[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EP1549326A1 - Formulation orale seche a visee phlebotonique et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilite capillaire et de la crise hemorroidaire, sous forme pharmaceutique de comprime a croquer contenant de la diosmine - Google Patents

Formulation orale seche a visee phlebotonique et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilite capillaire et de la crise hemorroidaire, sous forme pharmaceutique de comprime a croquer contenant de la diosmine

Info

Publication number
EP1549326A1
EP1549326A1 EP03780209A EP03780209A EP1549326A1 EP 1549326 A1 EP1549326 A1 EP 1549326A1 EP 03780209 A EP03780209 A EP 03780209A EP 03780209 A EP03780209 A EP 03780209A EP 1549326 A1 EP1549326 A1 EP 1549326A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formulation
diosmin
sorbitol
tablet
xylitol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03780209A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Catherine Meignant
Corinne Vieillard-Baron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Innothera SAS
Original Assignee
Laboratoires Innothera SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Innothera SAS filed Critical Laboratoires Innothera SAS
Publication of EP1549326A1 publication Critical patent/EP1549326A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Definitions

  • the invention relates to a new dosage form ("pharmaceutical form") for a tablet containing diosmin.
  • Diosmin is a naturally occurring bioflavonoid found, for example, in the peel of citrus fruits. It has already been proposed to use flavonoids other than diosmin in various indications, for example a water-soluble flavonoid combined with a metallic compound, to combat conditions of the ENT sphere, as described in WO- A-02/09699 (Immupharm APS). Diosmin, on the other hand, is specifically known for its veinotonic properties.
  • Diosmin used in the pharmaceutical industry is a hemisynthesis product in the form of a hygroscopic powder, practically insoluble in water but soluble in DMSO, obtained from the natural product hesperidin. a series of extraction treatment, processing and purification.
  • FR-A-2 760 075 and FR-A-2 760 016 (Innokem) which describe two industrial manufacturing processes for diosmin by oxidation with iodine.
  • the semisynthetic resulting product is a pharmaceutical active ingredient described in "Diosmin" monograph of the European Pharmacopoeia, 4 th edition.
  • this active ingredient is a mixture of several substances, including pure diosmin and related substances such as hesperidin, linearin, diosmetin.
  • the water content of the product obtained is of the order of 1 to 5%, typically of the order of 3%.
  • the content of pure diosmin is at least 90% and at most 101% compared to the anhydrous substance.
  • the term "native diosmin” will be used subsequently to designate this active principle as described in the European Pharmacopoeia, in the form of the hemisynthesis product available industrially from the various producers of this substance, and by "titrated diosmin" pure diosmin included in the mixture of substances forming the native diosmin.
  • Diosmin is known for its venotonic properties by vasoconstrictor action and increase in venous tone, decrease in the volume of venous stasis, lowering of average venous pressure, increase in systolic and diastolic blood pressure in post-operative orthostatic hypotension . It also has vasculoprotective properties by increasing the resistance of vessels and decreasing their permeability.
  • venous insufficiency in particular the improvement of symptoms related to venolymphatic insufficiency such as heavy legs, pain, impatience of the primo-decubitus), capillary fragility and the treatment of related functional signs. to hemorrhoidal crisis.
  • One solution consists in developing a drinkable liquid form, typically from a powder or granules for oral suspension packaged in sachets, as described by EP-A-0 711 560 (Adir et Cie) for effervescent granules, FR-A-2 661 830 (J. Corbière) for a soluble or dispersible powder or FR-A-2 661 610 (Rhône-Poulenc Santé) for a lyophilized form to disperse or dissolve.
  • a first line of research consisted in trying to reduce the total mass of the tablet by reducing the mass of its excipients (while keeping the same dose of active ingredient), for example by trying to reduce the total mass to a value of around 750 mg for a tablet dosed with 600 mg of titrated diosmin.
  • the basic idea of the invention consists, on the contrary, in increasing the mass of the excipients to remedy this fragility, with a particular choice of these excipients making it possible to achieve a chewable form.
  • the chewable forms are in the form of relatively bulky tablets, typically from 2000 to 3000 mg of unit mass, which makes it easier to choose excipients which can give the tablet the desired mechanical properties.
  • the chewable forms are generally very well accepted by patients, since the choice of excipients makes it possible to give them a pleasant flavor and to mask an unpleasant consistency or taste of the active principle (diosmin is indeed present in the mouth a slightly earthy consistency, which should be masked).
  • FR-A-2 774 291 (Innothera Laboratory) describes a chewable tablet whose particular composition makes it possible to effectively mask the unpleasant taste of an iron salt present in small amounts to improve it. patient acceptance.
  • the object of the invention is to propose a new pharmaceutical form of tablets containing diosmin as active ingredient, the combination of excipients of which meets both technical and patient acceptability constraints.
  • the object of the invention is to provide a tablet:
  • the invention provides, as a new product, a dry oral formulation for phlebotonic and vasculoprotective purposes for the treatment of venous insufficiency, capillary fragility and hemorrhoidal crisis , this formulation being in pharmaceutical form of tablet comprising, as a mixture, at least one active principle containing diosmin and a combination of excipients, characterized in that said pharmaceutical form is a form of chewable, suckable or chewable tablet .
  • the hardness of the tablet is advantageously between 150 and 250 N, preferably between 150 and 200 N.
  • the diosmin used can be a native diosmin, the residual water content of which is between 1 and 5%, preferably between 2 and 4%, very preferably of the order of 3%, and the average diameter, between 20 and 50 .mu.m.
  • the diosmin used can also be a granulated diosmin, the residual water content of which is between 4 and 8%, and the average diameter, between 50 and 150 ⁇ m.
  • the combination of excipients comprises at least one polyol, and the ratio of the mass of the polyol, or of all of the polyols, to the titrated mass of diosmin is then preferably between 2 and 3.
  • the polyol, or one of the polyols, is advantageously sorbitol.
  • excipients can in particular comprise at least two polyols, advantageously xylitol and sorbitol, in a mass ratio of sorbitol to xylitol preferably greater than 1, very preferably between 1, 20 and 1.50.
  • Preferred combinations of excipients include:
  • - a polyol a sweetener, a compression agent, a lubricant, an acidifier and a flavor
  • the compression agent can be chosen from the group comprising dicalcium phosphate, lactose and their mixtures, preferably dicalcium phosphate.
  • the lubricant can be chosen from the group comprising talc, stearic acid, magnesium stearate and mixtures thereof.
  • excipients can also comprise, when the active principle is a granulated diosmin, an additional granulating agent, in particular chosen from the group comprising hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starches, dextrins, oses, polyols and their mixtures.
  • an additional granulating agent in particular chosen from the group comprising hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starches, dextrins, oses, polyols and their mixtures.
  • one of the sorbitol or xylitol polyols is replaced by mannitol.
  • a preferred formulation comprises the following constituents: native diosmin; xylitol; sorbitol; dicalcium phosphate; lubricant selected from the group comprising talc, stearic acid, magnesium stearate and mixtures thereof; acidifier and aroma.
  • the preferred quantitative formula is: titrated mass of diosmin 600 mg; xylitol 600 to 800 mg, preferably 700 mg; sorbitol 750 to 950 mg, q.s. one 2400 mg unit mass tablet; dicalcium phosphate 10 to 60 mg, preferably 25 mg; talc 20 to 50 mg, preferably 30 mg; stearic acid 10 to 30 mg, preferably 15 mg; magnesium stearate 30 to 60 mg, preferably 45 mg; flavor 15 to 40 mg, preferably 25 mg; citric acid 3 to 8 mg, preferably 5 mg; or a quantitative homothetic formula.
  • diosmin of Pharmacopoeia quality as commercially available
  • diosmin is not used as such (native) but after having undergone a preliminary stage of wet granulation before its incorporation into the mixture to be compressed.
  • Native diosmin (European Pharmacopoeia, 4 th edition) is a gray to light yellow, hygroscopic powder, practically insoluble in water but soluble in DMSO.
  • the native diosmin contains at least 90% and at most 101% of titrated diosmin with respect to the anhydrous substance. Its water content, determined by microdosing, is not more than 6%.
  • a native diosmin having a water content of between 1 and 5%, preferably between 2 and 4%, very preferably around 3%.
  • water content is determined according to the analytical methods specified in the European Pharmacopoeia, 4th edition, under 2.5.12 "Semi-micro water.”
  • Native diosmin is in the form of a sparse powder, its density being of the order of 0.4 to 0.45. Its particle size is a monomodal distribution characterized by an average diameter of the order of 20 to 50 ⁇ m.
  • Diosmin is naturally compressible, with a compressibility index varying between 20 and 50, a Hausner ratio greater than 1 and a compaction capacity greater than 20. Although compressible, native diosmin lacks cohesion between particles, so it will be necessary to choose excipients (see below) allowing to bring a satisfactory cohesion. Diosmin, which is not soluble in water as indicated, becomes quite pasty on the palate, with a consistency that can be described as earthy or chalky, which should be masked by a choice appropriate excipients (see also below) for the tablet to be acceptable to the patient.
  • the diosmin instead of introducing a native diosmin into the mixture to be compressed, the latter can be subjected to a preliminary treatment of wet granulation. This step is carried out in a conventional manner by mixing the diosmin with an appropriate granulating agent, then granulating proper and finally drying the powder so as to adjust the residual water content.
  • the granulation is an aqueous granulation with the addition of a granulating agent, preferably a hydrophilic cellulose derivative such as hydroxypropylmethylcellulose. It is also possible to use, as a variant or in addition, hydrophilic granulation polymers such as polyvinylpyrrolidones, native or modified starches, dextrins, oses, polyols and their mixtures.
  • the granulation is carried out so as to increase the particle size of the particles up to an average diameter of the order of 50 to 150 ⁇ m, preferably approximately 50 ⁇ m. A larger, technically possible mean diameter would, however, introduce a grainy, crunchy feeling, generally perceived less pleasant by patients than with a finer grain size.
  • the tablet must have acceptable taste and flavor, preferably pleasant for the patient,
  • the tablet of the invention comprises as excipients one or more diluents-sweeteners, a compression agent, a lubricating agent, a flavoring, and optionally an acidifier and / or an additional sweetener.
  • Thinners-sweeteners one or more polyols, advantageously two different polyols, advantageously a mixture of xylitol and sorbitol, are advantageously used as diluent-sweeteners. These polyols have the advantage of offering a sweet flavor and providing a pleasant sensation of freshness on the palate. They are more acariogenic and very low in calories. They also have binder properties and excellent compressibility properties which make them suitable for manufacture by direct compression. The ratio of the mass of the polyol (if only one polyol is used) or of all the polyols, relative to the titrated mass of diosmin is preferably between 2 and 3.
  • the sorbitol / xylitol ratio is adjusted to meet the different technical and taste constraints mentioned above (absence of cleavage and sticking phenomenon, pleasant taste, masking of the earthy consistency of diosmin, etc.). More specifically, this sorbitol / xylitol ratio is greater than 1, preferably between 1.2 and 1.5.
  • diluents-sweeteners are as follows:
  • - single polyol + dare for example sorbitol + fructose or sucrose, or xylitol + fructose or sucrose.
  • Compression agent this excipient brings hardness to the tablet and prevents post-compression cleavage.
  • Dicalcium phosphate is preferably used (for example of the Emcompress® type from Pennwest Pharmaceuticals Co.).
  • Other compression agents can be used as a variant or as a supplement, for example lactose.
  • Lubricant this excipient has the function of avoiding the seizing phenomenon at the level of the dies of the presses to compress and has non-stick properties; it is chosen from conventional lubricants such as stearic acid, magnesium stearate and talc or (preferably) a combination of two or three of these products.
  • Flavor this excipient is chosen from conventional additives according to the taste that one wishes to give to the tablet, for example an orange flavor.
  • Acidifier it is possible to add a small amount to the preparation of an acidifier such as citric acid to improve its taste qualities.
  • Additional synthetic sweetener to increase the sweetness when it is not deemed sufficient, especially when using a single diluent-sweetener such as sorbitol, it is possible to add a small synthetic sweetener powerful such as aspartame, potassium cyclamate, potassium acesulfame or sodium saccharinate.
  • a tablet is produced by direct compression.
  • the manufacturing operating protocol is conventional, by simple mixing of the active principle (native diosmin or granulated diosmin) with the various excipients then compression on a press.
  • the (non-limiting), qualitative and quantitative, formula of this example pre- is as follows, for a tablet dosed with 600 mg of titrated diosmin:
  • diosmin 600 mg of titrated mass, corresponding in this example to a mass of native diosmin of 683.45 mg if this native diosmin has a residual water content of 2.95% and a titer of 90.46% over dry pure diosmin,
  • - sorbitol type Neosorb® P60W, Roquette
  • - dicalcium phosphate type Emcompress®, Pennwest
  • - xylitol 600 to 800 mg
  • - sorbitol 750 to 950 mg (q.s. a 2400 mg tablet)
  • - talc 20 to 50 mg
  • - stearic acid 10 to 30 mg
  • the tablet obtained has a total mass of 2400 mg per 600 mg of titrated diosmin.
  • the unit mass of the tablet is preferably between 2000 and 3000 mg, advantageously between 2200 and 2600 mg, very advantageously 2400 mg, for 600 mg of titrated diosmin.
  • Tablet hardness measured according to the analytical methods described in the European Pharmacopoeia, 4th edition, the title 2.9.8 "Tensile strength of the tablets" is 150 N.
  • the hardness is preferably between 150 and 250 N, very advanced tagging between 150 and 200 N.
  • this formulation is a formulation without sugar (without dare), without sodium and without additional synthetic sweetener (most of them, for example aspartame, having certain contraindications).
  • diosmin typically varying between 300 and 1200 mg of titrated diosmin.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Cette formulation comprend, en mélange, au moins un principe actif con­tenant de la diosmine, native ou granulée, et une combinaison d'excipi­ents. La forme pharmaceutique est celle d'un comprimé à croquer, à su­cer ou à macher. Les excipients peuvent comprendre au moins deux po­Iyols tels que le xylitol et le sorbitol, ainsi qu'un agent de compression tel que le phosphate dicalcique.

Description

Formulation orale sèche à visée phlébotonique et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilité capillaire et de la crise hémorroïdaire, sous forme pharmaceutique de comprimé à croquer contenant de la diosmine
L'invention concerne une nouvelle forme galénique ("forme pharmaceutique") pour un comprimé contenant de la diosmine. La diosmine est un bioflavonoïde connu à l'état naturel, qui se trouve par exemple dans l'écorce des agrumes. On a déjà proposé d'utiliser les flavonoïdes autres que la diosmine dans diverses indications, par exemple un flavonoïde soluble dans l'eau combiné avec un composé métallique, pour lutter contre des affections de la sphère ORL, comme cela est décrit dans le WO-A-02/09699 (Immupharm APS). La diosmine, quant à elle, est spécifiquement connue pour ses propriétés veinotoniques.
La diosmine utilisée dans l'industrie pharmaceutique est un produit d'hé- misynthèse se présentant sous forme d'une poudre hygroscopique, pratiquement insoluble dans l'eau mais soluble dans le DMSO, obtenue à par- tir de l'hesperidine produit naturel après une série de traitements d'extraction, de transformation et de' purification. On pourra par exemple se référer aux FR-A-2 760 075 et FR-A-2 760 016 (Innokem) qui décrivent deux procédés de fabrication industrielle de la diosmine par oxydation avec de l'iode. Le produit d'hémisynthèse ainsi obtenu est un principe actif pharmaceutique décrit à la monographie "Diosmine" de la Pharmacopée européenne, 4e édition.
Du fait de son origine, ce principe actif est un mélange de plusieurs substances, incluant de la diosmine pure et des substances apparentées telles que l'hesperidine, la linéarine, la diosmétine. La teneur en eau du produit obtenu est de l'ordre de 1 à 5%, typiquement de l'ordre de 3%. La teneur en diosmine pure est d'au moins 90% et d'au plus 101% par rapport à la substance anhydre. On utilisera par la suite le terme de "diosmine native" pour désigner ce principe actif tel que décrit à la Pharmacopée européenne, sous la forme du produit d'hémisynthèse disponible industriellement auprès des divers producteurs de cette substance, et par "diosmine titrée" la diosmine pure incluse dans le mélange de substances formant la diosmine native. La diosmine est connue pour ses propriétés veinotoniques par action va- soconstrictrice et augmentation du tonus veineux, diminution du volume de la stase veineuse, abaissement de la pression veineuse moyenne, augmentation de la pression sanguine systolique et diastolique dans l'hypotension orthostatique post-opératoire. Elle présente également des propriétés vasculoprotectrices par augmentation de la résistance des vais- seaux et diminution de leur perméabilité.
Ses indications thérapeutiques principales sont l'insuffisance veineuse (en particulier l'amélioration des symptômes en rapport avec l'insuffisance vei- nolymphatique tels que jambes lourdes, douleurs, impatiences du primo- décubitus), la fragilité capillaire et le traitement des signes fonctionnels liés à la crise hémorroïdaire.
Les progrès dans l'étude des propriétés pharmacologiques de la diosmine ont conduit ces dernières années à une augmentation des posologies quotidiennes.
On est ainsi passé d'une posologie quotidienne de 2 x 150 mg il y a une vingtaine d'années à une posologie de 600 mg en une prise unique, pouvant aller jusqu'à 2 x 600 mg à 3 x 600 mg dans certaines indications comme le traitement de la crise hémorroïdaire.
Ces posologies conduisent à une masse et donc à un volume importants de principe actif, d'autant plus que, ce principe actif n'étant pas une subs- tance pure, pour une forme dosée par exemple à 600 mg de diosmine titrée, il est nécessaire de prévoir par exemple environ 660 mg de principe actif diosmine native.
Ceci peut entraîner un certain nombre de difficultés pratiques, ce médicament étant administré par voie orale. Une solution consiste à élaborer une forme liquide buvable, typiquement à partir d'une poudre ou de granulés pour suspension buvable conditionnés en sachets, comme cela est décrit par les EP-A-0 711 560 (Adir et Cie) pour des granulés effervescents, FR-A-2 661 830 (J. Corbière) pour une poudre soluble ou dispersible ou FR-A-2 661 610 (Rhône-Poulenc Santé) pour une forme lyophilisée à disperser ou à dissoudre. Cette forme liquide buvable, si elle permet de conditionner des quantités importantes de principe actif, n'est pas toujours bien acceptée par les patients compte tenu des manipulations impliquant de déchirer le sachet, verser et mettre en suspension la poudre ou les granulés. Pour cette raison, les formes pharmaceutiques les plus courantes des médicaments contenant de la diosmine sont les formes sèches, le principe actif étant mélangé à divers excipients et préparé sous forme d'un comprimé nu (comprimé stricto sensu), pellicule ou dragéifié. Les comprimés de diosmine que l'on trouve actuellement sur le marché sont donc des comprimés présentant une masse et un volume assez importants : par exemple, dans le cas de la spécialité Diovenor® 600 mg commercialisée par les Laboratoires Innothéra, la masse unitaire du comprimé est d'environ 925 mg pour 600 mg de diosmine titrée. Ces comprimés peuvent être difficiles à avaler pour certains patients, no- tamment âgés. Or le traitement de l'insuffisance veineuse est souvent un traitement prolongé, typiquement de plusieurs semaines au moins, et, si la prise quotidienne du médicament entraîne un désagrément, ce traitement risque d'être mal observé par le patient - réaction que l'on rencontre en particulier pour les comprimés à avaler volumineux, difficiles à déglutir. De plus, il est en pratique impossible de réaliser en comprimé à avaler des doses unitaires supérieures à 600 mg de diosmine titrée, car cela conduirait à des comprimés extrêmement difficiles à administrer. Il serait par ailleurs souhaitable de pouvoir disposer de doses unitaires plus élevées, par exemple titrées à 1200 mg de diosmine, mais il a été jusqu'à présent impossible de concevoir une forme sèche correspondante qui soit acceptable par la majorité des patients.
Un premier axe de recherche a consisté à tenter de réduire la masse totale du comprimé en diminuant la masse de ses excipients (tout en conservant la même dose de principe actif), par exemple en essayant de ré- duire la masse totale à une valeur de l'ordre de 750 mg pour un comprimé dosé à 600 mg de diosmine titrée.
Ces recherches ont révélé un certain nombre de difficultés technologiques - résultant de la très faible proportion d'excipients -, avec notamment des phénomènes de clivage du comprimé après compression, ainsi que des difficultés lors de l'étape de pelliculage. Ainsi, il n'a pas été possible d'à- boutir par cette voie à un produit satisfaisant, la forme obtenue se révélant trop fragile.
L'idée de base de l'invention consiste, au contraire, à augmenter la masse des excipients pour remédier à cette fragilité, avec un choix particulier de ces excipients permettant d'aboutir à une forme à croquer.
Ici et dans la suite, on entendra par "comprimé à croquer" (forme pharmaceutique connue dans la terminologie anglo-saxonne sous le terme de chewable tablet) aussi bien un comprimé "à croquer" au sens strict, qu'un comprimé "à sucer" ou "à mâcher", termes qui désignent ici des formes pharmaceutiques équivalentes.
Les formes à croquer se présentent sous forme de comprimés relativement volumineux, typiquement de 2000 à 3000 mg de masse unitaire, ce qui permet de choisir plus aisément des excipients qui puissent donner au comprimé les propriétés mécaniques souhaitées. De plus, les formes à croquer sont généralement très bien acceptées par les patients, dès lors que le choix des excipients permet de leur donner une saveur agréable et de masquer une consistance ou un goût désagréable du principe actif (la diosmine présente en effet en bouche une consistance un peu terreuse, qu'il convient de masquer). Ainsi, dans un domaine différent, le FR-A-2 774 291 (Laboratoire Innothé- ra) décrit un comprimé à croquer dont la composition particulière permet de masquer efficacement le goût désagréable d'un sel de fer présent en faibles quantités pour en améliorer l'acceptance par les patients. De façon générale, l'invention a pour objet de proposer une nouvelle for- me pharmaceutique de comprimés contenant de la diosmine comme principe actif, dont la combinaison d'excipients réponde aux contraintes à la fois techniques et d'acceptabilité par les patients. En d'autres termes, l'invention a pour objet de proposer un comprimé :
- qui puisse être mis en œuvre à l'échelle industrielle et sans surcoût avec les techniques de fabrication habituelles,
- qui présente une cohésion et une stabilité mécaniques finales suffisantes, qui ne risque pas de se casser lors du conditionnement et de sa manipulation par le patient,
- qui ne soit cependant pas trop dur pour pouvoir être croqué aisément, - et qui soit de saveur et de consistance agréables en bouche. Plus précisément, dans son aspect le plus général, l'invention propose, en tant que produit nouveau, une formulation orale sèche à visée phlébotoni- que et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilité capillaire et de la crise hémorroïdaire, cette formulation étant sous forme pharmaceutique de comprimé comprenant, en mélange, au moins un principe actif contenant de la diosmine et une combinaison d'excipients, caractérisée en ce que ladite forme pharmaceutique est une forme de comprimé à croquer, à sucer ou à mâcher. La dureté du comprimé est avantageusement comprise entre 150 et 250 N, de préférence entre 150 et 200 N.
La diosmine utilisée peut être une diosmine native, dont la teneur résiduelle en eau est comprise entre 1 et 5 %, de préférence entre 2 et 4 %, très préférentiellement de l'ordre de 3 %, et le diamètre moyen, entre 20 et 50 μm. La diosmine utilisée peut également être une diosmine granulée, dont la teneur résiduelle en eau est comprise entre 4 et 8 %, et le diamètre moyen, entre 50 et 150 μm.
Dans une forme de mise en oeuvre préférentielle, la combinaison d'excipients comprend au moins un polyol, et le ratio de la masse du polyol, ou de l'ensemble des polyols, à la masse titrée de diosmine est alors de préférence compris entre 2 et 3. Le polyol, ou l'un des polyols, est avantageusement le sorbitol.
La combinaison d'excipients peut en particulier comprendre au moins deux polyols, avantageusement le xylitol et le sorbitol, dans un ratio mas- sique du sorbitol au xylitol de préférence supérieur à 1 , très préférentiellement compris entre 1 ,20 et 1 ,50. Les combinaisons d'excipients préférées comprennent notamment :
- un polyol, un édulcorant, un agent de compression, un lubrifiant, un acidifiant et un arôme ; - un polyol, un ose, un agent de compression, un lubrifiant, un acidifiant et un arôme ;
- du sorbitol, un agent de compression, un lubrifiant, un acidifiant et un arôme ;
- du xylitol, du sorbitol, un agent de compression, un lubrifiant, un acidi- fiant et un arôme. L'agent de compression peut être choisi dans le groupe comprenant le phosphate dicalcique, le lactose et leurs mélanges, de préférence le phosphate dicalcique.
Le lubrifiant peut être choisi dans le groupe comprenant le talc, l'acide sté- arique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges.
Là combinaison d'excipients peut en outre comprendre, lorsque le principe actif est une diosmine granulée, un agent de granulation additionnel, notamment choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropylméthylcellu- lose, la polyvinylpyrrolidone, les amidons, les dextrines, les oses, les po- lyols et leurs mélanges.
En variante, dans les diverses formulations ci-dessus à deux polyols, l'un des polyols sorbitol ou xylitol est remplacé par le mannitol. Une formulation préférée comprend les constituants suivants : diosmine native ; xylitol ; sorbitol ; phosphate dicalcique ; lubrifiant choisi dans le groupe comprenant le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges ; acidifiant et arôme.
La formule quantitative préférentielle en est : masse titrée de diosmine 600 mg ; xylitol 600 à 800 mg, de préférence 700 mg ; sorbitol 750 à 950 mg, q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg ; phosphate dicalci- que 10 à 60 mg, de préférence 25 mg ; talc 20 à 50 mg, de préférence 30 mg ; acide stéarique 10 à 30 mg, de préférence 15 mg ; stéarate de magnésium 30 à 60 mg, de préférence 45 mg ; arôme 15 à 40 mg, de préférence 25 mg ; acide citrique 3 à 8 mg, de préférence 5 mg ; ou une formule quantitative homothétique.
0
On va maintenant détailler chacun des constituants de la formulation, à savoir principe actif (diosmine) et excipients divers, puis décrire un exem- pie préférentiel, mais non limitatif, de mise en oeuvre de l'invention.
Principe actif (diosmine)
Comme on l'a indiqué plus haut, il est possible d'utiliser pour la réalisation du comprimé à croquer de l'invention de la diosmine native ou bien de la diosmine granulée.
Dans le premier cas, pour la fabrication du comprimé on utilise directement, en mélange avec les autres constituants, la diosmine de qualité Pharmacopée telle que disponible industriellement, tandis que dans le second cas la diosmine n'est pas utilisée telle quelle (native) mais après avoir subi une étape préalable de granulation humide avant son incorporation au mélange à comprimer.
Diosmine native
La diosmine native (Pharmacopée européenne, 4e édition) est une poudre jaune gris à jaune clair, hygroscopique, pratiquement insoluble dans l'eau mais soluble dans le DMSO. La diosmine native contient au moins 90 % et au maximum 101 % de diosmine titrée par rapport à la substance an- hydre. Sa teneur en eau, déterminée par microdosage, n'est pas supérieure à 6 %.
Pour la mise en œuvre de l'invention, on peut utiliser une diosmine native présentant une teneur en eau comprise entre 1 et 5%, de préférence comprise entre 2 et 4%, très préférentiellement de 3% environ. Ici et dans la suite, la "teneur en eau" est déterminée conformément aux méthodes analytiques exposées dans la Pharmacopée européenne, 4e édition, au titre 2.5.12 "Semi-microdosage de l'eau". La diosmine native se présente sous forme d'une poudre peu dense, sa densité étant de l'ordre 0,4 à 0,45. Sa granulométrie est une distribution monomodale caractérisée par un diamètre moyen de l'ordre de 20 à 50 μm.
La diosmine est naturellement compressible, avec un index de compres- sibilité variant entre 20 et 50, un rapport d'Hausner supérieur à 1 et une aptitude au tassement supérieure à 20. Bien que compressible, la diosmine native manque de cohésion entre les particules, de sorte qu'il sera nécessaire de choisir des excipients (voir ci- dessous) permettant d'apporter une cohésion satisfaisante. La diosmine, qui n'est pas soluble dans l'eau comme on l'a indiqué, devient en bouche assez pâteuse, avec une consistance que l'on peut quali- fier de terreuse ou de crayeuse, qu'il conviendra de masquer par un choix approprié d'excipients (voir également ci-dessous) pour que le comprimé soit acceptable par le patient.
Diosmine granulée
Pour améliorer la cohésion propre de la diosmine, au lieu d'introduire dans le mélange à comprimer une diosmine native, on peut faire subir à cette dernière un traitement préalable de granulation humide. Cette étape est réalisée de manière en elle-même classique par mélange de la diosmine avec un agent de granulation approprié, puis granulation proprement dite et enfin séchage de la poudre de manière à en ajuster la teneur en eau résiduelle.
La granulation est une granulation aqueuse avec addition d'un agent de granulation, de préférence un dérivé cellulosique hydrophile tel que l'hy- droxypropylméthylcellulose. Il est également possible d'utiliser, en variante ou en complément, des polymères hydrophiles de granulation tels que les polyvinylpyrrolidones, les amidons natifs ou modifiés, les dextrines, les oses, les polyols et leurs mélanges. La granulation est opérée de manière à accroître la granulométrie des particules jusqu'à un diamètre moyen de l'ordre de 50 à 150 μm, de préférence 50 μm environ. Un diamètre moyen plus important, techniquement possible, introduirait cependant une sensation granuleuse au croquage, généralement perçue de manière moins agréable par les patients qu'avec une granulométrie plus fine. Cette granulation, outre l'accroissement du diamètre moyen des particules, s'accompagne d'une densification du principe actif (d= 0,5 à 0,55), d'une légère amélioration de sa mouillabilité, d'une augmentation de la cohésion des particules entre elles et rend la poudre un peu moins électrostatique. Enfin, l'étape de séchage après la granulation proprement dite permet d'ajuster la teneur en eau résiduelle à une valeur plus élevée qu'avec une diosmine native, typiquement à une valeur de l'ordre de 4 à 8 %. Excipients
Le choix des excipients est dicté par un double but :
- répondre à un certain nombre de contraintes techniques de fabrica- tion, en évitant :
• le clivage des comprimés après l'étape de compression directe. En effet, les études faites par les inventeurs ont montré que, pour de nombreuses combinaisons qualitatives et/ou quantitatives d'excipients, les comprimés avaient tendance à cliver, c'est-à-dire à s'ou- vrir dans un plan perpendiculaire à celui de la direction de compression, phénomène qui survient lorsque le comprimé est trop dur, pas assez dur, et/ou manque de cohésion ; la compression crée en effet un certain nombre de contraintes à l'intérieur du comprimé, et les excipients doivent être choisis pour permettre d'ab- sorber ces contraintes, sans pour autant rendre le comprimé trop friable.
• le risque de phénomène, notamment de collage de la poudre, qui empêcherait de réaliser un comprimé, c'est-à-dire une dose unitaire obtenue par compression d'une poudre, ce mode de prépara- tion pouvant conduire à certaines difficultés techniques de mise en œuvre si les excipients ne sont pas sélectionnés de façon appropriée.
- d'autre part, s'agissant de réaliser un comprimé à croquer, à la différence des formes sèches directement avalées, dans le cas d'un com- primé à croquer il est nécessaire de tenir compte :
• du goût, le comprimé devant présenter des qualités gustatives et une saveur acceptables, de préférence agréables pour le patient,
• de la consistance, c'est-à-dire de l'impression générale en bouche à la mastication, impression qui ne doit pas être par exemple crayeuse ou abrasive, et
• de la dureté, qui ne doit pas être trop élevée pour permettre un cro- quage aisé, mais doit être suffisante pour éviter au comprimé de se casser dans son conditionnement (par exemple en cas de chute du tube contenant les comprimés) ou entre les doigts du patient. Essentiellement, le comprimé de l'invention comporte comme excipients un ou plusieurs diluants-édulcorants, un agent de compression, un agent lubrifiant, un arôme, et éventuellement un acidifiant et/ou un édulcorant additionnel.
Diluants-édulcorants : on utilise avantageusement comme diluants-édulcorants un ou plusieurs polyols, avantageusement deux polyols différents, très avantageusement un mélange de xylitol et de sorbitol. Ces polyols présentent l'avantage d'offrir une saveur sucrée et de procu- rer une agréable sensation de fraîcheur en bouche. Ils sont de plus aca- riogènes et très peu caloriques. Ils présentent en outre des propriétés de liant et d'excellentes propriétés de comprimabilité qui les rendent appropriés à une fabrication par compression directe. Le ratio de la masse du polyol (si un seul polyol est utilisé) ou de l'ensem- ble des polyols, par rapport à la masse titrée de diosmine est de préférence compris entre 2 et 3.
Dans le cas d'un mélange de xylitol et de sorbitol, le ratio sorbitol/xylitol est ajusté pour répondre aux différentes contraintes techniques et gustatives évoquées plus haut (absence de phénomène de clivage et de collage, goût agréable, masquage de la consistance terreuse de la diosmine, etc.). Plus précisément, ce ratio sorbitol/xylitol est supérieur à 1 , de préférence compris entre 1 ,2 et 1 ,5.
Par ailleurs, il est possible de substituer au sorbitol ou au xylitol un autre polyol, notamment le mannitol, qui présente des propriétés physico- chimiques et gustatives voisines. Il est également possible de substituer à l'un des deux polyols un ose tel que le fructose ou le saccharose. Les choix préférentiels de diluants-édulcorants sont les suivants :
- deux polyols différents, notamment xylitol + sorbitol (choix préférentiel), ou xylitol + mannitol, ou mannitol + sorbitol ; - un seul polyol, qui est alors de préférence le sorbitol ;
- trois polyols différents, par exemple xylitol + sorbitol + mannitol ;
- polyol unique + édulcorant de synthèse additionnel (voir ci-dessous) ;
- polyol unique + ose, par exemple sorbitol + fructose ou saccharose, ou xylitol + fructose ou saccharose. Agent de compression : cet excipient apporte de la dureté au comprimé et évite le clivage post-compression. On utilise de préférence le phosphate dicalcique (par exemple de type Emcompress® de Pennwest Pharmaceu- ticals Co.). D'autres agents de compression peuvent être utilisés en va- riante ou en complément, par exemple le lactose.
Agent lubrifiant : cet excipient a pour fonction d'éviter le phénomène de grippage au niveau des matrices des presses à comprimer et présente des propriétés anti-adhérentes ; il est choisi parmi des agents lubrifiants en eux-mêmes classiques tels que l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et le talc ou (de préférence) une combinaison de deux ou trois de ces produits.
Arôme : cet excipient est choisi parmi des additifs classiques en fonction du goût que l'on souhaite donner au comprimé, par exemple un arôme orange.
Acidifiant : il est possible d'ajouter en faible quantité à la préparation un acidifiant tel que l'acide citrique pour en améliorer les qualités gustatives.
Édulcorant de synthèse additionnel : pour augmenter la saveur sucrée lorsque celle-ci n'est pas estimée suffisante, tout particulièrement lorsqu'on utilise un seul diluant-édulcorant tel que le sorbitol, il est possible d'ajouter en faible quantité un édulcorant de synthèse puissant tel que l'aspartame, le cyclamate de potassium, l'acésulfame de potassium ou le saccharinate de sodium.
Exemple
A partir des différents constituants décrits ci-dessus, on réalise un comprimé par compression directe. Le protocole opératoire de fabrication est classique, par simple mélange du principe actif (diosmine native ou diosmine granulée) avec les divers excipients puis compression sur une presse à comprimer. La formule (non limitative), qualitative et quantitative, de cet exemple pré- férentiel est la suivante, pour un comprimé dosé à 600 mg de diosmine titrée :
- diosmine : 600 mg de masse titrée, correspondant dans cet exemple à une masse de diosmine native de 683,45 mg si cette dios- mine native présente une teneur en eau résiduelle de 2,95 % et un titre de 90,46 % sur sec de diosmine pure,
- xylitol (type Xylisorb® 300, Roquette) : 700 mg,
- sorbitol (type Neosorb® P60W, Roquette) : q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg, soit dans cet exemple 871 ,55 mg, - phosphate dicalcique (type Emcompress®, Pennwest) : 25 mg,
- arôme orange : 25 mg,
- acide citrique : 5 mg,
- talc : 30 mg,
- acide stéarique : 15 mg, - stéarate de magnésium : 45 mg.
Ces valeurs peuvent être modifiées autour des valeurs indiquées, les plages de valeurs préférentielles étant, toujours un comprimé de 2400 mg dosé à 600 mg de diosmine titrée :
- xylitol : 600 à 800 mg, - sorbitol : 750 à 950 mg (q.s. un comprimé de 2400 mg)
- phosphate dicalcique : 10 à 60 mg,
- arôme orange : 15 à 40 mg,
- acide citrique : 3 à 8 mg,
- talc : 20 à 50 mg, - acide stéarique : 10 à 30 mg,
- stéarate de magnésium : 30 à 60 mg.
Le comprimé obtenu présente une masse totale de 2400 mg pour 600 mg de diosmine titrée. De façon générale, la masse unitaire du comprimé est de préférence comprise entre 2000 et 3000 mg, avantageusement entre 2200 et 2600 mg, très avantageusement 2400 mg, pour 600 mg de diosmine titrée.
La dureté du comprimé, mesurée conformément aux méthodes analytiques décrites dans la Pharmacopée européenne, 4e édition, au titre 2.9.8 "Résistance à la rupture des comprimés", est de 150 N. De façon géné- raie, la dureté est de préférence comprise entre 150 et 250 N, très avan- tageusement entre 150 et 200 N.
On peut remarquer que cette formulation est une formulation sans sucre (sans ose), sans sodium et sans édulcorant de synthèse additionnel (la plupart d'entre eux, par exemple l'aspartame, présentant certaines contre- indications).
Diverses adaptations quantitatives peuvent être apportées à cette formulation.
Il est également possible de prévoir d'autres doses unitaires de diosmine, la dose pouvant varier typiquement entre 300 et 1200 mg de diosmine titrée.
On notera qu'il devient ainsi possible de réaliser des comprimés permettant d'administrer en une seule dose unitaire 1200 mg de diosmine, quantité qu'il n'était pas possible d'atteindre avec les autres types de comprimés jusqu'à présent proposés.

Claims

REVENDICATIONS
1. Une formulation orale sèche à visée phlébotonique et vasculoprotectri- ce pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilité capillaire et de la crise hémorroïdaire, cette formulation étant sous forme pharmaceutique de comprimé comprenant, en mélange :
- au moins un principe actif contenant de la diosmine, et
- une combinaison d'excipients, caractérisée en ce que ladite forme pharmaceutique est une forme de comprimé à croquer, à sucer ou à mâcher.
2. La formulation de la revendication 1, dans laquelle le comprimé présente une dureté comprise entre 150 et 250 N.
3. La formulation de la revendication 2, dans laquelle le comprimé présente une dureté comprise entre 150 et 200 N.
4. La formulation de la revendication 1 , dans laquelle la diosmine est une diosmine native.
5. La formulation de la revendication 4, dans laquelle la teneur résiduelle en eau de la diosmine est comprise entre 1 et 5 %.
6. La formulation de la revendication 5, dans laquelle la teneur résiduelle en eau de la diosmine est comprise entre 2 et 4 %.
7. La formulation de la revendication 6, dans laquelle la teneur résiduelle en eau de la diosmine est de 3 %.
8. La formulation de la revendication 4, dans laquelle le diamètre moyen des particules de diosmine est compris entre 20 et 50 μm.
9. La formulation de la revendication 1 , dans laquelle la diosmine est une diosmine granulée.
10. La formulation de la revendication 9, dans laquelle la teneur résiduelle en eau de la diosmine est comprise entre 4 et 8 %.
11. La formulation de la revendication 9, dans laquelle le diamètre moyen des particules de diosmine est compris entre 50 et 150 μm.
12. La formulation de la revendication 1 , dans laquelle la combinaison d'excipients comprend au moins un polyol.
13. La formulation de la revendication 12, dans laquelle le ratio de la masse du polyol, ou de l'ensemble des polyols, à la masse titrée de diosmine est compris entre 2 et 3.
14. La formulation de la revendication 12, dans laquelle le polyol est le sorbitol.
15. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend au moins deux polyols.
16. La formulation de la revendication 15, dans laquelle les deux polyols sont le xylitol et le sorbitol.
17. La formulation de la revendication 16, dans laquelle le ratio massique du sorbitol au xylitol est supérieur à 1.
18. La formulation de la revendication 17, dans laquelle le ratio massique du sorbitol au xylitol est compris entre 1,20 et 1 ,50.
19. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend :
- un polyol,
- un édulcorant,
- un agent de compression,
- un lubrifiant, - un acidifiant et un arôme.
20. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend :
- un polyol, - un ose,
- un agent de compression,
- un lubrifiant,
- un acidifiant et un arôme.
21. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend :
- du sorbitol,
- un agent de compression,
- un lubrifiant, - un acidifiant et un arôme.
22. La formulation de la revendication 12, dans laquelle la combinaison d'excipients comprend :
- du xylitol, - du sorbitol,
- un agent de compression,
- un lubrifiant,
- un acidifiant et un arôme.
23. La formulation de l'une des revendications 19 à 22, dans laquelle l'agent de compression est choisi dans le groupe comprenant le phosphate dicalcique, le lactose et leurs mélanges.
24. La formulation de la revendication 23, dans laquelle l'agent de com- pression est le phosphate dicalcique.
25. La formulation de l'une des revendications 19 à 22, dans laquelle le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges.
26. La formulation de l'une des revendications 19 à 22, dans laquelle, le principe actif étant une diosmine granulée, la combinaison d'excipients comprend en outre :
- un agent de granulation additionnel.
27. La formulation de la revendication 26, dans laquelle l'agent de granulation additionnel est choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropyl- méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, les amidons, les dextrines, les oses, les polyols et leurs mélanges.
28. La formulation de l'une des revendications 16 à 18 et 22 à 27, dans laquelle l'un des polyols sorbitol ou xylitol est remplacé par le mannitol.
29. La formulation de la revendication 12, comprenant : - de la diosmine native,
- du xylitol,
- du sorbitol,
- du phosphate dicalcique,
- un lubrifiant choisi dans le groupe comprenant le talc, l'acide stéa- rique, le stéarate de magnésium et leurs mélanges,
- un acidifiant et un arôme.
30. La formulation de la revendication 29, dont la formule quantitative est :
- diosmine : masse titrée 600 mg, - xylitol : 600 à 800 mg
- sorbitol : 750 à 950 mg q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg
- phosphate dicalcique : 10 à 60 mg
- talc : 20 à 50 mg - acide stéarique : 10 à 30 mg
- stéarate de magnésium : 30 à 60 mg
- arôme : 15 à 40 mg
- acide citrique : 3 à 8 mg, ou une formule quantitative homothétique.
31. La formulation de la revendication 30, dont la formule quantitative est
- diosmine : masse titrée 600 mg,
- xylitol : 700 mg
- sorbitol : q.s. un comprimé de masse unitaire 2400 mg - phosphate dicalcique : 25 mg
- talc : 30 mg
- acide stéarique : 15 mg
- stéarate de magnésium : 45 mg
- arôme : 25 mg - acide citrique : 5 mg, ou une formule quantitative homothetique.
EP03780209A 2002-10-11 2003-10-09 Formulation orale seche a visee phlebotonique et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilite capillaire et de la crise hemorroidaire, sous forme pharmaceutique de comprime a croquer contenant de la diosmine Withdrawn EP1549326A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0212633A FR2845597B1 (fr) 2002-10-11 2002-10-11 Formulation orale seche contenant de la diosmine sous forme pharmaceutique de comprime a croquer
FR0212633 2002-10-11
PCT/FR2003/002973 WO2004032942A1 (fr) 2002-10-11 2003-10-09 Formulation orale seche a visee phlebotonique et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilite capillaire et de la crise hemorroidaire, sous forme pharmaceutique de comprime a croquer contenant de la diosmine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1549326A1 true EP1549326A1 (fr) 2005-07-06

Family

ID=32039633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03780209A Withdrawn EP1549326A1 (fr) 2002-10-11 2003-10-09 Formulation orale seche a visee phlebotonique et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilite capillaire et de la crise hemorroidaire, sous forme pharmaceutique de comprime a croquer contenant de la diosmine

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1549326A1 (fr)
AU (1) AU2003288308A1 (fr)
FR (1) FR2845597B1 (fr)
WO (1) WO2004032942A1 (fr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20050517A1 (it) 2005-03-30 2006-09-30 Therapicon Srl Composizione farmaceutica di una tipica frazione microcristallina di flavonoidi
MD3987C2 (ro) * 2009-09-03 2010-07-31 Георге АНГЕЛИЧ Utilizare a Diosminei pentru tratamentul cirozei hepatice avansate asociate cu insuficienţă cardiacă
MD3986C2 (ro) * 2009-09-23 2010-07-31 Георге АНГЕЛИЧ Utilizare a Diosminei pentru tratamentul gastropatiilor portale în ciroza hepatică
EP3936133A1 (fr) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Préparations et thérapies de substitution pour hormonothérapie naturelle combinée
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
MD4231C1 (ro) * 2012-11-08 2014-01-31 Георге АНГЕЛИЧ Remediu medicamentos pe bază de troxerutin şi carbazocrom pentru tratamentul gastropatiilor portale în ciroza hepatică
MD4232C1 (ro) * 2012-11-08 2014-01-31 Георге АНГЕЛИЧ Remediu medicamentos pe bază de troxerutin şi carbazocrom pentru tratamentul cirozei hepatice avansate asociate cu insuficienţă cardiacă
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
FR3083980B1 (fr) * 2018-07-20 2021-04-16 Servier Lab Composition pharmaceutique sous la forme d'un comprime a croquer de diosmine ou d'une fraction flavonoique
WO2021123341A1 (fr) 2019-12-20 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Composition comprenant de la diosmine
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2661610B1 (fr) * 1990-05-02 1994-09-30 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme lyophilisee de la diosmine et sa preparation.
FR2661830B1 (fr) * 1990-05-11 1992-09-04 Corbiere Jerome Nouvelle compositions pharmaceutiques a base de flavonoside.
FR2726469B1 (fr) * 1994-11-08 1996-12-13 Adir Composition pharmaceutique pour l'administration orale de flavonoides
FR2774291B1 (fr) * 1998-02-03 2000-04-21 Innothera Lab Sa Specialite pharmaceutique sous forme galenique unitaire de comprimes a croquer ou a sucer, comprenant comme principe actif du fer element
AT407821B (de) * 1998-03-24 2001-06-25 Franz Dr Stueckler Mittel auf der basis von naturstoffen
DE60119534T2 (de) * 2000-07-28 2007-05-10 Immupharm Aps Verwendung von hydroxyethylrutosiden zur behandlung von erkältungssymptomen, symptomen der allergischen rhinitis und atemwegsinfektionen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004032942A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2845597B1 (fr) 2005-03-11
AU2003288308A1 (en) 2004-05-04
WO2004032942A1 (fr) 2004-04-22
FR2845597A1 (fr) 2004-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2200568C (fr) Association therapeutique vitamino-calcique sous forme galenique unitaire de comprimes, son procede d'obtention et son utilisation
CA2528249C (fr) Comprime orodispersible multicouche
US20080020065A1 (en) Rapid-melt compositions, methods of making same and method of using same
EP1549326A1 (fr) Formulation orale seche a visee phlebotonique et vasculoprotectrice pour le traitement de l'insuffisance veineuse, de la fragilite capillaire et de la crise hemorroidaire, sous forme pharmaceutique de comprime a croquer contenant de la diosmine
US5401514A (en) Solid, fast-soluble pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetylcysteine
BE1015217A5 (fr)
FR2855756A1 (fr) Comprime orodispersible multicouche
WO2011152875A1 (fr) Forme galénique solide pouvant être mâchée, avalée et effervescente pour une administration orale de principes actifs pharmaceutiques
FR2850577A1 (fr) Particules enrobees a gout masque, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant lesdites particules
CA2697893A1 (fr) Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation
EP0872240B1 (fr) Préparation solide vitamino-calcique, son procédé d'obtention et son utilisation
WO2010015754A1 (fr) Composition pharmaceutique sous forme de granules et procede de fabrication d'une telle composition pharmaceutique
EP2931257B1 (fr) Comprimes orodispersibles obtenus par compression moulage
EP2879663A1 (fr) Pastilles a cinetiques multiples de liberation de principes actifs
FR2484253A1 (fr) Comprime de theophylline a liberation prolongee
EP0910341B1 (fr) Composition pharmaceutique destinee a une administration par voie buccale
Namdev et al. Unexplored Potential of Medicated Candies And Lozenges as a Drug Delivery System
WO2018055037A1 (fr) Utilisation de formulations solides de polyéthylène glycol dans le traitement de la constipation
WO2000009171A1 (fr) Produits contenant des agents biologiquement actifs, a gout desagreable, et leurs procedes de production
WO2014122405A1 (fr) Composition pharmaceutique solide pour l'administration buccale d'agomélatine
FR3095762A1 (fr) Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, comprenant deux différents types de particules
BE888697A (fr) Comprime de theophylline a liberation prolongee
EP1935412A2 (fr) Composition pharmaceutique contenant de la 5-chloro-1-[1-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]pipéridin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one et son procede de preparation
Malodia et al. Fast Dissolving Drug Delivery System: A Review
FR2882255A1 (fr) Spheroides prepares a partir d'un principe actif isole d'origine vegetale et d'une solution d'origine vegetale contenant le principe actif ou un precurseur de celui-ci

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20050414

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20071127

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20090216