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TW202400159A - Fgfr抑制劑及其使用方法 - Google Patents

Fgfr抑制劑及其使用方法 Download PDF

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TW202400159A
TW202400159A TW112110608A TW112110608A TW202400159A TW 202400159 A TW202400159 A TW 202400159A TW 112110608 A TW112110608 A TW 112110608A TW 112110608 A TW112110608 A TW 112110608A TW 202400159 A TW202400159 A TW 202400159A
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TW
Taiwan
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methyl
amino
cyano
pyridin
phenyl
Prior art date
Application number
TW112110608A
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English (en)
Inventor
胡靖宇
付賢磊
劉豔超
張志雄
張衛波
邵京 胡
新海 陳
Original Assignee
大陸商思康睿奇（蘇州）藥業有限公司
大陸商思康睿奇（上海）藥業有限公司
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Abstract

本發明關於新型的式（I）所示的化合物及其藥物組合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體及其異構體，可用作FGFR抑制劑以調節或抑制FGFR酶的活性。本發明還關於，但不限於，與本發明的化合物和藥物組合物相關的用於治療與FGFR信號傳導相關的疾病的方法。

Description

FGFR抑制劑及其使用方法
本發明關於某些作為FGFR抑制劑的新型的如式(I)和/或(II)所示的稠合雜環衍生化合物及其鹽和藥物組合物。本發明描述了用於治療FGFR介導的疾病和癌症及抑制FGFR活性的方法，以及治療FGFR相關疾病和癌症的方法，同時描述了製備式(I)和/或(II)所示化合物的方法。特別地，本發明關於了可作為FGFR抑制劑的稠合雜環衍生物、以及製備此類化合物的方法和治療FGFR介導的疾病的方法。
成纖維細胞生長因數受體(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)是由胞外配體結合結構域和胞內酪氨酸激酶結構域組成的受體酪氨酸激酶。FGF配體的結合導致受體二聚化和胞內結構域的構象改變，從而導致激酶結構域和胞內尾部發生分子間轉磷酸化。磷酸化殘基作為適配器蛋白的對接位元點，促進下游信號通路，導致包括增殖、存活、分化、遷移和血管生成等一系列細胞行為的發生。FGFR基因擴增或融合、FGFR錯義突變、表觀遺傳和/或轉錄調節因數失調導致的受體過表達，或者腫瘤微環境中FGF配體上調均有可能導致FGFR信號通路失調。FGFR在多種細胞類型上均有表達，故FGFR信號轉導異常與腫瘤發生、腫瘤進展和多種腫瘤的治療耐藥性有關。（關於FGFR信號傳導的綜述，請參閱N. Turner and R. Grose，Nat. Rev. Cancer 2010，10：116-129； 以及其中引用的參考文獻。）
FGFR1-3的泛抑制劑在許多存在FGFR異常的癌症中產生了臨床應答，但靶向毒性限制了這些抑制劑的使用劑量。FGFR泛抑制劑最常見的不良反應之一是高磷血症。FGFR1介導磷酸鹽重吸收的調節，因此，需要一種能將FGFR1排除在外的FGFR選擇性抑制劑 (J. Gattineni et al., Am. J Physiol. Renal Physiol 2014, 306: F351-F358; X. Han et al., PLoS One 2016, l l:e0147845)。攜帶FGFR2基因融合、FGFR2擴增和/或FGFR2啟動突變導致的癌症均對FGFR泛抑制劑產生應答，但較低的應答率和較短的應答持續時間表明其受到藥物毒性的限制。因此，迫切需要能作為FGFR2選擇性抑制劑的化合物，以及用這些化合物治療癌症和其他疾病的方法。
本發明提供了可用作FGFR2抑制劑的通式(I)和/或通式(II)所代表的化合物，包括其藥物組合物、可藥用的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
本發明提供的式(I)所代表的化合物：
式(I)
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，
R 1選自H、CN或CONH 2；
R 21選自H、D、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) 0-2-NHC 1-3烷基、-(CH 2) 0-2N(C 1-3烷基) 2或3-至6-元的有1或2個選自N、O或S雜原子的飽和雜環；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、OH、鹵素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 3-6環烷基的基團取代；
環B是亞苯基，二價的5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的雜環，或者5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的亞雜芳環；
環D是亞苯基，二價的5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的雜環，二價的9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的稠合雜環，5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的亞雜芳環，或者9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的稠合的亞雜芳環；
每個R 22獨立地任意地選自H、D、鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) 0-2-NHC 1-3烷基或-(CH 2) 0-2N(C 1-3烷基) 2，且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代；
每個R 25獨立地任意地是H、D、鹵素、CN、OH、R ′′、N(R′′) 2、OR′′或 -SR′′；
每個X或L獨立地任意地選自共價鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-NHS(O) 2-、-S(O) 2-、-CO-、-NH-、-CH 2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH 2-、-NHCONH-、-NHCOCH 2-或-NHCOCH 2CH 2-，且每個CH 2獨立地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個選自D、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基的基團取代，且每個NH獨立地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個C 1-3烷基取代；
是二價鍵或三價鍵；
1)當 是三價鍵時，每個R 23不存在，且每個R 24獨立地任意地選自H、D、-C 0-3亞烷基-N(R′′) 2，-C 0-3亞烷基-OR′′或R′′；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或鹵素的基團取代；
2)當 是二價鍵時，每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、鹵素、-C 0-3亞烷基-N(R′′) 2、-C 0-3亞烷基-OR′′或R′′；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或鹵素的基團取代；
每個W獨立地任意地選自C 1-3烷基，苯基，4-到6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分飽和的雜環基，5-或6-元的有1到3個獨立地選自N、O或S雜原子的雜芳基，或者3-到6-元的飽和的或部分飽和的碳環，且各自獨立地任意地不取代或被1、2或3個R w取代；
每個R w獨立地任意地選自D、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 2-3烯基或C 2-3炔基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個Rz取代；
每個y獨立地任意地選自0、1、2、3或4；
每個R z獨立地任意地選自H、D、鹵素、CN、-N(R′′) 2、-OR′′或R′′；
每個R′′獨立地任意地是C 1-3 ‏烷基或C 3-6環烷基，且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自鹵素或D的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)中，環B是亞苯基，二價的5-或6-元的有1或2個獨立地選自N雜原子的飽和的或部分不飽和的雜環基，或者5-或6-元的有1或2個獨立地選自N雜原子的亞雜芳基。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)中，環B是 、 、 、 或 。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)中，環D是亞苯基，二價的9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的稠合雜環基，或者9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的稠合的亞雜芳環基。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)中，環D是 、 或 。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)中，R 1是CN。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)中，所述化合物為下述式(II)所示的化合物： 式（II）。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的R 21選自H、D、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2) 0-2-NHCH 3、-(CH 2) 0-2-NHCH 2CH 3、-(CH 2) 0-2N(CH 3) 2、-(CH 2) 0-2N(CH 2CH 3) 2、-(CH 2) 0-2N(CH 3)(CH 2CH 3)、4-元的飽和的雜環、5-元的飽和的雜環或有1或2個選自N或O雜原子的6-元的飽和的雜環；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、OH、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的R 22獨立地任意地選自H、D、F、Cl、Br、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2) 0-2-NHCH 3、-(CH 2) 0-2-NHCH 2CH 3、-(CH 2) 0-2N(CH 3) 2、-(CH 2) 0-2N(CH 2CH 3) 2或-(CH 2) 0-2N(CH 3CH 2CH 3)，且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的R 21選自H、D、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、環己基、4-元飽和雜環或有1或2個選自N或O雜原子的5-元的飽和的雜環；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、OH、F或Cl的基團取代；每個R 22選自H、D、F、Cl、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-NHCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2CH 2NHCH 3、-CH 2NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 3CH 2CH 3)或-(CH 2) 2N(CH 3CH 2CH 3)；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的R 21選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ；所述的R 22選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的R 21選自 , 、 , 、 , 、 、 或 ；所述的R 22選自 , 、 , 、 、 、 、 、 或 。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個R 25獨立地任意地是H、D、F、Cl、Br、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F、Cl或Br的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個R 25獨立地任意地是H、D、F、Cl、甲基、乙基、-S-甲基、-S-乙基、甲氧基或乙氧基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個R 25獨立地任意地是H、D、F、Cl、甲基、乙基、-S-甲基、甲氧基或乙氧基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個F取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個X或每個L獨立地任意地選自共價鍵、-O-、-CO-、-NH-、-CH 2-、-CONH-或-NHCO-。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的所述每個X獨立地任意地選自-NH-；所述每個L獨立地任意地選自-O-、-NH-、-CONH-或-NHCO-。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述 是二價鍵，且所述每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、F、Cl、Br、-N(R′′) 2、-CH 2N(R′′) 2、-(CH 2) 2N(R′′) 2 、-(CH 2) 3N(R′′) 2或R′′；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F、Cl或Br的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的 是二價鍵，且每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F或Cl的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述 是二價鍵，且所述每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、F或甲基；且所述甲基獨立地地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述 是三價鍵，所述的每個R 23不存在，且所述的每個R 24獨立地任意地選自H、D、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F或Cl的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述 是三價鍵，所述的每個R 23不存在，且所述的每個R 24獨立地任意地選自H、D或甲基；且所述甲基獨立地地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述W獨立地任意地選自甲基，苯基，4-、5-或6-元的有1或2個選自N、O或S雜原子的飽和雜環，5-或6-元的有1或2個選自N或S雜原子的雜芳，或者3-、4-、5-或6-元的飽和碳環。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述W獨立地任意地選自5-或6-元的有1個N原子的飽和雜環、5元的有1個N原子及還可含有1個S原子的雜芳、6-元的有1或2個N原子的雜芳、3-元的飽和碳環、4-元的飽和碳環、5-元的飽和碳環或6-元的飽和碳環。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個R w獨立地任意地選自D、F、Cl、Br、OH、甲氧基、CN、NH 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、F或Cl取代的甲基、F或Cl取代的乙基、F或Cl取代的丙基、F或Cl取代的異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、乙烯基或乙炔基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個Rw獨立地任意地選自D，F，Cl，甲基，1、2或3個選自F或D基團取代的甲基，甲氧基或者環丙基。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個R z獨立地任意地選自D、F、Cl、Br、CN、-N(R′′) 2、-OR′或R′′。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個R z獨立地任意地選自D、F、Cl、Br、CN、-NH 2、甲基、乙基、丙基或異丙基。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，所述的每個Rz獨立地任意地選自D、F、Cl或甲基。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，每個R′′獨立地任意地是甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基或環戊基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自F、Cl或D的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)中，每個R′′獨立地任意地選自甲基、乙基或丙基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
一些具體實施方式中，本發明提供的式(I)和/或式(II)所示化合物中，所述化合物獨立地選自：
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-羧醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-羥乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丁基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環戊基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環己基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氰基環丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環戊氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(環丙基甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺；
4-(2-(1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氟環丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(1-丙烯醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(1-(環丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環丁醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環戊醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-丙醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基環丙烷甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)環丙烷甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-環丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(3-環丙基脲基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環丁基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環丁基氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(苯並[b]噻吩-2-基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2，2-二氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)環丙烷甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-環丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-環丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯醯胺苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基]甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己羰基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(噻唑-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(四氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯硫醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-乙基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丁-2-醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺 ；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺；
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)-2-氟丙烯醯胺；或
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺 。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，包含式（I）和/或式（II）所代表化合物中的至少一種，以及藥學上可接受的載體。
在包含本發明提供的式（I）和/或式（II）所代表化合物的藥物組合物的一些實施方案中，所述藥物組合物包含的是化合物編號1至270中任一種的化合物，以及藥學上可接受的載體。
在包含本發明提供的式（I）和/或式（II）所代表化合物的藥物組合物的一些實施方案中，所述藥物組合物包含的是表2任一種的化合物，以及藥學上可接受的載體。
在包含本發明提供的式（I）和/或式（II）所代表化合物的藥物組合物的一些實施方案中，所述藥物組合物包含的是化合物編號1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一種的化合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步提供了一種抑制受試者FGFR2信號活性的方法，包括向需要的受試者施用由本發明提供的式（I）和/或式（II）化合物的治療有效量，及其藥物組合物。
在抑制受試者FGFR2信號活性的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要的受試者施用治療有效量的本發明提供的化合物編號1到化合物編號270的化合物，及其藥物組合物。
在抑制受試者FGFR2信號活性的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要的受試者施用治療有效量的本發明表2任一項所述的化合物，及其藥物組合物。
在抑制受試者FGFR2信號活性的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要的受試者施用由本發明提供的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13任一種化合物的治療有效量，及其藥物組合物。
本發明進一步提供了一種治療受試者疾病的方法，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的式（1）和/或式（II）任一項所述的化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
在治療受試者疾病的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要治療的受試者施用治療有效量化合物編號1至270中任一化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、 胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
在治療受試者疾病的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的本發明提供的表2所述的化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、 胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
在治療受試者疾病的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的由本發明提供的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13任一種化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、 胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
本發明進一步提供了一種治療受試者受FGFR2調節的疾病的方法，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的式（1）和/或式（II）任一項所述的化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、 胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
在治療受試者受FGFR2調節的疾病的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要治療的受試者施用治療有效量化合物編號1至270中任一化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、 胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
在治療受試者受FGFR2調節的疾病的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的本發明提供的表2所述的化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
在治療受試者受FGFR2調節的疾病的方法中的一些具體實施方式中，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的由本發明提供的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13任一種化合物，及其藥物組合物，所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、 胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
在治療受試者疾病的方法的一些實施方案中，所述疾病是膽管癌。
在治療受試者疾病的方法的一些實施方案中，所述膽管癌是肝內膽管癌。
在治療受試者疾病的方法的一些實施方案中，所述疾病是肝癌。
在治療受試者疾病的方法的一些實施方案中，所述肝癌是肝細胞癌。
在治療受試者疾病的方法的一些實施方案中，所述疾病是肺癌。
在治療受試者疾病的方法的一些實施方案中，所述肺癌為肺鱗狀細胞癌或非小細胞肺癌。
上述式（I）所示化合物中的代表性化合物示於實施例1至實施例13、表2和表3中。
本發明提供的化合物在酶水準和細胞實驗中對激酶FGFR2具有很高的活性，並且對FGFR1和FGFR3均具有高度選擇性。
本發明提供的許多化合物在大鼠PK實驗中表現出良好到極好的暴露量。
定義
下面的描述是在理解本發明將被視為所要求保護的主題的示例的情況下進行的，並不準備將所附的請求項限制到所示的特定實施例。在發明開中使用的標題是為了方便而提供的，不應被視為以任何方式限制請求項。並且不旨在將所附請求項限制於所示的特定實施例。本公開中使用的標題是為了方便而提供的，不應被視為以任何方式限制請求項。在任何標題下說明的實施例可以與任何其他說明的標題實施例組合。
除非另有定義，否則本發明所使用的所有技術和科學術語具有與本領域技術人員通常理解的相同含義。必須注意的是，在本發明中使用的單數形式“一個”、“和”和“這個”包括複數指代物，除非上下文明確另有規定。因此，“這種化合物”包括多個同類化合物，且“這種分析”包括一或多種分析，等等。
除非上下文另有說明，本發明中的以下詞語、短語和符號，通常旨在具有如下所述的含義。
除本發明中另有說明，為了方便起見，在化學基團的前端或末端用破折號“-”表示取代基的連接點。例如，-OH表明通過碳原子連接；化學基團可以用或不用一個或多個破折號進行描述，而不失去它們的通常意義。在結構中通過一條線畫出的波浪線表示一組的附著點。除非化學或結構上有要求，化學基團的書寫或命名順序不表明或暗示方向性。從環的中心出來的實線表示環上取代基的附著點可以在任何一個環原子上。
除本發明中另有說明，首碼“C m-n”表示下列基團具有m到n的碳原子。例如，“C 1-6烷基”表示烷基具有1至6個碳原子。類似地，術語“m-n元”環，其中m和n表示m到n的整數範圍，如“3-7元雜環”表示含有3-7個原子的環，其中高達80%可能是雜原子，如氮、氧或硫，其餘原子為碳。
術語“脂肪族”或“脂肪族基團”，除非另有說明，如本文所述，是指完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元的直鏈（即，未支鏈）或支鏈、取代或未取代烴鏈，或完全飽和的或含有一個或多個不飽和單位的單環烴或雙環烴， 但其不是芳族（本文也稱為“碳環”或“脂環”），其與分子的其餘部分具有單點連接。除非另有說明，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。一些實施方案中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子。另一些實施方案中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。還有一些其他實施方案中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子，而在其它實施方案中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實例中，“環脂肪族”(“碳環”)是指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元但不是芳香族的單環C 3-C 6烴，其與分子的其餘部分具有單點連接。合適的脂肪族基團，包括但不限於，直鏈或支鏈、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜化基，例如（環烷基）烷基、（環烯基）烷基或（環烷基）烯基。
此外，一些常用的替代化學名稱可能會被使用或不被使用。例如，二價基團、二價“烷基”基團、二價“芳基”基團等，也可分別稱為“亞烷基”基團“亞烷基”基團、或烷基基團；“亞芳基”基團、“芳基”基團、或芳基基團；“苯基”基團或“亞苯基”基團。
“本文提供的化合物”或“本文描述的化合物”或“本文在此公開的化合物”或“本公開的化合物”是指式（I）和/或（II）所示的化合物。
在某些實例中，針對該值或參數本身的術語“大約”所指示的量包括±10%、±5%或±1%。此外，術語“關於X”包括對“X”的描述。
本發明中所用的“鄰接原子”指的是彼此緊鄰的原子。例如，在“C1-C2-C3-C4”中，C1原子與C2原子相鄰，C2原子與C1和C3原子相鄰，以此類推。
“可選的”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能會或可能不會發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的情況和不發生的情況。此外，術語“任意地取代”是指指定原子或基團上的任何一個或多個氫原子可以或不可以被氫以外的部分取代。
“取代的”是指指定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個氫以外的取代基取代，條件是不超過指定原子的正常化合價。例如，烷基、亞烷基、烯基、烯基、OH或NH 2等的一個或多個氫可以用一個或多個取代基取代。取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、氨基、醯氨基、脒基、芳基、疊氮基、氨基甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞氨基、氧代、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸鹽、硫醇、硫酮或其組合。通過用附加到無窮遠的進一步定義取代基取代取代基而得到的類似不定結構不打算包含在本文中(例如，具有取代烷基的取代芳基，其本身被取代芳基取代，其進一步被取代雜烷基取代，等等)。除非另有說明，否則本文所述化合物中連續取代的最大數目為三個。例如，取代的芳基被兩個其他取代的芳基連續取代限於((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。類似地，上述定義無意包括不允許的取代模式(例如，被5個氟取代的甲基或具有兩個相鄰氧環原子的雜芳基)。這種不允許的替代模式是本領域技術人員眾所周知的。每當用於修飾化學基團時，“取代的”可描述本文定義的其他化學基團。例如，術語“取代的芳基”包括但不限於“烷基芳基”。除非另有說明，否則如果一個基團被描述為任選被取代的，則該基團的任何取代基本身都是未被取代的。
如本發明中所用，術語“C 1-6(或C 1-4或C 1-3)二價飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈”指如本發明中所定義的直鏈或支鏈的二價亞烷基、亞烯基和炔基鏈。
本發明中所使用的術語“亞烷基”，除非另有說明，是指二價烷基。“亞烷基鏈”是聚亞甲基，即-(CH 2) n-，其中n為正整數，優選為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代亞烷基鏈是指其中一個或多個亞甲基氫原子被取代基取代的多亞甲基基團。合適的取代基包括以下所述的取代脂肪酸基團。
本發明中所使用的術語“烯基”，除另有說明，是指二價烯基。取代烯基鏈是含有至少一個雙鍵的多亞甲基基團，其中一個或多個氫原子被取代基取代。合適的取代基包括以下所述的取代脂肪酸基團。
本發明中所使用的術語“亞烷基”、“亞芳基”、“環烷基”、“雜亞芳基”、“雜環亞烷基”及其他具有尾碼“-烯”的類似術語，除另有說明，是指尾碼修飾的基團的二價鍵合版本。例如，“亞烷基”是連接其所連接基團的二價烷基。
術語“烷基”，除非另有說明，如本文所述，是指具有直鏈、支鏈、單環部分或多環部分或其組合的一價脂肪烴自由基，其中自由基任選地被直鏈、支鏈、單環部分或多環部分或其組合的一個或多個碳取代在每個碳上取代， 其中一個或多個取代基獨立地為C 1-C 6烷基。“烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基，“丁基”包括正丁基(即-(CH 2) 3CH 3)、仲丁基(即-CH(CH 3)CH 2CH 3)、異丁基(即-CH 2) 2CH 3)等。“丙基”包括正丙基(即-(CH 2) 2CH 2)和異丙基(即-CH(CH 3) 2)，戊基包括2-戊基、異戊基或新戊基。
本發明中所使用的術語“烯基”，除另有說明，是指含有至少一個碳-碳雙鍵(C=C)且具有2至15個碳原子(即C 2-15鏈烯基)或2至4個碳原子(即C 2-4鏈烯基)的脂肪族基團。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1, 2-丁二烯基和1, 3-丁二烯基)。
本發明中所使用的術語“炔基”，除另有說明，是指含有至少一個碳-碳三鍵( )，並且具有2至10個碳原子(即C 2-10炔基)或2-4個碳原子(即C 2-4炔基)等的脂肪族基團。術語“炔基”還包括具有一個三鍵和一個雙鍵的基團。
本發明中所使用的術語“烷氧基”是指“-O-烷基”，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1, 2-二甲基丁氧基。術語“鹵代烷氧基”是指如上所述的烷氧基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代。
本發明中所使用的術語“低級烷基”是指C 1-4直鏈或支鏈烷基。典型的低級烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。
本發明中所使用的術語“低級鹵代烷基”是指被一個或多個鹵素原子取代的C 1-4直鏈或支鏈烷基。
本發明中所使用的術語“雜原子”是指氧、硫、氮、磷或矽中的一種或多種(包括氮、硫、磷或矽的任何氧化形式；任何鹼性氮的季銨化形式或雜環的可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如吡咯烷基)或NR+(如N取代吡咯烷基))。
這裡所用的術語“不飽和”是指一個部分具有一個或多個不飽和單位。
本發明中所使用的術語“部分不飽和”在對於環的描述中，除另有定義，是指單環環或多環(例如雙環、三環等)環體系中的組分環，其中組分環除了環本身提供的不飽和度之外，還包含至少一個不飽和度，但不是芳香族的。部分不飽和環的例子包括但不限於3，4-二氫-2H-吡喃、3-吡咯啉、2-噻唑啉等。其中，部分不飽和環是多環體系的一部分，多環體系中的其他組分環可以是飽和的、部分不飽和的或芳香族的，但多環體系的連接點在部分不飽和組分環上。例如，除非另有定義，1、2、3、4-四氫喹啉是部分不飽和環，如果它的連接點是通過呱啶環，例如：
本發明中所使用的術語“飽和”在對於環的描述中，除另有定義，是指3-10元的單環或7-14元的多環(例如雙環、三環等)環體系，其中單環或作為多環環體系連接點的組分環，除了環本身提供的不飽和度之外不包含額外的不飽和度。單環飽和環的例子包括但不限於氮雜環丁烷、氧雜環烷、環己烷等。當飽和環是多環體系的一部分時，多環體系中的其他組分環可以是飽和的、部分不飽和的或芳香族的，但多環體系的連接點在飽和組分環上。例如，除另有定義，2-氮雜螺[3.4]辛-6-烯是一個飽和環，如果它的連接點是通過氮雜二氨基環，例如：
本發明中所用術語“醯基”是指基團-C(=O)R，這裡R是氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中的每一個都可以任選地被取代。醯基包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基和苯甲醯基等。
本發明中所用術語“醯胺”指的是指基團-C(=O)NR aR b的“C-醯胺”基團和指基團-NR aC(=O)R b的“N-醯胺”基團，其中R a和R b分別獨立選自氫、烷基、芳基、鹵代烷基、雜芳基、環烷基和雜環基；且其中的每一個都可任意選擇並替換。
本發明中所用術語“氨基”指基團-NR aR b，這裡R a和R b分別獨立選自氫、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；且其中的每一個都可任意選擇並替換。
本發明中所用術語“芳基”是指具有一個孤立環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)，包括稠合體系的芳香碳環基團。如本發明中的實例，芳基具有6-20個環碳原子(即C 6-20芳基)、6-12個碳環原子(即C 6-12芳基)等。一些芳基的實例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。本發明中，芳基不包含且不以任何方式與下文定義的雜芳基重疊。如果一個或多個芳基與一個雜芳環融合，則所得環系為雜芳基。
本發明中所用術語“氰基”或“甲腈”基團表示-CN。
本發明中所用術語“環烷基”是指具有單環或多環的飽和或部分飽和環狀烷基，包括稠環、橋環和螺環體系。術語“環烷基”還包括環烯基(即具有至少一個雙鍵的環狀基團)。其中環烷基具有3-20個環碳原子(即C 3-20環烷基)、3-8個環碳原子(即C 3-8環烷基)或3-5個環碳原子(即C 3-5環烷基)等。本發明中“環烷基”實例還包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
本發明中所用術語“稠環”指的是與相鄰環結合在一起的環。
本發明中所用術語“螺環”是指在同一碳原子上由兩個鍵連接的環取代基。螺環基團的一些例子包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基二氧戊烷和4-苄基-4-甲基呱啶，其中環戊烷和呱啶分別是螺環取代基。
“鹵素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
“氘”、“D”均指氘。
“N”可能代表一個氮原子，或者一個含氮的鍵，或者-NH，具體指代取決於上下文。“S”可能代表一個硫原子或一個含硫的鍵，“O”可能代表一個氧原子或一個含氧的鍵。
本發明中所用術語“鹵代烷基”包括如上所述的無支鏈或有支鏈的烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代。如果一個殘基被一個以上的鹵素取代，可以用與所附鹵素部分的數目相對應的首碼來表示。二鹵代烷基和三鹵代烷基是指被兩個(“di”)或三個(“tri”)鹵代基團取代的烷基，這些基團可以是，但不一定是相同的鹵素。鹵代烷基的實例包括二氟甲基(-CHF 2)和三氟甲基(-CF 3)。
本發明中所用術語“雜芳基”是指各自獨立地從N、O和S中選擇一個或多個環雜原子的單環、多環或多個稠環的芳香族基團。本發明中的實例有：雜芳基包括1至20個碳環原子(C 1-20雜芳基)、3至12個碳環原子(C 3-12雜芳基)等，以及其中獨立選自N、O或S的環雜原子的數目。雜芳基包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯並噻唑基和吡唑基。“雜芳基”一詞不包括或與上文定義的“芳基”重疊。
本發明中所用術語“雜環化合物”或“雜環”是指從硼(B)、氮(N)、氧(O)、磷(P)和硫(S)中選擇至少一個作為雜環原子的非芳香族環狀烷基。“雜環化合物”或“雜環”包括雜環烯基(具有至少一個雙鍵的雜環基)。雜環可以是單環或多環，其中多環可以是稠合的、橋的或螺環的。如本文所用，雜環基具有2至20個碳環原子(即C 2-20雜環基)、3至8個碳環原子(即C 3-8雜環基)或3至6個碳環原子(即C 3-6雜環基)；具有從B、N、O、P或S中選擇1至5個環雜原子的雜環基包括吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧雜環基、二氧雜環基、氮雜環基和嗎啉基。術語“橋雜環基”是指在雜環基的兩個不相鄰原子處與一個或多個(例如，1或2)具有至少一個雜原子的4-10元環部分連接的4-10元環部分，其中每個雜原子獨立地選自B、N、O、P和S。本文所用的“橋聯-雜環基”包括雙環和三環環體系。同樣如本文所用，術語“螺碳環基”或“螺碳環”包括雙環和三環環系，指其中三至十元碳環基具有一個或多個附加環的環系，其中所述一個或多個附加環是三元至十元碳環基，其中一個或多個附加環的單個原子也是三元至十元碳環基的原子。同樣如本文所用，術語“稠雜環基”是指在雜環基的兩個相鄰原子處與一個或多個(例如，1或2個)三至十元環狀部分連接的三至十元環狀部分具有至少一個雜原子，其中每個雜原子獨立地選自B、N、O、P和S。如本文所用，“稠雜環基”包括雙環和三環環系統。如本文所用，術語“雜環基”和“雜環”可互換使用，並且包括單-、橋-、螺-或稠合-碳環及其組合。在一些實施方案中，雜環基被羰基取代。
術語“碳環基”或“碳環”是指非芳族環脂肪族基團，不含任何環雜原子，其中，除非另有說明，“碳環基”或“碳環”是指飽和或部分飽和的環，例如，在一些實施例中，“碳環基”或“碳環”是指在特定情況下部分飽和的環。“碳環基”或“碳環”包括碳環烯基(即具有至少一個雙鍵的碳環基)。碳環可以是單環或多環，其中多環可以是稠合的、橋的或螺環的。本文所述的碳環具有3-14個碳環原子（即C 3-14碳環或C 3-14碳環）、3-8個碳環原子（即C 3-8碳環）或3-6個碳環原子（即C 3-6碳環）；碳環基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。術語“橋碳環”是指在碳環基的兩個非相鄰碳原子處與一個或多個(例如，1或2個)三至十元環狀部分連接的三至十元環狀部分。如本文所用，“橋接碳環基”或“橋接碳環”包括雙環和三環環系統。同樣如本文所用，術語“螺碳環基”或“螺碳環”包括雙環和三環環系，指其中三至十元碳環基具有一個或多個附加環的環系，其中所述一個或多個附加環是三元至十元碳環基，其中一個或多個附加環的單個原子也是三元至十元碳環基的原子。同樣如本文所用，術語“稠碳環基”或“合碳環環”包括雙環和三環環系統，是指在碳環基的兩個相鄰碳原子處與一個或多個連接的三至十元環狀部分(例如，1或2)三至十元環狀部分。如本文所用，術語“碳環基”和“碳環”可互換使用，並且包括單碳環、橋碳環、螺碳環或稠合碳環及其組合。
“羥基”或“羥基”是指基團-OH。
“氧代”是指基團(＝O)或(O)。
術語“磺醯基”是指基團-S(O) 2R a，其中R a是烷基、鹵代烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基的一些實例是甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基和甲苯磺醯基。
只要基團終止於單獨鍵合的氮原子，除非另有說明，否則該基團代表-NH基團。類似地，除非另有說明，根據本領域技術人員的知識，在必要時暗示並認為存在氫原子以完成化合價或提供穩定性。
“可選的”“任意地”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能會或可能不會發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的情況和不發生的情況。此外，術語“任選取代的”是指指定原子或基團上的任何一個或多個氫原子可以或不可以被氫以外的合適取代基取代。取代基在每個位置可以相同或不同。本發明設想的取代基組合優選是那些導致形成穩定或化學上可行的化合物。如本文所用，在此披露的術語“穩定的”是指當經受允許其生產、檢測以及在某些實施例中其回收、純化和用於一個或多個目的的使用的條件時基本上沒有改變的化合物。
“取代的”是指指定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個氫以外的取代基取代，條件是不超過指定原子的正常化合價。取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、氨基、醯氨基、脒基、芳基、疊氮基、氨基甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞氨基、氧代、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸鹽、硫醇、硫酮或其組合。通過用附加到無窮遠的進一步定義取代基取代取代基而得到的類似不定結構不打算包含在本文中(例如，具有取代烷基的取代芳基，其本身被取代芳基取代，其進一步被取代雜烷基取代，等等)。除非另有說明，否則本文所述化合物中連續取代的最大數目為三個。例如，取代的芳基被兩個其他取代的芳基連續取代限於((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。類似地，上述定義無意包括不允許的取代模式(例如，被5個氟取代的甲基或具有兩個相鄰氧環原子的雜芳基)。這種不允許的替代模式是本領域技術人員眾所周知的。每當用於修飾化學基團時，“取代的”可描述本文定義的其他化學基團。例如，術語“取代的芳基”包括但不限於“烷基芳基”。除非另有說明，否則如果一個基團被描述為任選被取代的，則該基團的任何取代基本身都是未被取代的。
在一些情況下，“取代的烷基”是指具有一個或多個取代基的烷基，所述取代基包括羥基、鹵素、氨基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。在另外的情況下，“取代的環烷基”是指具有一個或多個取代基的環烷基，包括烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氨基、烷氧基、鹵素、氧代和羥基；“取代雜環基”是指具有一個或多個取代基的雜環基，包括烷基、氨基、鹵代烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵素、氧代和羥基；術語“取代的芳基”是指具有一個或多個取代基的芳基，包括鹵素、烷基、氨基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基和氰基；術語“取代的雜芳基”是指具有一個或多個取代基的雜芳基，包括鹵素、氨基、烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷氧基和氰基，術語“取代的磺醯基”是指基團-S(O) 2R，此處R被一個或多個取代基取代，包括烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。在其他情況下，一個或多個取代基可以進一步被鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中每一個都被取代。在其他情況下，取代基可以進一步被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，它們各自是未取代的。
在一些實施方案中，取代的環烷基、取代的雜環基、取代的芳基和/或取代的雜芳基，包括環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基，其在環原子上具有取代基，環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基連接到化合物的其餘部分。例如，在以下部分中，苯環被間氯基團取代：
本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽可能包含一個或多個不對稱中心，因此產生對映異構體、非對映異構體和其他立體異構形式，這些形式可以根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或者，作為胺基酸的(D)-或(L)-。當前公開內容包括所有此類可能的異構體，以及它們的外消旋和光學純形式。光學活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑製備，或通過常規技術拆分，例如，層析和分級結晶。用於製備、分離單個對映體的傳統技術包括從合適的光學純前體進行手性合成或使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。當本文公開的化合物含有烯基雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則這些化合物包括E和Z幾何異構體。同樣，所有互變異構形式也意在包括在內。化合物以其手性形式表示的地方，應理解為，實施方案包括但不限於特定的非對映異構體或對映體富集形式。在手性未指定但存在的情況下，應理解為，該實施例旨在包括特定的非對映異構體或對映體富集形式或此類化合物的外消旋或比例混合物。“比例混合物”是比例不是1:1的立體異構體的混合物，而是“比例”混合物。
術語“立體異構體”是指包含通過相同鍵鍵合的相同原子但具有不同的三維結構的化合物，其不可互換。本公開考慮了各種立體異構體及其混合物，並且包括“對映異構體”，其指的是兩種立體異構體，其分子是彼此不可重疊的鏡像。
術語“對映異構體”代表一對互為不可重疊鏡像的立體異構體。一對對映體的 1:1 混合物是“外消旋”混合物。比例不是1:1的對映異構體混合物，而是“比例”混合物。
術語“非對映異構體”表示具有至少兩個不對稱原子但不是彼此鏡像的立體異構體。
“互變異構體”是指質子從一個分子的一個原子轉移到同一分子的另一個原子。本公開包括本文提供的任何化合物的互變異構體。
如本文所用，“有效量”、“足量”或“治療有效量”是足以實現有益或期望結果(包括臨床結果)的化合物的量。因此，有效量可能足以例如降低或改善與FGFR2信號傳導相關的病痛的嚴重性和/或持續時間或其一種或多種症狀，防止與FGFR2信號傳導相關的病痛相關的病症或症狀的進展，或增強或以其他方式改善另一種療法的預防或治療效果。有效量也包括避免或本質上減輕不良副作用的化合物的量
如本文所用和本領域所熟知的，“治療”是一種用於獲得有益或期望的結果，包括臨床結果的方法。  有益或期望的臨床結果可能包括但不限於減輕或改善一種或多種症狀或病症、減輕疾病或病痛的程度、穩定(即不惡化)疾病或病痛狀態、防止疾病傳播 疾病或痛苦、疾病或痛苦進展的延遲或減緩、疾病或痛苦狀態的改善或緩解和緩解(無論是部分還是全部)，無論是可檢測到還是不可檢測。“治療”還可以表示與不接受治療的預期存活相比延長存活。在一些實施例中，可以在一種或多種症狀出現後進行治療。在其他實施例中，可以在沒有症狀的情況下進行治療。例如，可以在症狀出現之前對易感個體進行治療（例如，根據症狀史和/或根據遺傳或其他易感因素）。症狀消失後也可以繼續治療，例如預防或延緩其復發。
短語“需要”是指需要從與FGFR2信號活性相關的病症中緩解症狀或無症狀，或者可以通過本公開的化合物和/或組合物以其他方式緩解。
本文公開的一些化合物作為互變異構體存在。互變異構體彼此平衡。例如，含醯胺的化合物可以與亞胺酸互變異構體平衡存在。無論顯示哪種互變異構體，並且無論互變異構體之間平衡的性質如何，本領域的普通技術人員都理解這些化合物包括醯胺和亞胺酸互變異構體。因此，含醯胺化合物被理解為包括它們的亞胺酸互變異構體。同樣地，含亞胺酸的化合物被理解為包括它們的醯胺互變異構體。
溶劑和化合物的相互作用形成“溶劑化物”。在本文中，溶劑化物還包括所公開的化合物的鹽的溶劑化物和本文提供的化合物的水合物。
本文提供的任何式或結構也代表化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有與本文給出的式所描繪的相同結構，除了一個或多個原子被具有選定原子品質或質量數的原子替代。同位素的例子包括同位素，例如碳( 11C、 13C、 14C)、氮( 15N)、氧( 17O、 18O)、磷( 31P、 32P)、氟( 18F)、氯( 36Cl)和碘的同位素( 125I)。同位素標記的化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術，例如藥物或底物組織分佈分析中的正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)或患者的放射性治療。
在許多情況下，當前公開的化合物由於存在氨基和/或與其類似的基團而能夠形成酸式鹽。
術語“藥學上可接受的鹽”是指由藥學上可接受的無毒酸製備的鹽。當本發明的化合物是鹼性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒酸製備，包括無機酸和有機酸。由於式I和/或 II 的化合物旨在用於藥物用途，因此它們優選以基本上純的形式提供，例如至少60%純，更適合於至少75%的純度，尤其是至少98%的純度(%以重量計)。
本發明的藥物組合物包含式I和/或 II 所示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，藥學上可接受的載體和任選的其他治療成分或佐劑。針對活性成分的服用方式，包括適用於口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌肉內和靜脈內)給藥的組合物，儘管在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定宿主以及所針對的病症的性質和嚴重程度。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在並通過藥學領域熟知的任何方法製備。
在實踐中，本發明式I和/或 II 所示的化合物，或其前藥或代謝產物或其藥學上可接受的鹽，可以根據常規的藥物配合技術與藥物載體緊密混合作為活性成分組合。載體可以採用多種形式，這取決於給藥所需的製劑形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)。因此，本發明的藥物組合物可以為適合口服給藥的離散劑，例如膠囊、噻啪或片劑，每個都含有預定量的活性成分。此外，組合物可以以粉末、顆粒、溶液、水溶液中的懸浮液、非水液體、水包油乳液或油包水液體乳液的形式呈現。除了上述常用劑型外，式I和/或 II 所示的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以通過控制給藥釋放裝置和/或傳送裝置。組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，這樣的方法包括將活性成分與構成一種或多種必要成分的載體結合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合來製備組合物。然後可以方便地將產品成型為所需的外觀。
因此，本發明的藥物組合物可以包括藥學上可接受的載體和式I和/或 II 所示的的化合物或藥學上可接受的鹽。式I和/或 II 所示的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以與一種或多種其他治療活性化合物組合包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體可以是如固體、液體或氣體等。固體載體的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子有糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的例子包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物時，可以使用任何方便的藥物介質。例如，水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可用于形成口服液體製劑如懸浮液、酏劑和溶液；而載體如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用于形成口服固體製劑如粉末、膠囊和片劑。由於它們易於給藥，片劑和膠囊是優選的口服劑量單位，其中使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準的水性或非水性技術進行包衣。
含有本發明的組合物的片劑可以通過壓制或模制來製備，任選地與一種或多種輔助成分或佐劑一起。壓縮片劑可以通過在合適的機器中壓縮自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒來製備，任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。模壓片劑可以通過在合適的機器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備。每個片劑優選含有約0.05 mg至約5 g的活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05 mg至約5 g的活性成分。例如，用於向人口服給藥的製劑可含有約0.5mg至約5g活性成分，與適當和方便量的載體材料複合，其占總組合物百分比的變化範圍可從約0.05%至約95%。單位劑型通常含有約0.0l mg至約2 g的活性成分。
適用於腸胃外給藥的本發明的藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液態聚乙二醇及其在油中的混合物中製備分散體。此外，可以包括防腐劑以防止微生物的有害生長。
適用於注射用途的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。此外，組合物可以是無菌粉末的形式，用於臨時製備這樣的無菌可注射溶液或分散體。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的，並且必須有效流動以便於注射。藥物組合物必須在製造和儲存條件下穩定；因此，優選以免受微生物如細菌和真菌的污染作用的方式保存。載體可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適合局部給藥的形式使用，例如，氣霧劑、乳膏、軟膏、化妝水、除塵粉劑等。此外，組合物可以是適用於透皮裝置的形式。這些製劑可以通過常規加工方法，利用由本發明的式（I）和/或式（II）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽來製備。例如，通過混合親水性材料和水以及約0.05 wt％至約10 wt％的化合物來製備乳膏或軟膏，以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適合直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可哥脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合然後冷卻並在模具中成型來方便地形成。
除上述載體成分外，上述藥物製劑可酌情包括一種或多種附加載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等。此外，可以包含其他佐劑以使製劑與預期接受者的血液等滲。含有式I和/或式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
通常，每天約0.001mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水準可用於治療上述病症，或者每個患者每天約0.05mg至約7g。例如，免疫系統的癌症、疾病和病症可以通過每天每千克體重施用約0.001至50mg化合物或每位患者每天約0.05 mg至約3.5 g化合物得到有效治療。
然而，可以理解，任何特定患者的特定劑量水準將取決於多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合和接受治療的特定疾病的嚴重程度等。
術語“疾病”是指任何疾病、不適、疾病、症狀或適應症，並且可以與術語“紊亂”或“狀況”互換使用。
術語“癌症”涵蓋所有形式的癌症，包括但不限於所有形式的癌、黑素瘤、母細胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病。實例包括但不限於乳腺癌、膀胱癌、膀胱癌、子宮癌、腦瘤、宮頸癌、結直腸癌、食道癌、子宮內膜癌、肝癌(包括HCC)、喉癌、肺癌、骨肉瘤、卵巢癌 癌症、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎癌(包括RCC)、甲狀腺癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、室管膜瘤、尤文氏肉瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、橫紋肌樣癌、腎母細胞瘤(Wilm瘤)。
在一些這樣的實施方案中，本文詳述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝物或衍生物也可以與另外的療法組合使用。附加療法可以任選地包括一種或多種治療劑、放射療法、手術(例如，乳房腫瘤切除術和乳房切除術)、化學療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、骨髓移植、納米療法、單克隆抗體 療法，或上述療法的組合。
化學反應通式
本發明的化合物可以由有機化學領域的技術人員通過多種方法合成，本文描述了用於製備本發明的化合物的一般合成方案。這些方案是說明性的，並不意味著限制本領域技術人員製備本文公開的化合物的可能方法。製備當前公開的化合物的不同方法對於本領域技術人員而言將是顯而易見的。製備本發明化合物的一般方案在下文列出的實施例部分中給出。純手性實例的製備可以通過本領域技術人員已知的技術來實現。例如，純手性化合物可以通過手性相製備型HPLC分離外消旋產物或非對映異構體來製備。或者，示例化合物可以通過已知的方法製備以產生對映異構或非對映異構富集的產物。
本節中以下公開的反應和技術是在適合於所用試劑和材料的溶劑中進行的，並且適合於進行的轉化。此外，應當理解，所有建議的反應條件，包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間和後處理常式，都被選擇為該反應的條件標準，這應該很容易被一名本領域的技術人員所認可。有機合成領域的技術人員還理解存在于分子的不同部分上的官能團必須與所選的試劑和反應相容。與反應條件相容的取代基的限制對於本領域技術人員來說是顯而易見的，如果存在不相容的取代基則需要替代。有時需要判斷以修改合成步驟的順序或選擇一種特定路線而不是另一種路線以獲得所需的本發明化合物。還應理解，該領域中任何合成路線的規劃將包括明智地選擇用於保護存在於本發明所述化合物中的反應性官能團的保護基團(Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007))。
本發明所公開的化合物可以使用本文所述的合成方法和反應方案，或使用本領域技術人員熟知的其他試劑和常規方法，從市售試劑製備。例如，本發明的化合物可使用一般反應方案I製備，其後可進行脫保護步驟以使保護基脫保護以獲得所公開的化合物。
在一些實施方案中，式I和/或式(II)所代表的化合物根據下面方案I中描述的一般程式製備。 方案I
第一步：3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺
在10 ℃下，向2-甲氧基吡啶-4-胺 (B1為市售化合物，500.0g，4.0 mol，1.0eq)的ACN (5.0 L，10.0 V)溶液中一次性加入NBS (783.1 g，4.4 mol，1.1 eq)，後將混合物升溫至20 ℃並攪拌反應1 小時。反應完成後，將反應混合物倒入H 2O (7.5 L，15.0 V)和MTBE (5.0 L，10.0 V)中，然後分液。水相用MTBE (5.0 L，10.0 V)萃取一次，合併有機相，用10 wt% NaCl水溶液(5.0 L，10.0 V)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。粗品經矽膠柱層析純化，正庚烷/EtOAc = 10/1 (2.5 L，5.0 V)洗脫，得到3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(706.7 g，含量: 93%，產率: 81%)為棕色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
第二步：3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺
在0 ℃下，向3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺 (706.7 g，含量: 93%，3.3 mol，1.0 eq)的ACN (7.1 L，10 V)溶液中加入HOAc (19.8 g，0.33 mol，0.1 eq)和NIS (1124.9 g，5.0 mol，1.5 eq)，將混合物升溫至20 ℃攪拌2 小時。反應完成後，將H 2O (35.5 L，50 V)緩慢加入反應混合物中，加入過程中有固體析出。將混合物攪拌30分鐘後過濾，濾餅用H 2O (2 V)洗滌，收集濾餅並乾燥，得到3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺 (918.7 g，含量: 94%，產率: 81%)為粉紅色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
第三步：4-氨基-5-溴-6-甲氧基煙腈
在25 ℃，N 2保護下，將Zn(CN) 2(82.2 g，0.7 mol，0.55 eq)，Pd 2(dba) 3(91.6 g，0.1 mol，0.1 eq)和dppf (110.9 g，0.2 mol，0.2 eq)加入至3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺 (410.0 g，含量: 94%，1.2 mol，1.0 eq)的DMF (4.1 L，10 V)溶液中。N 2保護下，將混合物加熱至80 ℃攪拌反應2小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，將H 2O (20.5 L，50 V)緩慢加入混合物中，加入過程中有固體析出，過濾混合物，濾餅用H 2O (0.8 L，2 V)洗滌。後將濾餅用DCM (8.2 L，20 V)溶解後，用10 wt％ EDTA水溶液 (4.1 L，10 V)和10 wt％ NaCl水溶液 (4.1 L，10 V)洗滌，有機相用無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。合併2批 (410.0 g × 2)粗品，經矽膠柱層析純化，正庚烷/EtOAc = 5/1洗脫，得到4-氨基-5-溴-6-甲氧基煙腈 (342.9 g，含量: 93%，產率: 59%)為黃色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
第四步：(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基煙腈
在25 ℃，N 2保護下，向4-氨基-5-溴-6-甲氧基煙腈 (342.9 g，含量: 93%，1.4 mol，1.0 eq)的1,4-二氧六環 (5.1 L，15 V)溶液中加入H 2O (0.3 L，1 V)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸頻那醇酯 (554.6 g，2.8 mol，2.0 eq)，SPhos (41.1 g，0.1 mol，0.075 eq)，K 2CO 3(386.4 g，2.8 mmol，2.0 eq)和Pd(OAc) 2(9.0 g，0.04 mol，0.03 eq)。N 2保護下，將混合物升溫至80 ℃並攪拌反應16 小時。反應結束後，將混合物冷卻至25 ℃，然後加入EA (6.9 L，20 V)和H 2O (6.9 L，20 V)。分液後用EA (3.5 L，10 V)萃取水相，合併有機相用10 wt% NaCl水溶液 (6.9L，20 V)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化，正庚烷/EtOAc = 5/1洗脫，得到(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基煙腈 (278.6 g，含量: 97%，產率: 89%)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
第五步：4-甲氧基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈
將(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基煙腈 (200.0 g，含量: 97%，885.8 mmol，1.0 eq)的AcOH (2.0 L，10.0 V)溶液加熱至100 ºC，攪拌反應3 小時。反應結束後，將反應混合物濃縮，並將MTBE (2.0 L，10.0 V)加入到殘餘物中。將混合物攪拌30分鐘並過濾，收集濾餅，50 ℃烘乾，得到4-甲氧基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (151.2 g，純度: 95%，含量: 93%，產率: 92%)為淡粉紅色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.05 (s, 3H)。
第六步：4-羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈
在25 ℃下，向4-甲氧基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (150.0 g，含量：93%，803.8 mmol，1.0 eq)的ACN (1.5 L，10.0 V)溶液中加入三甲基碘矽烷 (160.8 g，803.8 mmol，1.0 eq)。將混合物升溫至80 ºC攪拌反應2 小時。反應結束後，將反應混合物濃縮，向殘餘物中加入正庚烷 (1.5L，10.0 V)。再次濃縮混合物，向殘餘物中加入MTBE/庚烷 = 1/1 (750.0 mL，5.0 V)。將混合物攪拌30分鐘並過濾，收集濾餅並乾燥，得到4-羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (120.5 g，純度: 97%，含量: 92%，產率: 86%)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 7.19 – 7.05 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H)。
第七步：4-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈
在25 ℃下，向4-羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (100.0 g，含量: 92%，576.2 mmol，1.0 eq)的ACN (0.3 L，3 V)溶液中加入POCl 3(265.0 g，1728.6 mmol，3.0 eq)。將混合物升溫至80 ºC攪拌反應4 小時。反應結束後，將反應混合物冷卻至20 ℃，緩慢倒入H 2O (2.0 L，20 V)中。用5 wt％的NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH 7～8。混合物用EA (1.5 L，15 V)萃取兩次，合併有機層，用10 wt% NaCl水溶液 (1.0 L，10 V)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物用正庚烷 (0.5 L，5 V)打漿，過濾烘乾後得到4-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (105.4 g，純度: 93%，含量: 79%，產率: 81%)為棕色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.79 – 7.64 (m, 1H), 6.81 – 6.68 (m, 1H)。
第八步：3-溴-4-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈
在0 ℃下，向4-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (50.0 g，含量: 79%，221.0 mmol，1.0 eq)的DMF (350.0 mL，7.0 V)溶液中，加入NBS (39.3 g，221.0 mmol，1.0 eq)，並將混合物在0 ℃下攪拌反應4 小時。反應結束後，將混合物倒入H 2O (1050.0 mL，35.0 V)中，加入過程中有固體析出。過濾混合物，濾餅用MTBE (250.0 mL，5 V)打漿2 小時。過濾混合物，收集濾餅並乾燥，得到3-溴-4-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (50.1 g，純度: 98%，含量: 96%，產率: 85%)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
第九步：3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈
在0 ℃下，向3-溴-4-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (45.0 g，含量: 96%，169.1 mmol，1.0 eq)的DMF (450.0 mL，10.0 V)溶液中，加入K 2CO 3(46.7 g，338.2 mmol，2.0 eq)和碘甲烷 (48.0 g，338.2 mmol，2.0 eq)。將反應混合物加熱至25 ºC攪拌反應3 小時。反應結束後，將混合物倒入H 2O (1.8 L，40.0 V)中，有固體析出。過濾混合物，收集濾餅，乾燥得到3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (42.5 g，純度: 98%，含量: 97%，產率: 90%)為灰白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)。
第十步：4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈
在25 ℃下，向3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (40.0 g，含量: 97%，143.6 mmol，1.0 eq)的1,4-二氧六環 (200.0 mL，5.0 V)溶液中，加入氨水 (200.0 mL，5.0 V)。將反應混合物升溫至100 ºC，並在密閉系統下攪拌反應16小時。反應結束後，將反應混合物濃縮，並將殘餘物用水 (400.0 mL，10 V)打漿30分鐘。過濾混合物，濾餅用MTBE (200.0 mL，5 V)打漿2小時。過濾混合物，收集濾餅，乾燥得到4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (30.8 g，純度: 98%，含量: 97%，產率: 83%)為黃色固體。
第十一步：4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈
在0 ℃下，向4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (25 g，含量: 97%，96.3 mmol，1.0 eq)的DMF (250.0 mL，10.0 V)溶液中，加入對甲苯磺酸一水合物 (1.8 g，9.6 mmol，0.1 eq)和NIS (32.1 g，142.7 mmol，1.5 eq)，並將混合物在0 ºC下攪拌反應3小時。反應結束後，將混合物倒入H 2O (1.0 L，40.0 V)中，傾倒過程中有固體析出。過濾混合物，濾餅用MTBE (250.0 mL，10 V)打漿4小時。過濾混合物，收集濾餅並乾燥得到4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (28.0 g，純度: 98%，含量: 92%，收率: 71%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。
第十二步：製備B15
步驟12包括將化合物B13與包含合適反應基團的 的合成子偶聯，從而形成化合物B15。
在一些實施例中，合適的反應基團是硼酸酯。在一些實施例中，合適的反應基團是頻哪醇硼酸酯。
第十三步：製備式(I)所示化合物
步驟13包括將化合物B15與包含合適反應基團的 的合成子偶聯，從而形成式(1)所示化合物。
在一些實施例中，合適的反應性基團是硼酸酯或硼酸。
本發明的其他式(I)和/或式(II)所示化合物可參照方案I製備。
具體實施方式
本文提供的實施例描述了本文公開的化合物的合成以及用於製備化合物的中間體。應當理解，這裡描述的各個步驟可以合併。還應理解的是，可以合併單獨批次的化合物，然後在下一個合成步驟中使用。
在以下實施例的描述中，描述了具體的實施例。這些實施例被充分詳細地描述，以使本領域技術人員能夠實踐本公開的某些實施例。在不脫離本公開範圍的情況下，可以有邏輯的應用於其他實施例並且可以進行其他改變。因此，以下描述並非旨在限制本公開的範圍，而是由所附的請求項指定的。
表一: 展示本發明的部分縮寫
縮寫 全稱
aq. 水溶液
ACN 乙腈
B 2Pin 2 聯硼酸頻哪醇酯
Bn 苄基
BINAP 1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦
Boc 叔丁氧羰基
Boc 2O 二碳酸二叔丁酯
oC 攝氏度
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIBAL 二異丁基氫化鋁
DIEA 二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EA 乙酸乙酯
equiv. 當量
Et 乙基
FCC 快速柱層析
g 克
HATU 2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高效液相層析
LC-MS 或 LC/MS 液相層析-質譜
Me 甲基
min 分鐘
mL 毫升
mmol 毫摩爾
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代丁二醯亞胺
NIS N-碘代丁二醯亞胺
NMR 核磁共振
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd 2(dba) 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(DtBPF)Cl 2 [1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(OAc) 2 醋酸鈀(II)
Pd(PPh 3) 4 四三苯基膦鈀(0)
PE 石油醚
PTSA 對甲苯磺酸
Prep-TLC 製備薄層層析
RuPhos 2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯
sat. 飽和的
T 3P 1-丙基磷酸酐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TMSI 碘代三甲矽烷
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
rt 或 r.t. 室溫
XPhos-Pd-G2 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
實施例 1
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 (“ 化合物 1”)
第一步：N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺
向4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (300 mg，0.80 mmol)，N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙烯醯胺 (240 mg，0.88 mmol)和K 3PO 4(504 mg，2.4 mmol)的二氧六環/H 2O (10 ml/1.0 mL)溶液中加入Pd(PPh 3) 4(92 mg，0.08 mmol)，並用氮氣吹掃反應體系三次。將反應混合物用Biotage Smith反應器在80 ºC下微波反應1小時。將反應混合物在真空中濃縮。殘留物用EtOAc (20 mL)和H 2O (20 ml)洗滌，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺粗品(226 mg)為黃色固體，直接投入下一步使用。MS (ESI): C 18H 14BrN 5O: 395；m/z比為 396 [M+1] +。
第二步：4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺 (100 mg，0.25 mmol)，2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 (136 mg，0.38 mmol)，CsF (114 mg，0.75 mmol)的DMF (1 ml)/H 2O (0.1 ml)溶液中，加入Pd(DtBPF)Cl 2(33 mg，0.05 mmol)，反應系統用氮氣吹掃3次。將混合物在50 °C下攪拌反應10分鐘。反應結束後，用水 (10 mL)淬滅反應，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備HPLC (NH 3)純化以獲得化合物 1 (5.78 mg)為白色固體。MS (ESI): C 28H 23F 3N 6O 3: 548；m/z 比為 549 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.30 – 6.24 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.81 – 5.75 (m, 1H), 4.15 – 4.01 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。
實施例 2
4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(“化合物 2”)
第一步: 2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷-2-基)苯基)丙烯醯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺 (1.00 g，4.56 mmol)，2-氟丙烯酸 (493 mg，5.5 mmol)，T3P (8.70 g，13.7 mmol)，DIPEA (2.36 g，18.2 mmol)的THF (20 mL)溶液在室溫下攪拌反應3 小時。反應結束後，將混合物用水 (10 ml)稀釋淬滅，用EtOAc萃取水相。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後真空濃縮。殘餘物通過FCC (PE/EA = 10/1)純化，得到2-氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷-2-基)苯基)丙烯醯胺 (1.27 g，產率: 96%)為白色固體。MS (ESI): C 15H 19BFNO 3291；m/z 比為 292 [M+H] +。
第二步：N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺
向4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-7-甲腈 (200 mg，0.53 mmol)和2-氟-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙烯醯胺 (154 mg，0.53 mmol)的DMF/H 2O (5 mL/1 mL)溶液中加入K 2CO 3(220 mg，1.59 mmol)，Pd(PPh 3) 4(58 mg，0.05 mmol)。在N 2保護下，將反應混合物在100 °C下攪拌反應2小時。反應結束後，將混合物濃縮，殘餘物通過柱層析 (DCM:MeOH＝10:1)純化，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺 (200 mg，產率: 91%)為白色固體。MS (ESI): C 18H 13BrFN 5O: 413；m/z 比為 414 [M+H] +。
第三步：4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺 (100 mg，0.24 mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環己烷-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲醯胺 (129 mg，0.36 mmol)的DMF/H 2O (5 mL/1 mL)溶液中加入CsF (109 mg，0.72 mmol)和Pd(DtBPF)Cl 2(28 mg，0.024 mmol)。在N 2保護下，將混合物在50 °C下攪拌反應2小時。反應結束後，將混合物濃縮，殘留物通過製備HPLC純化，得到化合物 2 (31.42 mg)為白色固體。MS (ESI): C 28H 22F 4N 6O 3: 566； m/z 比為 567 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。
實施例 3
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]甲基丙烯醯胺 (“化合物 3”)
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺 (70 mg，0.17 mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶 (113 mg，0.34 mmol)的DMF/H 2O (3 mL/0.3 mL)溶液中加入Pd(DtBPF)Cl 2(7 mg，0.01 mmol)和CsF (52 mg，0.34 mmol)。在N 2保護下，將混合物在50 °C下攪拌反應2 小時。反應結束後，將混合物濃縮。殘留物通過製備HPLC純化，得到 化合物 3(14.5 mg，產率: 17%)為白色固體。MS (ESI): C 30H 24FN 7O 2533.57；m/z 比為 534 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
實施例 4
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺 (“化合物 4”)
向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺 (70 mg，0.17 mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶 (112 mg，0.34 mmol)的DMF/H 2O (3 mL/0.3 mL)溶液中，加入Pd(DtBPPF)Cl 2(7 mg，0.01 mmol)和CsF (52 mg，0.34 mmol)。在N 2保護下，將混合物在50 °C下攪拌反應2 小時。反應結束後，將混合物濃縮。殘留物通過製備HPLC純化，得到 化合物 4(15 mg，產率: 16%)為白色固體。MS (ESI):  C 29H 21F 2N 7O 2: 537； m/z 比為 538 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz,1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 – 7.11 (m, 1H), 5.79 (d, J = 3.7 Hz, 0.5H), 5.67 (d, J = 3.7 Hz, 0.5H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
實施例 5
4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 (“化合物 5”)
第一步: 3-溴-4-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-碳腈
N 2保護下，將3-溴-4-氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (1 g，3.8 mmol)和NaH (273 mg，11.4 mmol)在DMF (7 mL)中的混合物在0 °C下攪拌反應0.5小時，然後加入CD 3I (1.1 g，7.6 mmol)。在N 2保護下，將反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。反應結束後，加H 2O (15mL)淬滅反應，用EtOAc (10mL×3)萃取反應混合物。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。殘留物通過FCC (PE/EtOAc = 1:1)純化，得到3-溴-4-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-碳腈 (800 mg，收率: 80%)為黃色固體。MS (ESI):  C 9H 2D 3BrClN 3: 273； m/z 比為 274 [M+1] +。
第二步: 4-氨基-3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-碳腈
將3-溴-4-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (800 mg，2.9 mmol)，NH 3·H 2O (5 mL)的1,4-二氧六環 (5 mL)溶液在封管中加熱至100 °C，攪拌反應16 小時。反應結束後，將反應物濃縮，得到4-氨基-3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-碳腈粗品 (600 mg，收率: 80%)為黃色固體，直接投入下一步反應使用。MS (ESI): C 9H 4D 3BrN 4: 254；m/z 比為 255 [M+1] +。
第三步: 4-氨基-3-溴-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈
25 °C下，向4-氨基-3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-碳腈 (650 mg，2.56 mmol)，NIS (632 mg，2.81 mmol)的DMF (7 mL)溶液中加入TFA (3 滴)，攪拌反應16 小時。反應結束後，加H 2O (15 mL)淬滅，用EtOAc (10 mL×3)萃取反應混合物。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，得到4-氨基-3-溴-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈粗品(600 mg，收率: 62％)為黃色固體，直接投入下一步反應使用。MS (ESI): C 9H 3D 3BrIN 4: 380；m/z 比為 381 [M+1] +。
第四步: N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺
N 2保護下，將4-氨基-3-溴-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (600 mg，1.57 mmol)，N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙烯醯胺 (431 mg，1.57 mmol)，Pd(PPh 3) 4(181 mg，0.15 mmol)和K 3PO 4(450 mg，3.14 mmol)的DMF/H 2O (6 mL/2 mL)溶液在80 °C下，微波反應1 小時。反應結束後，加H 2O (10 mL)淬滅反應液，用EtOAc (5 mL×3)萃取反應混合物。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，殘餘物通過製備TLC (PE/EtOAc = 30/70)純化，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺 (400 mg，收率: 64%)為黃色固體。MS (ESI): C 18H 11D 3BrN 5O: 399； m/z 比為 400 [M+1] +。
第五步: 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
N 2保護下，將N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺 (80 mg，0.2 mmol)，2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 (144 mg，0.4 mmol)，Pd(DtBPF)Cl 2(13 mg，0.02 mmol)和CsF (61 mg，0.4 mmol)的DMF/H 2O (3 mL/0.3 mL) 溶液，在50 °C下攪拌反應2 小時。反應結束後，加H 2O (10 mL)淬滅反應液，用EtOAc (5 mL×3)萃取反應混合物。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，殘留物通過製備HPLC純化，得到化合物 5 (29.64 mg，收率: 27%)為白色固體。MS (ESI): C 28H 20D 3F 3N 6O 3: 551；m/z 比為 552 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 – 7.67 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 – 6.88 (m, 2H), 6.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。
實施例 6
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 (“化合物 6”)
第一步: N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺
0°C下，向3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺 (3.0 g)，甲基丙烯醯氯 (1.45 g)的DCM (20 mL)中溶液中加入TEA (1.92 g)，維持0 °C下攪拌反應2 小時，後升溫至20 °C攪拌1 小時。反應結束後，濃縮反應混合物。殘留物通過FCC (60 g矽膠，PE/EtOAc ＝ 80/20)純化，得到N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺 (3.1 g)為白色固體。MS (ESI): C 16H 21BFNO 3305；m/z 比為 306 [M+1] +。
第二步: N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，將N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺 (3.5 g)，4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (3.1 g)，Pd(PPh 3) 4(861 mg)和K 3PO 4(6.0 g)的DMF/H 2O (50 mL/5 mL)溶液升溫至70 °C下反應10 小時。反應結束後，加H 2O (130 mL)淬滅反應液，後過濾，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺粗品 (2.5 g)為淺棕色固體。MS (ESI): C 19H 15BrFN 5O 427；m/z 比為 428 [M+1] +。
第三步: N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，將N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-吡啶-2-基)-3-氟苯基甲基丙烯醯胺 (1.0 g)，2-(2-氟-4-(4,4,4,5,5-四甲基-1,3,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶 (1.16 g)，Pd(DtBPF)Cl 2(55 mg)和CsF (1.06 g)的DMF/H 2O (10 mL/1 mL)溶液，在50 °C下攪拌反應6 小時。反應結束後，加H 2O (50 mL)淬滅反應液，後過濾，得到淺棕色固體粗品。粗品通過FCC (60 g矽膠，DCM/MeOH＝90/10)純化後，通過製備HPLC再次純化，得到化合物 6 (508.63 mg)為白色固體. MS (ESI): C 30H 23F 2N 7O 2551；m/z 比為 552 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
實施例 7
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 (“化合物 7”)
第一步: 2-(4-溴苯氧基)-5-氟-4-甲基嘧啶
向2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶 (300 mg，2.1 mmol)和4-溴苯酚 (355 mg，3.1 mmol)的DMF (3 mL)溶液中加入Cs 2CO 3(1.0 g，3.075 mmol)。將反應混合物在100 °C下攪拌反應4 小時。反應結束後，濃縮反應混合物。殘餘物通過柱層析 (PE:EA=20:1)純化，得到2-(4-溴苯氧基)-5-氟-4-甲基嘧啶 (400 mg，收率: 69%)為白色油狀物. MS (ESI): C 11H 8BrFN 2O: 282；m/z 比為 283 [M+H] +。
第二步: 5-氟-4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶
N 2保護下，向2-(4-溴苯氧基)-5-氟-4-甲基嘧啶 (420 mg，1.5 mmol)，B 2Pin 2(568 mg，2.2 mmol)和AcOK (294 mg，3.0 mmol)的二氧六環/H 2O (20 mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl 2(54 mg，0.075 mmol)。將反應混合物在80 ℃下攪拌反應16 小時。反應結束後，濃縮反應混合物。殘餘物通過柱層析法 (PE:EA = 20: 1)純化，得到5-氟-4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶 (200 mg，收率: 43%)為白色固體。MS (ESI): C 17H 20BFN 2O 3: 330；m/z 比為 331 [M+H] +。
第三步: N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺(70 mg，0.16 mmol)，5-氟-4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶 (89 mg，0.27 mmol)的DMF/H 2O (2.0 mL/0.2 mL)中，加入CsF (50 mg，0.33 mmol)，Pd(DtBPF)Cl 2(11 mg，0.016 mmol)。將反應混合物升溫至50 ℃，攪拌反應2 小時。反應結束後，濃縮反應混合物。殘餘物通過柱層析法 (DCM:MeOH ＝ 20:1)純化，得到化合物 7 (10.80 mg，收率: 8％)。MS (ESI): C 30H 23F 2N 7O 2，551；m/z 比為 552 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H)。
實施例 8
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺 (“化合物 8”)
第一步: N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺
在0 ℃下，向3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺 (1.0 g，4 mmol)和TEA (0.81 g，8 mmol)的DCM (10 mL)溶液中，加入甲基丙烯醯氯 (0.40 g，4 mmol)，將反應混合物升至室溫下攪拌反應1 小時。反應結束後，濃縮以獲得粗品。粗產物通過快速層析法純化，得到N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺 (1.1 g)。MS (ESI): C 16H 21BClNO 3: 321；m/z 比為 322 [M+H] +。
第二步: N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，向N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺 (1.1 g，3 mmol)，4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲腈 (1.13 g，3 mmol)的DMF/H 2O (20.0 mL/4.0 mL)溶液中，加入K 3PO 4(1.27 g，6 mmol)。反應混合物升溫至80 ℃下攪拌反應12 小時。反應結束後，將反應混合物倒入水中淬滅後過濾，收集濾餅得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶- 2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺粗品 (800 mg)為淺黃色固體，直接投入下一步反應使用。MS (ESI): C 19H 15BrClN 5O: 443；m/z 比為 444 [M+H] +。
第三步: N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺 (100 mg ，0.22 mmol)，4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶 (69 mg，0.22 mmol)的DMF/H 2O (5 mL/1 mL)溶液中，加入CsF (67 mg，0.44 mmol)和Pd(DtBPF)Cl 2(14 mg，0.022 mmol)。反應混合物升溫至50 ℃下攪拌反應2 小時。反應結束後，將反應混合物倒入水中並過濾，收集濾餅以獲得粗品。粗品通過製備HPLC純化，得到化合物 8 (15.56 mg)為白色固體。MS (ESI): C 30H 24ClN 7O 2: 549；m/z 比為 550 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
實施例 9
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺 (“化合物 9”)
第一步: N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，在0 oC向3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺 (1.6 g，6.9 mmol)和TEA (1.0 g，10.3 mmol)的DCM (20 mL)溶液中，逐滴加入甲基丙烯醯氯 (789.0 mg，7.5 mmol)。將反應混合物升溫至25 ℃並攪拌反應3 小時。反應結束後，向反應混合物中加水 (200 ml)淬滅反應，用DCM (10 ml x 3)萃取。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，殘留物通過快速層析柱 (DCM:PE = 0:100~100:0)純化，得到N-(3-甲基-4-(4,4,5,5 -四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺 (1.7 g，收率: 93％)為黃色固體。MS (ESI):  C 17H 24BNO 3: 301；m/z 比為 302 [M+H] +。
第二步: N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，向4-氨基-3-溴-2-碘-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-腈 (500.0 mg，1.3 mmol)和N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯醯胺 (479.5 mg，1.6 mmol)的DMF/H 2O (5 mL/0.5 mL)溶液中，加入Pd(PPh 3) 4(153.7 mg，0.13 mmol)和K 3PO 4(844.5 mg，4.0 mmol)。在N 2保護下，將反應混合物在微波80 oC下攪拌反應70 分鐘。反應結束後，加入水 (50 ml)淬滅反應混合物，並用EA (20 ml x 3)萃取。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。殘餘物經快速柱層析 (MeOH:DCM = 0:100~5:95)純化，得到N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺 (250 mg，收率: 45%)為黃色固體。MS (ESI): C 20H 18BrN 5O: 423；m/z 比為 424 [M+H] +。
第三步: N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺
N 2保護下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺 (250.0 mg，0.59 mmol)和4-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶 (183.9 mg，0.59 mmol)的DMF/H 2O (2 mL/0.2 mL)溶液中，加入Pd(dtbpf)Cl 2(38.1 mg，0.059 mmol)和CsF (178.9 mg，1.18 mmol)。將反應混合物升溫至50 ℃攪拌反應2 小時。反應結束後，加入水 (20 ml)淬滅反應，並用EA (10 mL x 3)萃取。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。殘留物通過製備HPLC純化，得到化合物 9 (22.5 mg)為白色固體。MS (ESI): C 31H 27N 7O 2: 529；m/z 比為 530 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
實施例 10
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺(“化合物 10”)
N 2保護下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 (80 mg，0.19 mmol)，3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷-2-基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑 (89 mg，0.29 mmol)的二氧六環/ H 2O (8 ml/2 mL)溶液中，加入CsF (90 mg，0.57 mmol)和Pd(DtBPF)Cl 2(24 mg，0.02 mmol)。將反應混合物加熱至50 ℃下攪拌反應1 小時。反應結束後濃縮，殘餘物通過矽膠層析法純化(DCM/MeOH＝10/1)得到粗產物，粗品通過製備HPLC進一步純化得到 化合物 10(27.91 mg，收率: 34％)為白色固體。MS (ESI): C 25H 20FN 9O: 539；m/z 比為 540 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 – 5.80 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
實施例 11
N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺(“化合物 11”)
N 2保護下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺 (190.0 mg，0.45 mmol)和2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶 (147.9 mg，0.45 mmol )的DMF/H 2O (2 mL/0.2 mL)溶液中，加入Pd(dtbpf)Cl 2(29.1 mg，0.045 mmol)和CsF (136.1 mg，0.90 mmol)，將反應混合物升溫至50 ℃攪拌反應2 小時。反應結束後，加入水(20 ml)淬滅反應，並用EA (10 mL x 3)萃取。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。殘留物通過製備HPLC純化，得到 化合物 11(26.0 mg)為白色固體。MS (ESI):  C 31H 26FN 7O 2: 547；m/z 比為 548 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (s, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
實施例 12
N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺(“化合物 12”)
N 2保護下，向N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺 (100 mg，0.22 mmol)，1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-1H-吡唑 (98 mg，0.22 mmol)的DMF/H 2O (10 mL/1.0 mL)溶液中，加入CsF (71 mg，0.44 mmol)和Pd(DtBPF)Cl 2(14 g，0.022 mmol)，將反應混合物升溫至50 ℃攪拌反應2 小時。反應結束後，濃縮反應混合物。殘留物通過製備HPLC純化，得到 化合物 12(12.31 mg)為白色固體。MS (ESI): C 29H 24ClN 7O 2: 537；m/z 比為 538 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
實施例 13
N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺(“化合物 13”)
第一步: 2,5-二氯-4-甲基嘧啶
N 2保護下，向2,4,5-三氯嘧啶 (3.0 g，16.5 mmol)和Fe(acac) 3(1.16 g，3.3 mmol)的NMP/THF (3 ml/18 mL)溶液中加入甲基碘化鎂 (5.5 mL，33.0 mmol)。將反應混合物在25 °C攪拌反應12 小時。反應結束後，加H 2O淬滅，並用EA萃取。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。殘留物通過矽膠層析法 (PE/EA＝20/1)純化，得到2,5-二氯-4-甲基嘧啶 (1.1 g，收率: 41％)為淡黃色油狀物。MS (ESI):  C 5H 4Cl 2N 2: 162；m/z 比為 163 [M+1] +。
第二步: 2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氯-4-甲基嘧啶
向2,5-二氯-4-甲基嘧啶 (1.1 g，6.9 mmol)和Cs 2CO 3(4.43 g，13.6 mmol)的DMF (25 ml)溶液中，加入4-溴-2-氟苯酚 (1.42 g，7.5 mmol)。將反應混合物升溫至100 °C，攪拌反應12 小時。反應結束後，通過矽膠層析法 (PE/EA=20/1)純化，得到2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氯-4-甲基嘧啶 (1.3 g，收率: 61%)為黃色油狀物。MS (ESI): C 11H 7BrClFN 2O 316；m/z 比為 317 [M+1] +。
第三步: 5-氯-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶
向2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-氯-4-甲基嘧啶 (1.3 g，4.1 mmol)，B 2Pin 2(1.57 g，6.2 mmol)和KOAc (806 mg，8.2 mmol)的二氧六環 (25 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl 2(343 mg，0.42 mmol)，並用氮氣吹掃三次。將反應混合物升溫至80 °C，攪拌反應16 小時。反應結束後，殘留物通過矽膠層析法純化 (PE/EA＝20/1)，得到5-氯-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶 (1.25 g，收率: 84%)為淺綠色固體。MS (ESI):  C 17H 19BClFN 2O 3: 364；m/z 比為 365 [M+1] +。
第四步: N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺
N 2保護下，向5-氯-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶 (150 mg，0.40 mmol)，N-(4-(4-氨基-3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺 (80 mg，0.20 mmol)和CsF (61 mg，0.40 mmol)的DMF/H 2O (5 ml/0.5 mL)溶液中加入Pd(DtBPF)Cl 2(13 mg，0.02 mmol)。將反應混合物升溫至50 ℃下攪拌反應2 小時。反應結束後，殘餘物通過矽膠層析法純化 (DCM/MeOH=10/1)得到粗產物，然後通過製備HPLC進一步純化得到化合物13 (23.36 mg，收率: 21%)為白色固體。MS (ESI):  C 29H 21ClFN 7O 2: 553；m/z 比為 554 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
本發明的化合物的實例包括表2中所列的化合物和本文的示例，或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。這些化合物中的一些可以根據實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的類似方法製備；這些化合物中的一些也可以參考實施例 以上示例或其組合。
表 2:
化合物序號 Name 1H NMR LC-MS [M+H] +
14 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 7.3, 4.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.17 (m, 6H). 510
15 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 532
16 2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-羧醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 - 6.33 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). 550
17 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.49 - 6.31 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). 518
18 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.56 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H). 493
19 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-羥乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H). 551
20 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.38 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H). 565
21 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 523
22 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 19.5, 8.3 Hz, 4H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 20.7, 9.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 491
23 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.32 - 6.20 (m, 1H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 16.5, 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s,3H), 3.72 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 29.0, 25.5 Hz,2H), 1.98 (dd, J = 14.7, 6.4 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H). 521
24 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). 488
25 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H). 518
26 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 502
27 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 6.27 - 5.32 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). 509
28 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.58 - 5.35 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 2H), 0.58 - 0.45 (m, 2H). 525
29 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 0.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.52 (d, J = 2.8 Hz, 2H). 507
30 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.31 - 5.83 (m, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). 519
31 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.34 - 5.82 (m, 3H), 5.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 495
32 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 3H), 5.78 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 509
33 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環戊基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 4H). 535
34 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環己基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 3H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 1.84 - 1.54 (m, 5H), 1.36 - 1.16 (m, 5H). 549
35 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氰基環丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.24 - 5.80 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.18 (s, 2H), 1.11 (s, 2H). 546
36 4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.73 (m, 6H), 3.69 (s, 3H). 579
37 4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 6.89 (m, 2H), 6.44 - 6.37 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). 567
38 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 6.84 (m, 2H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 5.42 - 5.24 (m, 1H), 4.11 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). 585
39 4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.46-6.40 (m, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 2H). 537
40 4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.61 - 5.88 (m, 4H), 5.82 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H). 525
41 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 5.66 (d, J = 3.7 Hz, 0.5H), 5.45 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 527
42 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).   
43 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環戊氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.56 (m, 2H). 478
44 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.34 - 5.85 (m, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H). 543
45 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 56.7 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.16 (m, 2H). 539
46 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.70 (s, 2H), 0.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 521
47 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(環丙基甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.58 - 5.63 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H). 521
48 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.65- 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.49 - 5.44 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 0.74-0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.50 (m, 2H). 555
49 4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). 505
50 4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 2H). 463
51 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H). 557
52 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.33 - 5.84 (m, 3H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H). 513
53 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 520
54 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) 531
55 4-(2-(1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). 607
56 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.32 - 5.94 (m, 4H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (m, 2H). 531
57 4-(2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.58 - 6.18 (m, 1H), 6.17 - 6.08 (m, 1H), 5.74 - 5.45 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H). 527
58 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氟環丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.06 - 0.90 (m, 2H), 0.85 - 0.73 (m, 2H). 539
59 4-(2-(4-丙烯醯胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.30 - 6.07 (m, 3H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 0.68 - 0.66 (m, 2H), 0.53 - 0.51 (m, 2H). 525
60 4-(2-(4-丙烯醯胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.44 - 5.86 (m, 3H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). 567
61 4-(2-(1-丙烯醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.61 - 6.34 (m, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 5.8, 3.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.05 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 2.9 Hz, 3H).  525
62 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.59 - 5.48 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H). 511
63 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H). 539
64 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 0.76 - 0.74 (m, 4H). 507
65 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 4H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). 506
66 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 -6.87 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 - 0.63 (m, 2H), 0.53 - 0.49 (m, 2H). 521
67 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.5 Hz, 3H). 520
68 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(1-(環丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.46-6.39 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.39 - 0.27 (m, 4H). 561
69 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.73 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 1H), 6.36 - 5.39 (m, 4H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). 535
70 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環丁醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H). 521
71 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環戊醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.52 (s, 2H). 535
72 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.57 - 5.53 (m, 3H), 5.48 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.55 - 0.51 (m, 2H). 529
73 4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 - 6.39(m, 1H), 6.29 -6.25 (m, 1H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 2H). 573
74 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-丙醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 495
75 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 3H). 589
76 4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 5.80 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H). 561
77 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.72-5.12 (m,1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 1.47 (s, 6H). 585
78 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基環丙烷甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.27 (s, 3H), 6.90 (d, J = 38.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 5.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.69 (s, 2H), 0.53 (s, 2H). 521
79 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)環丙烷甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 4H), 6.49 - 6.31 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H). 477
80 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.0, 10. Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10., 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 4H). 557
81 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.06 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.65 (q, J = 3.7 Hz, 2H). 521
82 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). 525
83 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.2, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.45 (7.6, 5.2 Hz, 2H), 1.34 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 2H). 576
84 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-環丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 3H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.42 -2.36 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.53 (m, 2H). 494
85 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺 ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H). 543
86 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(3-環丙基脲基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 6.30 - 6.22 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2H). 522
87 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環丁基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 - 6.38 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H). 463
88 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 3.94 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H). 522
89 4-(2-(4-丙烯醯胺-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.07 (s, 5H). 606
90 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.48 - 5.43 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 520
91 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 - 12.51 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (br s, 2H), 5.71 (dd, J = 47.7, 3.7 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). 553
92 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 45.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (m, 2H). 579
93 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H). 601
94 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H). 581
95 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.13 (m, 2H). 575
96 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.94 (t, J = 6.4 Hz, 4H). 463
97 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 1.82 (s, 4H). 493
98 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環丁基氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.48 - 6.39 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (dt, J = 17.9, 7.4 Hz, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 2H). 493
99 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H). 593
100 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 12.54 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 - 7.56 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 47.6, 3.5 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.6, 3.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H). 561
101 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 5.65 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 5.44 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.71 (m, 1H). 547
102 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 0.5H), 5.65 (d, J = 3.7 Hz, 0.5H), 5.44 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.74 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). 525
103 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). 447
104 N-(4-(4-氨基-3-(苯並[b]噻吩-2-基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 18.8, 7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 450
105 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.35 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 1.47 (s, 6H). 577
106 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2，2-二氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 63.0 Hz, 2H), 6.43 (m,1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 5.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 3H). 617
107 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.05 (s, 6H). 533
108 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.79 (m,1H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.53 - 0.48 (m, 2H). 575
109 N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)環丙烷甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 11.6, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 4H). 495
110 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-環丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.48 - 6.37 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 16.0, 9.2 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.69 (s, 2H). 575
111 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 9.02 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). 565
112 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.73 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (s, 2H). 563
113 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-環丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 0.53 (s, 2H). 533
114 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 519
115 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.2, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H). 556
116 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.4, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 538
117 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 501
118 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). 508
119 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.33 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 18.0, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 18.0, 2.0 Hz, 3H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). 506
120 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74-7.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.05-6.78(m, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 3.85 (s, 3H). 538
121 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). 490
122 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.88 - 8.67 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 538
123 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 588
124 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H). 570
125 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 538
126 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.12 (m, 3H). 566
127 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 10.8, 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 551
128 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 537
129 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.46-8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.21-7.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.15-7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 534
130 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 533
131 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.24 -7.22 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 520
132 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯醯胺苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.65 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.76 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.94 (s, 3H). 581
133 N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 568
134 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 548
135 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 568
136 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 570
137 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 566
138 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H). 524
139 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J = 18 Hz, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H). 505
140 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 4H), 7.21 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). 523
141 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 534
142 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.20 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.94 (s, 5H), 1.71 (s, 2H), 1.61 - 1.13 (m, 6H). 524
143 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.60-7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.13 (s, 2H). 607
144 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 519
145 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). 487
146 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 556
147 N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.44 (m, 1H), 6.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 554
148 N-(4-(4-氨基-3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基]甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 4H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 571
149 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.06 (m, 5H), 6.18 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 570
150 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 6.96 (m, 4H), 6.21 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 570
151 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 6H). 566
152 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 -7.18 (m, 3H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 552
153 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 555
154 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 9.2, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 3H), 6.44 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). 505
155 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.47-6.40 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H). 534
156 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 556
157 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 538
158 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.74 (s, 6H), 1.94 (s, 3H). 522
159 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.29 - 8.09 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 537
160 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 556
161 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.11 (m, 5H), 6.43 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.39 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H). 534
162 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (d, J = 2.5 Hz, 3H). 554
163 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.38 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 1.23 (s, 1H). 492
164 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). 554
165 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己羰基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.27 (m, 4H). 522
166 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(噻唑-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). 511
167 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 3H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H). 525
168 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.2, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). 574
169 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 606
170 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (br, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 570
171 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 11.6, 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.24 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H). 569
172 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺 ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 3H), 7.28 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.8 Hz, 3H). 537
173 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.64 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 556
174 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 12.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 6.85 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 5.81(s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.93 (d, J = 14.8 Hz, 5H), 1.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.56 - 0.93 (m, 6). 542
175 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.26 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 522
176 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). 576
177 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 2.0Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). 558
178 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(四氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 6H), 6.49 - 6.38 (m, 1H), 6.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 556
179 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 588
180 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 6H). 516
181 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 14.4,1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (m , 5H), 6.91 (t, J = 108.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 570
182 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H). 568
183 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). 490
184 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 564
185 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 - 7.62 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H). 534
186 N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). 584
187 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 549
188 N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 19.6, 8.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.96 (d, J = 14.8 Hz, 6H). 564
189 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.23 (m, 2H), 6.91 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 586
190 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). 566
191 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 – 7.23 (m, 6H), 6.91 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). 556
192 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 520
193 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.30 (1, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.45 – 1.28 (m, 4H), 1.24 (s, 1H). 540
本發明的一些化合物列於表3中。
表 3
化合物序號 Name MW
194 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 547
195 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 566
196 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 548
197 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 518
198 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 544
199 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 529
200 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 604
201 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 586
202 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 622
203 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 522
204 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 552
205 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 570
206 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 534
207 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 533
208 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； 542
209 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； 572
210 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； 590
211 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺 ； 554
212 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； 553
213 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； 526
214 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； 556
215 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； 574
216 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； 538
217 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； 537
218 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； 504
219 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； 552
220 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； 516
221 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)丙烯醯胺； 515
222 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； 524
223 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； 572
224 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； 536
225 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)丙烯醯胺； 535
226 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； 508
227 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)丙烯醯胺； 519
228 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯硫醯胺； 550
229 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 536
230 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-乙基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 564
231 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 582
232 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺 ； 618
233 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 556
234 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 574
235 N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 572
236 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 576
237 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯基)甲基丙烯醯胺； 570
238 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 566
239 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲基丙烯醯胺； 584
240 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 536
241 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 572
242 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 590
243 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 608
244 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 584
245 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 604
246 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 564
247 N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 584
248 N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； 602
249 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丁-2-醯胺； 566
250 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 572
251 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 590
252 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺； 572
253 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺 ； 554
254 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 535
255 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 553
256 N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 570
257 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 550
258 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； 602
259 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； 568
260 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； 550
261 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 586
262 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 568
263 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； 588
264 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； 570
265 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； 606
266 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； 588
267 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)丙烯醯胺； 572
268 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； 554
269 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)-2-氟丙烯醯胺；或 590
270 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺。 572
生化和細胞活性
例A：酶學實驗
測試本發明化合物對FGFR1、FGFR2和FGFR3酶活性的影響。
按照操作手冊，使用KinEASE-TK試劑盒(CisBio, Cat.No.62TK0PEC)測試本本發明化合物的酶學活性。實驗所需蛋白購自Carna 公司(FGFR1, cat .08-133;FGFR2, cat.no.08 - 134;FGFR3 cat.no.08 - 135)。FGFR1、FGFR2和FGFR3在實驗過程中使用的終濃度分別為0.2nM、0.07nM和0.2nM。化合物儲存液濃度為10mM，使用時以3倍梯度稀釋成10個濃度點。化合物與蛋白在室溫條件下共孵育10分鐘，而後加入底物與ATP混合物，室溫反應45分鐘。然後，加入TK-antibody-Cryptate與Sa-XL665混合物，室溫孵育60分鐘。最後，利用酶標儀（Molecular Devices, i3x）在激發波長為320 nm處，讀取發射波長分別在615nm和665nm處的信號值。利用Prism 7分析原始資料並計算IC50值。
FGFR2酶學實驗IC50值及對FGFR1,FGFR3的選擇性結果見表4。
化合物在FGFR2上的IC50值小於或等於5nM用“A+”標示，大於5nM但小於或等於10nM用“A”標示，大於10nM用“B”標示。
化合物在FGFR1上的選擇性大於或等於500用“A+”標示，小於500但大於或等於300用“A”標示，小於300但大於或等於200用“B”標示，小於200但大於或等於100用“C”標示。
化合物在FGFR3上的選擇性大於或等於150用“A+”標示，小於150但大於或等於100用“A”標示，小於100但大於或等於25用“B”標示。
例B：細胞增殖實驗
測試本發明化合物對SNU16細胞增殖的影響。
按照每孔5000個細胞的密度將SNU16細胞接種于96孔底透明的白板(Costar, Cat.No.3610)中，每孔培養基體積為100μl。化合物儲存液濃度為10mM，使用時以3倍梯度稀釋成9個濃度點。每孔加入0.5μl，對照孔加入0.5ul DMSO。細胞在37℃，5% CO2培養箱中孵育72小時。檢測時，每孔加入50μl CellTiter-Glo試劑(Promega, G7572)，室溫下振盪10分鐘。利用酶標儀（Molecular Devices, i3x）讀取化學發光，並使用Prism 7計算IC50值。
SNU16細胞增殖實驗結果見表4。
IC50小於或等於10nM的化合物用“A+”標示，IC50大於10nM但小於或等於50nM的化合物用“A”標示，IC50大於50nM的化合物用“B”標示。
表 4：
化合物序號 FGFR2 IC50 選擇性 SNU-16 IC50
FGFR1 /FGFR2 FGFR3/ FGFR2
0* B C B A+
1 A+ A B A+
2 A+ A+ A+ A+
4 A+ A+ A A+
5 A+ A A+ A+
8 A A+ A+ A+
9 B A+ A+ A+
11 B A+ A+ A+
16 A+ A+ A B
17 A+ A B A+
18 A+ A+ A A+
20 A+ A A A+
22 A+ A A+ A+
26 A+ A B A+
27 A A+ A+ A+
28 A A+ A+ A+
29 A+ A+ A A+
31 A+ A+ A A+
32 A+ A+ A A+
33 A+ A+ B A+
37 A+ A+ B A+
38 A A+ A+ A+
40 A+ B B A+
44 A+ A B A+
45 A+ A+ A+ A+
46 A+ A+ B A+
47 A+ A+ B A+
48 A+ C B A+
51 A+ B B A+
52 A+ B B A+
63 A+ A+ A+ A+
64 A+ A+ A A+
65 A B A+ A+
69 A+ C A+ A+
72 A+ B A+ A+
99 A+ C A A+
100 A+ A A+ A+
101 A+ C A /
102 A C A+ A+
108 A+ B A+ A+
110 A+ A+ B A+
113 B A+ B /
129 B A+ A+ A+
130 B A+ A+ A+
135 A+ A+ A+ A+
157 A+ A+ A+ A+
0* ID為0的化合物公佈在國際公開號為WO 2020/231990A1的PCT申請中，其化學名稱為：N-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯醯胺
實施例C: 大鼠藥代動力學實驗
動物實驗所採用的研究方案均經英崴沃生物科技有限公司IACUC委員會審核通過。
實驗動物資訊: Sprague-Dawley (SD) 大鼠，SPF級，6-8周齡，雄性，體重200-250g，購自維通利華。
製劑製備：分別用溶媒配方5%DMSO+10%Solutol+85%HPβCD(20% HPβCD)製備化合物終濃度為1.5mg/ml和0.6 mg/ml的口服和靜脈注射用溶液.
給藥途徑：口服灌胃和靜脈注射；
劑量：口服灌胃劑量15mg/kg，靜脈注射劑量3mg/kg；
分別於給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時小時收集血漿，通過LC-MS/MS方法和WinNonlin軟體檢測和計算藥代動力學參數(T 1/2, C max ，AUC 0- ∞, Cl).
藥代動力學實驗結果如表5.
表 5:
化合物序號 Cl (mL/min/kg) T 1/2 (小時) C max(ng/mL) AUC 0- ∞(小時*ng/mL)
0* 49 1.5 244 614
1 19 0.98 509 1238
2 3.1 6 621 2703
63 5.4 1.3 442 2068
91 3.4 2.7 615 1511
0* ID為0的化合物公佈在國際公開號為WO 2020/231990A1的PCT申請中，其化學名稱為：N-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯醯胺。
通過引用而併入的說明
為所有目的，本申請檔提及的所有出版物和專利特此通過引用全文併入，如同每個單獨的出版物或專利都是通過專門引用並單獨併入一樣。在發生衝突的情況下，以本申請檔（包括本申請檔中的任何定義）為准。
等同物替換
儘管已經討論、公開了一些具體實施例，但上述說明書是說明性的，而不是限制性的。到審查本說明書時，本發明公開的許多變化對於本領域技術人員來說可能變得顯而易見。公開的全部範圍應參考全部的請求項及其等同物的全部範圍，及說明書以及可能的變化一起確定。
除非另有說明，說明書和請求項中使用的表示成分數量、反應條件等的所有數字，均應理解為在所有情況下均被術語“大約”修改。因此，除非有相反的說明，否則本說明書及其所附的請求項中規定的數值參數是近似值，其可以根據本發明想要獲得的性質而變化。

Claims (45)

  1. 式（I）所示的化合物： 式（1） 或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體， 其中： R 1選自H、CN或CONH 2； R 21選自H、D、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) 0-2-NHC 1-3烷基、-(CH 2) 0-2N(C 1-3烷基) 2或3-至6-元的有1或2個選自N、O或S雜原子的飽和雜環；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、OH、鹵素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 3-6環烷基的基團取代； 環B是亞苯基，二價的5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的雜環，或者5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的亞雜芳環； 環D是亞苯基，二價的5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的雜環，二價的9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的稠合雜環，5-或6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的亞雜芳環，或者9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的稠合的亞雜芳環； 每個R 22獨立地任意地選自H、D、鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) 0-2-NHC 1-3烷基或-(CH 2) 0-2N(C 1-3烷基) 2，且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代； 每個R 25獨立地任意地是H、D、鹵素、CN、OH、R ′′、N(R′′) 2、OR′′或 -SR′′； 每個X或L獨立地任意地選自共價鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-NHS(O) 2-、-S(O) 2-、-CO-、-NH-、-CH 2-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH 2-、-NHCONH-、-NHCOCH 2-或-NHCOCH 2CH 2-，且每個CH 2獨立地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個選自D、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基的基團取代，且每個NH獨立地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個C 1-3烷基取代； 是二價鍵或三價鍵； 1)      當 是三價鍵時,每個R 23不存在，且每個R 24獨立地任意地選自H、D、-C 0-3亞烷基-N(R′′) 2、-C 0-3亞烷基-OR′′或R′′；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或鹵素的基團取代； 2)      當 是二價鍵時,每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、鹵素、-C 0-3亞烷基-N(R′′) 2、-C 0-3亞烷基-OR′′或R′′；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或鹵素的基團取代； 每個W獨立地任意地選自C 1-3烷基，苯基，4-到6-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分飽和的雜環基，5-或6-元的有1到3個獨立地選自N、O或S雜原子的雜芳基，或者3-到6-元的飽和的或部分飽和的碳環，且各自獨立地任意地不取代或被1、2或3個R w取代； 每個R w獨立地任意地選自D、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 2-3烯基或C 2-3炔基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個Rz取代； 每個y獨立地任意地選自0、1、2、3或4； 每個R z獨立地任意地選自H、D、鹵素、CN、-N(R′′) 2、-OR′′或R′′； 每個R′′獨立地任意地是C 1-3 ‏烷基或C 3-6環烷基，且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自鹵素或D的基團取代。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環B是亞苯基，二價的5-或6-元的有1或2個獨立地選自N雜原子的飽和的或部分不飽和的雜環基，或者5-或6-元的有1或2個獨立地選自N雜原子的亞雜芳基。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環B是 、 、 、 或 。
  4. 根據請求項1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環D是亞苯基，二價的9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的飽和的或部分不飽和的稠合雜環基，或者9-或10-元的有1或2個獨立地選自N、O或S雜原子的稠合的亞雜芳環基。
  5. 根據請求項1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環D是 、 或 。
  6. 根據請求項1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1是 CN。
  7. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述化合物為式(II)所示的化合物： 式(II)。
  8. 根據請求項1-7任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的R 21選自H、D、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2) 0-2-NHCH 3、-(CH 2) 0-2-NHCH 2CH 3、-(CH 2) 0-2N(CH 3) 2、-(CH 2) 0-2N(CH 2CH 3) 2、-(CH 2) 0-2N(CH 3)(CH 2CH 3)、4-元的飽和的雜環、5-元的飽和的雜環或有1或2個選自N或O雜原子的6-元的飽和的雜環；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、OH、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的R 22獨立地任意地選自H、D、F、Cl、Br、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2) 0-2-NHCH 3、-(CH 2) 0-2-NHCH 2CH 3、-(CH 2) 0-2N(CH 3) 2、-(CH 2) 0-2N(CH 2CH 3) 2或-(CH 2) 0-2N(CH 3CH 2CH 3)，且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代。
  9. 根據請求項1-8任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的R 21選自H、D、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、環己基、4-元飽和雜環或有1或2個選自N或O雜原子的5-元的飽和的雜環；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、OH、F或Cl的基團取代；每個R 22選自H、D、F、Cl、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、-NHCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2CH 2NHCH 3、-CH 2NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 3CH 2CH 3)或-(CH 2) 2N(CH 3CH 2CH 3)；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代。
  10. 根據請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的R 21選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ；所述的R 22選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  11. 根據請求項1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的R 21選自 , 、 , 、 , 、 、 或 ；所述的R 22選自 , 、 , 、 、 、 、 、 或 。
  12. 根據請求項1-11任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 25獨立地任意地是H、D、F、Cl、Br、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F、Cl或Br的基團取代。
  13. 根據請求項1-12任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 25獨立地任意地是H、D、F、Cl、甲基、乙基、-S-甲基、-S-乙基、甲氧基或乙氧基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
  14. 根據請求項1-13任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 25獨立地任意地是H、D、F、Cl、甲基、乙基、-S-甲基、甲氧基或乙氧基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個F取代。
  15. 根據請求項1-14任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的每個X或每個L獨立地任意地選自共價鍵、-O-、-CO-、-NH-、-CH 2-、-CONH-或-NHCO-。
  16. 根據請求項1-15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述每個X獨立地任意地選自-NH-；所述每個L獨立地任意地選自-O-、-NH-、-CONH-或-NHCO-。
  17. 根據請求項1-16任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述 是二價鍵，且所述每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、F、Cl、Br、-N(R′′) 2、-CH 2N(R′′) 2、-(CH 2) 2N(R′′) 2 、-(CH 2) 3N(R′′) 2或R′′；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F、Cl或Br的基團取代。
  18. 根據請求項1-17任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的 是二價鍵，且每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F或Cl的基團取代。
  19. 根據請求項1-18任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述 是二價鍵，且所述每個R 23或每個R 24獨立地任意地選自H、D、F或甲基；且所述甲基獨立地地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
  20. 根據請求項1-16任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述 是三價鍵，所述的每個R 23不存在，且所述的每個R 24獨立地任意地選自H、D、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D、F或Cl的基團取代。
  21. 根據請求項1-16或20任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述 是三價鍵，所述的每個R 23不存在，且所述的每個R 24獨立地任意地選自H、D或甲基；且所述甲基獨立地地任意地不取代或獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
  22. 根據請求項1-21任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述W獨立地任意地選自甲基，苯基，4-、5-或6-元的有1或2個選自N、O或S雜原子的飽和雜環，5-或6-元的有1或2個選自N或S雜原子的雜芳，或者3-、4-、5-或6-元的飽和碳環。
  23. 根據請求項1-22任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述W獨立地任意地選自5-或6-元的有1個N原子的飽和雜環、5元的有1個N原子及還可含有1個S原子的雜芳、6-元的有1或2個N原子的雜芳、3-元的飽和碳環、4-元的飽和碳環、5-元的飽和碳環或6-元的飽和碳環。
  24. 根據請求項1-23任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的每個R w獨立地任意地選自D、F、Cl、Br、OH、甲氧基、CN、NH 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、F或Cl取代的甲基、F或Cl取代的乙基、F或Cl取代的丙基、F或Cl取代的異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、乙烯基或乙炔基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個R z取代。
  25. 根據請求項1-24任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的每個Rw獨立地任意地選自D，F，Cl，甲基，1、2或3個選自F或D基團取代的甲基，甲氧基或者環丙基。
  26. 根據請求項1-25任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的每個R z獨立地任意地選自D、F、Cl、Br、CN、-N(R′′) 2、-OR′或R′′。
  27. 根據請求項1-26任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的每個R z獨立地任意地選自D、F、Cl、Br、CN、-NH 2、甲基、乙基、丙基或異丙基。
  28. 根據請求項1-27任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的每個Rz獨立地任意地選自D、F、Cl或甲基。
  29. 根據請求項1-28任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R′′獨立地任意地是甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基或環戊基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自F、Cl或D的基團取代。
  30. 根據請求項1-29任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R′′獨立地任意地選自甲基、乙基或丙基；且各自獨立地任意地不取代或各自獨立地任意地被1、2或3個選自D或F的基團取代。
  31. 獨立地選自以下的化合物： 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-羧醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-羥乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丁基苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-乙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環戊基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環己基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氰基環丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環戊氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(環丙基甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-氟乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； 4-(2-(1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-((1-氟環丙基)甲基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺-3-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(1-丙烯醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-乙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(1-(環丙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環丁醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)環戊醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基-2-甲氧基苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-丙醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺-2-氟苯基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基環丙烷甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)環丙烷甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-環丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(3-環丙基脲基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環丁基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環丁基氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(苯並[b]噻吩-2-基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2，2-二氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)環丙烷甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-環丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-甲氧基-4-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； 4-(2-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-氨基-7-氰基-1-環丙基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-乙基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯醯胺苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； 4-(4-氨基-7-氰基-2-(2-氟-4-甲基丙烯醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(1-(三氟甲基)環丙基)苯甲醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基]甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3,5-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(2,3-二氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己羰基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(噻唑-2-基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氟苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-(四氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((1-環丙基-1H-吡唑-3-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-(環己基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氯苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]-3-氟苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-甲基丙-2-烯硫醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-乙基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-(2-氟乙基)-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟-5-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-1-甲基-3-(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-7-氰基-3-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丁-2-醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氟丙烯醯胺 ； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(3-氯-4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)甲基丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氯苯基)-2-氟丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺； N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯)-2-氟丙烯醯胺；或 N-(4-(4-氨基-3-(4-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氰基-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-2-氟丙烯醯胺 。
  32. 一種藥物組合物，包含有請求項1-31所述的化合物，及藥學上可接受的載體。
  33. 一種藥物組合物，包含有請求項32所述的化合物，及藥學上可接受的載體。
  34. 一種抑制受試者FGFR2信號活性的方法，包括向需要的受試者施用治療有效量的請求項1-31任一項所述的化合物，或請求項32-33任一項所述的藥物組合物。
  35. 一種抑制受試者FGFR2信號活性的方法，包括向需要的受試者施用治療有效量的請求項31所述的化合物，或請求項32-33任一項所述的藥物組合物。
  36. 一種治療受試者疾病的方法，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的請求項1-31任一項所述的化合物，或請求項32-33任一項所述的藥物組合物，其中：所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
  37. 一種治療受試者疾病的方法，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的請求項31所述的化合物，或請求項32-33任一項所述的藥物組合物，其中：所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
  38. 一種治療受試者FGFR2調節疾病的方法，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的請求項1-31任一項所述的化合物，或請求項32-33任一項所述的藥物組合物，其中：所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
  39. 一種治療受試者FGFR2調節疾病的方法，包括向需要治療的受試者施用治療有效量的請求項31所述的化合物，或請求項32-33任一項所述的藥物組合物，其中：所述疾病為膽管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。
  40. 根據請求項36至39任一項所述的方法，其中：所述疾病為膽管癌。
  41. 根據請求項40所述的方法，其中：所述膽管癌為肝內膽管癌。
  42. 根據請求項36至39任一項所述的方法，其中：所述疾病為肝癌。
  43. 根據請求項42所述的方法，其中：所述肝癌為肝細胞癌。
  44. 根據請求項36至39任一項所述的方法，其中：所述疾病為肺癌。
  45. 根據請求項44所述的方法，其中，所述肺癌為肺鱗狀細胞癌或非小細胞肺癌。
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