ES2240336T3 - Procedimiento par la preparacion de una sustancia gm-95. - Google Patents
Procedimiento par la preparacion de una sustancia gm-95.Info
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-
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una sustancia GM-95 que presenta la fórmula general [I] **(Fórmula)** que comprende desproteger el grupo protector de tiol (R2) de un compuesto macrocíclico representado por la fórmula general [III] **(Fórmula)** (en la que R2 representa un grupo protector de tiol), y formar un anillo de tiazolina mediante una reacción de ciclación intramolecular entre el grupo tiol producido y un grupo amida.
Description
Procedimiento para la preparación de una
sustancia GM-95.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una sustancia
GM-95, que presenta una actividad contra el cáncer,
y asimismo se refiere a intermedios en la preparación de sustancia
GM-95.
Con respecto a la sustancia
GM-95, que presenta una actividad anticancerosa, la
publicación internacional nº WO 00/24747 describe el aislamiento a
partir de un cultivo. La estructura de la sustancia
GM-95 es única; es un compuesto macrocíclico que
comprende siete anillos de oxazol y un anillo de tiazolina
conectados entre sí. Hasta ahora no se conoce ningún procedimiento
de preparación química para estos compuestos macrocíclicos que
comprenden anillos heterocíclicos de 5 miembros secuenciales, tal
como la sustancia GM-95.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de una sustancia
GM-95, e intermedios en la preparación de sustancia
GM-95.
Esto es, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una sustancia
GM-95 que presenta la fórmula general [I]
caracterizado por (a) desproteger
un compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general
[II]
(en la que los R^{1} son iguales
o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo inferior, y
R^{2} representa un grupo protector de tiol) eliminando los grupos
protectores de acetal (los R^{1}) de la misma, y formando un
anillo de oxazol mediante una reacción de ciclación intramolecular
entre el grupo formilo así producido y un grupo amida, y (b)
desproteger el compuesto macrocíclico resultante representado por la
fórmula general
[III]
(en la que R^{2} es como se ha
mencionado anteriormente) eliminando el grupo protector de tiol
(R^{2}) de la misma, y formando un anillo de tiazolina mediante
una reacción de ciclación intramolecular entre un grupo tiol así
producido y un grupo amida. Además, la presente invención se refiere
a los compuestos macrocíclicos representados mediante las fórmulas
generales [II] y [III] mencionadas anteriormente, que son útiles
como intermedios en la preparación de sustancia
GM-95.
Específicamente, la presente memoria descriptiva
proporciona las siguientes invenciones.
Apartado
1
Un procedimiento para la preparación de una
sustancia GM-95 que presenta la fórmula general [I],
caracterizado por desproteger el grupo protector de tiol (R^{2})
del compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general [III], y
formar un anillo de tiazolina mediante una reacción de ciclación
intramolecular entre un grupo tiol así producido y un grupo
amida.
Apartado
2
Un procedimiento para la preparación de una
sustancia GM-95 que presenta la fórmula general [I],
caracterizado por (a) desproteger los grupos protectores de acetal
(los R^{1}) del compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [II], y formar un anillo de oxazol mediante una reacción de
ciclación intramolecular entre un grupo formilo así producido y un
grupo amida, y
(b) desproteger el grupo protector de tiol
(R^{2}) del compuesto macrocíclico resultante que presenta la
fórmula general [III], y formar un anillo de tiazolina mediante una
reacción de ciclación intramolecular entre un grupo tiol así
producido y un grupo amida.
Apartado
3
El compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [II].
Apartado
4
El compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [III].
Apartado
5
Un procedimiento para la preparación de una el
compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general [II],
caracterizado por
(a) realizar una condensación por deshidratación
entre un derivado acetálico que presenta la fórmula general
[IV-a]
(en la que los R^{1} son como se
ha mencionado anteriormente, y R^{3} representa un grupo protector
de
carboxilo)
y un derivado de tiol que presenta la fórmula
general [V-a]
(en la que R^{2} es como se ha
mencionado anteriormente, y R^{4} representa un grupo protector de
amino),
y
(b) desproteger el grupo protector de amino
(R^{4}) y el grupo protector de carboxilo (R^{3}) del derivado
de amida resultante que presenta la fórmula general [VI]
(en la que los R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se ha mencionado anteriormente), y
después realizar la ciclación
intramolecular.
Apartado
6
Un procedimiento para la preparación del
compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general [II],
caracterizado por
(a) realizar una condensación por deshidratación
entre un derivado acetálico que presenta la fórmula general
[IV-b]
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que los R^{1} son como se
ha mencionado anteriormente, y R^{5} representa un grupo protector
de
amino)
y un derivado de tiol que presenta la fórmula
general [V-b]
(en la que R^{2} es como se ha
mencionado anteriormente, y R^{6} representa un grupo protector de
carboxilo),
y
(b) desproteger el grupo protector de amino
(R^{5}) y el grupo protector de carboxilo (R^{6}) del derivado
de amida resultante que presenta la fórmula general [VII]
(en la que los R^{1}, R^{2},
R^{5} y R^{6} son como se ha mencionado anteriormente), y
después realización de la ciclación
intramolecular.
A continuación se muestra el esquema del
procedimiento de preparación de GM-95 según la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
En la presente invención, los ejemplos de los
grupos alquilo inferior representados por los R^{1} son grupos
alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6
átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
t-butilo, y un grupo s-butilo,
siendo preferibles un grupo metilo o un grupo etilo, y siendo más
preferible un grupo metilo.
Los ejemplos del grupo protector de tiol
representado por R^{2} son grupos protectores mencionados en
"Protective Groups in Organic Synthesis" (publicado en 1981)
por Greene, por ejemplo grupos bencilo no sustituidos o sustituidos,
tales como un grupo bencilo, un grupo
p-metoxibencilo, un grupo
4-metilbencilo, un grupo
3,4-dimetilbencilo, un grupo
p-hidroxibencilo, un grupo
p-acetoxibencilo y un grupo
p-nitrobencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo
tritilo, un grupo t-butilo, un grupo acetilo, un
grupo benzoilo, etc., siendo preferible un grupo bencilo no
sustituido o sustituido, tal como un grupo bencilo, un grupo
p-metoxibencilo, un grupo
4-metilbencilo, un grupo
3,4-dimetilbencilo, un grupo
p-hidroxibencilo, un grupo
p-acetoxibencilo o un grupo
p-nitrobencilo, o un grupo difenilmetilo, un grupo
tritilo, o un grupo t-butilo, y siendo más
preferible un grupo bencilo, un grupo tritilo, o un grupo
t-butilo.
En la presente invención, los ejemplos del grupo
protector de carboxilo representado R^{3} o R^{6} son grupos
protectores mencionados en "Protective Groups in Organic
Synthesis" por Greene, citado anteriormente, por ejemplo grupos
alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6
átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo, un grupo n-butilo, un grupo
isobutilo, un grupo s-butilo y un grupo
t-butilo, y un grupo alilo, un grupo bencilo, un
grupo difenilmetilo, etc., siendo preferible un grupo metilo o un
grupo etilo para R^{3} o R^{6}.
Los ejemplos del grupo protector de amino
representado por R^{4} o R^{5} son nuevamente grupos protectores
mencionados en "Protective Groups in Organic Synthesis" de
Greene, citado anteriormente, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo,
un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo
ciclopropilmetoxicarbonilo, un grupo diisopropilmetoxicarbonilo, un
grupo 2-furanilmetoxicarbonilo, un grupo
isobutoxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un
grupo benciloxicarbonilo, un grupo formilo, etc., siendo preferible
un grupo t-butoxicarbonilo o un grupo
benciloxicarbonilo para R^{4} o R^{5}.
La presente etapa es una etapa de desprotección
del compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general [II]
eliminando los grupos protectores de acetal (los R^{1}) de la
misma, y formando un anillo de oxazol mediante una reacción de
ciclación intramolecular entre el grupo formilo producido y un grupo
amida.
- i)
- En la reacción anterior, la eliminación de los grupos protectores de acetal (los R^{1}) se lleva a cabo en presencia de un ácido en un disolvente adecuado. El disolvente puede ser cualquier disolvente en tanto que sea inerte para la reacción; los ejemplos son tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, etc. Tales disolventes se pueden usar solos, o se puede usar una mezcla de los mismos. Los ejemplos del ácido son ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético y ácido fórmico, y ácidos minerales tales como cloruro de hidrógeno y ácido sulfúrico. Además, el ácido también se puede usar por sí mismo. La cantidad usada del ácido es 100 a 2000 moles, preferiblemente 500 a 1000 moles, por mol del compuesto que presenta la fórmula general [II]. La temperatura de la reacción es la temperatura ambiente hasta alrededor de 100ºC, preferiblemente alrededor de 40ºC hasta 80ºC. El tiempo de reacción es alrededor de 1 hasta 48 horas, preferiblemente alrededor de 10 hasta 30 horas.
- ii)
- A continuación, para formar un anillo de oxazol mediante una reacción de ciclación intramolecular entre un grupo amida y el grupo formilo producido mediante la desprotección descrita anteriormente, es necesario realizar una reacción de deshidratación entre el grupo formilo y el grupo amida, en un disolvente adecuado. El disolvente usado puede ser cualquier disolvente en tanto que sea inerte para la reacción; los ejemplos son cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, etc. Tales disolventes se pueden usar solos, o se puede usar una mezcla de los mismos. Un ejemplo del agente deshidratante usado en la reacción de deshidratación es una combinación de fósforo trivalente, un halógeno y una amina terciaria orgánica, siendo preferible una combinación de trifenilfosfina, yodo y trietilamina. Con respecto a las proporciones de los mismos, se usa 1 a 5 moles del fósforo trivalente, 1 a 5 moles del halógeno, y 2 a 10 moles de la amina terciaria orgánica, por mol del compuesto obtenido a partir de la desprotección del compuesto de fórmula general [II] mediante la eliminación de los grupos protectores de acetal. En el ejemplo específico, se usa 1 a 5 moles de trifenilfosfina, 1 a 5 moles de yodo, y 2 a 10 moles de trietilamina, por mol del compuesto obtenido desprotegiendo el compuesto de fórmula general [II] mediante la eliminación de los grupos protectores de acetal.
Con respecto al orden de adición, es preferible
añadir el compuesto obtenido desprotegiendo el compuesto de fórmula
general [II] mediante la eliminación de los grupos protectores de
acetal, y después añadir la amina terciaria orgánica a la mezcla del
fósforo trivalente y del halógeno. La temperatura de reacción es
alrededor de 0 hasta 100ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC hasta
50ºC. El tiempo de reacción es alrededor de 1 hasta 36 horas,
preferiblemente alrededor de 12 hasta 24 horas.
El compuesto que presenta la fórmula general
[III], que se obtiene mediante la presente reacción, se puede usar
en la siguiente etapa de reacción después de haber sido aislado, o
sin haber sido aislado. Para realizar el aislamiento, se puede
realizar una purificación mediante procedimientos normales de
purificación, tales como extracción, concentración, cristalización,
y cromatografía en columna.
Lo presente es una etapa de desprotección del
compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general [III]
eliminando el grupo protector de tiol (R^{2}) de la misma, y
formando un anillo de tiazolina mediante una reacción de ciclación
intramolecular entre el grupo tiol producido y un grupo amida.
Usando el compuesto macrocíclico que presenta la
fórmula general [III] obtenida en (a), la reacción se lleva a cabo
en condiciones fuertemente ácidas en un disolvente adecuado, con lo
que la desprotección a través de la eliminación del grupo protector
de tiol (R^{2}) y la reacción de ciclación intramolecular
transcurren simultáneamente, y por tanto se produce la sustancia
GM-95 que presenta la fórmula general [I]. El
disolvente puede ser cualquier disolvente en tanto que sea uno que
no se vea implicado en la reacción; los ejemplos son cloroformo,
diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
etc., siendo preferible el diclorometano. Tales disolventes se
pueden usar solos, o se puede usar una mezcla de los mismos. Los
ejemplos del ácido usado para establecer las condiciones fuertemente
ácidas son tetracloruro de titanio, ácido trifluoroacético/anisol,
ácido fluorhídrico/anisol, cloruro hidrógeno/ácido acético, HF,
etc., siendo preferible el tetracloruro de titanio. La cantidad
usada del ácido es 1 a 100 moles, preferiblemente 30 a 60 moles, por
mol del compuesto que presenta la fórmula general [III]. La
temperatura de reacción es alrededor de 0 hasta 100ºC,
preferiblemente 20ºC hasta 40ºC. El tiempo de reacción es 1 a 5
días, preferiblemente 2 a 4 días.
La sustancia GM-95 que presenta
la fórmula general [I], que se obtiene a través de la presente
reacción, se puede purificar a través de procedimientos normales de
purificación tales como extracción, concentración, cristalización, y
cromatografía en columna.
Lo presente es una etapa para la realización de
la condensación por deshidratación entre un derivado acetálico que
presenta la fórmula general [IV-a] y un derivado de
tiol que presenta la fórmula general [V-a], en un
disolvente adecuado.
El disolvente usado en esta reacción de
condensación por deshidratación intermolecular puede ser cualquier
disolvente en tanto que sea inerte para la reacción; los ejemplos
son cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, dimetilformamida, etc., siendo preferible la
dimetilformamida. Tales disolventes se pueden usar solos, o se puede
usar una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de
condensación por deshidratación usado son diciclohexilcarbodiimida,
una carbodiimida soluble en agua, fosforocianidato de dietilo, azida
de difenilfosforilo, trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo,
etc., siendo preferible una carbodiimida soluble en agua. Como la
carbodiimida soluble en agua, es preferible el hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
En la reacción, el compuesto que presenta la fórmula general
[V-a] se puede usar en una cantidad de 0,8 a 1,2
moles, y el agente de condensación por deshidratación se puede usar
en una cantidad de 1 a 2 moles, preferiblemente 1,0 a 1,3 moles, por
mol del compuesto que presenta la fórmula general
[IV-a]. Además, para promover la reacción e inhibir
reacciones secundarias, es preferible añadir monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol, siendo la proporción usada
del mismo alrededor de 1 a 1,5 moles por mol del compuesto que
presenta la fórmula general [IV-a]. La temperatura
de reacción es alrededor de 0 hasta 100ºC, preferiblemente alrededor
de 10ºC hasta 30ºC. El tiempo de reacción es alrededor de 6 hasta 30
horas, preferiblemente alrededor de 8 hasta 24 horas.
El compuesto que presenta la fórmula general
[VI], que se obtiene mediante la presente reacción, se puede usar en
la siguiente etapa de reacción después de haber sido aislado, o sin
aislarlo. En el caso de realizar el aislamiento, se puede realizar
una purificación mediante los medios normales de purificación tales
como la extracción, concentración, cristalización, y cromatografía
en columna.
Lo presente es una etapa para desproteger el
derivado de amida que presenta la fórmula general [VI] eliminando el
grupo protector de carboxilo y el grupo protector de amino (R^{3}
y R^{4}), y después llevando a cabo una ciclación intramolecular
entre el grupo amino y el grupo carboxilo a través de una
condensación por deshidratación intramolecular.
i) En la reacción anterior, la desprotección del
derivado de amida que presenta la fórmula general [VI] a través de
la eliminación del grupo protector de carboxilo (R^{3}) y del
grupo protector de amino (R^{4}) se lleva a cabo según lo
siguiente.
La eliminación del grupo protector de amino
(R^{4}) a partir del derivado de amida que presenta la fórmula
general [VI] se lleva a cabo en presencia de un ácido en un
disolvente adecuado. El disolvente puede ser cualquier disolvente en
tanto que sea inerte para la reacción. Los ejemplos son
diclorometano, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
etc., siendo preferible el diclorometano y el metanol. Tales
disolventes se pueden usar solos, o se puede usar una mezcla de los
mismos. Los ejemplos del ácido usado son ácidos minerales tales como
cloruro de hidrógeno y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos tales
como ácido trifluoroacético y ácido fórmico, siendo preferible el
cloruro de hidrógeno.
En la presente etapa, es preferible seleccionar
R^{4} y los R^{1} de forma que R^{4} se elimine selectivamente
dejando intacto a los R^{1}. Una combinación preferible de R^{4}
y los R^{1} es aquélla en la que R^{4} es un grupo
t-butoxicarbonilo y los R^{1} son grupos
metilo.
La presente etapa se lleva a cabo en condiciones
anhidras, para evitar la eliminación de los R^{1}. La cantidad del
ácido es 1 a 10 moles, preferiblemente 4 a 6 moles, por mol del
sustrato. La temperatura de reacción es alrededor de 0 hasta 80ºC,
preferiblemente alrededor de 20 hasta 50ºC. El tiempo de reacción es
alrededor de 1 a 24 horas, preferiblemente alrededor de 8 a 18
horas.
La eliminación del grupo protector de carboxilo
(R^{3}) a partir del derivado de amida que presenta la fórmula
general [VI] se lleva a cabo en presencia de una base en un
disolvente adecuado. El disolvente puede ser cualquier disolvente en
tanto que sea inerte para la reacción; los ejemplos son metanol,
etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, etc., siendo preferible
el metanol. Tales disolventes se puede usar solos, o se puede usar
una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base usada son
hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc. La cantidad de la base es
1 a 10 moles, preferiblemente 2 a 6 moles, por mol del sustrato. La
temperatura de reacción es alrededor de 0 hasta 80ºC,
preferiblemente alrededor de 20 a 50ºC. El tiempo de reacción es
alrededor de 1 a 24 horas, preferiblemente alrededor de 4 a 18
horas.
Es preferible seleccionar R^{2} y R^{3} de
forma que R^{3} se elimine selectivamente, dejando intacto a
R^{2}. Una combinación preferible de R^{2} y R^{3} es aquélla
en la que R^{2} es un grupo tritilo y R^{3} es un grupo metilo o
un grupo etilo.
No hay ninguna limitación en el orden del
tratamiento ácido y del tratamiento básico descritos anteriormente,
pero es preferible realizar primero el tratamiento ácido, y después
realizar el tratamiento básico.
ii) Después de la desprotección descrita
anteriormente, el compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [II] se puede obtener mediante una condensación por
deshidratación intramolecular, en un disolvente adecuado. El
disolvente puede ser cualquier disolvente en tanto que sea inerte
para la reacción; los ejemplos son cloroformo, diclorometano,
acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, etc., siendo
preferible la dimetilformamida; tales disolventes se pueden usar
solos, o se puede usar una mezcla de los mismos. Los ejemplos del
agente de condensación por deshidratación son
diciclohexilcarbodiimida, una carbodiimida soluble en agua,
fosforocianidato de dietilo, azida de difenilfosforilo,
trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo, etc., siendo preferible
la azida de difenilfosforilo. En este momento, para inhibir la
reacción intermolecular, es preferible realizar la reacción con la
concentración del compuesto obtenido eliminando el grupo protector
de carboxilo y el grupo protector de amino a partir del compuesto
[VI] a una concentración muy baja. La concentración en la reacción
del compuesto obtenido a partir del compuesto [VI] es 1 a 100 mM,
preferiblemente 2 a 20 mM. Además, el agente de condensación por
deshidratación se puede usar en una cantidad de 0,8 a 3 moles,
preferiblemente 1 a 2 moles, por mol del compuesto obtenido a partir
del compuesto [VI].
Para promover la reacción e inhibir las
reacciones secundarias, es preferible que estén presentes el
monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol, la
4-dimetilaminopiridina y la trietilamina. Las
proporciones usadas de los mismos son 1 a 1,5 moles de monohidrato
de 1-hidroxibenzotriazol, 1 a 1,5 moles de
4-dimetilaminopiridina, y 1 a 2 moles de
trietilamina, por mol del compuesto obtenido eliminando el grupo
protector de carboxilo y el grupo protector de amino a partir del
compuesto [VI]. La temperatura de reacción es alrededor de 10 a
60ºC, preferiblemente alrededor de 25ºC a 35ºC. El tiempo de
reacción es alrededor de 1 a 6 días, preferiblemente alrededor de 2
a 4 días.
El compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [II], que se obtiene mediante la presente reacción, se puede
purificar, si es necesario, mediante los medios normales de
purificación tales como extracción, concentración, cristalización, y
cromatografía en columna.
Lo presente es una etapa para la realización de
la condensación por deshidratación entre un derivado acetálico que
presenta la fórmula general [IV-b] y un derivado de
tiol que presenta la fórmula general [V-b], en un
disolvente adecuado.
El disolvente usado en esta reacción de
condensación por deshidratación intermolecular puede ser cualquier
disolvente en tanto que sea inerte para la reacción; los ejemplos
son cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, dimetilformamida, etc., siendo preferible la
dimetilformamida. Tales disolventes se pueden usar solos, o se puede
usar una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de
condensación por deshidratación usado son diciclohexilcarbodiimida,
una carbodiimida soluble en agua, fosforocianidato de dietilo, azida
de difenilfosforilo, trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo,
etc., siendo preferible una carbodiimida soluble en agua. Como la
carbodiimida soluble en agua, es preferible el hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
En la reacción, el compuesto que presenta la fórmula general
[V-b] se puede usar en una cantidad de 0,8 a 1,2
moles, y el agente de condensación por deshidratación se puede usar
en una cantidad de 1 a 2 moles, preferiblemente 1,0 a 1,3 moles, por
mol del compuesto que presenta la fórmula general
[IV-b]. Para promover la reacción e inhibir
reacciones secundarias, es preferible añadir monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol, siendo la proporción usada
del mismo alrededor de 1 a 1,5 moles por mol del compuesto que
presenta la fórmula general [IV-b]. La temperatura
de reacción es alrededor de 0 a 100ºC, preferiblemente alrededor de
10ºC a 30ºC. El tiempo de reacción es alrededor de 4 a 30 horas,
preferiblemente alrededor de 8 a 24 horas.
El compuesto que presenta la fórmula general
[VII], que se obtiene mediante la presente reacción, se puede usar
en la siguiente etapa de reacción tras haber sido aislado, o sin
aislarlo. En el caso de realizar el aislamiento, se puede realizar
una purificación mediante los medios normales de purificación tales
como extracción, concentración, cristalización, y cromatografía en
columna.
La presente es una etapa de desprotección del
derivado de amida que presenta la fórmula general [VII] eliminando
el grupo protector de amino y el grupo protector de carboxilo
(R^{5} y R^{6}), y después llevando a cabo la ciclación
intramolecular entre el grupo amino y el grupo carboxilo mediante
condensación por deshidratación intramolecular.
i) En la reacción anterior, la desprotección del
derivado de amida representado por la fórmula general [VII],
mediante eliminación del grupo protector de carboxilo y del grupo
protector de amino (R^{6} y R^{5}), se puede realizar de la
misma manera que la desprotección del derivado de amida que presenta
la fórmula general [VI] mediante la eliminación del grupo protector
de carboxilo (R^{3}) y del grupo protector de amino (R^{4}).
Específicamente, la eliminación del grupo
protector de amino (R^{5}) a partir del derivado de amida que
presenta la fórmula general [VII] se lleva a cabo en presencia de un
ácido en un disolvente adecuado. El disolvente puede ser cualquier
disolvente en tanto que sea inerte para la reacción; los ejemplos
son diclorometano, metanol, etanol, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, etc., siendo preferible el diclorometano y el
metanol. Tales disolventes se pueden usar solos, o se puede usar una
mezcla de los mismos. Los ejemplos del ácido son ácidos minerales
tales como cloruro de hidrógeno y ácido sulfúrico, y ácidos
orgánicos tales como ácido trifluoroacético y ácido fórmico, siendo
preferible el cloruro de hidrógeno.
En la presente etapa, es preferible seleccionar
R^{5} y los R^{1} de forma que R^{5} se elimine selectivamente
dejando intactos a los R^{1}. Una combinación preferible de
R^{5} y los R^{1} es aquélla en la que R^{5} es un grupo
t-butoxicarbonilo, y los R^{1} son grupos
metilo.
La presente etapa se lleva a cabo en condiciones
anhidras para evitar la eliminación de los R^{1}. La cantidad del
ácido es 1 a 10 moles, preferiblemente 4 a 6 moles, por mol del
sustrato. La temperatura de reacción es alrededor de 0 hasta 80ºC,
preferiblemente alrededor de 20 hasta 50ºC. El tiempo de reacción es
alrededor de 1 a 24 horas, preferiblemente alrededor de 8 a 18
horas.
La eliminación del grupo protector de carboxilo
(R^{6}), a partir del derivado de amida que presenta la fórmula
general [VII], se lleva a cabo en presencia de una base, en un
disolvente adecuado. El disolvente puede ser cualquier disolvente en
tanto que no se vea implicado en la reacción. Los ejemplos son
metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, etc., siendo
preferible el metanol. Tales disolventes se pueden usar solos, o se
puede usar una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base usada
son hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc. La cantidad usada de
la base es 1 a 10 moles, preferiblemente 2 a 6 moles, por mol del
sustrato. La temperatura de reacción es alrededor de 0 a 80ºC,
preferiblemente alrededor de 20 a 50ºC. El tiempo de reacción es
alrededor de 1 a 24 horas, preferiblemente alrededor de 4 a 20
horas.
En la presente etapa, es preferible seleccionar
R^{2} y R^{6} de manera que R^{6} se elimine selectivamente
dejando intacto a R^{2}. Una combinación preferible de R^{2} y
R^{6} es aquélla en la que R^{2} es un grupo tritilo y R^{6}
es un grupo metilo o un grupo etilo.
No hay ninguna limitación en el orden del
tratamiento ácido y del tratamiento básico descritos anteriormente,
pero es preferible realizar el tratamiento ácido primero, y después
realizar el tratamiento básico.
ii) Después de la desprotección descrita
anteriormente, el compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [II] se puede obtener mediante una reacción de condensación
por deshidratación intramolecular, en un disolvente adecuado. Para
esta reacción de condensación por deshidratación intramolecular, se
puede usar el procedimiento descrito antes (en la preparación de
[II] a partir de [VI]).
Específicamente, el disolvente puede ser
cualquier disolvente en tanto que sea inerte para la reacción; los
ejemplos son cloroformo, diclorometano, acetato de etilo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, etc., siendo preferible la
dimetilformamida; tales disolventes se pueden usar solos, o se puede
usar una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de
condensación por deshidratación son diciclohexilcarbodiimida, una
carbodiimida soluble en agua, fosforocianidato de dietilo, azida de
difenilfosforilo, trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo, etc.,
siendo preferible la azida de difenilfosforilo. En este momento,
para inhibir la reacción intermolecular, es preferible realizar la
reacción con la concentración del compuesto obtenido eliminando el
grupo protector de carboxilo y el grupo protector de amino, a partir
del compuesto [VII], a una concentración muy baja. La concentración
de la reacción del compuesto obtenido eliminando el grupo protector
de carboxilo y el grupo protector de amino a partir del compuesto
[VII] es 1 a 100 mM, preferiblemente 2 a 20 mM. Además, el agente de
condensación por deshidratación se puede usar en una cantidad de 0,8
a 3 moles, preferiblemente 1 a 2 moles, por mol del compuesto
obtenido eliminando el grupo protector de carboxilo y el grupo
protector de amino a partir del compuesto [VII].
Para promover la reacción e inhibir reacciones
secundarias, es preferible que estén presentes el monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol,
4-dimetilaminopiridina y trietilamina. Las
proporciones usadas de los mismos son 1 a 1,5 moles de monohidrato
de 1-hidroxibenzotriazol, 1 a 1,5 moles de
4-dimetilaminopiridina, y 1 a 2 moles de
trietilamina, por mol del compuesto obtenido eliminando el grupo
protector de carboxilo y el grupo protector de amino a partir del
compuesto [VII].
La temperatura de reacción es alrededor de 10 a
60ºC, preferiblemente alrededor de 25ºC a 35ºC. El tiempo de
reacción es alrededor de 1 a 6 días, preferiblemente alrededor de 2
a 4 días.
El compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [II], que se obtiene mediante la presente reacción, se puede
purificar, si es necesario, mediante los medios normales de
purificación tales como extracción, concentración, cristalización, y
cromatografía en columna.
Cada uno de los derivados de trisoxazol, que
tiene las fórmulas generales [IV-a],
[IV-b], [V-a] y
[V-b], que son materiales de partida, es un
compuesto conocido públicamente, o se puede sintetizar también según
procedimientos descritos en documentos tales como J. Org. Chem.,
58, 1575 (1993), J. Org. Chem., 58, 3604 (1993),
Tetrahedron Lett. 33, 6267 (1992), Tetrahedron Lett.
35, 2477 (1994), Tetrahedron, 51, 7321 (1995), J. Am.
Chem. Soc., 115, 8449 (1993), Tetrahedron Lett., 27,
163 (1986), J. Org. Chem., 43, 1624 (1978), y Tetrahedron
Lett., 38, 331 (1997).
Además, la presente invención, debido a carbonos
asimétricos en los compuestos usados como los materiales de partida,
pueden existir isómeros ópticos o diastereómeros, y en cada etapa de
reacción; cualquiera de estos, o una mezcla de los mismos, se puede
usar en las etapas de reacción en la presente invención.
Por ejemplo, si la configuración del carbono
asimétrico indicado por "*" en el compuesto
[V-a] o [V-b], en el esquema de la
presente invención, es R, entonces la configuración del carbono
asimétrico indicado por "*", en el anillo de tiazolina en el
compuesto [I], también será R; a su vez, si la configuración del
carbono asimétrico indicado por "*", en el compuesto
[V-a] o [V-b], es S, entonces la
configuración del carbono asimétrico indicado por "*", en el
anillo de tiazolina en el compuesto [I], también será S. Además, si
la configuración del carbono asimétrico indicado por "*", en el
compuesto [V-a] o [V-b], es RS,
entonces la configuración del carbono asimétrico indicado por
"*", en el anillo de tiazolina en el compuesto [I], también
será RS, y, si es necesario, se puede realizar una resolución
óptica.
La Fig. 1 consiste en el espectro de RMN ^{1}H
de GM-95 obtenida de una bacteria que produce
sustancia GM-95 descrita en la publicación
internacional nº WO 00/24747 como se describe en el Ejemplo de
referencia 3 (compuesto natural), y GM-95 obtenida
en el Ejemplo 6 de la presente invención (compuesto
sintetizado);
la Fig. 2 consiste en el espectro de absorción
ultravioleta de la GM-95 obtenida a partir de la
bacteria que produce la sustancia GM-95 descrita en
la publicación internacional nº WO 00/24747 como se describe en el
Ejemplo de referencia 3 (compuesto natural), y la
GM-95 obtenida en el Ejemplo 6 de la presente
invención (compuesto sintetizado); y
la Fig. 3 consiste en el espectro de HPLC de la
GM-95 obtenida a partir de la bacteria que produce
la sustancia GM-95 descrita en la publicación
internacional nº WO 00/24747 como se describe en el Ejemplo de
referencia 3 (compuesto natural), y la GM-95
obtenida en el Ejemplo 6 de la presente invención (compuesto
sintetizado).
A continuación se proporcionan ejemplos para
describir la presente invención más detalladamente; sin embargo, la
presente invención no está limitada a estos ejemplos.
Lo siguiente es una descripción más detallada de
la presente invención, citando ejemplos de referencia y ejemplos;
sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado
por estos ejemplos.
Ejemplo de referencia
1
La síntesis se llevó a cabo según procedimientos
descritos en documentos tales como J. Org. Chem., 58, 1575
(1993), J. Org. Chem., 58, 3604 (1993), Tetrahedron Lett.
33, 6267 (1992), Tetrahedron Lett. 35, 2477 (1994),
Tetrahedron, 51, 7321 (1995), J. Am. Chem. Soc., 115,
8449 (1993), Tetrahedron Lett., 27, 163 (1986), J. Org.
Chem., 43, 1624 (1978), y Tetrahedron Lett., 38, 331
(1997). Se obtuvieron 3,90 g (rendimiento: 92,0%) del compuesto
señalado, como un sólido blanco. Los valores de las propiedades
físicas fueron los siguientes:
Punto de fusión: 186-188ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,43 (s, 1H),
8,34 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J =
5,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,72 (brs,
2H)
Ion positivo FAB-MS: m/z = 365
[M+H]^{+}
Ejemplo de referencia
2
La síntesis se llevó a cabo según procedimientos
descritos en documentos tales como J. Org. Chem., 58, 1575
(1993), J. Org. Chem., 58, 3604 (1993), Tetrahedron Lett.
33, 6267 (1992), Tetrahedron Lett. 35, 2477 (1994),
Tetrahedron, 51, 7321 (1995), J. Am. Chem. Soc., 115,
8449 (1993), Tetrahedron Lett., 27, 163 (1986), J. Org.
Chem., 43, 1624 (1978), y Tetrahedron Lett., 38, 331
(1997). Se obtuvo el compuesto señalado. Los valores de las
propiedades físicas fueron los siguientes.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
9,45-8,75 (brs, 1H), 8,37 (s, 1H),
7,48-7,15 (m, 15H), 5,43-5,25 (m,
1H), 4,95-4,77 (m, 1H), 2,79 (s, 3H),
2,88-2,60 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,43 (s, 9H)
Ion positivo FAB-MS: m/z = 715
[M+Na]^{+}
Se disolvieron 2,5 g (3,5 mmoles) de Compuesto 2,
obtenido en el Ejemplo de referencia 2, en 30 ml de dimetilformamida
deshidratada, 590 mg (3,85 mmoles) de monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 800 mg (4,17 mmoles) de
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y después se añadieron 40 ml de una disolución de dimetilformamida
deshidratada que contiene 1,34 g (3,68 mmoles) de Compuesto 1,
obtenido en el Ejemplo de referencia 1, mientras se enfría en hielo,
y después se llevó a cabo la agitación durante 15 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se eliminó de la mezcla de
reacción a presión reducida, el residuo obtenido se diluyó con
acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó consecutivamente con
ácido clorhídrico 1 N, agua, disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, agua, y disolución salina saturada, y
después se secó con sulfato de sodio anhidro. El agente secante se
eliminó por filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida,
después se añadió éter al residuo obtenido, y el sólido precipitado
se recuperó por filtración. Se obtuvieron 3,44 g (rendimiento:
94,6%) del compuesto señalado, como un sólido blanco.
Punto de fusión: 142-143ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,42 (s, 1H),
8,35 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,43-7,17 (m, 15H), 5,69 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H),
5,30-5,10, (m, 1H), 4,90 (d, J = 4,6 Hz, 1H),
4,93-4,75 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,49, 3,49 (s,s,
cada 3H), 2,80 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,71 (s,
3H), 1,43 (s, 9H)
Ion positivo FAB-MS: m/z = 1061
[M+Na]^{+}
Se disolvieron 3,33 g (3,2 mmoles) de Compuesto
3, obtenido en el Ejemplo 1, en 20 ml de diclorometano deshidratado
y 20 ml de metanol deshidratado, se añadieron 4,0 ml (16,0 mmoles)
de una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo
mientras se enfriaba en hielo, y la agitación se llevó a cabo
durante 14 horas a temperatura ambiente y después 2 horas a 35ºC. El
disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió éter al residuo
obtenido, y el sólido precipitado se recuperó por filtración. Se
obtuvieron 3,01 g (rendimiento: 96,4%) del compuesto señalado, como
un sólido blanco.
Punto de fusión: 163-165ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,09 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,84 (s, 1H),
9,15-8,75 (m, 4H), 7,45-7,15 (m,
15H), 5,55-4,37 (m, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
4,23-4,08, (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,39, 3,38 (s,s,
cada 3H), 2,82 (s, 3H), 3,0-2,60 (m, 2H), 2,72 (s,
3H)
Ion positivo FAB-MS: m/z = 939
[M+H]^{+}
Se disolvieron 2,93 g (3,0 mmoles) de Compuesto
4, obtenido en el Ejemplo 2, en 40 ml de metanol, se añadieron 9,0
ml (9,0 mmoles) de una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N
mientras se enfriaba en hielo, y la agitación se llevó a cabo
durante 3 horas a temperatura ambiente, después 2 horas a 45ºC, y
después 1 hora a 60ºC. Después, tras enfriar a la mezcla de reacción
hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión
reducida, se añadieron 50 ml de agua y 9,0 ml de ácido clorhídrico 1
N al residuo obtenido, y el sólido precipitado se recuperó por
filtración, se lavó con agua y con éter, y entonces se secó a
presión reducida. Se obtuvieron 2,04 g (rendimiento: 73,5%) del
compuesto señalado, como un sólido blanco.
Punto de fusión: 171-174ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,05 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,82 (s, 1H),
8,95-8,80 (m, 1H), 7,45-7,15 (m,
15H), 5,47 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
3,78-3,65, (m, 1H), 3,39, 3,38 (s,s, cada 3H), 2,80
(s, 3H), 2,90-2,50 (m, 2H), 2,66 (s, 3H)
Ion negativo FAB-MS: m/z = 923
[M-H]^{-}
Se disolvieron 354 mg (2,31 mmoles) de
monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 600 ml de
dimetilformamida deshidratada, se añadieron 10 ml de una disolución
de dimetilformamida deshidratada que contiene 636 mg
(2,31 mmoles) de azida de difenilfosforilo, 308 mg (2,52 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina, y 10 ml de una disolución de dimetilformamida deshidratada que contiene 319 mg (3,15 mmoles) de trietilamina, mientras se enfriaba en hielo, y después se añadieron gota a gota, durante un período de 15 horas, 50 ml de una disolución de dimetilformamida deshidratada que contiene 1,94 g (2,10 mmoles) de Compuesto 5, obtenido en el Ejemplo 3, también enfriado en hielo. La mezcla de reacción obtenida (concentración de Compuesto 5: 3,1 mM) se agitó durante otros 3 días a temperatura ambiente, y después se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con cloroformo, se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, con agua, con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, y con una disolución salina saturada, y después se secó con sulfato sódico anhidro. El agente secante se eliminó por filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice a presión media (metanol:cloroformo = 1:50 hasta 1:20) para obtener 1,56 g (rendimiento: 81,9%) del compuesto señalado, como un sólido blanco, siendo éste una mezcla de los dos diastereómeros.
(2,31 mmoles) de azida de difenilfosforilo, 308 mg (2,52 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina, y 10 ml de una disolución de dimetilformamida deshidratada que contiene 319 mg (3,15 mmoles) de trietilamina, mientras se enfriaba en hielo, y después se añadieron gota a gota, durante un período de 15 horas, 50 ml de una disolución de dimetilformamida deshidratada que contiene 1,94 g (2,10 mmoles) de Compuesto 5, obtenido en el Ejemplo 3, también enfriado en hielo. La mezcla de reacción obtenida (concentración de Compuesto 5: 3,1 mM) se agitó durante otros 3 días a temperatura ambiente, y después se eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con cloroformo, se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, con agua, con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, y con una disolución salina saturada, y después se secó con sulfato sódico anhidro. El agente secante se eliminó por filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice a presión media (metanol:cloroformo = 1:50 hasta 1:20) para obtener 1,56 g (rendimiento: 81,9%) del compuesto señalado, como un sólido blanco, siendo éste una mezcla de los dos diastereómeros.
Punto de fusión: 253-256ºC
(descompuesto)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,14, 9,13, 9,10, 9,07, 9,02, 8,97, 8,94, 8,91 (s, total
4H), 8,46-8,18 (m, 2H), 7,42-7,13
(m, 15H), 5,60-5,40 (m, 2H),
4,80-4,70 (m, 1H), 3,46, 3,44, 3,36, 3,30 (s, total
6H), 2,77, 2,76, 2,73, 2,71 (s, total 6H), 2,88-2,50
(m, 2H)
Ion positivo FAB-MS: m/z = 907
[M+H]^{+}
Se disolvieron 907 mg (1,0 mmoles) de Compuesto
6, obtenido en el Ejemplo 4, en 50 ml de ácido fórmico, y se llevó a
cabo la agitación durante 20 horas a 50ºC y después 6 horas a 60ºC.
A continuación, tras enfriar la mezcla de reacción obtenida hasta
temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida,
al residuo obtenido se añadieron disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y agua, y el sólido precipitado se
recuperó por filtración, se lavó con agua y con éter, y se secó a
presión reducida. Se obtuvieron 760 mg (rendimiento: 88,3%) de un
sólido blanco. Seguidamente, a temperatura ambiente, se añadieron
893 mg (3,52 mmoles) de yodo a 60 ml de una disolución de
diclorometano deshidratado que contiene 923 mg (3,52 mmoles) de
trifenilfosfina, y la agitación se llevó a cabo durante 15 minutos,
y después se añadieron gota a gota en la disolución mencionada
anteriormente 70 ml de una disolución de cloruro de metileno
deshidratado que contiene los 760 mg (0,88 mmoles) del sólido blanco
mencionado anteriormente y 720 mg (7,12 mmoles) de trietilamina, y
la agitación se llevó a cabo durante 20 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción obtenida se diluyó con cloroformo,
se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, con agua, con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua,
y con disolución salina saturada, y después se secó con sulfato de
sodio anhidro. El agente secante se eliminó por filtración, el
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se
purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice a presión media (metanol:cloroformo = 1:20 hasta 1:3). Se
obtuvieron 234 mg (rendimiento: 31,5%) del compuesto señalado, como
un sólido blanco.
Punto de fusión: 246-248ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,11 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H),
8,96 (s, 1H), 8,32-8,15 (m, 1H),
7,40-7,12 (m, 15H), 5,55-5,42 (m,
1H), 3,05-2,88 (m, 1H), 2,73 (s, 3H),
2,70-2,40 (m, 1H), 2,68 (s, 3H)
Ion positivo FAB-MS: m/z = 865
[M+Na]^{+}
Se disolvieron 42 mg (0,050 mmoles) de Compuesto
7, obtenido en el Ejemplo 5, en 25 ml de diclorometano deshidratado,
se añadieron 474 mg (2,50 mmoles) tetracloruro de titanio a
temperatura ambiente, y la agitación se llevó a cabo durante 3 días
a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó entonces de la
mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo obtenido se
purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice a presión media (metanol:cloroformo = 1:10 hasta 1:4). Se
obtuvieron 10 mg (rendimiento: 34,3%) del compuesto señalado, como
un sólido blanco.
Punto de fusión: 257-260ºC
(descompuesto)
\newpage
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,05 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,91 (s, 1H),
6,11-5,98 (m, 1H), 4,23-4,10 (m,
1H), 3,72-3,58 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,69 (s,
3H)
Ion positivo FAB-MS: m/z = 605
[M+Na]^{+}
Ejemplo de referencia
3
Se cargaron alrededor de 100 g de un extracto
metanólico que contiene sustancia GM-95, obtenida de
la bacteria cultivando en las condiciones de cultivo similares a
como se describe en la publicación internacional nº WO 00/24747,
sobre la cromatografía en columna sobre gel de sílice (60 mm de
diámetro interno x 500 mm), y se eluyeron usando metanol y cloruro
de metileno (relación 1:9) como fase móvil, a un caudal de 40
ml/min. La fracción que contiene la sustancia GM-95
se detectó usando el procedimiento descrito en la publicación
internacional nº WO 00/24747. El residuo de la concentración de la
fracción, obtenido llevando a cabo esta operación cuatro veces, se
trató con acetato de etilo, con lo que se obtuvieron 759 mg de
materia insoluble. La materia insoluble obtenida se cargó sobre la
cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 mm de diámetro
interno x 500 mm), y se eluyó usando metanol y cloruro de metileno
(relación 1:9 hasta 1:5) como fase móvil a un caudal de 40 ml/min.
La fracción de sustancia GM-95 se recogió en las
condiciones de detección anteriores, y se concentró, y el residuo
obtenido se trató con acetato de etilo. Se obtuvieron 117 mg de
cristales de sustancia GM-95 en polvo. Con la
excepción del punto de fusión, las propiedades fisicoquímicas de los
cristales de la sustancia GM-95 obtenidos y los del
residuo de GM-95 obtenidos por evaporación, descrito
en la publicación internacional nº WO 00/24747, son idénticas. El
punto de fusión de los cristales de la sustancia
GM-95 obtenidos, en las presentes condiciones de
purificación, fue superior a 235ºC (descompuesto).
Los cristales de la sustancia
GM-95 obtenidos mediante la purificación descrita
anteriormente se tomaron como referencia y se usaron en la
identificación del Compuesto 8 obtenido según la presente
invención.
Se compararon (véase la Fig. 1) los espectros de
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) del Compuesto 8, obtenido
en el Ejemplo 6, y los cristales de la sustancia
GM-95, obtenidos en (1) anteriormente. Además, se
llevaron a cabo (véanse las Fig. 2 y Fig. 3) comparaciones de los
tiempos de retención (Rt) para la cromatografía de líquidos de altas
prestaciones (HPLC), y los espectros de UV. Las condiciones del
análisis de HPLC se ajustaron según los procedimientos descritos en
la publicación internacional nº WO 00/24747. Esto es, la medida se
llevó a cabo en las siguientes condiciones:
Columna: Pegasil ODS (4,6 mm (diámetro interno) x
250 mm; obtenido de Senshu Scientific Co., Ltd.)
Fase móvil: acetonitrilo/ácido
trifluoroacético/agua (70:0,1:30 v/v/v)
Caudal: 1 ml/min.
Detección: 254 nm
De los resultados (conformidad de los espectros
de absorción ultravioleta, conformidad de los espectros de RMN, y
conformidad de los tiempos de retención de HPLC), y también del
resultado de espectroscopía de masas mostrado en el Ejemplo 6, se
averiguó que el Compuesto 8 tiene una estructura idéntica a la
sustancia GM-95.
Según la presente invención, la sustancia
GM-95, que tiene una actividad anticancerosa, se
puede sintetizar químicamente.
Además, los compuestos que tienen las fórmulas
generales [II] y [III] son útiles para la preparación de intermedios
para sintetizar químicamente la sustancia GM-95, que
tiene una actividad anticancerosa.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de una
sustancia GM-95 que presenta la fórmula general
[I]
que comprende desproteger el grupo
protector de tiol (R^{2}) de un compuesto macrocíclico
representado por la fórmula general
[III]
(en la que R^{2} representa un
grupo protector de tiol), y formar un anillo de tiazolina mediante
una reacción de ciclación intramolecular entre el grupo tiol
producido y un grupo
amida.
2. Procedimiento para la preparación de una
sustancia GM-95 que presenta la fórmula general
[I]
que comprende (a) desproteger los
grupos protectores de acetal (los R^{1}) de un compuesto
macrocíclico representado por la fórmula general
[II]
(en la que los R^{1} son iguales
o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo inferior, y
R^{2} representa un grupo protector de tiol), y formar un anillo
de oxazol mediante una reacción de ciclación intramolecular entre
dicho grupo formilo producido y un grupo amida,
y
(b) desproteger el grupo protector de tiol
(R^{2}) de dicho compuesto macrocíclico obtenido representado por
la fórmula general [III]
(en la que R^{2} es como se ha
mencionado
anteriormente),
y formar un anillo de tiazolina mediante una
reacción de ciclación intramolecular entre dicho grupo tiol y un
grupo amida.
3. Compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [II]
(en la que los R^{1} y R^{2}
son como se ha mencionado
anteriormente).
4. Compuesto macrocíclico que presenta la fórmula
general [III]
(en la que R^{2} es como se ha
mencionado
anteriormente).
5. Procedimiento para la preparación de un
compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general [II]
(en la que los R^{1} y R^{2}
son como se ha mencionado
anteriormente)
comprendiendo (a) realizar una condensación por
deshidratación entre un derivado acetálico representado por la
fórmula general [IV-a]
(en la que los R^{1} son como se
ha mencionado anteriormente, y R^{3} representa un grupo protector
de
carboxilo)
y un derivado de tiol que presenta la fórmula
general [V-a]
(en la que R^{2} es como se ha
mencionado anteriormente, y R^{4} representa un grupo protector de
amino),
y
(b) desproteger el grupo protector de amino
(R^{4}) y el grupo protector de carboxilo (R^{3}) de un derivado
de amida así obtenido, representado por la fórmula general [VI]
(en la que los R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se ha mencionado
anteriormente)
y después realizar la ciclación
intramolecular.
6. Procedimiento para la preparación de un
compuesto macrocíclico que presenta la fórmula general [II]
(en la que los R^{1} y R^{2}
son como se ha mencionado
anteriormente)
comprendiendo (a) realizar una condensación por
deshidratación entre un derivado cetálico que presenta la fórmula
general [IV-b]
(en la que los R^{1} son como se
ha mencionado anteriormente, y R^{5} representa un grupo protector
de
amino)
y un derivado de tiol que presenta la fórmula
general [V-b]
(en la que R^{2} es como se ha
mencionado anteriormente, y R^{6} representa un grupo protector de
carboxilo),
y
(b) desproteger el grupo protector de amino
(R^{5}) y el grupo protector de carboxilo (R^{6}) de un derivado
de amida así obtenido, representado por la fórmula general [VII]
(en la que los R^{1}, R^{2},
R^{5} y R^{6} son como se ha mencionado
anteriormente)
y después realizar la ciclación
intramolecular.
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