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EP1023053A1 - Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches system mit resorptionsverstärkung - Google Patents

Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches system mit resorptionsverstärkung

Info

Publication number
EP1023053A1
EP1023053A1 EP98902976A EP98902976A EP1023053A1 EP 1023053 A1 EP1023053 A1 EP 1023053A1 EP 98902976 A EP98902976 A EP 98902976A EP 98902976 A EP98902976 A EP 98902976A EP 1023053 A1 EP1023053 A1 EP 1023053A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
limonene
acetylsalicylic acid
therapeutic system
dimethyl isosorbide
transdermal therapeutic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98902976A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Horstmann
Gerd Hoffmann
Heinrich Kindel
Theresa Maria Murphy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP1023053A1 publication Critical patent/EP1023053A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
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    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
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    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs

Definitions

  • the invention relates to a transdermal therapeutic system containing acetylsalicylic acid with an essentially active substance and moisture impermeable back layer, an active substance reservoir and optionally a removable protective layer.
  • TTS Transdermal therapeutic systems
  • Acetylsalicylic acid is a relatively safe drug with a high therapeutic index. It is used as an anti-inflammatory drug in very high doses (over one gram per day), as an antipyretic / analgesic in medium doses (250-500 mg) and as a platelet aggregation inhibitor in low doses (30 to 150 mg per day). Acetylsalicylic acid is a substance that melts at a low temperature (approx. 139 ° C) and is already noticeably volatile at this temperature.
  • Acetylsalicylic acid is susceptible to hydrolysis and transesterification due to the unstable ester grouping.
  • stabilization methods have already been considered, such as elimination of water, alcohols and esters as possible reaction partners for a transesterification or saponification; Add acetic acid or acetic anhydride or adjust pH 2-3.
  • dimethyl isosorbide is also mentioned as a stabilizing solvent.
  • a major obstacle to the development of pharmaceutically active transdermal therapeutic systems containing acetylsalicylic acid is, moreover, the low permeability of the active substance through the skin compared to the high required daily therapeutic dose.
  • Numerous permeation accelerators have therefore already been proposed as additives, such as azones, carboxylic acid esters and surface-active substances Etc.
  • US Pat. No. 5,164,416 also specifies limonene as a permeation-enhancing substance for acetylsalicylic acid, but its use is then restricted to the simultaneous addition of a possibly irritating alkaline additive. Furthermore, the permeation rates achievable for acetylsalicylic acid - following this teaching - are not yet sufficiently high.
  • the transdermal therapeutic system of the type mentioned at the outset is essentially characterized by a content of limonene and Dimethyl isosorbide in a mixing ratio of at least 50:50 (g / g) limonene to dimethyl isosorbide in the active substance range.
  • the principle according to the invention can be used both in matrix systems and in reservoir / membrane systems. It is also irrelevant which polymers, resins and possibly other additives are added, provided the formulation is only suitable for delivering the basic substances acetylsalicylic acid, limonene and dimethylisosorbide to the skin.
  • all three characteristic feedstocks can be dispersed or dissolved in a solution of base polymers, the mixture can be coated on a suitable base, usually a siliconized thermoplastic film, and, after evaporation of the solvent components, possibly reinforced by the addition of heat , are covered with another film, which makes up the back of the transdermal therapeutic system.
  • a suitable base usually a siliconized thermoplastic film
  • another film which makes up the back of the transdermal therapeutic system.
  • a two-layer matrix is formed from a skin-side layer which contains the active ingredient in dispersed or dissolved form and a second skin-facing layer which contains limonene and dimethyl isosorbide in the desired mixing ratio.
  • these design variants are only the simplest of a number of possible system designs known to the person skilled in the art. Of course, matrix systems with more than two layers are possible and additional active ingredients can be provided if necessary.
  • Suitable base polymers for the system according to the invention are in particular acrylate copolymers, styrene / diene copolymers, silicone polymers, mixtures of polyisobutylene with suitable thermoplastic resins. This list is far from complete, but does show the broad applicability of the principle according to the invention.
  • the mixing ratio of limonene to dimethyl isosorbide is in particular in the range from 50:50 to 99: 1, preferably in the range from 85:15 to 95: 5 and especially in the range from 90:10.
  • a limonene fraction which is of the order of magnitude of the acetylsalicyl acid concentration can expediently be provided.
  • the mass is coated on a siliconized polyester film (100 ⁇ m thick) so that a layer of 150 g per m 2 basis weight is formed. Drying is gently achieved by storing in air for 10 hours at room temperature. A further film (polyester film 15 ⁇ m thick) is applied to this matrix by lamination and circular die-cuts of 20 cm 2 in size are produced with punch iron.
  • transdermal therapeutic systems were obtained which, after the siliconized polyester film had been detached, could be applied directly to the skin in order to produce the desired therapeutic effect.
  • a 2.54 cm 2 round fleece disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). 8.5 mg of a mixture of 10% (g / g) dimethyl isosorbide and 90% (g / g) limonene, which had been saturated beforehand by stirring for 5 hours at room temperature and then filtering off with acetylsalicylic acid, are dripped onto the fleece disc.
  • Laminate of (1) and fleece disc are covered on the adhesive side with layer (2) so that a sandwich made of polyester film (15 ⁇ m), 52 g / m 2 polyacrylate with acetylsalicylic acid, doped fleece disc 2.54 cm 2 and 93 g / m 2 Polyacrylate with acetylsalicylic acid is formed, which is still covered on the adhesive side by a protective film made of siliconized polyester.
  • Example 3 (comparative example to example 2):
  • Layers 1 and 2 are made according to example 2.
  • a 2.54 cm 2 , round fleece disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). 8.5 mg of pure dimethyl isosorbide, which had been saturated beforehand by stirring for 5 hours at room temperature and then filtering with acetylsalicylic acid, are dripped onto the nonwoven disk. Laminate from (1) and fleece disc are punched out in a pattern of 7.10 cm 2 analogously to Example 2. A permeation determination was also carried out on excised rat skin.
  • Example 4 (Comparative example to Example 2)
  • Layers 1 and 2 are made according to example 2.
  • a 2.54 cm 2 round fleece disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). 8.5 mg of pure limonene, which had been saturated with acetylsalicylic acid by stirring for 5 hours at room temperature and then filtering off, are dripped onto the nonwoven disk.
  • Laminate from (1) and fleece disc are punched out in a pattern of 7.10 cm 2 analogously to Example 2.
  • a permeation determination was also carried out on excised rat skin. After 48 hours, an average permeation of 253.3 ⁇ g / cm 2 acetylsalicylic acid was found.
  • Example 5 (Comparative example to Example 2)
  • Layers 1 and 2 are made according to example 2.
  • a 2.54 cm 2 round fleece disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). No medium is dripped on. Laminate from (1) and fleece disc are punched out in a pattern of 7.10 cm 2 analogously to Example 2. A permeation determination was also carried out on excised rat skin.

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Abstract

Ein Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht ist durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im wirkstoffaktiven Bereich gekennzeichnet.

Description

Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit einer im wesentlichen Wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der arzneilichen Therapie einer Reihe von Erkrankungen bereits im Markt eingeführt.
Auch die grundsätzliche Permeationsfähigkeit des Wirkstoffes Acetylsalicylsäure durch die menschliche Haut und damit die Eignung als Bestandteil von transdermalen therapeutischen Systemen ist bekannt. So beschreiben Rougier et al. (J.Pharm. Sei. 176, 451-454, 1987) bereits die (eher geringe) Abhängigkeit der Acetylsalicylsäure- Aufnahmerate in die Haut vom ausgewählten Hautareal .
Acetylsalicylsäure ist ein verhältnismäßig sicherer Arzneistoff mit einem hohen therapeutischen Index. In sehr hohen Dosen (über ein Gramm pro Tag) ist es als Antirheu- matikum in Gebrauch, in mittleren Dosen (250-500 mg) als Antipyretikum/Analgetikum und in niedriger Dosierung (30 bis 150 mg pro Tag) als Thrombozytenaggregationshemmer. Acetylsalicylsäure ist eine bereits bei niedriger Temperatur (ca. 139°C) schmelzende Substanz, welche bei dieser Temperatur bereits merklich flüchtig ist.
Acetylsalicylsäure ist wegen der instabilen Estergruppierung anfällig für Hydrolyse und Umesterung. Es wurden da- her bereits unterschiedliche Stabilisierungsmethoden in Erwägung gezogen, wie Elimination von Wasser, Alkoholen und Estern als möglichen Reaktionspartnern einer Umeste- rung oder Verseifung; Zusatz von Essigsäure oder Acetan- hydrid oder die Einstellung von pH 2-3. In der US-PS 4,228,162 wird auch Dimethylisosorbid als stabilisierendes Lösungsmittel genannt.
Ein Haupthindernis für die Entwicklung Acetylsalicylsäure enthaltender pharmazeutisch wirksamer transdermaler therapeutischer Systeme stellt im übrigen die im Vergleich zur hohen erforderlichen therapeutischen Tagesdosis geringe Permeabilität des Wirkstoffes durch die Haut dar. Es wurden daher bereits zahlreiche Permeationsbeschleuni- ger als Zusätze vorgeschlagen wie Azone, Carbonsäureester, oberflächenaktive Stoffe etc.
In der US-PS 5,164,416 wird auch Limonen als permeations- verstärkender Stoff für Acetylsalicylsäure angegeben, seine Verwendung ist danach jedoch eingeschränkt auf den gleichzeitigen Zusatz eines möglicherweise irritierenden alkalischen Zusatzstoffes. Weiterhin sind die für Acetylsalicylsäure erreichbaren Permeationsraten - dieser Lehre folgend- noch nicht ausreichend hoch.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß der kombinierte Zusatz von Limonen und Dimethylisosorbid in bestimmten Mengenverhältnissen zu einer nicht vorhersehbaren erheblichen Verbesserung der Acetylsalicylsäure- Permeation durch die Haut ührt .
Demgemäß ist das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System der eingangs genannten Art im wesentlichen gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im irkstoffaktiven Bereich.
Diese Lösung des Problems ist insofern überraschend, als für den Fachmann der Weg zu einer besser bioverfügbaren Arzneiform über gut lösende Grundstoffe führt, während Limonen eine äußere geringe Löslichkeit für Acetylsalicylsäure - selbst bei Zusatz von Dimethylisosorbid - zeigt.
Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.
Das erfindungsgemäße Prinzip kann sowohl in Matrixsystemen wie auch in Reservoir-/Membransystemen genutzt werden. Auch ist es unerheblich, welche Polymere, Harze und eventuell weitere Zusatzstoffe zugesetzt werden, sofern die Formulierung nur geeignet ist, die Grundsubstanzen Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid an die Haut abzugeben.
Im einfachsten Falle können alle drei kennzeichnenden Einsatzstoffe in einer Lösung von Grundpolymeren disper- giert oder aufgelöst werden, die Mischung auf eine geeignete Unterlage, in der Regel eine siliconisierte thermoplastische Folie, beschichtet werden und nach Abdampfen der Lösemittelanteile, unter Umständen durch Zufuhr von Wärme verstärkt, mit einer weiteren Folie abgedeckt werden, welche die spätere Rückseite des transdermalen therapeutischen Systems ausmacht. Durch Stanzung von flächigen Gebilden in der gewünschten geometrischen Form (Kreis, abgerundetes Rechteck etc.) werden transdermale therapeutische Systeme aus einem solchen Laminat erhalten.
Weitere Ausgestaltungen können aber darin bestehen, daß eine zweischichtige Matrix gebildet wird aus einer haut- seitigen Schicht, welche den Wirkstoff in dispergierter oder gelöster Form enthält, und einer zweiten, hautabge- wandten Schicht, welche Limonen und Dimethylisosorbid in dem angestrebten Mischungsverhältnis enthält. Diese Gestaltungsvarianten sind aber nur die einfachsten aus einer Reihe von möglichen, dem Fachmann bekannten Systemkonzeptionen. So sind selbstverständlich Matrixsysteme mit mehr ab zwei Schichten möglich und gegebenfalls weitere Wirkstoffe vorsehbar.
Geeignete Grundpolymere für das erfindungsgemäße System sind insbesondere Acrylatcopolymere, Styrol/ Diencopolymere, Siliconpolymere, Mischungen von Polyiso- butylen mit geeigneten thermoplastischen Harzen. Diese Auflistung ist bei weitem nicht vollständig, läßt aber die breite Anwendungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Prinzips erkennen.
Das Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid liegt insbesondere im Bereich von 50:50 bis 99:1, vorzugsweise von 85:15 bis 95:5 und speziell im Bereich von 90:10. Dabei kann zweckmäßigerweise ein Limonenanteil vorgesehen werden, der in der Größenordnung der Acetylsa- licylsäurekonzentration liegt. Beispiel 1 :
20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure, 30 g Limonen und 1 g Dimethylisosorbid
werden in 600 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50 % g/g) aufgelöst bzw. dispergiert.
Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 um Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 150 g pro m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird schonend durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 μm dick) durch Laminie- ren aufgebracht und mit Locheisen kreisförmige Stanzlinge von 20 cm2 Größe erzeugt.
Auf diese Weise wurden transdermale therapeutische Systeme erhalten, die nach Ablösung der siliconisierten Polyesterfolie direkt auf die Haut appliziert werden können, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.
Beispiel 2:
1.) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50 % g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 μm Dicke ) so beschichtet, daß eine Schicht von 52 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 μm dick) durch Laminieren aufgebracht. 2.) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50 % g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 μm Dicke ) so beschichtet, daß eine Schicht von 93 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht .
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. 8,5 mg eines Gemisches aus 10 % (g/g) Dimethylisosorbid und 90 % (g/g) Limonen, welches zuvor durch 5- stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden klebseitig mit Schicht (2) so abgedeckt, daß ein Sandwich aus Polyester- folie (15 μm) , 52 g/m2 Polyacrylat mit Acetylsalicylsäure, dotierter Vliesscheibe 2,54 cm2 und 93 g/m2 Polyacrylat mit Acetylsalicylsäure entsteht, welches klebseitig noch durch eine dehäsiv wirkende Schutzfolie aus silico- nisiertem Polyester abgedeckt ist.
Es werden runde Stanzlinge dieses Laminates mit 7,10 cm2 so gefertigt, daß die Vliesscheibe mittig zu liegen kommt. Nach Aufkleben auf excidierter Rattenhaut wird die Permeation in vitro bestimmt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 632,6 μg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt. Beispiel 3 (Verqleichsbeispiel zu Beispiel 2) :
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. 8,5 mg reines Dimethylisosorbid, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Filtrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft. Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt .
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 130,4 μg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 4: (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. 8,5 mg reines Limonen, welches zuvor durch 5- stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt . Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 253,3 μg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 5: (Verqleichsbeispiel zu Beispiel 2)
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefertigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli- ziert. Es wird keinerlei Medium aufgetropft. Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Beispiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 52,9 μg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Ein Vergleich der Permeationsergebnisse der Beispiele 2 bis 5 zeigt deutlich die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Systems.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirk- stoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im Wirkstoffaktiven Bereich.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine ein- oder mehrschichtige Matrix als Wirkstoffreservoir, von der zumindest eine Schicht Limonen und Dimethylisosorbid in einem Mischungsverhältnis von 50:50 bis 99:1 (Limonen zu Dimethylisosorbid) enthält .
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid von 85:15 bis 95:5 (g/g), insbesondere 90:10.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid im Grundpolymeren gelöst oder dispergiert vorliegen.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine zumindest zweischichtige Matrix, deren hautabgewandte Schicht Limonen und Dimethylisosorbid im genannten Mischungsverhältnis enthält.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Li o- nenanteil in der Größenordnung der Acetylsalicylsäurekon- zentration.
EP98902976A 1997-01-15 1998-01-03 Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches system mit resorptionsverstärkung Withdrawn EP1023053A1 (de)

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DE19701059A DE19701059C2 (de) 1997-01-15 1997-01-15 Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung
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EP98902976A Withdrawn EP1023053A1 (de) 1997-01-15 1998-01-03 Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches system mit resorptionsverstärkung

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JP (1) JP2001508069A (de)
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AU (1) AU726094B2 (de)
CA (1) CA2277366A1 (de)
DE (1) DE19701059C2 (de)
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