CZ200326A3 - Použití (deaminohydroxy)toremifenu pro léčbu klimakterických onemocnění u žen během menopauzy nebo po menopauze - Google Patents
Použití (deaminohydroxy)toremifenu pro léčbu klimakterických onemocnění u žen během menopauzy nebo po menopauze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200326A3 CZ200326A3 CZ200326A CZ200326A CZ200326A3 CZ 200326 A3 CZ200326 A3 CZ 200326A3 CZ 200326 A CZ200326 A CZ 200326A CZ 200326 A CZ200326 A CZ 200326A CZ 200326 A3 CZ200326 A3 CZ 200326A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- menopause
- toremifene
- deaminohydroxy
- estrogen
- treatment
- Prior art date
Links
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 230000009245 menopause Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 3
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 37
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 12
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 7
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 7
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 6
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- TYAXQZQJKSMYBD-IZHYLOQSSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1C(\C=1C=CC(O)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 TYAXQZQJKSMYBD-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Použití (deaminohydroxy)toremifenu pro léčbu klimakterických onemocnění u žen během menopauzy nebo po menopauze.
Oblast techniky
Vynález se týká použití (deaminohydroxy)toremifenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, nebo jeho esteru, nebo jeho metabolitu pro léčbu klimakterických onemocnění, tzn. vaginální suchosti nebo sexuální dysfunkce u žen během nebo po menopauze.
Dosavadní stav techniky
V odkazech jsou uvedeny publikace a jiné materiály k nastínění dosavadního stavu techniky a zejména příklady k doplnění dalších podrobností týkajících se praxe.
Během menopauzy a po menopauze se u starších žen často projeví symptomy způsobené nedostatkem estrogenu. Tyto symptomy zahrnují návaly horkosti, pocení, nespavost, depresi, vaginální suchost, inkontinenci moče, nevolnost, bolesti. Osteoporózu, cévní onemocnění srdce, citlivost prsou, edém, únavu, sníženou sexuální aktivitu, stejně jako následné psychosociální problémy (Payer, 1990; Rekers, 1990). U estrogenů se navíc předpokládají neuroprotektivní účinky. Snížení koncentrace estrogenu tak může negativně ovlivnit mentální aktivity starších žen (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Estradiol se považuje za vynikající prostředek pro léčbu klimakterických symptomů a jeho použití pro léčbu těchto symptomů rychle vzrůstá. Estrogeny však způsobují vysoké riziko endometriálního karcinomu a karcinomu prsu. Riziko endometriálního karcinomu je možné snížit následnou aplikací progestinu, ale riziko karcinomu prsu se progestinem nesnižuje. Riziko kancerogenity ovlivňuje délka substituční léčby estrogenem, ačkoli by bylo velmi dobré pokračovat v léčbě delší dobu z důvodů ochranného vlivu estrogenu na kostní hmotu, kardiovaskulární systém, centrální nervový systém a symptomy spojené s močovými cestami.
Antiestrogeny, dnes často označované jako „ŠERM“ selektivní modulátory estrogenového receptorů), mají vlastnosti estrogenu i antiestrogenu (Kauffman & Bryant, 1995). Účinky mohou být tkáňově specifické jako v případě tamoxifenu a toremifenu, které mají účinky estrogenu na kosti, s částečným vlivem estrogenu na dělohu a játra a čistým antiestrogenním účinkem na karcinom prsu. Raloxifen a droloxifen jsou podobné tamoxifenu a toremifenu s tím rozdílem, že jejich antiestrogenní vlastnosti převažují. Na základě publikovaných informací všechny ŠERM s větší pravděpodobností způsobují menopauzální symptomy, než by působily preventivně. Mají však jiné důležité výhody pro starší ženy: snižují celkový a LDL cholesterol, snižující tak riziko kardiovaskulárních chorob, působí preventivně proti osteoporóze a inhibují
růst karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Ve vývoji jsou též téměř čisté antiestrogeny. Jsou určeny převážně zejména pro léčbu karcinomu prsu (Wakeling & Bowler, 1988).
Sloučenina (deaminohydroxy)toremifen, známá též pod kódem FC-1271a, má relativně slabé estrogenní a antiestrogenní účinky podle klasických hormonálních testů (Kangas, 1990). Má antiosteoporózní účinek a snižuje celkový a LDL cholesterol u experimentálních modelů i pacientů dobrovolníků (Mezinárodní patentová publikace WO 96/07402 a WO 97/32574). Má též antikancerogenní účinek v raném stádiu tumoru prsu v modelu zvířecího karcinomu prsu. Vliv antiestrogenů na klimakterické symptomy nebyl dosud studován. FC 127 je první ŠERM, který prokázal pozitivní vliv na syndromy spojené s věkem u zdravých žen.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití sloučeniny (deaminohydroxy)toremifenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru nebo metabolitu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčbu vaginální suchosti nebo sexuální dysfunkce u žen během menopauzy nebo po menopauze.
Vynález se týká použití modulátoru estrogenového receptorů FC-1271a, (deaminohydroxy)toremifenu, u starších žen trpících vaginální suchostí a sexuální dysfunkcí. FC-1271a, jeden z hlavních metabolitů toremifenu, je znám jako estrogenový agonista a antagonista (Kangas, 1990; Mezinárodní patentové publikace WO 96/07402 a WO 97/32574).
Vzorec FC-1271a /nebo (deaminohadroxy)toremifenu:
OCH,CH*OH
CH,Ct ·* ·» * · 4
4 4 44 ♦ · · 4 • 4 4 «
Sloučenina též zahrnuje své geometrické isomery a stereoisomery.
Pojem „metabolit“ též zahrnuje jakýkoli již objevený metabolit deaminohadroxy)toremifenu nebo metabolit ve vývoji. Příklady těchto metabolitu mohou zahrnovat oxidační metabolity uvedené vKangas (1990) na straně 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE ΧΙΠ), zejména TORE IV a TORE XVffl a další metabolity sloučeniny.
Klinickou studií byl zjištěn nový překvapující účinek této sloučeniny. V této studii se aplikoval raloxifen (60 mg/den) nebo FC-1271a starším ženám, dobrovolnicím v různých dávkách po dobu 3 měsíců. Při dávkách 30, 60 a 90 mg za den bylo zjištěno významné snížení vaginální suchosti. Bylo též uváděno zvýšení sexuální aktivity. Tyto vlastnosti jsou nové a ojedinělé mezi známými selektivními modulátory estrogenového receptorů (SERMs) a ukazují, že FC-1271a v dávkách od 25 mg až o něco menší než 100 mg denně, zejména 30 až 90 mg denně mohou být úspěšně použity ke zmírnění vaginální suchosti a sexuální dysfunkce u starších žen. FC-1271a má navíc lepší estrogenní a antiestrogenní účinky ve srovnání s jakoukoli známou antiestrogenní ŠERM sloučeninou.
U sloučeniny FC-1271a bylo zjištěno zmírnění sexuální dysfunkce a zvýšení sexuální aktivity. Typy a příčiny sexuální dysfunkce u žen jsou následující 1) poruchy žádostivosti, 2) poruchy vzrušení, 3) poruchy orgasmu a 4) bolestivý pohlavní styk (dyspareunia). Většina důvodů má hormonální příčiny zejména sníženou koncentraci estrogenu a testosteronu. Vaginální suchost je hlavní příčinou sexuální dysfunkce u žen a typicky se rozvíjí po menopauze, kdy se koncentrace estrogenu snižuje. To vede typicky k bolestivému pohlavnímu styku, což může mít nepřímo vliv na jakýkoli typ sexuální poruchy včetně psychologických příčin. U starších žen je vaginální suchost často hlavní příčinou snížené sexuální aktivity. (Spector, EP, Carey MP. Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literatuře. Achives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990).
Estrogen a testosteron jsou užitečnými farmaceutickými léčivy vaginální suchosti a není překvapující, že čisté antiestrogeny jako například raloxifen způsobují vaginální suchost. Pacientky následně nejsou spokojeni s léčbou, která způsobuje bolestivý pohlavní styk a ukončí léčbu.
Sloučeniny je možné aplikovat různými cestami, z nichž nejvýhodnější je orální nebo transdermální aplikace.
Vhodné formy přípravků zahrnují například tablety, tobolky, granule, prášky, suspenze, sirupy a transdermální masti nebo gely.
Stručný popis obrázků
Obr. 1A až ID ukazuje změny (od počátku do 12. týdne léčby) v karyopyknotickém indexu u povrchových buněk vaginálního epitelia u jedinců léčených denně 30 mg FC-127a (1 A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) a 60 mg raloxifenu (ID).
Obr. 2 ukazuje účinek 30 mg, 60 mg a 90 mg denní dávky FC-1271a a raloxifenu (denní dávka 60 mg) na vaginální suchost, hodnocenou subjektivně.
Příklady provedení vynálezu
Ke studiu účinků FC-1271a na endometriální tloušťku, endometriální patologii, (biopsie získaná kyretáží jak popisuje Vuopala a kol., 1982) a cervikální stěr byla provedena studie klinické fáze I a Π u zdravých postmenopauzálních žen - dobrovolnic ve věku 55 až 69 let. Hodnotila se též tolerovatelnost a farmakokinetika. Jako kontrola se použil raloxifen (60 mg denně). FC-1271a se aplikoval perorálně v dávkách 30, 60 a 90 mg denně. Pro každou hladinu dávky bylo sledováno 29 dobrovolnic stejně jako ve skupině raloxifenu. FC-1271 a se aplikoval v želatinových tobolkách obsahujících 30, 60 nebo 90 mg FC-1271a. Tloušťka endometria se stanovila ultrasonografií za použití přístroje Hitahci EUB-405. Vaginální epitelium se hodnotilo podle karyopyknotického indexu, který je známou metodou hodnocení pro odborníky v tomto oboru. Touto metodou se vaginální frakce cervikální ho stěru stanovila jako procento počtu buněk v různých vrstvách: parabazální buněčné vrstvě; střední buněčné vrstvě a povrchové buněčné vrstvě. Estrogenicita se projeví nárůstem povrchové buněčné vrstvy. U postmenopauzálních žen se tato frakce často blíží nule a estradiolová léčba zvyšuje frakci blízko 100. Vzorky byly odebrány před a po léčbě (po 3 měsících).
Symptomy vaginální suchosti se též hodnotily za použití vizuálního analogového měřítka, kdy dobrovolnice uváděly subjektivní hodnocení. Měřítko je založeno na 100 mm čtverečkovaném papíře. Levý konec představuje stav bez symptomů a pravý konec nej silnější míru symptomů. Stanovila se hodnocení změny v období před léčbou a po 3 měsících a považovalo se za rozhodující při hodnocení účinků léčby.
Neobjevily se žádné rozdíly v demografických údajích mezi léčenými skupinami v kterémkoli měření před léčbou.
4
* · 4 · 4 ·9 < · · · · 4 J · * · 4 • 4 44
Stanovení vaginálního estrogenního účinku na FC-1271a.
Tabulka 1 níže ukazuje změnu v indexu zralosti parabazálních buněk (MI 1) a změnu v indexu zralosti povrchových buněk (MI 3) po 3 měsících aplikace různých dávek FC-1271a nebo raloxifenu.
Tabulka 1: Změna v indexu zralosti parabazálních buněk (MI 1) a změna v indexu zralosti povrchových buněk (MI 3) po 3 měsících aplikace různých dávek FC-1271a nebo raloxifenu. 1(MI 1: index 100 estrogenicity; index 0 čistý estrogen, MI 3: index 100 čistý estrogen; index 0 estrogenicita)
| sloučenina a dávka | MI 1 průměr | MI 1 Sd | MI 3 průměr | MI 3 15 Sd |
| FC-1271a 30 mg (n=21) | -40 | 42 | +12,4 | 13,6 |
| FC-1271a 60 mg (n=20) | -26 | 39 | +5,5 | 13,4 |
| FC-1271a 90 mg (n=22) | -48 | 44 | +12,5 | 14,0 |
| Raloxifen 60 mg (n=19) | -2 | 34 | -0,3 | 4,1 |
Na obr. 1A a ID jsou uvedeny změny (od počátku do 12. týdne léčby) v karyopyknotickém indexu pro povrchové buňky vaginálního epitelia pacientek léčených denně 30 mg FC-1271a (1 A), 60 mg FC-1271a (IB), 90 mg FC-1271a (IC) a 60 mg raloxifenu (ID).
Vyšetření cervikálního steru ukázalo, že nikdo ze skupiny raloxifenu (obr. ID) nevykazoval významnou změnu po léčbě oproti základní hladině v karyopyknotického indexu povrchových buněk. Většina pacientek že skupiny FC-1271a měla mírně zvýšený index, ale z jiných hledisek byl estrogenní vliv velmi slabý, pokud byl vůbec měřitelný. Ve všech případech bylo zvýšení malé (< 40 až na jeden případ - hodnotu 45 ve skupině 90 mg) ve srovnání s estradiolem, o kterém je známo, že zvyšuje index o 100. Byl proto zaznamenán slabý, ·· ·· » · · ·« • · · · · » · · · ·· 99 ·*·· ale statisticky významný estrogenní účinek u cervikálního stěru. U žádného vzorku nebyly zaznamenány patologické změny.
Obr. 2 ukazuje, že raloxifen způsobil pouze nepatrné snížení vaginální suchosti podle subjektivního zhodnocení pacientkou, zatímco všechny dávky FC-1271a prokázaly zřetelný pozitivní vliv. Denní dávka 60 mg FC-1271a dávala nejlepší výsledek.
Stanovení estrogenního vlivu FC-1271a na endometrium
FC-1271a vykazoval slabý estrogenní vliv na endometriální histologii. Tento vliv je zřetelně slabší než vliv zjištěný u estrogenové substituční terapie. Nebyly zjištěny žádné maligní změny u endometria. Zesílení endometria stanovované ultrasonografií vykazovalo pouze nepatrné, statisticky nevýznamné zesílení (průměrně 0,2 mm, 0,5 mm a 0,5 mm) při dávkách 30, 60 a 90 mg. Měřené hodnoty byly vždy nižší než 8 mm, což je považováno za tloušťku, která signalizuje fyziologicky významnou ěstrogenicitu antiestrogenních léčiv, jako například tamoxifenu (Hann a kol., 1997; Lahti a kol., 1993).
Vliv na sexuální aktivitu
U klinické studie, kdy byl sledován vliv FC-1271 a na kvalitu života a kardiovaskulární parametry, byly pacientky dotazovány na sexuální aktivitu. Dotazník zahrnoval pojmy „zhoršení“ nebo „žádný vliv“ na sexuální aktivitu. Zvýšení sexuální aktivity nebylo sledováno. V případě, kdy bylo 70 pacientek sledováno 6 týdnů, 27 z nich dobrovolně uvedlo zvýšení sexuální aktivity. Podobné výsledky byly nezávisle získány z různých center studie. Tyto výsledky významně podporují domněnku, že FC-1271a má pozitivní vliv na sexuální aktivitu a kvalitu života.
Výsledky ukazují, že FC-1271a má jedinečný farmakologický profil vzhledem k estrogenním účinkům na vaginální suchost a významné endometriální účinky. V klinické studii vykazoval FC-1271a slabou estrogenní aktivitu na vagínu a dělohu. U těchto tkání je estrogenicita významně nižší ve srovnání se známými antiestrogeny tamoxifenem a toremifenem, ale vyšší než u raloxifenu. Vzhledem k ostatním antiestrogenům nezpůsobuje menopauzální symptomy. FC-1271a v dávce 25 mg nebo vyšší a zejména 30 - 90 mg denně zmírňuje tyto symptomy. FC-1271a má zejména významný účinek vtom, že snižuje vaginální suchost a sexuální dysfunkci. Na základě těchto výsledků se předpokládá optimální klinická dávka vyšší než 25 mg denně a nižší než 100 mg denně. Při vyšších dávkách (100 a 200 mg denně) vykazuje FC-1271a výraznější antiestrogenní vlastnosti a chová se téměř jako tamoxifen a toremifen. FC-1271a je zvláště hodnotné léčivo, protože má výbornou snášenlivost. FC-1271a ·« ·· «φ«· • · · • · ··· • · · · navíc snižuje celkový a LDL cholesterol, zvyšuje HDL cholesterol a chrání před osteoporózou a časným stavem karcinomu prsu. Vynález předpokládá, že FC-1271a je možné též použít během menopauzy jako náhradu hormonální léčby místo estrogenů, u kterých je známo, že zvyšují riziko karcinomu prsu a endometria.
Bude přínosem, pokud bude způsob podle vynálezu zahrnut v různých provedeních, z nichž jen některá jsou zde uvedena. Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že existují i jiná provedení a nepřesahují rozsah vynálezu. Popsaná provedení jsou proto ilustrativní a neměla by být omezující.
Odkazy:
Delmas PD, Bjamason NR, Mitlak BR, Ravoux AC, Shah AS, Ruster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone minerál density, sérum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 337: 1641-1647, 1997
Ettinger B, Genant RK, Cann CE: Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intem Med 102: 319-324,1985
Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Barakat RR. Endometrial thickness in tamoxífen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. Am J Roentgenol 168: 657-661, 1997
Gustafsson J-Á: Estrogen receptor β getting in on the action? Nátuře Medicíně 3: 493-494,1997
Kangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8-12,1990
Kauffman RF, Bryant HU: Selective estrogen receptor modulators. Drog News Perspect 8:531539. 1995 ··»·
Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet Gynecol 81: 660664, 1993
Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, PhillipsDL, Muchi BS, Sáto M, Shetler PK, Cullinan GJ, Pell TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of (6-hydroxy-3-(4(2-(l-piperidinyl)ethoxy)phenoxy)-2-(4- hydroxyphenyl)) benzo[b]thiophene: a novel, highly patent, selective estrogen receptor modulátor. Med Chem 40: 1407-1416,1997
Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 3-22
Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23-43
Schneider LS, Finch CE: Can estrogens prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11; 87-95, 1997
Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysťunctions: a critical review of the empirical literatuře. Archives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990.
Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenback F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with speciál reference to endometrial sampling methods. Arch Gynco 1231: 119-127,1982
Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode ofaction of pure antiestrogens. J Steroid Biochem
30: 1-6, 1988
Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití (deaminohydroxy)toremifenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru nebo jeho metabolitu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčbu vaginální suchosti nebo sexuální dysfunkce u žen během menopauzy nebo po menopauze.
- 2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina nebo její sůl nebo ester se aplikuje v denní dávce v rozmezí 25 až 100 mg.
- 3. Použití podle nároku 2, kde sloučenina nebo její sůl nebo ester se aplikuje v denní dávce v rozmezí 30 až 90 mg.
- 4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde sloučenina nebo její sůl nebo ester se aplikuje orálně nebo transdermálně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/625,199 US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200326A3 true CZ200326A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ299439B6 CZ299439B6 (cs) | 2008-07-30 |
Family
ID=24504996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030026A CZ299439B6 (cs) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | Použití (deaminohydroxy)toremifenu pro lécbu klimakterických onemocnení u žen behem menopauzy nebo po menopauze |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6245819B1 (cs) |
| EP (1) | EP1305014B1 (cs) |
| JP (2) | JP5575351B2 (cs) |
| KR (1) | KR100880564B1 (cs) |
| CN (1) | CN1287775C (cs) |
| AT (1) | ATE300289T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001258449B2 (cs) |
| BG (1) | BG65943B1 (cs) |
| BR (1) | BR0112659A (cs) |
| CA (1) | CA2416480C (cs) |
| CY (1) | CY1105370T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299439B6 (cs) |
| DE (1) | DE60112301T2 (cs) |
| DK (1) | DK1305014T3 (cs) |
| EE (1) | EE05344B1 (cs) |
| ES (1) | ES2241819T3 (cs) |
| HK (1) | HK1056694A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030024A2 (cs) |
| HU (1) | HU229361B1 (cs) |
| IL (1) | IL153823A (cs) |
| MX (1) | MXPA03000378A (cs) |
| NO (1) | NO329954B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524181A (cs) |
| PL (1) | PL202654B1 (cs) |
| PT (1) | PT1305014E (cs) |
| RU (1) | RU2268035C2 (cs) |
| SI (1) | SI1305014T1 (cs) |
| SK (1) | SK287096B6 (cs) |
| UA (1) | UA74386C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002007718A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300342B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| US6762202B2 (en) | 2000-05-09 | 2004-07-13 | Nitromed, Inc. | Infrared thermography and methods of use |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| MXPA04012220A (es) * | 2002-06-06 | 2005-04-08 | Hormos Medical Corp | Metodo para la inhibicion de la atrofia o para el tratamiento o la prevencion de los sintomas relacionados con la atrofia en mujeres. |
| JP2006515276A (ja) * | 2002-10-22 | 2006-05-25 | オスコテック株式会社 | 骨粗鬆症の予防及び治療効果を有するフラン誘導体並びにこれを含む薬学的組成物 |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| EP1742618B1 (en) * | 2004-05-04 | 2012-08-22 | Hormos Medical Ltd. | Liquid oral formulations of ospemifene |
| KR100734942B1 (ko) | 2007-01-02 | 2007-07-03 | 김재현 | 여성 갱년기 증후군에 유효한 건강기능식품 조성물 |
| WO2008099060A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| EP2121553B1 (en) * | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| RU2535112C2 (ru) * | 2012-09-19 | 2014-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития" | Способ лечения климактерических и урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе на фоне гипотириоза |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| WO2016145138A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Shionogi Inc. | Solid dispersions |
| CN107530321B (zh) * | 2015-03-19 | 2022-12-30 | Gto制药有限责任公司 | 针对女性性障碍的治疗化合物和治疗形式 |
| RU2636619C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2017-11-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микробиоценоза влагалища |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352699A (en) * | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5461064A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US5747059A (en) * | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| CO5271697A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| KR20020073566A (ko) | 2000-01-28 | 2002-09-27 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 |
| US20010034340A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
-
2000
- 2000-07-21 US US09/625,199 patent/US6245819B1/en active Active
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2003021522A patent/UA74386C2/uk unknown
- 2001-05-02 AT AT01931746T patent/ATE300289T1/de active
- 2001-05-02 CA CA002416480A patent/CA2416480C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 DK DK01931746T patent/DK1305014T3/da active
- 2001-05-02 CZ CZ20030026A patent/CZ299439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 EE EEP200300031A patent/EE05344B1/xx unknown
- 2001-05-02 MX MXPA03000378A patent/MXPA03000378A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 EP EP01931746A patent/EP1305014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 JP JP2002513454A patent/JP5575351B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 SI SI200130410T patent/SI1305014T1/sl unknown
- 2001-05-02 ES ES01931746T patent/ES2241819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 RU RU2003105159/14A patent/RU2268035C2/ru active
- 2001-05-02 PL PL359506A patent/PL202654B1/pl unknown
- 2001-05-02 WO PCT/FI2001/000414 patent/WO2002007718A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 NZ NZ524181A patent/NZ524181A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DE DE60112301T patent/DE60112301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 AU AU2001258449A patent/AU2001258449B2/en not_active Expired
- 2001-05-02 HU HU0301791A patent/HU229361B1/hu unknown
- 2001-05-02 CN CNB018130194A patent/CN1287775C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 IL IL153823A patent/IL153823A/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 BR BR0112659-8A patent/BR0112659A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 PT PT01931746T patent/PT1305014E/pt unknown
- 2001-05-02 SK SK1607-2002A patent/SK287096B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 AU AU5844901A patent/AU5844901A/xx active Pending
- 2001-05-02 KR KR1020027015576A patent/KR100880564B1/ko active IP Right Grant
-
2002
- 2002-06-06 US US10/162,708 patent/US6984665B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-13 ZA ZA200300342A patent/ZA200300342B/en unknown
- 2003-01-17 BG BG107472A patent/BG65943B1/bg unknown
- 2003-01-17 HR HR20030024A patent/HRP20030024A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-20 NO NO20030273A patent/NO329954B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 HK HK03109192A patent/HK1056694A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-11 US US11/201,098 patent/US20050272825A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-26 CY CY20051101313T patent/CY1105370T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-15 US US12/837,292 patent/US9566252B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-25 JP JP2012235543A patent/JP5629746B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-01-24 US US14/163,757 patent/US20140142195A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5629746B2 (ja) | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 | |
| AU2001258449A1 (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause | |
| NO20150487L (no) | Fremgangsmåte for inhibering av atrofi eller for behandling eller forhindring av atrofi-relaterte symptomer i kvinner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210502 |