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EP3432878A1 - Homovanillinsäure-ester zum reduzieren oder inhibieren der fettsäureaufnahme im dünndarm - Google Patents

Homovanillinsäure-ester zum reduzieren oder inhibieren der fettsäureaufnahme im dünndarm

Info

Publication number
EP3432878A1
EP3432878A1 EP16711824.9A EP16711824A EP3432878A1 EP 3432878 A1 EP3432878 A1 EP 3432878A1 EP 16711824 A EP16711824 A EP 16711824A EP 3432878 A1 EP3432878 A1 EP 3432878A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
hydroxy
acetate
acid
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP16711824.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Hans
Barbara LIEDER
Katrin Geißler
Fabia HENTSCHEL
Jakob Peter Ley
Veronika Somoza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symrise AG
Original Assignee
Symrise AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symrise AG filed Critical Symrise AG
Publication of EP3432878A1 publication Critical patent/EP3432878A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
    • A23C9/13—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using additives
    • A23C9/1307—Milk products or derivatives; Fruit or vegetable juices; Sugars, sugar alcohols, sweeteners; Oligosaccharides; Organic acids or salts thereof or acidifying agents; Flavours, dyes or pigments; Inert or aerosol gases; Carbonation methods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/152—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives
    • A23C9/1522—Inorganic additives, e.g. minerals, trace elements; Chlorination or fluoridation of milk; Organic salts or complexes of metals other than natrium or kalium; Calcium enrichment of milk
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/18—Milk in dried and compressed or semi-solid form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
    • A23G3/36—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
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    • A23G4/00—Chewing gum
    • A23G4/06—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
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    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/02—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation containing fruit or vegetable juices
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    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to novel uses and applications of compounds of formula (I) (as described herein), including a novel compound of formula (I) as such, flavor compounds containing such compound of formula (I) and novel compositions. Further aspects of the present invention will become apparent from the claims and the following description including examples.
  • the human cell line Caco-2 (human intestinal cell line) has been proven in numerous studies as a model system for the investigation and testing of intestinal uptake processes.
  • Riedel egg al. J Nutr Biochem 25 (2014) 750-757
  • the test system could be validated by the measurements, however, the inhibition of fatty acid uptake by the tested substances was a maximum of about 15%.
  • EP 2767174 A1 describes the identification of alkamides which can reduce the absorption of fatty acids in adipocytes by 5-10% in the range of 0.01-10 ⁇ s; however, inhibition of uptake in the intestinal region is not disclosed therein.
  • alkamides are characterized by strong sensory profiles (sharpness, tingling, etc.), which complicate the use in many foods or do not allow.
  • US 2010/0305106 A1 discloses fatty acid uptake inhibitors from the class of the benzylidene-3-phenyl-2-thioxo-thiazolidinones or -diones. However, these substances are designed as therapeutics for existing diseases and are also not compatible with use in foods.
  • Li ei al. (J Lip Res 49 (2008) 230-244) describe fatty acid inhibitors from the class of tricyclic phenothiazines, which, however, are not suitable for prophylactic use in foods due to their psychotropic effects and their use in the therapy of schizophrenia.
  • substances are required which bring about a good inhibition of intestinal fatty acid uptake, preferably have a low sensory potential and are preferably compatible with use in foods.
  • R and R 2 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical having 1-2 carbon atoms
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms (for example selected from the group consisting of methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, tert Butyl, 2-methylprop-1-yl, 1-, 2- or 3-pentyl, 2-methylbut-1-yl, 2-methylbut-2-yl, 3-methylbut-1-yl and 3-methylbutyl 2-yl, preferably from methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, tert-butyl, 2-methylprop-1-yl and 1-pentyl), a phenyl radical, an alkylphenyl radical or a Phenylalkyl radical or a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms (for example selected from the group consisting of ethenyl, prop-2-en-1-
  • R and R 3 together with the carbon atoms linking them form a cyclohexyl ring (the radicals R 2 and R 4 are then substituents of the cycloalkyl ring; see, for example, formula (Ia) below) which is optionally substituted by an additional radical R 5 is substituted, wherein R 5 is an alkyl radical having 1-2 carbon atoms,
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1-2 carbon atoms
  • R 4 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms (for example selected from the group consisting of methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, tert-butyl, 2 Methylprop-1-yl, 1-, 2- or
  • 3-pentyl 2-methylbut-1-yl, 2-methylbut-2-yl, 3-methylbut-1-yl and 3-methylbut-2-yl, preferably from methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl , 1-butyl, 2-butyl, tert-butyl, 2-methylprop-1-yl and 1-pentyl), a phenyl radical, an alkylphenyl radical or a phenylalkyl radical or a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms (for example selected from the group consisting of ethenyl, prop-2-en-1 yl, prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, 1- or 2-cyclopropenyl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, but-2-en-1-yl, but-3-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-1-en
  • Formula (I) and / or physiologically acceptable salts thereof in particular its sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium or zinc salts thereof, wherein in each case the phenolic hydroxy group in formula (I) is deprotonated, or consisting of several different Compounds of formula (I) and / or salts thereof, wherein in each case the phenolic hydroxy group in formula (I) is deprotonated, surprisingly particularly well suited for inhibiting or reducing the absorption (absorption) of free fatty acids in the small intestine, both in the context of therapeutic, as well as non-therapeutic applications.
  • the present invention relates both to non-therapeutic uses (eg in the context of non-therapeutic / cosmetic diets) of the abovementioned substances or substance mixtures, as well as applications thereof in therapeutic methods, preferably in a therapeutic method for the prevention or treatment of a disease, characterized by excessive fatty acid intake in the small intestine.
  • a disease is for example selected from the group consisting of obesity, insulin resistance, lipid metabolism disorders and hypertension, but also possible secondary diseases such as type II diabetes, heart or brain infarcts.
  • the ability to modulate fatty acid uptake / absorption (as described within the scope of the present invention) of a substance or a mixture of substances can be determined, for example, according to the method described herein using Caco-2 cells (see also the example part of the present text). be determined or assessed. It is therefore preferable in the context of the present text for substances which reduce or inhibit fatty acid uptake in Caco-2 cells (preferably when carrying out the process described herein, see example part) also to be suitable for the uses or applications described herein are. Accordingly, as a cell model for the uptake of free fatty acids into the small intestine, the human colon cell line Caco-2 (ATCC number HTB-37) is preferably after Differentiation to an enterocyte-related phenotype used.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagles Medium
  • the free fatty acids whose absorption in the small intestine is to be reduced or inhibited according to the invention are preferably selected from the group of saturated fatty acids having a chain length of more than 4 carbon atoms, preferably from the group consisting of butanoic acid, pentanoic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, octanoic acid, Nonanoic acid, decanoic acid, undecanoic acid, dodecanoic acid, tridecanoic acid, tetradecanoic acid, pentadecanoic acid, hexadecanoic acid, heptadecanoic acid, octadecanoic acid, nonadecanoic acid, eicosanoic acid, heneicosanoic acid, docosanoic acid, tetracosanoic acid, hexacosanoic acid, octacosanoic acid, triaconta
  • R and R 2 each represent a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical, an alkylphenyl or a phenylalkyl radical or a Alkenylphenylrest or phenylalkenyl,
  • R 4 represents a hydrogen atom.
  • Particularly preferred is the compound of formula (I) or are one, several or all compounds of formula (I) in the mixture selected from the group consisting of 2-phenylethyl-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (1)
  • R and R 2 independently represent a hydrogen atom or methyl or ethyl
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, or
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents 2-propyl
  • the compounds described herein are advantageously for use (especially as described above) in a pharmaceutical, nutritional or pleasure preparation, preferably wherein the total amount of compound (s) of formula (I) and / or salt (s) thereof in the preparation is sufficient to inhibit or reduce the absorption of free fatty acids in the intestine.
  • the total amount of compound (s) of formula (I) and / or salt (s) thereof is in the range of 1-100 ppm, more preferably 5 to 50 ppm, most preferably 10-20 ppm, based on the total weight of the composition .
  • Another aspect of the present invention relates to a novel compound of formula (I) (as defined above) or a salt thereof, wherein the phenolic hydroxy group is deprotonated, or a mixture comprising one or more different compounds of formula (I) (as defined above ) and / or one or more physiologically acceptable salts thereof, wherein the phenolic hydroxy group is deprotonated in each case, or consisting of several different ones Compounds of formula (I) (as defined above) and / or physiologically acceptable salts thereof, wherein each of the phenolic hydroxy groups is deprotonated, wherein the compound of formula (I) is 2-ethylbutyl-2- (4-hydroxy-3 -methoxy-phenyl) a
  • the present invention also relates to novel flavor compositions, namely those comprising the above-mentioned novel compound of the formula (I) (2-ethylbutyl-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (23)) or a salt thereof, wherein the phenolic hydroxy group is deprotonated, or a mixture comprising one or more different compounds of the formula (I) (as defined above) and / or one or more physiologically acceptable salts thereof, wherein the phenolic hydroxy group is deprotonated respectively, or consisting of several different compounds of the formula (I) (as defined above) and / or physiologically acceptable salts thereof, wherein the phenolic hydroxy group is in each case deprotonated, the compound or a compound of the formula (I) 2-ethylbutyl-2- (4-hydroxy-3- methoxy-phenyl) acetate (23), preferably also comprising one or more further, not the formula (I) corresponding flavoring agents.
  • the present invention furthermore relates to a pharmaceutical preparation, to a diet or to a preparation for pleasure, comprising the abovementioned novel compound of the formula (I) (2-ethylbutyl-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate ( 23)) or a salt thereof, wherein the phenolic hydroxy group is deprotonated, or a mixture comprising one or more different compounds of formula (I) (as defined above) and / or one or more physiologically acceptable salts thereof, wherein the phenolic hydroxy group respectively deprotonated, or consisting of several different compounds of the formula (I) (as defined above) and / or physiologically acceptable salts thereof, wherein the phenolic hydroxy group is deprotonated in each case, wherein the or a compound of the formula (I) 2-ethylbutyl 2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (23), or an aroma composition as described above.
  • a preparation according to the invention preferably also comprises one or more customary bases, auxiliaries and additives in an amount of, based on the total weight of the preparation, from 5 to 99.9999% by weight, preferably from 10 to 80% by weight, and / or Water in an amount, based on the total weight of the preparation, up to 99.9999 wt .-%, preferably in an amount of 5 to 80 wt .-%.
  • Also preferred according to the invention is a preparation as described above, wherein the total amount of compound (s) of the formula (I) and / or salt (s) thereof in the preparation is sufficient to inhibit or reduce the absorption of free fatty acids in the small intestine.
  • nutrition or pleasure-serving preparations are, for example, baked goods (eg bread, dry biscuits, cakes, other pastries), confectionery (for example chocolates, chocolate bar products, other bar products, fruit gums, hard and soft caramels, chewing gum), alcoholic or non-alcoholic beverages.
  • baked goods eg bread, dry biscuits, cakes, other pastries
  • confectionery for example chocolates, chocolate bar products, other bar products, fruit gums, hard and soft caramels, chewing gum
  • alcoholic or non-alcoholic beverages are, for example, baked goods (eg bread, dry biscuits, cakes, other pastries), confectionery (for example chocolates, chocolate bar products, other bar products, fruit gums, hard and soft caramels, chewing gum), alcoholic or non-alcoholic beverages.
  • alcoholic beverages eg cocoa, coffee, green tea, black tea, (green, black) tea extracts enriched with green, black tea, rooibos tea, other herbal teas, wine, wine-based beverages, beer, beer-containing Beverages, liqueurs, schnapps, brandies, fruit-based sodas, isotonic drinks, soft drinks, nectars, fruit and vegetable juices, fruit or vegetable juice preparations), instant drinks (eg instant cocoa drinks, instant tea drinks, instant coffee drinks), meat products (eg ham, fresh sausage or raw sausage preparations, spiced or marinated fresh or cured meat products), eggs or egg products (dry egg, egg white, egg yolk), Cereal products (eg breakfast cereals, muesli bars, pre-cooked finished rice products), dairy products (eg full-fat or reduced-fat milk drinks, rice pudding, yoghurt, kefir, cream cheese, soft cheese, hard cheese, dried milk powder, whey, butter, buttermilk, partially or completely hydrolysed milk protein).
  • soy protein or other soybean fractions eg soymilk and products made therefrom, beverages containing soy protein or enzymatically treated, drinks containing soybean meal, soybean lecithin-containing preparations, fermented products such as tofu or tempe or products made therefrom and mixtures with Fruit preparations and optional flavors), fruit preparations (eg jams, fruit ice creams, fruit sauces, fruit fillings), vegetable preparations (eg ketchup, sauces, dried vegetables, frozen vegetables, pre-cooked vegetables, cooked vegetables), snacks (eg baked or fried potato chips or car potato dough products, corn- or peanut-based extrudates), products based on fat and oil or emulsions thereof (eg mayonnaise, remoulade, dressings, in each case full-fat or reduced-fat), other prepared meals and soups (eg dry soups, instant soups, pre-cooked soups), Spices, condiments and in particular seasonings, which are used, for example, in the snack area, sweetener preparation
  • Chewing gums (as an example of preparations according to the invention) generally comprise a chewing gum base, ie chewing gum which becomes plastic during chewing, sugars of various types, Sugar substitutes, sweeteners, sugar alcohols, flavoring agents for unpleasant taste impressions, flavoring agents for generally unpleasant taste impressions, taste modulating substances (eg inositol phosphate, nucleotides such as guanosine monophosphate, adenosine monophosphate or other substances such as sodium glutamate or 2-phenoxypropionic acid), cooling agents, humectants, thickeners, emulsifiers, Flavors and stabilizers or odorants.
  • a chewing gum base ie chewing gum which becomes plastic during chewing
  • sugars of various types Sugar substitutes, sweeteners, sugar alcohols, flavoring agents for unpleasant taste impressions, flavoring agents for generally unpleasant taste impressions
  • taste modulating substances eg inositol phosphate, nucleotides such as gu
  • Pharmaceutical preparations comprise a pharmaceutically active substance.
  • Advantageous pharmaceutical agents are, for example, steroidal anti-inflammatory substances of corticosteroid type such.
  • Hydrocortisone, hydrocortisone derivatives such as hydrocortisone 17-butyrate, dexamethasone, dexamethasone phosphate, methylprednisolone or cortisone.
  • non-steroidal pharmaceutical active ingredients are, for example, anti-inflammatory agents such as oxicams, such as piroxicam or tenoxicam; Salicylates such as Aspirin® (acetylsalicylic acid), disalcide, solprin or fendosal; Acetic acid derivatives such as diclofenac, fenclofenac, indomethacin, sulindac, tolmetin, or clindanac; Fenamates such as Mefenamic, Meclofenamic, Flufenamic or Niflumic; Propionic acid derivatives such as ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, benoxaprofen or pyrazoles such as phenylbutazone, oxyphenylbutazone, febrazone or azapropazone.
  • oxicams such as piroxicam or tenoxicam
  • Salicylates such as Aspirin® (acetylsalicylic acid), disal
  • Particularly preferred pharmaceutical preparations are non-prescription products and over-the-counter drugs, so-called OTC (over-the-counter) preparations containing active ingredients such as paracetamol, acetylsalicylic acid or ibuprofen, vitamins (for example vitamin H, B-series vitamins such as vitamin B1, B2, B6, B12, niacin, pantothenic acid, preferably in the form of (effervescent) tablets or capsules), minerals (preferably in the form of (effervescent) tablets or capsules) such as iron salts, zinc salts, selenium salts, products containing active substances or extracts of Ribwort plantain (eg in cough syrup) or St. John's wort.
  • active ingredients such as paracetamol, acetylsalicylic acid or ibuprofen
  • vitamins for example vitamin H, B-series vitamins such as vitamin B1, B2, B6, B12, niacin, pantothenic acid, preferably in the form of (e
  • the preparations may also be in the form of capsules, tablets (non-coated and coated tablets, eg enteric coatings), dragees, granules, pellets, solid mixtures, dispersions in liquid phases, as emulsions, as powders, as solutions, as pastes or as other swallowing agents. or chewable preparations and as a preparation with functional ingredients, as dietary supplements or as balanced diets.
  • customary bases, auxiliaries and additives for preparations according to the invention are water, mixtures of fresh or processed, vegetable or animal raw materials or raw materials (eg raw, roasted, dried, fermented, smoked and / or cooked meat, bones, cartilage, fish, Vegetables, fruits, herbs, nuts, vegetable or fruit juices or pastes or mixtures thereof), digestible or non-digestible carbohydrates (eg sucrose, maltose, fructose, glucose, dextrins, amylose, amylopectin, inulin, xylans, cellulose), sugar alcohols ( eg sorbitol), natural or hydrogenated fats (eg tallow, lard, palm fat, coconut fat, hardened vegetable fat), oils (eg sunflower oil, peanut oil, corn oil, olive oil, fish oil, soybean oil, sesame oil), fatty acids or their salts (eg potassium stearate), proteinogenic or non-proteinogenic amino acids and related compounds (eg taurine), peptides,
  • the present invention also relates to a process for preparing a pharmaceutical preparation, a nutritional or a pleasure-serving preparation, preferably a preparation according to the invention, in particular such as described herein as preferred, comprising the following steps: i) providing 2-ethylbutyl-2 - (4-hydroxy-3-methoxy-phenyl) -acetate (23) or a salt thereof, wherein the phenolic hydroxy group is deprotonated, or a mixture comprising one or more different compounds of formula (I) (as defined above) and / or one or more physiologically acceptable salt (s) thereof, wherein the phenolic hydroxy group is each deprotonated, or consisting of several different compounds of formula (I) (as defined above) and / or physiologically acceptable salts thereof, wherein the phenolic hydroxy group each deprotonated, wherein the or a compound of formula (I) 2-ethylbutyl-2- (4-hydroxy-3-me thoxy-phenyl) acetate (23),
  • preparations according to the invention are preferably prepared by incorporating the ester (s) of homovanillic acid to be used according to the invention as a substance, as a solution or in the form of an aroma composition into a nutritional or pleasure or oral pharmaceutical base preparation.
  • preparations according to the invention which are present as a solution can also be converted, for example by spray drying, into a solid preparation.
  • the compounds of formula (I) or their salts are prepared prior to incorporation with one or more suitable complexing agents, for example with cycloglycans, e.g. Cyclofructans, cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, preferably alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin, complexed and used in this complexed form.
  • suitable complexing agents for example with cycloglycans, e.g. Cyclofructans, cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, preferably alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin, complexed and used in this complexed form.
  • Homovanillic acid (2.0 g) was initially charged with 2-ethyl-1-butanol (equimolar) in toluene (100 mL), conc. Sulfuric acid (0.1 g) was added and heated for 5 h at the water to boiling. It was twice with sat. aq. NaHC0 3 solution, diluted with 50 mL ethyl acetate, once with water or optionally sat. aq. NaCl solution and the solvent removed in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel in about 45%.
  • the uptake of free fatty acids in differentiated Caco-2 cells was studied using the QBT Fatty Acid Uptake Kit (Molecular Devices Corporation, Germany), which uses the fluorescent fatty acid analogue BODIPY dodecanoic acid.
  • the differentiated Caco-2 cells were starved by incubation in serum-free medium for one hour under standard cell culture conditions. Then the addition took place
  • HBSS Hank 's balanced salt solution
  • HEPES 20 mM HEPES (diluted from 1 M solution from Gibco, Thermo Fisher order number, 15630056) (hereinafter referred to as HBSS / HEPES buffer).
  • Controls were treated with HBSS / HEPES buffer only. After preincubation for 30 minutes at 37 ° C, the fluorescent fatty acid analogue diluted in
  • Table 1 Results of the measurement for the inhibition of fatty acid uptake in Caco-2 cells.
  • the area under the curve (AUC) is shown for tests with 1 and 100 ⁇ substance insert (as a percentage of the vehicle-treated control).
  • Example 2 Using the assay for measurement set forth in Example 2, a total of 25 compounds of formula (I) (as described herein) were measured for their inhibitory activity on fatty acid uptake in Caco-2 cells at two concentrations (1 and 100 ⁇ ) in triplicate. The determined activity data were then subjected to a structure-impact analysis using the software packages StarDrop (Optibrium Ltd) and Vortex (Dotmatics Ltd.). An R-group analysis was carried out with the backbone of formula (II). Here it turned out that before All such compounds in which R1 is "branched-chain" have a particularly good inhibition of fatty acid uptake in the cellular test system.
  • Rebaudioside A 95% - - 0.02 0.05 - - -
  • Citric acid 0, 15 0, 15 0.06 0, 15 0, 15 0, 15 0, 15
  • Parts A to D are mixed and kneaded intensively.
  • the raw material can be processed, for example, in the form of thin strips to ready-to-eat chewing gum.
  • the ingredients were mixed and cooled to 5 ° C.
  • Citric acid 0.20 Cherry flavor containing 1% by weight of hesperetin and 0.10% by weight of phloretin based on the flavor
  • Polydextrose is a low-calorie, non-sweet tasting polysaccharide.
  • the ingredients are mixed and packaged under inert gas or in a vacuum bag.
  • the powder is stirred in 100 ml of water (room temperature) and then consumed.
  • the drinking water is placed in a container and the maltodextrin and gum arabic dissolved therein. Subsequently, the [(1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl] -2- (4-hydroxy-3-methoxy-phenyl) acetate is emulsified with a Turrax in the carrier solution. The temperature of the spray solution should not exceed 30 ° C. The mixture is then spray-dried (nominal temperature input: 185-195 ° C, target temperature output: 70-75 ° C).
  • the spray-dried semi-finished product contains about 18-22% of [(1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl] -2- (4-hydroxy-3-methoxy-phenyl) acetate and can be used for the preparation a preparation according to the invention described herein can be used.
  • Application Example 10 whey protein drink Preparation of a fruit whey protein beverage according to u.g. Formulation with subsequent homogenization and pasteurization.
  • Vitamin mixture 0.01%
  • the dry ingredients are mixed and then dissolved in drinking water
  • Whey protein concentrate (at least 80% protein TS) 12%
  • Vitamin mixture 0.05%

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Verwendungen von Verbindungen der Formel (I) (wie hierin beschrieben) zum Inhibieren oder Reduzieren der Absorption freier Fettsäuren im Dünndarm, auch eine neue Verbindung der Formel (I) als solche, eine solche Verbindung der Formel (I) enthaltende Aromakompositionen und neue Zubereitungen. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung samt Beispielen.

Description

Homovanillinsäure-Ester zum Reduzieren oder Inhibieren der Fettsäureaufnahme im Dünndarm
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Ver- und Anwendungen von Verbindungen der Formel (I) (wie hierin beschrieben), unter anderem eine neue Verbindung der Formel (I) als solche, eine solche Verbindung der Formel (I) enthaltende Aromakompositionen und neue Zubereitungen. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung samt Beispielen.
Übergewicht bei Menschen, besonders in Industrienationen, stellt ein immer weiter wachsendes medizinisches und gesellschaftliches Problem dar. Bedingt durch mangelnde Bewegung und übermäßige Nahrungsaufnahme steigt die Inzidenz von chronischen Erkrankungen wie Adipositas, Insulinresistenz, Fettstoffwechselstörungen und hohem Blutdruck stark an, wodurch Sekundärerkrankungen wie Typ II Diabetes, Herz- oder Hirninfarkte auch zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate führen.
Die momentan weit verbreitete Methode der Kalorienreduzierung (Ersatz von hochkalorischen Kohlenhydraten z.B. durch Süßstoffe, Ersatz von hochkalorischen Fetten z.B. durch Verdickungsmittel) führt oft zu einer gesteigerten Nahrungsaufnahme und - damit verbunden - einer erhöhten Kalorienaufnahme, wodurch der intendierte Effekt einer Kalorienreduzierung wieder aufgehoben wird. Aus diesem Grund sind Lösungen zu bevorzugen, durch welche die Aufnahme kalorisch relevanter Nahrungsbestandteile, insbesondere Fette, reduziert werden können. Dies führt dazu, dass die körpereigenen Fettreserven stärker aktiviert und verbraucht werden und zusätzlich die Gesamtzahl an Adipozyten zumindest nicht weiter steigt. Gesucht werden Lösungen, die es ermöglichen, im Rahmen der normalen Ernährung einen positiven Einfluss auf die Stabilisierung bzw. die Absenkung des Körpergewichts auszuüben. Die Modulation der Fettsäureaufnahme im menschlichen Darm, speziell im Dünndarm, ist ein möglicher Ansatzpunkt, um einen solchen positiven Einfluss auf die Stabilisierung bzw. die Absenkung des Körpergewichts beim Menschen zu erreichen. Besonders wünschenswert sind dabei Lösungen, die den Einsatz von bereits als Aromastoff zugelassenen und als toxikologisch unbedenklich klassifizierten Stoffen vorsehen, um mögliche Nebenwirkungen (wie z.B. beim Einsatz von pharmazeutisch wirksamen Substanzen) weitgehend auszuschließen.
Die humane Zelllinie Caco-2 (humane intestinale Zelllinie) hat sich in zahlreichen Studien als Modellsystem zur Erforschung und Testung intestinaler Aufnahmeprozesse bewährt. So wurden in Riedel ei al. (J Nutr Biochem 25 (2014) 750-757) Nikotinsäurederivate mit Hilfe eines Caco-2- Zellmodels auf ihre Fähigkeit zur Modulierung der Fettsäureaufnahme untersucht. Das Testsystem konnte durch die Messungen validiert werden, jedoch war die Inhibition der Fettsäureaufnahme durch die getesteten Stoffe maximal ca. 15%. EP 2767174 A1 beschreibt die Identifizierung von Alkamiden, welche im Bereich von 0,01 - 10 μΜ die Aufnahme von Fettsäuren in Adipocyten um 5-10% senken können; eine Inhibition der Aufnahme im intestinalen Bereich wird jedoch darin nicht offenbart. Weiterhin zeichnen sich die Alkamide durch starke sensorische Profile aus (Schärfe, Prickeln, etc.), welche den Einsatz in vielen Nahrungsmitteln erschweren bzw. nicht gestatten. US 2010/0305106 A1 offenbart Fettsäureaufnahmeinhibitoren aus der Klasse der Benzyliden-3- phenyl-2-thioxo-thiazolidinone bzw. -dione. Jedoch sind diese Substanzen als Therapeutika bei bestehenden Erkrankungen konzipiert und auch nicht kompatibel mit der Verwendung in Lebensmitteln.
Li ei al. (J Lip Res 49 (2008) 230-244) beschreiben Fettsäureinhibitoren aus der Klasse der trizyklischen Phenothiazine, welche allerdings durch ihre psychotropen Effekte und ihren Einsatz in der Therapie von Schizophrenie nicht für den prophylaktischen Einsatz in Nahrungsmitteln geeignet sind.
Daher werden Substanzen benötigt, welche eine gute Inhibition der intestinalen Fettsäureaufnahme bewirken, dabei vorzugsweise ein geringes sensorisches Potential aufweisen und bevorzugt kompatibel mit dem Einsatz in Lebensmitteln sind.
Im Rahmen eigener Untersuchungen wurde nun gefunden, dass sich eine Verbindung der Formel (I) wobei
(i) R und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen darstellen,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylprop-1-yl, 1-, 2- oder 3-Pentyl-, 2-Methylbut-1-yl, 2-Methylbut-2-yl, 3-Methylbut-1- yl und 3-Methylbut-2-yl, vorzugsweise aus Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylprop-1-yl und 1-Pentyl), einen Phenylrest, einen Alkylphenylrest oder einen Phenylalkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, 1- oder
2- Cyclopropenyl-, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-2-en-1-yl, But-3-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, 2-Methylprop-2-en-1-yl, 1 ,3-Butadien-1-yl, 1 ,3-Butadien-2-yl, und die jeweiligen gegebenenfalls möglichen Z- und E-Isomere) oder einen Alkenylphenylrest oder einen Phenylalkylenrest darstellen, oder
(ii) R und R3 zusammen mit den sie verknüpfenden Kohlenstoffatomen einen Cyclohexylring bilden (die Reste R2 und R4 sind dann Substituenten des Cycloalkylrings; s. hierzu z.B. Formel (la) weiter unten), der optional mit einem zusätzlichen Rest R5 substituiert ist, wobei R5 ein Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen darstellt,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylprop-1-yl, 1-, 2- oder
3- Pentyl-, 2-Methylbut-1-yl, 2-Methylbut-2-yl, 3-Methylbut-1-yl und 3-Methylbut-2-yl, vorzugsweise aus Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl, 2-Methylprop-1-yl und 1-Pentyl), einen Phenylrest, einen Alkylphenylrest oder einen Phenylalkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, 1- oder 2-Cyclopropenyl-, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-2-en-1-yl, But-3-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylprop-1- en-1-yl, 2-Methylprop-2-en-1-yl, 1 ,3-Butadien-1-yl, 1 ,3-Butadien-2-yl, und die jeweiligen gegebenenfalls möglichen Z- und E-Isomere) oder einen Alkenylphenylrest oder einen Phenylalkylenrest darstellt, oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, oder eine Mischung umfassend eine oder mehrere Verbindungen der
Formel (I) und/oder physiologisch akzeptable Salze (insbesondere seine Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium- oder Zinksalze) davon, wobei jeweils die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) und/oder Salzen davon, wobei jeweils die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, überraschenderweise besonders gut zum Inhibieren oder Reduzieren der Absorption (Resorption) freier Fettsäuren im Dünndarm eignet, und dies sowohl im Rahmen therapeutischer, als auch im Rahmen nicht-therapeutischer Anwendungen.
D.h., die vorliegende Erfindung betrifft sowohl nicht-therapeutische Verwendungen (z.B. im Rahmen nicht-therapeutischer / kosmetischer Diäten) der vorstehend genannten Stoffe bzw. Stoffmischungen, als auch Anwendungen davon in therapeutischen Verfahren, vorzugsweise in einem therapeutischen Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die durch übermäßige Fettsäureaufnahme im Dünndarm gekennzeichnet ist. Eine solche Erkrankung ist beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adipositas, Insulinresistenz, Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck, aber auch möglichen Sekundärerkrankungen wie Typ II Diabetes, Herz- oder Hirninfarkte.
Die Fähigkeit zur Modulierung der Fettsäureaufnahme/-absorption (wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben) eines Stoffes oder einer Stoffmischung kann zum Beispiel gemäß dem hierin beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Caco-2-Zellen (s. hierzu auch den Beispielteil des vorliegenden Textes) bestimmt bzw. beurteilt werden. Vorzugsweise ist also im Rahmen des vorliegenden Textes anzunehmen, dass Substanzen, die die Fettsäureaufnahme in Caco-2-Zellen reduzieren bzw. inhibieren (vorzugsweise bei Durchführung des hierin beschriebenen Verfahrens; s. Beispielteil) auch für die hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verwendungen bzw. Anwendungen geeignet sind. Bevorzugt wird dementsprechend als Zellmodell für die Aufnahme von freien Fettsäuren in den Dünndarm die humane Kolonzellline Caco-2 (ATCC-Nummer HTB-37) nach Ausdifferenzierung zu einem Enterozyten-entsprechenden Phänotyp verwendet. (Caco-2-Zellen werden vorzugsweise bei 37°C und 5 % C02-Gehalt mit Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) mit 10 % FBS, 2 % L-Glutamin und 1 % Penicillin / Streptomycin kultiviert. Die Ausdifferenzierung zu Enterozyten erfolgt bevorzugt durch eine 18-tägige Kultivierung der Zellen nach Erreichen der Konfluenz.)
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Stoffe und Stoffmischungen, die die Fettsäureaufnahme um 1 % oder mehr, vorzugsweise um 5 % oder mehr, reduzieren.
Die freien Fettsäuren, deren Resorption im Dünndarm erfindungsgemäß reduziert bzw. inhibiert werden soll, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der gesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von mehr als 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Butansäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Dodecansäure, Tridecansäure, Tetradecansäure, Pentadecansäure, Hexadecansäure, Heptadecansäure, Octadecansäure, Nonadecansäure, Eicosansäure, Heneicosansäure, Docosansäure, Tetracosansäure, Hexacosansäure, Octacosansäure, Triacontansäure, Dotriacontansäure und Tetratriacontansäure. Im Falle einer Mischung von unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) (wie hierin beschrieben) gilt im Rahmen des vorliegenden Textes, dass die unterschiedlichen Verbindungen z.B. nicht nur Verbindungen mit unterschiedlicher Summenformel, sondern auch verschiedene Stereoisomere mit identischer Summenformel sein können. An dieser Stelle ist anzumerken, dass die hierin beschriebenen Vorteile und Effekte der Verbindungen der Formel (I) in der Regel für deren Salze (wie hierin beschrieben) entsprechend gelten.
Bevorzugt ist eine Anwendung wie oben beschrieben, wobei für die Verbindung der Formel (I) bzw. eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) unabhängig voneinander in der Mischung gilt: R und R2 stellen jeweils ein Wasserstoffatom dar,
R3 stellt ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, einen Alkylphenylrest oder einen Phenylalkylrest oder einen Alkenylphenylrest oder einen Phenylalkenylrest dar,
R4 stellt ein Wasserstoffatom dar. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel (I) bzw. sind eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) in der Mischung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Phenylethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (1)
[(E)-Cinnamyl]-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (2)
[(E)-Hex-2-enyl]-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (5)
[(Z)-Hex-3-enyl]-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (6)
Heptyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (13)
Ethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (16)
Propyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (17)
Butyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (18)
Pentyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (19)
Hexyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (20)
3-Phenylpropyl -2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (21 )
4-Phenylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (22) Bevorzugt ist auch eine Anwendung wie oben beschrieben, wobei für die Verbindung der Formel (I) bzw. eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) unabhängig voneinander in der Mischung gilt:
(i) R und R2 stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl oder Ethyl dar,
R3 und R4 stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar, oder
Formel (I) entspricht der folgenden Formel (la)
R2 stellt ein Wasserstoffatom dar, R4 stellt 2-Propyl dar.
Besonders bevorzugt ist hierbei die Verbindung der Formel (I) bzw. sind eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) in der Mischung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (3)
3-Methylbut-2-enyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (4)
lsopropyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (7)
sec-Butyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (8)
lsobutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (9)
lsopentyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (10)
2-Methylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (11 )
1-Methylpentyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (12)
1-Methylhexyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (14)
(2-lsopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (15)
2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23)
Die hierin beschriebenen Verbindungen eignen sich vorteilhafterweise zur Anwendung (insbesondere wie oben beschrieben) in einer pharmazeutischen, einer der Ernährung oder dem Genuss dienenden Zubereitung, vorzugsweise wobei die Gesamtmenge an Verbindung(en) der Formel (I) und/oder Salz(en) davon in der Zubereitung ausreicht, um die Absorption freier Fettsäuren im Darm zu inhibieren oder zu reduzieren. Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge an Verbindung(en) der Formel (I) und/oder Salz(en) davon im Bereich von 1-100 ppm, weiter bevorzugt 5 bis 50 ppm, besonders bevorzugt 10-20 ppm, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel (I) (wie oben definiert) oder ein Salz davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe deprotoniert ist, oder eine Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder ein oder mehrere physiologisch akzeptable Salze davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder physiologisch akzeptablen Salzen davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, wobei die bzw. eine Verbindung der Formel (I) 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) ist
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Aromakompositionen, nämlich solche umfassend die oben genannte neue Verbindung der Formel (I) (2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23)) oder ein Salz davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe deprotoniert ist, oder eine Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder ein oder mehrere physiologisch akzeptable Salze davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder physiologisch akzeptablen Salzen davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, wobei die bzw. eine Verbindung der Formel (I) 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) ist, vorzugsweise zudem umfassend einen oder mehrere weitere, nicht der Formel (I) entsprechende Aromastoffe. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, eine der Ernährung oder eine dem Genuss dienende Zubereitung, umfassend die oben genannte neue Verbindung der Formel (I) (2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23)) oder ein Salz davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe deprotoniert ist, oder eine Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder ein oder mehrere physiologisch akzeptable Salze davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder physiologisch akzeptablen Salzen davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, wobei die bzw. eine Verbindung der Formel (I) 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)acetat (23) ist, oder eine Aromakomposition wie oben beschrieben. Bevorzugt umfasst eine erfindungsgemäße Zubereitung zudem ein oder mehrere übliche Grund-, Hilfs- und Zusatzstoffe in einer Menge von, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, 5 bis 99,9999 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, und/oder Wasser in einer Menge, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, bis zu 99,9999 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 80 Gew.-%.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist auch eine Zubereitung wie oben beschrieben, wobei die Gesamtmenge an Verbindung(en) der Formel (I) und/oder Salz(en) davon in der Zubereitung ausreicht, um die Absorption freier Fettsäuren im Dünndarm zu inhibieren oder zu reduzieren.
Der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitungen im Sinne der Erfindung sind z.B. Backwaren (z.B. Brot, Trockenkekse, Kuchen, sonstiges Gebäck), Süßwaren (z.B. Schokoladen, Schokoladenriegelprodukte, sonstige Riegelprodukte, Fruchtgummi, Hart- und Weichkaramellen, Kaugummi), alkoholische oder nicht-alkoholische Getränke (z.B. Kakao, Kaffee, Grüntee, Schwarztee, mit (Grün-, Schwarz-)Tee-Extrakten angereicherte (Grün-, Schwarz-)Tee-Getränke, Rooibos-Tee, andere Kräutertees, Wein, weinhaltige Getränke, Bier, bierhaltige Getränke, Liköre, Schnäpse, Weinbrände, fruchthaltige Limonaden, isotonische Getränke, Erfrischungsgetränke, Nektare, Obst- und Gemüsesäfte, Frucht- oder Gemüsesaftzubereitungen), Instantgetränke (z.B. Instant-Kakao- Getränke, Instant-Tee-Getränke, Instant-Kaffeegetränke), Fleischprodukte (z.B. Schinken, Frischwurst- oder Rohwurstzubereitungen, gewürzte oder marinierte Frisch- oder Pökelfleischprodukte), Eier oder Eiprodukte (Trockenei, Eiweiß, Eigelb), Getreideprodukte (z.B. Frühstückscerealien, Müsliriegel, vorgegarte Fertigreis-Produkte), Milchprodukte (z.B. Vollfett- oder fettreduzierte oder fettfreie Milchgetränke, Milchreis, Joghurt, Kefir, Frischkäse, Weichkäse, Hartkäse, Trockenmilchpulver, Molke, Butter, Buttermilch, teilweise oder ganz hydrolisierte Milchprotein-haltige Produkte), Produkte aus Sojaprotein oder anderen Sojabohnen-Fraktionen (z.B. Sojamilch und daraus gefertigte Produkte, isoliertes oder enzymatisch behandeltes Sojaprotein enthaltende Getränke, Sojamehl enthaltende Getränke, Sojalecithin-haltige Zubereitungen, fermentierte Produkte wie Tofu oder Tempe oder daraus gefertigte Produkte und Mischungen mit Fruchtzubereitungen und fakultativ Aromen), Fruchtzubereitungen (z.B. Konfitüren, Fruchteis, Fruchtsoßen, Fruchtfüllungen), Gemüsezubereitungen (z.B. Ketchup, Soßen, Trockengemüse, Tiefkühlgemüse, vorgegarte Gemüse, eingekochte Gemüse), Knabberartikel (z.B. gebackene oder frittierte Kartoffelchips oder Kartoffelteigprodukte, Extrudate auf Mais- oder Erdnussbasis), Produkte auf Fett- und Ölbasis oder Emulsionen derselben (z.B. Mayonnaise, Remoulade, Dressings, jeweils Vollfett- oder fettreduziert), sonstige Fertiggerichte und Suppen (z.B. Trockensuppen, Instant-Suppen, vorgegarte Suppen), Gewürze, Würzmischungen sowie insbesondere Aufstreuwürzungen (englisch: Seasonings), die beispielsweise im Snackbereich Anwendung finden, Süßstoffzubereitungen, -tabletten oder -Sachets, sonstige Zubereitung zum Süßen oder Weißen von Getränken oder anderen Nahrungsmitteln. Die Zubereitungen im Sinne der Erfindung können auch als Halbfertigware zur Herstellung weiterer der Ernährung oder dem Genuss dienenden Zubereitungen dienen. Kaugummis (als Beispiel erfindungsgemäßer Zubereitungen) umfassen im allgemeinen eine Kaugummibase, d.h. eine beim Kauen plastisch werdende Kaumasse, Zucker verschiedener Arten, Zuckeraustauschstoffe, Süßstoffe, Zuckeralkohole, Geschmackskorrigenzien für unangenehme Geschmackseindrücke, Geschmackskorrigenzien für in der Regel nicht unangenehme Geschmackseindrücke, geschmacksmodulierende Stoffe (z.B. Inositolphosphat, Nucleotide wie Guanosinmonophosphat, Adenosinmonophosphat oder andere Stoffe wie Natriumglutamat oder 2-Phenoxypropionsäure), Kühlwirkstoffe, Feuchthaltemittel, Verdicker, Emulgatoren, Aromen und Stabilisatoren oder Geruchskorrigenzien.
Pharmazeutische Zubereitungen umfassen einen pharmazeutischen Wirkstoff. Vorteilhafte pharmazeutische Wirkstoffe sind beispielsweise steroidale entzündungshemmende Substanzen vom Corticosteroid-Typ wie z. B. Hydrocortison, Hydrocortison-Derivate wie Hydrocortison-17-butyrat, Dexamethason, Dexamethasonphosphat, Methylprednisolon oder Cortison. Vorteilhafte nichtsteroidale pharmazeutische Wirkstoffe sind beispielsweise Entzündungshemmer wie Oxicame, wie Piroxicam oder Tenoxicam; Salicylate wie Aspirin® (Acetylsalicyl-säure), Disalcid, Solprin oder Fendosal; Essigsäure-Derivate wie Diclofenac, Fenclofenac, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, oder Clindanac; Fenamate wie Mefenamic, Meclofenamic, Flufenamic oder Niflumic; Propionsäure-Derivate wie Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Benoxaprofen oder Pyrazole wie Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon, Febrazon oder Azapropazon.
Besonders bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen sind nicht verschreibungspflichtige Produkte und frei verkäufliche Arzneimittel, sogenannte OTC ("over the counter")-Präparate, enthaltend Wirkstoffe wie Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen, Vitamine (beispielsweise Vitamin H, Vitamine aus der B-Reihe wie Vitamin B1 , B2, B6, B12, Niacin, Pantothensäure, vorzugsweise in Form von (Brause- )Tabletten oder Kapseln), Mineralien (vorzugsweise in Form von (Brause- )Tabletten oder Kapseln) wie Eisensalze, Zinksalze, Selensalze, Produkte enthaltend Wirkstoffe oder Extrakte von Spitzwegerich (z.B. in Hustensirup) oder Johanniskraut.
Die Zubereitungen können auch in Form von Kapseln, Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. magensaftresistente Überzüge), Dragees, Granulaten, Pellets, Feststoffmischungen, Dispersionen in flüssigen Phasen, als Emulsionen, als Pulver, als Lösungen, als Pasten oder als andere schluck- oder kaubare Zubereitungen vorliegen sowie als Zubereitung mit funktionellen Inhaltsstoffen, als Nahrungsergänzungsmittel oder als bilanzierte Diäten.
Beispiele üblicher Grund-, Hilfs- und Zusatzstoffe für erfindungsgemäße Zubereitungen sind Wasser, Gemische frischer oder prozessierter, pflanzlicher oder tierischer Grund- oder Rohstoffe (z.B. rohes, gebratenes, getrocknetes, fermentiertes, geräuchertes und/oder gekochtes Fleisch, Knochen, Knorpel, Fisch, Gemüse, Früchte, Kräuter, Nüsse, Gemüse- oder Fruchtsäfte oder -pasten oder deren Gemische), verdauliche oder nicht verdauliche Kohlenhydrate (z.B. Saccharose, Maltose, Fructose, Glucose, Dextrine, Amylose, Amylopektin, Inulin, Xylane, Cellulose), Zuckeralkohole (z.B. Sorbit), natürliche oder gehärtete Fette (z.B. Talg, Schmalz, Palmfett, Kokosfett, gehärtetes Pflanzenfett), Öle (z.B. Sonnenblumenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Fischöl, Sojaöl, Sesamöl), Fettsäuren oder deren Salze (z.B. Kaliumstearat), proteinogene oder nicht-proteinogene Aminosäuren und verwandte Verbindungen (z.B. Taurin), Peptide, native oder prozessierte Proteine (z.B. Gelatine), Enzyme (z.B. Peptidasen), Nukleinsäuren, Nucleotide, Geschmackskorrigenzien für unangenehme Geschmackseindrücke (z. B. Hesperetin, Phloretin oder andere gemäß US 2008/0227867 zu verwendende Hydroxychalkonderivate sowie gegebenenfalls die dort beschriebenen Lactone), Geschmackskorrigenzien für in der Regel nicht unangenehme Geschmackseindrücke, geschmacksmodulierende Stoffe (z.B. Inositolphosphat, Nucleotide wie Guanosinmonophosphat, Adenosinmonophosphat oder andere Stoffe wie Natriumglutamat oder 2-Phenoxypropionsäure), Emulgatoren (z.B. Lecithine, Diacylglycerole), Stabilisatoren (z.B. Carageenan, Alginat), Konservierungsstoffe (z.B. Benzoesäure, Sorbinsäure), Antioxidantien (z.B. Tocopherol, Ascorbinsäure), Chelatoren (z.B. Citronensäure), organische oder anorganische Säuerungsmittel (z.B. Äpfelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure), zusätzliche Bitterstoffe (z.B. Chinin, Coffein, Limonin, Amarogentin, Humolone, Lupolone, Catechine, Tannine), Süßstoffe (z.B. Saccharin, Cyclamat, Aspartam, Neotam, Stevioside, Rebaudioside, Acesulfam K, Neohesperidindihydrochalkon, Thaumatin, Superaspartam), mineralische Salze (z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumphosphate), die enzymatische Bräunung verhindernde Stoffe (z.B. Sulfit, Ascorbinsäure), etherische Öle, Pflanzenextrakte, natürliche oder synthetische Farbstoffe oder Farbpigmente (z.B. Carotinoide, Flavonoide, Anthocyane, Chlorophyll und deren Derivate), Gewürze, synthetische, natürliche oder naturidentische Aromastoffe oder Riechstoffe sowie Geruchskorrigenzien.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung, einer der Ernährung oder einer dem Genuss dienenden Zubereitung, vorzugsweise einer erfindungsgemäßen Zubereitung, insbesondere einer solchen wie hierin als bevorzugt beschrieben, umfassend folgende Schritte: i) Bereitstellen von 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) oder eines Salzes davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe deprotoniert ist, oder einer Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder ein oder mehrere physiologisch akzeptable(s) Salz(e) davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) (wie oben definiert) und/oder physiologisch akzeptablen Salzen davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, wobei die bzw. eine Verbindung der Formel (I) 2-Ethylbutyl-2-(4- hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) ist, oder einer Aromakomposition wie oben beschrieben, ii) Bereitstellen eines oder mehrerer weiterer Bestandteile (s. hierzu auch oben) der herzustellenden Zubereitung, und iii) Inkontaktbringen oder Mischen der in Schritt ii) bereitgestellten weiteren Bestandteile mit dem/den in Schritt i) bereitgestellten Bestandteil(en). Die beschriebenen erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise hergestellt, indem der / die erfindungsgemäß einzusetzende(n) Ester der Homovanillinsäure als Substanz, als Lösung oder in Form einer Aromakomposition in eine der Ernährung oder dem Genuss dienende oder orale pharmazeutische Basis-Zubereitung eingearbeitet wird / werden. Vorteilhafterweise können als Lösung vorliegende erfindungsgemäße Zubereitungen auch z.B. durch Sprühtrocknung in eine feste Zubereitung überführt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden zur Herstellung erfindungsgemäßer Zubereitungen erfindungsgemäß verwendete Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Salze oder Mischungen davon oder eine erfindungsgemäße Aromakomposition und gegebenenfalls andere Bestandteile der erfindungsgemäßen Zubereitung in Form von Emulsionen, in Liposomen, z.B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln, Granulaten oder Extrudaten aus einer für Lebens- und Genussmittel geeigneten Matrix, z.B. aus Stärke, Stärkederivaten, Cellulose oder Cellulosederivaten (z.B. Hydroxypropylcellulose), anderen Polysacchariden (z.B. Alginat), natürlichen Fetten, natürlichen Wachsen (z.B. Bienenwachs, Carnaubawachs) oder aus Proteinen, z.B. Gelatine, eingearbeitet. In einem bevorzugten Herstellungsverfahren werden die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Salze vor dem Einarbeiten mit einem oder mehreren geeigneten Komplexbildnern, beispielsweise mit Cycloglycanen, z.B. Cyclofructanen, Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten, bevorzugt alpha-, beta- und gamma- Cyclodextrin, komplexiert und in dieser komplexierten Form eingesetzt.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand ausgewählter, konkreter Beispiele näher beschrieben. Die Beispiele dienen nur zur Verdeutlichung der Erfindung, ohne diese einzuschränken bzw. darauf zu beschränken. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben auf das Gewicht. Beispiele
Beispiel 1 : Synthese von 2-Ethylbutyl-2-(4-hvdroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23):
5 Homovanillinsäure (2.0 g) wurde mit 2-Ethyl-1-butanol (äquimolar) in Toluol (100 mL) vorgelegt, konz. Schwefelsäure (0.1 g) dazugegeben und für 5 h am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Es wurde zweimal mit ges. wäss. NaHC03-Lösung gewaschen, mit 50 mL Essigester verdünnt, einmal mit Wasser oder wahlweise ges. wäss. NaCI-Lösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel in ca. 45%
10 Ausbeute erhalten. H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.1 , 1.9 Hz, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.49 (h, J = 6.2 Hz, 1 H), 1.38-1.25 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H). 3C-NMR (100 MHz, CDCI3): 5 = 10.97 (2C), 23.26 (2C), 40.26, 41.14, 55.86, 66.86, 1 1 1 .68, 1 14.29, 15 122.12, 125.98, 144.67, 146.41 , 172.07.
GCMS: mlz (%) = 266 [M+] (28), 182 (18), 137 (100), 122 (8), 107 (2), 94 (6), 85 (3), 77 (2), 66 (5), 57 (4), 43 (28).
Beispiel 2: Untersuchung der intestinalen Fettsäureaufnahme:
20 Die Aufnahme freier Fettsäuren in differenzierten Caco-2-Zellen wurde mit Hilfe des QBT Fatty Acid Uptake Kits (Molecular Devices Corporation, Deutschland) untersucht, welcher das fluoreszierende Fettsäureanalogon BODIPY-Dodecansäure verwendet. In Vorbereitung des Assays wurden die differenzierten Caco-2-Zellen durch eine einstündige Inkubation in Serum-freiem Medium unter Standard-Zellkulturbedingungen einer Hungerphase unterzogen. Anschließend erfolgte die Zugabe
25 der Testsubstanzen mit 1 oder 100 μΜ, verdünnt in Hank's balanced salt Solution (HBSS von Lonza, Biozym-Bestellnummer, 882010)-Puffer versetzt mit 20 mM HEPES (verdünnt aus 1 M-Lösung von Gibco, Thermo Fisher-Bestellnummer, 15630056) (im Folgenden als HBSS/HEPES-Puffer bezeichnet). Kontrollen wurden nur mit HBSS/HEPES-Puffer behandelt. Nach einer 30-minütigen Vorinkubation bei 37°C erfolgte die Zugabe des fluoreszierenden Fettsäureanalogon, verdünnt in
30 HBSS/HEPES-Puffer (ergänzt mit 0,2% Fettsäure-freiem BSA [Sigma Aldrich, Deutschland]). Die Fluoreszenzsignale wurden nach Anregung mit 485 nm bei einer Emissionswellenlänge von 515 nm über einen Zeitraum von 1 h in einem Mikrotiterplattenleser (Synergy; BioTek, Deutschland) aufgezeichnet. Ausgehend von einer aus der Messung resultierenden Zeit-Signal-Intensitätskurve wurde die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) ermittelt, um die zelluläre Fettsäureaufnahme nach Substanzbehandlung zu bestimmen. Die so erhaltenen Resultate werden in Prozent bezogen auf die Kontrollbehandlung angegeben (s. Tabelle 1 ).
Tabelle 1 : Ergebnisse der Messung zur Inhibition der Fettsäureaufnahme in Caco-2-Zellen. Dargestellt ist die ermittelte„Area under the Curve" (AUC) für Tests bei jeweils 1 und 100 μΜ Substanzeinsatz (als Prozent der Vehikel-behandelten Kontrolle).
Beispiel 2: Struktur-Wirkunqs-Analvse:
Mit dem in Beispiel 2 ausgeführten Test zur Messung wurden insgesamt 25 Verbindungen der Formel (I) (wie hierin beschrieben) auf ihre inhibitorische Aktivität bezüglich Fettsäureaufnahme in Caco-2- Zellen bei jeweils zwei Konzentrationen (1 und 100 μΜ) in Dreifachbestimmung gemessen. Die ermittelten Aktivitätsdaten wurden anschließend einer Struktur-Wirkungsanalyse mit Hilfe der Software-Pakete StarDrop (Optibrium Ltd) und Vortex (Dotmatics Ltd.) unterzogen. Dabei wurde eine R-Gruppenanalyse mit dem Grundgerüst nach Formel (II) durchgeführt. Hier zeigte sich, dass vor allem solche Verbindungen, bei denen R1 „verzweigtkettig" ist, eine besonders gute Inhibition der Fettsäureaufnahme im zellulären Testsystem aufweisen.
Formel (II)
Ergebnisse:
1-Ethylbutyl-2-(4- C H3 Hyd roxy-3-Methoxy- 87, 12 62,48
Phenyl)Acetat
1-Methylhexyl 2-(4- Hyd roxy-3-Methoxy- 93,38 67,5
Phenyl)Acetat
Homovanillinsäureiso-
100 68,01
butylester
C H3
2-Methylbutyl-2-(4- C H 3 Hyd roxy-3-Methoxy- 98,97 79,02
Phenyl)Acetat
C H3
3-Methylbut-2-Enyl 2- (4-Hyd roxy-3-Methoxy- 101 ,2 80,92
Phenyl)Acetat
lsopentyl-2-(4-Hydroxy-
3-Methoxy- 99,85 82,65
Phenyl)Acetat
Homovanillinsäure-
101 ,2 89,65
propylester [(E)-Hex-2-Enyl]-2-(4- Hyd roxy-3-Methoxy- 100,7 96,53 Phenyl)Acetat
2-Phenylethyl-2-(4-
Hyd roxy-3-Methoxy- 102,7 103,2
Phenyl)Acetat
Anwendungsbeispiele
Anwendunqsbeispiel 1 : Erfrischungsgetränke (zuckerhaltig, kalorienreduziert, kalorienfrei)
Inhaltsstoff Einsatz in Gew.-%
Zubereitung A B c D E F G
Zucker 10 10 7 8 7 (Sucrose)
Glucose/Fructose-Sirup aus 10
Mais, enthaltend 55 Gew.-%
Fructose
Rebaudiosid A 95 % - - 0,02 0,05 - - -
Zitronensäure 0, 15 0, 15 0,06 0, 15 0, 15 0, 15 0, 15
Phosphorsäure - - 0,07 - - - -
Zuckercouleur - - 0, 14 - - - -
Coffein - - 0,01 - - - -
Zitronenaroma 0, 1 0,05 - 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1
Limonenaroma - 0,05 - - - - -
Getränke-Emulsion Typ 0,05
„Cola"
Phloretin - - 0,002 0,003 - 0,002 0,001
Hesperetin - - 0,001 0,002 - - 0,002
Extrakt aus Rubus 0,01 suavissimus, enthaltend 5
Gew.-% Rubusosid bez. auf
das Gesamtgewicht des
Extraktes
Homoeriodictyol-Natriumsalz 0,005 0,005
[(1 R,2S,5R)-2-lsopropyl-5- 0,003 0,001 0,005 0,01 0,0025 0,001 0,005 Methyl-Cyclohexyl] -2-(4- Hyd roxy-3-Methoxy- Phenyl)Acetat
Eriodictyol - 0,0100 0,0100 - - 0,0100 0,0100
Wasser au F 100 auffüllen Die Zutaten wurden in der angegebenen Reihenfolge gemischt und mit Wasser auf 100 % aufgefüllt. Die Mischungen werden in Glasflaschen gefüllt und carbonisiert.
Anwendungsbeispiel 2: Verwendung in einem Kaugummi
Teile A bis D werden gemischt und intensiv geknetet. Die Rohmasse kann z.B. in Form von dünnen Streifen zu verzehrsfertigen Kaugummis verarbeitet werden.
Anwendunqsbeispiel 3: Verwendung in Hartkaramellen
Palatinit bzw. der Zucker wurden ggfs. nach Zugabe der Zitronensäure mit Wasser gemischt und die Mischung bei 165 °C aufgeschmolzen und anschließend auf 1 15°C abgekühlt. Das Aroma und die anderen Bestandteile wurden zugegeben und nach dem Durchmischen in Formen gegossen, nach dem Erstarren aus den Formen entfernt und anschließend einzeln verpackt. Anwendunqsbeispiel 4: Fettarme Joghurts
Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und auf 5°C gekühlt.
Anwendunqsbeispiel 5: Fruchtqummis
Inhaltsstoff Zubereitung (Angaben als Gew.-%)
A B
Saccharose 34,50 8,20
Glucosesirup, DE 40 31 ,89 30,09
Iso Syrup C* Tru Sweet 01750 (Cerestar GmbH) 1 ,50 2, 10
Gelatine 240 Bloom 8,20 9,40
Polydextrose (Litesse® Ultra, Danisco Cultor GmbH) - 24,40
Gelber und roter Farbstoff 0,01 0,01
Citronensäure 0,20 Kirscharoma, enthaltend 1 Gew.-% Hesperetin und 0, 10 0,3 Gew.-% Phloretin bezogen auf das Aroma
Homovanillinsäure-Sec-Butylester 0,01 0,01
Eriodictyol 0,0100
Wasser ad 100 ad 100
Polydextrose ist ein nicht süß schmeckendes Polysaccharid mit niedrigem Brennwert.
Anwendunqsbeispiel 6: Fruchtsäfte und Fruchtsaftgetränke
Anwendunqsbeispiel 7: Milchmixgetränk auf Trockenbasis
Inhaltsstoff Einsatz in Gramm
Zubereitung A B C D E F G
Zucker, fein 5 5 5 5 5 5 5
Homovanillinsäure-Sec- 0,03 0,03 0,03 0,03 0,02 0,015 0,03 Butylester, 10% Aroma Typ Cappuccino 0,2 0,2 0,2 0,2
sprühgetrocknet
Aroma Typ Erdbeer 0, 1 0, 1 0, 1 sprühgetrocknet
Rote Bete Farbpulver 0, 1 0,08 0, 1 sprühgetrocknet
Zuckercouleur 0, 15 0, 15 0, 15 0, 15 - - -
Xanthan 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1
Magermilchpulver 10 10 10 - 10 - -
Milchpulver lactosereduziert 10 10
(Fa. Omira, Ravensburg)
Lupinenproteinpulver - - - 5 - - -
Die Zutaten werden gemischt und unter Schutzgas oder im Vakuumbeutel abgepackt. Zur Verwendung wird das Pulver in 100 ml Wasser (Zimmertemperatur) aufgerührt und dann verzehrt.
Anwendunqsbeispiel 8: Sprühgetrocknete Zubereitung als Halbfertiqware zur Aromatisierunq von erfindunqsqemäßen Fertigwaren
Das Trinkwasser wird in einem Behälter vorgelegt und das Maltodextrin und das Gummi Arabicum darin gelöst. Anschließend wird das [(1 R,2S,5R)-2-lsopropyl-5-Methyl-Cyclohexyl]-2-(4-Hydroxy-3- Methoxy-Phenyl)Acetat mit einem Turrax in die Trägerstoff lös ung emulgiert. Die Temperatur der Sprühlösung sollte 30°C nicht überschreiten. Das Gemisch wird dann sprühgetrocknet (Solltemperatur Eingang: 185 - 195°C, Solltemperatur Ausgang: 70 - 75°C). Die sprühgetrocknete Halbfertigware enthält ca. 18 - 22 % an [(1 R,2S,5R)-2-lsopropyl-5-Methyl- Cyclohexyl]-2-(4-Hydroxy-3-Methoxy-Phenyl)Acetat und kann zur Herstellung einer hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Zubereitung verwendet werden.
Anwendunqsbeispiel 9: Verwendung in einem Soja-Getränk Die Verbindung [(1 R,2S,5R)-2-lsopropyl-5-Methyl-Cyclohexyl]-2-(4-Hydroxy-3-Methoxy-Phenyl)Acetat wurde in Ethanol vorgelöst und zu einer Sojamilch aus einem lokalen Supermarkt hinzugefügt. Die Mischung wurde zusammen mit dem Milcharoma im Becherglas verrührt.
Anwendunqsbeispiel 10: Molkenproteindrink Herstellung eines Frucht-Molkenproteingetränkes nach u.g. Rezeptur mit anschließender Homogenisierung und Pasteurisierung.
Inhaltsstoff Einsatz in Gew.-%
Molkenproteinisolat 8 %
Fruchtsaftkonzentrat-Mix (Mango, Banane, Karotte, Orange) 10 %
Zitronensäure 50%-ig 0,2 %
Pektin 0,4 %
Vitamin-Mischung 0,01 %
Mineralsalz-Mischung 1 %
10 % [(1 R,2S,5R)-2-lsopropyl-5-Methyl-Cyclohexyl]-2-(4- 0, 1 %
Hydroxy-3-Methoxy-Phenyl)Acetat
Mango Aroma (Symrise) 0,05 %
Trinkwasser zu 100% auffüllen Anwendunqsbeispiel 1 1 : Hochproteinhaltiqes Getränk (Sportlernahrunq)
Die trockenen Zutaten werden gemischt und anschließend in Trinkwasser gelöst
Anwendunqsbeispiel 12: Diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (FSMP) Herstellung eines UHT-Getränkes nach u.g. Rezeptur.
Inhaltsstoff Einsatz in Gew.-%
Molkenproteinkonzentrat (min. 80% Protein TS) 12 %
Trinkwasser zu 100% auffüllen
Glukosesirup 10 %
Pflanzliche Ole 4 %
Saccharose 2 %
Maltodextrin 1 ,5 %
Vitamin-Mischung 0,05 %
Mineralsalz-Mischung 2 %
Vanille Aroma (Symrise) 0,2 %
Lecithin 0, 1 %
Zitronensäure 0,05 %
10 % 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat in Ethanol 0, 1 %

Claims

Patentansprüche:
1. Nicht-therapeutische Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
wobei
(i) R und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen darstellen,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkylphenylrest oder einen Phenylalkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylphenylrest oder einen Phenylalkenylrest darstellen, oder
(ii) R und R3 zusammen mit den sie verknüpfenden Kohlenstoffatomen einen Cyclohexylring bilden, der optional mit einem zusätzlichen Rest R5 substituiert ist, wobei R5 ein Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen darstellt,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkylphenylrest oder einen Phenylalkylrest oder einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylphenylrest oder einen Phenylalkenylrest darstellt, oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, oder einer Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) und/oder physiologisch akzeptable Salze davon, wobei jeweils die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) und/oder Salzen davon, wobei jeweils die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, zum Inhibieren oder Reduzieren der Absorption freier Fettsäuren im Dünndarm.
Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die freien Fettsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe der gesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von mehr als 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Butansäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Dodecansäure, Tridecansäure, Tetradecansäure, Pentadecansäure, Hexadecansäure, Heptadecansäure, Octadecansäure, Nonadecansäure, Eicosansäure, Heneicosansäure, Docosansäure, Tetracosansäure, Hexacosansäure, Octacosansäure, Triacontansäure, Dotriacontansäure und Tetratriacontansäure.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei für die Verbindung der Formel (I) bzw. eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) unabhängig voneinander in der Mischung gilt:
R und R2 stellen jeweils ein Wasserstoffatom dar,
R3 stellt ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, einen Alkylphenylrest oder einen Phenylalkylrest oder einen Alkenylphenylrest oder einen Phenylalkenylrest dar,
R4 stellt ein Wasserstoffatom dar, vorzugsweise wobei die Verbindung der Formel (I) bzw. eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) in der Mischung ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus
2-Phenylethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (1)
[(E)-Cinnamyl]-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (2)
[(E)-Hex-2-enyl]-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (5)
[(Z)-Hex-3-enyl]-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (6)
Heptyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (13)
Ethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (16)
Propyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (17)
Butyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (18)
Pentyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (19)
Hexyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (20)
3-Phenylpropyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (21 )
4-Phenylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (22)
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei für die Verbindung der Formel (I) bzw. eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) unabhängig voneinander in der Mischung gilt:
(i) R und R2 stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl oder Ethyl dar,
R3 und R4 stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar, oder
Formel (I) entspricht der folgenden Formel (la)
R2 stellt ein Wasserstoffatom dar,
R4 stellt 2-Propyl dar, vorzugsweise wobei die Verbindung der Formel (I) bzw. eine, mehrere oder sämtliche Verbindungen der Formel (I) in der Mischung ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus
1-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (3)
3
3-Methylbut-2-enyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (4) lsopropyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (7) sec-Butyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (8)
lsobutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (9)
lsopentyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (10)
2-Methylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (11 )
1-Methylpentyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (12)
1-Methylhexyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (14)
(2-lsopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (15)
2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23)
5. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche in einer pharmazeutischen, einer der Ernährung oder einer dem Genuss dienenden Zubereitung, vorzugsweise wobei die Gesamtmenge an Verbindung(en) der Formel (I) und/oder Salz(en) davon in der Zubereitung ausreicht, um die Absorption freier Fettsäuren im Dünndarm zu inhibieren oder zu reduzieren.
6. Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert oder physiologisch akzeptables Salz davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, oder Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder physiologisch akzeptable Salze davon, wobei jeweils die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder Salzen davon, wobei jeweils die phenolische Hydroxygruppe in Formel (I) deprotoniert ist, zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zum Inhibieren oder Reduzieren der Absorption freier Fettsäuren im Dünndarm, vorzugsweise zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die durch übermäßige Fettsäureaufnahme im Dünndarm gekennzeichnet ist.
7. Aromakomposition, umfassend 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) oder ein Salz davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe deprotoniert ist, oder eine Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder ein oder mehrere physiologisch akzeptable Salze davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder physiologisch akzeptablen Salzen davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, wobei die bzw. eine Verbindung der Formel (I) 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) ist, vorzugsweise zudem umfassend einen oder mehrere weitere, nicht der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert entsprechende Aromastoffe.
8. Pharmazeutische Zubereitung, der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitung, umfassend
2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23)
oder ein Salz davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe deprotoniert ist, oder eine Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder ein oder mehrere physiologisch akzeptable Salze davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder physiologisch akzeptablen Salzen davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, wobei die bzw. eine Verbindung der Formel (I) 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) ist, oder eine Aroma komposition nach Anspruch 7.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, zudem umfassend ein oder mehrere übliche Grund-, Hilfs- und Zusatzstoffe in einer Menge von, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, 5 bis 99,9999 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, und/oder
Wasser in einer Menge, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, bis zu 99,9999 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 80 Gew.-%.
10. Zubereitung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Gesamtmenge an Verbindung(en) der Formel (I) und/oder Salz(en) davon in der Zubereitung ausreicht, um die Absorption freier Fettsäuren im Dünndarm zu inhibieren oder zu reduzieren.
1 1. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung, einer der Ernährung oder einer dem Genuss dienenden Zubereitung, vorzugsweise einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, umfassend folgende Schritte: i) Bereitstellen von 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) oder eines Salzes davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe deprotoniert ist, oder einer Mischung umfassend eine oder mehrere unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder ein oder mehrere physiologisch akzeptable(s) Salz(e) davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, oder bestehend aus mehreren unterschiedlichen Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 definiert und/oder physiologisch akzeptablen Salzen davon, wobei die phenolische Hydroxygruppe jeweils deprotoniert ist, wobei die bzw. eine Verbindung der Formel (I) 2-Ethylbutyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetat (23) ist, oder einer Aromakomposition nach Anspruch 7, ii) Bereitstellen eines oder mehrerer weiterer Bestandteile der herzustellenden Zubereitung, und iii) Inkontaktbringen oder Mischen der in Schritt ii) bereitgestellten weiteren Bestandteile mit dem/den in Schritt i) bereitgestellten Bestandteil(en).
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