[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2197232T3 - Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso. - Google Patents

Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso.

Info

Publication number
ES2197232T3
ES2197232T3 ES96902191T ES96902191T ES2197232T3 ES 2197232 T3 ES2197232 T3 ES 2197232T3 ES 96902191 T ES96902191 T ES 96902191T ES 96902191 T ES96902191 T ES 96902191T ES 2197232 T3 ES2197232 T3 ES 2197232T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
hline
phenyl
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96902191T
Other languages
English (en)
Inventor
Fernand Labrie
Yves Merand
Sylvain Gauthier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Endorecherche Inc
Original Assignee
Endorecherche Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorecherche Inc filed Critical Endorecherche Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2197232T3 publication Critical patent/ES2197232T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

SE DESCUBREN CIERTOS ANTIESTROGENOS DE BENZOPIRANO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES SENSIBLES A ESTROGENOS TALES COMO EL CANCER DE MAMA. LAS FORMAS PROFARMACO PROPORCIONAN FACILIDAD DE FABRICACION, BUEN PERIODO DE VALIDEZ Y BIODISPONIBILIDAD, Y LOS ESTEREOISOMEROS PREFERIDOS DEMUESTRAN SER MAS EFICACES QUE LAS MEZCLAS RACEMICAS.

Description

Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la actividad de esteroides sexuales como compuestos antiestrógenos que tienen capacidad antagonista eficaz mientras que carecen sustancialmente de efectos agonistas. Más particularmente, ciertas formas de realización preferidas de la presente invención se refieren a ciertos compuestos de benzopirano sustituidos, especialmente ciertas especies estereoespecíficas y a ciertas especies de profármacos de las mismas y a su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles a los estrógenos.
Antecedentes de la invención
Durante el tratamiento de ciertas enfermedades dependientes de estrógenos sexuales, es importante reducir mucho o, si es posible, eliminar ciertos efectos inducidos por los esteroides sexuales. Para este propósito, es a la vez deseable bloquear los receptores estimulados por los esteroides sexuales y también reducir la cantidad de esteroide sexual disponible para actuar en estos sitios. Por ejemplo, una terapia alternativa o concurrente a la administración de antiestrógenos podría implicar intentar bloquear la producción de estrógenos (por ejemplo, mediante ovariectomía) de forma que estén disponibles menos estrógenos para activar los receptores. Sin embargo, los procedimientos de la técnica anterior para bloquear la producción de estrógenos inhiben insuficientemente las funciones inducidas por los estrógenos. De hecho, es posible que incluso en la ausencia total de esteroide sexual, se puedan activar algunos receptores. Ver Simard y Labrie, ``Keoxifene shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotrophs'', Mol. Cell. Endocrinol. 39: 141-144, (1985), especialmente la página 144.
Por lo tanto, los antagonistas de los esteroides sexuales pueden producir mejores resultados terapéuticos que la terapia que sólo inhibe la producción de esteroide sexual. Los antagonistas anteriores de la técnica, sin embargo, a menudo tienen insuficiente afinidad con los receptores y algunos, aunque son capaces de unirse a los receptores, pueden actuar ellos mismos como agonistas y activar de forma indeseada los mismos receptores que se pretende que protejan de su activación. Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de antiestrógenos que bloqueen eficazmente los receptores de estrógenos con mínimo o con ningún efecto agonista. La eficacia neta de un compuesto se ve a la vez afectada por su actividad agonista (indeseable) y por su actividad antagonista (deseable). En Wakeling y Bowler, ``Steroidal Pure Antioestrogens'', J.Endocrinol. 112: R7-R10 (1987), se dice que ciertos derivados de los esteroides actúan como antiestrógenos.
En la patente de EE.UU. 4.094.994 se describe que el uso de ciertos antiestrógenos puede inhibir ciertas células tumorales de mama humano.
H. Mouridsen y col., Cancer Treatm. Rev. 5: 131-141 (1978), describen que el Tamoxifen, como antiestrógeno, es eficaz en la remisión de cáncer de mama avanzado en aproximadamente el 30 por ciento de las mujeres pacientes tratadas.
Para el tratamiento de cáncer de mama también se conoce el uso combinado del antiestrógeno Tamoxifen y de un agonista de la hormona que libera hormona luteinizante, Buserelin. Ver, por ejemplo, Klijn y col. J. Steroid Biochem. 420: Nº 6B, 1381 (1984). Sin embargo, el objetivo de la remisión de dichos cánceres sigue siendo inaceptablemente bajo.
Se ha descubierto que ciertos derivados 7\alpha-sustituidos de estradiol, por ejemplo una sustitución 7\alpha-(CH_{2})_{10}-CONMeBu, poseen actividad antiestrógena (Bowler y col., 1985; solicitud de patente europea 0138504; Wakeling y Bowler, J. Steroid Biochem. 30: 141-147 (1988)).
Véase también la patente de EE.UU. 4.659.516. También se ha usado la sustitución (CH_{2})_{9}SOC_{5}H_{6}F_{5} (Wakeling y col., Cancer Res. 51: 3867-3873, 1991).
Ciertos compuestos sustituidos con -(CH_{2})_{10}CONMeBu también se describen en la patente de EE.UU. 4.732.912 (Véanse, por ejemplo, ejemplos 5 y 16). Véase también la patente europea Nº 166.509, la patente europea Nº 124.369, la patente europea Nº 160.508, la patente europea Nº 163.416, la patente de EE.UU. Nº 4.760.061, la patente de EE.UU. Nº 4.751.240 y Wakeling A.E. y Bowler, J., J. Endocrinol. 112: R7-R10 (1987).
Von Angerer y col. hablan de otros antiestrógenos en ``1-(aminoalkyl)-2phenylindoles as Novel Pure Estrogen Antagonists'', J. Med. Chem. 1990; 33: 2635-2640. En la patente de EE.UU. 4.094.994 se dice que el uso de ciertos antiestrógenos puede inhibir ciertas células tumorales de mama humanas. Véase también el documento DE3821148.
A. Saeed y col., J. Med. Chem. 33: 3210-3216, 1990; A.P. Sharma y col., J. Med. Chem. 33: 3216-3222 y 3222-3229 (1990) describieron la síntesis y las actividades biológicas de ciertos análogos de 2,3-diaril-2H-1-benzopirano que tienen la siguiente estructura molecular:
1
para uso como antiestrógenos. En N. Durani y col., J. Med. Chem. 32: 1700-1707 (1989), se describen la síntesis y las actividades biológicas de análogos de benzofurano y de triarilfurano como antiestrógenos.
La publicación de patente europea 0470310 (Kapil) describe ciertos compuestos de benzopirano que se usan presuntamente ``en el tratamiento de una dolencia dependiente de estrógeno como el cáncer de mama''.
En la solicitud prioritaria de la presente solicitud de los abuelos del solicitante, una versión internacional de la cual se publica ahora como WO93/10741, se describe una clase mejorada de inhibidores de la actividad de estrógenos, incluyendo el inhibidor EM-343, es decir 7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''(2'''-piperidinoetoxi) fenil-2H-benzopirano y sus profármacos. La presente invención se refiere en parte a tipos de antiestrógenos de benzopirano y a ciertos antiestrógenos de benzopirano modificados, todos los cuales proporcionan características mejoradas adicionales, Ahora se ha descubierto que ciertos profármacos de EM-343 proporcionan ventajas que son especialmente eficaces. El EM-343 puede existir como cualquiera de los dos enantiómeros o como una mezcla de los dos. Ahora se ha descubierto que uno de los dos enantiómeros es más eficaz que el otro. Este enantiómero más eficaz y los profármacos del mismo también son el objeto de la presente invención.
Se conocen los derivados de medicamentos activos que se transforman, mediante reacciones enzimáticas in vivo o mediante reacciones espontáneas, en los medicamentos activos (ver H. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs. En A textbook of Drug Design and Development; editado por P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard; Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Suiza, 1991, pp. 113-191). En las series de esteroides, por ejemplo, Druzgala y col. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149-154, 1991) han descrito profármacos de glucocorticoides. Bodor y col. en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 4.213.978 y en la solicitud de publicación de patente alemana Nº DE2948733 describen el uso de derivados de tiazolidina de progesterona como medicamentos de aplicación por vía tópica. La absorción por vía percutánea de derivados de profármacos de estrógenos y de progestágenos se divulga por Friend DR en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 7 (2), pp. 149-186, 1990.
Objetivos de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos y composiciones para reducir la activación del receptor de estrógeno, incluyendo ciertas especies ópticamente activas y profármacos de las mismas.
Otro objetivo es proporcionar un antiestrógeno no esteroideo que tenga buena afinidad por los receptores de estrógeno, pero que carezca sustancialmente de actividad agonista indeseable en relación con estos receptores y que carezca sustancialmente de actividad hormonal.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos terapéuticos y composiciones terapéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los estrógenos (por ejemplo enfermedades cuya aparición o progreso se encuentra ayudada por la activación del receptor de estrógeno). Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a ellas, cáncer de mama, cáncer de ovario, endometriosis, fibroma uterino, pubertad precoz e hiperplasia prostática benigna.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar profármacos ópticamente activos que son fáciles de sintetizar y de purificar, que tienen buena biodisponibilidad y que tienen buena estabilidad de almacenamiento mientras sufren fácilmente la conversión a un ingrediente activo deseado in vivo.
Resumen de la invención
Los objetivos anteriores así como otros objetivos se satisfacen mediante los compuestos de los que trata la presente invención, mediante composiciones farmacéuticas de los mismos y mediante el uso de los compuestos de la presente invención (o de composiciones farmacéuticas que los contienen) en el tratamiento de enfermedades dependientes de los esteroides sexuales. Por ejemplo, se cree que el cáncer de mama, el cáncer de endometrio y otras enfermedades dependientes de los estrógenos, cuya aparición o progreso se facilita por la actividad del estrógeno, responden favorablemente al tratamiento con los compuestos y composiciones de la presente invención.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular:
2
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxilo y por un radical convertible in vivo en un grupo hidroxilo;
en la que R^{3} -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}- y
en la que dicho compuesto o sal está en un nivel de pureza suficientemente libre de su estereoisómero 2R que predomina la estructura molecular I.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto o una sal adicional farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular:
3
en la que A^{-} es un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable;
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxilo y por un radical convertible in vivo en un grupo hidroxilo y
en la que R^{3} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-;
en la que dicho compuesto o sal incluye más de 50% (en peso en relación con todos los estereoisómeros) de estereoisómeros que tienen una configuración absoluta 2S.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto ópticamente activo con la siguiente estructura molecular:
4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto ópticamente activo con la siguiente estructura molecular:
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto ópticamente activo con la siguiente estructura molecular:
6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, cualquiera de los compuestos de los que trata la presente invención se formulan junto con un diluyente o con un vehículo farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos activos de la presente invención.
En otra forma de realización, cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se usan en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de endometrio u otra enfermedad sensible a los estrógenos cuya aparición o progreso se cause o se intensifique por la actividad del estrógeno.
Un ``radical convertido in vivo en un grupo hidroxilo'' es un radical que se une y se sustituye por un grupo hidroxilo o por el anión correspondiente mediante procesos químicos o enzimáticos del cuerpo. Muchos de dichos grupos se conocen en la técnica (ver por ejemplo Textbook of drug Basics and Development; (editado por P. Krogsgaard-Garsen y H. Bundgaard), Harwood Academic Publishers, GmfH, Chur, Suiza, 1991, especialmente la página 154). Ejemplos de dichos grupos sin limitarse a ellos son alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, alquilcarboxilo, alcoxicarboxilo, dialquilaminocarboxilo y sililoxi que (cuando se colocan como se muestra en los compuestos de la presente invención) se convierten en grupo hidroxilo.
Se prefieren profármacos de las especies enantiómeras dextrógiras de EM-343 designadas en la presente invención como ``EM-652'', ((+)-7-hidroxi-3-(4'hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil-2H-benzopirano), aunque la presente invención no está limitada a estas especies.
La presente invención contempla sales (incluyendo sales complejas) y formas de profármacos de compuestos de los que se trata en la presente invención. Excepto donde se especifique lo contrario, se aplican las siguientes convenciones a las estructuras moleculares y a las fórmulas expuestas en la presente invención. Los sustituyentes pueden tener o estereoquímica R o estereoquímica S. Un radical de más de dos átomos puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos de los que se trata en la presente invención existen como especies ópticamente activas, excepto que se indique lo contrario. El término ``antiestrógeno'', cuando se usa en la presente invención para describir los compuestos de la presente invención, no se desea que implique que los compuestos no proporcionan otras funciones beneficiosas aparte de la actividad antagonista (por ejemplo, la inhibición de enzimas tal y como se trató anteriormente) y el término también incluye, tanto los compuestos biológicamente activos, como las formas de profármacos de los mismos que son convertibles in vivo en las especies biológicamente activas.
Sin estar limitado por teoría alguna, se cree que los nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los estrógenos debido a su capacidad para inhibir la activación del receptor de estrógeno. Se cree que las formas activas de los compuestos de la presente invención reducen la activación de los receptores de estrógeno mediante una variedad de mecanismos. Un mecanismo probable es una función ``antiestrógena'', en la que los compuestos de la presente invención unen receptores de estrógeno y bloquean el acceso a esos receptores por parte de los estrógenos. También se cree que los compuestos de la presente invención carecen sustancialmente de actividad estrogénica inherente. En otras palabras, se cree que los compuestos de la presente invención tienen poca, si es que tienen alguna, capacidad inherente para activar los receptores de estrógeno a los que están unidos y que no se convierten fácilmente in vivo en compuestos que tienen actividad estrogénica inherente significativa. Otro mecanismo mediante el cual pueden funcionar muchos compuestos de la presente invención es mediante la inhibición de la acción de enzimas que producen esteroides sexuales o sus precursores. Ejemplos de dichas enzimas que se pueden inhibir por los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a ellos, aromatasa, 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 3\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y similares.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra la actividad inhibitoria comparativa de concentraciones crecientes de EM-343
7
y de su enantiómero EM-652 sobre la proliferación celular inducida por estradiol en células de cáncer de mama humano ZR-75-1. Los valores respectivos de las CI_{50} se calculan a 2,4x10^{-10} M para el EM-343 y a 1,1x10^{-10} M para el EM-652, indicando así una actividad dos veces superior para el EM-652. Tal y como se usa en la presente invención, el término ``EM-343'' (excepto donde se describa específicamente como una mezcla racémica) incluye cualquier enantiómero que tenga la estructura molecular expuesta anteriormente e incluye mezclas de los mismos, incluida la mezcla racémica. Los términos ``EM-651'' y ``EM-652'' se reservan para las versiones ópticamente activas de ``EM-343'' potenciadas en la concentración del enantiómero levógiro o dextrógiro, respectivamente.
La Figura 2 ilustra la actividad inhibitoria comparativa de concentraciones crecientes de una versión racémica de EM-612, el dibenzoato de EM-343 que tiene la siguiente estructura:
8
frente a EM-661 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero dextrógiro de EM-612) y al EM-658 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero levógiro de EM-612) sobre la proliferación celular inducida por estradiol en células de cáncer de mama humano ZR-75-1. Los valores respectivos de las CI_{50} se calculan a 5,76x10^{-10} M para EM-612, 4,37x10^{-10} M para EM-661 y 3,01x10^{-8} M para EM-658, indicando así una actividad 69 veces mayor para el enantiómero dextrógiro EM-661 comparado con el enantiómero levógiro EM-658.
La Figura 3 ilustra la actividad inhibitoria comparativa de concentraciones crecientes de la versión racémica de EM-762, el dipivalato de EM-343 que tiene la siguiente estructura:
9
frente a EM-800 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero dextrógiro de EM-762) y a EM-776 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero levógiro de EM-762) sobre la proliferación celular inducida por estradiol en células de cáncer de mama humano ZR-75-1. Los valores respectivos de las CI_{50} se calculan a 6,47x10^{-10} M para EM-762, 4,37x10^{-10} M para EM-800 y 1,9x10^{-8} M para EM-776, indicando así una actividad 43 veces mayor para el enantiómero dextrógiro EM-800 comparado con el enantiómero levógiro EM-776.
La Figura 4 ilustra asimismo el efecto de EM-343 racémico frente a su enantiómero levógiro EM-651 y frente a su enantiómero dextrógiro EM-652, administrados una vez al día, en la dosis y de la manera indicadas, sobre el peso del útero (mg) de una hembra adulta ovariectomizada de ratón Balb/C tratada durante 9 días (desde el día 3 hasta el día 11 después de la ovariectomía) en la presencia o ausencia indicadas de tratamiento simultáneo con estrona (0,06 \mug, por vía subcutánea, dos veces al día, desde el día 6 hasta el día 11 después de la ovariectomía). La estrona es un precursor del potente estrógeno estradiol. El dato presentado es indicativo por lo tanto de la capacidad de los compuestos para bloquear los receptores de estrógeno (es decir, actúan como un antiestrógeno) y quizás también es indicativo de la capacidad de los compuestos para inhibir la conversión de la estrona a estradiol.
La Figura 5 ilustra el efecto de las dosis indicadas de la versión racémica de EM-762, un dipivalato de EM-343 que tiene la siguiente estructura molecular:
10
frente a su enantiómero levógiro EM-776 y frente a su enantiómero dextrógiro EM-800, administrados por vía oral una vez al día sobre el peso del útero (mg) de una hembra adulta ovariectomizada de ratón Balb/C tratada durante 9 días (desde el día 3 hasta el día 11) después de la ovariectomía) en la presencia o ausencia indicadas de tratamiento simultáneo con estrona (0,06 \mug, por vía subcutánea, dos veces al día, desde el día 6 hasta el día 11 después de la ovariectomía).
La presente invención se ilustra de forma adicional mediante la detallada descripción de las formas de realización preferidas que se exponen a continuación tan sólo a modo de ilustración. La presente invención no se limita a estas formas de realización preferidas.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Profármacos preferidos de la presente invención incluyen aquellos en los que al menos uno de los sustituyentes hidroxilo de los grupos fenilo del benzopirano de las especies activas (por ejemplo, los grupos hidroxilo de EM-343 o los de su enantiómero dextrógiro, EM-652) se sustituye con un sustituyente que se convierte in vivo a hidroxilo. En la técnica se conocen numerosos radicales convertibles a grupos hidroxilo in vivo (ver página 154 de Bundgaard, H., ``Design and Application of Prodrugs,'' A Textbook of Drug Design & Development, Bundgaard & Krogsgaard-Larsen, Ed. Harwook Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991). Ahora se han desarrollado profármacos mediante solicitantes que (1) tienen buena cristalinidad y por lo tanto son más fáciles de sintetizar y de purificar; (2) tienen buena estabilidad de almacenamiento, pero a pesar de ello son es lo suficientemente inestables in vivo para convertirse convenientemente en un compuesto activo preferido; (3) tienen buena biodisponibilidad (por ejemplo capacidad para pasar a través de membranas o alcanzar de otra manera los lugares deseados después de la administración) y (4) tienen baja toxicidad de metabolitos.
Se ha descubierto ahora por los solicitantes que las formas de profármaco que proporcionan la mejor combinación de buenos resultados bajo los parámetros anteriores, son profármacos en los que se sustituye uno o más de los grupos hidroxilo anteriores de los compuestos activos por, en la forma de profármaco, grupos aciloxi, preferiblemente grupos aciloxi alifáticos o aromáticos y más preferiblemente un grupo aciloxi alifático impedido (por ejemplo, ramificado o alicíclico), especialmente pivaloiloxi. En otras formas de realización preferidas, se puede sustituir un sustituyente hidroxilo de una especie activa mediante, entre otros, una función seleccionada del grupo constituido por:
11
12
en las que X es azufre u oxígeno;
R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquinilo y arilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y un catión y
R^{7} se selecciona del grupo constituido por amino, alquilamino, aminoalquilo y alquilsulfanilo.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (con o sin diluyente o vehículo), siendo dicho compuesto ópticamente activo tal y como se definió anteriormente y teniendo la estructura molecular:
13
en la que R^{3} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}- y en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxi, aciloxi
38
(siendo R^{4} alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo y siendo R^{7} amino, alquilamino, aminoalquilo o alquilsulfanilo)
y en las que al menos uno de los grupos R^{1} o R^{2} no es un grupo hidroxi.
Cuando la configuración absoluta de las estructuras moleculares de las que trata la presente invención no se especifica, esas estructuras moleculares pueden incluir uno o más de los estereoisómeros que resultan de cualquiera de los centros quirales presentes y que son ópticamente activos. Se ha descubierto ahora por los inventores, que ciertos enantiómeros de los compuestos de la presente invención son más eficaces que otros en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los estrógenos y en inhibir deseablemente la activación del receptor de estrógeno. La presente invención contempla la mejora de la eficacia mediante el aumento de la concentración de los enantiómeros más potentes en relación con los enantiómeros menos potentes, proporcionando así productos ópticamente activos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con los estrógenos. En formas de realización preferidas, los antiestrógenos ópticamente activos de la presente invención comprenden al menos 90% de los enantiómeros más potentes y son preferiblemente sustancialmente puros en ese enantiómero.
Todos y cada uno de los compuestos de los que trata la presente invención tienen un centro quiral en su átomo de carbono número dos. Se ha descubierto que los estereoisómeros más potentes entre los antiestrógenos de la presente invención son aquellos que tienen la misma configuración absoluta en su carbono quiral número dos tal y como ocurre en el caso de EM-652, el enantiómero dextrógiro del siguiente antiestrógeno:
14
(+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopirano
Los estereoisómeros de la presente invención siempre tienen la misma configuración absoluta en sus átomos de carbono número dos como en el compuesto EM-652, pero pueden no ser necesariamente dextrógiros cuando aparece un segundo centro quiral en otra parte de sus estructuras moleculares. Sin embargo, donde hay sólo un centro quiral único, el enantiómero preferido será el dextrógiro. Formas de profármacos preferidas que incluyen un segundo centro quiral en una parte de la estructura molecular que se elimina in vivo, todavía tienen la misma configuración absoluta preferida en el carbono dos al igual que ocurre en el compuesto EM-652. Así, las formas activas a las que se convierten in vivo los profármacos no incluirán el segundo centro quiral y serán dextrógiros (incluso en los casos en los que la forma de profármaco, debido a su segundo centro quiral temporal, pueda ser levógira). Para verificar que una especie concreta ópticamente activa es de la configuración absoluta requerida, se puede determinar la rotación de un plano de luz polarizada de la especie mediante técnicas bien conocidas en la técnica. Donde hay otros centros quirales en una forma de profármaco de la presente invención, los profármacos se deberían convertir primero en las especies activas mediante una técnica suave conocida en la técnica que no racemice o invierta el centro quiral restante de la especie activa (ver por ejemplo el ejemplo 8), o liberarse de otro modo de los centros quirales distintos del átomo de carbono dos, antes de medir la rotación de la luz polarizada por parte del compuesto activo resultante. Si esa rotación indica un compuesto activo dextrógiro (después de la eliminación de cualquier segundo centro quiral que pueda haber existido en la forma de profármaco), entonces tanto la forma de profármaco como la forma activa resultante se encuentran en la configuración absoluta preferida en el carbono 2.
Los compuestos de la presente invención incluyen un heteroanillo de nitrógeno. En algunas formas de realización, aunque no en todas, se contemplan las sales en las que el nitrógeno del heteroanillo es un nitrógeno cuaternario cargado asociado con un anión ácido farmacéuticamente aceptable. La presente invención también contempla sales complejas en las que el nitrógeno del heteroanillo no es la única posición de tipo ``sal'' cargada en la estructura molecular global. Los compuestos son ópticamente activos y tienen la configuración absoluta de EM-652 en el carbono 2 (verificable mediante la extracción de la sal bajo condiciones básicas, llegando así a una base libre con sólo un centro quiral en el carbono 2, cuya estereoquímica se puede verificar luego mediante un control para determinar la actividad óptica dextrógira deseada).
Cuando se administran sistemáticamente, los usos preferidos de las composiciones farmacéuticas y de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a ellos, el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de útero, cáncer de ovario, endometriosis, fibroma uterino, pubertad precoz e hiperplasia prostática benigna. Otras enfermedades sensibles a los estrógenos, cuya aparición o progreso se ven ayudados por la actividad de los estrógenos, pueden responder favorablemente al tratamiento de acuerdo con la presente invención.
Especialmente durante el curso temprano del tratamiento, se prefiere tomar muestras de sangre ocasionales y alterar la dosis según sea necesario para mantener una concentración en suero del compuesto activo de la presente invención, o la suma de los compuestos activos (donde se administra más de uno), entre aproximadamente 0,2 \mug/ml y 10 \mug/ml. El médico tratante puede elegir alterar esta concentración diana dependiendo de la respuesta observada en el paciente.
Los compuestos administrados de acuerdo con la presente invención, se administran preferiblemente en un intervalo de dosificación entre 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día (preferiblemente 0,05 a 1,0 mg/kg), prefiriéndose 5 mg por día, especialmente 10 mg por día, en dos dosis divididas por igual para una persona de peso corporal medio cuando se administra por vía oral, o en un intervalo de dosificación entre 0,003 a 3,0 mg/kg de peso corporal por día (preferiblemente 0,015 a 0,3 mg/ml), prefiriéndose 1,5 mg por día, especialmente 3,0 mg por día, en dos dosis divididas por igual para una persona de peso corporal medio cuando se administra por vía parenteral (es decir, administración por vía intramuscular, subcutánea o percutánea). Preferiblemente, los compuestos se administran junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal y como se describe a continuación.
Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos de los que trata la presente invención, en las que se incluye con el/los compuesto/s activo/s un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La concentración del compuesto activo (cuyo término incluye los profármacos de los que trata la presente invención) en dicho diluyente o vehículo, variará de acuerdo con las técnicas conocidas dependiendo de la forma en la que se vayan a administrar las composiciones farmacéuticas.
Una composición adecuada para su administración por vía oral, puede incluir preferiblemente al menos un inhibidor de la actividad de los esteroides sexuales descrito en la presente invención, en la que la concentración total de todos los inhibidores al respecto en dichas composiciones farmacéuticas, es entre aproximadamente 0,2% y aproximadamente 95% de la composición (en peso en relación con el peso total) y preferiblemente entre aproximadamente 1% y 10%. Se incluye preferiblemente un diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, almidón o lactosa con o sin tartrazina.
Cuando se prepara para inyección por vía parenteral, se añade preferiblemente un inhibidor de la actividad sexual de los esteroides en una concentración entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml (preferiblemente aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml) a un vehículo que preferiblemente comprende al menos uno de los siguientes: salino, agua, etanol acuoso, dimetilsulfóxido acuoso y aceite.
Una composición adecuada para administración continua por vía parenteral contiene un vehículo y un antiestrógeno de acuerdo con la presente invención, en una concentración suficiente para introducir entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 500 (preferiblemente 2,5 a 50) mg del antiestrógeno por cada 50 kg de peso corporal por día al flujo volumétrico que se use. De esta forma, el flujo volumétrico debería variar con la concentración para alcanzar el resultado deseado. A mayores concentraciones, se necesita menor flujo volumétrico y a menores concentraciones se necesita más flujo volumétrico.
En ciertas formas de realización alternativas, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular para liberación controlada de acuerdo con técnicas conocidas. Estas formulaciones de liberación controlada se preparan preferiblemente de una forma adecuada para su administración por vía oral, o intramuscular o subcutánea. Los compuestos también se pueden administrar mediante parche transdérmico de acuerdo con técnicas conocidas. Estas formulaciones de liberación controlada, de acuerdo con la presente invención, se pueden formular para introducir entre aproximadamente 0,5 a 500 mg (preferiblemente 2,5 a 50 mg) del antiestrógeno por cada 50 kg de peso corporal por día.
A continuación se exponen algunos diagramas de flujo, descripciones e ilustraciones de varios esquemas de síntesis preferidos para ciertos compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención. Las etapas expuestas a continuación se exponen solamente a modo de ejemplo. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente caminos sintéticos alternativos y variaciones capaces de producir una diversidad de compuestos útiles de acuerdo con la presente invención.
Ejemplos de síntesis de inhibidores preferidos de la actividad de esteroides sexuales Instrumentación
Los espectros IR de la presente invención se recogieron en un espectrofotómetro FT-IR Perkin-Elmer 1600 Series. Los espectros de RMN de protón se registraron en un instrumento Brucker AC-F 300. Se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; q, cuadruplete y m, multiplete. Los desplazamientos químicos (\delta) se refirieron a cloroformo (7,26 ppm para ^{1}H y 77,00 ppm para ^{13}C) y se expresaron en ppm. Las rotaciones ópticas se midieron a temperatura ambiente en un polarímetro Jasco DIP 360. Los espectros de masas (EM) se obtuvieron en un aparato V.G. Micromass 16F. Se realizaron medidas de cromatografía de capa fina (CCF) sobre placas Kieselgel 60F254 de 0,25 mm (E. Merck, Darmstadt, FRG). Para la cromatografía flash se usó Merck-Kieselgel 60 (230-400 mallas A.S.T.M.). A menos que se indique lo contrario, el material de partida y el reactivo se obtuvieron comercialmente y se usaron como tales o purificados mediante medios estándar. Todos los disolventes y los reactivos purificados y secados se almacenaron bajo atmósfera de argón. Las reacciones anhidras se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte, con el equipo montado y se enfriaron bajo atmósfera de argón. Los disolventes orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron en un evaporador rotatorio y a presión reducida.
\newpage
Lista de abreviaturas
DHP 3,4-Dihidro-2H-pirano
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
PTSA Ácido p-toluensulfónico
THF Tetrahidrofurano
THP Tetrahidropiranil
TMS Tetrametilsilil
Ejemplo 1 (Comparativo)
Síntesis de 7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil) 4-metil-2-(4''-(2'''piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM-343)
SÍNTESIS A (esta síntesis se describe a continuación en el esquema 1)
Esquema 1
15
La síntesis anterior se llevó a cabo como sigue:
Trifenol 3
Se calentó a 100ºC durante 3 horas una suspensión de resorcinol 1 (89,2 g, 0,810 moles) y de ácido 2 (135,4 g, 0,890 moles) (ambos compuestos se encuentran disponibles en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en eterato de trifluoruro de boro (300 mL) y tolueno (240 mL) y a continuación se permitió que enfriase a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante la noche con acetato de sodio acuoso al 12% (400 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua destilada (2 x 1 L) y con acetato de sodio acuoso al 12% (400 mL). A continuación el sólido se sometió a agitación durante la noche con acetato de sodio al 12% (1,2 L) El precipitado se filtró, se lavó con agua destilada (500 mL) y se recristalizó (etanol:agua; 0,75:3 L) para producir el trifenol 3 (160,2 g, 81%) que se secó a vacío durante una semana (punto de fusión 180-185ºC).
Ditetrahidropiranil éter 4
Una suspensión de trifenol 3 (164 g, 0,672 moles) en 3,4-dihidro-2H-pirano (600 mL) (disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidratado (2 x 10 mg) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC y a continuación durante 1 h después de eliminar el baño de hielo (la reacción se controló mediante CCF; se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado hasta que el material de partida y el monotetrahidropiranil éter habían desaparecido). La mezcla se trató a continuación con bicarbonato de sodio saturado (250 mL) y con acetato de etilo (1 L). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (250 mL) y con salmuera (250 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto se trituró con hexanos (2 L) durante 3 h con agitación. Se permitió que la suspensión resultante estuviese a 0ºC durante 5 horas y a continuación a -20ºC durante 18 h. El sólido se filtró y se trató de nuevo con hexanos (1 L) con agitación durante 1 h para dar el compuesto 4, el cual se filtró y se secó (190 g, 69%), punto de fusión 109-112ºC, RMN de ^{1}H \delta (300 MHz: CDCl_{3}), 1,5-2,1 (12H, m, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 3,55-3,65 (2H, m, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 3,75-3,95 (2H, m, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}), 4,16 (2H, s, Ph-CH_{2}-C=0), 5,40 (1H, t, J=3 Hz, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 5,49 (1H, t, J=3 Hz, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 6,55 (1H, dd, J=2,5 Hz y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,61 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenilo), 7,03 y 7,17 (2H, sistema AB, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,77 (1H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 12,60 (1H, s, PhOH).
Amina 7
Se agitó y se mantuvo a reflujo durante 60 h con un aparato Dean-Stark una disolución de ditetrahidropiranil éter 4 (150 g, 0,364 moles), 4-hidroxibenzaldehído 5 (46 g, 0,377 moles, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) (el 4-hidroxibenzaldehído se trató con carbón vegetal y se recristalizó con agua destilada) y piperidina (11 mL) en benceno (3,7 L). El disolvente se eliminó a presión reducida. Los compuestos intermedios brutos, monoclorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina 6 (80 g, 0,435 moles), carbonato de cesio (282 g, 0,866 moles) y agua destilada (50 mL) en acetona (3,7 L) se agitaron mecánicamente y se mantuvieron a reflujo durante 19 h y luego se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con acetona (100 mL). A continuación se eliminó el filtrado a presión reducida para dar el residuo, el cual se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (10 L) (acetato de etilo, a continuación acetato de etilo:metanol 9:1) para producir el compuesto 7 (148 g, 65%).
EM-343
Se añadió metil litio (disolución 1,4 M en éter, 685 mL, 0,959 moles, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) durante 45 minutos a -78ºC bajo atmósfera de argón, a una disolución de amina 7 (200 g, 0,319 mol) en tetrahidrofurano seco (3L). Se retiró el baño frío y se permitió que la mezcla de reacción se calentase a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 3 h. La mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC y se trató con cloruro de amonio saturado (1 L). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 L), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se separó en dos porciones y se trató como sigue: el residuo se disolvió en una mezcla de ácido acético (1,6 L) y de agua destilada (0,2 L) y se calentó a 90ºC durante 30 minutos bajo una corriente de argón, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida para dar el residuo, que se basificó con carbonato de sodio acuoso al 15% (900 mL). La decantación dio el producto bruto, que a continuación se agitó durante 30 minutos con una mezcla de carbonato de sodio al 15% (300 mL) y acetato de etilo (500 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica combinada se lavó dos veces con carbonato de sodio acuoso al 15% (300 mL) y con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el producto, el cual se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (6 L) (diclorometano:etanol; 9:1) para producir EM-343 (7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil) 4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano) (44 g, 60%): RMN de ^{1}H \delta (300 MHz:CD_{3}OD), 1,46 (2H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}), 1,60 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,02 (3H, s, CH_{3}-C=C), 2,56 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,76 (2H, t, J=5 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 4,06 (2H, t, J=5 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 5,77 (1H, s, O-CH-Ph), 6,12 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenilo), 6,35 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8 Hz, CH fenilo), 6,70 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 6,77 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,12 (1H, d, J=8 Hz, CH fenilo), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo). RMN de ^{13}C \delta (75 MHz, CD_{3}OD), 160,0, 159,3, 157,5, 154,6, 133,2, 131,6, 130,5, 125,8, 118,7, 116,1, 115,2, 109,2, 104,5, 81,5, 66,1, 58,8, 55,8, 26,3, 24,9 y 14,9; IR (CHCl_{3}) \nu_{max} cm^{-1}: 3330, 1607, 1508 y 1231. Espectroscopía de masas: M^{+} 457.
SÍNTESIS B, una síntesis alternativa de EM-343 (esta síntesis se describe a continuación en los esquemas 2 y 3)
La síntesis anterior se llevó a cabo como sigue:
Aldehído 9
Esta preparación se presenta a continuación en el esquema 2.
16
Se calentó a 60ºC durante 16 horas una suspensión de 4-hidroxibenzaldehído 5 (10,0 g, 0,0819 moles), carbonato de potasio (22,6 g, 0,164 moles) y monoclorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina 8 (18,1 g, 0,123 moles) preparado con 65% de rendimiento a partir de 100 g de 1-(2-cloroetil)piperidina 6 en DMF (40 mL). Se permitió que la mezcla de reacción enfriase a temperatura ambiente, se vertió en agua destilada (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). La fase orgánica combinada se lavó con disolución bicarbonato de sodio saturada (2 x 100 mL) y con salmuera (3 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El aceite bruto (18 g) se destiló a vacío [bibliografía (Hugues y col., J. Med. Chem. 7, 511, 1964); punto de ebullición 147-148ºC (0,05 mm Hg (6,67 Pa))] para producir un aceite de color amarillo (15,7 g, 82%), que se vuelve naranja después de finalizar la destilación.
Esquema 3
17
Mezcla de aminas 7 y 10 (esta preparación se presenta anteriormente en el esquema 3)
Una disolución de ditetrahidropiranil éter 4 (5,00 g, 0,0121 moles), aldehído 9 (2,92 g, 0,0125 moles) y piperidina (0,36 mL, 0,0036 moles) en tolueno (120 mL) se agitó y se mantuvo a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 48 h bajo atmósfera de argón. El disolvente se eliminó a presión reducida. Los compuestos intermedios brutos se disolvieron en metanol (400 mL), se trataron con acetato de sodio (49 g, 0,60 moles), se agitaron y se mantuvieron a reflujo durante 18 h y a continuación se enfriaron a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se trató con acetato de etilo (500 mL) y con agua destilada (500 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con agua destilada (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante una cromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo, a continuación acetato de etilo:metanol 9:1) para producir una mezcla de aminas 7 y 10 (6,8 g, 97%) (punto de fusión 78-85ºC).
EM-343 (esta preparación se presenta anteriormente en el esquema 3)
A una disolución de aminas 7 y 10 (73,0 g, 126 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1,5 L) se añadió a -40ºC durante 5 minutos bajo atmósfera de argón una disolución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter, 210 mL, 630 mmol) (formación de un ligero precipitado). Se retiró el baño frío y se permitió que la mezcla de reacción se calentase a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 3 h. La mezcla se enfrió de nuevo a -40ºC y se trató con cloruro de amonio saturado (1 L) y con agua destilada (500 mL). ?La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 L), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de ácido acético (1,05 L) y de agua destilada (117 mL) y se calentó desde 23ºC hasta 80ºC en 45 minutos bajo una corriente de argón. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida (un cuarto del volumen inicial) para dar el residuo, que se trató con carbonato de sodio acuoso saturado (550 mL) (formación de goma). La decantación dio el producto bruto, que a continuación se agitó durante 15 minutos con una mezcla de carbonato de sodio saturado (400 mL) y acetato de etilo (600 mL) hasta su disolución completa. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica combinada se lavó dos veces con carbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) y con salmuera (300 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el producto, el cual se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (diclorometano:etanol; 9:1) para dar EM-343 con un rendimiento de 62,5%.
Ejemplo 2 Aislamiento de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopirano (EM-652)
La separación de enantiómeros de EM-343 (209 g) (ver el esquema 4 a continuación) se llevó a cabo en varias operaciones en una columna Daicel Chiralpak® ADTM de 10 x 50 cm (disponible en Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.) a temperatura ambiente. El eluyente fue hexano/etanol/dietilamina: 80/20/0,02 (en volumen). Los productos finales se secaron mediante evaporación a vacío a 40ºC. La pureza enantiomérica se controló mediante HPLC usando una columna Daicel Chiralcel ADTM (disponible en Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.), a temperatura ambiente y con detección UV a 254 nm. El eluyente fue hexano/etanol/dietilamina: 80/20/0,2, a un caudal de 1,0 mL/min. En orden de elución, se obtuvo:
Fracción 1 (primera fracción eluida) (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopirano (EM-652) (92 g, 99,4% ee). RMN de ^{1}H \delta (300 MHz: DMSO-d_{6}), 1,33 (2H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}), 1,44 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,00 (3H, s, CH_{3}-C=C), 2,35 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,56 (2H, t, J=5,8 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 3,94 (2H, t, J=5,8 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 5,87 (1H, s, O-CH-Ph), 6,06 (1H, d, J=2,4 Hz, CH fenilo), 6,31 (1H, dd, J=2,4 Hz y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,69 (2H, d, J=8,3 Hz, CH fenilo), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,09 (1H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo); NMR de ^{13}C \delta (75 MHz, DMSO-d_{6}), 158,4, 158,1, 156,3, 152,5, 131,0, 130,3, 129,3, 128,9, 128,2, 124,8, 124,4, 116,6, 115,0, 114,3, 108,1, 103,1, 78,7, 65,4, 57,3, 54,4, 30,6, 25,5 y 23,9: IR (CHCl_{3}) \nu_{max} cm^{-1}: 3372, 1609, 1508 y 1238; [\alpha]_{D}^{28} +129º (c=1,46 THF).
Fracción 2 (-)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''- piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopirano (EM-651) (96 g, 98,4% ee) [\alpha]_{D}^{26} -127º (c 1,08, THF).
Esquema 4
18
EM-343 racémico
Ejemplo 3 Separación de enantiómeros de EM-343 mediante resolución química
Se añadió una disolución de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (466 mg, 2,00 mmoles) en metanol (20 mL) a una disolución de EM-343 (918 mg, 2,00 mmoles) en metanol (5 mL). Se permitió que la solución obtenida permaneciese a temperatura ambiente durante un día y a -20ºC durante dos días. Para ayudar a la cristalización, se rascó la superficie de vez en cuando. Los cristales se filtraron, se lavaron con una cantidad mínima de metanol, se secaron y se midió su rotación específica ([\alpha]_{D}^{25} +41º, metanol) para dar 507 mg de sal. Los cristales se recristalizaron una o dos veces según fuese necesario en una cantidad mínima de metanol caliente, en las mismas condiciones que anteriormente, para dar 100 mg de sal ([{\alpha}]_{D}^{25} +99º, metanol). Las aguas madres dieron 129 mg extras de sal ([{\alpha}]_{D}^{25} +115º).
Ejemplo 4 Síntesis de (+)-7-pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxifenil) -4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM-800)
Esquema 5
19
La síntesis anterior se lleva a cabo como sigue. Se trató una disolución de EM-652 (del esquema 4) ((+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopirano) (30,8g, 67,3 mmoles) y trietilenamina (23,3 mL, 0,168 mmoles) en diclorometano (685 mL) con cloruro de trimetilacetilo (18,1 mL, 0,147 mmoles), disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.), a 0ºC bajo atmósfera de argón. Se retiró el baño frío y se permitió que la mezcla de reacción se calentase a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 2 h. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio saturado (1 L). La disolución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 L). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el producto, que se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (3 L) (acetato de etilo:hexano 1:1 a acetato de etilo) para dar después de la recristalización (isopropanol 2,5 L), EM-800 (37,6 g, 79%), punto de fusión 167-169ºC, [\alpha]_{D}^{25} +87º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2}); RMN de ^{1}H \delta (300 MHz: CDCl_{3}): 1,31 y 1,34 (18H, 2s, t-Bu), 1,42 (2H, m, ciclo-N-(CH_{2})_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{2}-), 1,58 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,07 (3H, s, CH_{3}), 2,47 (4H, t def, ciclo-N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{2}-), 2,72 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 4,03 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 5,85 (1H, s, OCH), 6,48 (1H, d, J=2,3 Hz, CH fenilo), 6,64 (1H, dd, J=2,2, 8,2 Hz, CH fenilo), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 6,99 (2H, d, J=8,4 Hz, CH fenilo), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,28 (1H, d, J=8,2 Hz, CH fenilo); RMN de ^{13}C \delta (75 MHz: CDCl_{3}): 177,0, 176,7, 159,0, 152,8, 151,6, 150,1, 136,0, 130,8, 130,7, 130,2, 129,3, 125,8, 124,3, 122,1, 121,3, 114,5, 113,9, 109,9, 80,1, 77,2, 65,9, 57,9, 55,0, 39,1, 27,1, 26,0, 24,2, 14,7; IR (CHCl_{3}) \nu_{max} cm^{-l}: 2938, 1746, 1608, 1508, 1125; calculado analíticamente para C_{39}H_{47}NO_{6}: C, 74,85; H, 7,57; N, 2,24; encontrado: C, 74,67; H, 7,58; N, 2,34.
Ejemplo 5 (Comparativo)
Síntesis de 7-pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi fenil) -4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM-762)
El procedimiento fue el mismo que en la síntesis de EM-800, descrita en el ejemplo 4, excepto que se usó una versión racémica de EM-343 en lugar de la versión ópticamente pura denominada EM-652.
Ejemplo 6 (Comparativo)
Síntesis de 7-pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi fenil) -4-metil-2-(4''-(2'''-pirrolidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM-810)
El procedimiento seguido fue el mismo que en la síntesis de EM-762, descrita en los ejemplos 1 y 5, excepto que se usó monoclorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina en lugar del compuesto 6.
Ejemplo 7 Síntesis de (+)-7-aciloxi-3-(4'-aciloxifenil) -4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano
El procedimiento es el mismo que el de la síntesis de EM-800, descrito en el ejemplo 4, excepto que se usaron diferentes haluros de acilo (escogidos dependiendo de los sustituyentes 7 y 4' deseados en el producto) en lugar de cloruro de trimetilacetilo.
Ejemplo 8 Transformación de EM-661 en EM-652
(Un ejemplo de transformación de un profármaco en su forma activa puede, por ejemplo la forma que resulta in vivo, y la forma activa puede, después de eso, ser controlado, por ejemplo mediante un polarímetro, para comprobar la adecuada rotación óptica (+) indicativa de la configuración absoluta deseada en el carbono quiral 2).
A una disolución de EM-661 (22,5 mg, 0,034 mmoles) en THF anhidro (1,0 mL) se añadió a -78ºC, bajo atmósfera de argón, una disolución de metil litio 1,5 M en dietil éter (0,155 mL, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se trató a continuación con NH_{4}Cl saturado (2 mL), se permitió que calentase a temperatura ambiente y se trató con agua (2 mL) y con acetato de etilo (5 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando mezclas de etanol y de cloruro de metileno (0:100 a 1:9) como eluyente y se obtuvo EM-652 (15,5 mg) con 100% de rendimiento. Otros profármacos de éster carboxílico se pueden transformar de una forma similar.
Ejemplo 9 (Comparativo)
Preparaciones de monopivalatos de EM
Estas preparaciones se describen en los esquemas 6 y 7.
20
Mezcla de monopivalatos de EM-343
Una suspensión de EM-343 (del esquema 1) (7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopirano) (114,4 mg, 0,25 mmoles) y trietilenamina (43,6 \muL, 0,313 mmoles) en diclorometano (3,0 mL) se trató con cloruro de trimetilacetilo (33,9 \muL, 0,275 mmoles, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.), a -78ºC bajo atmósfera de argón durante 20 minutos. A continuación se retiró el baño frío y se permitió que la mezcla de reacción se calentase a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 90 minutos. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio saturado (5 mL) y con diclorometano (10 mL). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 mL). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (diclorometano puro a metanol al 7% en diclorometano) para producir 52 mg (34% de rendimiento) de una mezcla de los compuestos 11 y 12.
Sililación de una mezcla de monopivalatos de EM-343
Se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón una disolución de una mezcla de los compuestos 11 y 12 (50,2 mg, 0,093 mmoles), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmoles) y cloruro de t-butildimetilsilano (15,4 mg, 0,102 mmoles, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en DMF anhidra (1,0 mL). Después de 3 y de 20 horas, se añadieron imidazol (22,9 mg) y cloruro de t-butildimetilsilano (46,2 mg). Después de 24 horas, la mezcla se trató con agua destilada (10 mL) y con acetato de etilo (10 mL). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (3 x 5 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (diclorometano puro a metanol al 3% en diclorometano) para producir la mezcla de compuestos 13 y 14 (50 mg, 82% de rendimiento). Esta mezcla se separó mediante HPLC preparativa usando una columna C-18 NOVA-PAK de 6 \mum, 60ª (40 x 100 mm, disponible en Waters, Mississauga, Ont. Canadá) y un detector UV a 214 nm. El eluyente fue una mezcla (90:10) de una disolución A (acetato de amonio 10 mM en metanol) y una disolución B (acetato de amonio 5 mM en agua) a un caudal de 13,0 mL/min. El primer pico eluido fue, después de la evaporación del disolvente, el compuesto 14 y el segundo fue el compuesto 13.
Esquema 7
21
EM-829 (esta preparación se describe anteriormente en el esquema 7)
Una disolución del compuesto 14 (8,4 mg) en HCl al 10% en THF (1 mL), se agitó durante 4 horas y la mezcla se trató con una disolución de carbonato de sodio al 10% (4 mL) y con acetato de etilo (4 mL). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (4 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (diclorometano puro a metanol al 5% en diclorometano) para producir EM-829 (7-hidroxi-3-(4'-pivaloiloxifenil) -4-metil-2-(4''-(2'''piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano) (2,7 mg); RMN de ^{1}H \delta (300 MHz: CD_{3}OD): 1,32 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, ciclo-N-(CH_{2})_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{2}-), 1,61 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,05 (3H, s, CH_{3}), 2,54 (4H, t def, ciclo-N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{2}-), 2,75 (2H, dd, J=5,5 y 5,7 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 4,06 (2H, dd, J=5,5 y 5,7 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 5,82 (1H, s, OCH), 6,13 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenilo), 6,36 (1H, dd, J=2,5 y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,78 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,18 (5H, m, CH fenilo).
EM-830
De una forma similar, a partir del compuesto 13 se preparó el compuesto EM-830 (7-pivaloiloxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopirano) (3 mg); RMN de ^{1}H \delta (300 MHz: CD_{3}OD): 1,30 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, ciclo-N-(CH_{2})_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{2}-), 1,61 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,08 (3H, d, J=0,8 Hz, CH_{3}), 2,54 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{2}-), 2,75 (2H, t, J=5,6 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 4,06 (2H, t, J=5,6 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 5,87 (1H, s, OCH), 6,37 (1H, d, J=2,1 Hz, CH fenilo), 6,61 (1H, dd, J=2,5 y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,72 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz, CH fenilo), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,32 (1H, d, J=8,3 Hz, CH fenilo).
\newpage
Ejemplo 10 (Comparativo)
Síntesis de 7-etiloxicarboniloxi-3-(4'-etiloxicarboniloxi-fenil) 4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (CS 119)
A una disolución de EM-343 (250 mg, 0,55 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) y piridina (130 \muL), se añadió gota a gota cloroformato de etilo (120 \muL) durante un período de 30 minutos siguiendo el procedimiento conocido (F. Reber y T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945). Después de agitar durante 24 h, se añadieron de nuevo cloroformato de etilo (120 \muL) y piridina (130 \muL) para completar la reacción y a continuación la mezcla se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:EtOH (9,75:0,25) como eluyente.
Ejemplo 11 (Comparativo)
Síntesis de 7-mesiloxi-3-(4'-mesiloxifenil) -4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (CS-120)
El procedimiento fue el mismo que el de la síntesis de EM-800 que se describe en el ejemplo 4, excepto que se usó cloruro de mesilo en lugar de cloruro de trimetilacetilo y se usó EM-343 racémico en lugar de EM-652 ópticamente activo.
Ejemplo 12 (Comparativo)
Síntesis de 7-hidroxi-3-(4'-etoxifenil) -4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano
La síntesis de este compuesto es similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, excepto que se usa el ácido 4-etoxifenilacético (disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en lugar del ácido 2.
Ejemplo 13 Ejemplo de síntesis de sales de los compuestos antiestrógenos preferidos
Los compuestos de la siguiente estructura se han sintetizado mediante el procedimiento descrito a continuación:
22
En relación con la tabla siguiente, se agitó durante la noche a temperatura ambiente una disolución de amina libre (1 eq) y de ácido en el disolvente indicado. La mezcla de reacción se evaporó y se recristalizó para dar la sal deseada.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|c|}\hline
  \+ Amina libre  \+  \+  \+  \+ Concentr. de  \+ Disolvente \+ \\ 
Sal  \+ (cantidad,  \+ Ácido  \+ R' ^{1}   \+ Disolvente  \+ amina 
\+ de  \+ Rendimiento \\   \+ mg)  \+  \+  \+  \+ (nmol/L)  \+
recristalización  \+ % \\\hline   \+  \+  \+  \+ acetona \+ \+ \+ \\
 EM-769  \+ EM-661  \+ A  \+ b  \+
CH _{2} Cl _{2}   \+ 0,050  \+ -  \+ 100 \\   \+ (99,9)  \+  \+  \+
(1:1) \+ \+ \+ \\\hline   \+  \+  \+  \+ acetona \+ \+ \+ \\ 
EM-767  \+ EM-661  \+ B  \+ b  \+
CH _{2} Cl _{2}   \+ 0,050  \+ -  \+ 100 \\   \+ (33,3)  \+  \+  \+
(1:1) \+ \+ \+ \\\hline   \+  \+  \+  \+ acetona \+ \+ \+ \\ 
EM-778  \+ EM-661  \+ C  \+ b  \+
CH _{2} Cl _{2}   \+ 0,050  \+ -  \+ 100 \\   \+ (33,3)  \+  \+  \+
(1:1) \+ \+ \+ \\\hline   \+ EM-800  \+  \+  \+  \+ 
\+ acetato de \+ \\  EM-792  \+ (150)  \+ B  \+ c 
\+ acetona  \+ 0,034  \+ etilo  \+ 33 \\\hline   \+
EM-800 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  EM-793 
\+ (150)  \+ C  \+ c  \+ acetona  \+ 0,050  \+ isopropanol  \+ 27
\\\hline   \+ EM-652 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ 
CS-143  \+ (150)  \+ C  \+ a  \+ acetona  \+ 0,050 
\+ etanol  \+ 66 \\\hline   \+ EM-652 \+ \+ \+ \+ \+
\+ \\  EM-796  \+ (150)  \+ B  \+ a  \+ acetona  \+
0,050  \+ -  \+ 100
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
A ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico
B ácido L-tartárico
C ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico
a H
b C_{6}H_{6}CO
c t-BuCO
Ejemplo 14 Síntesis de sulfato de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopiran-4',7-sodio
A una disolución de trióxido de azufre en piridina (preparada a partir de 0,4 mL de SO_{3} y 20 mL de piridina y mezclados a -20ºC) se le añade a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón, una disolución de EM-652 (1,9 g, 4 mmoles) en piridina (10 mL). La mezcla se agita durante 7 horas y a continuación se añaden agua (0,8 mL) y metanol (45 mL). Mediante la adición de una disolución metanólica de metilato de sodio, se obtiene pH 10,5 y a continuación la mezcla se agita durante otras 7 horas, se neutraliza con una disolución de HCl en metanol, se filtra y se evapora a 55ºC. El residuo se disuelve en piridina y se precipita con éter para obtener el derivado de sulfato de sodio de EM-652.
Ejemplo 15 Síntesis de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopiran-4',7-disulfamato
Se añaden hidruro de sodio (9 mmol, dispersión al 60%) y cloruro de sulfamoil (1 g, 9 mmoles) a una disolución agitada de EM-652 (1,9 g, 4 mmoles) en DMF anhidra a 0ºC. Se permite que la reacción caliente a temperatura ambiente y, a continuación, se agita durante 24 horas. A continuación la mezcla de reacción se pone en una disolución fría saturada de bicarbonato de sodio y se extrae el compuesto con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan, se filtran y se evaporan hasta sequedad. Además el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice usando como eluyente mezclas de hexano, acetato de etilo y metanol.
\newpage
Ejemplo 16 Síntesis de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopiran-4',7-di(metilfosfonato), sal sódica
A una disolución agitada de EM-652 (1,9 g, 4 mmoles) en piridina anhidra (10 mL) se le añade gota a gota dicloruro metilfosfónico (1,2 g, 9 mmoles) (disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en piridina anhidra (20 mL) a 0ºC bajo atmósfera de argón. Se permite que la mezcla de reacción caliente a temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 24 horas adicionales. A continuación la mezcla se enfría a 0ºC y se añade agua (10 mL) gota a gota. Se permite que la mezcla de reacción caliente a temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 12 horas adicionales. Mediante la adición de una solución metanólica de hidróxido de sodio, se obtiene pH 10,5 y a continuación se agita la mezcla durante 7 horas, se neutraliza con una disolución de HCl en metanol y se evapora a 55ºC. El residuo se disuelve en piridina y se precipita con éter para obtener el derivado de fosfonato de sodio de EM-652.
Ejemplo 17 Síntesis de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi) fenil)-2H-benzopiran-4',7-di(metiltiofosfonato), sal sódica
A una disolución agitada de EM-652 (1,9 g, 4 mmoles) en piridina anhidra (10 mL) se le añade gota a gota dicloruro metiltiofosfónico (0,94 mL) (disponible en CN Biochemicals Ltd., High Wycombe, Bucks, U.K.) en piridina anhidra (20 mL) a 0ºC bajo atmósfera de argón. Se permite que la mezcla de reacción caliente a temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 24 horas adicionales. A continuación la mezcla se enfría a 0ºC y se añade agua (10 mL) gota a gota. Se permite que la mezcla de reacción caliente a temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 12 horas adicionales. Mediante la adición de una disolución metanólica de hidróxido de sodio, se obtiene pH 10,5 y a continuación la mezcla se agita durante 7 horas, se neutraliza con una disolución de HCl en metanol y se evapora a 55ºC. El residuo se disuelve en piridina y se precipita con éter para obtener el derivado de tiofosfonato de sodio de EM-652.
Se pueden sintetizar otros compuestos dentro del alcance de la presente invención mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos 1-17 y los ejemplos 1-17 se pueden modificar mediante técnicas que son conocidas en la técnica, para dar como resultado los otros compuestos dentro del alcance de la presente invención.
A continuación se exponen, a modo de ejemplo y no de limitación, varias composiciones farmacéuticas que usan un compuesto activo preferido EM-800. En lugar de (o además de) EM-800, se pueden usar otros compuestos de la presente invención o una combinación de los mismos. La concentración y la identidad de los ingredientes se pueden variar a lo largo de un amplio intervalo conocido en la técnica.
Ejemplo 18 Composición adecuada para inyección 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline  
\+ % en peso \\  Ingrediente  \+ (sobre el peso total de la
composición) \\\hline  EM-800  \+ 0,4 \\\hline 
Etanol  \+ 6,4 \\\hline  NaCl  \+ 0,8 \\\hline  Agua  \+ 91,5
\\\hline  Alcohol \+ \\  bencílico  \+ 0,9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 19 Composición adecuada para uso como loción tópica 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline  
\+ % en peso \\  Ingrediente  \+ (sobre el peso total de la
composición) \\\hline  EM-800  \+ 1,0 \\\hline 
Etanol  \+ 70,0 \\\hline  Propilenglicol  \+ 29,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 20 Composición adecuada para uso como gel tópico 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline  
\+ % en peso \\  Ingrediente  \+ (sobre el peso total de la
composición) \\\hline  EM-800  \+ 1,0 \\\hline 
Kucel  \+ 1,5 \\\hline  Etanol  \+ 70,0 \\\hline  Propilenglicol  \+
27,5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 21 Comprimido 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline  
\+ % en peso \\  Ingrediente  \+ (sobre el peso total de la
composición) \\\hline  EM-800  \+ 1,0 \\\hline 
Gelatina  \+ 5,0 \\\hline  Lactosa  \+ 67,5 \\\hline  Almidón  \+
26,5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 22 Cápsula de gelatina 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline  
\+ % en peso \\  Ingrediente  \+ (sobre el peso total de la
composición) \\\hline  EM-800  \+ 2,0 \\\hline 
Lactosa \+ \\  hidratada  \+ 80,0 \\\hline  Almidón  \+ 4,8 \\\hline
 Celulosa \+ \\  microcristalina  \+ 12,8 \\\hline  Estearato de \+
\\  magnesio  \+ 0,4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 23 Composición adecuada para uso como gel tópico 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline  
\+ % en peso \\  Ingrediente  \+ (sobre el peso total de la
composición) \\\hline  EM-800  \+ 1,0 \\\hline 
Etanol  \+ 4,0 \\\hline  Polietilenglicol  \+ 4,0 \\\hline  Gelatina
 \+ 1,0 \\\hline  NaCl  \+ 0,9 \\\hline  Alcohol bencílico  \+ 1,0
\\\hline  Agua según la farmacopea de los \+ \\  Estados Unidos de
Norteamérica  \+ 88,1 \\  (Water USP) \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\newpage
Eficacia de los inhibidores preferidos
La actividad antiestrógena de algunos de los compuestos preferidos se ha medido usando las células de cáncer de mama humano ZR-75-1, tal y como se describe a continuación con más detalle.
Mantenimiento de reservas de cultivos celulares
Se obtuvieron células ZR-75-1 (83º pase) a partir de la colección americana de cultivos tipo (American Type Culture Collection) (Rockville, MD) y se cultivaron de forma rutinaria en un medio RPMI 1640 libre de rojo de fenol suplementado con estradiol 1 nM (``E_{2}''), L-glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM, ácido N-2-hidroxietilpiperacin-N'-2-etanosulfónico 15 mM, 100 UI de penicilina/ml, 100 \mug de estreptomicina/ml y suero fetal bovino al 10% (v/v) (Hyclone, Logan, UT) bajo una atmósfera humidificada de 95% de aire, 5% de CO_{2} a 37ºC. Todos los medios y suplementos del medio se compraron a Sigma. Las células se subcultivaron semanalmente mediante tratamiento con una solución pancreática que contiene EDTA (0,2 g/L). Los cultivos celulares usados para los experimentos descritos en la presente invención fueron los obtenidos entre los pases 89 y 94.
Medidas de proliferación celular
Se recogieron células en su fase de crecimiento logarítmico, se centrifugaron brevemente y se volvieron a poner en suspensión en un medio RPMI 1640. A continuación se recubrieron por triplicado con células, placas de cultivo LIMBRO de plástico con 24 pocillos (2 cm^{2}/pocillo). Como la densidad de recubrimiento influye en el efecto de las hormonas sobre el crecimiento celular de ZR-75-1, las células se recubrieron a una densidad de 1 x 10^{4} células/pocillo. Después de 72 h, el medio se sustituyó con medio fresco de idéntica composición, excepto que contiene concentraciones crecientes de inhibidores (por ejemplo EM-343 (como una mezcla racémica) y EM-652 en la Figura 1; EM-612, EM-658 y EM-661 en la Figura 2 y EM-762, EM-800 y EM-776 en la Figura 3) tal y como se indica a lo largo del eje X. Los cultivos de control sólo recibieron el etanol como vehículo. A continuación se permitió que las células creciesen a 37ºC durante 10 días con cambios en el medio (de idéntica composición) cada 2 días. En ausencia de inhibidores, en un medio que contiene estradiol 0,1 nM (E_{2}), las células ZR-75-1 tienen un tiempo de duplicación de aproximadamente 48 h.
Después del tratamiento con E_{2} y/o antiestrógeno, las células se recogieron mediante la adición de 0,5 ml de una disolución de pancreatina (Sigma) durante 5-10 minutos a 37ºC antes de la adición de 0,5 ml de medio RPMI 1640 que contiene 5% de carbón vegetal recubierto de dextrano y suero fetal bovino para bloquear la acción enzimática. El número de células (alícuota de 0,10 ml) se determinó mediante la medida del contenido de ADN tal y como se describió anteriormente (Simard y col., Endocrinology 126: 3223-3231, 1990). Los valores de CI_{50}, que son las concentraciones de antiestrógenos necesarias para disminuir un 50% el aumento del crecimiento celular estimulado por estradiol, se calcularon y se comunican en la presente invención. De este modo, cuanto más eficaz es el antiestrógeno menor es la CI_{50}. Tal y como se puede ver en la Figura 1, el enantiómero dextrógiro de EM-343, concretamente EM-652, tiene una mejor eficacia que el EM-343 racémico sobre el crecimiento de las células de cáncer de mama humano, siendo el valor de la CI_{50} de EM-652 dos veces más bajo que para EM-343 (2,4x10^{-10} M frente a 1,1x10^{-10} M, respectivamente).
Tal y como se puede ver en la Figura 2, el enantiómero dextrógiro, EM-661, también tiene mayor eficacia que EM-612 racémico sobre el crecimiento de células de cáncer de mama humano ZR-75-1. El enantiómero levógiro EM-658 sólo tiene una débil eficacia, siendo la CI_{50} de EM-658 más de 69 veces mayor. En la Figura 3, se puede ver como el enantiómero dextrógiro EM-800 es también más activo que EM-762 racémico y que el enantiómero levógiro EM-776 tiene sólo una débil eficacia.
La actividad antiestrógena in vivo de los antiestrógenos preferidos se midió mediante la determinación de la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la estimulación del peso uterino inducida por el estradiol en hembras adultas ovariectomizadas de ratones Balb/c (peso corporal=19-20 g) sacrificadas cinco días después de la ovariectomía. Los antiestrógenos preferidos disueltos en etanol se administraron por vía oral a los grupos apropiados en una disolución de cloruro de sodio (9 g/L), gelatina (10 g/L), 4% de etanol (v/v) y 4% de polietilenglicol (PEG600) en las concentraciones indicadas. Se administró una dosis de 0,2 ml diaria de la preparación anterior desde el día 3 hasta el día 11 después de la ovariectomía. Se inyectó estrona, dos veces al día, en una dosis de 0,06 \mug en 0,2 ml comenzando en el día 6 después de la ovariectomía hasta un total de 12 inyecciones. Después del sacrificio, se retiró rápidamente el útero, se separó de la grasa y del tejido conectivo y se pesó.
Tal y como se muestra en la Figura 4, la actividad antiestrógena de EM-343 (cuando se encuentra en la forma racémica), su enantiómero dextrógiro EM-652 y su enantiómero levógiro EM-651 se expresan como medias \pm EEM de grupos de 9-10 ratones. EM-652 fue dos veces más eficaz en la reducción de ganancia de peso uterina inducida por estradiol que EM-343 racémico, mientras que el enantiómero levógiro EM-651 tuvo sólo una actividad débil.
Tal y como se muestra en la Figura 5, la actividad antiestrógena de EM-762 racémico, de su enantiómero dextrógiro EM-800 y de su enantiómero levógiro EM-776 se expresan como medias \pm EEM de grupos de 9-10 ratones. EM-800 fue más eficaz en la reducción de ganancia de peso uterina inducida por estradiol que EM-762 racémico. El enantiómero levógiro EM-776 tuvo sólo una actividad débil.
A continuación, en la Tabla 1 y en la Tabla 2 se exponen datos adicionales de eficacia. Se presenta el porcentaje de inhibición para varios compuestos ensayados usando las técnicas anteriores.
TABLA 1
23 
\vskip2.000000\baselineskip
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
  \+  \+  \+  \+ % de inhib. \\  Nombre de  \+  \+  \+
[ \alpha]_D  (temp., conc.  \+ sobre el útero \\  los  \+
R' ^1   \+ R ^3 , R ^4   \+ en %, disolv.)  \+ de ratones (7,5 \\ 
compuestos  \+  \+  \+  \+ nmol, por vía \\   \+  \+  \+  \+ oral,
d.i.) \\\hline  EM-612  \+ C _{6} H _{5} CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  62,0 \pm 6,3 \\\hline 
EM-611  \+ o-MeO \phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  71,8 \pm 8,2 \\\hline 
EM-617  \+ o-Cl \phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  63,5 \pm 5,2 \\\hline 
EM-618  \+ p-Cl \phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  74,9 \pm 6,1 \\\hline 
EM-622  \+ o-AcO \phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+ dl  \+  66,6 \pm 6,6 \\\hline 
EM-626  \+ p-MeO \phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  65,5 \pm 4,3 \\\hline 
EM-628  \+ m-MeO \phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  81,3 \pm 7,9 \\\hline 
EM-753  \+ R-canforsulfonato  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  n/a  \+ 6,5 \pm 0,3 \\\hline 
EM-757  \+ p-NO _{2}\phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  60,8 \pm 2,2 \\\hline 
EM-758  \+ p-CN \phiup CO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  65,5 \pm 4,9 \\\hline 
EM-762  \+ t-BuCO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  63,5 \pm 3,7 \\\hline 
EM-773  \+ CH _{3} CO  \+ -(CH _{2})_{5} -  \+      
 dl  \+  n/a \\\hline  EM-770  \+
C _{2} H _{5} SO _{2}   \+ -(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  
1,05 \pm 0,04 \\\hline  EM-771  \+
i-C _{3} H _{7} CO  \+ -(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+ 
61,8 \pm 2,4 \\\hline  EM-772  \+ (CH _{3})_{2} NCO 
\+ -(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  55,1 \pm 2,4 \\\hline   \+  \+  \+
+129° \+ \\  EM-652  \+ H  \+ -(CH _{2})_{5} -  \+ 
(28, 1,46, THF) \+ 68,1 \pm 6,5 \\\hline   \+  \+  \+ -127° \+ \\ 
EM-651  \+ H  \+ -(CH _{2})_{5} -  \+  (26, 1,08,
THF)  \+ 0 \\\hline  EM-658  \+ C _{6} H _{5} CO  \+
 -(CH _{2})_{5} -  \+  -82°  \+ 0 \\\hline   \+  \+  \+ +81° \+ \\ 
EM-661  \+ C _{6} H _{5} CO  \+ -(CH _{2})_{5} -  \+
(25, 0,14, CHCl _{3} )  \+  38,7 \pm 2,5 \\\hline 
CS-119  \+ C _{2} H _{5} OCO  \+ -(CH _{2})_{5} - 
\+  dl  \+  60,7 \pm 6,3 \\\hline  CS-120  \+
CH _{3} SO _{2}   \+ -(CH _{2})_{5} -  \+ dl  \+  1,9 \pm 0,1
\\\hline  CS-121  \+ CH _{3} OCO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  58,4 \pm 4,3 \\\hline 
CS-122  \+ C _{2} H _{5} SCO  \+ -(CH _{2})_{5} - 
\+  dl  \+  71,5 \pm 3,5 \\\hline   \+  \+  \+ +87° \+ \\ 
EM-800  \+ t-BuCO  \+
-(CH _{2})_{5} -  \+  (25, 1,0, CH _{2} Cl _{2} )  \+  81,1 \pm 7,4
\\\hline   \+  \+  \+ -93° \+ \\  EM-776  \+
t-BuCO  \+ -(CH _{2})_{5} -  \+  (26, 1,0,
CH _{2} Cl _{2} )  \+  4,5 \pm 0,3 \\\hline  EM-775 
\+ CF _{3}\phiup CO   \+ -(CH _{2})_{5} -  \+  dl  \+  73,1 \pm 5,1
\\\hline   \+ ciclo \+ \+ \+ \\  EM-801  \+
C(CH _{3} )-  \+ -(CH _{2})_{5} -  \+  - \+ \\   \+
C _{2} H _{4} CO \+ \+ \+ \\\hline  EM-810  \+
t-BuCO  \+ -(CH _{2})_{4} -  \+ - \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 2
25
Donde "A^{-}" representa el anión correspondiente del ácido AH.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
  \+  \+  \+  \+ % de inhib. \\  Nombre de  \+  \+  \+
[ \alpha]_{D}  (temp.,  \+ sobre el útero \\  los  \+ 
R' ^{1}   \+ AH  \+ conc. en %,  \+  de ratones (7,5 \\  compuestos 
\+  \+  \+ disolv.)  \+ nmol, por vía \\   \+  \+  \+  \+ oral,
d.i.) \\\hline   \+  \+  \+ +76° \+ \\  EM-767  \+
C _{6} H _{5} CO  \+  L-tartárico  \+ (26, 0,21,
THF)  \+ 61,9 \pm 1,2 \\\hline   \+  \+  \+ +57,8° \+ \\ 
EM-769  \+ C _{6} H _{5} CO  \+
R-canforsulfónico  \+ (26, 0,8, CH _{2} Cl _{2} ) 
\+  78,6 \pm 3,2 \\\hline   \+  \+  \+ +92° \+ \\ 
EM-778  \+ C _{6} H _{5} CO  \+
S-canforsulfónico  \+  (26, 0,48, THF)  \+
73,1 \pm 6,7 \\\hline   \+  \+  \+ +89° \+ \\ 
EM-792  \+ t-BuCO  \+
L-tartárico  \+ (26, 1,0, THF)  \+ 63,6 \pm 1,6
\\\hline   \+  \+  \+ +88° \+ \\  EM-793  \+
t-BuCO  \+ R-canforsulfónico  \+ 
(26, 1,17, THF)   \+ 77,2 \pm 4,1 \\\hline  EM-796 
\+ H  \+ L-tartárico  \+ -  \+ 75,8 \pm 6,5 \\\hline
  \+  \+  \+ +120° \+ \\  CS-143  \+ H  \+
S-canforsulfónico  \+ (26, 1,0, THF)  \+ -
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los términos y las descripciones usados en la presente invención son formas de realización preferidas expuestas sólo a modo de ilustración y no se entienden como limitaciones sobre las muchas variaciones que los expertos en la técnica reconocerán que son posibles en la práctica de la presente invención tal y como se define mediante las reivindicaciones.

Claims (11)

1. Un compuesto ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular I:
27
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxilo y un radical convertible in vivo a hidroxilo;
en la que R^{3} es -CH_{2}CH_{2}- y
en la que dicho compuesto está en un nivel de pureza suficientemente libre de su estereoisómero 2R que predomina la estructura molecular I.
2. Un compuesto ópticamente activo de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
28
y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
3. Un compuesto ópticamente activo de la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura molecular:
29
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular:
30
en la que A^{-} es un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable;
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxilo y un radical convertible in vivo a hidroxilo;
en la que R^{3} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}- y
en la que dicho compuesto o sal incluye más de 50% (en peso en relación con todos los estereoisómeros) de estereoisomeros que tienen una configuración absoluta 2S.
5. El compuesto ópticamente activo de la reivindicación 4, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
31
y
310
6. El uso de un compuesto o de una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad sensible al estrógeno.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad sensible al estrógeno es cáncer de mama o cáncer de endometrio.
8. Un compuesto ópticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular I:
32
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxilo y un radical convertible in vivo a hidroxilo;
en la que R^{3} es -CH_{2}- y
en la que dicho compuesto está en un nivel de pureza suficientemente libre de su estereoisómero 2R que predomina la estructura molecular I.
9. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 u 8.
10. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 2.
11. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 3.
ES96902191T 1995-02-21 1996-02-20 Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso. Expired - Lifetime ES2197232T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/388,207 US6060503A (en) 1991-12-02 1995-02-21 Benzopyran-containing compounds and method for their use
US08/388207 1995-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2197232T3 true ES2197232T3 (es) 2004-01-01

Family

ID=23533138

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96902191T Expired - Lifetime ES2197232T3 (es) 1995-02-21 1996-02-20 Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso.
ES01123569T Expired - Lifetime ES2199912T3 (es) 1995-02-21 1996-02-20 Compuestos que contienen benzopirano y formas profarmaco de los mismos.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01123569T Expired - Lifetime ES2199912T3 (es) 1995-02-21 1996-02-20 Compuestos que contienen benzopirano y formas profarmaco de los mismos.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6060503A (es)
EP (2) EP1167364B1 (es)
JP (1) JPH11500133A (es)
KR (1) KR100487647B1 (es)
CN (1) CN1158274C (es)
AR (1) AR004167A1 (es)
AT (2) ATE239007T1 (es)
AU (1) AU4660696A (es)
BR (1) BR9607259A (es)
CA (1) CA2212856C (es)
DE (2) DE69628353T2 (es)
DK (2) DK1167364T3 (es)
ES (2) ES2197232T3 (es)
FI (1) FI120940B (es)
HK (1) HK1009440A1 (es)
HU (1) HU227762B1 (es)
IL (2) IL150767A (es)
MX (1) MX9706345A (es)
MY (1) MY117248A (es)
NO (2) NO317055B1 (es)
NZ (1) NZ301231A (es)
PL (1) PL188076B1 (es)
PT (2) PT811006E (es)
RU (1) RU2220143C2 (es)
TR (1) TR199600144A2 (es)
TW (1) TW434238B (es)
WO (1) WO1996026201A1 (es)
ZA (1) ZA961316B (es)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002513A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Preparation of diaryl-benzopyrans
AU8102398A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Central Drug Research Institute (dl)-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
AU2707999A (en) 1998-03-11 1999-09-27 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and type 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
JP3684332B2 (ja) * 1998-08-14 2005-08-17 シェーリング コーポレイション エナンチオ選択的合成
US6262270B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
WO2000037083A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
BR0012354A (pt) 1999-07-06 2002-04-02 Endorech Inc Compostos e composição farmacêutica e métodos para tratar e/ou suprimir ganho de peso
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
DE10013782A1 (de) * 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
ES2276950T3 (es) 2001-09-06 2007-07-01 Schering Corporation Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
JP4309761B2 (ja) 2001-10-17 2009-08-05 シェーリング コーポレイション アンドロゲン依存性疾患の治療を目的とする１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型の阻害剤としてのピペリジンアセトアミンおよびピペラジンアセトアミン
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
MXPA04007870A (es) * 2002-02-15 2005-06-20 Endorech Inc Derivados de bifenilo y su uso como agentes antiandrogenicos.
CN100374421C (zh) 2002-11-18 2008-03-12 先灵公司 用于治疗雄激素依赖性疾病的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
AU2003293555A1 (en) 2002-12-17 2004-07-29 Schering Corporation 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US20040224935A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
JP4866740B2 (ja) * 2004-01-07 2012-02-01 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド へリックス１２指向ステロイド系医薬品
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
EP1812417B1 (en) * 2004-11-18 2008-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 2h-chromene derivatives as selective estrogen receptor modulators
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
KR101493472B1 (ko) 2007-10-16 2015-02-16 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. 대사증후군 치료를 위한 트랜스―클로미펜
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
WO2011156518A2 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20170127044A (ko) 2010-06-16 2017-11-20 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
US9193714B2 (en) 2011-12-14 2015-11-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20140103335A (ko) * 2011-12-16 2014-08-26 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 신규한 벤조피란 화합물, 조성물 및 이의 용도
WO2013130832A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
AU2014281511A1 (en) 2013-06-19 2015-12-03 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
MX2016011698A (es) * 2014-03-13 2016-12-12 Hoffmann La Roche Metodos y composiciones para modular mutantes de receptor de estrogeno.
CN107406433A (zh) * 2014-12-18 2017-11-28 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的2,3‑二苯基色烯的衍生物
WO2016189011A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
MX2018005305A (es) 2015-10-27 2019-04-29 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Nuevos antiestrogenos heterociclicos.
JP7048505B2 (ja) 2015-11-10 2022-04-05 パラクリン セラピューティクス エービー Ｐｄｇｆ－ｃｃ阻害剤および抗エストロゲン剤によるｅｒ陰性乳癌の処置
SG11201903236SA (en) 2016-10-11 2019-05-30 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
EP3773524A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 Duke University TREATMENT OF BREAST CANCER WITH LASOFOXIFEN
AU2020317099A1 (en) 2019-07-22 2022-02-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Selective estrogen receptor degrader
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875199A (en) * 1958-04-22 1959-02-24 Searle & Co Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE1518002C3 (de) * 1965-01-02 1975-01-23 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US3321483A (en) * 1966-06-09 1967-05-23 Bristol Myers Co Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman
US4161540A (en) * 1966-08-22 1979-07-17 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
US3597431A (en) * 1969-07-23 1971-08-03 American Cyanamid Co 1-(4'-substituted-phenyl)-2-(phenyl lower alkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
DE2658307C2 (de) * 1976-12-22 1979-03-15 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
FR2465486A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE2943107C2 (de) * 1979-10-25 1984-07-26 Robert 6600 Saarbrücken Langen Verfahren zum Entrosten
US5098903A (en) * 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
JPH0670682B2 (ja) * 1983-08-19 1994-09-07 日照技研株式会社 照明装置
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
US4659695A (en) * 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
DE3590389T1 (de) * 1984-08-02 1986-08-28 Schering Corp., Kenilworth, N.J. Pharmazeutische Zusammensetzung für eine Kombinationstherapie hormon-abhängiger Cancer
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
NZ244499A (en) * 1989-03-10 1999-05-28 Endorecherche Inc Treating breast or endometrial cancer with antiestrogen plus one of an androgen, a progestin and an inhibitor of sex steroid formation or secretion of prolactin, growth hormone or acth
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
DE69023906T2 (de) * 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446061A (en) * 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans

Also Published As

Publication number Publication date
EP0811006B1 (en) 2003-05-02
TR199600144A2 (tr) 1996-10-21
KR19980702414A (ko) 1998-07-15
NO20035726D0 (no) 2003-12-19
JPH11500133A (ja) 1999-01-06
HK1009440A1 (en) 1999-09-03
FI973426A0 (fi) 1997-08-21
DE69628353D1 (de) 2003-06-26
WO1996026201A1 (en) 1996-08-29
PT811006E (pt) 2003-09-30
AU4660696A (en) 1996-09-11
HUP9801230A3 (en) 2000-03-28
NO317055B1 (no) 2004-08-02
ATE239007T1 (de) 2003-05-15
FI973426A (fi) 1997-10-20
DK0811006T3 (da) 2003-08-04
IL150767A (en) 2013-09-30
DK1167364T3 (da) 2003-08-11
MX9706345A (es) 1997-11-29
CA2212856C (en) 2006-08-29
PT1167364E (pt) 2003-10-31
TW434238B (en) 2001-05-16
DE69627831T2 (de) 2004-05-06
DE69628353T2 (de) 2004-04-01
NO973836L (no) 1997-08-20
ZA961316B (en) 1997-11-18
IL117177A (en) 2003-10-31
PL321892A1 (en) 1997-12-22
ATE240951T1 (de) 2003-06-15
NO328598B1 (no) 2010-03-29
EP0811006A1 (en) 1997-12-10
ES2199912T3 (es) 2004-03-01
IL117177A0 (en) 1996-06-18
FI120940B (fi) 2010-05-14
RU2220143C2 (ru) 2003-12-27
EP1167364B1 (en) 2003-05-21
PL188076B1 (pl) 2004-12-31
CA2212856A1 (en) 1996-08-29
MY117248A (en) 2004-06-30
US6060503A (en) 2000-05-09
CN1158274C (zh) 2004-07-21
NO973836D0 (no) 1997-08-20
KR100487647B1 (ko) 2005-09-14
BR9607259A (pt) 1997-12-30
CN1181077A (zh) 1998-05-06
AR004167A1 (es) 1998-11-04
HUP9801230A2 (hu) 1999-06-28
DE69627831D1 (de) 2003-06-05
EP1167364A1 (en) 2002-01-02
NZ301231A (en) 1999-05-28
HU227762B1 (en) 2012-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2197232T3 (es) Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso.
EP3442971B1 (en) Estrogen receptor modulators
EP2694072B1 (en) Combination of akt inhibitor compound and abiraterone for use in therapeutic treatments
AU2015252859B2 (en) Bone-selective osteogenic oxysterol bisphosphonate analogs
ES2880029T3 (es) Derivados de anfotericina B
US20150374836A1 (en) Analgesic conjugates
US20150231155A1 (en) Onapristone polymorphic forms and methods of use
US10519193B2 (en) Steroidal compound, composition containing the same and use thereof
JP3913475B2 (ja) ステロイドスルファターゼ阻害剤並びに該阻害剤の製造及び使用方法
JP2024123117A (ja) ジヒドロクロメン誘導体
AU760232B2 (en) Benzopyran-containing compounds and method for their use
CN103491777B (zh) 组织蛋白酶c抑制剂
WO2023250318A1 (en) Compounds and method for upregulation of p53 through induction of mdm2 degradation
WO2013013240A2 (en) Macrocyclic compounds and related compositons and methods of use