK4a/MTS1/CDK4I/CDKN2), por ejemplo, es una de las proteínas inhibidoras de Cdk que pertenecen a la familia INK. El gen humano p16 es codificado en el cromosoma 9p21. Se detectan anomalías de este locus con gran frecuencia en células de cáncer humano. En verdad, se han informado muchos casos de supresión y mutación del gen p16. Asimismo, se ha informado alta frecuencia de tumorigénesis en los ratones carentes de p16 [Nature Genetics (Nature Genet.), Vol. 8, págs. 27-32 (1994); Trends in Genetics (Trends Genet.), Vol. 85, págs. 27-37 (1996)].
Cada Cdk regula la progresión del ciclo celular fosforilando la proteína blanco en la fase específica del ciclo celular, y la proteína del retinoblastoma (RB) se considera una de las proteínas blanco más importantes. La proteína RB es la proteína clave que regula la progresión desde la fase G1 hasta la fase S. Es fosforilada rápidamente en el período que va desde la fase G1 tardía hasta la fase S temprana. Se considera que la fosforilación la lleva a cabo el complejo ciclina D-Cdk4/Cdk6, seguida por el complejo ciclina E-Cdk2, conduciendo a la progresión del ciclo celular. El complejo compuesto por RB hipofosforilada y el factor de transcripción E2F se disocia cuando la proteína RB se hiperfosforila. Como consecuencia, E2F se convertirá en el activador transcripcional, y al mismo tiempo la supresión de la actividad del promotor debida al complejo RB-E2F será eliminada, conduciendo a la activación de la transcripción E2F-dependiente. En la actualidad se considera que la vía de Cdk-RB, que consiste en E2F y su proteína RB supresora, Cdk4/Cdk6 que regula en forma represiva la función de la proteína RB, la proteína inhibidora de Cdk que controla la actividad de quinasa de Cdk4/Cdk6, y la ciclina de tipo D, es el mecanismo importante para la progresión de la fase G1 a la fase S [Cell (Cell), Vol 58, págs. 1097-1105 (1989); Cell (Cell), Vol 65, págs. 1053-1061 (1991); Oncogene (Oncogene), Vol. 7, páginas 1067-1074 (1992); Current Opinion in Cell Biology (Current Opin. Cell Biol.), Vol 8, págs. 804-814 (1996); Molecular and Cellular Biology (Mol. Cell. Biol.), Vol 18, págs. 753-761 (1998)].
En realidad, la secuencia de unión del ADN de E2F está, por ejemplo, en la región promotora de muchos genes relacionada con la proliferación celular y son importantes durante la fase S. Se ha informado que la transcripción de más de uno de ellos es activada de manera E2F-dependiente durante el período que va desde la fase G1 tardía hasta la fase S temprana [The EMBO Journal (EMBO J.), Vol. 9, págs. 2179-2184 (1990); Molecular and Cellular Biology (Mol. Cell. Biol.), Vol 13, págs. 1610-1618 (1993)].
Se han detectado anomalías de algunos factores que componen la vía Cdk-RB, tales como supresión del p16 funcional, elevadas expresiones de ciclina D y Cdk4, y supresión de la proteína RB funcional, con elevada frecuencia en cánceres humanos [Science (Science), Vol 254, págs. 1138-1146 (1991); Cancer Research (Cancer Res.), Vol. 53, págs. 5535-5541 (1993); Current Opinion in Cell Biology (Current Opin. Cell Biol.), Vol 8, págs. 805-814 (1996)]. Como todos ellos conducen a anomalías al promover la progresión de la fase G1 a la S, está claro que esta vía desempeña un papel crucial en la tumorigénesis de células o en la neoplasia de células cancerosas.
En lo que respecta a compuestos conocidos que posean actividad inhibidora de la familia Cdk, ya se conoce una serie de derivados de cromona representados, por ejemplo, por el flavopiridol (WO97/16447, 97/13344).
Como técnica anterior estructuralmente similar a los compuestos de la presente invención, pueden citarse, por ejemplo, el documento WO96/25157 (referencia A), el documento WO97/29743 (referencia B), la Patente Estadounidense 5696138 (referencia C) y la Publicación de Patente Japonesa de Dominio Público 115176/1989 (referencia D).
Las referencias A y B describen derivados de urea o tiourea, ambos sustituidos con los grupos arilo en ambas posiciones N- y N'-. Pero los grupos arilo de las referencias A y B son completamente diferentes de los grupos anulares heteroaromáticos nitrogenados de la presente invención en vista de la estructura química, de modo que puede decirse con seguridad que los compuestos revelados en las referencias A y B no tienen relación directa con los compuestos de la presente invención. Además, el uso de los compuestos revelados en las referencias A y B se relaciona con antagonistas de receptores de quimiocinas, destinados a producir un agente terapéutico para tratar, por ejemplo, la psoriasis, dermatitis atópica, asma, enfermedad pulmonar oclusiva crónica y enfermedad de Alzheimer, etc., no teniendo así ninguna relación con el uso de los compuestos de la presente invención.
En la referencia C, se revelan derivados de urea o tiourea, que tienen grupos cíclicos aromáticos que pueden contener un átomo de nitrógeno y anillos bencénicos que pueden estar condensados. Los principales compuestos de la invención de la referencia C son, sin embargo, derivados de urea sustituidos con dos grupos fenilo en las posiciones N- y N'-, y se revelan tres derivados de urea sustituidos con un grupo piridilo en la posición N'- sólo en la tercera columna (en los renglones 11, 13 y 26), en la quinta columna (en los renglones 17 y 19), en la séptima columna (en los renglones 13 y 15, en la decimoséptima columna (en los renglones 24 y 42) y en la vigésima columna (en el 14to. renglón a partir de la base de la columna) de la memoria descriptiva. Las descripciones de estas columnas son comunes. Además, todos los sustituyentes, que existen en la posición N- de los compuestos derivados de urea, son grupos fenilo, siendo de este modo completamente diferentes de los de la presente invención. Asimismo, en el caso en que los compuestos de la referencia C puedan tener un anillo bencénico fusionado como sustituyente del N, aunque se define que las estructuras anulares que están fusionadas con el anillo bencénico pueden ser saturadas o insaturadas, no hay descripción acerca de los sustituyentes del anillo fusionado; de este modo, dicho anillo fusionado se interpreta como no sustituido en el anillo fusionado (en cambio, los compuestos de la presente invención tienen un grupo oxo allí). Y, además, a juzgar por la descripción de la referencia C, los ejemplos del anillo bencénico fusionado se limitan a grupos naftilo. Así, los compuestos de la referencia C y los de la presente invención difieren en sus estructuras químicas, y puede decirse que las dos invenciones no tienen relación directa entre sí.
Además, el uso de los compuestos descriptos en la referencia C se relaciona con los activadores de canales de potasio, descriptos en la decimosexta columna, apuntando a un agente terapéutico para tratar, por ejemplo, convulsiones, asma, isquemia, etcétera, dependientes de canales de potasio, de modo que no hay relación de la misma con el uso de la presente invención.
En el Ejemplo 7 de la referencia D, se expone un compuesto de urea en el cual la posición N- está sustituida con un grupo triazinilo y la posición N'- está sustituida con un grupo 9-fluorenona.
La invención de la referencia D es la que se refiere a composiciones rediosensibles, en particular a agentes fotosensibles, y difiere de la presente invención en términos de los campos técnicos a los que pertenecen, y asimismo no se menciona ningún otro compuesto similar al compuesto de la presente invención, excepto aquel del Ejemplo 7 descripto anteriormente. Dado que los compuestos de la referencia D son los compuestos que tienen diversos tipos de estructura, o sea que se utiliza un núcleo de triazina como estructura nuclear, más de diez sustituyentes que contienen un grupo fluorenona se aplican enana parte de foto-iniciación del núcleo de triazina, y se ejemplifican más de diez combinaciones de grupos conectores, incluyendo urea, que conectan una parte de foto-iniciación y un núcleo de triazina. Por lo tanto, se afirma con seguridad que los compuestos de la presente invención y el uso de los mismos no pueden alcanzarse a partir de las descripciones de la referencia D que incluyen el compuesto del Ejemplo 7, y la referencia D es una invención que no tiene relación directa con la presente invención.
El documento WO 99/54308 se refiere a la síntesis de indeno[1,2-c]pirazol-4-onas, que son inhibidoras de la clase de enzimas conocidas como quinasas dependientes de ciclinas, que se relacionan con las subunidades catalíticas cdk1-7 y sus subunidades reguladoras conocidas como ciclinas A-G.
El documento WO 00/26203 revela derivados de 2-ureido-1,3-tiazol que son útiles para tratar trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad de quinasa dependiente de células.
Se revelan en el documento WO 99/65884 inhibidores de amino-tiazol sustituidos en carbono de quinasas dependientes de ciclinas.
El documento WO 00/47577 se refiere a derivados de fenil urea y fenil tiourea que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humana.
Derivados de quinolinpiperazina y quinolinpiperidina, su preparación y su uso como antagonistas combinados de los receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D, se describen en el documento WO 99/31086.
También se revelan inhibidores amino-tiazólicos de quinasas dependientes de ciclinas en el documento WO 99/
24416.
Pines, J., en Semin. Cancer Biol., Vol. 5, No. 4, págs. 305-319 (1994), resume el conocimiento a 1994 de la regulación del ciclo celular por parte de la familia de quinasas ciclina-dependientes (CDK).
De este modo, dado que la presente invención se refiere a los compuestos novedosos que no han sido descriptos en la bibliografía y al uso novedoso de los mismos, tampoco la presente invención puede alcanzar en base a las referencias mencionadas con anterioridad.
Además, a la fecha, no se ha ejemplificado ningún inhibidor de Cdk6.
Como se afirmó anteriormente, algunos derivados de cromona pueden ejemplificarse como compuestos con actividad inhibidora de la familia Cdk; sin embargo, su actividad inhibidora contra Cdk4 no es lo suficientemente potente y se buscan compuestos con actividad aún mayor. Más específicamente, se buscan compuestos novedosos que muestren simultáneamente actividades inhibidoras heterogéneas, por ejemplo contra Cdk6 y demás, diferentes de los inhibidores conocidos.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han estudiado asiduamente para proveer compuestos novedosos que posean una excelente actividad inhibidora de Cdk4 o Cdk6 y, en consecuencia, descubrieron que una serie de compuestos novedosos que poseen estructura de biarilurea, según se define en la reivindicación 1, exhiben actividad inhibidora de Cdk4 y/o Cdk6, y de este modo completaron la presente invención.
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I-p) o a sales del mismo aceptables para uso farmacéutico, al uso del mismo, según se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los símbolos y términos descriptos en esta memoria descriptiva se explicarán de la siguiente manera.
"Grupo anular heteroaromático nitrogenado" es un grupo anular aromático que tiene al menos un átomo de nitrógeno, y también un grupo anular aromático que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo integrado por un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, distintos del átomo de nitrógeno arriba mencionado. Como ejemplos específicos de tales grupos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piradinilo, un grupo piridazinilo, un tiazolilo, un isotiazolilo, un oxazolilo, un isoxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirrolilo, un imidazolilo, un indolilo, un isoindolilo, un grupo quinolilo, un isoquinolilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo benzoxazolilo. Entre ellos, son especialmente preferibles un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piradinilo, un grupo piridazinilo, un tiazolilo o un grupo imidazolilo.
Como grupo alquilo inferior, se prefiere un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con uno a seis átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo. Entre ellos, se emplean con mayor preferencia un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo butilo.
Como átomos de halógeno, pueden mencionarse, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; con mayor preferencia, entre ellos, un átomo de flúor y un átomo de cloro, etc.
Como grupo alcanoílo inferior, es preferible un grupo que puede formarse sustituyendo un grupo carbonilo con un grupo alquilo que consiste en uno a cinco átomos de carbono. Como ejemplos específicos de tales grupos, pueden mencionarse un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, y un grupo isovalerilo, un grupo pivaloílo y un grupo pentanoílo. Entre ellos, por ejemplo, se prefieren más un grupo acetilo y un grupo propionilo y un grupo pivaloílo.
Un grupo alcanoiloxi inferior es un grupo donde un átomo de oxígeno es sustituido con el grupo alcanoílo inferior citado más arriba. Como ejemplos específicos de tales grupos, pueden mencionarse un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo isobutiriloxi, un grupo valeriloxi y un grupo isovaleriloxi, un grupo pivaloiloxi grupo y un grupo pentanoiloxi, etc. Entre ellos, por ejemplo, se prefieren más un grupo acetoxi y un grupo propioniloxi y un grupo pivaloiloxi.
Como grupo hidroxialquilo inferior, es preferible un grupo alquilo con uno a seis átomo átomos de carbono sustituido con grupo hidroxilo. Ejemplos específicos son, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo dihidroximetilo, un grupo trihidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-2-metiletilo, un grupo 1-hidroxi-2,2-dimetiletilo, un grupo 1-hidroxipentilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilbutilo, un grupo 1-hidroxihexilo, un grupo 1-hidroxi-2-metilpentilo, etc. Entre ellos, por ejemplo, se prefieren más un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxietilo y un grupo 1-hidroxi-2-metiletilo, etc.
Como grupo cianoalquilo inferior, es preferible un grupo alquilo con uno a seis átomos de carbono que posea un grupo ciano. Ejemplos específicos son, por ejemplo, un grupo cianometilo, un grupo 1-cianoetilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 1-cianopropilo, un grupo 2-cianopropilo, un grupo 3-cianopropilo, un grupo 1-ciano-2-metiletilo, un grupo 1-cianobutilo, un grupo 1-ciano-2-metilpropilo, un grupo 1-ciano-2,2-dimetiletilo, un grupo 1-cianopentilo, un grupo 1-ciano-2-metilbutilo, un grupo 1-cianohexilo y 1-ciano-2-metilpentilo, etc. Entre ellos, por ejemplo, se prefieren más un grupo cianometilo, un grupo 1-cianoetilo, un grupo 2-cianoetilo y un grupo 1-ciano-2-metiletilo, etc.
Como grupo haloalquilo inferior, es preferible un grupo alquilo con uno a seis átomos de carbono que tengan grupo halo. Ejemplos específicos son, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 1-cloropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 1-fluoro-2-metiletilo, un grupo 1-cloro-2-metiletilo, un grupo 1-clorobutilo, un grupo 1-cloro-2-metilpropilo, un grupo 1-cloro-2,2-dimetiletilo, un grupo 1-cloropentilo, un grupo 1-cloro-2-metilbutilo, un grupo 1-clorohexilo, un grupo 1-cloro-2-metilpentilo, etc. Entre ellos, por ejemplo, se prefieren más un grupo clorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 1-cloroetilo y un grupo 1-cloro-2-metiletilo, etc.
Como grupo carboxialquilo inferior, es preferible un grupo alquilo con uno a seis átomos de carbono que tenga grupo carboxi. Ejemplos específicos son, por ejemplo, un grupo carboximetilo, un grupo 1-carboxietilo, un grupo 1-carboxipropilo, un grupo 2-carboxipropilo, un grupo 3-carboxipropilo, un grupo 1-carboxi-2-metiletilo, un grupo 1-carboxibutilo, un grupo 1-carboxi-2-metilpropilo, un grupo 1-carboxi-2,2-dimetiletilo, un grupo 1-carboxipentilo, un grupo 1-carboxi-2-metilbutilo, un grupo 1-carboxihexilo, un grupo 1-carboxi-2-metilpentilo, etc. Entre ellos, por ejemplo, se prefieren más un grupo carboximetilo, un grupo 1-carboxietilo, un grupo 2-carboxietilo y un grupo 1-carboxi-2-metiletilo, etc.
Como grupo carbamoilalquilo inferior, es preferible un grupo alquilo con uno a seis átomos de carbono que tenga grupo carbamoílo. Ejemplos específicos son, por ejemplo, un grupo carbamoilmetilo, un grupo 1-carbamoiletilo, un grupo 1-carbamoilpropilo, un grupo 2-carbamoilpropilo, un grupo 3-carbamoilpropilo, un grupo 1-carbamoil-2-metiletilo, un grupo 1-carbamoilbutilo, un grupo 1-carbamoil-2-metilpropilo, un grupo 1-carbamoil-2,2-dimetiletilo, un grupo 1-carbamoilpentilo, un grupo 1-carbamoil-2-metilbutilo, un grupo 1-carbamoilhexilo, un grupo 1-carbamoil-2-metilpentilo, etc. Entre ellos, por ejemplo, se prefieren más un grupo carbamoilmetilo, un grupo 1-carbamoiletilo, un grupo 2-carbamoiletilo y un grupo 1-carbamoil-2-metiletilo, etc.
Como grupo alcoxi inferior, es preferible el construido sustituyendo un átomo de oxígeno con un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono. Como ejemplos específicos. pueden mencionarse un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo pentiloxi, un neopentiloxi, un grupo hexiloxi y un grupo isohexiloxi. Entre ellos, se prefieren más un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropiloxi y un grupo ter-butoxi.
Un grupo alcoxicarbonilo inferior es un grupo construido mediante la sustitución de un grupo carbonilo con un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo neopentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo y un grupo isohexiloxicarbonilo. Entre ellos se prefieren más, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo y un grupo ter-butoxicarbonilo.
Un grupo alquilcarbamoílo inferior es un grupo construido mediante la sustitución del átomo de nitrógeno de un grupo carbamoílo con un grupo alquilo que se mencionó precedentemente. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N-metilcarbamoílo, un grupo N-etilcarbamoílo, un grupo N-propilcarbamoílo, un grupo N-isopropilcarbamoílo, un grupo N-butilcarbamoílo, un grupo N-isobutilcarbamoílo, un grupo N-ter-butilcarbamoílo, un grupo N-pentilcarbamoílo, un grupo N-hexilcarbamoílo. Entre ellos, son de mayor preferencia un grupo N-metilcarbamoílo, un grupo N-ettilcarbamoílo y un grupo N-butilcarbamoílo.
Un grupo di-alquilocarbamoílo inferior es un grupo construido mediante la di-sustitución del átomo de nitrógeno de un grupo carbamoílo con dos grupos alquilo inferior como se indicó anteriormente. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo un grupo N,N-dimetilcarbamoílo, un grupo N,N-dietilcarbamoílo, un grupo N,N-dipropilcarbamoílo, un grupo N,N-diisopropilcarbamoílo, un grupo N,N-dibutilcarbamoílo, un grupo N,N-diisobutilcarbamoílo, un grupo N,N-di-ter-butilcarbamoílo, un grupo N,N-dipentilcarbamoílo, un grupo N,N-dihexilcarbamoílo, un grupo N-etil-N-metilcarbamoílo y un grupo N-metil-N-propilcarbamoílo, etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, un grupo N,N-dimetilcarbamoílo, un grupo N,N-dietilcarbamoílo, un grupo N,N-dibutilcarbamoílo, un grupo N-etil-N-metilcarbamoílo y un grupo N-metil-N-propilcarbamoílo, etc.
Un grupo alquilocarbamoiloxi inferior es un grupo construido mediante la sustitución de un átomo de oxígeno con un grupo alquilocarbamoílo inferior que se mencionó precedentemente. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N-metilcarbamoiloxi, un grupo N-etilcarbamoiloxi, un grupo N-propilcarbamoiloxi, un grupo N-isopropilcarbamoiloxi, un grupo N-butilcarbamoiloxi, un grupo N-isobutilcarbamoiloxi, un grupo N-ter-butilcarbamoiloxi, un grupo N-pentilcarbamoiloxi y un grupo N-hexilcarbamoiloxi. Entre ellos, son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo N-metilcarbamoiloxi, un grupo N-etilcarbamoiloxi y un grupo N-butilcarbamoiloxi.
Un grupo di-alquilcarbamoiloxi inferior es un grupo construido mediante la sustitución de un átomo de oxígeno con un grupo di-alquilcarbamoiloxi inferior que se mencionó precedentemente. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N,N-dimetilcarbamoiloxi, un grupo N,N-dietilcarbamoiloxi, un grupo N-dipropilcarbamoiloxi, un grupo N,N-diisopropilcarbamoiloxi, un grupo N,N-butilcarbamoiloxi, un grupo N,N-diisobutilcarbamoiloxi y un grupo N,N-di-ter-butilcarbamoiloxi, un grupo N,N-dipentilcarbamoiloxi, un grupo N,N-dihexilcarbamoiloxi y un grupo N-etil-N-metilcarbamoiloxi y un grupo N-metil-N-propilcarbamoiloxi, etc. Entre ellos se prefieren más, un grupo N,N-dimetilcarbamoiloxi, un grupo N,N-dietilcarbamoiloxi, un grupo N,N-dibutilcarbamoiloxi, un grupo N-etil-N-metilcarbamoiloxi y un grupo N-metil-N-propilcarbamoiloxi, etc.
Un grupo alquilamino inferior es un grupo construido mediante la sustitución de un amino grupo con un grupo alquilo inferior que se indicó anteriormente. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N-metilamino, un grupo N-etilamino, un grupo N-propilainino, un grupo N-isopropilamino, un grupo N-butilamino, un grupo N-isobutilamino, un grupo N-ter-butilamino, un grupo N-pentilamino y un grupo N-hexilamino. Entre ellos son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo N-metilamino, un grupo N-etilamino y un grupo N-butilamino.
Un grupo di-alquilamino inferior es un grupo construido mediante la N,N-di-sustitución de un grupo amino con grupos alquilo inferiores. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N,N-dimetilammino, un grupo N,N-dietilamino, un grupo N,N-dipropilamino, un grupo N,N-diisopropilamino, un grupo N,N-dibutilamino, un grupo N,N-diisobutilamino, un grupo N,N-di-ter-butilamino, un grupo N,N-dipentilamino, un grupo N,N-dihexilamino, un grupo N-etil-N-metilamino y un grupo N-metil-N-propilamino etc. Entre ellos son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo N,N-dimetilamino, un grupo N,N-dietilamino, un grupo N,N-dibutilamino, un grupo N-etil-N-metilamino y un grupo N-metil-N-propilamino, etc.
Un grupo tri-alquilamonio inferior es un grupo que se construye mediante la N,N,N-tri-sustitución de un grupo amino con grupos alquilo inferiores. Como ejemplo específico puede mencionarse, por ejemplo, un grupo N,N,N-trimetilamonio, un grupo N,N,N-trietilamonio, un grupo N,N,N-tripropilamonio, un grupo N,N,N-triisopropilamonio, un grupo N,N,N-tributilamonio, un grupo N,N,N-triisobutilamonio, un grupo N,N,N-tri-ter-butilamonio, un grupo N,N,N-tripentilamonio, un grupo N,N,N-trihexilamonio y un grupo N-etil-N,N-dimetilamonio y un grupo N,N-dimetil-N-propilamonio, etc. Entre ellos se prefieren más, por ejemplo, un grupo N,N,N-trimetilamonio, un grupo N,N,N-trietilamonio, un grupo N,N,N-tributilamonio, un grupo N-etilo-N,N-dimetilamonio y un grupo N,N-dimetil-N-propilamonio, etc.
Como grupo aminoalquilo inferior, es de preferencia un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono sustituido con un/unos grupo/s amino. Como ejemplo específico pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo aminometilo, un grupo diaminometilo, un grupo triaminometilo, un grupo 1-aminoetilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 1-aminopropilo, un grupo 2-aminopropilo, un grupo 3-aminopropilo, un grupo 1-amino-2-metiletilo, un grupo 1-aminobutilo, un grupo 1-amino-2-metilpropilo, un grupo 1-amino-2,2-dimetiletilo, un grupo 1-aminopentilo y un grupo 1-amino-2-metilbutilo, un grupo 1-aminohexilo y un grupo 1-amino-2-metilpentilo, etc. Entre ellos son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo aminometilo, un grupo 1-aminoetilo, un grupo 2-aminoetilo y un grupo 1-amino-2-metiletilo,
etc.
Un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior es un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alquilamino inferior que se mencionó precedentemente. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N-metilaminometilo, un grupo N-etilaminometilo, un grupo N-propilaminometilo, un grupo N-isopropilaminometilo, un grupo N-butilaminometilo, un grupo N-isobutilaminometilo, un grupo N-ter-butilaminometilo, un grupo N-pentilaminometilo y un grupo N-hexilaminometilo etc. Entre ellos son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo N-metilaminometilo, un grupo N-etilaminometilo y un grupo N-butilaminometilo, etc.
Un grupo di-alquilamino inferior-alquilo inferior es un sustituyente en el cual un grupo alquilo inferior está sustituido con un grupo di-alquilamino inferior que se mencionó precedentemente. Como ejemplo específico, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N,N-dimetilaminometilo, un grupo N,N-dietilaminometilo, un grupo N,N-dipropilaminometilo, un grupo N,N-diisopropilaminometilo, un grupo N,N-dibutilaminometilo, un grupo N,N-dilsobutilaminometilo, un grupo N,N-di-ter-butilaminometilo, un grupo N,N-dipentilaminometilo, un grupo N,N-di-hexilaminometilo y un grupo N-etil-N-metilaminometilo y N-metil-N-propilaminometilo etc. Entre ellos, son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo N,N-dimetilaminometilo, un grupo N,N-dietilaminometilo, un grupo N,N-dibutilaminometilo, un grupo N-etil-N-metilaminometilo y un grupo N-metil-N-propilaminometilo, etc.
Un grupo tri-alquilamonio inferior-alquilo inferior es un sustituyente en el cual un grupo alquilo inferior está sustituido con un grupo tri-alquilamonio inferior que se indicó anteriormente. Como ejemplo específico, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo N,N,N-trimetilamoniometilo, un grupo N,N,N-trietilamoniometilo, un grupo N,N,N-tripropilamoniometilo, un grupo N,N,N-triisopropilamoniometilo, un grupo N,N,N-tributilamoniometilo, un grupo N,N,N-tri-isobutilamoniometilo, un grupo N,N,N-tri-ter-butilamoniometilo, un grupo N,N.N-tiipentilamoniometilo, un grupo N,N,N-trihexilamoniometilo y un grupo N,N-dimetil-N-propilamoniometilo etc. Entre ellos son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo N,N,N-trimetilamoniometilo, un grupo N,N,N-trietilamoniometilo, un grupo N,N,N-tributilamoniometilo, un grupo N-etil-N,N-dimetilamoniometilo y un grupo N,N-dimetil-N-propilamoniometilo, etc.
Un grupo alcanoilamino inferior es un sustituyente en el cual un grupo amino está sustituido con un grupo alcanoílo inferior que se mencionó precedentemente, siendo ejemplificado, por ejemplo, con un grupo N-acetilamino, un grupo N-propionilamino y un grupo N-butililamino etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, los grupos N-acetilamino y N-proplonilamino.
Un grupo aroilamino inferior es un sustituyente en el cual un grupo amino está sustituido con un grupo aroílo, siendo ejemplificado, por ejemplo, con un grupo N-benzoilamino y N-naftilamino etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, un grupo N-benzoilamino, etc.
Un grupo alcanoilamidino inferior alquilo inferior es un sustituyente en el cual un grupo amidino alquilo inferior está sustituido con un grupo alcanoílo inferior que se indicó anteriormente, siendo ejemplificados con, por ejemplo, un grupo N-acetilamidinometilo, un grupo N-propionilamidinometilo y un grupo N-butirilamidino-metilo, etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, los grupos N-acetilamino-dimetilo y N-propionilamidinometilo.
Un grupo alquilsulfinilo inferior es un sustituyente en el cual un grupo sulfinilo está sustituido con un grupo alquilo inferior que se indicó anteriormente, ejemplificado con, por ejemplo, un grupo N-metilsulfinilo, un grupo N-etilsulfinilo, y un grupo N-butilsulfonilo etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, los grupos N-metilsulfinilo y N-etilsulfinilo.
Un grupo alquilsulfonilo inferior es un sustituyente en el cual un grupo sulfonilo está sustituido con un grupo alquilo inferior que se indicó anteriormente, ejemplificado con, por ejemplo, un grupo N-metilsulfonilo, un grupo N-etilsulfonilo, y un grupo N-butilsulfonilo etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, los grupos N-metilsulfonilo y N-etilsulfonilo.
Un grupo alquilsulfonilamino inferior es un sustituyente en el cual un grupo amino está N-sustituido con un grupo alquilsulfonilo inferior que se indicó anteriormente, ejemplificado con, por ejemplo, un grupo N-metilsulfonilamino, un grupo N-etilsulfonilamino, y un grupo N-butilsulfonilamino etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, los grupos N-metilsulfonilamino y N-etilsulfonilamino.
Un grupo alcoxiimino inferior es un sustituyente en el cual está sustituido un grupo imino con un grupo alcoxi inferior que se indicó anteriormente, ejemplificándose con un grupo metoxiimino, un grupo etoxiimino, y un grupo propoxiimino. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, los grupos metoxiimino y etoxiimino, etc.
Como grupo alquenilo inferior, es de preferencia un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada con dos a seis carbonos, etc. Como tales grupos pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1,3-butandienilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 4-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, un grupo 3-hexenilgrupo, un grupo 5-hexenilo, etc. Entre ellos son de preferencia, los grupos 1-propenilo, alilo, isopropenilo y 1-butenilo.
Como grupo alquinilo inferior, es de preferencia por ejemplo, un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada con dos a seis carbonos. Como tales grupos alquinilo pueden mencionarse 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, etc. Entre ellos son de mayor preferencia, 2-propinilo y 2-butinilo.
Como grupo cicloalquilo inferior, es de preferencia un grupo alquilo monocíclico o bicíclico con tres a diez átomos de carbono, etc. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, los grupos ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, etc.
Como grupo arilo, es de preferencia el arilo que incluye seis a quince átomos de carbono, ejemplificándose con un grupo fenilo y un grupo naftilo, etc. Entre ellos es de preferencia, por ejemplo, un grupo fenilo, etc.
Como grupo de anillo heteroaromático, es preferible un grupo imidazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo indolilo, un grupo indolydinilo, un grupo isotiazolilo grupo, un grupo etilendioxifenilo, un grupo oxazolilo, un grupo piridilo, un grupo piradinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinolilo, un grupo dihidroisoindolilo, un grupo dihidroindolilo, un grupo tionaftenilo, un grupo naftiridinilo, un grupo fenazinilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo furazanilo, un grupo triazolilo, un grupo benzodioxanilo y un grupo metilendioxifenilo, etc. Entre ellos, son de mayor preferencia, por ejemplo, un grupo imidazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, un grupo etilendioxifenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo quinolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo tiazolilo y un grupo tienilo y un grupo piridilo y un grupo pirazolilo.
Un grupo heterocíclico alifático es un grupo alifático monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede ser un grupo heterocíclico alifático saturado y un grupo heterocíclico alifático no saturado. Específicamente pueden, por ejemplo, mencionarse con preferencia un grupo isoxazolinilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo piperadinilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo morfolino, un grupo tefrahidroquinolinilo y un grupo tetrahidroisoquinolinilo, etc. Entre ellos, son de especial preferencia, por ejemplo, un grupo isoxazolinilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo piperadinilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino, un grupo tetrahidroisoquinolinilo, etc., se prefieren más, y, más aun son de especial preferencia un grupo isoxazolinilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo piperadinilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino y un grupo tetrahidroisoquinolinilo, etc.
Como grupo aralquilo, el aralquilo que incluye siete a quince carbonos es de preferencia. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo alfa-metilbencilo, un grupo fenetilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 1-naftilmetilo, un grupo 2-naftilmetilo, un grupo alfa-metil(1-naftil)metilo, un grupo alfa-metil(2-naftil)metilo, un grupo alfa-etil(1-naftil)metil, un grupo alfa-etil(2-naftil)metilo, un grupo difenilmetilo y un grupo dinaftilmetilo etc., y un grupo bencilo, un grupo alfa-metilbencilo y un grupo fenetilo, etc., son de especial preferencia.
Como grupo alquileno inferior de cadena recta o ramificada, es de preferencia un grupo alquileno que incluye uno a seis átomos de carbono. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo tetrametileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo dietilmetileno etc. Entre ellos son de preferencia, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno y un grupo dimetilmetileno, etc.
Como grupo espiro-cicloalquilo inferior, es de preferencia un grupo alquilo que forma un anillo espiro de tres a seis átomos de carbono. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse un grupo espiro-ciclopropilo, un grupo espiro-ciclobutilo, un grupo espiro-ciclopentilo y un grupo espiro-ciclohexilo, etc. Entre ellos, son de mayor preferencia, un grupo espiro-ciclopentilo y un grupo espiro-ciclohexilo, etc.
Además, los compuestos representados por la fórmula general (I-p)
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[donde: Ar_{p} es piridilo, pirazolilo o pirimidinilo, pudiendo cualquiera de ellos estar sustituido, X_{p} es un átomo de carbono (CH) o un átomo de nitrógeno, R_{1p} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior con uno a seis átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, R_{2p} es un átomo de hidrógeno o un grupo oxo (que forma un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al que se une), o forma junto con el átomo de carbono al que se une, R_{1p} y X_{p}, un grupo cíclico de cinco o seis miembros saturado o no saturado que puede tener uno o más tipos de heteroátomo(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, o alternativamente, que puede estar fusionado con un grupo cicloalquilo inferior con tres a diez átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo cíclico heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridilo y un grupo pirazolilo o un grupo heterocíclico alifático seleccionado del grupo que consiste en el grupo piperidinilo y el grupo pirrolidinilo; R_{4p} y R_{5p} son cada uno, iguales o diferentes, un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo alquilo inferior, un grupo arilo o un grupo aralquilo que puede estar opcionalmente sustituido] manifiestan una buena actividad inhibidora de Cd4k y/o Cdk6.
Una explicación ulterior de los compuestos de la fórmula general (I-p) es como sigue. Ar_{p} es un grupo anular heteroaromático que contiene nitrógeno, seleccionado del grupo de: un grupo pridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo pirazolilo, y son de especial preferencia un grupo anular heteroaromático nitrogenado seleccionado del grupo de, por ejemplo, un grupo piridilo y un grupo pirazolilo.
Como ejemplos específicos de los grupos cíclicos de cinco o seis miembros saturados o no saturados que forma R_{2p}, junto con el átomo de carbono al que se une, R_{1p} y X_{p}, pueden mencionarse los de (a) o (b), etc.
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Entre los compuestos de fórmula general (I-p), son compuestos preferidos, por ejemplo, aquellos que están opcionalmente sustituidos en Ar_{p} o en los grupos de cinco o seis miembros saturados o no saturados, que forma junto con el átomo de carbono que se une a R_{2p}, R_{1p} y X_{p}, con uno a tres sustituyente(s) seleccionados de un conjunto de grupos que consisten en un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, átomos de halógeno, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo cianoalquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo carboxialquilo inferior, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarbamoílo inferior, un grupo di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo carbamoiloxi, un grupo alquilcarbamoiloxi inferior, un di-alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo tri-alquilamonio inferior, un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo di-alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo tri-alquilamonio inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo aroilamino, un grupo alcanoilamidino inferior-alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo hidroxiimino y un grupo alcoxiimino inferior, o aquellos representados por la fórmula Y_{1p}- W Y_{2p}-R_{pp} [donde: R_{pp} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo, un grupo anular heteroaromático o un grupo heterocíclico alifático, pudiendo cada uno de ellos estar sustituido: W es un enlace simple, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, NR_{qp}, SO_{2}NR_{gp}. N(R_{gp})SO_{2}NR_{rp}, N(R_{gp})SO_{2}, CH(OR_{gp}), CONR_{gp}, N(R_{gp})CO, N(R_{gp})CONR_{rp}, N(R_{gp})COO, N(R_{gp})CSO, N(R_{gp})COS, C(R_{gp})=CR_{rp}, C=C, CO, CS, OC(O), OC(O)NR_{qp}, OC(S)NR_{gp}, SC(O), SC(O)NR_{qp} o C(O)O (donde: R_{gp} y R_{rp} son cada uno hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo o un grupo aralquilo que puede estar sustituido); Y_{1p} e Y_{2p} son cada uno iguales o diferentes, una unión simple o un grupo alquileno de cadena recta o ramificada].
Además en los compuestos de fórmula general (I-p) puede existir una sustitución con R_{4}, R_{5} y -HNCONH-Ar en cualquier posición del anillo bencénico.
Como sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de fórmula general (I), pueden mencionarse aquellas usualmente aceptables como medicamentos, en particular sales del grupo carboxilo que pueden existir como sustituyente de anillo y aquellas del/de los residuo/s básico/s o ácido/s de la/s cadena/s lateral/es.
Como sal de adición con bases de dicho grupo carboxilo u otro residuo ácido, pueden mencionarse, por ejemplo, además de sales de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, una sal de sodio o una sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, sales de amonio, tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina; sales de aminas alifáticas, tales como sal de diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procaína, etc.; sales de aralquilamina, tales como sal de dibenciletilendiamina, etc.; sal de amina heteroaromática, tal como sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina, sal de isoquinolina, etc.; las sales de amonio cuaternario, tales como sal de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, sal de benciltrimetilamonio, sal de benciltrietilamonio, sal de benciltributilamonio, sal de metiltrioctilamonio, sal de tetrabutilamonio, etc.; las sales de aminoácidos básicos, tales como sal de ariginina y sal de lisina, etc.
Como sal de adición con ácidos del/de los grupo/s básico/s de las cadenas laterales, pueden mencionarse, por ejemplo, las sales inorgánicas, tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, bicarbonato, perclorato, etc.; las sales orgánicas, tales como acetato, propionato, lactato, maleato, fumarato, tartrato, malato, citrato, ascorbato, etc.; las sales de ácidos sulfónicos, tales como metansulfonato, sal del ácido isetiónico, bencensulfonato, toluensulfonato, etc.; las sales de aminoácidos ácidos, tales como aspartato, glutamato, etc.
Como ésteres no tóxicos aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de fórmula general (I), pueden mencionarse ésteres comunes de dicho grupo carboxilo.
A continuación se enumeran los ejemplos de los compuestos de mayor preferencia entre los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención. Éstos son, además de los compuestos de los Ejemplos que se describen más adelante, N-(pirrolidino[2.1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-octilaminometil)pirazol-3-il)urea (compuesto 563), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-metil-4,4-dimetilpentil-aminometil)pirazol-3-il)urea (compuesto 564), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-metoxiindan-2-ilaminometil)pirazol-3-il)urea (compuesto 581), N'-(pirrolidino-[2,1-b]isoindolin-4-on-13-il)-N-(5-(2-metilindan-2-ilaminometil)pirazol-3-il)-urea (compuesto 589), N'-(pirrolidino[2.1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(5-cloroindan-2-ilamino-metil)pirazol-3-il)urea (compuesto 595), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(6-metilpiridin-2-il)pirazol-3-il)urea (compuesto 605), N'-(pirrolidino[2.1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(pirrolidin-2-il)pirazol-3-il)urea (compuesto 611), N'-(pirrolidino
[2,1-b]-isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(t-butilaminometil)pirazol-3-il)urea (compuesto 662), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(pirazolo[5,4-b)piridin-3-il)urea (compuesto 613), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(1-hidroximetilciclopentilaminometil)-pirazol-3-il)urea (compuesto 572), N'-(pirrolidino(2,1-b]-4-oxoisoindolin-8-il)-N-(5-(N-t-butil-N-metil-aminometil)pirazol-3-il)urea (compuesto 596), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-il)urea (compuesto 254), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-4-piperidil)piridin-2-il)urea (compuesto 255), N'-(pirrolidino(2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)piridin-2-il)urea (compuesto 256), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-3-piperidil)piridin-2-il)urea (compuesto 257), N'-(pirrolidino[2,1-b)-4-oxoisoindolin-8-il)-N-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)piridin-2-il)urea, N'-(pirrolidino[2.1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-acetil-3-piperidil)piridin-2-il)urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(piperidino[3.4-c)piridin-5-il)urea (compuesto 317), N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(pirrolidino(3,4-c)piridin-5-il)urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(ciclohexilaminoetil)piridin-2-il)urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-
ciclohexilpirrolidin-3-il)piridin-2-il)urea (compuesto 180) y N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-pirrolidin-3-il)piridin-2-il)urea (compuesto 165), etc.
Entre ellos, son especialmente preferidos los compuestos que se enuncian a continuación, por ejemplo:
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-octilaminometil)pirazol-3-ilurea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-metil-4-dimetilpentilaminometil)pirazol-3-il)-urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-metoxiindan-2-ilaminometil)-pirazol-3-il)urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-metilindan-2-ilamino-metil)pirazol-3-il)urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(5-cloroindan-2-ilamino-
metil)pirazol-3-il) urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-il)-N-(4-(N-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-il)urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-4-piperidil)piridin-2-il)urea, N'-(pirrolidino[2,1-b]
isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-ciclohexilpirrolidin-3-il)piridin-2-il)urea y N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencilpirrolidin-3-il)piridin-2-il)urea, etc.
Métodos de preparación del compuesto de fórmula (I-p)
A continuación se ilustran los métodos de preparación del compuesto de fórmula (I-p) de la presente invención.
El compuesto de fórmula general (I-p) puede prepararse mediante los siguientes Métodos de preparación A, B y C, respectivamente.
Método de preparación A
El compuesto de fórmula (I-p) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III)
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[en la fórmula, X representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, Z forma CH, Y es CO, R_{10} es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, que puede tener un sustituyente, preferentemente en forma independiente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, átomo de halógeno, grupo nitro, un grupo carboxilo que puede estar protegido, un grupo carbamoílo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo cianoalquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo carboxil-alquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior-alquilo inferior, alquilcarbamoílo inferior, di-alquil-carbamoílo inferior, un grupo carbamoiloxi, un grupo alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo di-alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo tri-alquilamonio inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo di-alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo tri-alquilo inferior-aminoalquilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo aroilamino, un grupo alcanoilamonio inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilamidino inferior-alquilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo hidroxiimino y alcoxiimino inferior opcionalmente protegidos,
y el grupo (B) representado por la fórmula de Y_{30}-W_{20}-Y_{40}-R_{50}
(donde R_{50} es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo anular heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en un grupo imidazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo indolilo, un grupo indolizinilo, un grupo isotiazolilo, un grupo etilendioxofenilo, un grupo oxazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinolilo, un grupo dihidroisoindolilo, un grupo dihidroindolilo, un grupo tionaftilo, un grupo naftidinilo, un grupo fenazinilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirrolinilo, un grupo furilo, un grupo furazanilo, un grupo triazolilo, un grupo benzodioxanilo y un grupo metilendioxifenilo o un grupo heterocíclico alifático seleccionado del grupo que consiste en un grupo isoxazolilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo piperazinilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo morfolino, un grupo tetrahidroquinolilo y un grupo tetrahidroisoquinolilo,
cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes,
W_{20} es un enlace simple, oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, NR_{to}, SO_{2}NR_{to}, N(R_{to})SO_{2}NR_{uo}, N(R_{to})SO_{2}, CH(OR_{tD}),
CONR_{to}, N(R_{to})CO, N(R_{to})CONR_{uo}, N(R_{to})COO, N(R_{to})CSO, N(R_{to})COS, C(R_{vo})=CR_{ro}, C=C, CO, CS, OC(O), OC(O)NR_{to}, OC(S)NR_{to}, SC(O), SC(O)NR_{to} o C(O)O (donde R_{to} y R_{uo} son
(i) hidrógeno o
(ii) un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo que puede ser protegido, un grupo carbamoílo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo cianoalquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo carboxilalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior-alquilo inferior, alquilcarbamoílo inferior, di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo carbamoiloxi, un grupo alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo di-alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo tri-alquil-amonio inferior, un grupo aminoalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior amino-alquilo inferior, un grupo di-alquilo inferior-aminoalquilo inferior, un grupo tri-alquilo inferior-aminoalquilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo aroilamino, un grupo alcanoilamonio inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilamidino inferior-alquilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo hidroxiimino y alcoxiimino inferior opcionalmente protegidos, o
(iii) un grupo alquilo inferior, un grupo arilo o un grupo aralquilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes definidos arriba en (ii)),
Y_{30} e Y_{40} son independientemente un enlace simple o un alquileno de cadena recta o ramificada),
R_{20} y R_{30} son hidrógeno o R_{20} y R_{30} se toman juntos para formar un grupo oxo junto con Z, al que están unidos, o R_{20} forma junto con Z, R1, X, a los cuales está unido, un anillo saturado o no saturado de cinco a seis miembros, con preferencia seleccionado de los conjuntos de grupos de (a) y (b):
5 
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y
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anillo que puede contener uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo se azufre, y que puede estar fusionado con un grupo seleccionado de:
(i)
grupo cicloalquilo inferior,
(ii)
grupo arilo,
(iii)
grupo anillo heteroaromático seleccionado del grupo de un grupo piridilo y un grupo pirazolilo,
(iv)
un grupo heterocíclico alifático seleccionado del grupo que incluye un grupo piperidinilo y un grupo pirrolidinilo,
R_{40} y R_{50} son independientemente hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, amino opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior, un grupo arilo o un grupo aralquilo, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente que de preferencia puede ser igual o diferente y tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede ser protegido, un grupo carbamoílo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo cianoalquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo carboxilalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior alquilo inferior, alquilcarbamoílo inferior, di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo carbamoiloxi, un grupo alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo di-alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo tri-alquil-amonio inferior, un grupo aminoalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo di-alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo tri-alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo aroilamino, un grupo alcanoilamonio inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilamidino inferior-alquilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo hidroxiimino y alcoxiimino inferior opcionalmente protegidos, y el grupo sustituyente representado por la fórmula de Y_{30}-W_{20}-Y_{40}-R_{50} (donde R_{50}, W_{20}, Y_{30} e Y_{40} tienen los mismos significados que se describieron precedentemente), la fórmula \quimic representa una unión simple] con el compuesto de fórmula (IV)
7
[en la fórmula, A_{ro} es nitrógeno que contiene un grupo anular heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo y un grupo pirazolilo, que puede tener un sustituyente que preferentemente es igual o diferente 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) de los sustituyentes que consisten en un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo carboxilo que puede ser protegido, un grupo carbamoílo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo hidroxilalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo cianoalquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo carboxilalquilo inferior opcionalmente protegido, un grupo carbamoilalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior-alquilo inferior, alquilcarbamoílo inferior, di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo carbamoiloxi, un grupo alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo di-alquilcarbamoiloxi inferior, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo alquilamino inferior, un grupo di-alquilamino inferior, un grupo tri-alquilamonio inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo di-alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo tri-alquilamino inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo aroilamino, un grupo alcanoilamonio inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilamidino inferior-alquilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo hidroxiimino y alcoxiimino inferior opcionalmente protegidos, y el sustituyente representado por la fórmula Y_{1p}-W-Y_{2p}-R_{op} (donde Y_{1p}-W-Y_{2p}-R_{op} tienen los mismos significados que se indicaron previamente),
para obtener el compuesto de fórmula (II)
8
[en la fórmula, donde Ar_{0}, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los mismos significados que se describieron arriba] seguido de la eliminación del grupo protector apropiado para obtener el compuesto de fórmula (I-p).
El compuesto de fórmula (I-p) se puede preparar sometiendo el compuesto de fórmula (III) a tricloroacetilación o p-nitrofenoxicarbonilación, seguido de la reacción con el compuesto de fórmula (VI).
Por lo general, la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo, preferentemente, usando 1 mol del compuesto de fórmula (III) junto con preferentemente alrededor de 1 mol del compuesto de fórmula (IV).
En la reacción de tricloroacetilación o p-nitrofenoxicarbonilación del compuesto de fórmula (III), para 1 mol del compuesto de fórmula (III), por lo general, se usa habitualmente el compuesto halogenado en 1 a 5 moles, preferentemente 1 mol. Para 1 mol del compuesto tricloroacetilado o p-nitrofenoxicarbonilado del compuesto en la fórmula (III), se usa el compuesto en la fórmula (VI) habitualmente en 1 a 5 moles, preferentemente 1 mol.
La reacción se puede llevar a cabo en solventes inertes, incluyendo éter, tal como tetrahidrofurano, dioxano y similares; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno y similares, o sus mezclas.
La temperatura de la reacción depende del tipo de material de partida, que generalmente oscila entre 0ºC y el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango de 20 a 100ºC.
Por lo general, el tiempo de reacción está dentro del rango de 20 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 a 4 horas, que se puede reducir o aumentar según se considere apropiado.
En el caso de los compuestos de fórmula (III) y fórmula (IV), que contienen un grupo funcional, tal como hidroxilo, amino, carboxilo o similares, o el sustituyente que incluye un grupo funcional, tal como el grupo hidroxialquilo inferior, grupo aminoalquilo inferior, grupo carboxilalquilo inferior y similares, dicho grupo hidroxilo, grupo amino, grupo carboxilo, grupo hidroxialquilo inferior, grupo aminoalquilo inferior, grupo carboxilalquilo inferior y similares, se protegen de antemano preferentemente con el grupo protector apropiado para hidroxilo, amino, carboxilo. Después de la reacción, dicho grupo protector para el compuesto de fórmula (II) se elimina para obtener el compuesto de fórmula (I-p).
El grupo protector de hidroxilo incluye el grupo alquilsililo inferior, tal como el grupo ter-butildimetilsililo, el grupo ter-butildifenilsililo y similares, el alcoximetilo inferior, tal como el grupo metoximetilo, el grupo 2-metoxietoximetilo y similares; aralquilo, tal como el grupo bencilo, el grupo p-metoxibencilo y similares; acilo, tal como el grupo formilo, grupo acetilo y similares. Preferentemente, se usa ter-butildimetilsililo, acetilo y similares.
El grupo protector de amino incluye el grupo arilalquilo, tal como el grupo bencilo, el grupo p-nitrobencilo y similares; acilo, tal como el grupo formilo, acetilo y similares; el grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como el grupo etoxicarbonilo, el grupo ter-butoxicarbonilo y similares; el grupo arilquiloxicarbonilo, tal como el grupo benciloxicarbonilo, el grupo p-nitrobenciloxicarbonilo y similares. Preferentemente, se usa el p-nitrobencilo, el grupo ter-butoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo y similares.
El grupo protector de carboxilo incluye el sililo tri-sustituido, tal como metilo, etilo, ter-butilo y similares; arilalquilo, tal como bencilo, p-metoxibencilo y similares. Preferentemente, se usa metilo, etilo, bencilo y similares.
El método para eliminar el grupo protector depende del tipo y de la estabilidad del compuesto. Habitualmente, se lleva a cabo de acuerdo con el método revelado en [Protective Groups in Organic Síntesis, por T.W. Greene. publicado por John Wiley & Sons Co. (1981)] o un método similar. Específicamente, incluye la solvólisis usando ácido o base, la reducción química usando hidruro de metal o hidrogenación catalítica, usando catalizador de paladio en carbono o catalizador de níquel Raney.
A continuación, se ilustra un ejemplo del compuesto de fórmula (I), que forma un anillo fusionado bicíclico.
El compuesto de fórmula (I')
9
(donde, A_{p}, X, Y, R_{1p}, R_{4p} y R_{5p} tienen los significados precedentes) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (IV)
10 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde Ar_{0} tiene el significado precedente) con el compuesto representado por la fórmula (III')
11
(donde X, Y, R_{10}, R_{40} y R_{50} tienen el significado precedente) para dar el compuesto representado por la fórmula (II'-a)
12
(donde, Ar_{0}, X, Y, R_{10}, R_{40} y R_{50} tienen el significado precedente) seguida de la eliminación del grupo protector apropiado. La condición de la reacción de cada paso sigue una condición similar al Método de preparación A.
Método de preparación B
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (V)
13
(donde, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes) con el compuesto representado por la fórmula (VI)
(VI)H_{2}N-Ar_{0}
(donde Ar_{0} tiene el significado precedente) para dar el compuesto representado por la fórmula (II)
14
(donde Ar_{0}, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes) seguido de la eliminación del grupo protector apropiado para dar el compuesto representado por la fórmula (I-p)
Cada paso del método de preparación mencionado sigue el método descrito en el Método de preparación A, para la preparación del compuesto de fórmula (I) y fórmula (II).
Método de preparación C
Este método ilustra la preparación del compuesto representado por la fórmula (I), en el cual Ar_{p} es un grupo pirazolilo. Haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (VII)
15
(donde L es un grupo reactivo opcionalmente protegido, que tiene el grupo funcional convertido en otro grupo funcional, T_{10} es un enlace simple o Ar_{0}, que tiene el grupo funcional convertible que incluye el grupo alquileno inferior de cadena recta o ramificado, grupo arilo, grupo heteroaromático, grupo heterocíclico alifático o grupo arilalquilo, pudiendo cada uno de los grupos mencionados precedentemente estar protegido) con el compuesto representado por la fórmula (VIII)
(VIII)H_{2}N-NH-R_{60}
(donde, R_{60} es hidrógeno o el grupo protector del grupo amino) da el compuesto representado por la fórmula (IX)
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(donde T_{10}, R_{50} y L tienen los significados precedentes), que se deja reaccionar con el compuesto de fórmula (III)
17
(donde X, Y, Z. R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes) y el derivado del éster fórmico reactivo en presencia de una base conveniente para dar el compuesto de fórmula (X)
18
(donde X, Y, Z, T_{10}, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50}, la fórmula \quimic y L tienen los significados precedentes) seguidos por la transformación del sustituyente L y/o la eliminación del grupo protector, para dar el compuesto de fórmula (I'')
19 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde T_{1} es un enlace simple o Ar, que tiene el grupo funcional convertible que incluye un grupo alquileno inferior de cadena recta o ramificada, grupo arilo, heteroaromático, alifático heterocíclico o grupo arilalquilo, Q representa W_{p}-Y_{2p}-R_{pp} (donde W_{p}, Y_{2p} y R_{pp} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes).
En el caso de la preparación del compuesto de fórmula (IX), que se preparó por condensación del compuesto de fórmula (VII) y el compuesto de fórmula (VIII), correspondiente a 1 mol del compuesto de fórmula (VII), se usa 1 o más moles, preferentemente entre 2 y 3 moles del compuesto de fórmula (VIII). La reacción se puede llevar a cabo en un alcohol tal como etanol, butanol. En caso que el compuesto de fórmula (VIII) forme una sal con un ácido, se usa una base, tal como trietilamina preferentemente en proporción de 2 a 5 moles, preferentemente 2 a 3 moles correspondientes a 1 mol del compuesto de fórmula (VIII), para producir el compuesto de fórmula (VIII) presente en forma libre.
La temperatura de reacción oscila, habitualmente, entre 20ºC y el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango de 50ºC a 150ºC.
El tiempo de reacción está habitualmente dentro del rango de 1 a 48 horas, preferentemente, de 2 a 24 horas.
En la reacción, cuando el compuesto de fórmula (X) se prepara por reacción del compuesto de fórmula (IX), el compuesto de fórmula (III) y el derivado reactivo del éster fórmico en presencia de una base apropiada, se usa 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 3 moles del compuesto de fórmula (III) correspondientes a 1 mol del compuesto de fórmula (IX). Preferentemente, se usa 1 mol o más, entre 1 y 3 moles del derivado reactivo del éster fórmico, correspondiente a 1 mol del compuesto de fórmula (IX) y se usa la base en proporción de 1 mol o más, preferentemente, entre 1 y 3 moles, correspondiente al derivado reactivo del éster fórmico.
Dicho derivado reactivo del éster fórmico incluye el compuesto que puede formar la amida de éster carboxílico y está representado, pero sin limitación, por cloroformiato de p-nitrofenilo y cloroformiato de metilo.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. El solvente mencionado incluye un haloalcano, tal como diclorometano, cloroformo, éter, tal como etiléter, tetrahidrofurano, hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, un solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, acetona, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes.
La temperatura de reacción en la reacción del compuesto de fórmula (IX) con el derivado reactivo del éster fórmico, oscila habitualmente entre 20ºC y el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango de 20ºC a 50ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente dentro del rango de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 a 24 horas. La temperatura de reacción oscila habitualmente entre 20ºC y el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango de 50 a 100ºC en el paso de reacción con el compuesto de fórmula (III), después de completar la reacción.
El compuesto de fórmula (I'') se puede preparar introduciendo un grupo carboxilo en el compuesto de fórmula (X), usando un complejo metálico como catalizador, seguido por la conversión del compuesto en amida, éster, etc., de acuerdo con el método corriente y, si fuera necesario, en combinación opcional eliminando el grupo protector para hidroxilo, amino y carboxilo, etc..
Como alternativas del método de preparación usando el compuesto de fórmula (IX), el compuesto de fórmula (III) y el derivado reactivo del éster fórmico, también se puede preparar el compuesto de fórmula (X), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con difosgeno en presencia de carbón activado para proporcionar isocianato, seguido de reacción con el compuesto de fórmula (IX).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula (III) y el difosgeno se usan en una relación de 1:1 mol o más, preferentemente 1:1. Para 5 gramos de carbón activado, se usa el compuesto de fórmula (IX) en 1 o más moles, preferentemente 1 mol.
La temperatura de la reacción oscila habitualmente entre 20ºC y el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango de 30ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción oscila habitualmente entre 30 minutos y 24 horas, preferentemente, dentro del rango de 30 minutos a 6 horas.
Para el proceso de conversión del sustituyente reactivo L, que tiene un grupo funcional convertible al otro grupo funcional del compuesto de fórmula (X), en el caso en que R representa un anillo aromático y L es un átomo de halógeno, por ejemplo, se puede aplicar la reacción del compuesto de fórmula (X) con monóxido de carbono, usando paladio como catalizador en presencia del ligando fosfina y base, en un solvente alcohólico tal como metanol y etanol, para dar el éster de fórmula (X), seguido de la hidrólisis del éster en condiciones básicas.
El sustituyente reactivo mencionado, que tiene un grupo funcional convertible al otro grupo funcional, por ejemplo, incluye hidroxilo, amino, carboxilo, éster, átomo de halógeno.
En caso de que el compuesto de fórmula (X) se use en 1 mol, el complejo de paladio, tal como acetato de paladio y el ligando fosfina, tal como 1-bis(difenilfosfino)-ferroceno, son cada uno entre 5 y 50% en peso, preferentemente entre 10 y 20% en peso; y la base, tal como hidrógeno carbonato de sodio, está entre 2 y 10 moles, preferentemente entre 2 y 3 moles.
La temperatura de la reacción oscila habitualmente entre 20ºC y el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente, dentro del rango de 50 a 100ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente entre 30 minutos y 24 horas, preferentemente dentro del rango de 5 a 24 horas.
El método para transformar adicionalmente el ácido carboxílico preparado precedentemente, se puede llevar a cabo de una manera similar a la del método, siguiendo un método similar al método para la transformación del sustituyente de Ar descrito más adelante.
Después de completar la reacción, siguiendo el método corriente, se puede obtener el compuesto de fórmula (I'') desprotegiendo, si fuera necesario, el grupo protector de hidroxilo, amino y carboxilo.
El método de desprotección del grupo protector depende del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto deseado, etc., y se puede seguir el método apropiado descrito en la bibliografía mencionada precedentemente, o un método similar.
A continuación, se ilustran los métodos de transformación del sustituyente de Ar del compuesto de fórmula (I).
Según se describe precedentemente, Ar puede tener varios sustituyentes. Por ejemplo, como se describe en los Métodos de preparación A y B, el compuesto deseado se puede preparar usando el compuesto, en el cual el sustituyente deseado se introduce en el material de partida. Sin embargo, a fin de mejorar la reactividad y el rendimiento, etc., por ejemplo, después de la preparación del compuesto de fórmula (II), que tiene -T_{1}-OR_{7} (donde R_{7} es el grupo protector del hidroxilo, T_{1} tiene el significado precedente), se pueden llevar a cabo varias reacciones de transformación, descritas en los Métodos de transformación mencionados abajo desde B hasta H, para transformar adicionalmente el grupo funcional (Método de transformación A) o protegiendo el resto urea del compuesto de fórmula (II), seguido de introducción del sustituyente deseado.
Método de transformación A
Este método es un método para transformar el grupo funcional de Ar sin proteger el resto urea. Al igual que con los diversos métodos de transformación, por ejemplo, se usó el compuesto de fórmula (II-c) como material de partida;
20
[en la fórmula, Ar_{C0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende un sustituyente de -T_{1}-OR_{7} (donde R_{7} y T_{1} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen el mismo significado precedente], para dar el compuesto de fórmula (II-d);
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[en la fórmula, Ar_{d0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende un sustituyente de -T_{1}-OH (donde T_{1} tiene el significado precedente), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los mismos significados precedentes]. Y el compuesto de fórmula (II-d) se puede transformar, por ejemplo, en el compuesto de fórmula (II-e);
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[en la fórmula, Ar_{e0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende un sustituyente de -T_{1}-NH_{2} (donde T_{1} tiene el significado precedente), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes], de acuerdo con el método de síntesis muy conocido en química orgánica de síntesis para transformar alcoholes en aminas.
El método de desprotección del grupo protector del grupo hidroxilo varía dependiendo del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto deseado y, si fuera apropiado, puede seguir por ejemplo, el método apropiado de la bibliografía descrita precedentemente o un método similar.
A continuación, se ilustra el método de síntesis para transformar alcohol en amina y las condiciones de reacción. Por ejemplo, en la reacción de Mitsunobu, se puede usar dietilazodicarboxilato, trifenilfosfina y ftalimida (o diazida fenilfosfato), o el método que incluye la sulfonación mediante un agente sulfonante, tal como el cloruro de metansulfonilo, en presencia de una base, tal como trietilamina, seguida de reacción con ftalamida (o el compuesto azida sódica) y luego, se prefiere el tratamiento (o reducción) del compuesto resultante con hidrazina.
La reacción mencionada precedentemente se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. El solvente mencionado en la reacción de Mitsunobu incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano, cloroformo, dimetoxietano, benceno, tolueno y similares. En la reacción implicada en la sulfonación y la aminación, usando ftalamida (o el compuesto azida sódica), se puede usar un solvente, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, benceno, acetato de etilo, dimetilformamida.
Se prefieren respectivamente: en la reacción de escisión de la ftalamida, usar hidrazina, alcoholes, tales como metanol y etanol; en la reacción de reducción del compuesto azida, usar un complejo de hidruro metálico, un éter, tal como éter etílico y tetrahidrofurano; en la reducción con fosfina, usar trifenilfosfina, tetrahidrofurano que contiene agua; en la reducción de hidrogenación, un alcohol tal como metanol o etanol.
En la reacción de Mitsunobu, se usa 1 mol del compuesto de fórmula (II-d), dietilazodicarboxilato, trifenilfosfina y ftalamida (o el compuesto difenilfosforilazida) en 1 mol o más, preferentemente, entre 1 y 5 moles, respectivamente. En la reacción con ftalamida (o el compuesto azida sódica) tras la sulfonación, en 1 mol del compuesto de fórmula (II-d), se usa el agente sulfonante en 1 mol o más, preferentemente, entre 1 y 3 moles. Y se usa una base de 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 3 moles correspondiente a 1 mol del agente sulfonante. En la siguiente reacción con ftalamida (o el compuesto azida sódica), para 1 mol del reactivo sulfonante, ftalamida y una base o compuesto azida sódica, se usa el compuesto en 1 mol o más, preferentemente, entre 1 y 5 moles. En la reacción de escisión de un grupo ftalamida usando hidrazina, para 1 mol o más del compuesto de ftalamida y la hidrazina se usa en 1 mol o más, preferentemente, entre 1 y 10 moles. En la reducción del compuesto de azida, para la que se usa un complejo de hidruro metálico o trifenilfosfina, para 1 mol del compuesto de compuesto azida, se usa el agente reductor en 1 mol o más, preferentemente, entre 1 y 2 moles.
La temperatura de la reacción, en la reacción de Mitsunobu, oscila habitualmente entre -70 y 100ºC, preferentemente dentro del rango de 20 a 50ºC. Por lo general, el tiempo de reacción oscila entre 5 minutos y 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
La temperatura de la reacción en la reacción de escisión del grupo ftalamida, usando hidrazina, oscila habitualmente de 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente, preferentemente entre 20 y 100ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
La temperatura de reacción en la reacción de reducción del compuesto azida para transformarlo en amino compuesto, usando un complejo de hidruro metálico, oscila habitualmente entre -70 y 150ºC, preferentemente, dentro del rango de 20 a 50ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente entre 10 minutos y 10 horas. En caso de usar trifenilfosfina como agente reductor, la temperatura oscila habitualmente desde 20ºC hasta el punto de ebullición del solvente, preferentemente dentro del rango desde 30 a 100ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente desde 10 minutos hasta 48 horas, preferentemente entre 30 minutos y 24 horas. La temperatura de la reacción en la reducción por hidrogenación, oscila habitualmente entre 0 y 100ºC, preferentemente, dentro del rango de 20 a 50ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente entre 10 minutos y 24 horas.
Después de completar la reacción, seguida del tratamiento de rutina, se puede obtener el compuesto de fórmula (II-e), si fuera necesario, protegiendo el grupo protector del grupo hidroxilo, grupo amino y grupo carboxilo.
En el compuesto de fórmula (II-d), el compuesto de fórmula (II-d_{1});
220
[en la fórmula, Ar_{d1} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-CH(R_{d1})-OH (donde R_{d1} representa hidrógeno, o grupo alquilo inferior, grupo arilalquilo, grupo anular aromático, grupo anular heteroaromático, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente protegido, o un grupo cíclico alifático saturado o no saturado que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, T_{1} tiene el significado precedente), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen el significado precedente] se somete a oxidación para dar el compuesto de fórmula (II-d_{2});
23
[en la fórmula, Ar_{d2} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-C(=O)-R_{d1} (donde R_{d1} y T_{1} tienen los significados precedentes), X.,Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen el significado precedente], seguida de aminación reductiva para dar el compuesto de fórmula (II-d_{3});
24
[en la fórmula, Ar_{d3} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-CH(R_{d1})-NR_{d2}R_{d3} (donde R_{d2} y R_{d3} representan, el mismo o diferente, hidrógeno o grupo alquilo inferior, grupo arilalquilo, grupo anular aromático, grupo anular heteroaromático, que puede tener un sustituyente opcionalmente protegido, o un grupo cíclico alifático saturado o no saturado que puede tener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, T_{1} tiene el significado precedente), X, X, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen el significado precedente].
Como reacción en la cual el compuesto de fórmula (II-d_{2}) se puede preparar por oxidación del compuesto de fórmula (II-d1), se puede usar una reacción de oxidación bien conocida.
En la reacción de aminación reductiva entre el compuesto de fórmula (II-d_{2}) y R_{d2}R_{d3}NH (en la fórmula, R_{d2} y R_{d3} tienen los significados precedentes), para 1 mol del compuesto de fórmula (II-d_{2}), se usa R_{d2}R_{d3}NH en 1 mol o más, preferentemente, entre 3 y 5 moles y un agente reductor, tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en 1 mol o más, preferentemente entre 3 y 5 moles. Si fuera necesario, en la reacción, se usan tamices moleculares de 3 A en proporción de 3 veces en peso la cantidad de compuesto de fórmula (II-d_{2}).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte, tal como cloroformo y metanol o una mezcla de estos solventes. La temperatura de la reacción oscila habitualmente de 20ºC hasta el punto de ebullición del solvente, preferentemente entre 20 y 60ºC.
El proceso en el cual el compuesto de fórmula (II-d_{3}) se puede preparar comenzando por el compuesto de fórmula (II-d_{1}) a través del compuesto de fórmula (II-d_{3}), se puede llevar a cabo después que el resto de urea esté protegido, de acuerdo con el Método de transformación B.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar opcionalmente eliminando el grupo protector de los compuestos de fórmula (II-c), fórmula (II-d) y fórmula (II-e) obtenidos de acuerdo con el método detallado precedentemente. El método de ruptura del grupo protector varía dependiendo del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto deseado y habitualmente se puede seguir el método general, descrito en la bibliografía dada precedentemente, o un método similar.
Método de transformación B
Este método es un método de la reacción de transformación después de la protección del resto urea. El compuesto de fórmula (XI);
25 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, Ar_{C0}, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] se puede producir agitando el compuesto de fórmula (II-c);
26
[en la fórmula, Ar_{C0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-OR_{6} (donde R_{6} y T_{1} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] en la imina preparada a partir de ter-butilamina y paraformaldehído. El compuesto de fórmula (XI) puede ser un compuesto de partida del presente método de transformación y el compuesto de fórmula (XII);
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[en la fórmula, Ar_{d0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-OH (donde T_{1} tiene el significado precedente), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] se puede preparar eliminando el grupo protector del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (XI).
En la reacción para la preparación del compuesto de fórmula (XI), para 1 mol del compuesto de fórmula (II-c), se usa la imina preparada a partir de ter-butilamina y paraformaldehído en 3 a 5 moles, preferentemente en 4 moles.
La reacción precedente se puede llevar a cabo habitualmente en un solvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano y tetrahidrofurano, etc.
La temperatura de la reacción oscila habitualmente desde 50ºC hasta el punto de ebullición del solvente, entre 80 y 150ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente desde 12 hasta 72 horas, preferentemente entre 24 y 72 horas. Si fuera necesario, se puede agregar una gota de ácido, tal como ácido sulfúrico, para acelerar la reacción.
El compuesto de fórmula (XII) se puede obtener, a partir del compuesto de fórmula (XI), por el método de transformación para la preparación del compuesto de fórmula (II-d), a partir del compuesto de fórmula (II-c).
El compuesto de fórmula (XII), que es el intermediario clave para la preparación del compuesto de fórmula (I), se puede derivar del compuesto de fórmula (XII) o su derivado, por ejemplo, de acuerdo con los Métodos de transformación C a E descritos a continuación.
Método de transformación C
Haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XII);
28
[en la fórmula, Ar_{d0}, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes), con el compuesto de fórmula (XIII);
29
[en la fórmula, Ar_{2} representa fenilo sustituido con 1 o 2 grupos nitro, R_{8} representa bencilo sustituido con entre 1 y 3 grupos metoxi), para dar el compuesto de fórmula (XIV);
30
[en la fórmula, Ar_{d1} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-N(R_{8})SO_{2}Ar_{2} (donde T_{1}, R_{8} y Ar_{2} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes).
La reacción se lleva a cabo mediante la reacción de Mitsunobu. Para 1 mol del compuesto de fórmula (XII), se usa 1 mol o más del compuesto de fórmula (XIII), preferentemente entre 1 y 3 moles. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XII) se activa haciéndolo reaccionar con un diéster del ácido azodicarboxílico, tal como azadicarboxilato de dietilo y fosfinas, tales como trifenilfosfina, que se hace reaccionar además con el compuesto de fórmula (XIII), para obtener el compuesto de fórmula (XIV).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte, tal como los haloalquenos, como diclorometano y cloroformo, éteres, tales como éter etílico y tetrahidrofurano o una mezcla de estos solventes, etc.
Para 1 mol del compuesto de fórmula (XII), se usa 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 3 moles de diéster del ácido azodicarboxílico, tal como azadicarboxilato de dietilo y de fosfinas, tales como trifenilfosfina.
La temperatura de la reacción oscila habitualmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente, preferentemente entre 20 y 40ºC.
El tiempo de reacción oscila habitualmente desde 1 hora hasta 24 horas, preferentemente entre 2 y 24 horas.
Después de completar la reacción, seguida del tratamiento corriente, se puede obtener el compuesto en bruto de fórmula (XIV), que se purifica de acuerdo con el método convencional para obtener el compuesto de fórmula (XIV).
El compuesto de fórmula (XV);
31
[en la fórmula, Ar_{d2} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-NHSO_{2}Ar_{2} (donde T_{1} y Ar_{2} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes], se prepara por ruptura corriente del grupo aralquilo, como grupo protector de amino descrito en la bibliografía mencionada precedentemente.
En la reacción para la preparación del compuesto de fórmula (XVI);
32
[en la fórmula, Ard_{3} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-N(R_{qp})SO_{2}Ar_{2} (donde R_{qp}, T_{1} y Ar_{2} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes], a partir del compuesto de fórmula (XV), para 1 mol del compuesto de fórmula (XV), R_{qp}-OH (donde R_{qp} tiene el significado precedente) se usa en 1 o más moles, preferentemente entre 1 y 3 moles. Dicha reacción se puede llevar a cabo, de acuerdo con la reacción similar del compuesto de fórmula (XII) con el compuesto de fórmula (XIII). De esta manera, las condiciones de reacción, etc., pueden aplicarse a la reacción mencionada.
La reacción para la preparación del compuesto de fórmula (XVII);
33
[en la fórmula, Ar_{d4} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-NHR_{qp} (donde R_{qp} y T_{1} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes], a partir del compuesto de fórmula (XVI), se puede llevar a cabo de acuerdo con la hidrólisis corriente de arilsulfonamida, en la cual se usan, por ejemplo, tiofenol, carbonato de sodio en un solvente inerte. Por ejemplo, el solvente mencionado es, preferentemente, dimetilformamida, etc.
De acuerdo con las condiciones de reacción similares a las de la reacción de transformación del compuesto de fórmula (XVI) en el compuesto de fórmula (XVII), el compuesto en el cual R_{q} tiene un sustituyente convertible, se puede preparar mediante la introducción de un sustituyente apropiado en el compuesto de fórmula (XVI).
La temperatura de la reacción oscila habitualmente desde 20ºC hasta el punto de ebullición del solvente, preferentemente entre 20 y 80ºC.
El tiempo de reacción oscila habitualmente de 2 a 48 horas, preferentemente, de 2 a 24 horas.
La reacción para la preparación del compuesto de fórmula (II-f);
34
[en la fórmula, Ar_{d4} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-NHR_{qp} (donde R_{qp} y T_{1} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes], a partir del compuesto de fórmula (XVII), se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con el ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, etc. Si fuera necesario, la reacción se puede llevar a cabo en una mezcla del/de los reactivo/s mencionado/s y un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano y cloroformo.
La reacción similar para el compuesto en la cual se introduce un sustituyente apropiado, se puede llevar a cabo aplicando la reacción de transformación del sustituyente de R_{qp} del compuesto de fórmula (XVI).
El compuesto de fórmula (II-f) se puede preparar mediante aminación reductiva del compuesto de fórmula (XXIII). En dicho método, el compuesto de fórmula (II-f) se puede preparar desprotegiendo al grupo protector para el resto urea, usando por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, antes o después de la reacción de aminación reductiva.
Para obtener el compuesto de fórmula (I), el grupo protector del intermediario se puede eliminar apropiadamente en cada paso del método de preparación, ya sea en cualquier etapa como en la etapa final.
El método de eliminación del grupo protector depende del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto deseado y, por lo general, se puede seguir el método descrito en la bibliografía dada precedentemente o un método similar.
Método de transformación D
En el presente método de transformación, usando el compuesto de fórmula (XVII) preparado en el Método de transformación C, se obtiene el compuesto de fórmula (XIX);
35
[en la fórmula, Ar_{d5} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-NR_{qP}-T_{2}-R_{p} (en donde, T_{2} representa el grupo carbonilo o grupo sulfonilo, R_{p}, R_{qp} T_{1}, Ar_{2} tienen el significado precedente), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] y luego el compuesto de fórmula (II-g);
36
[en la fórmula, Ar_{d5} representa el Ar_{0} precedente, que comprende al sustituyente de -T_{1}-NR_{qp}-T_{2}-R_{qp} (donde T_{1}, Ar_{2}, R_{p}, R_{qp} y T_{2} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes).
La reacción para la preparación del compuesto de fórmula (XIX), a partir del compuesto de fórmula (XVII), se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con ácido carboxílico, ácido sulfónico o un reactivo derivado de los mismos representado por el compuesto de fórmula (XVIII) R_{pp}T_{2}-OH [en la fórmula, R_{pp} y T_{2} tienen los significados precedentes]. Los ejemplos de los derivados reactivos del ácido carboxílico o del ácido sulfónico de fórmula (XVIII) incluyen, por ejemplo, haluro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, amida activa, etc.
En caso que se use el ácido carboxílico de fórmula (XVIII), la reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un agente de condensación, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolilo, etc.
En la reacción del compuesto de fórmula (XVII) con el compuesto de fórmula (XVIII), para 1 mol del compuesto de fórmula (XVII), se usa el compuesto de fórmula (XVIII) en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. El solvente mencionado incluye un haloalcano, tal como diclorometano, cloroformo etc.; éteres, tales como éter etílico, tetrahidrofurano, etc.; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno,etc.; solventes polares apróticos, tales como dimetilformamida, acetona, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes.
La temperatura de la reacción oscila habitualmente de -20ºC hasta el punto de ebullición del solvente, preferentemente de 0 a 50ºC.
El tiempo de reacción oscila habitualmente de 10 minutos hasta 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base mencionada incluye una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio o una base orgánica, tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y N,N-dimetilanilina.
Para 1 mol del compuesto de fórmula (XVIII), se usa la base en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles.
El haluro de ácido de fórmula (XVIII) se puede preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico o el ácido sulfónico de fórmula (XVIII) con un agente halogenante, siguiendo un método convencional. El agente halogenante incluye cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de oxalilo, fosgeno, etc.
El anhídrido mixto de ácidos carboxílicos de fórmula (XVIII) se puede preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico de fórmula (XVIII) con un éster clorofórmico, tal como cloroformiato de etilo o un cloruro de ácido carboxílico alifático, tal como el cloruro de acetilo.
El éster activo de ácido carboxílico de fórmula (XVIII) se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido carboxílico de fórmula (XVIII) con un compuesto N-hidroxilado, tal como N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalamida, 1-hidroxibenzotriazol, un compuesto fenólico, tal como 4-nitrofenol, pentanclorofenol, de acuerdo con el método convencional en presencia de un agente de condensación, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y similares.
La amida de ácido carboxílico activa de fórmula (XVIII) se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido carboxílico de fórmula (XVIII) con 1.1'-carbonildiimidazol, 1,1'-carbonilbis(2-metilimidazol), de acuerdo con el método convencional.
El compuesto de fórmula (I-p) se puede preparar, si fuera apropiado, desprotegiendo el grupo protector del compuesto de fórmula (XIX) preparado precedentemente, para dar el compuesto de fórmula (II-g), seguido de posterior eliminación del grupo protector.
El compuesto de fórmula (II-g) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético, opcionalmente mezclado con un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano o cloroformo.
Además, el compuesto de fórmula (II-g) se puede preparar de acuerdo con este método de preparación, usando el compuesto de fórmula (II-f) en el Método de transformación A.
Método de transformación E
En este método, se puede obtener el compuesto de fórmula (XX), usando el compuesto de fórmula (XX);
37
[en la fórmula, Ar_{h0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-OR_{pp}, (donde R_{pp} y T_{1} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] y luego se puede preparar el compuesto de fórmula (II-h);
38
[en la fórmula, Ar_{h0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-O-R_{p}, (en donde, R_{pp} y T_{1} tienen los significados precedentes), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes].
La reacción para la preparación del compuesto de fórmula (XX), a partir del compuesto de fórmula (XII) se lleva a cabo siguiendo varios métodos de síntesis y condiciones de reacción para transformar el alcohol en éter. Por ejemplo, el éter arílico se puede preparar haciendo reaccionar el alcohol arílico con azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina (que se denomina reacción de Mitsunobu). El éter alquílico se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto halogenado (algunos de los compuestos están a la venta en plaza) o el éster sulfonato, tal como el éster metansulfonato, cada uno de los cuales se puede preparar a partir del alcohol representado por la fórmula (XXI) R_{pp}-OH (donde R_{pp} tiene el significado precedente) en presencia de una base.
Asimismo, el método para sintetizar el éter alquílico y éter arílico se ilustra, por ejemplo, transformando el compuesto de fórmula (XII) en el correspondiente compuesto halogenado o éster sulfonato, haciéndolo reaccionar, a continuación, con un alcohol representado por la fórmula (XXI) R_{pp}-OH en presencia de una base. La transformación del alcohol mencionado en el compuesto halogenado mencionado se lleva a cabo habitualmente por un método corriente, por ejemplo haciéndolo reaccionar con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un solvente inerte, tal como tetracloruro de carbono y similares. De igual manera, un éster sulfonato, tal como el éster metansulfonato, se puede preparar haciéndolo reaccionar con cloruro de metansulfonilo y una base, tal como trietilamina, en un solvente inerte, tal como acetato de etilo.
El compuesto de fórmula (II-h) se puede preparar apropiadamente en combinación con la escisión del grupo protector para el grupo hidroxilo, grupo amino y grupo carboxilo del compuesto de fórmula (XX) obtenido precedentemente.
La reacción precedente se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. Como solventes se usan preferentemente tetrahidrofurano, cloroformo, dimetoxietano, benceno, tolueno y similares en la reacción de Mitsunobu; en la halogenación se usan preferentemente los haloalcanos, tales como tetracloruro de carbono, cloroformo y similares; en la sulfonación se usan preferentemente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, benceno, acetato de etilo y dimetilformamida.
En la reacción de Mitsunobu, para 1 mol del compuesto de fórmula (XII), la cantidad correspondiente de azadicarboxilato de dietilo, fosfina y alcohol arílico en cada caso es de 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles.
En la reacción del compuesto de fórmula (XII), después de la halogenación del alcohol de fórmula (XII), para 1 mol del alcohol de fórmula (XXI), se usa el agente halogenante en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 3 moles. En la siguiente reacción del compuesto de fórmula (XII), para 1 mol del compuesto de fórmula (XII), se usa el agente halogenante en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles. Para 1 mol del agente halogenante, se usa la base en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles. En la reacción del compuesto de fórmula (XII), después de transformar el alcohol de fórmula (XXI) en éster sulfonato, para 1 mol del alcohol de fórmula (XXI), se usa el agente sulfonante en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 3 moles. Para 1 mol del agente sulfonante, se usa la base en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles. En la siguiente reacción del compuesto de fórmula (XII), para 1 mol del compuesto de fórmula (XII), se usa el éster sulfonato en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles. Para 1 mol del éster sulfonato, se usa la base en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 5 moles.
En caso de que el compuesto de fórmula (XII) se convierta primero al correspondiente haluro o éster sulfonato, que luego se hace reaccionar con el alcohol de fórmula (XXI) en presencia de una base, la reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito precedentemente.
En la reacción de Mitsunobu descrita precedentemente, la temperatura de la reacción oscila habitualmente de
-70 a 100ºC, preferentemente de 20 a 50ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos hasta entre 2 y 24 horas. En la reacción del compuesto de fórmula (XII) después de la halogenación del alcohol de fórmula (XXI), la temperatura de reacción oscila habitualmente de 0ºC al punto de ebullición del solvente, preferentemente entre 20 y 100ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas. En la reacción del compuesto de fórmula (XII) después de la transformación del alcohol de fórmula (XXI) en el éster sulfonato, la temperatura de reacción oscila habitualmente de 0 a 100ºC, preferentemente entre 0 y 30ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente de 5 minutos a 48 horas, preferentemente de 10 minutos a 10 horas. En caso de que el compuesto de fórmula (XII) se convierta primero al haluro o al éster sulfonato correspondiente, al que luego se hace reaccionar con el alcohol de fórmula (XXI) en presencia de una base, la reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito precedentemente.
Después de completada la reacción, seguida del tratamiento común, el compuesto de fórmula (II-h) se obtiene, opcionalmente, en combinación con la reacción de desprotección del grupo protector para el grupo hidroxilo, grupo amino o grupo carboxilo y luego se obtiene el compuesto de fórmula (I) mediante la desprotección de todos los grupos protectores.
El método de desprotección del grupo protector depende del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto deseado que, por ejemplo, se puede llevar a cabo, si fuera apropiado, de acuerdo con el método descrito precedentemente en la bibliografía o con un método similar.
Método de transformación F
En este método, usando el compuesto de fórmula (XII), se puede obtener el compuesto de fórmula (XXII):
39
[en la fórmula, Ar_{10} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-CHO (donde T_{1} tiene el significado precedente), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] y luego se puede preparar el compuesto de fórmula (XXIII);
40
[en la fórmula, Ar_{12} representa el Ar_{0} precedente, que comprende al sustituyente de -T_{1}-CH=R_{v} (donde T_{1} tiene el significado precedente, R_{v} representa un grupo éster), X. Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes).
En la reacción, para 1 mol del compuesto de fórmula (XII), se usa dióxido de manganeso en 1 mol o más, preferentemente 20 moles. Después de obtener el compuesto de fórmula (XXII), el compuesto de fórmula (XXIII) se puede preparar haciéndolo reaccionar con fosfonoacetato de dialquilo y una base apropiada, tal como hidruro de sodio en 1 mol o más, preferentemente entre 3 y 5 moles, respectivamente. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. El solvente mencionado incluye tetrahidrofurano y éter etílico y similares.
La temperatura de reacción para sintetizar el compuesto de fórmula (XXII), a partir del compuesto de fórmula (XII), oscila habitualmente de 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente entre 20 y 50ºC. La temperatura de reacción para sintetizar el compuesto de fórmula (XXIII), a partir del compuesto de fórmula (XXII) oscila habitualmente de -78 a 20ºC, preferentemente entre -78 y 0ºC.
Ya sea por la reacción de Diels-Alder o la reacción de adición 1,3 dipolar bien conocidas, entre el compuesto de fórmula (XXIII) y un compuesto dieno reactivo, seguida de tratamiento con ácido, se puede preparar el compuesto de fórmula (II-i);
41
[en la fórmula, Ar_{12} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-Cy (donde T_{1} tiene el significado precedente, Cy representa un grupo cíclico alifático que puede contener un heteroátomo y que puede estar sustituido), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes].
Para 1 mol del compuesto de fórmula (XXIII), se usa habitualmente 1 mol o más de dieno reactivo, preferentemente 10 moles.
La reacción precedente se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. El solvente mencionado incluye preferentemente haloalcanos, tales como diclorometano y cloroformo, o acetonitrilo, etc.
La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango de 20 a 120ºC.
El compuesto de fórmula (II-i) se puede preparar a partir del compuesto obtenido precedentemente, siguiendo un método similar al proceso para la preparación del compuesto de fórmula (II-f), a partir del compuesto de fórmula (XVII).
Método de transformación G
Haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XXIV);
42
[en la fórmula, Ar_{j0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -Sn-R_{w}3 (donde R_{w} representa al grupo alquilo inferior), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] con el compuesto de fórmula (XXV);
(XXV)R_{x}-L_{1}
[en la fórmula, R_{x} representa un grupo alifático cíclico o no cíclico, grupo aromático, o grupo heteroaromático, cada uno de los cuales puede tener sustituyente/s protegido/s y en los cuales el átomo de carbono al que se une L_{1} puede tener un enlace no saturado al que se une Ar_{ji}, L_{1} representa un átomo de halógeno o un grupo trifluorometansulfoniloxi], se puede preparar el compuesto de fórmula (II-j);
43
[en la fórmula, Ar_{ji} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -R_{x} (en donde, R_{x} representa un grupo alifático cíclico o no cíclico, grupo aromático o grupo anular heteroaromático, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente/s protegido/s y en los cuales el átomo carbono al que se une Ar_{ji} puede tener un enlace no saturado), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes].
En la reacción, para 1 mol del compuesto de fórmula (XXIV), se usa el compuesto de fórmula (XXV) en 1 mol o más, preferentemente entre 1 y 3 moles. La reacción se puede llevar a cabo, preferentemente, agregando, por ejemplo un catalizador de paladio, tal como tris(dibencelidenacetona) dipaladio(0) (Pd_{2}(dba)_{3}), un ligando de fosfina, tal como trifenilfosfina y, si fuera necesario, agregando cloruro de litio, en presencia de gas inerte.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. El solvente inerte mencionado incluye, preferentemente, éteres, tales como dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno.
La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 20ºC hasta el punto de ebullición del solvente inerte usado, preferentemente entre 50 y 130ºC.
Método de transformación H
A partir del compuesto de fórmula (XII-i);
44
[en la fórmula, Ar_{k0} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -CH_{2})_{2}-OH, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes], se puede sintetizar el compuesto de fórmula (XXVI);
45
[en la fórmula, Ar_{k1} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -CH=CH_{2}, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{30}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes] y luego haciendo reaccionar dicho compuesto con el compuesto de fórmula (XXVII);
(XXVII)Ry-SH
[en la fórmula, Ry tiene el grupo alifático o el grupo aromático, cada uno de los cuales puede tener sustituyente/s protegido/s] para preparar el compuesto de fórmula (II-k);
46 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, Ar_{k2} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -CH_{2})_{2}-SR_{y} (donde R_{y} tiene los significados precedentes, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes)].
En la reacción para la preparación del compuesto de fórmula (XXVI), a partir del compuesto de fórmula (XII-i), para 1 mol del compuesto de fórmula (XII-i) se usa, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo en 1 mol o más, preferentemente, entre 1 y 3 moles; se usa una base apropiada, por ejemplo, una amina alifática terciaria como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undecan-7-eno (DBU) en 1 o más moles, preferentemente entre 1 y 3 moles.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. El solvente mencionado incluye, preferentemente, tetrahidrofurano y acetato de etilo. La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 20ºC hasta el punto de ebullición del solvente inerte usado, preferentemente entre 20 y 50ºC.
En la reacción para la preparación del compuesto de fórmula (II-k), a partir del compuesto de fórmula (XXVI), para 1 mol del compuesto de fórmula (XXVI), por ejemplo, se usa R_{y}-SH en 1 mol ó más, preferentemente entre 1 y 5 moles, y se usa una base, tal como etóxido de sodio en 1 mol ó más, preferentemente entre 1 y 5 moles. El compuesto de fórmula (II-k) se obtiene, por lo tanto, al completar la reacción precedente, seguida de tratamiento con ácidos, tal como ácido clorhídrico.
La reacción se lleva a cabo, habitualmente, en alcoholes, tales como metanol y etanol. La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente entre 0 y 50ºC.
Empleando el método similar al método para la preparación del compuesto (II-i), a partir del compuesto (XXIII) para dar el compuesto (XXVI), se puede preparar el compuesto de fórmula (II-i');
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, Ar_{i3} representa el Ar_{0} precedente, que comprende el sustituyente de -T_{1}-Cy' (donde T_{1} tiene el significado precedente, Cy' tiene un grupo cíclico alifático, que puede tener sustituyentes protegidos y que puede contener un heteroátomo), X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes].
La reacción precedente se lleva a cabo en condiciones similares a las condiciones de reacción para la preparación del compuesto (II-i), a partir del compuesto (XXIII).
A continuación, se ilustra el método para la preparación de los materiales de partida de la presente invención.
Según se describe precedentemente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar usando el compuesto de fórmula (III), el compuesto de fórmula (IV), el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI) como materiales de partida. Los materiales de partida se pueden preparar a partir de compuestos conocidos, mediante el método de síntesis general conocido per se. Las principales vías sintéticas se explican a continuación.
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar usando los Métodos de síntesis desde A hasta J; el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar usando los Métodos de síntesis desde K hasta M y el compuesto de fórmula (V) se puede preparar usando el Método de síntesis N.
\newpage
Entre los compuestos (III) que se usan en el Método de preparación A, se puede preparar el compuesto en donde X es nitrógeno e Y es C=O, mediante el Método de síntesis A; es decir, el compuesto de fórmula (III-i);
48
[en la fórmula, X_{1} es nitrógeno, Y_{1} es CO, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y la fórmula \quimic tienen los significados precedentes].
Método de síntesis A
Este método comprende la conversión del ácido carboxílico de fórmula (1);
49
[en la fórmula, Q es un átomo de halógeno, R_{40} y R_{50} tienen los significados precedentes] en su derivado reactivo (1'), hacer reaccionar el derivado activo (1') con el compuesto de fórmula (2);
50
[en la fórmula, X, R_{10}, R_{20}, R_{30} y Z tienen los significados precedentes] para dar el compuesto de fórmula (3);
51
[en la fórmula, X, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50}, Q y Z tienen los significados precedentes], luego someter el compuesto de fórmula (3) a una reacción intramolecular de cierre de anillo, usando paladio como catalizador para dar el compuesto de fórmula (4) [en la fórmula, X, R_{10}, R_{20}, R_{30} y Z tienen los significados precedentes] para obtener el compuesto de fórmula (4);
52
[en la fórmula, X, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y Z tienen los significados precedentes] y luego hacerlo reaccionar con un agente reductor.
La reacción entre el derivado activo (1') del ácido carboxílico de fórmula (1) y el compuesto de fórmula (2), se puede llevar a cabo por un método similar al proceso en donde el compuesto (XIX) se produce a partir del compuesto fórmula (XVII) en el método de transformación mencionado precedentemente; de esta manera, se pueden aplicar condiciones de reacción similares.
En la reacción de preparación del compuesto de fórmula (4), a partir del compuesto de fórmula (3), para 1 mol del compuesto de fórmula (3), se usa un complejo de paladio, tal como tetrakistrifenilfosfina paladio en 5 hasta 50% en peso, preferentemente entre 10 y 20% en peso y se usa una base, tal como acetato de potasio en 2 hasta 10 moles, preferentemente entre 2 y 5 moles.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. Dicho solvente incluye hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y similares; éteres, tales como éter etílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y similares; solventes polares apróticos, tales como dimetilformamida, acetona, acetato de etilo y similares; o una mezcla de estos solventes.
La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 20ºC hasta el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango entre 50 y 100ºC. El tiempo de reacción oscila habitualmente desde 30 minutos hasta 24 horas, preferentemente entre 5 y 24 horas.
Entre los compuestos de fórmula (III-i), se puede preparar el compuesto (III-i_{a}), en el cual el anillo de cinco o seis miembros formado por R_{20} con R_{10} y X es no saturado y el compuesto (III-i_{b}), en el cual el anillo de cinco o seis miembros formado por R_{20} con R_{10} y X es saturado, a partir del compuesto de fórmula (4) en condiciones seleccionadas apropiadas.
El compuesto (III-i_{a}), que es no saturado, se puede obtener en la reacción donde, para 1 mol del compuesto de fórmula (4) se usa, por ejemplo, polvo de hierro en una proporción de 5 a 20 moles, preferentemente entre 5 y 10 moles, en presencia de ácido clorhídrico. El compuesto (III-i_{b}), que es saturado, se puede preparar sometiendo el compuesto de fórmula (4) a hidrogenación. En la reacción, para 1 mol del compuesto (4) se usa, por ejemplo, el catalizador paladio 10% en carbono, entre 5 y 50% en peso, preferentemente, entre 10% y 20% en peso.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. Dicho solvente incluye un alcohol, tal como metanol y etanol para la reacción, usando polvo de hierro en presencia de ácido clorhídrico, éteres, tales como éter etílico y tetrahidrofurano; alcoholes, tales como metanol y etanol o una mezcla de estos solvente para la hidrogenación.
En la reacción de reducción, usando polvo de hierro en presencia de ácido clorhídrico, la temperatura de reacción oscila habitualmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango entre 20 y 50ºC; y el tiempo de reacción oscila desde 30 minutos hasta 24 horas, preferentemente entre 30 minutos y 2 horas. En la hidrogenación, la temperatura de la reacción oscila habitualmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente dentro del rango entre 20 y 50ºC y el tiempo de reacción oscila desde 1 hora hasta 48 horas, preferentemente entre 5 y 24 horas.
Después de completada la reacción seguida del método del tratamiento de rutina, se puede preparar opcionalmente el compuesto de fórmula (III), en combinación con la desprotección del grupo protector del grupo hidroxilo, grupo amino y grupo carboxilo.
El método de desprotección del grupo protector varía dependiendo del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto deseado y puede seguir el método apropiado descrito precedentemente o un método similar.
El compuesto (donde X es nitrógeno, Y es CO, Z es un átomo de carbono) de fórmula (III-ii);
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53 
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[en la fórmula, R_{21} representa al átomo de hidrógeno o a un grupo hidroxilo, R_{31} representa un átomo de hidrógeno, R_{10}, R_{40}, R_{50} y X_{i} tienen los significados precedentes], que es un material de partida en el Método de preparación A, se puede preparar según se indica a continuación.
\newpage
Método de preparación B
El compuesto de (III-ii) se puede preparar sometiendo el compuesto de fórmula (5);
54
[en la fórmula, R_{40} y R_{50} tienen los significados precedentes] a alquilación mediante la reacción de Mitsunobu, seguida de reducción con borohidruro de sodio para obtener el compuesto de fórmula (6);
55
[en la fórmula, X_{1}, R_{10}, R_{40} y R_{50} tienen los significados precedentes], seguida de hidrogenación usando un catalizador de paladio.
La reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula (5) se puede llevar a cabo mediante un método similar al método para la preparación del compuesto de fórmula (XX), a partir del compuesto de fórmula (XII). El compuesto de fórmula (6) se puede preparar aplicando la conocida reacción de reducción, usando borohidruro de sodio, después de la reacción de Mitsunobu.
A continuación, se explica el método de síntesis del compuesto de fórmula (IV), que es otro material de partida en el método de síntesis A. El compuesto de fórmula (IV) se puede preparar específicamente, de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis de K a M.
Método de síntesis K
Tratando el compuesto éster de fórmula (20);
56
[en la fórmula, R' representa un grupo alquilo inferior, Ar_{0} tiene el significado precedente] con hidrazina, seguido de reacción con ácido nitroso, se puede preparar el compuesto de fórmula (IV);
57
[en la fórmula, Ar_{0} tiene el significado precedente].
En la reacción de transformación donde el compuesto de fórmula (20) se trata con hidrazina, seguida de reacción con ácido nitroso para obtener el compuesto de fórmula (IV), se usa hidrazina habitualmente en 1 hasta 10 moles, preferentemente entre 3 y 5 moles, por 1 mol del compuesto éster de fórmula (20). En la siguiente reacción con ácido nitroso, para 1 mol del éster del compuesto de fórmula (20), habitualmente se usa desde 1 hasta 5 moles de nitrito de sodio, preferentemente entre 3 y 5 moles. En la reacción, para 1 mol de nitrito de sodio, se usa habitualmente 1 l hasta 5 l de ácido clorhídrico 1N, preferentemente entre 1 l y 3 l.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte.
Dicho solvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol en la reacción con hidrazina y agua, éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y cloroformo o la mezcla de estos solventes en la reacción con ácido nitroso.
La temperatura de reacción, en la reacción con hidrazina, oscila habitualmente desde 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente usado, preferentemente entre 20 y 50ºC y el tiempo de reacción oscila habitualmente desde 1 hasta 48 horas, preferentemente entre 5 y 24 horas. La temperatura de reacción en la reacción con ácido nitroso oscila habitualmente desde 0 hasta 50ºC, preferentemente entre 0 y 20ºC y el tiempo de reacción oscila habitualmente desde 30 minutos hasta 5 horas, preferentemente entre 30 minutos y 2 horas.
El compuesto de fórmula (20) es un compuesto conocido o se puede preparar de acuerdo con el método convencional para la preparación de ésteres.
Método de síntesis L
El compuesto de fórmula (IV-i);
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[en la fórmula, R'' y R''' representan independientemente anillos de cinco o seis miembros, sustituidos en forma opcional, saturados o no saturados, que pueden contener un átomo de nitrógeno junto con el átomo de carbono al que está unido, respectivamente] se puede preparar a partir de un compuesto conocido, que es el 1,2,4-triazin-5-carboxilato de etilo, como material de partida, después de sintetizar el compuesto de fórmula (21);
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[en la fórmula, R'' y R''' tienen los significados precedentes] de acuerdo con el método de síntesis K.
El compuesto de fórmula (21) se puede obtener, haciendo reaccionar el 1,2,4-triazin-5-carboxilato de etilo con el compuesto de fórmula (22);
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[en la fórmula, R'' y R''' tienen los significados precedentes].
Para 1 mol de 1,2,4-triazin-5-carboxilato de etilo, se usa habitualmente el compuesto de fórmula (22) en 1 o más moles, preferentemente, entre 1 y 5 moles. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. Dicho solvente incluye, por ejemplo, cloroformo. La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 20ºC hasta el punto de ebullición del solvente inerte usado, preferentemente entre 20 y 70ºC.
El compuesto de fórmula (IV-i) se puede preparar a partir del compuesto de fórmula (21) aplicando un método similar al método para la preparación del compuesto de fórmula (IV), a partir del compuesto de fórmula (20) en el Método de síntesis K.
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Método de síntesis M
El compuesto de fórmula (IV-ii);
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[en la fórmula, Ar_{10} representa Ar_{0}, que comprende un sustituyente de -Sn(n-Bu)_{3}] se puede preparar usando el compuesto de fórmula (23);
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[en la fórmula, Ar_{10i} representa el Ar_{0} precedente, que comprende un sustituyente de -X_{10} (donde X_{10} es un átomo de halógeno), R' tiene el significado precedente] como material de partida.
El compuesto de fórmula (24);
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[en la fórmula, Ar_{10i} y R' tienen los significados precedentes] se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (23) con hexa-n-butildiestaño, usando un complejo paladio, tal como tetrakistrifenilfosfina paladio, como catalizador, de acuerdo con el Método de síntesis K.
En la reacción entre el compuesto de fórmula (23) y hexa-n-butildiestaño, para 1 mol del compuesto de fórmula (23), el hexa-n-butildiestaño se usa habitualmente en 1 o más moles, preferentemente entre 1,5 y 3 moles y la tetrakistrifenilfosfina paladio se usa habitualmente entre 0,05 y 0,2 mol, preferentemente 0,1 mol. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte. Dicho solvente incluye, por ejemplo, dioxano. La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 50ºC hasta el punto de ebullición del solvente inerte usado, preferentemente entre 70 y 130ºC.
El compuesto de fórmula (IV-ii) se puede preparar a partir del compuesto de fórmula (24) aplicando un método similar al método para la preparación del compuesto de fórmula (IV), a partir del compuesto de fórmula (20) en el Método de síntesis K.
A continuación, se ilustra el método de preparación del compuesto de fórmula (V);
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[en la fórmula, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y \quimic tienen los significados precedentes), que es el material de partida en el Método de preparación B. El compuesto de fórmula (V), específicamente, se puede preparar de acuerdo con el siguiente Método de síntesis N.
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Método de síntesis N
El compuesto de fórmula (V) se puede preparar mediante la conversión del compuesto de fórmula (25);
65
[en la fórmula, X, Y, Z, R_{10}, R_{20}, R_{30}, R_{40}, R_{50} y \quimic tienen los significados precedentes] al cloruro correspondiente, seguida de reacción con azida sódica.
La reacción para transformar el compuesto de fórmula (25) en cloruro de ácido carboxílico, se puede llevar a cabo aplicando un método similar al de la preparación del haluro de ácido a partir del compuesto de fórmula (XVIII) en condiciones de reacción similares. Para 1 mol del cloruro de ácido obtenido precedentemente, se usa azida sódica habitualmente en 1 hasta 5 moles, preferentemente entre 1 y 3 moles. Para obtener el compuesto (V), la reacción se puede llevar a cabo en agua o, si fuera necesario, en un solvente mezcla de agua y tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción oscila habitualmente desde 0 hasta 50ºC, preferentemente entre 0 y 20ºC y el tiempo de reacción oscila habitualmente desde 30 minutos hasta 12 horas, preferentemente entre 1 y 5 horas.
El compuesto de fórmula (VI), que es otro material de partida en el Método de preparación B, es un compuesto conocido o se puede preparar aplicando el método convencional para sintetizar el amino compuesto.
Se determinaron los valores de IC_{50} para las actividades de Cdk4 y Cdk6 y la inhibición del crecimiento celular, para demostrar concretamente la utilidad de los compuestos de la invención.
Actividad inhibidora de Cdk4 (1) Preparación de la ciclina D1-Cdk4 y de la ciclina D2-Cdk4
Se subclonaron el ADNc de Cdk4 y su activador, la ciclina D1 y D2, en un vector de expresión de baculovirus para preparar el baculovirus recombinante y luego se co-infectaron a células de insecto Sf9 para expresar un complejo activo de la ciclina D1-Cdk4 o la ciclina D2-Cdk4. Las células se recuperaron, se solubilizaron y se purificaron mediante cromatografía en columna HPLC (EMBO J. vol. 15, pag. 7060-7069, 1996).
(2) Ensayo enzimático de la ciclina D1-Cdk4 y de la ciclina D2-Cdk4
Se usó como sustrato el péptido sintético que corresponde a los aminoácidos de las posiciones Nos. 775 a 787 de la proteína RB (Arg-Pro-Pro-Thr-Leu-Ser-Pro-Ile-Pro-His-Ile-Pro-Arg). (The EMBO J. vol.15, pág. 7060-7069, 1996)
La reacción se llevó a cabo usando el procedimiento modificado del método de Ritagawa (Oncogene, vol.7, pág.1067-1074, 1992). El volumen de la solución de reacción fue 21,1 \mul. El buffer de reacción (buffer R) constaba de buffer Tris-HCl 20 mM (pH 7,4)/MgCl_{2} 10 mM/2-mercaptoetanol 4,5 mM/ácido etilenglicolbis(\beta-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM. A la mezcla de reacción se le agregó ciclina purificada D1-Cdk4 o D2-Cdk4, sustrato peptídico 100 \muM, ATP no marcado 50 \muM y ATP marcado con \gamma-^{33}P 1 \muCi (2000-4000 Ci/mmole). La mezcla se incubó a 30ºC durante 45 min. Para detener la reacción se agregaron 10 \mul de buffer de fosfato (350 mM). El sustrato peptídico se absorbió en papel P81 y su radiactividad se midió mediante un contador de centelleo líquido. El ATP marcado con \gamma-^{33}P se adquirió en Daiich Chemicals, Ltd.
Se agregó 1,1 \mul de la solución del compuesto de prueba en DMSO a la mezcla de reacción, mientras se usaba el agregado de DMSO (1,1 \mul) como control.
Se seleccionaron para la prueba los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nos. 108, 142, 295 y 429 como compuestos característicos de la presente invención. Se determinaron los valores de IC_{50} para la ciclina D1-Cdk4 y la ciclina D2-Cdk4 y los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
TABLA 1
Compuestos IC_{50} (\muM)
ciclina D1-Cdk4 ciclina D1-Cdk4
Ejemplo de Trabajo Nº 108 0,061 0,019
Ejemplo de Trabajo Nº 295 - - - 0,033
Ejemplo de Trabajo Nº 142 - - - 0,016
Ejemplo de Trabajo Nº 429 - - - 0,011
(\pm) flavopiridol 0,36 0,056
Está claro que los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora contra la ciclina D1-Cdk4 y la ciclina D2-Cdk4 más fuerte que la del conocido inhibidor de Cdk4 (\pm) flavopiridol.
Actividad inhibidora de Cdk6 (1) Preparación de la ciclina D1-Cdk6 y de la ciclina D3-Cdk6
De acuerdo con el mismo método de preparación de la ciclina D1-Cdk4, se recombinaron ADNc de Cdk6 y su activador, la ciclina D1 o D3, con el vector de expresión del baculovirus para preparar el baculovirus recombinante. Este se coinfectó en células de insecto Sf9 para expresar un complejo activo de la ciclina D1-Cdk6 o la ciclina D3-Cdk6. Las células se recuperaron, solubilizaron y purificaron mediante cromatografía en columna HPLC.
(2) Ensayo enzimático de la ciclina D1-Cdk6 y de la ciclina D3-Cdk6
El sustrato peptídico que se usó para la ciclina D1-Cdk6 fue un péptido sintético (Lys-Ala-Pro-Leu-Ser-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys) y el que se usó para la ciclina D3-Cdk6 fue un péptido sintético (Arg-Pro-Pro-Thr-Leu-Ser-Pro-Ile-Pro-His-Ile-Pro-Arg) (The EMBO J. vol.15, pág. 7060-7069,1996).
La reacción se llevó a cabo usando el procedimiento modificado del método de Kitagawa (Oncogene, vol.7, pág. 1067-1074, 1992). El volumen de la solución de reacción fue de 21,1 \mul. A la mezcla de reacción se le agregó la ciclina purificada D1-Cdk6 en buffer R y sustrato peptídico 400 \muM o ciclina D3-Cdk6 y sustrato peptídico 100 \muM, ATP no marcado (50 \muM) y 1 \mu Ci de ATP marcado con \gamma-^{33}P (2000-4000 Ci/mmol). La mezcla se incubó a 30ºC durante 20 ó 45 min. Luego, se agregaron 10 \mul de buffer de fosfato (350 mM) para detener la reacción. El sustrato peptídico se absorbió en papel P81 y su radiactividad se midió mediante contador de centelleo líquido. A la mezcla de reacción se le agregó 1,1 \mul de la solución del compuesto de prueba en DMSO, mientras tanto la adición de DMSO (1,1 \mul) se usó como control.
Se seleccionaron para la prueba los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nos. 108, 142, 295 y 429 como compuestos característicos de la presente invención. Se determinaron los valores de IC_{50} para la ciclina D1-Cdk6 y la ciclina D3-Cdk6 y los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
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TABLA 2
Compuestos IC_{50} (\muM)
ciclina D1-Cdk6 ciclina D3-Cdk6
Ejemplo de Trabajo Nº 108 0,013 - - -
Ejemplo de Trabajo Nº 295 0,065 - - -
Ejemplo de Trabajo Nº 142 - - - 0,013
Ejemplo de Trabajo Nº 429 - - - 0,022
Estos resultados demuestran que los compuestos en esta invención tienen una fuerte actividad inhibitoria contra la ciclina D1-Cdk6 y la ciclina D3-Cdk6.
Actividad de inhibición del crecimiento celular (1) Método de cultivo celular
Se cultivaron células cancerosas separativas clínicas HCT116 en un medio de Eagle modificado de Dulbecco con suero bovino fetal 10% y se cultivaron células cancerosas separativas clínicas MKN-1 en un medio RPMI1640 al que se agregó suero bovino fetal 10%. Ambas células se cultivaron a 37ºC, en condiciones de CO_{2} 5% y vapor saturado.
(2) Determinación de la actividad de inhibición del crecimiento celular
La actividad de inhibición del crecimiento celular se midió usando el método modificado del método de Skehan (J. Natl. Cancer Inst. Vol.82, pág.1107-1112, 1990), etc. Cien \mul de cada uno de los medios de cultivo, que contenían 1x10^{3} HCT116 o MKN-1 en forma de células vivas, se pipetearon a una placa de 96 pocillos y se cultivaron durante toda la noche. Al día siguiente, se diluyeron las soluciones en DMSO de los compuestos No. 108 y (\pm) flavopiridol con DMSO en forma serial. Luego, se agregaron al medio los compuestos diluidos o DMSO como control. Se agregaron cien \mul del medio con las soluciones de fármaco diluidas o DMSO a las células cultivadas en la placa de 96 pocillos y se incubó durante otros 3 días.
A cada pocillo se agregaron 50 \mul de ácido tricloroacético (50%) para fijar las células. Las células se tiñeron usando sulforrodamina B 0,4%. La sulforrodamina B se extrajo con buffer Tris 10 mM, y se comparó la densidad óptica a 560 nm con la del control a 450 nm. Los resultados de los valores de IC_{50} del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 108 y del (\pm) flavopiridol se muestran en la Tabla siguiente.
TABLA 3
Compuestos IC_{50} (\muM) IC_{50} (\muM)
células HCT116 células MKN-1
Compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 108 0,013 0,10
(\pm) flavopiridol 0,15 0,87
Estos resultados demuestran que los compuestos de la invención tienen una actividad de inhibición del crecimiento celular más fuerte en comparación con la del compuesto conocido (\pm) flavopiridol, que tiene una actividad de inhibición de Cdk. Por lo tanto, se pueden usar como agentes antitumorales.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer de colon en humanos.
Cuando se usan como agente antitumoral, los compuestos se pueden usar en forma de sales aceptables para uso farmacéuticos como sales metálicas, tales como sodio, potasio, etc.
Las sales, que pueden ser aceptables para uso farmacéutico, se pueden sintetizar combinando los métodos que se usan generalmente en química orgánica, por ejemplo la titulación por neutralización de la forma libre de los compuestos de la presente invención, usando una solución alcalina.
Cuando se usan como agentes antitumorales, los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquier formulación, por ejemplo formulaciones orales, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos o formulaciones parenterales esterilizadas, tales como soluciones, suspensiones, etc.
En los casos de formas de formulación sólida, los compuestos de la invención se pueden preparar directamente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o se pueden preparar con aditivos adecuados. Entre los aditivos, se pueden mencionar los aditivos que se usan generalmente en la preparación de las formulaciones mencionadas precedentemente, por ejemplo azúcares, como dextrosa, lactosa, etc.; almidones, como el de maíz, trigo, arroz, etc., ácidos alifáticos, como ácido esteárico, etc.; sales inorgánicas, como metasilicato de sodio, aluminato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, etc.; polímeros sintéticos, como polivinilpirrolidona, polialquilenglicol, etc.; sales de ácidos alifáticos, como estearato de calcio, estearato de magnesio, etc., alcoholes, como alcohol estearílico, alcohol bencílico, etc., derivados sintéticos de celulosa, como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc.; otros, como agua, zeratina, tark, aceite vegetal, goma arábiga, etc..
En las composiciones farmacéuticas sólidas de la invención, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, etc., la proporción de principio activo, por lo general, es de 0,1 a 100% en peso o, preferentemente, entre 5 y 100% en peso del peso total de la composición. En los casos de la composición farmacéutica líquida de la invención, se puede usar agua, alcoholes o aceites vegetales, tales como aceite de soja, aceite de maní, aceite de sésamo, etc., como aditivos adecuados para preparar suspensiones, jarabes, inyecciones, etc.
Cuando se administran como inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección subcutánea, los ejemplos de solventes apropiados pueden ser las siguientes sustancias o sus mezclas: agua destilada para inyección, solución acuosa de hidrocloruro de lidocaína (para inyección intramuscular), solución salina fisiológica, dextrosa, etanol, líquidos para inyección intravenosa (como solución de ácido cítrico, citrato de sodio, etc.), soluciones de electrolitos (para infusión por goteo intravenoso, inyecciones intravenosas), etc.
Cuando las sustancias mencionadas precedentemente o sus mezclas se usan como inyecciones, se pueden usar disolviéndolas previamente, o se pueden usar disolviendo el polvo o con aditivos adecuados, antes de usar. El contenido de principio activo de estas inyecciones, por lo general, oscila entre 0,1 y 10% en peso, o preferentemente de 1 a 5%. Cuando se usan en forma de soluciones, tales como suspensiones o jarabes, el contenido de principio activo puede ser de 0,5 a 10% en peso.
Como tema práctico, la posología preferida de la presente invención se puede determinar, de acuerdo con el tipo de compuestos, el tipo de contenido usado en la formulación, la frecuencia de uso, la ubicación específica a tratar y la situación de los pacientes. Por ejemplo, la posología oral para un adulto puede ser entre 10 y 500 mg/día y la posología parenteral, como por inyección, puede ser entre 10 y 100 mg/día. Se puede aplicar en dosis única o dosis múltiple de 2 a 5 veces al día; si bien, la frecuencia de administración puede ser diferente, según las vías de administración y la situación de los pacientes.
El mejor método para llevar a la práctica la invención
A continuación, se explica la presente invención en forma más detallada mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia. Sin embargo, no se debe considerar que el alcance de la presente invención esté restringido a la presente realización.
En la cromatografía en capa delgada de los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, se usaron placas de gel de sílice_{60} F_{254} elaboradas por Merck & Co. como placas de TLC y como método de detección se adoptó un detector de UV. Para la cromatografía en columna se usó el gel de sílice Wako TM C-300 o C-200 elaborado por Wako Pure Chemicals, Ltd. Como HPLC, se utilizó la series HP1100 elaborada por Hewlett-Packard. El espectro MS se midió mediante JMS-SX102A (JEOL) o QUATTRO Il (Micro Mass). Los espectros de RMN (Resonancia Magnética Nuclear) se midieron mediante un Gemini-200 (200MHz, Varian), Gemini-300 (300MHz, Varian) y VXR-300 (300MHz, Varian), usando TMS (tetrametilsilano) para soluciones de cloroformo deuterado y metanol para metanol deuterado como estándar interno. Todos los valores de \delta se informaron en ppm.
Las abreviaturas que se usan en RMN tienen los siguientes significados;
s: singulete
d: doblete
dd: doblete doble
t: triplete
dt: triplete doble
q: cuarteto
m: multiplete
br: ancho
J: constante de acoplamiento
Hz: Hertz
CDCl_{3}: cloroformo deuterado
D_{2}O: óxido de deuterio
DMSO-d_{6}: dimetilsulfóxido deuterado
CD_{3}OD: metanol deuterado
Las abreviaturas que se usan en las fórmulas de las reacciones, etc., tienen los siguientes significados;
Ac: Grupo acetilo
Et: Grupo etilo
n-Bu: Grupo n-butilo
Bn: Grupo benzoico
n-Pr: Grupo n-propilo
i-Pr: Grupo isopropilo
Me: Grupo metilo
Ph: Grupo fenilo
Py: Grupo piridina
TEA: Trietilamina
Ejemplos de compuestos de la presente invención se muestran concretamente en las siguientes Tablas.
TABLA 4
66
TABLA 5
67
TABLA 6
68
TABLA 7
69
TABLA 9
70
TABLA 10
71
TABLA 11
72
TABLA 12
73
TABLA 13
74
TABLA 14
75
TABLA 15
76
TABLA 16
77
TABLA 17
78
TABLA 18
79
TABLA 19
80
TABLA 20
81
TABLA 21
82
TABLA 22
83
TABLA 23
84
TABLA 24
85
TABLA 25
86
TABLA 26
87
TABLA 27
88
TABLA 28
89
TABLA 29
90
TABLA 30
91
TABLA 31
92
TABLA 32 
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93
TABLA 33 
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\vskip1.000000\baselineskip
94
TABLA 34
95
TABLA 35
96
TABLA 36
97
TABLA 37
98
TABLA 38
99
TABLA 39
100
TABLA 40
101
TABLA 41
102 
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TABLA 42
103
TABLA 43
104 
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TABLA 44
105
TABLA 45
106
TABLA 46 
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107
TABLA 48
108 
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TABLA 49
1080
TABLA 54
109
TABLA 55
110
TABLA 56
111
TABLA 57
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TABLA 58
113
TABLA 59
114
TABLA 60
115
TABLA 61
116
TABLA 62
117
TABLA 63
118
TABLA 64
119
TABLA 65
120
TABLA 66
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TABLA 67
122
TABLA 68
123 
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TABLA 69
124 
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 1
A 4-amino-9-fluorenona (29 mg, 0,15 mmol) se agregó una solución de 2-piridincarbonilazida (22 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujó durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó una mezcla de hexano y acetato de etilo para la cristalización. El producto en bruto resultante se lavó con acetato de etilo y metanol sucesivamente y el producto en bruto se filtró para obtener el compuesto del título (el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 1) (34 mg) como polvo color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,07 (1H, J=8,3 Hz, 5,1 Hz), 7,34-7,45 (4H, m), 7,64-7,69 (2H, m), 7,78-7,84 (1H, m), 8,04 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,29 (1H, dd, J=5,0 Hz, 1,2 Hz), 10,0 (1H, s), 11,1 (1H, brs).
Masa: 316 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 2 a 8
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 2 a Nº 8.
Ejemplo de Trabajo Nº 2
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,35 (3H, s), 7,02-7,11 (1H, m), 7,34-7,48 (3H, m), 7,60-7,74 (3H, m), 8,02-8,22 (3H.m), 8-19 (1H, m), 8,92 (1H, m), 12,1 (1H, m).
Masa: 330 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 3
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,01 (1H, dd, J=5,6 Hz, 8,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,35-7,46 (3H, m), 7,67 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J=2,0 Hz, 5,6 Hz), 8,11 (1H, dd, J=1,8 Hz, 7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,40 (1H, s), 11,8 (1H, s).
Masa: 332 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 4
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,28 (2H, s), 7,36-7,46 (6H, m), 7,56 (3H, d, J=7,6 Hz), 7,62-7-70 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J=5,0 Hz, 6,0 Hz), 7,88 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,04-8,14 (2H, m), 8,48 (1H, s), 11,8 (1H, s).
Masa: 422 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 5
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,23-7,26 (1H, m), 7,39-7,48 (3H, m), 7,65-7,70 (2H, m), 8,07-8,10 (2H, m), 8,48 (1H, dt, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,56 (1H, d, J=5,0 Hz).
Masa: 360 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 6
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,35 (3H, s), 6,96 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,15 (1H, s), 7,36-7,49 (3H, m), 7,64-7,74 (2H, m), 8,08-8,15 (2H, m), 8,19 (1H, d, J=5,0 Hz), 10,0 (1H, s), 11,3 (1H, brs). Masa: 330 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 7
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,18 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,57 (1H, s), 7,62-7,67 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,98 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,28 (1H, d, J=4,0 Hz), 10,1 (1H, s), 10,4 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo Nº 8
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,97 (6H.s), 6,43 (1H, s), 6,43 (1H, dd, J=7,3 Hz, 2,0 Hz), 7,33-7,41 (3H, m), 7,62-7,67 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,14 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,20 (1H, d, J=6,7 Hz), 9, 63 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo Nº 9
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 26, el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 1 y 2-amino-4-(N-etoxicarbonil)aminopiridina se utilizaron para obtener el intermediario (50 mg, 0,12 mmol), que se disolvió en el etanol (2 ml). Se agregó hidróxido de sodio acuoso 5 N (2,0 ml, 10 mmol) a temperatura ambiente. Todo en conjunto se reflujó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. La fracción se eluyó con cloroformo-metanol (100:0-98:5) obteniendo el compuesto del título (8 mg) como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,19 (1H, s), 6,25 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,28 (2H, s), 7,34-7,41 (3H, m), 7,62-7,69 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=5,7z), 8,15 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,21 (1H, d, J=7,1 Hz), 9,66 (1H, s), 12,3 (1 H, br).
Masa: 331 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 10
El compuesto (33 mg, 0,10 mmol) del Ejemplo de Trabajo Nº 9 se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml). Se agregaron N-butiraldehído (27 \mul, 0,30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (63 mg, 0,30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 6 horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se agregó hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC. La fracción que eluyó con cloroformo-tetrahidrofurano (70:30) produjo el compuesto del título (23 mg) como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,90 (3H, t, J=7,2Hz), 1,31-1,40 (2H, m), 1,48-1,53 (2H, m), 2,98-3,02 (2H, m), 6,19 (1H, s), 6,28 (1H, d, J=6,1Hz, 1,9Hz), 6,79 (1H, dt), 7,31-7,40 (3H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,14 (1H, dd, J=7,1 Hz, 1,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=8,2 Hz) , 9,60 (1H, s), 12,3 (1H, br).
Masa: 387 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 11
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 80 (3), 4-amino-9-fluoreno, que reemplaza al compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 3, y el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 80 (2) se utilizaron para obtener el compuesto en bruto. Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 80 (4), el compuesto en bruto se utilizó para obtener el compuesto del título (21 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,52 (2H, d, J=5,3 Hz), 5,47 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,28-7,69 (6H, m), 8,05-8,22 (3H, m), 10,0 (1H, s), 11,4 (1H, s).
Masa: 346 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 12 a 17
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 12 a Nº 17.
Ejemplo de Trabajo Nº 12
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,28 (3H, s), 7,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,16-7,45 (3H, m), 7,63-7,72 (3H, m), 8,04-8,14 (3H, m), 9,92 (1H, s), 11,1 (1H, br).
Masa: 330 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 13
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,34-7,47 (3H, m), 7,58 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,66 (2H, m), 7,95 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,99 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,0 (1H, br).
Masa: 350,352 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 14
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,35-7,48 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,62-7,72 (2H, m), 7,93 (1H, d, J9,2 Hz), 7,96 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,00 (1H, dd, J=8,9 Hz, 2,2 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,8 Hz), 10,1 (1H, m).
Masa: 394, 396 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 15
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,56 (4H, m), 7,64-7,74 (2H, m), 7,96 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,94-6,02 (1H, m), 8,60 (1H, M), 9,16 (1H, m).
Masa: 361 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 16
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,39-7,49 (6H, m), 7,68-7,73 (3H, m), 7,99-8,08 (3H, m), 8,23-8,26 (1H, m), 8,80 (1H, s).
Masa: 359 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 17
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,48 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,95 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,25 (1H, dd, J=8, 8 Hz, 2,3 Hz), 8, 79 (1H, d, J=2,2 Hz).
Masa: 360 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 18
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 26, el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 1 y 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonil)-aminopiridina se utilizaron para obtener un intermediario (0,613 g, 1,40 mmol), al que se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 6 horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se agregó hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado.
Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice. La fracción eluída con cloroformo-metanol (100:0-90:10) produjo cristales en bruto. Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 80 (3), los cristales en bruto (0,431 g) se lavaron luego con éter para dar el compuesto como cristales amarillos (0,302 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 10, el compuesto del título (3,4 mg) en forma de cristal amarillo, se preparó a partir del compuesto (33 mg) que se obtuvo anteriormente en (1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,37-1,43 (2H, m), 1,50-1,57 (2H, m), 2,97-3,03 (2H, m), 5,59 (1H, t), 7,11-7,13 (2H, m), 7,35-7,45 (3H, m), 7,64-7,70 (3H, m), 8,11-8,16 (2H, m), 9,61 (1H, s).
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 19 a 20
Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 26, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 19 a Nº 20.
Ejemplo de Trabajo Nº 19
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,81 (3H, s), 7,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,38-7-47 (4H, m), 7,64-7,70 (4H, m), 8,02-8,13 (38, m), 8,54 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,1 (0,3H, s), 11,0 (0,2H, br).
Masa: 422 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 20
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,51 (38, s), 7,04 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 7,47-7,59 (3H, m), 7,72-7,84 (3H, m), 8,00-8,04 (18, m), 8,17 (1H, d, J=7,6 Hz), 10,1 (1H, s), 11,3 (1H, brs).
Masa: 330 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 21
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 18 (1), se utilizó el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 1 y 2-amino-6-(N-ter-butoxi-carbonilaminopiridina para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,07-6,10 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,34-7,41 (4H, m), 7,46-7,48 (1H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,93 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,55 (1H, S), 11,6 (1H, brs).
Masa: 331 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 22
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 10, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 21.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,68 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,03-1,15 (2H, m), 1,32-1,42 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 6,07 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,31 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=5,4Hz), 7,34-7,40 (3H, m), 7,48 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J=7,6 Hz, 6,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,81 (1H, d, J=7,4 Hz), 9,56 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 387 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 23 a 25
Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 26, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 23 a Nº 25.
Ejemplo de Trabajo Nº 23
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,16 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,7Hz), 7,36-7,47 (3H, m), 7,57-7,68 (3H, m), 7,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,06 (1H, d, J=7,0 Hz).
Masa: 358 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 24
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,26 (3H, 0), 2,34 (3H, s), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,38-7,43 (3H, m), 7,63-7,68 (2H, m), 7,90 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,9 Hz), 8,05 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,92 (1H, s), 11,4-11,5 (1H, br).
Masa: 344 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 25
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,39 (3H, s), 2,41 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,37-7,48 (3H, m), 7,60-7,69 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,11 (2H, brs), 8,77 (0,7H, s), 9,02 (0,3H, s).
Masa: 387 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 26
A una solución de 2-aminopiridina (13 mg. 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se agregó una solución del compuesto (1,25 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se reflujó durante 30 minutos. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración. El producto en bruto se lavó con cloroformo y luego se secó para obtener el compuesto del título (10 mg) como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,23 (1H, t, J=4,9 Hz), 7,38-7,50 (3H, m), 7,67-7,72 (2H, m), 8,06-8,10 (2H, m), 8,74 (2H, d, J=4,9 Hz), 10,6 (0,3H, s), 11,6 (0,3H, s).
Masa: 317 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 27 a 38
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 26, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 27 a Nº 38.
Ejemplo de Trabajo Nº 27
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,95 (9H, m).
Masa: 333 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 28
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,28 (3H, s), 7,07 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,36-7,97 (6H, m), 8,05 (1H, d, J=7, 3 Hz), 8, 53 (1H, d).
Masa: 331 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 29
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,38 (3H, s), 2,5 (3H, s), 7,27-7,35 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,00 (1H, s).
Masa: 373 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 30
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 7,36-7,48 (3H, m), 7,65-7,70 (2H, m), 7,75-7,78 (1H, m), 7,92 (1H, d, J=7,4 Hz), 9,02 (1H, brs).
Masa: 345 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 31
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,34 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,39-7,51 (4H, m), 7,69-7,81 (3H, m), 7,99 (1H, d, J=7,6 Hz).
Masa: 377 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 32
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,19 (3H, s), 5,95 (1H, br), 6,75 (1H, br), 7,39-7,44 (2H, m), 7,49-7,52 (1H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 7,78-7, 81 (1H, m), 7,94-7,97 (1H, m).
Masa: 347 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 33
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,76, 1,89 (3H, sx2), 2,01, 2,15 (3H, sx2), 7,37-7,50 (5H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m).
Masa: 361 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 34
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,60 (1H, brs), 7,33-7,49 (2H, m), 7,63-7,75 (4H, m), 7,91-8,05 (2H, m).
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 35
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 5,85 (2H, brs), 7,30-7,45 (5H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 8,13-8.20 (1H, m).
Masa: 321 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 36
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 4,05 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,18 (1H, m), 7,33-7,46 (4H, m), 7,63-7,73 (3H, m), 7,84 (1H, d, J=7,5 Hz).
Masa: 333 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 37
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,45 (1H, s), 7,31-7,47 (4H, m), 7,54-7,63 (8H, m), 7,69 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,79 (1H, s), 8,95 (1H, s).
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 38
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,39 (3H, s), 5,45 (1H, s), 6,49-6,61 (4H, m), 6,69-6,85 (8H, m), 7,91 (1H, brs), 8,06 (1H, brs).
Masa: 395 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 39 y 40
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 39 y Nº 40.
Ejemplo de Trabajo Nº 39
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,07-7,11 (1H, m),.7,34-7-38 (1H, m), 7-53 (1H, s), 7,78-7,84 (2H, m), 7,92-7,95 (1H, m), 8,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,32 (1H, d, J=1,B Hz), 8,38 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo Nº 40
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 5,1 Hz), 7,20-7,23 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,71-7,80 (2H, m), 8,35 (1H, dd, J=5,0 Hz, 1,9 Hz), 8,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 12,0 (0,4H, s), 11,3 (0,4H, brs), 12,6 (br).
Ejemplo de Trabajo Nº 41
Una mezcla del compuesto (56 mg, 0,20 mmol) del Ejemplo de Trabajo Nº 40, trifenilfosfina (157 mg, 0,6 mmol) y metanol (19 mg, 0,60 mmol) se disolvió en dimetilformamida (5 ml). A la mezcla se agregó una solución al 60% (0,17 ml) de azodicarboxilato de dietilo (0,60 mmol) en tolueno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para obtener el compuesto del título (41 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,03 (3H, s), 7,04-7,09 (1H, m), 7,19 (1H, brd, J=7,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J=7,2 Hz, 0,8 Hz), 7,70-7,81 (2H, m), 8,39 (1H, dd, J=5,0 Hz, 1,9 Hz), 8,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,2 (0,3H, s), 12,7 (0,3H, br).
Ejemplos de Trabajo Nº 42 a 55
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 41, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 42 a Nº 55.
Ejemplo de Trabajo Nº 42
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,60 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,3 Hz, 5,0 Hz), 7,19-7,21 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=7,2Hz), 7,71-7,81 (2H, m), 8,39 (1H, m), 8,75 (1H, d, J=8, 6 Hz), 10,2 (0,3H, s), 12, 7 (0,3H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 43
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,87 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,62 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,3 Hz, 5,1 Hz), 7,22 (1H, m), 7,46 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,71-7,81 (2H, m), 8,38 (1H, m), 8,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 10, 2 (0,3H, s), 12,6 (0,3H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 44
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,42 (6H, d, J=6,9 Hz), 4,37-4,42 (1H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,21-7,23 (1H, brm), 7,43 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,70-7,81 (2H, m), 8,39 (1H, m), 8,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,2 (0,2H, s), 12,6 (0,2H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 45
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,26-1,36 (2H, m), 1,54-1,63 (2H, m), 3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,07 (1H, ddd, J=7,3 Hz, 5, 0 Hz, 1,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,71-7,81 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J=5,0 Hz, 1,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,2 (1H, s), 12,6 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 46
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,40-1,47 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 3,39 (2H, t, J=6-4 Hz), 3,58 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,38 (0,3H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 7,19-7,22 (1H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,71-7,82 (2H, m), 8,34-8,39 (1H, m), 8,75 (1H, d, J=8,2 Hz), 10,2 (0,5H, s), 12,6 (0,4H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 47
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,34-3,48 (3H, m), 3,59 (2H, d, J=7,5 Hz), 4,43 (2H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,71-7,81 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,6 Hz), 8,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,2 (1H, s), 12,6 (1H, br).
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 48
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,94 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J=7,2 Hz, 5,0 Hz), 7,15-7,33 (6H, m), 7,43 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,70-7,81 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,4 Hz), 8,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,2 (0,3H, s), 12,6 (0,3H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 49
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,61 (2H, s), 6,50 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,93-7,09 (4H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,41-7,71 (2H, m), 7,74-7,80 (2H, m), 8,36 (1H, d, J=4,7 Hz), 8,78 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,2 (0,5H, s), 12,6 (0,5H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 50
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,62 (2H, s), 6,41-6,46 (3H, m), 6,95 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 5,0 Hz), 7,19-7,22 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,74-7,80 (2H, m), 8,37 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,77 (1H, d, J=8,4 Hz), 10,2 (0,3H, s), 12,6 (0,3H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 51
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,91 (2H, s), 7,03 (1H, dt, J=6,3 Hz, 1,1 Hz), 7,17-7,29 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,73-7,82 (3H, m), 8,31 (1H, dd, J=4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,44 (1H, dd, J=4,5 Hz, 1,8 Hz), 3,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,2 (0,3H, s), 12,6 (0,2H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 52
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,81 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 5,0 Hz), 7,09-7,22 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J=7,8 Hz, 4,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,72-7,80 (3H, m), 8,37 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,6 Hz), 8,60 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,2 (0,3H, s), 12,6 (0,3H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 53
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,81 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J=6,9 Hz, 5,5 Hz), 7,18-7,21 (1H, m), 7,33 (2H, d.J=5,7 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,74-7,81 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,51 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,78 (1H, d, J=8 ,6 Hz), 10,2 (0,4H, s), 12,6 (0,3H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 54
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,82 (3H, s), 4,85 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J=6,2 Hz. 1,1 Hz), 7,07-7,21 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,74-7,80 (2H, m), 7,92 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,34 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,78 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,2 (0,2H, s), 12,6 (0,2H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 55
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93-1,11 (2H, brm), 1,13-1,16 (3H, brm), 1,63-1,74 (6H, brm), 3,42 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,08 (1H, dt, J=6,2 Hz, 1,1 Hz), 7,19-7,23 (1H, brm), 7,47 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,72-7,82 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,75 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,2 (0,5H, s), 12,7 (0,4H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 56
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, se utilizaron el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 3 y 2-piridincarbonilazida para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,06-1,20 (1H, m), 2,30-2,43 (2H, brm), 2,52-2,57 (1H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J=10 Hz, 5,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 5,1 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,76-7,82 (1H, m), 8,29-8,32 (2H, m), 9,95 (1H, s), 11,2 (1H, br).
Masa: 309 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 57
(1) Se disolvió 4-hidroximetilpicolinato de etilo (2,00 g, 11,0 mmol) en dimetil-formamida (80 ml). A la solución se agregaron imidazol (1,88 g, 27,0 mmol) y cloro-ter-butildifenilsilano (7,60 ml, 27,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con hexano-acetato de etilo (1:1) y se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción se eluyó con acetato de etilo-hexano (95:5-70:30) para dar un compuesto en bruto (4,27 g) como un sólido incoloro.
(2) El compuesto (3,14 g, 7,40 mmol) que se obtuvo en (1) se disolvió en metanol (60 ml). A la solución se agregó monohidrato de hidrazina (1,80 ml, 37,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se disolvió en cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se concentró para obtener un compuesto oleoso, que se usó en la próxima reacción sin purificación adicional.
(3) El compuesto que se obtuvo en (2) se disolvió en cloroformo (10 ml). A la solución se agregó ácido clorhídrico 1 N (22,2 ml, 22,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó nitrito de sodio (1,02 g, 14,8 mmol) a la misma temperatura. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo. Al residuo se agregó una solución del compuesto (0,622 g, 3,30 mmol) que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia Nº 3 en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, la fracción que se eluyó con cloroformo-tetrahidrofurano (10:0-9:1) brindó el compuesto (2,03 g) como un amorfo color marrón.
(4) El compuesto (2,03 g, 3,30 mml) que se obtuvo en (3) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). A la solución se agregó una solución (6,60 ml) de fluoruro de n-butilamonio (1,0 M, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano, acetato de etilo y luego se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se concentró para obtener cristales color amarillo claro por filtración. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, la fracción que se eluyó con cloroformo-metanol (100:0-98:5) brindó cristales amarillos, que se combinaron con el cristal obtenido por filtración para obtener el compuesto del título (1,02 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,07-1,20 (1H, m), 2,31-2,94 (2H, m), 2,45-2,58 (1H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,50-3, 60 (1H, m), 4, 52 (2H, d. J=5,6 Hz), 4,83 (1H, dd, J=10Hz, 5,3 Hz), 5,47 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, t, 3-7,8H z), 8,23 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,33 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,96 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 339 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 58
A una solución del compuesto (3,50 g) del Ejemplo de Referencia Nº 5 en tetrahidrofurano (35 ml), se agregó una solución (7,10 ml) de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,0 M, 7,10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con éter. Todo en conjunto se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se lavó con éter para obtener el compuesto del título (1,66 g) como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,02-1,22 (1H, m), 2,26-2,31 (2H, brm), 2,46-2,62 (1H, m), 2,70 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,22-3,40 (1H, m), 3,48-3,71 (3H, m), 4,71 (1H, brt), 4,79-4,90 (1H, m), 6,95 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,11 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,44 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,19 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,9Hz), 9,86 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 353 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 59
(1) El compuesto (45 mg, 0,13 mmol) del Ejemplo de Trabajo Nº 57 se disolvió en piridina (1 ml). A la solución, se agregó cloruro de metansulfonilo (40 \mul, 0,52 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se tornó ácida al agregar ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, hidrógenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se disolvió en dimetilformamida (1 ml). Se agregó a la solución de azida sódica (85 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener un sólido color amarillo claro (35 mg), que se utilizó para la próxima reacción sin purificación adicional.
(2) El compuesto (35 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se disolvió en una mezcla (7 ml) de metanol y tetrahidrofurano (5:2). A la solución, se agregó catalizador de paladio al 10% en carbono (5 mg) a temperatura ambiente. Se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente bajo la atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró el filtrado. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para obtener cristales color amarillo claro (13 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,02-1,10 (1H, m), 2,21-2,60 (4H, m), 3,45-3,52 (2H, m), 4,06-4,09 (2H, m), 4,79-4,65 (1H, m), 5,16-5,20 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=5-9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,39-7,45 (1H, m), 8,10 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,27 (1H, d, J=7,7 Hz), 10,3 (1H, br), 11,7 (1H, br).
Masa: 338 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 60
El compuesto (260 mg) del Ejemplo de Referencia Nº 9 se disolvió en una solución (10 ml) de metanol y tetrahidrofurano (1:1). Se agregó catalizador de paladio al 10% en carbono (200 mg) a la solución a temperatura ambiente. Se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente bajo la atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El material insoluble se separó por filtración y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (105 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,01-1,22 (1H, m), 2,28-2,40 (3H, brm), 2,62-2,72 (2H, m), 2,80-2,88 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 4,82 (1H, dd, J=9,8 Hz, 6,2 Hz), 6,95 (1H, d, J=6,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,4 Hz), 8,20 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,30 (1H, d, J=6,2 Hz), 9,94 (1H, br), 11,4 (1H, br).
Masa: 352 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 61
(1) El compuesto (1,02 g, 3,02 mmol) del Ejemplo de Trabajo Nº 57 se disolvió en una solución (90 ml) de dimetilformamida-tetrahidrofurano (1:8). A la solución se agregó dióxido de manganeso (3,92 g, 45,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró el filtrado. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para obtener cristales amarillos (0,211 g).
(2) El compuesto (34 mg, 0,10 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) y n-butilamina (22 mg, 0,30 mmol) se disolvieron en cloroformo (5 ml). A la solución se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg. 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 3 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (13 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,08-1,17 (1H, m), 1,28-1,38 (2H, m), 1,42-1,51 (2H, m), 2,31-2,39 (3H, m), 2,47-2,54 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,50-3,57 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,83 (1H, dd, J=11 Hz, 5,5 Hz), 7,09 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,31-7,33 (2H, m), 7,47 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,26 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,1 Hz), 9-95 (1H, s), 11,2 (1H, br).
Masa: 394 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 62 a 71
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 61, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 62 a Nº 71.
Ejemplo de Trabajo Nº 62
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,11-1,18 (1H, m), 2,22-2,44 (5H, m), 2,58 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,46-3,58 (3H, m), 3,73 (2H, s), 4,51 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,84 (1H, dd, J=10 Hz, 5,6 Hz), 7, 05 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,26 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,24 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,93 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 382 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 63
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,06-1,20 (1H, m), 2,28-2,43 (2H, m), 2,48-2,60 (1H, m) .3,00 (1H, br), 3,28-3,40 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,71 (4H, s), 4,83 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,29-7,39 (6H, m), 7,46 (1H, t, J=7,4 Hz), 8,23 (1H, d, J=5,5 Hz), 8, 34 (1H, d.J=7,4 Hz), 9, 91 (1H, s), 11,5 (1H, br).
Masa: 428 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 64
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,06-1,20 (1H, m), 2,29-2,43 (2H, m), 2,49-2,60 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,49 (2H, s), 3,53-3,60 (1H, m), 3,64 (2H, s), 4,83 (1H, dd, J=11 Hz, 5,6 Hz), 4,91 (2H, s), 6, 51 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,04 (2H, d, J=5,4 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,22 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,33 (1H, d, J= 8,1 Hz), 9, 94 (1H, s), 11,5 (1H, br).
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 65
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,07-1,18 (1H, m), 2,32-2,44 (2H, m), 2,51-2,66 (5H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,54-3,61 (1H, m), 3,72 (2H, s), 4,82 (3H, s), 6,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,24 (1H, 6), 7,32 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,6 Hz), 8,22 (1H, d, J=5,0 Hz),.8,34 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,94 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 66
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,12-1,21 (1H, m), 2,33-2,42 (2H, m), 2,50-2,59 (2H, m), 2,90-3,15 (1H, br), 3,51-3,58 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,77 (2H, s), 4,84 (1H, dd, J=11 Hz, 5,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,28-7,46 (4H, m), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (2H. d, J=8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,96 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 507 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 67
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,08-1,15 (1H, m). 2,30-2,57 (5H, m), 2,71-2,83 (4H, m), 3,48-3,55 (1H, m), 3,71 (2H, s), 4,78-4,83 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,23-7,25 (3H, m), 7,30 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=7,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,91 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 521 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 68
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,05-1,18 (1H, m), 2,26-2,40 (2H, m), 2,46-2,60 (2H, m), 3,00 (1H, br), 3,50-3,58 (1H, m), 3,69 (2H, s), 3,71 (2H, s), 4,82 (1H, dd, J=10 Hz, 5,9 Hz), 7,05 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,38 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,23 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,50 (2H, d, J=5,9 Hz), 9,95 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 69
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,03-1,17 (1H, m), 2,28-2,40 (3H, m), 2,47-2,54 (1H, m), 2,73 (4H, s), 3,26-3,34 (1H, m), 3,50-3,58 (1H, m), 3,70 (2H, s), 4,80 (1H, dd, J=11 Hz, 5,6 Hz), 5,98 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,23 (2H, d, J=6,1 Hz), 7,23 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,44 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,42 (2H, d, J=5,9H z), 9,91 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 70
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,05-1,25 (1H, m), 2,27-2,64 (4H, m), 3,20-3,41 (3H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 4,24 (2H, brm), 4,84-4,92 (1H, m), 7,33-7,63 (6H, m), 8,29 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,40 (1H, d, J=5,5 Hz), 9,08 (1H, s), 9,85 (2H, brm), 10,3 (1H, s), 10,7 (1H, brm).
Masa: 432 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 71
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,99-1,14 (5H, m), 1,75-1,85 (4H, m), 2,25-2,38 (3H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 3,26-3,35 (2H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 3,71 (2H, s), 4,44 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,81 (1H, dd, J=10 Hz, 5,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,4 5 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,30 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,90 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 436 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 72
Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 73, se utilizó N-(2-aminoetil)carbamato de ter-butilo para obtener el compuesto del título.
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,01-1,15 (1H, m), 2,25-2,61 (3H, brm), 2,97-3,03 (2H, brm), 3,14-3,35 (6H, brm), 3,50-3,59 (1H, m), 3,80-4,00 (1H, brm), 4,80-4,86 (1H, m), 7,05 (1H, brd), 7,25-7,34 (2H, m), 7,46 (1H, dd), 8,21-8,30 (4H, m), 9,48 (2H, br), 10,2 (1H, brs), 10,9 (1H, br).
Masa: 395 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 73
(1) Una solución de cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (844 mg, 3,81 mmol) en cloroformo (9 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó trietilamina (0,531 ml, 3,81 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se agregó una solución (0,3 ml) de n-propilamina (10 \mul, 0,122 mmol) en cloroformo a la solución (0,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a la misma temperatura. La mezcla de reacción se purificó por TLC, eluyendo con cloroformo-metanol (19:1) para obtener el compuesto del título.
(2) Al compuesto que se obtuvo en (1), se agregó una solución del compuesto (38 mg) del Ejemplo de Referencia Nº 7 y trifenilfosfina (29 mg, 0,111 mmol) en cloroformo (0,6 ml). Una solución al 40% (0,047 ml, 0,108 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en tolueno se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por TLC y se eluyó con cloroformo-metanol (19:1) para obtener el compuesto del título.
(3) El compuesto que se obtuvo en (2) se disolvió en dimetilformamida (1 ml). A la solución, se agregaron carbonato de sodio (35 mg, 0,330 mmol) y tiofenol (11 \mul, 0,107 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 día a la misma temperatura. Se separó el material no soluble por filtración y el filtrado se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml). A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico (1 ml) a temperatura ambiente. Todo en conjunto se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se hirvió con tolueno mediante calentamiento. A la mezcla se agregó metanol-éter para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,03-1,17 (1H, m), 1,58-1,70 (2H, m), 2,26-2,40 (2H, brm), 2,55-2,65 (1H, brm), 2,85-2,95 (2H, brm), 2,96-3,03 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, brm), 2,28-2,35 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,80-4-86 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,30-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,27-8,32 (2H, m), 8,86 (2H, br), 10,4 (1H, brs), 10,9 (1H, br).
Masa: 394 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 74 y 75
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 74 y Nº 75.
Ejemplo de Trabajo Nº 74
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,89 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,01-1,17 (1H, m), 2,26-2,40 (2H, m), 2,52-2,63 (2H, m), 2,26-2,39 (2H, m), 2,50-2,61 (1H, m), 2,88-3,00 (4H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,26-3,34 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=4,6Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,26-8,30 (2H, m), 8,80 (2H, m), 10,2 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 75
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,86 (3H, t), 1,00-1,20 (1H, m), 1,21-1,34 (4H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 2,26-2,38 (2H, m), 2,40-2,63 (1H, m), 2,85-3,00 (4H, m), 3,08-3,23 (2H, m), 3,26-3,35 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,26-8,30 (2H, m), 8,81 (2H, brm), 10,3 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 422 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 76
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73, se utilizó dietilacetal del glicolaldehído para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,05-1,15 (1H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,43-2,63 (1H, m), 2,90-3,37 (6H, m), 3,48-3,60 (1H, m), 4,77-4,85 (1H, m), 6,97-7,02 (1H, m), 7,23-7,34 (2H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 8,23-8,32 (2H, m), 8,66 (0,5H, brm), 9,00-9,23 (1H, brm), 10,1 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 394 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 77
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73, se utilizó éster ter-butílico de glicina para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,03-1,10 (1H, m), 2,23-2,40 (2H, brm), 2,54-2,65 (1H, brm), 2,97-3,05 (2H, brm), 3,17-3,40 (3H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 3,94 (2H, brs), 4,81-4,86 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,28-7,34 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,26 (2H, d, J=6,5 Hz), 9,23 (2H, br), 10,4 (1H, br), 10-9 (1H, br).
Masa: 466 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 78 a 85
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 78 a Nº 85.
Ejemplo de Trabajo Nº 78
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,03-1,15 (1H, m), 2,25-2,63 (3H, m), 2-95-3,05 (2H, m), 3,19-3,37 (3H, m), 3,50-3,61 (1H, m), 4,10-4,19 (2H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 5,26 (2H, s), 7,00 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,28-7,49 (8H, m), 8,26-8,32 (2H, m), 9,37 (2H, brm), 10,2 (1H, s), 10,9 (1H, br).
Masa: 500 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 79
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,03-1,17 (1H, m), 2,26-2,63 (3H, brm), 2,97-3,05 (2H, brm), 3,10-3,21 (2H, brm), 3,26-3,37 (1H, brm), 3,50-3,60 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,06-4,17 (2H, brm), 4,80-4,88 (1H, m), 6,98-7,03 (3H, m), 7,26 (1H, brm), 7,34 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,43-7,50 (3H, m), 8,25-8,30 (2H, m), 9,18 (2H, brm), 10,3 (1H, brs), 10,9 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 80
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,02-1,18 (1H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,44-2,63 (2H, m), 3,06-3,09 (2H, m), 3,25-3,35 (3H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 4,82-4,88 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J=6,0 Hz, 1,1 Hz), 7,30-7,35 (2H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 7,92 (1H, t), 8,28 (2H, d, J=7,0 Hz), 8,67 (1H, m), 9,39 (2H, brm), 10,4 (1H, brm), 10,9 (1H, br).
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 81
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,1,01-1,15 (1H, m), 2,30-2,40 (3H, m), 2,41-2,56 (1H, m), 2,57-2,64 (1H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 3,20-3,36 (3H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 4,82-4,87 (3H, m), 7,07 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,31-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,83-7,90 (1H, m), 8,25-8,29 (2H, m), 8,46 (1H, d), 8,83 (1H, dd, J=5,3 Hz, 1,3 Hz), 8,98 (1H, s), 9,79 (2H, brm), 10,3 (1H, br), 10,9 (1H, br).
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 82
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,03-1,17 (1H, m), 2,26-2,40 (2H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,21-3,37 (3H, m), 3,50-3,61 (1H, m), 4,40-4,45 (2H, m), 4,81-4,B9 (1H, m), 7,05 (1H, d, J-4,6 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,99 (2H, d, J=7,4 Hz), 8,28 (2H, d, J=7,4 Hz), 8,86 (2H, d, J=6,5 Hz), 9,90-10,0 (2H, m), 10,3 (1H, s), 10,9 (1H, br).
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 83
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,03-1,17 (1H, m), 2,25-2,37 (2H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,91-3,01 (4H, m), 3,14-3,35 (5H, m), 3,49-3,59 (1H, m), 4,80-4,85 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,26-7,37 (7H, m), 7,46 (1H, t), 8,26-8,29 (2H, m), 8,94 (2H, brm), 10,2 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 456 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 84
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,03-1,17 (1H, m), 2,26-2,50 (3H, brm), 2,54-2,63 (1H, brm), 2,83 (2H, t), 3,00 (2H, t), 3,06-3,23 (3H, brm), 3,26-3,37 (1H, m), 3,50-3,58 (1H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 6,72 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (3H, d, J=8,3 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,26-8,32 (2H, m), 8,94 (2H, brm), 10,3 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 472 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 85
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,05-1,15 (1H, m), 2,26-2,40 (2H, brm), 2,43-2,63 (2H, brm), 2,98-3,06 (2H, m), 3,20-3,43 (6H, brm), 3,50-3,65 (1H, m), 4,81-4,88 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,30-7,35 (2H, m), 3,45-3,50 (1H, m), 7,95 (2H, d, J=5,5 Hz), 8,28 (2H, d, J=5,5 Hz), 8,86 (2H, d, J=5,5 Hz), 8,72 (2H, brm), 10,2 (1H, s), 10,9 (1H, br).
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 86
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 8, se obtuvo el compuesto del título (80 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,03-1,25 (2H, m), 2,26-2,43 (2H, brm), 2,50-2,65 (1H, m), 2,57 (6H, s), 2,88-3,06 (3H, m), 3,26-3,40 (1H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 4,82-4,86 (1H;m), 7,00 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,26-6,34 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,30 (1H, d, J=8, 3 Hz), 10,0 (1H, s), 10,5 (0,5H, br), 11,1 (1H, br).
Masa: 380 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 87
A una solución del compuesto (30 mg, 0,038 mmol) del Ejemplo de Referencia Nº 11 en cloroformo (1 ml), se agregaron cloruro de n-butanoílo (6 \mul, 0,058 mmol) y trietilamina (13 \mul, 0,093 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se agregaron cloruro de n-butanoílo (6 \mul, 0,058 mmol) y trietilamina (10 \mul, 0,072 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se agregó agua (1 ml) y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua (1 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml). A la mezcla, se agregó ácido clorhídrico (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, al que se agregó metanol-éter. Se obtuvo el precipitado del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,80 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,03-1,15 (1H, m), 1,42-1,54 (2H, m), 2,00 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,25-2,40 (2H, brm), 2,55-2,63 (1H, brm), 2,70-2,78 (2H, brm), 3,28-3,39 (3H, brm), 3,50-3,60 (1H, brq), 4,80-4,86 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,14 (1H, s), 7,34 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,88 (2H, brm), 8,23 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,3 Hz), 10,4 (1H, br), 11,1 (1H, br).
Masa: 422 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 88 a 91
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 88 a Nº 91.
Ejemplo de Trabajo Nº 88
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,00-1,23 (1H, m), 2,26-2-60 (3H, m), 2,70 (2H, br), 3,15 (2H, br), 3,40-3,60 (20, m), 4,34 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40-7,52 (6H, m), 8,23 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,54-8,63 (1H, m), 9,94 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 470 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 89
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,00-1,20 (1H, m), 2,26-2,40 (2H, m), 2,41-2,60 (1H, m), 2,83 (2H, brt), 3,15 (1H, s), 3,20-3,40 (1H, m), 3,43-3,57 (2H, m), 4,75-4,86 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=11 Hz), 7,40-7,52 (4H, m), 7,80 (2H, d, J=10 Hz), 8,21 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,30 (1H, d, J=11 Hz), 8,59 (1H, brt), 9,94 (1H, s), 11,4 (1H, br).
Masa: 456 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 90
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,06-1,20 (1H, m), 2,25-2,41 (2H, m), 2,72 (2H, t), 3,10-3,20 (2H, m), 3,26-3,42 (1H, m), 3,48-3,60 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,80-4,86 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=5,7Hz, 7,13 (1H, s), 7,19-7,40 (7H, m), 7,46 (1H, t, J=7,6 Hz), 8,23 (1H, d, J=3,8 Hz), 8,28 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,0 (1H, 8), 11,2 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 91
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,43-1,60 (1H, m), 2,50-3,00 (3H, brm), 3,03-3,15 (2H, brm), 3,34-3,48 (2H, brm), 3,65-3,80 (1H, brm), 3,85-4,00 (1H, m), 5,17-5,26 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,46 (1H, s). 7,72 (1H, dd, J=6,8 Hz, 0,6 Hz), 7,87 (1H, t), 7,94-8,03 (3H, m), 8,10-8,20 (3H, m), 8,58 (1H, d, J=4,7 Hz), 8,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 10,4 (1H, s), 11,7 (1H, br).
Masa: 492 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 92
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (1), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 83 se utilizó para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,04-1,19 (1H, m). 2,26-2,41 (2H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 2,66-2,74 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,28-3,39 (1H, m), 3,51-3,59 (1H, m), 4,79-4,82 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,01 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,97 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,17 (2H, m), 8,29-8,37 (3H, m), 9,90 (1H, s), 11,2 (1H, br).
Masa: 537 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 93
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 41, se utilizaron fenol y el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 7 para obtener el compuesto, que se sometió al procedimiento similar a aquel que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 101 para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (1H, t, J=7,4 Hz), 2,25-2,40 (2H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 3,10 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,25-3,35 (1H, m), 3,54 (5H, q, J=9,2 Hz), 4,25 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,80-4,86 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=12 Hz), 6,94 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,20 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,25-7,37 (4H, m), 7,48 (1H, t, J=7,4 Hz), 8,23-8,28 (2H, m), 10,5-11,0 (2H, br).
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 94
(1) A una solución de 3-amino-5-fenilpirazol (544 mg, 3,4 mmol) en dimetil-formamida (10 ml), se agregaron hidruro de sodio (64 mg, 4,1 mmol), cloruro de bencilo (0,45 ml, 3,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción que eluyó con acetato de etilo-hexano (4:1) dio el compuesto del título (509 mg).
(2) A una solución del compuesto (509 mg, 2,0 mmol) que se obtuvo en (1) en piridina (5,0 ml) se agregó cloroformiato de metilo (0,19 ml, 2,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con hidrógenocarbonato de sodio saturado, salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción que eluyó con acetato de etilo-hexano (4:1-2:1) dio el compuesto del título (450 mg).
(3) A una solución del compuesto (440 mg, 1,4 mmol) que se obtuvo en (2) en tolueno (5,0 ml), se agregó trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 80ºC. Se agregó B-clorocatecolborano (450 mg, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se agregó el compuesto (290 mg, 1,5 mmol) del Ejemplo de Referencia Nº 3 y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó B-clorocatecolborano (440 mg, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 100ºC. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo. Al residuo se agregó cloroformo-éter para obtener el cristal (400 mg) por filtración.
(4) El compuesto (400 mg, 0,87 mmol) que se obtuvo en (3), se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 20 ml). Se agregó catalizador de paladio al 10% en carbono (200 mg). Se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a 50ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener un residuo. Al residuo se agregó éter-acetato de etilo para dar cristales como el compuesto del título (220 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,02-1,10 (1H, m), 2,27-2,37 (2H, brm), 2,62-2,67 (1H, brm), 3,26-3,37 (1H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 4,75 (1H, dd, J=11 Hz, 5,7 Hz), 6,60 (1H, brs), 7,28 (1H, d, J-7,5 Hz), 7,30-7,48 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=7,3 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,61 (1H, s), 12, 8 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 95
(1) Una mezcla de \alpha-ciano-o-yodoacetofenona (3,81 g, 13,3 mmol), dihidrocloruro de bencilhidrazina (7,80 g, 40,0 mmol), trietilamina (18,0 ml, 129 mmol) y n-butanol (50 ml) se agitó hasta el día siguiente a 120ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para obtener un residuo. El residuo se disolvió en éter. La solución se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción que eluyó con acetato de etilo-hexano (5:1-2:1) dio el compuesto (2,61 g) como cristales color amarillo claro.
(2) Una mezcla del compuesto (1,23 g, 3,27 mmol) que se obtuvo en (1), cloroformiato de p-nitrofenilo (0,859 mg, 4,26 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,00 g, 8,19 mmol) y cloroformo (10 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó el compuesto (0,920 g, 4,96 mmol) preparado en el Ejemplo de Referencia Nº 3. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 100ºC. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo. Todo en conjunto se lavó con hidróxido de sodio 1 N, ácido clorhídrico 1 N y salmuera saturada respectivamente y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción que eluyó con cloroformo-metanol (98:2-97:3)dio un sólido color amarillo (1,60 g).
(3) El compuesto (236 mg, 0-461 mmol) que se obtuvo en (2), acetato de paladio (11 mg, 0,0490 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (30 mg, 0,0541mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (71 mg, 0,845 mmol) se mezclaron con metanol (4 ml) y el recipiente de reacción se llenó con monóxido de carbono. La mezcla de reacción se reflujó durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción que eluyó con cloroformo-metanol (98:2-97:3) dio un sólido color amarillo (180 mg).
(4) El compuesto (40 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) se disolvió en etanol (5 ml). A la solución, se agregó hidróxido de paladio (10 mg) a temperatura ambiente. Se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 70ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción que eluyó con cloroformo-metanol (10:1) dio el compuesto del título (8,6 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,03-1,15 (1H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,62-2,77 (1H, m), 3,43-3,58 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,74-4,78 (1H, m), 6,25 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,41-7,74 (5H, m), 8,23-8,26 (1H, m), 8, 31 (1H, s), 9,59 (1H, s).
Masa: 432 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 96
(1) El compuesto (140 mg, 0,268 mmol) obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (3) se disolvió en metanol (3 ml). A la solución se agregó hidróxido de sodio 1 N (1,00 ml, 1,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante un lapso a temperatura ambiente y se agitó luego durante 2 horas más a 50ºC. La mezcla de reacción se tornó ácida al agregar ácido clorhídrico 1 N. Todo en conjunto se concentró para obtener un residuo, que se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo luego dos veces con cloroformo. Se combinaron las capas orgánicas y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo. El agregado de éter y cloroformo resultó en la formación de los cristales. Después de la filtración, se recolectaron los cristales (73 mg).
(2) El compuesto (36 mg, 0,0699 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) se disolvió en etanol (4 ml). A la solución, se agregó hidróxido de paladio (10 mg). Se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 70ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener un residuo. Se agregaron éter y cloroformo al residuo para obtener el compuesto del título (13 mg) como cristales.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,01-1,14 (1H, m), 2,25-2,34 (2H, m), 2,65-2,68 (1H, m), 3,35-3,53 (2H, m), 4,74 (1H, dd, J=10 Hz, 5,8 Hz), 6,34 (1H, br), 7,27 (2H, J=7,5 Hz), 7,43 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,1 Hz), 9,59 (1H, s).
Masa: 418 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 97
(1) De acuerdo con los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (1) a (3), se utilizó \alpha-ciano-m-yodoacetofenona para obtener el compuesto, que posteriormente se sometió a la reacción que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 119 (1) para obtener el compuesto del título.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 96 (2), el compuesto que se obtuvo en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,02-1,17 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,63-2,72 (2H, m), 3,34-3,41 (2H, m), 4,74-4,80 (1H, m), 6,65 (1H, br), 7,28 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,44 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,58 (1H, t, J=7,7 Hz), 7, 91 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,30 (1H, d, J=4,3 Hz), 9,68 (1H, s).
Masa: 418 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 98
(1) El compuesto (56 mg, 0,11 mmol) obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 97 se disolvió en dimetilformamida (1,5 ml). A la solución, se agregó 1,1-dicarbonildiimidazol (25 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó feniletilamina (42 \mul, 0,33 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó desde temperatura ambiente a 70ºC y luego se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía de capa fina. De la elución con cloroformo-metanol (10:1) resultó un compuesto en bruto, que se utilizó para la próxima reacción sin purificación adicional.
(2) El compuesto (51 mg, 0,084 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (2:1) (3 ml). A la solución se agregó hidróxido de paladio (51 mg) a temperatura ambiente. Se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (25 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,02-1,10 (1H, m), 2,25-2,36 (2H, m), 2,43-2,56 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,16-3,25 (2H, m), 4,73-4,79 (1H, m), 6,70 (1H, br), 7,16-7,33 (7H, m), 7,44 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,79 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,87 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,19 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=7,7 Hz), 8.72 (1H, br), 9,69 (1H, br).
Masa: 521 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 99
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 2 (1), se utilizaron ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico(10,0 g, 40,7 mmol), pirrol-2-carboxi-aldehido (7,74 g. 81,4 mmol), trietilamina (20,0 ml, 143 mmol) y cloruro de tionilo (30 ml) para obtener el compuesto del título (9,07 g).
(2) Una solución del compuesto (9,07 g, 28,0 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) en tetrahidrofurano (400 ml) se enfrió a -78ºC. A la solución, se agregó una solución (33,6 ml) de hidruro de diisopropilamonio (1,0 M, 33,6 mmol) en tolueno a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se disolvió en cloruro de metileno (200 ml). A la solución se agregó cloro-ter-butildimetilsilano (6,32 g, 41,9 mmol) e imidazol (3,80 g, 55,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con agua (200 ml) y salmuera saturada respectivamente y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300). La fracción que eluyó con acetato de etilo-hexano (10:1-5:1) suministró un compuesto oleoso incoloro (9,34 g).
(3) El compuesto (9,34 g, 21,3 mmol) que se obtuvo anteriormente en (2) y diisopropiletilamina (8,24 g, 63,8 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (200 ml). El recipiente de reacción se llenó con nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó tetrakisfenilfosfina paladio (2,46 g, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 130ºC. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (1 l) y agua (500 ml). La capa orgánica se separó. Luego se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada respectivamente y se secaron sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (wakogel C-300). La fracción que eluyó con acetato de etilo-hexano (20:1-5:1) dio un compuesto sólido color amarillo (4,73 g).
(4) El compuesto (4,73 g, 13,2 mmol) que se obtuvo anteriormente en (3) se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (1:1) (400 ml). A la solución se agregó catalizador de paladio 10% en carbono (500 mg) a temperatura ambiente. Se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno. Todo en conjunto se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300). De la elución con acetato de etilo-hexano (2:1-1:1) resultó la fracción 1 (compuesto menos polar) como un compuesto pirrólico (1,20 g) y la fracción 2 (compuesto más polar) como un compuesto pirrolidínico (2,40 g).
Fracción 1 (compuesto menos polar)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,14 (6H, s), 0,95 (9H, 5), 3,84 (2H, brs), 4,88 (2H, s), 5,98 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,09-6,11 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,02 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J=7,3 Hz).
Fracción 2 (compuesto más polar)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,02 (6H, s), 0,74 (9H, s), 1,60-1,70 (1H, m), 2,15-2,23 (1H, m), 2,42-2,50 (2H, m), 3,68 (2H, brs), 3,95-4,02 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J=10 Hz, 5,2 Hz), 4,63 (1H, dd, J=12 Hz, 5,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,20-7,24 (2H, m).
(5) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto polar (2,40 g, 7,23 mmol) de la fracción 2 que se obtuvo anteriormente en (4) se utilizó para obtener un compuesto sólido color amarillo (2,71 g).
(6) El compuesto (2,71 g, 6,00 mmol) que se obtuvo anteriormente en (5) se suspendió en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 200 ml). A la mezcla se agregó ácido clorhídrico 2 N (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se deshidrató dos veces mediante calentamiento con tolueno para eliminar el agua. El compuesto en bruto obtenido se recristalizó de hexano-acetato de etilo-tetrahidrofurano para dar el compuesto del título (1,85 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,27-1,40 (1H, m), 1,72-1,78 (1H, m), 2,20-2,27 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 3,59 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,85-3,93 (1H, m), 4,90 (1H, dd, J=8,0 Hz, 5,5 Hz), 5,97 (1H, br), 7,17-7,22 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (1H, J=9,0 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,98 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,30 (1H, d, J=4,0 Hz), 10,6 (1H, br), 11,0 (1H, br).
Masa: 339 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 100
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 99 (2), el compuesto (4,50 g, 13,4 mmol) obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 108 (1) se utilizó para obtener un compuesto sólido color amarillo (3,94 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 99 (3) y (4), el compuesto (3,94 g, 8,47 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener la fracción 1 (compuesto menos polar, 238 mg) y la fracción 2 (compuesto más polar, 1,14 g).
Fracción 1 (compuesto menos polar):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta: 0,08 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,93 (9H, s), 1,51 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,84 (2H, br), 5,26 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,10 (1H, dd, J=3,1 Hz, 1,0 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (1H, t, J=7,7H z), 7,13 (1H, d, J=7,3 Hz).
Fracción 2 (compuesto más polar):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,07 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,85-0,95 (1H, m), 0,92 (9H, s), 1,24-1,35 (2H, m), 1,52 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,52-1,55 (1H, m), 5,27 (1H, g), 6,28 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,07 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,5 Hz, 7,3 Hz), 7,92 (1H, dd, J=7,3 Hz, 1,0 Hz), 8,28 (1H, dd, J=8,5 Hz, 1,0 Hz).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto polar (300 mg, 0,87 mmol) de la fracción 2 que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener un compuesto sólido color amarillo (389 mg).
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 7, el compuesto (200 mg, 0,429 mmol) que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener el compuesto del título (92 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,80-0,95 (1H, m), 1,14 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,17-1,28 (1H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 3,70-3,74 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,78-4,85 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 5,0 Hz), 7,33 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,76-7,82 (1H, m), 8,26-8,30 (2H, m), 9,90 (1H, s), 11,0 (1H, br).
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 101
El compuesto más polar (14 mg) que se obtuvo de la fracción 2 del Ejemplo de Trabajo Nº 128 (5) se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 2 ml). A la solución se agregó ácido clorhídrico 1 N (1,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se neutralizó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con cloroformo. Luego de haberse secado sobre sulfato de magnesio, se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía de capa fina (acetato de etilo-metanol, 30:1) para obtener el compuesto del título (4,1 mg) así como también el compuesto (3,8 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 127,
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92-1,09 (1H, m), 1,18 (2H, d, J=6,6 Hz), 1,60-1,74 (1H, br), 2,68-2,76 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3-28 (1H, dd, J=11 Hz, 9,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J=11 Hz, 8,5 Hz), 4,87 (1H, dd, J=11 Hz, 5,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,99-7,05 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,68-7,76 (1H, m), 8,19-8,23 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J=7,7 Hz, 1,3 Hz), 8,94 (1H, br), 12, 00 (1H, br).
Masa: 323 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 102
(1) El compuesto (12,3 g, 38,2 mmol) del Ejemplo de Trabajo Nº 105 (1) se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se enfrió a -78ºC. Se agregó una solución (46,0 ml) de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,0 M, 46,0 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml) a la misma temperatura. Todo en conjunto se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó sulfato de magnesio y se filtró todo junto. Se concentró el filtrado para obtener un residuo que se disolvió en cloroformo (150 ml) e imidazol (5,20 g, 81,1 mmol) y se agregó clorotriisopropilsilano (9,40 g, 43,9 mmol). El recipiente de reacción se llenó con nitrógeno. Todo en conjunto se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera respectivamente y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, la elución con acetato de etilo-hexano (10:1) dio un compuesto sólido color amarillo (17,2 g).
(2) El compuesto (17,2 g, 15,6 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 2 (2) para dar un compuesto sólido color amarillo (4,9 g).
(3) El compuesto (4,90, 12,2 mmol) que se obtuvo anteriormente en (2) se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml). A la solución se agregó ácido clorhídrico 6 N (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se alcalinizó al agregar hidróxido de sodio 1 N. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un cristal, que se lavó con hexano-acetato de etilo y se secó. Se obtuvo un compuesto sólido color amarillo (2,94 g).
(4) El compuesto (180 mg, 0,73 mmol) que se obtuvo anteriormente en (3) se disolvió en metanol (5,0 ml) y tetrahidrofurano (16 ml). A la solución se agregó trietil-amina (0,20 ml) y catalizador de paladio al 10% en carbono (100 mg). Todo en conjunto se agitó durante 1 hora a 50ºC bajo una atmósfera nitrogenada. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró el filtrado para obtener un compuesto sólido incoloro (163 mg).
(5) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto (163 mg, 0,75 mmol) que se obtuvo anteriormente en (4) y 2-piridincarbonilazida (107 mg, 0,72 mmol) se utilizaron para obtener el compuesto del título (7 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,03-1,10 (1H, m), 3, 02-3,21 (1H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 3,87-3,89 (1H, m), 4,95-5,02 (1H, m), 7,06-8,45 (7H, m), 9,02 (1H, br), 11,9 (1H, br).
Masa: 339 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 103
(1) A una solución del compuesto (85 mg, 0,251 mmol) del Ejemplo de Trabajo Nº 102 y trifenilfosfina (132 mg, 0,503 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se agregaron difenilfosforilazida (0,140 ml, 0,650 mmol) y una solución al 40% (0,220 ml, 0,505 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera respectivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía de capa fina y se eluyó con cloroformo-metanol (10:1). Al compuesto en bruto se agregó éter para obtener un cristal (24 mg).
(2) El compuesto (24 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 2 ml). A la solución se agregó un catalizador de paladio al 10% en carbono (10 mg) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción se llenó con hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera nitrogenada hasta que había desaparecido el material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener un residuo. Al residuo se agregó éter para obtener el cristal, el cristal se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y cloroformo, y luego se secó para obtener el compuesto del título (4,6 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,97-1,10 (1H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,30-3,60 (2H, m), 4,96-5,01 (1H, m), 7,03-7,14 (1H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,77-7,83 (1H, m), 8,16 (2H, br), 8,26 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,37 (1H, d, J=4,0 Hz), 10,1 (1H, s), 11,2 (1H, br).
Masa: 338 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 104
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 101, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,45 (2H, d, J=7,0 Hz), 1,55-1,70 (1H, br), 2,08-2,19 (1H, m), 2,48-2,68 (1H, m), 2,88-3,02 (1H, m), 3,41-3,53 (1H, m), 3,66-3,80 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,99-7,05 (1H, m), 7,46-7,60 (2H, m), 7,72-7,77 (1H, m), 8,20-8,23 (1H, m), 8,32-8,37 (1H, m), 8,66 (1H, br), 12,00 (1H, br).
Masa: 323 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 105
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 2 (1), se utilizó pirrol-3-carboxialdehído para obtener el compuesto del título.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 99 (2), el compuesto (139 mg, 0,433 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título.
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 2 (2), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener el compuesto del título como una mezcla de isómeros en una proporción de 2 a 1.
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 99 (4), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener una mezcla, que se utilizó para la próxima reacción sin purificación adicional.
(5) La mezcla (22 mg) que se obtuvo anteriormente en (4) y 2-piridinacarbonilazida (26 mg, 0,17 mmol) se sometieron a un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, el que se purificó mediante cromatografía de capa fina, se eluyó con acetato de etilo-hexano (1:2) para obtener la fracción 1 (compuesto menos polar) y la fracción 2 (compuesto más polar).
(6) La fracción 1 (compuesto menos polar, 11 mg) que se obtuvo anteriormente en (5) se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (1:5, 1,2 ml). A la solución se agregó ácido clorhídrico 1 N (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura y se concentró para obtener un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidrógenocarbonato de sodio saturado y salmuera respectivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía de capa fina eluyendo con cloroformo-metanol (10:1) para obtener el compuesto del título (3,1 mg).
^{1}H-RMN (acetona-d_{6}) \delta:1,29 (1H, br), 2,52-2,61 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,29-3,41 (1H, m), 3,54-3,70 (2H, m). 5,08 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,05-7,12 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,36 (1H, m), 7,45 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,78-7,87 (1H, m), 8,36-8,42 (2H, m), 8,96 (1H, br), 11,9 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 106
(1) A una solución del compuesto (100 mg, 0,467 mmol) obtenido del Ejemplo de Referencia Nº 2 (2) en metanol (15 ml) se agregó hierro en polvo (200 mg, 3,58 mmol) y ácido clorhídrico 6 N (0,500 ml, 3,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Todo en conjunto se lavó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml), agua y salmuera respectivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (wakogel C-300). La elución con acetato de etilo-hexano (5:1) dio un sólido color verde claro (71 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto (50 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (65 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,34 (1H, t, J=3,1 Hz), 6,65 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,08 (1H, dd, J=6,7 Hz, 5,6 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,77-7,83 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,31 (1H, dd, J=5,1 Hz, 1,1 Hz), 10,1 (1H, brs), 11,0 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 107
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 99 (5) y (6), la fracción 1 (compuesto menos polar, 300 mg, 0,91 mmol) obtenido del Ejemplo de Trabajo 99 (4) se utilizó para obtener el compuesto del título (216 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,60 (2H, s), 5,65 (1H, br), 6,20 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,14-7,20 (1H, m), 7,25 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,35-7,43 (2H, m), 7,94 (1H, t, J=6,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,34 (1H, d, J=5,5 Hz), 10,8 (2H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 108
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 2 (1), se utilizaron ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (10,0 g, 40,7 mmol) y 2-acetilpirrol (8,90 g, 81,6 mmol) para obtener un sólido color amarillo (9,20 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 2 (2), el compuesto (2,00 g, 5,93 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener un sólido color verde claro (941 mg).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 106, el compuesto (300 mg, 1,17 mmol) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener el compuesto del título (277 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,32-6,35 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J=7,2 Hz, 5,2 Hz), 7,19 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,40 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,4 7 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,5 Hz), 7,78-7,83 (1H, m), 8,25 (1H, dd, J=5,2 Hz, 1,6 Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 10,1 (1H, s), 10,8 (1H, brs), 12,0 (1H, s).
Masa: 347 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 109
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 99 (2), el compuesto (4,5 g, 13,4 mmol) obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 131 (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (3,94 g).
(2) De acuerdo con los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 99 (3) y (4), el compuesto (3,94 g, 8,47 mmol) que se obtuvo arriba en (1) se utilizó para obtener la fracción 1 (compuesto menos polar, 238 mg) y la fracción 2 (compuesto más polar, 1,14 g).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, la fracción 1 (compuesto menos polar, 200 mg, 0,58 mmol) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener un cristal (247 mg).
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 7, el compuesto (247 mg, 0,53 mmol) que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener el compuesto del título (85 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,58 (3H, d, J=7 Hz), 5,02 (1H, q, J=7 Hz), 6,07 (1H, d, J=3 Hz), 6,55 (1H, d, J=3 Hz), 6,96 (1H, brd, J=8 Hz), 7,06 (1 H, t, J=5 Hz), 7,22 (1H, t, J=7 Hz), 7,43 (1H, d, J=7 Hz), 7,69-7,75 (1H, m), 8,23-8,27 (2H, m).
Ejemplo de Trabajo Nº 110
(1) A una solución del compuesto (16 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 274 (1) en etanol (0,2 ml) se agregaron 1-butanotiol (4,2 \mul) y etóxido de sodio (2,6 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC (Merck Art 5744), se eluyó con acetato de etilo-hexano (1:5) para obtener el compuesto del título (8 mg).
(2) A una solución del compuesto (8 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó ácido clorhídrico 1 N (1 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se cristalizó a partir de éter-metanol para obtener el compuesto del título (4 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,87 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,07-1,24 (1H, m), 1,28-1,40 (2H, m), 1,49 (2H, tt, J=7,3, 7,7 Hz), 2,25-2,58 (5H, m), 2,71-2,88 (4H, m), 3,27-3,34 (1H, m), 3,38-3,82 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5,4, 11 Hz), 7,03 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,17 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,8Hz), 8,22 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,28 (1H, d, J=8,4 Hz), 10,1 (1H, br), 11,1 (1H, br).
Masa: 425 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 111
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 264 (6), el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 8 se utilizó para obtener el compuesto del título.
(2) Una solución del compuesto (19 mg) que se obtuvo anteriormente en (1), isopropanol (15 \mul) y trifenilfosfina (50 mg) en tetrahidrofurano (0,2 ml), se enfrió a 0ºC. A la mezcla se agregó azodicarboxilato dietílico (82 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo. Todo en conjunto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-metanol (20:1) para obtener el compuesto del título (18 mg).
(3) El compuesto (18 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se sometió a la reacción similar a aquella que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 11 para obtener el compuesto, que se sometió luego a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2) para obtener un hidrocloruro del compuesto del título (5 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,06-1,20 (1H, m), 1,24 (6H, sx2), 2,25-2,44 (3H, m), 2,93-2,99 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,21-3,36 (2H, m), 3,49-3,59 (1H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,26-7,33 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,26-8-29 (2H, m), 8,78 (2H, br), 10,2 (1H, s), 10,9 (1H, br).
Masa: 394 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 112-113
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 111, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 112 y Nº 113.
Masa: 420 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 113
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 114
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 71 (2), el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 8 y éter de ter-butildifenilsililo de salicilaldehido se utilizaron para obtener el compuesto del título.
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (3 mg) como un sólido color blanco.
Masa: 696 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 115
(1) El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 114 (1) se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 7 para obtener el compuesto del título.
(2) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2) para dar el hidrocloruro del compuesto del título (4 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,06-1,24 (1H, m), 2,25-2,48 (2H, m), 2,49-2,63 (1H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,13-3,27 (2H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,45-3,79 (1H, m), 4,11-4,14 (2H, m), 4,80-4,85 (1H, m), 6,83-7,01 (3H, m), 7,22-7,38 (3H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 8,25-8,29 (2H, m), 8.90 (2H, br), 10,1 (1H, br), 10,2 (1H, br), 11,0 (1H, br).
Masa: 458 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 116
(1) Una mezcla del compuesto (29 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 114 (1), dicarbonato de di-ter-butilo (16 mg), trietilamina (15 \mul) y cloroformo (0,2 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744), se eluyó con cloroformo-metanol (20:1) para obtener el compuesto del título (32 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 7, el compuesto (35 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (24 mg).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 111 (2), el compuesto (24 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) y 1-butanol (5 \mul) se utilizaron para obtener el compuesto del título (3 mg).
(4) El compuesto (8 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) se sometió al procedimiento de la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2) para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (3 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,91 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,06-1,24 (1H, m), 1,43 (2H, tt, J=6,6, 7,5 Hz), 1,73 (2H, tt, J=6,6, 6,6 Hz), 2,25-2,59 (3H, m), 2,98-3,05 (20, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,43-3,65 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,15 (2H, brt, J=5,4 Hz), 4,79-4,86 (1H, m), 6,97-7,10 (3H, m), 7,27-7,49 (5H, m), 8,25-8,29 (2H, m), 9,01 (1H, br), 10,1 (1H, br), 10, 9 (1H, br).
Masa: 514 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 117
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 71 (2), el compuesto (30 mg) del Ejemplo de Referencia Nº 8 y o-anisaldehído (9 \mul) se utilizaron para obtener el compuesto monoalquilado (A) (16 mg) y el compuesto dialquilado (B) (11 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (A) (16 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (12 mg) como un sólido color amarillo claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,05-1,12 (1H, m), 2,26-2,61 (3H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,22-3,35 (1H, m), 3,49-3,84 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,13-4,17 (2H, m), 4,81-4,86 (1H, m), 6,98-7,03 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,27-7,34 (2H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 8,26-8,29 (2H, m), 9,01 (2H, br), 10,3 (1H, br), 10,9 (1H, br).
Masa: 472 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 118
El compuesto (B) (7 mg) obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 117 (1) se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2) para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (4 mg) como un sólido color amarillo claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
1,03-1,10 (111,m), 2,26-2,81 (3H, m), 3,16-3,40 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,43-3,99 (2H, m), 4,29-4,46 (4H, m), 4,81-4,86 (1H, m), 6,90-7,13 (5H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,42-7,51 (5H, m), 8,22-8,28 (2H, m), 8,93 (1H, br), 10,3 (1H, br), 10,8 (1H, br).
Masa: 592 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 119
(1) El compuesto (30 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (3) se disolvió en acetonitrilo-cloruro de metileno (3:1, 0,4 ml). El recipiente de reacción fue llenado con nitrógeno. A la solución se agregaron (Boc)_{2}O (0,12 ml), nitroetano (25 \mul) y 4-dimetilaminopiridina (4 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua y todo en conjunto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-metanol (30:1) para obtener los aductos (32 mg). Los aductos diaestereoméricos se resolvieron mediante HPLC (CHIRALPAK AD, Dicel Chem.Ind.Co., 0,46 x 25 cm, hexano-etanol (20:80), 1,0 ml/min) para obtener la fracción (A) (12 mg) a TR = 9,64 min y la fracción (B) (13 mg) a TR = 14,58 min.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 119 se preparó a partir de (1)-A como un polvo color amarillo claro y el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 120 se preparó a partir de (1)-B como un polvo color amarillo claro.
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 120
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 120 se obtuvo a partir del diastereómero del Ejemplo de Trabajo Nº 119
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 121-124
De acuerdo con el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 119, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 121 a Nº 124.
Ejemplo de Trabajo Nº 121
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,16-1,44 (1H, m), 2,40 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36-2,44 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J=7,2, 17 Hz), 3,42-3,53 (2H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J=5,7, 11 Hz), 5,54 (1H, dd, J=7,2, 11 Hz), 6,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,98 (1H, br), 7,56-7,57 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,37 (1H, d, J=7,2 Hz), 9,05 (1H, br), 11,9 (1H, br).
Masa: 406 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 122
Masa: 406 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 123
Masa: 406 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 124
Masa: 406 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 125-128
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 119, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 125 a Nº 128 como una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo de Trabajo Nº 125
Masa: 420 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 126
Masa: 420 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 127
Masa: 448 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 128
Masa: 448 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 129-132
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 133, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 129 a Nº 132 como un isómero único.
Ejemplo de Trabajo Nº 129
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 130
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 131
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 132
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 133
(1) Una mezcla del compuesto (30 mg) obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (3), 1-pirrolin-N-óxido (59 mg) y cloroformo (2 ml) se agitó durante 23 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-metanol (20:1) para obtener un compuesto oleoso color amarillo claro (24 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (6 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (5 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,22-1,35 (1H, m), 1,58-1,86 (3H, m), 1,99-2,17 (2H, m), 2,35-2,62 (4H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 3,33-3,49 (2H, m), 3,72-3,84 (2H, m), 4,79 (1H, dd, J=5,7, 11 Hz), 5,08 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,47 (1H, t, J=7-5 Hz), 7,54 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,09 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,32 (1H, d, J=6,6 Hz), 11,9 (1H, s).
Masa: 420 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 134
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 133, el isómero obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (3) se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 420 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 135
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 119, el compuesto (30 mg) obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (3) y 2-(2-nitroetóxido)-tetrahidropirano (53 \mul) se utilizaron para obtener el compuesto del título (39 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (7 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (4 mg) como un sólido color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,22-1,39 (1H, m), 2,35-2,62 (3H, m), 3,04 (1H, dd, J=6,9, 17 Hz), 3,42-3,82 (3H, m), 4,47 (1H, d, J=14 Hz), 4,54 (1H, d, J=14 Hz), 4,79 (1H, dd, J=5,7, 10 Hz), 5,66-5,73 (1H, m), 6,85-6,88 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,22-7,26 (1H, m), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,4 Hz), 8.25-8,30 (1H, m), 9,16 (1H, br), 11,9
(1H, s).
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 136
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 135, el isómero óptico obtenido del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (3) se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 137
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 133, el compuesto del título del Ejemplo de Trabajo Nº 137 se preparó como una mezcla de diastereómeros.
Masa: 478 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 138
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 134, el compuesto del título del Ejemplo de Trabajo Nº 138 se preparó como una mezcla de diastereómeros.
Masa: 478 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 139
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (2)-B se sometió a las reacciones que se describen en los Ejemplos de Trabajo Nº 141 (3) a (5) para dar el compuesto (7 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 139 como un compuesto amorfo de color amarillo claro y el compuesto (9 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 163 como un compuesto amorfo color amarillo claro.
Masa: 468 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 140
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 140 se obtuvo como un diastereómero del Ejemplo de Trabajo Nº 139.
Masa: 468 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 141
(1) El compuesto (3,08 g) del Ejemplo de Referencia Nº 6 se sometió a la resolución óptica mediante HPLC [CHIRALCEL OD (Diecel Chem. Indus. Ltd., 0,46 x 25 cm, hexano-isopropanol (60:40), 0,4 ml/min) para obtener la fracción (A) (1,37 g) a TA = 14,54 min y la fracción (B) (1,21 g) a TA = 25,58 min.
(2) (1)-(A) (15,6 g) y (1)-(B) (15,9 g) se sometieron a la reacción que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 7 para obtener (2)-(A) (11,0 g) como un compuesto amorfo incoloro y (2)-(B) (10,9 g) como un compuesto amorfo incoloro.
(3) Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 274 (1), el compuesto (727 mg) de (2)-(A) se utilizó para obtener un compuesto amorfo (606 mg).
(4) Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 275 (1), el compuesto (606 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener el compuesto del título (712 mg). El compuesto se sometió a resolución óptica mediante HPLC (CHIRALCEL OD Diecel Chem. Indus. Ltd., 0,46 x 25 cm, etanol, 0,5 ml/min) para obtener la fracción (A) (360 mg) a TR = 22,58 min y la fracción (B) (329 mg) a TR = 38,84 min.
(5) (4)-(A) y (4)-(B) se sometieron a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2) respectivamente. El compuesto (291 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 141 se preparó a partir de (4)-(A) como un compuesto amorfo color amarillo claro, y el compuesto (235 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 142 se preparó a partir de (4)-(B) como un compuesto amorfo color amarillo claro.
Masa: 468 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 142
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 142 se obtuvo como un diastereómero del Ejemplo de Trabajo Nº 141.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,24-1,31 (1H, m), 1,82-1,99 (1H, m), 2,30-2,45 (3H, m), 2,58-2,74 (3H, m), 2,82 (1H, dt, J=5,4, 9 Hz), 2,90 (1H, t, J=8,7 Hz), 3,29-3,34 (1H, m), 3,41-3,50 (1H, m), 3,62-3,81 (3H, m), 6,79 (1H, dd, J=6, 11 Hz), 6,80 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,23-7,36 (5H, m), 7,45 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=5,4 Hz), 8, 25 (1H, s), 8-33 (1H, d, J=9 Hz), 12,0 (1H, s),
Masa: 468 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 143-146
Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 160, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 143 a Nº 146.
Ejemplo de Trabajo Nº 143
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 144
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 145
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 146
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 147
Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 148, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 139 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 478 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 148
Una mezcla del compuesto (291 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (Boc)_{2}O (2,86 ml), catalizador de hidróxido de paladio al 20% en carbono (150 mg), acetato de etilo (30 ml) y metanol (5 ml) se agitó durante 15,5 horas a 60ºC bajo una atmósfera nitrogenada. La reacción se filtró a través de celite y se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300), se eluyó con acetato de etilo-hexano (1:1-1:5) para obtener el compuesto del título (183 mg) como un compuesto amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,22-1,44 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,96-2,04 (1H, m), 2,27-2,47 (3H, m), 2,58-2,64 (1H, m), 3,30-3,34 (2H, m), 3,41-3,49 (2H, m), 3,57-3,89 (3H, m), 4,79 (1H, dd, J=5,7, 11 Hz), 6,81 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,46-7,57 (2H, m), 8,15 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,34 (1H, d, J=6,98z), 8,76 (0,5H, br), 8,88 (0,5H, br), 12,0 (1H, br).
Masa: 478 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 149
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 148, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 142 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 478 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 150
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 148, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 140 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 478 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 151
Una mezcla del compuesto (25 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 147 y ácido clorhídrico 4 N-dioxano (6 ml) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y luego se secó para obtener el compuesto del título (7 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,07-1,14 (1H, m), I.89-1,97 (1H, m), 2,25-2,41 (3H.m), 2,42-2,58 (1H, m), 3,04-3,79 (7H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 7,09-7,11 (1H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,26-8,29 (2H, m), 9,16 (2H, br), 10,1 (1H, s), 10,9 (1H, br).
Masa: 378 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 152
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 151, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 150 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 378 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 153
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 151, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 148 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 378 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 154
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 151, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 149 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 378 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 155
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 71 (2), el compuesto del título (5 mg) se preparó a partir del hidrocloruro del compuesto racémico (5 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 155 y N-(2-oxoetil)carbamato de ter-butilo (8 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,22-1,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,52-1, 89 (1H, m), 2,29-2,49 (3H, m), 2,51-2,80 (4H, m), 2,81-2,98 (2H, m), 3,22-3,34 (3H, m), 3,41-3,49 (1H, m), 3,71-3,81 (1H, m), 4,79 (1H, dd, J=5,4, 11 Hz), 5,04 (1H, br), 6,82 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,8 Hz, 7-54 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,10 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,48 (1H, br), 12,0 (1H, br).
Masa: 521 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 156-159
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 160, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 156 a Nº 159.
Ejemplo de Trabajo Nº 156
Masa: 460 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 157
Masa: 460 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 158
Masa: 460 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 159
Masa: 460 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 160
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 155, se utilizó el Ejemplo de Trabajo Nº 154 y butilaldehido (7 \mul) para obtener el compuesto del título (7 mg) como un compuesto oleoso color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,25-1,43 (3H, m), 1,52 (2H, quinteto, J=7, 8 Hz), 1,71-1,91 (1H, m), 2,32-2,66 ( 8H, m), 2,75 (1H, t, J=7,2 Hz), 2,96 (1H, t, J=8,7 Hz), 3,30-3,35 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,79 (1H, dd, J=5,4, 11 Hz), 6,80 (1H, br), 6,96 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,5 Hz), 7-54 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=5,7 Hz), 8,34 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,38 (1H, br), 12,0 (1H, br).
Masa: 434 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplos de Trabajo Nº 161-167
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 160, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 161 a Nº 167.
Ejemplo de Trabajo Nº 161
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 162
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 163
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 164
Masa: 561 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 165
Masa: 561 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 166
Masa: 561 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 167
Masa: 561 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 168
Según el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 170, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 164 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 461 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 169
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 193, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 188 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 461 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 170
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 133 (2), el compuesto (6 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 189 se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (4 mg) como un sólido color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,04-1,11 (1H, m), 1,65-2,03 (3H, m), 2,19-2,59 (9H, m), 3,13-3,34 (3H, m), 3,36-4,03 (6H, m), 4,84 (1H, dd, J=5,4, 10 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,16-7,55 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=5,4 Hz), 9,52 (1H, br), 10,3 (1H, brd, J=10 Hz), 10,8 (1H, br), 11,7 (1H, br).
Masa: 461 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 171
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 193, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 190 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 461 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplos de Trabajo Nº 172-187
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 160, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 172 a Nº 187.
Ejemplo de Trabajo Nº 172
Masa: 488 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 173
Masa: 488 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 174
Masa: 488 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 175
Masa: 488 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 176
Masa: 504 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 177
Masa: 504 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 178
Masa: 504 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 179
Masa: 504 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 180
Masa: 494 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 181
Masa: 494 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 182
Masa: 494 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 183
Masa: 494 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 184
Masa: 551 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 185
Masa: 551 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 186
Masa: 551 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 187
Masa: 551 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 188-217
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 155, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 188 a Nº 217.
Ejemplo de Trabajo Nº 188
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 189
Masa: 448 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 190
Masa: 482 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 191
Masa: 462 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 192
Masa: 420 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 193
Masa: 518 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 194
Masa: 518 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 195
Masa: 448 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 196
Masa: 446 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 197
Masa: 474 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 198
Masa: 420 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 199
Masa: 462 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 200
Masa: 507 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 201
Masa: 512 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 202
Masa: 512 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 203
Masa: 484 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 204
Masa: 458 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 205
Masa: 504 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 206
Masa: 450 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 207
Masa: 432 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 208
Masa: 519 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 209
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 210
Masa: 471 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 211
Masa: 469 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 212
Masa: 469 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 213
Masa: 469 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 214
Masa: 452 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 215
Masa: 472 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 216
Masa: 458 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 217
Masa: 522 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 218
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (4 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 155 se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (4 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
1,14-1,28 (1H, m), 1,51-1,76 (1H, m), 2,30-2,48 (3H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 3,42-3,76 (10H, m). 4,95 (1H, dd, J=5,7, 11 Hz), 7,55 (1H, br), 7,57-7,59 (3H, m), 8,04-8,07 (1H, m), 8,30 (1H, d, J=6,6 Hz).
Masa: 421 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 219-224
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 178, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 219 a Nº 224.
Ejemplo de Trabajo Nº 219
Masa: 500 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 220
Masa: 514 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 221
Masa: 514 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 222
Masa: 486 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 223
Masa: 472 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 224
Masa: 484 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 225
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 226, se preparó el compuesto del título.
Masa: 496 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 226
El hidrocloruro del compuesto racémico (5 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 151 se disolvió en acetona-agua (2:1) (0,3 ml) y se agregó acetato de sodio (4 mg). Todo en conjunto se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (2 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y se agregó agua. Todo en conjunto se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-metanol (20:1) para obtener el compuesto del título (5 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,21-1,36 (1H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 2,33-2,64 (4H, m), 3,24-4,03 (6H, m), 4,21-4,27 (1H, m), 4,74-4,83 (1H, m), 6,74 (0,5H, s), 6,82 (0,5H, s), 6,88 (0,5H, d, J=5,7 Hz), 6,94 (0,5H, d, J=5,7 Hz), 7,23-7,38 (3H, m), 7,45-7,77 (2H, m), 8,16 (1H, dd, J=5,4, 12 Hz), 8,31 (1H, t, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 11,8 (0,5H, s), 11,9 (0, 5H, s).
Masa: 550 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 227-230
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 226, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 227 a Nº 230.
Ejemplo de Trabajo Nº 227
Masa: 488 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 228
Masa: 483 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 229
Masa: 483 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 230
Masa: 483 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 231
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 241 (3), el compuesto (3,8 g) del Ejemplo de Trabajo de Nº 241 (1) y enoltriflato (que se preparó a partir de 1-bencil-4-piperidona, diisopropilamida de litio, N-feniltrifluoro-metansulfonimida y tetrahidrofurano según el procedimiento ordinario) se utilizaron para obtener un compuesto oleoso color marrón (1,9 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 57 (2) y (3), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (230 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,28 (1H, m), 2,20-2,80 (7H, m), 3,22 (1H, d, d=2,6 Hz), 3,45 (1H, m), 3,67 (2H, s), 3,78 (1H, m), 4,79 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,36 (1H, br), 6,88 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,20-7,50 (6H, m), 7,50 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,10 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,35 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,86 (1H, s), 12,0 (1H, br).
Masa: 480 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 232
El compuesto (160 mg) del Ejemplo de Trabajo de Nº 231 se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3 para obtener un sólido color blanco (52 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,32 (JH, m), 1,70-2,00 (4H, m), 2,03 (2H, m), 2,25-2,80 (4H, m), 3,08 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,81 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,72 (1H, 5), 6,92 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,20-7,50 (5H, m), 7,49 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,9 Hz), 12,0 (1H, br).
Masa: 482 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 233
La 1-bencil-3-piperidona se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 231 para obtener un sólido color blanco (52 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,30 (1H, m), 2,20-2,80 (7H, m), 3,35 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,48 (1H, m), 3,72 (2H, s), 3,76 (1H, m), 4,81 (1H, dd, J=5,7, 11 Hz), 6,44 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,20-7,40 (5H, m). 7,49 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,35 (1H, d, J=9 Hz), 8,52 (1H, s), 12,0 (1H, br).
Masa: 480 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 234
El compuesto (30 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 41 se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3 para obtener un sólido color blanco (12 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,20-1,40 (1H, m), 1,60-2, 20 (5H, m), 2,20-2,70 (3H, m), 2,80-3,00 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,75 (1H, m), 4,78 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,71 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,10-7,40 (5H, m), 7,47 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,9Hr), 8,08 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,34 (1H, d, J=5,2 Hz), 12,0 (1H, br).
Masa: 482 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 235
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 237, el compuesto (180 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 233 se utilizó para obtener un sólido color amarillo (17 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,25 (1H, m), 2,20-2,70 (5H, m), 3,01 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,75 (1H, m). 4,79 (1H, dd, J=5-6, 11 Hz), 6,48 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,52 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 12,0 (1H, br).
Masa: 390 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 236
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 238, el compuesto (20 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 235 se utilizó para obtener un sólido color blanco (5 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,25 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,30-2,80 (5H, m), 3,40-3,90 (4H, m), 4,42 (2H, m), 4,81 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,50 (1H, m), 5,82 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,20 (2H, m), 8,35 (1H, d.J=7,9 Hz), 11,9 (1H, br).
Masa: 432 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 237
(1) Una mezcla del compuesto (280 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 231, cloroformiato de cloroetilo (100 mg), trietilamina (71 mg) y cloroformo (5 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel c-200) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-98:2) para dar un compuesto sólido (295 mg).
(2) El compuesto (295 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se disolvió en metanol (5 ml) y la mezcla se reflujó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado. Todo junto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (FL60D Fujisilysia.Co.) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-95:5) para obtener un compuesto sólido color amarillo claro (160 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,28 (1H, m), 2,40 (3H, m), 2,62 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,77 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 5,42 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,02 (1H, d.J=5,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 2,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,13 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,33 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=7,9 Hz), 12,0 (1H, br).
Masa: 390 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 238
Una mezcla del compuesto (30 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 237, cloruro de acetilo (6,6 \mul), trietilamina (13 \mul) y cloroformo (3 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-metanol (9:1) para obtener un sólido cristal color blanco (5 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,25 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,20-2,80 (5H, m), 3,40-3,95 (4H, m), 4,35 (2H, m), 4,82 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,40 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,49 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,57 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,20 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=7,9 Hz), 11,9 (1H, br).
Masa: 432 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 239
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 61 (2), el compuesto (20 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 260 se utilizó para obtener un sólido color blanco (3 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,05-2,20 (6H, m), 2,20-2,90 (6H, m), 3,22-3,50 (3H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,78 (1H, dd, J=5,8, 11 Hz), 6,37 (1H, m), 6,77 (16, s), 7,01 (1H, d.J=5,4 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,]2 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,32 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,0 (1H, s).
Masa: 472 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 240
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 239, se preparó el compuesto del título.
Masa: 506 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 241
(1) El hidrocloruro de 4-cloropiridin-2-carboxilato de metilo (3 g) se agregó a dioxano (140 ml). A la mezcla se agregó hexabutildiestaño (8,4 g) y tetrakistrifenil-fosfina paladio. Todo en conjunto se reflujó durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución al 10% de fluoruro de potasio. Todo en conjunto se agitó durante 30 minutos y se diluyó con éter. Después de la filtración, el filtrado se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:0~2:1) para obtener un compuesto oleoso incoloro (0,9 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 57 (2) y (3), el compuesto (6,3 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener un compuesto oleoso (2,8 g).
(3) La mezcla del compuesto (60 mg) que se obtuvo anteriormente en (2), 3-bromopiridina (47 mg), 2-diciclohexilfosfinobifenilo (21 mg), cloruro de litio (9 mg), tris(bencilidenacetona)dipaladio (21 mg) y tetrahidrofurano (2 ml) se reflujó hasta el día siguiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución al 10% de fluoruro de potasio y cloroformo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-metanol (9:1) para obtener un cristal color blanco (5 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,10-1,20 (1H, m), 2,33-2,40 (1H, m), 2,40-2-78 (2H, m), 3,28-3-33 (1H, m), 3,53 (1H, m), 4,84 (1H, m), 7,31 (1H; d, J=7,7 Hz), 7,43-7,49 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J=4,5, 7,7 Hz), 7,61 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J=2,3, 7,7 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,41 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,68 (1H, d, J=5, 5 Hz), 8,91 (1H, d, J=2,3 Hz), 10,0 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 386 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 242-254
Según el procedimiento que se describió en el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 241, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 242 a Nº 254.
Ejemplo de Trabajo Nº 242
Masa: 385 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 243
Masa: 423 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 244
Masa: 386 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 245
Masa: 386 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 246
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 247
Masa: 391 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 248
Masa: 465 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 249
Masa: 435 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 250
Masa: 435 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 251
Masa: 391 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 252
Masa: 389 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 253
Masa: 407 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 254
Masa: 445 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 255
Según el procedimiento que se describió en el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 238, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 59 se utilizó para obtener un sólido color blanco (9 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,15 (1H, m), 1,57 (2H, q, J=7,3 Hz), 2, 15 (2H, q. J=7,3 Hz), 2,20-2,60 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=6,0 Hz), 4,82 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,92 (1H, d.J=5,6 Hz), 7,13 (1H, s), 7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,23 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,42 (JH, t, J=6,0 Hz), 9,97 (1H, s), 11,3 (1H, br).
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 256
El compuesto (30 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 57 y cloruro de butanoílo se disolvieron en dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 90ºC. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con hidrógenocarbonato de sodio saturado acuoso, salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración. se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-tetrahidrofurano (7:3) para obtener cristales blancos (8 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
0,97 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,25 (1H, m), 1,70 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,30-2,60 (1H, m), 2,40 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,30-2,55 (2H, m), 2,60 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 5,13 (2H, s), 6,84 (1H, s). 6,96 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,49 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J=7, 9 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,31 (1H, d, J=7,9 Hz), 11,9 (1H, br).
Masa: 409 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 257
Según el procedimiento que se describió en el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 256, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 257.
Masa: 449 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 258
Según el procedimiento que se describió en el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 255, se obtuvo del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 258.
Masa: 448 (M+1)^{+}.
Ejemplo de trabajo Nº 259
(1) Una mezcla del ácido 2-aminopiridin-4-carboxílico (1 g), cloruro de tionilo (2,8 ml) y metanol (36 ml) se reflujó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo. Se agregó hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado al residuo y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-98:2) para obtener el compuesto del título (1,05 g).
(2) Una mezcla del compuesto (1,8 g) del Ejemplo de Referencia Nº 3, anhídrido tricloroacético (0,35 ml), trietilamina (0,2 ml), cloruro de metileno (5ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción y luego se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con cloroformo-tetrahidrofurano (9:1-8:2) para obtener un compuesto amorfo (2,92 g).
Una mezcla del compuesto (1,77 g) que se obtuvo precedentemente, el compuesto (1,05 g) que se obtuvo anteriormente en (1), DBU (1 ml) y dimetilsulfóxido (8 ml) se agitó durante 3 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200), se eluyó con cloroformo-metanol (97:3) para obtener el compuesto deseado (1,21 g).
(3) Una mezcla del compuesto (300 mg) que se obtuvo anteriormente en (2), una solución 1 N de hidróxido de sodio (10 ml) y metanol (3 ml) se agitó durante 1 hora a 90ºC. El valor pH de la mezcla de reacción se ajustó a 4 con ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se lavó con cloroformo-acetato de etilo para obtener un compuesto sólido color blanco (80 mg).
(4) Según el procedimiento que se describió en el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 409 (1), el compuesto (18 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener el compuesto del título (5 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,92 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,13 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,53 (2H, m), 2,20-2,70 (3H, m), 3,20-3,70 (4H, m), 4,85 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 7,32 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,38 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,49 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,75 (1 H, s), 8,30 (1H, d, =7,9 Hz), 8,43 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,70 (1H, t, J=6, 7 Hz), 10,1 (1H, s), 10,8 (1H, br).
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 260 a Nº 263
Según el procedimiento que se describió en el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 259, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 260 a Nº 263.
Ejemplo de Trabajo Nº 260
Masa: 434 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 261
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 262
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 263
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 264
(1) Una solución de dimetilacetal de 4-piridincarboxilaldehído (15 g) en tetrahidrofurano (300 ml) se enfrió a -78ºC. A la solución se agregó una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M, 73 ml). La temperatura de reacción se elevó de -78ºC hasta 0ºC. Se agregó ter-butildimetilsilil-éter del 3-bromobutanol (25 g) a 0ºC. Todo en conjunto se agitó durante 3 horas a la misma temperatura y luego se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. Todo en conjunto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con acetato de etilo-hexano (2:1) para obtener un compuesto oleoso (17 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 7, el compuesto (7 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener un compuesto oleoso (3,9 g).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 8, el compuesto (3 g) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener un compuesto oleoso color marrón (7 g).
(4) A agua-tetrahidrofurano (1:10) se agregó el compuesto (7 g) que se obtuvo anteriormente en (3) y trifenilfosfina (5,8 g). La mezcla se agitó durante 2 horas a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (FL60D Fujisilysia.Co.), eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-98:2) para obtener un compuesto oleoso color marrón (2,1 g).
(5) El compuesto (2,1 g) que se obtuvo anteriormente en (4) en cloroformo (10 ml) se agregó a ácido fórmico (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se agregó borohidruro de sodio (7,4 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (FL60D Fujisilysia. Co.), eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-98:2) para obtener el compuesto del título (0,57 g).
(6) Una mezcla del compuesto (0,57 g) que se obtuvo anteriormente en (5), cloruro de p-nitrobencensulfonilo (7 g), dimetilaminopiridina (0,71 g) y cloroformo (5 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-98:2) para obtener el compuesto del título (0,73 g).
(7) Una mezcla del compuesto (0,73 g) que se obtuvo anteriormente en (6), dióxido de manganeso (50 mg), una solución al 30% (5 ml) de peróxido de hidrógeno y cloroformo (20 ml) se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-98:2) para obtener un compuesto cristalino (0,78 g).
(8) Una mezcla del compuesto (0,78 g) que se obtuvo anteriormente en (7), cianuro de trimetilsililo (0,66 ml) y acetonitrilo-cloroformo se agitó durante 3 horas a 80ºC. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-98:2) para obtener el compuesto cristalino (0,71 g).
(9) Según los procedimientos que se describieron en los Ejemplos de Referencia Nº 4 y 5, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (8) se utilizó para obtener el compuesto del título (75 mg).
(10) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 11, el compuesto (75 mg) que se obtuvo anteriormente en (9) se utilizó para obtener el compuesto del título (18 mg) como un sólido color amarillo claro y el compuesto (1,4 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 267 como un sólido color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
1-25 (1H, m), 1,60-2,00 (3H, m), 2,20-2,60 (48, m), 2,64 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,18 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,80 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,98 (1H, 9), 6,99 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,9 Hz), 4,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 8.11 (1H, d, J=5,6 Hz). 8,39 (1H, d, J=7, 9 Hz), 8,40 (1H, s), 12,0 (1H, br).
Masa: 378 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 265
El compuesto (7 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 264 se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se agregaron formalina (50 \mul) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó borohidruro de sodio (100 mg) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 1 N para la descomposición del excedente de reactivo. Se agregó hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (FL60D Fujisilysia.Co.) eluyendo con cloroformo-metanol (9:1) para obtener el compuesto del título (3 mg) como un sólido color amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,25 (1H, m), 1,55-2,10 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,20-2,40 (3H, m), 2,65 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,89 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,49 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,56 (1H, d, J=7,9 Hz), 8.05 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,35 (1H, d, J=7,9 Hz), 12,0 (1H, br).
Masa: 392 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 266
Una mezcla del compuesto (7 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 264, anhídrido acético (6 mg), dimetilaminopiridina (5 mg) y cloroformo (2 ml) se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-metanol (7:3) para obtener el compuesto del título (3 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{8})
1,25 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,20-2,70 (4H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,60-5,20 (2H, m), 6,60-6,90 (1H, m), 7,40-7,60 (2H, m), 8,00-8,40 (2H, m), 9,10 (1H, br), 11,9 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 267
El compuesto del título se preparó en el último procedimiento para preparar el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 289.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,20-1,60 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2, 40 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,80 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 7,10-7,60 (4H, m), 8,00-8,40 (3H, m), 11,8 (1H, br).
Masa: 376 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 268
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 6, el compuesto (9 g) del Ejemplo de Trabajo Nº 57 (3) se utilizó para obtener un compuesto oleoso marrón (8,5 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 57 (4), el compuesto (8,5 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener un compuesto amorfo color marrón (4,7 g).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 61 (1), el compuesto (250 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener el compuesto del título (210 mg).
(4) Una solución de de di-o-tolilfosfonoacetato de etilo (38 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se enfrió a -78ºC. A la solución se agregó una solución del compuesto (43 mg) que se obtuvo antes en (3) en tetrahidrofurano (1 ml). Todo en conjunto se agitó durante 2 horas a -78ºC. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de amonio saturado acuoso. Todo en conjunto se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con una solución de cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-97:3) seguido de TLC (Merck Art 5744) eluyendo con cloroformo-etanol (9:1) para obtener un compuesto oleoso incoloro (40 mg).
(5) Una mezcla del compuesto (40 mg) que se obtuvo anteriormente en (4), ácido clorhídrico 6 N y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (19 mg) como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,09-1,15 (1H, m), 2,30-3,38 (2H, m), 2,48-2,56 (1H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,51-3, 55 (1H, m), 4,11 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,79-4,85 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=13 Hz), 7,04 (2H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,7Hz), 8,28-8,30 (2H, m), 9,99 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 407 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 269
(1) Una solución de dietilfosfonoacetato de etilo (22 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó hidruro de sodio (4 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se agregó una solución del compuesto (43 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 268 (3) en tetrahidrofurano (1 ml). Todo en conjunto se agitó durante 2 horas y luego se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200) eluyendo con cloroformo-metanol (100:0-97:3) para obtener un sólido color blanco (42 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 268 (5), el compuesto (42 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (21 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,00-1,20 (1H, m), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,45-3, 60 (1H, m). 4,23 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,84 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=16 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,40-7,50 (3H, m), 7,57 (1H, d, J=16 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,36 (1H, d, J=5,6 Hz), 10,0 (1H, s), 10,8 (1H, br).
Masa: 407 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 270
A una solución del compuesto (50 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 269 (1) en cloroformo (5 ml), se agregaron cloruro de zinc (27 mg) y borohidruro de sodio (7 mg). La mezcla de reacción se reflujó durante 3 horas y se trató según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 265. El compuesto del título (32 mg) se obtuvo como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,00-1,20 (1H, m), 2,20-2,60 (311, m), 3,20-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,84 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 5,04 (1H, t, J=6,3 Hz), 6,53 (1H, d, J=16 Hz), 6,66 (1H, d, J=16 Hz), 7,15 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,22 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,24 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,32 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,94 (1H, s), 11,3 (1H, br).
Masa: 365 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 271
A una solución del compuesto (30 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 269 (1) en metanol (10 ml) se agregaron cloruro cuproso (10 mg) y borohidruro de sodio (4 mg). La mezcla de reacción se agitó hasta que había desaparecido el material de partida. La mezcla de reacción se trató según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 265, se obtuvo el compuesto del título (13 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,05-1,25 (1H, m), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,20-2,60 (3H, m), 2,64 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,20-3,40 (1H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,81 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,11 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,90 (1H, s), 12,3 (1H, br).
Masa: 409 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 272
El compuesto (60 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 268 se disolvió en cloroformo (30 ml). A la solución, se agregó una solución de hidruro de diisopropilaluminio en tolueno (1,0 M, 0,9 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos de -30 a -20ºC. La mezcla de reacción se trató según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 265 para obtener el compuesto del título (17 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
1,25 (1H, m), 2,20-2,70 (3H, m), 3, 30 (1H, m), 3, 53 (1H, m), 4,15-4,40 (2H, m), .4,81 (1H, dd, J=5, 6, 11 Hz), 5, 00 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,38 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,12 (1H, 3), 7,31 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,9 Hz), 8.28 (2H, m), 9,90 (1H, s), 11,1 (1H, br).
Masa: 365 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 273
Una mezcla del compuesto (40 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 269, una solución 2 N de hidróxido de sodio acuoso (5 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 3. Todo en conjunto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (9:1) seguido de recristalización para obtener el compuesto del título (22 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,00-1,20 (1H, m), 2,20-2,60 (3H, m), 3,15 (1H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 4,82 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=16 Hz), 7,20-7,60 (5H, m), 8,28 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,6 Hz), 10,2 (1H, s) , 10,9 (1H, br), 12,8 (1H, br).
Masa: 379 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 274
(1) Una mezcla del compuesto (727 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 7, DBU (1,496 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se agregó una solución de cloruro de metansulfonilo (0,310 ml) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 11 horas a temperatura ambiente y se agregó agua. Todo en conjunto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (1:1-0:1) para obtener un compuesto incoloro amorfo
(606 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), se preparó el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,07-1,14 (1H, m), 2,29-2,57 (3H, m), 3,24-3,88 (2H, m), 4,79-4,85 (1H, m), 5,58 (1H, d, J=11 Hz), 6,08 (1H, d, J=18 Hz), 6,74 (1H, dd, J=11, 18 Hz), 7,22-7,24 (1H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,22-8,27 (2H, m), 10,1 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Masa: 335 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 275
(1) Una solución del compuesto (80 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 269 (1) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron ácido trifluoroacético (274 mg) y N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetil)bencilamina (190 mg).
La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se diluyó con cloroformo. Todo en conjunto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (9:1),seguido de recristalización para obtener un compuesto oleoso color amarillo claro (91 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 268 (5), el compuesto (91 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título como un sólido color blanco (50 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,24 (1H, m), 1,24 (3H, t, H=7,4 Hz), 2,20-2,75 (3H, m), 2,80 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 4,18 (2H, q, J=7,4 Hz), .4,78 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,93 (1H, s), 7,03 (1 H, d, J=5,6 Hz), 7,10-7,45 (5H, m), 7,50 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,13 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,37 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,82 (1H, s), 12,0 (1H, br).
Masa: 540 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 276
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 275, el compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 268 (4)
Masa: 540 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 277
Una solución del compuesto (30 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 275 en tetrahidrofurano (3 ml) se enfrió en un baño de hielo. A la solución, se agregaron una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (2 M, 56 \mul) y una solución de metanol en tetrahidrofurano (1 M, 0,22 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 265, se prepararon el compuesto del título (fracción menos polar) (1,2 mg) como un sólido color blanco y su compuesto diastereómero (2,3 mg) (fracción más polar), que es el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 278.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,25 (1H, m), 2,20-2,60 (3H, m), 3,30-4,40 (12H, m), 4,78 (1H, m), 6,60-7,00 (2H, m), 7,20-7,80 (7H, m), 8,10-8,40 (2H, m), 11,8 (1H, br).
Masa: 498 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 278
Se obtuvo el compuesto del título a partir del diastereómero del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 277.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,25 (1H, m), 2,00-2,70 (3H, m), 2,80-4,40 (12H, m), 4,78 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,20-7,70 (7H, m), 8,10 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,28 (1H, d, J=7,9 Hz), 11,8 (1H, br).
Masa: 498 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 279
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 278, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 276 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 498 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 280
(1) Una mezcla del compuesto (50 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 288 (4), isopreno (34 mg) y tolueno (3 ml) se hizo reaccionar en un tubo sellado a 120ºC hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (9:1) para obtener un aducto (52 mg).
(2) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 268 (5), para obtener el compuesto del título (18 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,03 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,25 (1H, m), 1,68 (s), 1,72 (s), 1,68-1,72 (3H), 2,00-3,20 (9H, m), 3,42 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,98 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,80 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 5,49 (1H, m), 6,84 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,10 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,25 (1H, s), 12,0 (1H, br).
Masa: 475 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 281
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 238, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 3 y cloruro de 4-nitrobenzoílo se utilizaron para obtener un sólido color amarillo.
(2) El compuesto (22,1 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se sometió a resolución óptica mediante HPLC (CHIRALPAK AD, hexano-etanol (1:1-1:4) para obtener el compuesto (A) (11,2 g) a TR = 22 min y el compuesto (B) (10,1 g) a TR = 30 min.
(3) Una mezcla del compuesto (10 g) de (2)-A, ácido clorhídrico 6 N (30 ml) y ácido acético (30 ml) se agitó durante 3 días a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se alcalinizó mediante el agregado de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de potasio y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, cloroformo-metanol (100:0-98:2)) seguido de recristalización de etanol para obtener un sólido color blanco (3,1 g, 98% ee).
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 57, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener un sólido color blanco.
(5) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 61, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (4) se utilizó para obtener un sólido color blanco, que es el isómero óptico del Ejemplo de Trabajo Nº 68.
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 282
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 281 (3) a (5), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 281 (2)-B se utilizó para obtener el compuesto del título como un sólido color blanco.
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 283
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 306, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 308.
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 284
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 282, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 284.
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 285
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 282, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 285.
Masa: 469 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 286
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 281, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 311.
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 287
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 282, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 312.
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 288
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 265, el compuesto (51 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 68 se utilizó para obtener el compuesto del título (12 mg) como un sólido color blanco.
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 289
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 8, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (2)-A se utilizó para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 133 (2), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,00-1,23 (1H, m), 2,20-2,90 (7H, m), 3,40-3,61 (2H, m), 4,81 (1H, m), 6,90-7,51 (4H, m), 8,08-8,37 (2H, m), 9, 95 (1H, brs), 11,4 (1H, brs).
Masa: 352 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 290
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 289, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (2)-B se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título.
Masa: 352 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 291
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (2)-A se utilizó para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
1,00-1,21 (1H, m), 2,25-2,79 (5H, m), 3,21-3,72 (4H, m), 4,65-4,90 (2H, m). 6,90-7,52 (4H, m), 8,13-8,38 (2H, m), 9,85 (1H, s), 11,4 (1H, brs).
Masa: 353 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 292
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (2)-B se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 353 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 293
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (1), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 289 (1) se utilizó para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,01-1,20 (1H, m), 2,22-2,78 (5H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,81 (1H, m), 6,85-7,52 (4H, m), 7,92-8,40 (7H, m), 9,90 (1H, s), 11,2 (1H, brs).
Masa: 538 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 294
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 289 (1), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (2)-B se utilizó para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 293, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 538 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 295
De acuerdo con los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (2) y (3), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 293 (1) y 1-butanol se utilizaron para obtener el hidrocloruro del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0-89 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,01-1,17 (1H, m), 1,25-1,41 (2H, m), 1,52-1,64 (2H, m), 2,26-2,40 (2H, m), 2,52-2,63 (1H, m), 2,85-3,00 (4H, m), 3,08-3,23 (2H, m), 3,26-3,35 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 7,56 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,26-8,30 (2H, m), 8,81 (2H, m), 10,3 (1H, s), 11,0 (1H, brs).
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 296
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 293 (1), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 294 (1) se utilizó para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 296, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para dar el hidrocloruro del compuesto del título.
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 297
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 300, el compuesto del Ejemplo de Referencia Nº 8 y (R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-1,4-dimetansulfoniloxibutano se utilizaron para obtener el hidrocloruro del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,05 (1H, m), 2,00-2,75 (5H, m), 3,05-4,95 (11H, m), 7,12-7,52 (4H, m), 8,21-8,80 (4H, m), 10,5-11,8 (4H, m).
Ejemplo de Trabajo Nº 298
Una mezcla del compuesto (15 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 301, cloruro de acetilo (24 \mul), trietilamina (92 \mul) y dimetilformamida (0,5 ml) se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5713, cloroformo-metanol (19:1)) para obtener el compuesto del título (11 mg) como un sólido color amarillo claro.
^{3}H-RMN (CD_{3}OD)
1,10-1,30 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,90 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,40-2,92 (11H, m), 3,45 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,8 7-7,00 (2H, m), 7,39-7,52 (2H, m), 8,14-8,30 (2H, m).
Masa: 463 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 299
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (1), el compuesto (20 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 297 se utilizó para obtener el compuesto del título (16 mg) como un sólido color amarillo claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,12 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,20-2,75 (10H, m), 3,25-3,75 (4H, m), 4,75-4, 85 (1H, m), 6,87-7,50 (4H, m), 8,00-8,43 (6H, m).
Ejemplo de Trabajo Nº 300
(1) Una mezcla del compuesto (100 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 289 (1), (S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-1,4-dimetansulfoniloxibutano (34 mg), N,N-diisopropil- etilamina (46 mg) y dimetilformamida (1 ml) se agitó durante 1 hora a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo. Todo en conjunto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, cloroformo-metanol (1: 0-4:1)) para obtener un éster (90 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (100 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (50 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,05 (1H, m), 2,00-2,75 (5H, m), 3,05-4,95 (11H, m), 7,12-7,52 (4H, m), 8,21-8,80 (4H, m), 10,5-11,8 (4H, m).
Masa: 421 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 301
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 8, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 141 (2)-B se utilizó para obtener el compuesto, que se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 300 para obtener el hidrocloruro del compuesto del título.
Masa: 421 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 302
(1) Una solución de 2-(N-(ter-butoxicarbonil)amino)-4-metilpiridina (2,26 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a -78ºC. Una solución de n-butillitio en hexano (1,5 M, 18,2 ml) se agregó y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC, a la que se agregó n-butiraldehído (1,48 ml) gota a gota y todo en conjunto se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración. se concentró el filtrado para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300, hexano-acetato de etilo (1:0-1:1)) para obtener un compuesto sólido blanco (1,37 g).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 8 (1), el compuesto (1,00 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto deseado (700 mg).
(3) Una mezcla del compuesto (700 mg) que se obtuvo anteriormente en (2), trifenilfosfina (700 mg), agua (2 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó tolueno y metanol a temperatura ambiente. Todo en conjunto se concentró para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300, cloroformo-metanol (1:0-4:1) para obtener el compuesto deseado (600 mg).
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (1), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener el compuesto deseado.
(5) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (2), el compuesto (100 mg) que se obtuvo anteriormente en (4) y etanol se utilizaron para obtener el compuesto deseado (105 mg).
(6) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), el compuesto (53 mg) que se obtuvo anteriormente en (4) se utilizó para obtener el compuesto de urea (40 mg), que se sometió a HPLC (CHIRALPAK AD) para obtener compuesto A (19 mg) y compuesto B (19 mg) en orden creciente de tR.
(7) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (3), el compuesto (20 mg) que se obtuvo anteriormente en (6)-A se utilizó para obtener el compuesto oleoso incoloro (3,8 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,70-1,42 (11H, m), 2,10-2,82 (5H, m), 3,05-3,81 (2H, m), 4,37-4,88 (1H, m), 6,90-6,97 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,28-7,51 (2H, m), 8,15-8,37 (2H, m), 9,88 (1H, s), 11,8 (1H, s).
Masa: 422 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 303
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (3), el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 302 (6)-B se utilizó para obtener el compuesto del título (5,7 mg) como un aceite incoloro.
Masa: 422 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 304
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 61 (2), el compuesto del Ejemplo de referencia Nº 8 y 2,4-dimetoxibenzaldehído se utilizaron para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 73 (1), el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) y cloruro de 1-propansulfonilo se utilizaron para obtener el compuesto deseado.
(3) Una solución del compuesto que se obtuvo anteriormente en (2) en ácido trifluoroacético se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo. El residuo se cristalizó de éter-metanol para obtener el compuesto del título.
Masa: 458 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 305
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 118, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 305 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 472 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 306
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 115, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 340 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 458 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 307
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 10, o-anisidina se utilizó para obtener el compuesto deseado.
(2) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se sometió al procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 11 para obtener un producto en bruto, que se disolvió en metanol y se trató con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite, y se concentró para obtener un residuo, que se solidificó de éter-metanol para obtener el compuesto del título como un sólido color blanco.
Masa: 458 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 308-326
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 327, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 308 a Nº 326.
Ejemplo de Trabajo Nº 308
Masa: 458 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 309
Masa: 419 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 310
Masa: 472 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 311
Masa: 485 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 312
Masa: 510 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 313
Masa: 435 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 314
Masa: 436 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 315
Masa: 479 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 316
Masa: 428 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 317
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,07 (1H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,93 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,29 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,86 (2H, t, 0=6,9 Hz), 4,82 (1H, dd, J=5,6, 11 Hz), 6,90 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,08 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=7, 6 Hz), 7,46 ( 1H, t, J=7,6 Hz), 7, 97 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,35 (2H, d, J=8,9 Hz), 10,3 (1H, br), 11,0 ( 1H, br), 13,0 (1H, br).
Masa: 620 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 318
Masa: 430 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 319
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 320
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 321
Masa: 429 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 322
Masa: 479 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 323
Masa: 430 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 324
Masa: 468 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 325
Masa: 479 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 326
Masa: 430 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 327
(1) Se sometió la 6-aminoquinolina a la reacción que se describió en los Ejemplos de Referencia Nº 10 y Nº 11 para obtener sulfuro como producto secundario.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (64 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (21 mg) como un sólido color blanco.
Masa: 445 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 328
(1) La 6-aminoquinolina se sometió a la reacción que se describió en los Ejemplos de Referencia Nº 10 y Nº 11 para obtener cloruro como producto secundario.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (26 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (18 mg) como un sólido color blanco.
Masa: 371 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 329-330
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 341, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 339 a Nº 330.
Ejemplo de Trabajo Nº 329
Masa: 479 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 330
Masa: 418 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 331
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 114 (1), se utilizó ter-butildifenilsilil-éter del 4-hidroxibenzaldehído para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 116, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,07-1,16 (1H, m), 2,26-2,61 (3H, m), 2,80 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,00-3,17 (3H, m), 3,25-3,34 (1H, m), 3,45-3,56 (30,m), 4,11 (2H, t, J=4,2 Hz), 4,36 (2H, t, J=4,3 Hz), 4,82 (2H, dd, J=6,2, 12 Hz), 6-97-7,07 (3H, m), 7,25-7,54 (5H, m), 8,23-8,28 (2H, m), 9,37 (2H, br), 10,2 (1H, br), 10,4 (1H, br), 10,9 (1H, br).
Masa: 529 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 332-341
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 331, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 332 a Nº 341.
Ejemplo de Trabajo Nº 332
Masa: 549 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 333
Masa: 555 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 334
Masa: 569 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 335
Masa: 571 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 336
Masa: 549 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 337
Masa: 577 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 338
Masa: 549 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 339
Masa: 577 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 340
Masa: 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 341
Masa: 585 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 342
(1) A una solución de 2-piridincarboxialdehído (510 mg) en benceno (20 ml) se agregó trifenilfosforaniliden-acetato de metilo (1,7 g). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300, hexano-acetato de etilo (4:1-3:1) para obtener el compuesto deseado (621 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 272, el compuesto (621 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto deseado (252 mg).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 331, el compuesto (20 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (24 mg) como un sólido color amarillo.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
1,13 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,60-3,82 (2H, m), 3,37-3,47 (3H, m), 4,03 (1H, m), 4,20-4,38 (3H, m), 4,96 (2H, m), 6,81-8,72 (16H m).
Ejemplo de Trabajo Nº 343
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 114 (1), se utilizó ter-butildifenilsilil-éter del 3-hidroxiibenzaldehído para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 116, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,04 (1H, m), 2,23-2,34 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,07-3,20 (4H, m), 3-28 (1H, m), 3,51 (1H, m), 4,16 (2H, m). 4,84 (1H, dd, J=6, 4, 10 Hz), 5,39 (2H, s), 7,08-7,20 (2H, m), 7,28,7,39 (4H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,86 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,20-8,28 (2H, m), 8,77 (1H, m), 9,64 (2H, br), 10,7 (1H, br), 11,1 (1H, br).
Masa: 549 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 344-353
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 343, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 344 a Nº 353.
Ejemplo de Trabajo Nº 344
Masa: 549 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 345
Masa: 549 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 346
Masa: 577 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 347
Masa: 577 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 348
Masa: 529 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 349
Masa: 585 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 350
Masa: 571 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 351
Masa: 555 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 352
Masa: 569 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 353
Masa: 583 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 354
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3, el compuesto (19 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 342 se utilizó para obtener el compuesto del título (14 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
1,12 (1H, m), 2,24-2,41 (3H, m), 2,70 (1H, m), 3,32-3,41 (4H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 4,02-4,32 (5H, m), 4,92 (3H, m), 8,88 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,89 (1H, m), 8,03 (2H, m), 8,22 (1H, m), 8,43 (1H, m), 8,69 (1H, m).
Ejemplo de Trabajo Nº 355
(1) Una mezcla del ácido 6-amnionicotínico (1,01 g), hidruro de litio y aluminio (835 mg) y tetrahidrofurano se reflujó durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua (840 \mul), una solución de hidróxido de sodio 1 N (840 \mul) y agua (840 \mul) se agregaron respectivamente. Todo en conjunto se filtró a través de un taco de celite y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, cloroformo-metanol (50:1-10:1)) para obtener el compuesto deseado (223 mg).
(2) Una mezcla del compuesto (223 mg) que se obtuvo anteriormente en (1), ter-butildimetilclorosilano (332 mg), imidazol (244 mg) y dimetilformamida (5 ml) se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio.
Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (3:2) para obtener el compuesto deseado (341 mg).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), el compuesto (320 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener el compuesto deseado (138 mg).
(4) Una mezcla del compuesto (103 mg) que se obtuvo anteriormente en (3), ácido acético (1 ml), agua (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se agitaron durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (10:1)) para obtener el compuesto del título (44 mg) como un polvo color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
1-07 (1H, m), 2,22-2,57 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,53 (1H, m), 4,46 (2H, d, J=5-0 Hz), 4,82 (1H, dd, J=5, 6, 10 Hz), 5,23 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J=0,9, 8,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J=0,9, 8,0 Hz), 9,92 (1H, s), 11-2 (1H, br).
Masa: 339 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 356
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 393, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 356 se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 352 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 357
(1) A una mezcla del compuesto (103 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 355, trietilamina (0,6 ml) y dimetilsulfóxido (3 ml), se agregó un complejo trióxido de azufre-piridina (265 mg). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó nuevamente el complejo trióxido de azufre-piridina (195 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un producto en bruto, que se usó en la próxima reacción sin purificación adicional.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 61 (2), el compuesto (36 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) y una solución de etilamina en metanol (2,0 M, 2 ml) se utilizaron para obtener el compuesto del título (20 mg) como un polvo color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,15 (1H, m), 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,32-2,38 (2H, m), 2,53 (1H, m), 3,00 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,30 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,14 (2H, s), 4,79 (1H, dd, J=5,6, 10 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,3, 8,8 Hz) , 8,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,36 (1H, d, J=2,3 Hz), 1,0,1 (0,2H, s), 10,6 (0, 3H, br).
Masa: 366 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 358
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 357, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 392.
Masa: 380 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 359
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), 2-amino-5-nitropiridina (139 mg) se utilizó para obtener el compuesto deseado.(33 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3, el compuesto (33 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto deseado (26 mg) como un polvo color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,12 (1H, m), 2,31-2,45 (3H, m), 2,55 (1H, m), 3,53 (1H, m), 4,77 (1H, dd, J=4,5, 10 Hz), 5,05 (2H, s), 6,99 (1H, m), 7,07 (1H, dd.J=3,1, 8,8 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,43 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,1 Hz), 8,32 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,47 (1H, s).
Masa: 324 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 360
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), se utilizó 2-amino-5-bromopiridina (643 mg) para obtener el compuesto deseado (989 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 6, el compuesto (218 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto deseado (150 mg).
(3) Una mezcla del compuesto (30 mg) que se obtuvo anteriormente en (2), 1-metilpiperazina (10 \mul), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (3 mg), 1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno (3 mg), 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (3 mg) y ter-butóxido de sodio (9 mg) y tetrahidrofurano (2 ml) se hicieron reaccionar en un tubo sellado durante 2 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de gel de sílice y celite. Se concentró el filtrado para brindar un residuo que se purificó por TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (10:1)) para obtener el compuesto deseado (17 mg).
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 110 (2), el compuesto (17 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener el hidrocloruro del compuesto del título (15 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,04 (1H, m), 2,23-2,38 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,80 (s), 2,81 (s), 2,80-2,81 (3H), 3,06-3,22 (4H, m), 3,30 (1H, m), 3,48-3,58 (3H, m), 3,75-3,79 (2H, m), 4,83 (1H, dd.J=5,6, 10 Hz), 7,30 (1H, dd, J=0,9, 8,1 Hz), 7,36 (1H, brd, J=9,2 Hz), 7,45 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,7, 9,2H z), 7,99 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J=0,9, 8,1 Hz), 10,1 (1H, br), 10,8 (1H, br).
Masa: 407 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplos de Trabajo Nº 361-363
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 360, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 361 a Nº 363.
Ejemplo de Trabajo Nº 361
Masa: 366 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 362
Masa: 352 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 363
Masa: 338 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 364
(1) 2-Amino-5-bromopiridina y tributilvinil-estaño se sometieron al procedimiento de la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 375 (2) para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), el compuesto (6 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (2 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,80-0,92 (1H, m). 2,35-2,50 (2H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 3,02-3,50 (1H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 4,77-4,84 (1H, m), 5,35 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,73 (1H, d, J=18 Hz), 6,68 (1H, dd, J=9,0, 18 Hz), 6,72-7,00 (1H, m), 7,45-7,60 (3H, m), 7,80 (1H, m), 8,17 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=7,0 Hz), 11,8 (1H, br).
Masa: 335 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 365
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3, el compuesto (4 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 364 se utilizó para obtener el compuesto del título (3 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,80-0,90 (1H, m), 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,40-2,50 (2H, m), 2,58-2,65 (1H, m), 2,62 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,42-3,50 (1H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 8,04 (1H, d), 8,30 (1H, d, J=7,4 Hz), 11,9 (1H, br).
Masa: 337 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 366
(1) A una mezcla de 2-acetoaminopiridin-4-carboxilato de metilo (19 mg), peryodato de sodio (7 mg), yodo (12 mg), agua (25 \mul) y ácido acético (0,12 ml), se agregó una gota de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agitó durante 23 horas a 85ºC. A la mezcla de reacción se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuoso (5 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (20:1)) para obtener el compuesto deseado (15 mg) como un polvo amarillo.
(2) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 364 para obtener el compuesto del título (2 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,85-0,92 (1H, m), 2,37-2,47 (2H, m), 2,55-2,59 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,74-3,81 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,82 (1H, m), 5,43 (1H, d, J=10 Hz), 5,66 (1H, dd, J=1,0, 10 Hz), 7,22-7,32 (1H, m), 7,49 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,58 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=8,0 Hz) , 8,43 (1H, s), 11,5 (1H, br).
Masa: 393 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 367
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3, el compuesto (2 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 366 se utilizó para obtener el compuesto del título (1 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0, 70-0,80 (1H, m), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,30-2,50 (2H, m), 2,94 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,41-3,50 (1H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,24-4,30 (1H, m), 4,78-4,820 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,43-7,60 (2H, m). 7,67-7,76 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=7,2 Hz), 11,6 (1H, br).
Masa: 395 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 368
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), 2-aminopiridina (86 mg) se utilizó para obtener el compuesto del título (15 mg) como un sólido rojo claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,17 (1H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 2,52 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,54 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J=5,0, 10 Hz), 7,18 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J=0,9, 7,8 Hz), 7,49 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J=0,9, 7,8 Hz), 8,71 (2H, d, J=5,0Hz), 10,4 (1H, s), 11,6 (1H, s).
Masa: 310 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 369
(1) Una mezcla de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (1,0 g), 1-metilpiperazina (733 mg), trietilamina (1,3 ml) y 1-butanol (15 ml) se agitó durante 22 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó con cloroformo-metanol (10:1). Todo en conjunto se filtró a través de gel de sílice (Wakogel C-200). Se concentró el filtrado para obtener un producto en bruto.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3, una solución del compuesto que se obtuvo anteriormente en etanol (18 ml) se utilizó para obtener el compuesto deseado (390 mg).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), el compuesto (74 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener el compuesto del título (14 mg) como un sólido color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,27 (1H, m), 2,35 (3H, m), 2,34-2,60 (7H, m), 3,42 (1H, m), 3,64-3,80 (5H, m), 4,76 (1H, dd, J=5,3, 11 Hz), 5,22 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,36 (1H, s), 7,45 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,52 (1H, dd, J=1,1, 7,7 Hz), 7,94 (1H, d, J=6,4 Hz), 8,26 (1H, dd, J=1,1, 7, 7 Hz), 11,8 (1H, s).
Masa: 408 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 370-371
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 372, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 370 a Nº 371.
Ejemplo de Trabajo Nº 370
Masa: 385 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 371
Masa: 359 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 372
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 2, se utilizó indol para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 106, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 355 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 373
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 374, se preparó el compuesto del título.
Masa: 363 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 374
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 372 (1) se utilizó para obtener el compuesto deseado.
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título.
Masa: 357 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 375 (no reivindicado)
(1) Una mezcla de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (3 g), aminomalonato de dietilo hidrocloruro (3,47 g), HOBT monohidrato (2,51 g), trietilamina (3,11 ml) y dimetilformamida (36 ml) se enfrió en un baño de hielo y se agregó WSC hidrocloruro (3,37 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Todo en conjunto se lavó con ácido clorhídrico 1 N, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un sólido en bruto, que se lavó con acetato de etilo para obtener el primer cristal (2,49 g) y el segundo cristal (0,895 g) se obtuvo del licor madre.
(2) La solución del primer cristal (1,50 g) que se obtuvo anteriormente en (1) en dimetilsulfóxido (30 ml) se enfrió en un baño de hielo y se agregó hidruro de sodio (230 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 90ºC y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Todo en conjunto se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un producto en bruto (1,36 g).
(3) Una solución del producto en bruto (16,47 g) que se obtuvo anteriormente en (2) en etanol (600 ml) se calentó a 100ºC y se agregó una solución de hidróxido de sodio 1 N (52 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y luego se enfrió. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (1:1-3:5) para obtener un éster (5,76 g).
(4) El compuesto (5,76 g) que se obtuvo anteriormente en (3) se suspendió en metanol (90 ml) y luego se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla enfriada, se agregó borohidruro de sodio (3,61 g) en cuatro porciones. La mezcla se agitó durante 50 minutos y se agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (2 ml). Después de la filtración, el sólido obtenido se lavó con metanol para obtener un polvo blanco (3,48 g).
(5) A una mezcla del compuesto (1,00 g) que se obtuvo anteriormente en (4), imidazol (650 mg) y dimetilformamida (16 ml), se agregó ter-butildimetilclorosilano (1,50 g). La mezcla se agitó durante 85 minutos a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Todo en conjunto se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un producto en bruto, que se utilizó para la próxima reacción sin purificación adicional.
(6) La totalidad del producto en bruto que se obtuvo anteriormente en (5) se disolvió en etanol (100 ml) y luego se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3. El cristal en bruto obtenido se lavó con éter-hexano para obtener una amina (1,13 g).
(7) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto (1,13 g) que se obtuvo anteriormente en (6) y 2-piridincarbonilazida (650 mg) se utilizaron para obtener el compuesto deseado (1,48 g).
(8) A la solución el compuesto (1,48 g) que se obtuvo anteriormente en (7) en metanol (30 ml), se agregó ácido clorhídrico concentrado (4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano para obtener el compuesto del título (1,18 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
3,62 (1H, dd, J=5,7 Hz, 11 Hz), 3,94 (1H, dd, J=3,9 Hz, 11 Hz), 4,75 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,36 (2H, m), 7,44 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,85 (1H, m), 8,14 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,31 (1H, m), 8,60 (1H, s), 10,18 (1H, s), 10,92 (1H, s).
Masa: 299 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 376 (no reivindicado)
(1) Una mezcla de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (1,49 g), ácido sulfúrico concentrado (50 \mul) y metanol (50 ml) se reflujó durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un producto en bruto (1,56 g).
(2) El compuesto (50 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (9 mg) se suspendieron en tetrahidrofurano (1 ml). Después del gaseado, se agregó tributil(1-etoxivinil)estaño (79 \mul). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 2 horas a 50ºC y luego se reflujó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con gel de sílice. El gel de sílice se lavó con hexano-acetato de etilo (3;1). Se combinaron el filtrado y el producto del lavado y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, hexano-acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto deseado (53 mg) como un aceite color amarillo claro.
(3) Al compuesto (110 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) en etanol (2 ml) se agregó una solución 1 N de hidróxido de sodio (437 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y luego se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua (4 ml) y se lavó con hexano. La capa acuosa se concentró para obtener el compuesto deseado (95 mg).
(4) El compuesto (45 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) y anilina (18 \mul) se sometieron a una reacción similar a la que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 375 (1) para obtener el compuesto deseado (45 mg).
(5) Una mezcla del compuesto (45 mg) que se obtuvo anteriormente en (4), ácido clorhídrico concentrado (20 \mul) y etanol (2 ml) se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido, que se lavó con cloroformo-acetato de etilo (3:1). El producto lavado se purificó por TLC (Merck Art 5744, hexano-acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto deseado.
(6) Una mezcla del compuesto que se obtuvo anteriormente en (5) y trietilsilano (30 \mul) en cloroformo se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla se agregó un complejo de trifluoruro de boro-éter (23 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por TLC (Merck Art 5744, hexano-acetato de etilo (3:1)) para obtener el compuesto deseado.
(7) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (6) se disolvió en etanol y luego se sometió a la reacción similar que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3.
(8) El compuesto (7 mg) que se obtuvo anteriormente en (7) y 2-piridincarbonilazida (12 mg) se sometieron a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el producto en bruto se purificó por TLC (Merck Art 5744, hexano-acetato de etilo (1:1)) para obtener el compuesto del título (4 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
1,43 (3H, d, J=6,6 Hz), 5,60 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,05 (1H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 7,46-7,57 (4H, m), 7,68-7,82 (2H, m), 8,28-8, 33 (2H, m), 9, 92 (1H, s), 11, 3 (1H, s).
Masa: 359 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 377 (no reivindicado)
(1) De acuerdo con el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 41, se utilizaron 3-nitroftalimida (2,00 g) y etanol (800 \mul) para obtener el compuesto deseado (2,11 g).
(2) El compuesto (2,11 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (1:4) (50 ml) y se enfrió a -15ºC. Se agregó borohidruro de sodio (360 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora y se agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuosa. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agregó agua. Todo en conjunto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un sólido, que se lavó con hexano para obtener el compuesto deseado
(1,134 g).
(3) El compuesto (120 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se sometió a la reacción similar a aquella que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3 para obtener el compuesto deseado (70 mg).
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto (70 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) y 2-piridincarbonilazida (65 mg) se utilizaron para obtener el compuesto del título (26 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,42 (1H, m), 3,71 (1H, m), 6,00 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,63 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,10 (1H, ddd, J=1,0, 5,0, 7,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,5Hs), 7,37 (1H, dd.J=1,0, 7,0 Hz), 7,54 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, ddd, J=2,1, 7,0, 7,5 Hz), 8,36-8,39 (2H, m), 9,98 (1H, s), 11,7 (1H, s).
Masa: 313 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 378 (no reivindicado)
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 377 (13 mg) se disolvió en etanol (2 ml) y se agregó una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se agitó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró. El sólido obtenido se recristalizó de hexano-acetato de etilo para obtener el compuesto del título (7,3 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,01 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,85 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,64 (1H, m), 6,15 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J=5,4, 6-6 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,53 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,77 (1H, ddd, J=2,1, 6,6, 7,2 Hz), 8,28 (1H, dd, J=2,7, 5,4 Hz), 8,36 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,97 (1H, s), 11,8 (1H, s).
Masa: 341 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 379 (no reivindicado)
(1) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 41, se utilizaron 3-nitroftalimida (2,02 g) y ciclopentanol (1,20 ml) para obtener el compuesto deseado (2,27 g).
(2) El compuesto (2,27 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se sometió a la reacción que se describe en el Ejemplo de Trabajo Nº 438 (2) para obtener el compuesto deseado (1,429 g).
(3) El compuesto (827 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se sometió a la reacción que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 378. La mezcla de reacción se concentró para dar un producto en bruto, que se utilizó para la próxima reacción.
(4) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (3) se sometió a la reacción similar a aquella que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3 para obtener el compuesto deseado (772 mg).
(5) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, se utilizaron el compuesto (772 mg) que se obtuvo anteriormente en (4) y 2-piridincarbonilazida (600 mg) para obtener el compuesto del título
(448 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,52 (8H, m), 2,81 (3H, s), 4,21 (1H, m), 6,24 (1H, s), 7,04 (1H, ddd, J=1,0, 5,0, 7,5 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J=1,0, 7,0 Hz), 7,52 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, m), 8,24 (1H, m), 8,34 (1H, m), 9,95 (1H, s), 11,6 (1H, s).
Masa: 335 (M-MeOH)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 380-393
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 394, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 380 a Nº 393.
Ejemplo de Trabajo Nº 380
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,10-1,70 (12H, m), 1,95 (1H, m), 3,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 4,47 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,33-7,51 (3H, m), 7,78 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,75 (1H, s), 10,8 (1H, br).
Masa: 379 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 381
Masa: 419 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 382
Masa: 419 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 383
Masa: 283 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 384
Masa: 297 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 385
Masa: 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 386
Masa: 311 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 387
Masa: 323 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 388
Masa: 337 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 389
Masa: 327 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 390
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
3,62 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,60 (2H, s), 7,02 (1H, m), 7,38-7,51 (3H, m), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,1 Hz), 9,80 (1H, s), 11,0 (1H, br).
Ejemplo de Trabajo Nº 391
Masa: 331 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 392
Masa: 337 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 393
Masa: 337 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 394
(1) Una mezcla del compuesto (20 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 379 (2), hidróxido de paladio al 20% en carbono (20 mg), metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (19:1)) para obtener el compuesto deseado (5 mg).
(2) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto (5 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (2 mg) como un sólido color amarillo claro.
Masa: 337 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 395
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 393, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 468.
Masa: 339 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 396 (no reivindicado)
(1) Una solución de anhídrido del ácido 3-nitroftálico (125 g) en tetrahidrofurano (2,5 l) se enfrió a -78ºC y se agregó borohidruro de sodio (48,8 g). La mezcla se agitó durante 1 hora y se agregó ácido clorhídrico 1 N. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (2:1)) para obtener el compuesto deseado (88,4 g).
(2) Una mezcla del compuesto (200 mg) que se obtuvo anteriormente en (1), 3-amino-1-propanol (190 mg), tamices moleculares de 3 A (500 mg) y tetrahidrofurano (3 ml) se reflujó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, hexano-acetato de etilo (1:1)) para obtener el compuesto deseado (180 mg).
(3) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Referencia Nº 3, el compuesto (180 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) se utilizó para obtener el compuesto deseado (139 mg).
(4) Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, el compuesto (30 mg) que se obtuvo anteriormente en (3) se utilizó para obtener el compuesto del título (36 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
1,50-4,30 (6H, m), 5,86 (1H, s), 7, 05 (1H, t, J=5,0 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,53 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,78 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,32 (1H, d.J=5,0 Hz), 8,38 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,99.
Masa: 325 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 397 (no reivindicado)
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 396, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Trabajo Nº 397.
Ejemplo de Trabajo Nº 397 (no reivindicado)
Masa: 325 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 398
(1) Una mezcla de glicolato de etilo (9,64 g), cloruro de 4-metoxibencilo (13,2 ml) e hidruro de sodio (3,89 g) en dimetilformamida (200 ml) se agitó hasta el día siguiente a 0ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Todo en conjunto se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (20:1)) para obtener el compuesto deseado (16,0 g).
(2) Una solución de acetonitrilo (4,11 ml) en tetrahidrofurano (400 ml) se enfrió a -78ºC. A la solución enfriada, se agregó n-butil-litio en hexano (1,6 M, 46,3 ml) y se agregó el compuesto (16,0 g) que se obtuvo anteriormente en (1) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla de reacción se calentó de -78ºC a temperatura ambiente y se agitó hasta que había desparecido el material de partida. A la mezcla de reacción, se agregó agua y se acidificó mediante el agregado de ácido clorhídrico 1 N. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo. A la capa orgánica, se agregó etanol (200 ml) y monohidrato de hidrazina (20 ml). La mezcla se reflujó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, cloroformo-metanol (98:2) para obtener el compuesto deseado (13,9 g).
(3) Una mezcla del compuesto (13,9 g) que se obtuvo anteriormente en (2), (Boc)_{2}O (15,1 ml), e hidruro de sodio (2,62 g) en dimetilformamida (300 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta que había desparecido el material de partida. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de amonio acuoso saturado y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (10:1-1:1)) para obtener el compuesto deseado (7,32 g).
(4) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 118 (2), se obtuvo el compuesto deseado (4,16 g) utilizando el compuesto (7,32 g) que se había preparado anteriormente en (3).
(5) Una mezcla del compuesto (4,16 g) que se obtuvo anteriormente en (4), y Pd-carbono al 10% (3 g) en metanol-tetrahidrofurano (1:1) (140 ml) se agitó durante 3 horas a 50ºC bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300, cloroformo-metanol (98:2-80:20) para obtener el compuesto A (602 mg), que está protegido con Boc y el compuesto del título (593 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,98-1,18 (1H, m), 2,20-2,41 (2H, m), 2,60-2,78 (1H, m), 3,03-3,60 (2H, m), 4,44 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,61-4,79 (1H, m), 5,29 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,00 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J=6,7, 7,9 Hz), 8,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,41 (1H, s), 12,3 (1H, s).
Masa: 328 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 399
(1) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 61 (1), el compuesto deseado (295 mg) se preparó a partir del compuesto (510 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 398.
(2) Una mezcla del compuesto (121 mg) que se obtuvo anteriormente en (1), 1-metilpiperazina (414 \mul) y tamices moleculares de 3 A (100 mg) en cloroformo-metanol (1:1) (4 ml) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó hidruro de sodio (41 mg) y la mezcla se agitó hasta que había desparecido el material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite y el filtrado se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300, cloroformo-metanol (20:1-4:1)) para obtener el compuesto racémico (139 mg).
(3) El compuesto racémico se sometió a resolución óptica mediante HPLC (CHIRALPAK AD (DAICEL Chemical Industries, Ltd.)) para obtener el compuesto del título (A) (6mg) a TR = 8,3 min (CHIRALPAK AD (DAICEL Chemical Industries, Ltd., 0,460 x 25 cm), etanol, 0,5 ml/min) y el compuesto (B) (19 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 550 a TR = 11,1 min.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,95-1,13 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,22-2,47 (13H, m), 2,51-2,72 (1H, m), 3,42 (2H, s), 3,23-3, 60 (2H, m), 4,62-4,76 (1H, m), 5,96 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J=7,5, 7 .9 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,44 (1H, s), 123 (1H, s).
Masa: 410 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 400
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 400 se obtuvo como isómero óptico del Ejemplo de Trabajo Nº 399.
Masa: 410 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 401-441
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 399 (2), se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 401 a Nº 441.
Ejemplo de Trabajo Nº 401
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,82 (6H, t, J=7,5 Hz), 0,98-1,14 (1H, m), 1,36 (4H, dq, J=7,2, 7,5 Hz), 2,21-2,40 (2H, m), 2,48-2,65 (2H, m), 3,23-3,60 (2H, m), 3,67 (2H, s), 4,63-4,74 (1H, m), 6,02 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J=6,7, 8,0 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,0 Hz). 9, 41 (1H, s), 12,2 (1H, s).
Masa: 397 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 402
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 403
Masa: 397 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 404
Masa: 397 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 405
Masa: 417 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 406
Masa: 417 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 407
Masa: 417 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 408
Masa: 445 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 409
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,98-1,14 (1H, m), 1,14 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,24-2,40 (2H, m), 2,59-2,70 (1H, m), 2, 74 (1H, da, J=6,9, 6,9 Hz), 3,22-3,60 (2H, m), 4,22 (1H, d, J=6,0 Hz), 4,64-4,73 (1H, m), 5,94 (1H, t, J=6,0 Hz), 6,08 (1H, s), 6,40 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,44 (1H, .d, J=7,1 Hz), 6,51 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=7,0, 7,1Hz), 7,26 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,42 (1H, dd, J=7,0, 8,2 Hz), 8,25 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,40 (1H, s), 12,3 (1H, s).
Ejemplo de Trabajo Nº 410
Masa: 445 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 411
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 412
Masa: 431 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 413
Masa: 439 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 414
Masa: 439 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 415
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 416
Masa: 461 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 417
Masa: 399 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 418
Masa: 399 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 419
Masa: 491 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 420
Masa: 438 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 421
Masa: 493 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 422
Masa: 425 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 423
Masa: 427 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 424
Masa: 500 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 425
Masa: 436 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 426
Masa: 413 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 427
Masa: 506 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 428
Masa: 503 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 429
Masa: 477 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 430
Masa: 473 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 431
Masa: 473 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 432
Masa: 489 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 433
Masa: 489 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 434
Masa: 443 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 435
Masa: 461 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 436
Masa: 522, 524 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 437
Masa: 477 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 438
Masa: 512 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 439
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 440
Masa: 493 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 441
Masa: 493 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 442-445
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 399 (2) y (3), se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 442 a Nº 445.
Ejemplo de Trabajo Nº 442
Masa: 477 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 443
Masa: 477 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 444
Masa: 477 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 445
Masa: 477 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 446
Según el método del Ejemplo de Trabajo Nº 290, se obtuvo el compuesto del título (15 mg) utilizando el compuesto (62 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 512.
Masa: 397 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 447
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 448, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 447.
Masa: 491 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 448
Según el método del Ejemplo de Trabajo Nº 446, el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 448 se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 449 (2).
Masa: 501 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 449
(1) Según los procedimientos del Ejemplo de Trabajo Nº 398 (2) y (3), el compuesto deseado se preparó a partir del éster etílico de la L-N-bencilprolina.
(2) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), el compuesto deseado se preparó (408 mg) a partir del compuesto anterior (1) (623 mg).
(3) Una solución del compuesto (288 mg) que se obtuvo anteriormente en (2) en ácido clorhídrico-metanol (5 ml) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con cloroformo. Todo en conjunto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, cloroformo-metanol (99:1)) para obtener el compuesto deseado (119 mg) como una mezcla.
(4) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (3) se sometió a resolución óptica por HPLC para obtener el compuesto del título (38 mg) como fracción (A) a TR = 14,6 min. (CHIRALCEL On (DAICELChemical Industries, Ltd., 0,460 x 25 cm), hexano-etanol (80:20), 0,6 ml/min) y el compuesto (39 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 600 como fracción (B) a TR =18,3 min.
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 450
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 450 se obtuvo como diastereómero del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 449.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,98-1,04 (1H, m), 1,64-1,80 (3H, m), 2,04-2,40 (4H, m), 2,59-2,90 (2H, m), .3,16 (1H, d, J=13 Hz), 3,42-3,60 (3H, m), 3,76 (1H, d, J=13 Hz), 4,62-4,68 (1H, m), 6,09 (1H, brs), 7,20-7,36 (6H, m), 7,42 (1H, dd, J=7,9, 8,0 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,9 Hz), 9, 43 (1H, s), 12,4 (1H, s)
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 451
Según los procedimientos que se describieron en los Ejemplos de Trabajo Nº 449 y Nº 450, se utilizó éster etílico de D-N-bencilprolina para obtener el compuesto del título (68 mg) como una fracción (A) a TR =14,0 min (CHIRALCEL OD (DAICEL Chemical Industries, Ltd., 0,460 x 25 cm), hexano-etanol (80:20), 0,6 m1/min) y el compuesto (64 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 602 como la fracción (B) a TR =16,8 min.
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 452
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 452 se obtuvo como diastereómero del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 451.
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 453-457
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (1) a (3), se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 453 a Nº 457.
Ejemplo de Trabajo Nº 453
Masa: 388 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 454
Masa: 424 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 455
Masa: 359 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 456
Masa: 424 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 457
Masa: 388 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 458
Una mezcla del compuesto (610 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 449, catalizador de paladio al 10% en carbono (300 mg) y formiato de amonio (800 mg) en etanol (15 ml) se reflujó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un taco de celite. Se concentró el filtrado para dejar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Silica gel 60 N (spherial neutral) (Kanto Kagaku Co. Ltd., cloroformo-metanol (98:2-5:1)) para obtener el compuesto del título (290 mg).
Masa: 367 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 459
Masa: 367 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 460
Masa: 367 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 461
Masa: 367 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 462
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (1) a (3), se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 462.
Masa: 375 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 463
(1) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (1), el compuesto deseado (1,35 g) se preparó a partir de 2-cloro-3-cianopiridina (1,87 g).
(2) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 398 (3), el compuesto N-protegido (618 mg) se preparó a partir del compuesto anterior (1) (818 mg).
(3) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), se obtuvo el compuesto del título (45 mg) utilizando el compuesto (294 mg) que se describió antes en (2).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
1,04-1,20 (1H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,62-2,71 (1H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,48-3,59 (1H, m), 4,74-4,82 (1H, m), 7,12-7,20 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J=7,6, 7,9 Hz), 8,32 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,51-8,54 (2H, m), 9,80 (1H, s), 10,2 (1H, s).
Masa: 349 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 464-465
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (1) a (3), se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 464 a Nº 465.
Ejemplo de Trabajo Nº 464
Masa: 468 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 465
Masa: 380 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 466-469
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (1) a (3), se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 464 a Nº 469 a partir de los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 281 (3) y los compuestos sintetizados según los procedimientos de los Ejemplos de Trabajo Nº 281 (2)-B a (3).
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 466
Masa: 366 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 467
Masa: 366 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 468
Masa: 473 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 469
Masa: 473 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 470-471
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 398 (5), se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 470 a Nº 471 utilizando los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 468 y
Nº 469.
Ejemplo de Trabajo Nº 470
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 471
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 472-475
Los compuestos del Ejemplo de Trabajo Nº 281 (3) y los compuestos sintetizados en los Ejemplos de Trabajo Nº 281 (2)-B a Nº 281 (3) se utilizaron para obtener los correspondientes diastereómeros, que se sometieron a resolución mediante HPLC (CHIRALPAR AD (DAICEL Chemical Industries, Ltd., 2 \Phi X 25 cm)) siguiendo los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (1) a (3) para obtener los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 472-475.
Ejemplo de Trabajo Nº 472
Masa: 471 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 473
Masa: 471 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 474
Masa: 471 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 475
Masa: 471 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 476
Según los procedimientos que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (1) a (3), se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 476.
Masa: 471 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 477
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 472, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 477.
Masa: 424 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 478-479
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 472, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 478 y Nº 479.
Ejemplo de Trabajo Nº 478
Masa: 424 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 479
Masa: 424 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 480
(1) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 460, el compuesto deseado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 449 (3).
(2) Una mezcla del compuesto (85 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) y N-(dietilcarbamoil)-N-metoxiformamida (81 \mul) en cloroformo (2 ml) se agitó durante 2 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo. Todo en conjunto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (10:1)) para obtener una mezcla de diastereómeros, que se sometió a resolución siguiendo el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 399 (3) para obtener el compuesto del título (4 mg) y el compuesto (3 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 481.
Masa: 395 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 481
Masa: 395 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 482
(1) Se preparó la mezcla de diastereómeros (70 mg) a partir del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 480 (171 mg) según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 270.
(2) El compuesto anterior se resolvió del mismo modo que el del Ejemplo de Trabajo Nº 399 (3) para obtener los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 482 (13 mg) y Nº 483 (26 mg).
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 483
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 483 se obtuvo como diastereómero del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 482.
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 484
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 486 (42 mg) y 1-butilamina (120 \mul) se hicieron reaccionar según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 399 (2). La mezcla se trató con HCl-MeOH al 10% y se secó para obtener el compuesto del título como un hidrocloruro (22 mg).
Masa: 397 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 485
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 484, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 485.
Ejemplo de Trabajo Nº 486
Después que el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 489 (2) (1,20 g) se hizo reaccionar según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 81 (1), el compuesto que se obtuvo antes se hizo reaccionar según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (3) para obtener el compuesto del título (591 mg).
Masa: 340 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 487
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 449 (3), el compuesto del título (708 mg) se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 489 (1).
Masa: 432 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 488
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 484, se preparó el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 488.
Ejemplo de Trabajo Nº 489
(1) Según los procedimientos del Ejemplo de Trabajo Nº 449 (1) y (2), el compuesto deseado se preparó a partir de 2-benciloxipropionato de etilo.
(2) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) (4,30 g) se hizo reaccionar en las mismas condiciones que se describieron en el Ejemplo de Trabajo Nº 888 (5). Se agregó HCl-MeOH al 10% a la mezcla para eliminar el grupo Boc. Se agregó acetato de etilo y el cristal precipitado se filtró y luego se secó para obtener el compuesto del título (2,21 g).
Masa: 342 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 490-496
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 484, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 490 a Nº 496.
Ejemplo de Trabajo Nº 490
Masa: 369 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 491
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 492
Masa: 445 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 493
Masa: 409 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 494
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 495
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 496
Masa: 409 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 497
(1) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 398 (2), el compuesto deseado se preparó a partir del éster etílico de la L-N-bencilprolina.
(2) Una mezcla del compuesto (1,34 g) que se obtuvo anteriormente en (1), hidruro de sodio (243 mg), y yoduro de metilo (0,38 ml) en dimetilformamida (20 ml), se agitó a temperatura ambiente hasta que había desparecido el material de partida. A la mezcla de reacción, se agregó cloruro de amonio acuoso saturado y todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-300, cloroformo-metanol (98:2) para obtener el compuesto deseado (350 mg).
(3) El compuesto que se obtuvo anteriormente en (2) (340 mg) se trató según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2) para obtener el compuesto deseado (252 mg).
(4) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 460, la mezcla de diastereómeros (86 mg) se preparó a partir del compuesto que se obtuvo anteriormente en (3) (252 mg). La mezcla se resolvió con el mismo procedimiento que el del Ejemplo de Trabajo Nº 399 para obtener el compuesto del título (20 mg) y su diastereómero (17 mg), que es el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 498.
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 498
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 498 se obtuvo junto con el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 497.
Masa: 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 499
(1) Según los procedimientos del Ejemplo de Trabajo Nº 398 (1) y (2), el compuesto deseado se preparó a partir de glicolato de etilo y bromuro de bencilo.
(2) La mezcla del compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) (1,31 mg), hidruro de sodio (271 mg), y yoduro de metilo (421 \mul) en dimetilformamida (30 ml) se agitó a 0ºC durante 60 minutos y luego se trató por el método general. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, cloroformo-metanol (99:1 a 98:2) para obtener el compuesto deseado (593 mg).
(3) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), el compuesto deseado (535 mg) se preparó utilizando el compuesto (593 mg) que se obtuvo anteriormente en (2).
(4) Según los procedimientos de los Ejemplos de Trabajo Nº 398 (5) y seguido de 61 (1), se preparó el compuesto deseado (176 mg) utilizando el compuesto que se obtuvo anteriormente en (3).
(5) Utilizando el compuesto que se obtuvo anteriormente en (4) (30 mg) y 2-aminoindano (31 mg), el compuesto del título (31 mg) y los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 500 (11 mg) y Nº 501 (12 mg) se obtuvieron según el procedimiento de los Ejemplos de Trabajo Nº 399 (2).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,93-1,10 (1H, m), 2,24-2,38 (2H, m), 2,52-2,63 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=6-6 Hz), 2,72 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,02 (1H, d, J=7,0 Hz), 3, 08 ( 1H, d, J=7,0 Hz), 3,28-3,58 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,71-4,80 (1H, m), 6,08 (1H, s), 7,06-7,18 (4H, m), 7,26 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J=7,4, 7,9 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,43 (1H, s).
Masa: 457 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 500
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 500 se obtuvo como un producto secundario del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 649.
Masa: 386 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 501
El compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 501 se obtuvo como un producto secundario del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 649.
Masa: 342 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 502-506
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 499, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 502 a Nº 506.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 502
Masa: 487 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 503
Masa: 475 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 504
Masa: 535, 537 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 505
Masa: 491 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 506
Masa: 491 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 507-537
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 399 (2), se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 507 a Nº 537.
Ejemplo de Trabajo Nº 507
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 508
Masa: 409 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 509
Masa: 417 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 510
Masa: 369 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 511
Masa: 369 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 512
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,95-1,12 (1H, m), 1,36 (9H, s), 2-22-2,38 (2H, m)-2,62-2,75 (1H, m), 3,23-3,37 (1H, m), 3,42-3,60 (1H, m), 4,10 (2H, m), 4,79 (1H, dd, J=5,9, 10 Hz), 6,47 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,45 (1 H, t, J=7,3 Hz), 8,22 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,09 (3H, br), 9,91 (1H, s).
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 513
Masa: 355 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 514
Masa: 395 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 515
Masa: 381 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 516
Masa: 341 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 517
Masa: 324 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 518
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,90-1,20 (1H, m), 1,20-2,00 (8H, m), 2,20-2,70 (4H, m), 3,00-3,40 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,74 (2H, m), 4-69 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,41 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,21 (1H, d, J=7,9 Hz), 9, 44 (1H, br), 12,2 (1H, br).
Masa: 395 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 519
Masa: 383 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 520
Masa: 397 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 521
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,70-0,95 (6H, m), 0,95-1,15 (1H, m), 1,15-1,50 (8H, m), 2,10-2,70 (4H, m), 3,10-3,40 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,66 (2H, s), 4,70 (1H, dd, J=6,0, 11 Hz), 6,01 (1H, br), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,43 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,40 (1H, s), 12,1 (1H, br).
Masa: 425 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 522
Masa: 425 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 523
Masa: 439 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 524
Masa: 411 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 525
Masa: 397 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 526
Masa: 411 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 527
Masa: 445 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 528
Masa: 445 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 529
Masa: 445 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Trabajo Nº 530
Masa: 481 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 531
Masa: 481 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 532
Masa: 437 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 533
Masa: 468 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 534
Masa: 489 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 535
Masa: 484 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 536
Masa: 459 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 537
Masa: 399 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 538-539
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 540, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 538 y Nº 539.
Ejemplo de Trabajo Nº 538
Masa: 545 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 539
Masa: 474 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 540
(1) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 375 (1),se preparó el compuesto (54 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 97, trans-1,4-diaminociclohexano protegido por un grupo mono Boc (56 mg), que se preparó a partir de la reacción de trans-1,4-diaminociclohexano y (Boc)_{2}O en cloroformo siguiendo el método ordinario, para obtener el compuesto deseado (61 mg).
(2) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 398 (2), se obtuvo el compuesto del título (37 mg) a partir del compuesto (61 mg) que se describió antes en (1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
0,98-1,20 (1H, m), 1,48-1,53 (4H, m), 1,88-2,09 (4H, m), 2,26-2,43 (2H, m), 2,63-2,71 (1H, m), 2,90-3,08 (1H, m), 3,23-3,83 (3H, m), 4,74-4,85 (1H, m), 6,71 (1H, s), 1,26 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J=7,4, 7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J=7,7, 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,02-8,13 (2H, br), 8.23 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,48 (1H, d, J=7,9Hz), 9,20-9,40 (1H, br), 9,84 (1H, s).
Masa: 514 (M+1)^{+}.
Ejemplos de Trabajo Nº 541-547
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 693, se prepararon los compuestos de los Ejemplos de Trabajo Nº 541 a Nº 547.
Ejemplo de Trabajo Nº 541
Masa: 490 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 542
Masa: 514 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 543
Masa: 514 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 544
Masa: 560 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 545
Masa: 527 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 546
Masa: 536 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 547
Masa: 528 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 548
Según el método que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (4), se obtuvo el compuesto del título (69 mg) a partir del compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 550 (100 mg).
Masa: 298 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 549
(1) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 550, el compuesto deseado se preparó a partir de 3-amino-4-etoxicarbonilpirazol.
(2) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (4), se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto (300 mg) que se preparó anteriormente en (1).
Masa: 370 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 550
(1) Una mezcla de 3-aminopirazol (3,00 g), bromuro de bencilo (5,60 g) e hidruro de sodio (1,72 g) en dimetilformamida (30 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (3:1-1:1)) para obtener el compuesto deseado (2,87 g).
(2) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), el compuesto (2,89 g) que se obtuvo anteriormente en (1) se utilizó para obtener el compuesto del título (989 mg).
Masa: 388 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 551
(1) Una solución del compuesto (300 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 549 (1) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió a 0ºC y se agregó hidruro de litio y aluminio (30 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó ácido clorhídrico 1 N. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wakogel C-200, hexano-acetato de etilo (1:1-1:2)) para obtener el compuesto del título (248 mg).
Masa: 418 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 552
Según el procedimiento que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 95 (2), se obtuvo el compuesto del título (196 mg) de 3-amino-1-metilpirazol (100 mg).
Masa: 312 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 553
(1) Una solución del compuesto (280 mg) del Ejemplo de Referencia Nº 3 en cloroformo (5 ml) se burbujeó con gas cloro para obtener un producto en bruto, que se recolectó por filtración. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La capa orgánica se separó y luego se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante TLC (Merck Art 5744, cloroformo-metanol (10:1)) para obtener el monocloruro (A) (84 mg) y el dicloruro (B) (66 mg).
(2) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 1, se obtuvo el compuesto del título como un cristal blanco a partir del compuesto que se preparó anteriormente en (1)-A (42 mg).
Masa: 343 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 554
(1) Una solución del compuesto (2,02 g) del Ejemplo de Referencia Nº 3 en cloroformo se enfrió a -20ºC y se agregó bromo (1,16 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se calentó a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración, que se disolvió en una mezcla de hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La capa orgánica se separó y luego se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante TLC (Wakogel C-200, cloroformo-metanol (99:1)) para obtener el monobromuro (A) (1,30 g) y el dibromuro (B) (1,14 g).
(2) Según el procedimiento del Ejemplo de Trabajo Nº 1, se obtuvo el compuesto del título (1,24 g) a partir del compuesto que se preparó anteriormente en (1)-A (1,03 9).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{5})
0,98-1,14 (1H, m), 2,22-2,40 (2H, m), 2,43-2,60 (1H, m), 3,27-3,40 (1H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 4,73-4,80 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J=7,2, 12 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (1H, ddd, J=2,1, 8,7, 12 Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,1, 7,2 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 10,0 (1H, s), 11,3 (1H, s).
Masa: 387, 389 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 555
Según el método que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto que se preparó en el Ejemplo de Trabajo Nº 554 (1)-B.
Masa: 467, 469 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Trabajo Nº 556
Según el método que se describió en el Ejemplo de Trabajo Nº 1, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto (37 mg) que se preparó en el Ejemplo de Trabajo Nº 553 (1)-B.
Masa: 378 (M+1)^{+}.
Ejemplos de referencia de la invención
Ejemplo de Referencia Nº 1
Una mezcla del ácido 9-fluorenon-4-carboxílico (10,0 g, 44,6 mmol) y cloruro de tionilo (50 ml) en dimetilformamida (1 ml) se reflujó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró para obtener un cloruro de ácido del compuesto del título como un sólido color amarillo, que se utilizó para la próxima reacción sin purificación
adicional.
Se disolvió azida sódica (4,06 g, 62,5 mmol) en agua (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se agregó la suspensión del cloruro de ácido que se obtuvo anteriormente en tetrahidrofurano (200 ml) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y luego se extrajo con tetrahidrofurano-acetato de etilo (10:1). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un cristal precipitado, de lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,3 g) por filtración.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,29-7,43 (2H, m), 7,56 (1H, dt, J=7,7 Hz, 1,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J=7,3 Hz, 1,3 Hz), 8,02 (1H, dd, J=7. 9 Hz, 1,2 Hz), 8,43 (1H, d, J=7,9 Hz).
Masa: 250 (M+1)^{+}.
Ejemplo de Referencia Nº 2
(1) Se mezcló ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (2 g, 10,0 mmol) con cloruro de tionilo (30 ml) a temperatura ambiente. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (122 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se reflujó durante 12 horas y luego se concentró para obtener un cloruro de ácido en bruto. A una solución de pirrol (3,5 ml, 50,0 mmol) y trietilamina (7,0 ml, 50,0 mmol) en cloruro de metileno (80 ml), se agregó el cloruro de ácido que se mencionó anteriormente, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a la misma temperatura y luego se diluyó con acetato de etilo. Todo en conjunto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1:0-7:3) para obtener un aceite amarillo (2,43 g).
(2) A una solución del aceite amarillo (2,40 g, 9,60 mmol) que se obtuvo anteriormente en (1) en dimetilacetamida (180 ml) se agregó acetato de potasio (1,80 g, 19,2 mmol). El aire del reactor fue reemplazado por nitrógeno. A la mezcla se agregó tetrakisfenilfosfina-paladio (1,10 g, 0,960 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 130ºC y luego se diluyó con acetato de etilo-éter (1:2). Todo en conjunto se lavó con agua y salmuera respectivamente y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-cloroformo.1:0-1:1) para obtener el compuesto del título (2,24 g) como un sólido color marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,34 (1H, t, J=3,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J=3,3H_{2}, 0,85 Hz), 7,21 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,3 Hz, 7,3 Hz), 7,94 (1H, dd, J=7,3 Hz, 1,0 Hz), 8,28 (1H, dd, J=8,5 Hz, 1,0 Hz).
Ejemplo de Referencia Nº 3
A una solución del compuesto (2,24 g) del Ejemplo de Referencia Nº 2 en metanol-tetrahidrofurano (1:1) (80 ml) se agregó un catalizador de paladio-carbón al 10% (0,200 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se eliminó por filtración con celite y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 1:0-98:2-95:5) para obtener el compuesto del título (1,03 g) como un sólido color marrón.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,80-0,93 (1H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,43-2,51 (1H, m), 3,18-3,24 (1H, m), 3,38-3,47 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J=10 Hz, 5,5 Hz), 5,34 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,76 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,6 Hz).
Ejemplo de Referencia Nº 4
A etanol enfriado (90 ml) se agregó sodio (500 mg, 22 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente y luego se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción enfriada se agregó a una solución de 4-[2-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil)oxi)etil)-2-piridincarbonitrilo (45 g, 120 mmol) en etanol (150 ml) durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas.
En un baño de hielo, la mezcla de reacción se acidificó al agregar ácido clorhídrico 1 N (120 ml, 120 mmol) y después de ello se agregó agua (50 ml) a la misma temperatura. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, hidróxido de sodio 1 N y salmuera respectivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se concentró el filtrado para dar un aceite color marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo 2:1-1:1) para obtener el compuesto del título (42 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,00 (9H, s), 1,45 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,90 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,49 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,28 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,32-7,45 (6H, m), 7,55 (4H, dd), 7,99 (1H, s), 8,62 (1H, d, J=5,6 Hz).
Ejemplo de Referencia Nº 5
(1) A una solución del compuesto (13 g, 32 mmol) del Ejemplo de Referencia Nº 4 en metanol (200 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (7,8 ml, 160 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 19 horas a la misma temperatura y se diluyó con cloroformo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un aceite amarillo (14 g), que se utilizó para la próxima reacción sin purificación adicional.
(2) Una solución del compuesto que se obtuvo anteriormente en (1) en cloroformo (100 ml) se enfrió en un baño de hielo y se agregaron ácido clorhídrico 1 N (97 ml, 97 mmol) y sulfito de sodio (4,5 g, 65 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a la misma temperatura y luego se agregó cloroformo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para obtener un aceite amarillo (14 g), que se utilizó para la próxima reacción sin purificación adicional.
(3) A una solución del compuesto (14 g, 32 mmol) que se obtuvo anteriormente en (2) en tetrahidrofurano (200 ml), se agregó el compuesto (2,00 g, 10,6 mmol) del Ejemplo de Referencia Nº 3 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a 95ºC. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 1:1-1:2) para obtener un cristal color amarillo claro (8,0 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,01 (9H, s), 1,22-1,37 (1H, m), 2,33-2,47 (2H, m), 2,58-2,65 (1H, m), 2,81 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,45 (1H, t, J=10 Hz), 3,78 (1H, dt), 3,90 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,80 (1H, dd), 6,53 (1H, s), 6, 82 ( 1H, d, J=5,2 Hz), 7,30-7,47 (8H, m), 7,53-7,58 (5H, m), 8,07 (1H, d, J=4, 2 Hz), 8,32 (1H, d, J=7,3 Hz), 12,0 (1H, s).
Ejemplo de Referencia Nº 6
El compuesto (8,0 g, 14 mmol) del Ejemplo de Referencia Nº 5 se disolvió en cloroformo (50 ml). A esta solución se agregó una imina (50 ml) preparada mediante el método, donde se agitaron p-formaldehído (71,44 g, 2,38 mol) y ter-butilamina (250 ml, 2,38 mol) a temperatura ambiente y una gota de ácido sulfúrico concentrado.
La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 95ºC. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 3:1-1:1-1:2) para obtener un polvo incoloro (7,0 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (9H, s), 0,98-1,02 (1H, m), 1,28 (9H, s), 2,20-2,35 (3H, m), 2,80 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,33-3,42 (1H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,86 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,67 (1H, d, J=12 Hz), 4,73-4,80 (1H, m), 4,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,05-5,15 (1H, br), 5,43-5,52 (1H, br), 6, 86 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,30-7,41 (6H, m), 7,49 (1H, dd), 7,54-7,60 (5H, m), 7,76 (2H, d, J=12 Hz), 8,23 (1H, d, J=4,8 Hz).
Ejemplo de Referencia Nº 7
El compuesto (2,00 g) del Ejemplo de Referencia Nº 6 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml). A la mezcla se agregó una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1,0 M, 3,50 ml, 3,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y luego se agregó agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para resultar en la formación de cristales, que se recolectaron por filtración. Se concentró nuevamente el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 1:2-0:1-cloroformo-metanol, 50:1) para obtener un cristal, que se combinó con el cristal recolectado arriba para obtener el compuesto del título (700 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,2-1,35 (1H, m), 1,30 (9H, s), 2,20-2,40 (3H, m), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,33-3,45 (1H, m), 3,61-3,74 (1H, m), 3,78 (2H, t, J=6,6Hz), 4,64-4,89 (3H, m), 5,07-5,20 (1H, m), 5,42-5,55 (1H, m), 6, 91 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,45-7,59 (2H, m), 7,74-7,81 (2H, m), 8,28 (1H, d, J=5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia Nº 8
(1) El compuesto (190 mg) del Ejemplo de Referencia Nº 7 se disolvió en cloroformo (2 ml). A la solución, se agregaron trifenilfosfina (146 mg, 0,56 mmol), difenilfosforil-azida (0,12 ml, 0,56 mmol) y una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (40%, 0,24 ml, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a la misma temperatura y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en capa fina (cloroformo-metanol, 19:1) para obtener un producto amorfo color amarillo claro (130 mg).
(2) El compuesto (130 mg) que se obtuvo anteriormente en (1) se disolvió en metanol-tetrahidrofurano (1:1) (2 ml). A la solución, se agregó un catalizador de paladio-carbono al 10% (130 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura bajo una atmósfera nitrogenada. El material no soluble se separó por filtración a través de un taco de celite y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en capa fina (cloroformo-metanol, 19:1) para obtener el compuesto del título (32 mg) como un aceite color amarillo claro y el compuesto (80 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 109.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,23-1,35 (1H, m), 1,29 (9H, s), 2,21-2,41 (3H, m), 2,89 (2H, brt), 3,00 (2H, brt), 3,34-3,41 (1H, m), 3,62-3,71 (1H, m), 4,65 (1H, d, J=12 Hz), 4,73-4,80 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=12 Hz), 5,00-5,20 (1H, br), 5,40-5,50 (1H, br), 6-81 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,50 (2H, t), 7,71 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,26 (1H, d, J=5,6 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia Nº 9
El compuesto (800 mg) del Ejemplo de Trabajo Nº 81 se disolvió en piridina (25 ml). A la solución, se agregó cloruro de metansulfonilo (0,263 ml, 3,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. El material insoluble se filtró y se concentró el filtrado para dar un residuo que se disolvió en dimetilformamida. A la mezcla se agregó azida sódica (295 mg, 4,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 1:2-0:1) para obtener el compuesto del título (265 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,23-1,37 (1H, m), 2,33-2,51 (2H, m), 2,57-2,67 (1H, m), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,46 (1H, dt, J=10 Hz, 3,2 Hz), 3,61 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,77 (1H, q), 4,77-4,84 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,50 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J=4,8 Hz), 8, 17 (1H, d.J=4,8 Hz), 8,34 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,76 (1H, s).
Ejemplo de Referencia Nº 10
(1) La solución de cloruro de p-nitrobencensulfonilo (5,00 g, 22,6 mmol) en cloroformo (50 ml) se enfrió en un baño de hielo. A esto se agregaron trietilamina (4,72 ml, 33,8 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (5,05 g, 30,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se agregó agua. Todo en conjunto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera respectivamente, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de la filtración, se concentró el filtrado para dar un producto en bruto, que se utilizó para la próxima reacción sin purificación adicional.
(2) El compuesto (1,12 g) que se obtuvo anteriormente en (1) y el compuesto (1,00 g) del Ejemplo de Referencia Nº 7 se disolvieron en cloroformo (10 ml). A la solución, se agregaron trifenilfosfina (758 mg, 2,89 mmol) y una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (40%, 1,26 ml, 2,89 mmol) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a la misma temperatura. La mezcla se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 1:2-1:4) para obtener un producto amorfo color amarillo (1,54 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,20-1,40 (1H, m), 1,30 (9H, s), 2,20-2,43 (3H, m), 2,74 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,33-3,45 (3H, m), 3,61 (3H, s), 3,67-3,73 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,66 (1H, d, J=12 Hz), 4,71-4,80 (1H, m), 4,84 (1H, d, J=12 Hz), 6,29 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,40 (1H, dd, J=8,0 Hz, 4,0), 6,73 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,16 (1H, .d, J=8,0 Hz), 7,43-7,57 (3H, m), 7,67 (2H, t), 7,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,80 (2H, d, J=8.0 Hz), 8,19-8,22 (3H, m).
Ejemplo de Referencia Nº 11
El compuesto (750 mg) del Ejemplo de Referencia Nº 10 se disolvió en dimetilformamida (7,5 ml). A la solución se agregaron carbonato de sodio (290 mg, 2,74 mmol) y tiofenol (0,120 ml, 1,17 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. El material insoluble se filtró y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 50:1-9:1-4:1) para obtener un producto amorfo color amarillo claro (350 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,30 (10H, s), 2,10-2,37 (3H, m), 2,75-2,90 (4H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,73-3,77 (9H, m), 4,67 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,77 (1H, dd), 4,85 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,05-5,15 (1H, br), 5,40-5,50 (1H, br), 6,39 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,09 (1H, d d), 7,47-7,57 (2H, m), 7,75 (2H, d, J=6,4 Hz), 8,25 (1H, d, J=4,8 Hz).
Ejemplos de formulación de la invención
El compuesto de la presente invención se describirá en mayor detalle a continuación con los Ejemplos de Formulación que, sin embargo, se utilizan para demostrar concretamente la invención, pero sin restringir el alcance de la misma.
Ejemplo de Formulación Nº 1
Se mezcló el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 108 con 45 partes en peso, óxido de dimagnesio con 15 partes en peso y lactosa con 75 partes en peso, y se homogeneizaron para preparar un polvo pulverulento o sutilmente granulado con partículas inferiores a 350 \mum. El polvo se envasó en cápsulas.
Ejemplo de Formulación Nº 2
Se mezcló el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 108 con 45 partes en peso, almidón con 15 partes en peso, lactosa con 16 partes en peso, celulosa cristalina con 21 partes en peso, alcohol polivinílico con 3 partes en peso y agua destilada con 30 partes en peso, y se homogeneizaron, y se prepararon gránulos mediante trituración y se secaron. Luego se tamizaron para obtener gránulos de un tamaño de 1410-177 \mum.
Ejemplo de Formulación Nº 3
Los gránulos que se prepararon por el mismo método que se describió en el Ejemplo de Formulación Nº 2, se mezclaron con estearato de calcio en una proporción de 96:4 (partes en peso). La mezcla se comprimió y moldeó para obtener comprimidos con un diámetro de 10 mm.
Ejemplo de Formulación Nº 4
Los gránulos que se prepararon por el mismo método que se describió en el Ejemplo de Formulación Nº 2 se mezclaron con celulosa cristalina y estearato de calcio en una proporción de 90:10:3 (partes en peso). La mezcla se comprimió y moldeó para obtener comprimidos con un diámetro de 8 mm. Se utilizó una suspensión de gelatina en jarabe y carbonato de calcio precipitado para preparar comprimidos recubiertos con azúcar.
Ejemplo de Formulación Nº 5
Se calentó mientras se agitaba el compuesto del Ejemplo de Trabajo Nº 108 con 0,6 partes en peso, agente tensioactivo no iónico con 2,4 partes en peso y solución salina fisiológica con 97 partes en peso, se envasó en ampollas y se esterilizó para preparar inyectables.
Aplicabilidad industrial
Conforme la presente invención, los compuestos de la presente invención presentan una excelente actividad inhibidora del crecimiento de células tumorales, siendo objetivo de esta invención proveer un inhibidor de Cd4 y/o Cd6 para el tratamiento de tumores malignos. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la presente invención presentan una excelente actividad inhibidora del crecimiento de células tumorales, así esta invención cumple la función de proveer un nuevo inhibidor de Cdk4 y/o Cdk6 para el tratamiento de tumores malignos.

Claims (3)

1. Un compuesto que presenta la estructura de la Fórmula (I-p) y sales aceptables para uso farmacéutico del mismo,
125
en la cual: Ar_{p} es piridilo, pirazolilo o pirimidinilo, pudiendo cualquiera de ellos estar opcionalmente sustituido, X_{p} es un átomo de carbono (CH) o un átomo de nitrógeno, R_{1p} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior con uno a seis átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, R_{2p} es un átomo de hidrógeno o un grupo oxo (que forma un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al que se une), o forma junto con el átomo de carbono al que se une, R_{1p} y X_{p}, un grupo cíclico de cinco o seis miembros saturado o no saturado que puede tener uno o más tipos de heteroátomo(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, o alternativamente, que puede estar fusionado con un grupo cicloalquilo inferior con tres a diez átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo anular heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridilo y un grupo pirazolilo o un grupo heterocíclico alifático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piperidinilo y un grupo pirrolidinilo: R_{4p} y R_{5p} son cada uno iguales o diferentes, cualquiera de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo alquilo inferior con uno a seis átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aralquilo que puede estar opcionalmente sustituido.
2. A compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-octilaminometil)pirazol-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(5-metoxiindan-2-ilaminometil)-pirazol-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(2-metilindan-2-ilaminometil)-pirazol-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(5-cloroindan-2-ilaminometil)-pirazol-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(6-metilpiridin-2-il)pirazol-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(pirrolidin-2-il)pirazol-3-il) urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(t-butilaminometil)pirazol-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-5-il)-N-(5-(pirazolo (5,4-b]piridin-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(5-(1-hidroxiimetilciclopentilamino-metil)pirazol-3-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]-4-oxoisoindolin-8-il)-N-(5-(N-t-butil-N-metil-aminometil)-pirazol-3-il)-urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-4-piperidil)piridin-2-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-B-il)-N-(4-(N-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)piridin-2-il)urea,
N''-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-3-piperidil) piridin-2-il) urea,
N''-(pirrolidino[2,1-b]-4-oxoisoindolin-8-il)-N-(4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)piridin-2-il) urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-acetil-3-piperidil)piridin-2-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(pirrolidino[3,4-c]-piridin-5-il)urea,
N'-(pirrrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(ciclohexilaminoetil)piridin-2--iil)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-ciclohexilpirrolidin-3-il)piridin-2-il)urea,
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencilpirrolidin-3-il) piridin-2-il)urea, o
N'-(pirrolidino[2,1-b]isoindolin-4-on-8-il)-N-(4-(N-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-il)urea.
3. Un fármaco inhibidor de Cdk4 y/o Cdk6 que contiene como principio activo, un compuesto de Fórmula (I-p) y sales aceptables para uso farmacéutico del mismo:
126
en la cual: Ar_{p} es piridilo, pirazolilo o pirimidinilo, pudiendo cualquiera de ellos estar opcionalmente sustituido, X_{p} es un átomo de carbono (CH) o un átomo de nitrógeno, R_{1p} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior con uno a seis átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, R_{2p} es un átomo de hidrógeno o un grupo oxo (que forma un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al que se une), o forma junto con el átomo de carbono al que se une, R_{1p} y X_{p}, un grupo cíclico de cinco o seis miembros saturado o no saturado que puede tener uno o más tipos de heteroátomo(s) seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, o alternativamente, que puede estar fusionado con un grupo cicloalquilo inferior con tres a diez átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo anular heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridilo y un grupo pirazolilo o un grupo heterocíclico alifático seleccionado del grupo que consiste en un grupo piperidinilo y un grupo pirrolidinilo: R_{4p} y R_{5p} son cada uno iguales o diferentes, cualquiera de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo alquilo inferior con uno a seis átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aralquilo que puede estar opcionalmente sustituido.
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