ES2241819T3

ES2241819T3 - Uso de (desaminohidroxi)toremifeno para el tratamiento de la sequedad vaginal o disfuncion sexual durante o despues de la menopausia.

Info

Publication number: ES2241819T3
Application number: ES01931746T
Authority: ES
Inventors: Kaija Halonen; Lauri Kangas; Michael W. Degregorio
Original assignee: Hormos Medical Corp
Current assignee: Hormos Medical Corp
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2021-05-02
Also published as: US6245819B1; US20100280131A1; CN1446085A; WO2002007718A8; SI1305014T1; CA2416480A1; HUP0301791A2; BR0112659A; JP2013060445A; ATE300289T1; BG107472A; JP5629746B2; IL153823A0; EE200300031A; CZ200326A3; KR100880564B1; AU5844901A; JP5575351B2; NO20030273D0; NO20030273L

Abstract

El uso del compuesto (desaminohidroxi)toremifeno o una sal o éster o metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la sequedad vaginal o la disfunción sexual en mujeres durante o después de la menopausia.

Description

Uso de (desaminohidroxi)toremifeno para el tratamiento de la sequedad vaginal o disfunción sexual durante o después de la menopausia.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos climatéricos, es decir sequedad vaginal o disfunción sexual en mujeres durante o después de la menopausia.

Antecedentes de la invención

Las publicaciones y otras informaciones utilizadas en la presente memoria para iluminar los antecedentes de la invención, y en particular, los casos para proporcionar detalles adicionales con respecto a la práctica, se incorporan como referencia.

Durante y después de menopausia, las mujeres mayores desarrollan comúnmente síntomas que son debido a la deficiencia de estrógeno. Estos síntomas incluyen sofocos, sudación, insomnio, depresión, sequedad vaginal, incontinencia urinaria, nauseas, dolor, osteoporosis, enfermedad cardiaca coronaria, mastalgia, edema, fatiga, actividad sexual disminuida, así como problemas psicosociales subsecuentes (Payer, 1990; Rekers, 1990). Además, se sugiere que los estrógenos tienen efectos neuroprotectores. Así, las concentraciones de estrógeno en disminución pueden afectar negativamente las actividades mentales de las mujeres ancianas (Schneider y Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Se sabe que el estradiol es excelente en el tratamiento de los síntomas climatéricos, y su uso en el tratamiento de estos síntomas está aumentando rápidamente. Sin embargo, los estrógenos causan un riesgo aumentado de cánceres de mama y de endometrio. Es posible disminuir la carcinogenia del cáncer de endometrio mediante la administración secuencial de progestágeno, pero el riesgo de cáncer de mama no se disminuye mediante progestágenos. El riesgo de carcinogenia limita la duración de la terapia de sustitución con estrógenos, aunque sería muy útil continuar la terapia a largo plazo, debido a los efectos protectores de los estrógenos en los huesos, en el sistema cardiovascular, en el sistema nervioso central, y para los síntomas urinarios.

Los antiestrógenos, ahora referidos a menudo como "SERM"s (moduladores selectivos del receptor estrogénico), tienen tanto propiedades similares a los estrógenos como antiestrogénicas (Kauffman y Bryant, 1995). Los efectos pueden ser específicos de cada tejido como en el caso del tamoxifeno y el toremifeno que tienen efectos similares a los estrógenos en el hueso, efecto parcialmente similar a los estrógenos en el útero y el hígado, y efecto antiestrogénico puro en el cáncer de mama. El raloxifeno y el droloxifeno son similares al tamoxifeno y el toremifeno, excepto que dominan sus propiedades antiestrogénicas. De acuerdo con la información publicada, todos los SERMs es más probable que causen síntomas menopáusicos que los prevengan. Sin embargo, tienen otros beneficios importantes en mujeres mayores: disminuyen el colesterol total y de las LDL, así disminuyen el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden prevenir la osteoporosis e inhibir el crecimiento de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. También hay antiestrógenos casi puros en desarrollo. Están principalmente dirigidos al tratamiento del cáncer de mama (Wakeling y Bowler, 1988).

El compuesto (desaminohidroxi)toremifeno, que también se conoce bajo el código FC-1271a, tiene efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en las pruebas hormonales clásicas (Kangas, 1990). Tiene acciones antiosteoporosis y disminuye los niveles de colesterol total y de las LDL tanto en modelos experimentales como en voluntarios humanos (publicaciones de patente internacional WO 96/07402 y WO 97/32574). También tiene actividad antitumoral en una fase inicial del desarrollo del cáncer de mama en un modelo animal de cáncer de mama. El efecto de antiestrógenos sobre los síntomas climatéricos no se ha estudiado con anterioridad. El FC-1271a es el primer SERM que ha demostrado tener efectos beneficiosos en síndromes relacionados con la edad en mujeres
sanas.

Compendio de la invención

La invención se refiere al uso del compuesto (desaminohidroxi)toremifeno o un metabolito, éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la sequedad vaginal o la disfunción sexual en mujeres durante o después de la menopausia.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A a 1D muestra los cambios (desde el principio al tratamiento de 12 semanas) en el índice de cariopicnosis para células superficiales del epitelio vaginal para los individuos tratados diariamente con 30 mg de FC-1271a (1A), 60 mg de FC-1271a (1B), 90 mg de FC-1271a (1C), y 60 mg de raloxifeno (1D).

La Figura 2 muestra el efecto de dosis diarias de 30 mg, 60 mg y 90 mg de FC-1271a y raloxifeno (dosis diaria de 60 mg) sobre la sequedad vaginal, determinada como las estimaciones subjetivas de los individuos.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere al uso del modulador del receptor estrogénico FC-1271a, (desaminohidroxi)toremifeno, en mujeres mayores que sufren de sequedad vaginal o disfunción sexual. Se sabe que el FC-1271a, uno de los principales metabolitos del toremifeno, es un agonista y un antagonista estrogénico (Kangas, 1990; publicaciones de patente internacional WO 96/07402 y WO97/32574).

La fórmula del FC-1271a (o (desaminohidroxi)toremifeno) es

1

Se entenderá que el compuesto también incluye sus isómeros geométricos y sus estereoisómeros.

Se entenderá que el término "metabolito" cubre cualquier metabolito de (desaminohidroxi)toremifeno ya descubierto o por ser descubierto. Como ejemplos de tales metabolitos se puede mencionar los metabolitos de oxidación en Kangas (1990) en la página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI y TORE XVIII, y otros metabolitos del compuesto.

El nuevo y sorprendente efecto de este compuesto se encontró en un estudio clínico. En este estudio, se dio raloxifeno (60 mg/día) o FC-1271a a diferentes dosis a voluntarias mayores durante un periodo de 3 meses. A los niveles de dosis de 30, 60 y 90 mg diarios, se observó una disminución significativa en la sequedad vaginal. También se informó una actividad sexual mejorada. Estas propiedades son nuevas y únicas entre los moduladores selectivos conocidos del receptor estrogénico (SERMs) e indica que el FC-1271a a las dosis desde 25 mg a ligeramente inferiores a 100 mg diarios, particularmente 30 a 90 mg diarios, se puede utilizar con éxito para aliviar la sequedad vaginal y la disfunción sexual de mujeres mayores.

Además, el FC-1271a tiene un perfil superior de efectos estrogénicos y antiestrogénicos cuando se compara a cualquier compuesto SERM o antiestrógeno conocido.

Se ha encontrado que el FC-1271a alivia la disfunción sexual y aumenta la actividad sexual. Los tipos y causas de la disfunción sexual femenina son 1) Trastornos del deseo, 2) Trastornos de la excitación sexual, 3) Trastornos orgásmicos y 4) Relación sexual dolorosa (dispareunia). La mayoría de estos son debidos a razones hormonales, especialmente a concentraciones reducidas de estrógeno y testosterona. La sequedad vaginal es una de las causas principales de disfunción sexual femenina y típicamente se desarrollará después de la menopausia cuando las concentraciones de estrógenos disminuyen. Típicamente esto conduce a una relación sexual dolorosa, que indirectamente puede influir sobre cualquier tipo de disfunción sexual, incluyendo causas psicológicas. En las mujeres mayores la sequedad vaginal es a menudo la razón principal para la actividad sexual disminuida (Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19:389-408, 1990).

Los estrógenos y la testosterona son tratamientos farmacéuticos útiles de la sequedad vaginal y no es sorprendente que antiestrógenos puros como el raloxifeno causen sequedad vaginal. Posteriormente, los pacientes no están satisfechos con el tratamiento que causa relaciones sexuales dolorosas y pararán la terapia.

El compuesto se puede administrar por diversas rutas de las cuales las rutas de administración oral o la transdérmica son las más preferidas.

Las formas de preparación adecuadas incluyen por ejemplo comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, suspensiones, jarabes y geles o pomadas transdérmicos.

Experimentos

Se llevó a cabo un estudio clínico de fase I-II para estudiar los efectos del FC-1271a sobre el espesor del endometrio, la patología del endometrio (biopsia tomada mediante legrado según se describe por Vuopala et al, 1982) y la secreción cervical en voluntarias posmenopáusicas en el intervalo de edad 55 a 69 años. También se determinaron la tolerabilidad y la farmacocinética. Se utilizó raloxifeno (60 mg diariamente) como referencia. El FC-1271a se dio peroralmente en las dosis de 30, 60 y 90 mg diariamente. Había 29 voluntarias en cada nivel de dosis, así como en el grupo del raloxifeno. El FC-1271a se administró en cápsulas de gelatina que contenían o 30, o 60 o 90 mg de FC-1271a. El espesor del endometrio se evaluó por ecografía utilizando un instrumento Hitachi EUB-405. El epitelio vaginal se valoró por el índice de cariopicnosis que es un método de evaluación bien conocido entre las personas expertas. En este método, se estima la fracción vaginal de la secreción cervical como el porcentaje del número de células procedentes de diferentes capas: la capa parabasal de células; la capa intermedia de células; y la capa superficial de células. La estrogenicidad se ve mediante un desplazamiento hacia la fracción superficial de células. En mujeres posmenopáusicas esta fracción generalmente está cerca de cero y el tratamiento con estradiol aumenta la fracción cerca de 100. Las muestras se tomaron antes y después del tratamiento (a 3 meses).

También se valoraron los síntomas de sequedad vaginal utilizando una escala visual analógica en la que las voluntarias por si mismas registraban sus estimaciones subjetivas. La escala se basa en una línea de 100 mm en papel. El extremo izquierdo representa ningún síntoma y el extremo derecho el peor síntoma posible. Se valoró el cambio a partir de las estimaciones del pretratamiento a 3 meses y se consideró indicativo de la eficacia del tratamiento.

No hubo diferencias en los datos demográficos entre los grupos de tratamiento en ninguna de las medidas de pretratamiento.

Valoración del efecto estrogénico vaginal del FC-1271a

La Tabla 1 de más abajo muestra el cambio en el índice de madurez para las células parabasales (MI 1) y el índice de madurez para las células superficiales (MI 3), después de la administración de 3 meses de dosis variables de FC-1271a o raloxifeno.

TABLA 1 Cambio en el índice de madurez para las células parabasales (MI 1) y el índice de madurez para las células superficiales (MI 3), después de la administración de 3 meses de dosis variables de FC-1271a o raloxifeno. (MI 1: índice 100 ninguna estrogenicidad; índice 0 lleno de estrógeno, y MI 3: índice 100 lleno de estrógeno; índice 0 ninguna estrogenicidad)

Compuesto y dosis	Media de MI 1	Sd de MI 1	Media de MI 3	Sd de MI 3
FC-1271a, 30 mg, (n=21)	-40	42	+12,4	13,3
FC-1271a, 60 mg, (n=20)	-26	39	+5,5	13,4
FC-1271a, 90 mg, (n=22)	-48	44	+12,5	14,0
Raloxifeno, 60 mg, (n=19)	-2	34	-0,3	4,1

En las Figuras 1A a 1D hay mostrados cambios (desde el principio al tratamiento de 12 semanas) en el índice de cariopicnosis para células superficiales del epitelio vaginal para los individuos tratados diariamente con 30 mg de FC-1271a (1A), 60 mg de FC-1271a (1B), 90 mg de FC-1271a (1C), y 60 mg de raloxifeno (1D).

Las valoraciones de la secreción cervical indican que nadie en el grupo de raloxifeno (Fig. 1D) tuvo un cambio significativo desde antes de iniciar el tratamiento al postratamiento en el índice de cariopicnosis para las células superficiales. La mayoría de los individuos en los grupos de FC-1271a tuvieron ligeros aumentos en el índice, pero en otros aspectos el efecto estrogénico fue muy débil, si es que fue mensurable en absoluto. En todos los casos el aumento fue pequeño (< 40 excepto para un caso que fue 45 en el grupo de 90 mg) cuando se compara al estradiol que se sabe que aumenta el índice virtualmente en 100. Por lo tanto se documentó un efecto estrogénico débil pero estadísticamente significativo en la secreción cervical. No se vieron cambios patológicos en ninguna muestra.

La Figura 2 muestra que el raloxifeno causó solamente una disminución de poca importancia en la sequedad vaginal, valorada por la estimación subjetiva de los individuos, mientras que todos los niveles de dosificación de FC-1271a indicaron un claro efecto decreciente. El nivel de dosis de 60 mg diarios de FC-1271a dio el mejor resultado.

Valoración del efecto estrogénico en el endometrio del FC-1271a

El FC-1271a tuvo un débil efecto estrogénico sobre la histología del endometrio. Este efecto es claramente más débil que el visto con la terapia de sustitución con estrógenos. No hubo hallazgos malignos en el endometrio. El espesor del endometrio según se valoró por ecografía mostró solamente un aumento poco importante, estadísticamente no significativo, en el espesor (media 0,2 mm, 0,5 mm y 0,5 mm) a los niveles de dosis de 30, 60 y 90 mg, respectivamente. Los valores medidos fueron siempre menores de 8 mm, que se considera que es un espesor que es indicativo de una estrogenicidad fisiológicamente significativa de fármacos antiestrogénicos como el tamoxifeno (Hann et al, 1997; Lahti et al, 1993).

Efecto sobre la actividad sexual

En el estudio clínico, en el que se estudiaron los efectos del FC-1271a sobre la calidad de vida y los parámetros cardiovasculares, se preguntó a los pacientes por la actividad sexual. El cuestionario incluyó "empeoramiento" o "ningún efecto" sobre la actividad sexual. No se preguntó la mejora en la actividad sexual. Cuando se hubo seguido a 70 pacientes durante 6 semanas, 27 de ellos habían informado espontáneamente a los investigadores una actividad sexual aumentada. Informes similares se obtuvieron independientemente desde diferentes centros del estudio. Esto sugiere fuertemente que el FC-1271a tiene un efecto positivo sobre la actividad sexual y la calidad de vida.

Los resultados indican que el FC-1271a tiene un perfil farmacológico único con respecto a los efectos de tipo estrogénico sobre la sequedad vaginal y los efectos insignificantes en el endometrio. En el estudio clínico, el FC-1271a tiene una débil actividad de tipo estrogénica en la vagina y el útero. En estos tejidos la estrogenicidad es marcadamente menor que la de los antiestrógenos conocidos tamoxifeno y toremifeno, pero mayor que la del raloxifeno. En contraste con otros antiestrógenos, no causa síntomas menopáusicos. De hecho el FC-1271a a la dosis de 25 mg o más, y especialmente 30 - 90 mg diarios, alivió tales síntomas. El FC-1271a tiene un efecto especialmente beneficioso ya que disminuye la sequedad vaginal y la disfunción sexual. Basándose en los datos actuales, se espera que la dosis clínica óptima sea mayor de 25 mg diarios y menor de 100 mg diarios. Una dosis diaria particularmente preferible se encuentra en el intervalo 30 a 90 mg. A dosis más altas (100 y 200 mg diarios), el FC-1271a muestra más propiedades de tipo antiestrógeno y se comporta casi como el tamoxifeno y el toremifeno. El FC-1271a es un fármaco especialmente valioso porque tiene una excelente tolerabilidad. Además, el FC-1271a disminuye el colesterol total y de las LDL, aumenta el colesterol de las HDL, y previene la osteoporosis y el cáncer de mama en fase inicial. La presente invención sugiere que el FC-1271a también se puede utilizar durante la menopausia como terapia de sustitución hormonal en lugar de estrógenos, que se sabe que aumentan el riesgo de cánceres de mama y endometrio.

Se apreciará que los métodos de la presente invención se pueden incorporar en la forma de una variedad de realizaciones, sólo alguna de las cuales se describen en la presente memoria. Así, las realizaciones descritas son ilustrativas y no se deben interpretar como restrictivas.

Referencias

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Claims

1. El uso del compuesto (desaminohidroxi)toremifeno o una sal o éster o metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la sequedad vaginal o la disfunción sexual en mujeres durante o después de la menopausia.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto o su sal o éster se administra en una dosis diaria que varía en el intervalo de 25 a 100 mg.

3 El uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto o su sal o éster se administra en una dosis diaria que varía en el intervalo de 30 a 90 mg.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que el compuesto o su sal o éster se administra oralmente o transdérmicamente.