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EP1045832B1 - Urethane, ihre thio- und dithioanaloga, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Urethane, ihre thio- und dithioanaloga, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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Publication number
EP1045832B1
EP1045832B1 EP98962422A EP98962422A EP1045832B1 EP 1045832 B1 EP1045832 B1 EP 1045832B1 EP 98962422 A EP98962422 A EP 98962422A EP 98962422 A EP98962422 A EP 98962422A EP 1045832 B1 EP1045832 B1 EP 1045832B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
trans
group
denotes
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP98962422A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1045832A2 (de
Inventor
Roland Maier
Peter Müller
Gebhard Adelgoss
Gebhard Schilcher
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1045832A2 publication Critical patent/EP1045832A2/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1045832B1 publication Critical patent/EP1045832B1/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel urethanes, their thiound Dithio analogs, their salts with physiologically acceptable organic and inorganic acids, process for their preparation these compounds and medicines containing them.
  • the compounds of the invention are inhibitors of Cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase, a key enzyme cholesterol biosynthesis.
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment and prophylaxis of hyperlipidemias, Hypercholesterolemia and atherosclerosis. Further Possible fields of application arise for the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases, tumors, Gallstones and mycoses.
  • Compounds that interfere with cholesterol biosynthesis are used to treat a number of conditions Importance.
  • hypercholesterolemias and hyperlipidemias to name the risk factors for the emergence atherosclerotic vascular changes and their sequelae such as coronary heart disease, cerebral ischemia, Intermittent claudication and gangrene.
  • DE-A-4239 151 discloses N, N-disubstituted arylcycloalkylamines, which has an inhibitory effect on the biosynthesis of cholesterol, in particular an inhibitory effect on one key enzymes of cholesterol biosynthesis, 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase, exhibit.
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
  • HMG-CoA reductase examples ask 3,5-dihydroxycarboxylic acids of the mevinolin type and their ⁇ -lactones whose representatives lovastatin, simvastatin, pravastatin, Fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin in therapy of hypercholesterolemias.
  • Other possible Areas of application of these compounds are fungal infections (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), skin diseases (EP-A-0 369 263) as well as gallstones and tumors (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]).
  • Inhibitors of the enzyme squalene synthetase are e.g. isoprenoid - (phosphinylmethyl) phosphonates, their suitability for treatment of hypercholesterolemia, gallstone disease and cancer in EP-A-0 409 181 and in J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], and also ⁇ -phosphonosulfinate compounds (EP-A-0 698 609), compounds J-104,118 and J-104,123 (Tetrahedron 52, 13881-13894, [1996]) and cyclobutane derivatives (WO 96/33159).
  • An overview of squalene synthase inhibitors can be found in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [1997].
  • squalene epoxidase As inhibitors of the enzyme squalene epoxidase are known allylamines like naftidin and terbinafine, which are used as an antidote Fungal infections have found input into therapy, as well the allylamine NB-598 with antihypercholesterolemic action (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990)) and fluorosqualene derivatives with hypocholesterolemic action (US-A-5,011,859).
  • piperidines and azadecalins are with potential hypocholesterolemic and / or antifungal activity, whose mechanism of action is not clearly understood and which squalene epoxidase and / or 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase inhibitors (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 and EP-A-0 468 457). Further Representatives are described in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].
  • inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465), aminoalkoxybenzene derivatives (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 373-390, [1997]) and piperidine derivatives (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992], which have an antifungal effect.
  • this enzyme is expressed in mammalian cells by decalins, Azadecalins and indane derivatives (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981]; Biochem.
  • pyridine or pyrimidine derivatives WO 97/06802
  • heterobicyclic alkylamines WO 96/11201
  • Imidazole derivatives EP-A-0 757 988
  • isoquinoline derivatives J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, [1996]
  • ureas DE-A-4 438 021
  • oximes DE-A-4 412 692
  • a series of amides DE-A-4 407 134, DE-A-4 407 135, DE-A-4 407 136, DE-A-4 407 138, DE-A-4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) and esters (WO 95/29148). Further examples are described in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].
  • inhibitors of the enzyme are lanosterol-14 ⁇ -demethylase still steroid derivatives with potential antihyperlipidemic To call effect, which is the enzyme at the same time HMG-CoA reductase (US-A-5,041,431; J.Biol. Chemistry 266, 2007-0-20078 [1991]; US-A-5,034,548).
  • HMG-CoA reductase US-A-5,041,431; J.Biol. Chemistry 266, 2007-0-20078 [1991]; US-A-5,034,548.
  • azole-type antimycotics which are N-substituted imidazoles and triazoles.
  • This class includes, for example, those on the market Antifungals ketoconazole and fluconazole.
  • the compounds of the following general formula I are New. It has surprisingly been found that they are very effective Inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase (International Classification: EC 5.4.99.7).
  • the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase catalyses a Key step of cholesterol or ergosterol biosynthesis, namely, the conversion of the 2,3-Epoxisqualens in the Lanosterol, the first compound with steroid structure in the Biosynthesekaskade.
  • Inhibitors of this enzyme can be compared Inhibitors of previous biosynthesis steps, such as HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase, the advantage of higher Selectivity, since the inhibition of this early Biosynthesis steps for the removal of biosynthetically formed mevalonic acid leads and thus the biosynthesis of mevalonklarepin Substances dolichol, ubiquinone and isopentenyl t-RNA can negatively influence (see J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].
  • the invention relates to the provision of antihypercholesterolemic Substances for treatment and prophylaxis Atherosclerosis are suitable and compared to known Active ingredients through a better antihypercholesterolemic Effect with increased selectivity and thus increased safety are excellent.
  • the compounds of the invention due to their high effectiveness as inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase also the ergosterol biosynthesis in the fungal organism, they are too suitable for the treatment of mycoses.
  • the present invention relates to the new urethanes and their thio and dithio analogues of the general formula in the m is the numbers 0 or 1, n the numbers 1 or 2,
  • A represents a single bond, a straight-chain or branched C 1-8 -alkylene group, a C 2-8 -alkenylene or C 2-8 -alkynylene group, where an unsaturated group is not bonded directly to the radical Y
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 is a straight-chain or branched C 1-8 -alkyl group, a C 1-6 -alkenyl group or a C 1-6 -alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond
  • R 2 is a hydrogen atom, a straight chain or branched C 1-8 alkyl group which may be substituted by a hydroxy or alkoxy group wherein a hydroxy and alkoxy substituent is
  • R 3 to R 6 which may be identical or different, are hydrogen atoms or alkyl groups
  • R 7 is a straight-chain or branched C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 -alkenyl group or a C 1-6 -alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond
  • R 8 is a C 3-7 -cycloalkyl group, a phenyl or naphthyl group optionally substituted by one or two halogen atoms, by an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or, if A is not a single bond, also a hydrogen atom, wherein, unless otherwise stated, alkyl groups contained in the above-mentioned groups may each contain 1 to 3 carbon atoms and an aforesaid halogen atom may mean fluorine, chlorine or bromine atom, with the proviso that trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4- [4
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • a compound of the general formula (II) in which R 2 is a protecting group, for example a tert. Butoxycarbonylrest brought to reaction and then cleaved the protecting group by conventional methods, for example by trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane.
  • R 2 represents an alkyl group substituted by a hydroxy group
  • reaction is conveniently carried out so that a Compound of the general formula (II) in a suitable solvent, for example, in tetrahydrofuran, first in the lithium salt is converted, for example with n-butyllithium at a temperature of -20 to -10 ° C, and then with Carbon disulfide is reacted. Subsequently, a Compound of general formula (IV) in a suitable solvent, for example in tetrahydrofuran, dimethylformamide or a mixture of the two solvents and the reaction was carried out at 20-60 ° C.
  • a suitable solvent for example, in tetrahydrofuran
  • the optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous Solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous Solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali metal base
  • a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes for example, hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, Dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably but at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, Dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably but at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from
  • the cleavage of a methoxybenzyl group can also be present an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a Solvents such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however, at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a Solvents such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however, at room temperature.
  • cleavage of a tert-butyl or tert.Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • the cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, Ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds prepared by the above methods of general formula I can be prepared by known methods clean and isolate, for example by means of crystallization, Distillation or chromatography.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives like e.g. Ester or amide-forming optically active substance, in particular Acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomers thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. due to different Solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or
  • optical active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, Mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol comes for example, (+) - or (-) - menthol and as optically active Acyl radical in amides, for example, (+) or (-) - menthyloxycarbonyl into consideration.
  • the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred.
  • acids come For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
  • the compounds of general formula I according to the invention may be attached to the cycloalkyl ring aryl radical and the Nitrogen atom occupy either equatorial or axial arrangement.
  • the invention includes both the pure isomers as also the mixtures of the different isomers.
  • the starting compounds of general formula II are known and can be after the in DE-A-4 438 020 and Produce EP-A-0 599 203 described methods.
  • a further method of preparation of compounds of general formula II, in which R 3 to R 5 are hydrogen atoms and the phenyl radical is 1,4-disubstituted is that a compound of general formula V in the m, n and R 6 are as defined above, according to the methods described in DE-A-4 438 020 and EP-A-0 599 203 in a compound of formula VI which is subsequently converted, preferably after introduction of a protective group on the nitrogen atom, for example a trifluoroacetyl group or 2.2.2-trichloroethoxycarbonyl group, by chloromethylation into a compound of the formula (VII) is transferred in the m, n and R 7 are as defined above and T is a protective group, for example the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or the trifluoroacetyl group, and finally the compound of formula (VII) with an amine of the formula H-NR 1 R 2 , in R 1 and R 2 are as defined above, reacted
  • the compounds of general formula I have interesting biological properties. They are inhibitors of Cholesterol biosynthesis, especially inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase. Due to their biological Properties are suitable for the treatment of Diseases in which cholesterol biosynthesis play a role plays, in particular for the treatment and prophylaxis of hypercholesterolaemia, hyperlipoproteinemia and hypertriglyceridemia and the resulting atherosclerotic Vascular changes with their sequelae such as coronary Heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, Gangrene and others.
  • fibrates such as clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil and others, nicotinic acid, its derivatives and analogs such as Acipimox, as well as probucol.
  • the compounds of general formula I are suitable for the treatment of diseases with excessive Cell proliferation related.
  • Cholesterol is a essential cell component and must be used for cell proliferation, d. H. Cell division, in sufficient quantity available be.
  • the inhibition of cell proliferation by inhibition Cholesterol biosynthesis is exemplified by smooth muscle cells with the HMG-CoA reductase inhibitor of the mevinolin type Lovastatin, as mentioned above, described.
  • hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, squamous cell carcinomas, Keratosis and Keratinleitersin to call.
  • psoriasis refers to a hyperproliferative inflammatory skin disease affecting the regulatory mechanism the skin changed. In particular, be Lesions formed, the primary and secondary changes of the Proliferation in the epidermis, inflammatory reactions of the Skin and the expression of regulatory molecules such as lymphokines and inflammatory factors.
  • Psoriatic skin is morphologically by increased turnover of epidermal cells, thickened epidermis, abnormal keratinization inflammatory Cell infiltrates into the dermis layer and polymorphonuclear Leukocyte infiltration into the epidermis, which is an increase conditioned by the basal cell cycle.
  • hyperkeratotic and parakeratotic cells present.
  • keratosis “basal cell carcinoma”, “squamous cell carcinoma” and “keratinization disorders” refers to hyperproliferative skin diseases in which the regulatory mechanism for the proliferation and differentiation of Skin cells is broken.
  • the compounds of formula I are effective as antagonists skin hyperproliferation, d. H. as a means of hyperproliferation inhibit human keratinocytes.
  • the connections As a result, they are hyperproliferative as a means of treatment
  • Skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, Keratinization disorders and keratosis suitable.
  • Treatment of these diseases can be the compounds of the formula I can be administered either orally or topically, taking either alone in the form of monotherapy or in combination can be used with known active ingredients.
  • PTCA Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
  • Bypass Surgery triggered hyperproliferative vascular disease like stenoses and vascular occlusions, which are due to proliferation smooth muscle cells are based.
  • HMG-CoA reductase inhibitors of the mevinolin type such as lovastatin. Due to their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis are also the compounds of the general Formula I suitable for the treatment and prophylaxis of these diseases, being either alone or in combination with known ones Active ingredients, such as.
  • the general formula I is the prophylaxis and treatment of gallstones.
  • the gallstone is thereby triggered that the cholesterol concentration in the bile the maximum solubility of cholesterol in the bile exceeds, causing precipitation of the cholesterol comes in the form of gallstones.
  • Lipidsenker from the Class of fibrates lead to increased excretion of Neutral steroids over the bile and increase the tendency to Gallstone formation.
  • cholesterol biosynthesis inhibitors such as lovastatin or pravastatin do not lead to increased gallstone formation, but on the contrary can cause a reduction of the cholesterol concentration in the bile and thus reduce the so-called lithogenic index, a measure of the probability of gallstone formation. This is described in Gut 31 , 348-350 [1990] and in Z. Gastroenterol. 29 , 242-245 [1991].
  • the compounds of general formula I are suitable for the treatment of infections caused by pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other.
  • pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other.
  • pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other.
  • the compounds of general Formula I can be administered either orally or topically.
  • squalene epoxidase inhibitors Terbinafine and naftifine or the lanosterol 14a-demethylase inhibitors azole type such as ketoconazole and fluconazole.
  • Another use of the compounds of the general formula I relates to the use in poultry husbandry.
  • the lowering of the cholesterol content of eggs by administration of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin to laying hens has been described (FASEB Journal 4 , A 533, Abstracts 1543 [1990]).
  • the production of cholesterol-containing eggs is of interest because the cholesterol load of the body can be reduced by eggs with reduced cholesterol content without changing dietary habits.
  • the compounds of the general formula I can also be used in poultry breeding for the production of cholesterol eggs, wherein the substances are preferably administered as an additive to the feed.
  • HaCat cells human keratinocytes are of a density of 10 000 cells per well in a 96 well microtiter plate seeded.
  • the culture medium used is Dulbecco's modified eagle medium (DMEM) with the addition of 10% calf serum.
  • DMEM Dulbecco's modified eagle medium
  • the cells will be incubated for two days in the incubator, then the dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with culture medium Test substance added. After two more days incubation in the Incubator is added 5-bromo-2'-deoxyuridine and according to instructions (Boehringer Mannheim, Cell Proliferation ELISA, BrdU (colorimetric)) determines the test result.
  • the BrdU measurement takes place at 380-490 nm in Plate Reader from Bio Rad.
  • the fungistatic effect was determined by the serial dilution test (microtiter system).
  • the nutrient medium was Sabouraud broth.
  • test germs were used: test germ abbreviation Cand. albicans ATCC 10231 Cand. Sacch. carlsbergensis ATCC 9080 Sacc. Rhod. rubra 49 Rhod. Asp. Niger ATCC 16404 Asp. Trich. mentagrophytes ATCC 9129 Trich. Pen.notatum CBS 19746 Pen.
  • the compounds of the general formula I in a conventional manner in the usual pharmaceutical preparations for oral, rectal and incorporate topical administration.
  • Formulations for oral administration include, for example Tablets, dragees and capsules.
  • suppositories are considered.
  • the Daily dose is between 0.1 and 200 mg for a human with 60 kg body weight, but a daily dose is preferred from 1 to 100 mg for a human weighing 60 kg.
  • the daily dose is preferably divided into 1 to 3 individual doses.
  • the compounds When applied topically, the compounds can be used in preparations, the about 1 to 1000 mg, in particular 10 to 300 mg of active ingredient be administered per day.
  • the daily dose is preferably divided into 1 to 3 individual doses.
  • Topical formulations include gels, creams, lotions, ointments, Powders, aerosols and other conventional formulations for the application of remedies on the skin.
  • the amount of active ingredient for topical application is 1 to 50 mg per gram of formulation, preferably, however, 5 to 20 mg per gram of formulation.
  • the topical Formulations of the present invention also be applied in the treatment of mucous membranes, that of the topical Treatment are accessible. For example, the topical Formulations on the mucous membranes of the mouth, the lower Colons and others are being raised.
  • the active compounds can be added as such to the feed.
  • the feed according to the invention for laying hens in addition to the active ingredient and optionally in addition to a conventional Vitamin-mineral mixture such as corn, soybean meal, Meat meal, feed fat and soybean oil.
  • a conventional Vitamin-mineral mixture such as corn, soybean meal, Meat meal, feed fat and soybean oil.
  • To this food is a the compounds of formula I mentioned above as the active ingredient in a concentration of 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5% mixed.
  • the product obtained is dissolved in methylene chloride, treated with ethereal hydrochloric acid and the hydrochloride is precipitated by the addition of ether. After washing with ether and drying, 276 mg (63.1% of theory) of the title compound are obtained as a colorless, amorphous powder.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Urethane sowie deren Thio- und Dithioanalogen der allgemeinen Formel (I), in der m, n, A, X, Y, und R?1 bis R8¿ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibitorische Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Urethane, ihre Thiound Dithioanaloga, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselenzyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklerose. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefässerkrankungen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.
Verbindungen,die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Hauptrisikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedrigung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]; Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 [1997]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.
Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Einsatz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.
Weiterhin offenbart die DE-A-4239 151 N,N-disubstituierte Arylcycloalkylamine, die eine hemmende Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterol, insbesondere eine hemmende Wirkung auf eines der Schlüsselenzyme der Cholesterolbiosynthese, die 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, aufweisen.
Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone- und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).
Beispiele für Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin sowie Cerivastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]).
Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]. Tocotrienol, ein ungesättigtes Analoges des Vitamin E, und dessen Analoga stellen eine weitere Substanzklasse dar, die auf die HMG-CoA-Reduktase einwirkt (Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]).
Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z.B. Isoprenoid -(phosphinylmethyl)-phosphonate, deren Eignung zur Behandlung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen in EP-A-0 409 181 sowie in J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991] beschrieben ist, ferner α-Phosphonosulfinat-Verbindungen (EP-A-0 698 609), die Verbindungen J-104,118 und J-104,123 (Tetrahedron 52, 13881-13894, [1996]) sowie Cyclobutanderivate (WO 96/33159). Ein Überblick über Squalen-Synthethase-Inhibitoren findet sich in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [1997].
Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftidin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457). Weitere Vertreter sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].
Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase sind Diphenylderivative (EP-A-0 464 465), Aminoalkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, [1997]) sowie Piperidin-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992], die eine antifungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqualen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert. Weitere Beispiele sind Pyridin- bzw. Pyrimidin-Derivate (WO 97/06802), heterobicyclische Alkylamine (WO 96/11201), Imidazolderivate (EP-A-0 757 988) sowie Isochinolinderivate (J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, [1996]). Des weiteren sind beschrieben Harnstoffe (DE-A-4 438 021), Oxime (DE-A-4 412 692), eine Reihe von Amiden (DE-A-4 407 134, DE-A-4 407 135, DE-A-4 407 136, DE-A-4 407 138, DE-A-4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) sowie Ester (WO 95/29148). Weitere Beispiele sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448-449 [1997].
Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α-Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperlipidämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,431; J.Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991]; US-A-5,034,548). Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.
Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC 5.4.99.7) darstellen.
Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Biosynthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosynthese der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].
Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).
Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase bereits in der Literatur beschrieben. Es sind jedoch keinerlei Urethane sowie deren Thiooder Dithioanaloge als Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase bekannt.
Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercholesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen durch eine bessere antihypercholesterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Urethane sowie deren Thio- und Dithioanalogen der allgemeinen Formel
Figure 00070001
in der
m die Zahlen 0 oder 1,
n die Zahlen 1 oder 2,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylengruppe, eine C2-8-Alkenylen- oder C2-8-Alkinylengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei ein Hydroxy- und Alkoxy-Substituent nicht in 1-Stellung gebunden ist, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(Alkyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R8 eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
mit der Maßgabe, daß trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin ausgenommen wird, deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, wobei die Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung gebunden ist, eineC1-4-Alkenylgruppe oder eine C1-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R8 eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
mit der Maßgabe, daß trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin ausgenommen wird, deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl. 1,
A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring,
R3 bis R6 Wasserstoffatome,
R7 eine Methylgruppe,
R8 eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere jedoch die Verbindungen
  • (1) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
  • (2) trans-S-(3-Fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
  • (3) trans-S-(4-Fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
  • (4) trans-S-(4-Chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
  • (5) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
  • (6) cis-S-Benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
  • (7) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat,
  • (8) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat,
  • (9) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-fpiperidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • (10) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • (11) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
  • (12) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • (13) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • (14) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat,
  • (15) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)thiocarbamat,
  • (16) trans-N-Methyl-O-(4-methylphenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylthiocarbamat und
  • (17) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat,
    • deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, beispielsweise deren Hydrochloride, Methansulfonate oder Tartrate.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Methoden herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00130001
    in der
    m ,n und R1 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00140001
    in der
    A , X, Y und R8 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
    und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen. Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0)undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Diethylether, Methylenchlorid, Dichlormethan, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.Stellt R2 ein Wasserstoffatom dar, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise so durchgeführt,daß zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) ,in der R2 eine Schutzgruppe, wie vorzugsweise den tert.Butyloxycarbonylrest, darstellt, zur Reaktion gebracht wird und nach beendeter Umsetzung die Schutzgruppe nach üblichen Methoden wieder abgespalten wird, beispielsweise durch Einwirkung von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X und Y jeweils ein Schwefelatom bedeuten und m, n, A und R1 bis R8 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß R8 keine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet:
  • Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der m, n und R1 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
    Figure 00150001
    in der
    A und R8 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß R8 keine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet, und
    Z1 eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxyoder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
    und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen.
    • Stellt R2 ein Wasserstoffatom dar, wird zweckmäßigerweise zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R2 eine Schutzgruppe, beispielsweise einen tert. Butoxycarbonylrest darstellt, zur Reaktion gebracht und anschliessend die Schutzgruppe nach üblichen Methoden abgespalten, beispielsweise durch Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan.
    Stellt R2 eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe dar, empfiehlt es sich, die Hydroxygruppe vor der Umsetzung zu schützen, beispielsweise durch den Tetrahydropyranylrest, der nach der Umsetzung wieder abgespalten wird, beispielsweise durch Trifluoressigsäure oder durch Chlorwasserstoff in Dioxan.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, zunächst in das Lithiumsalz überführt wird, beispielsweise mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von -20 bis -10°C, und dann mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird. Anschliessend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem Gemisch der beiden Lösungsmittel, zugegeben und die Umsetzung bei 20-60°C durchgeführt.
    Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylamino- während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
    Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
    als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
    Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
    Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
    Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
    Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
    Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
    Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden reinigen und isolieren, beispielsweise mittels Kristallisation, Destillation oder Chromatographie.
    Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
    So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
    Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder
    Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
    Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
    In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können der an den Cycloalkylring gebundene Arylrest sowie das Stickstoffatom entweder äquatoriale oder axiale Anordnung einnehmen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Gemische der verschiedenen Isomeren.
    Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt und lassen sich nach den in DE-A-4 438 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden herstellen.
    Eine weitere Darstellungsmethode für Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R3 bis R5 Wasserstoffatome bedeuten und der Phenylrest 1,4-disubstituiert ist, besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    Figure 00190001
    in der
    m, n und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, nach den in DE-A-4 438 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden in eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00200001
    überführt wird, die anschließend, vorzugsweise nach Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoffatom, beispielsweise einer Trifluoracetylgruppe oder 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, durch Chlormethylierung in eine Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00200002
    überführt wird, in der
    m, n und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und T eine Schutzgruppe darstellt, beispielsweise die 2.2.2-Trichlorethoxycarbonyl- oder die Trifluoracetylgruppe, und abschliessend die Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin der Formel H-NR1R2, in R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, umgesetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel II überführt wird.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Cholesterol-Biosynthese eine Rolle spielt, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.
    Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesteroloder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:
    • gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholestipol und andere,
    • Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
    • Verbindungen, die über einen anderen Mechanismus als Hemmung der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin und andere,
    • Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
    • Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.
    Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox, sowie Probucol.
    Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproliferation, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.
    Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.
    Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Regulierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszellen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbrochen ist.
    Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyperproliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbindungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperproliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden können.
    Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.
    Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.
    Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lovastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallensteinbildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cholesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den sogenannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlichkeit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist beschrieben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].
    Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxycholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.
    Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen. Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol-14a-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Ketoconazol und Fluconazol.
    Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.
    Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:
    I. Messung der Hemmung des 14C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide:
    Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde nach der in J. Lipid. Res. 37, 148-157 [1996] beschriebenen Methode bei Testkonzentrationen von 10-8 und 10-9 Mol/l durchgeführt.
    Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (A) bis (R) der allgemeinen Formel I sowie der Vergleichssubstanzen (U), (V) und (W) bei diesen Testkonzentrationen angegeben:
  • (A) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
  • (B) trans-S-(3-Fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
  • (C) trans-S-(4-Fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
  • (D) trans-S-(4-Chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
  • (E) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid,
  • (F) cis-S-Benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
  • (G) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat-hydrochlorid,
  • (H) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat-hydrochlorid,
  • (I) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
  • (K) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
  • (L) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid,
  • (M) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • (N) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • (O) trans-N-4-(4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat-hydrochlorid,
  • (P) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)thiocarbamat-hydrochlorid,
  • (Q) trans-N-Methyl-O-(4-methylphenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylthiocarbamat-hydrochlorid,
  • (R) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat-hydrochlorid,
  • (U) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-benzyl-iden] -piperidin (EP-A-0 596 326, S. 16, dort Verbindung A; J. Lipid. Res. 38, 564-575 [1997]),
  • (V) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-[4-(4-dimethylamino)-methyl)phenyl]cyclohexylamin (DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157 [1996]) und
  • (W) trans-O-(p-Tolylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (WO 95/29148, S. 28, dort Verbindung I).
    • Die Prozentwerte, um die obigen Verbindungen den 14C-Acetat-Einbau hemmen, sind in Tabelle 1 angegeben.
    Figure 00280001
    Von den Verbindungen E, G, H, O und R wurden die IC50-Werte bestimmt. Diese sind zusammen mit den IC50-Werten der Verbindungen U, V und W in Tabelle 2 angegeben.
    Figure 00290001
    Aus Tabelle 2 ist eine signifikante Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den vorbeschriebenen Vergleichssubstanzen ersichtlich.
    II. Messung der in-vivo Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe
    Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier.Die Bestimmung wurde nach der in J. Lipid. Res. 38, 564-575, [1997] beschriebenen Methode nach t = 3 bzw. 8 Stunden nach Substanzgabe mit Konzentrationen von c = 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 und 1.0 mg/kg durchgeführt. In der folgenden Tabelle 3 sind beispielhaft die Ergebnisse für die vorstehend erwähnten Substanzen A, B, C, E, G, H, O und R angegeben.
    Figure 00300001
    Bei den Kontrolltieren traten unter diesen Bedingungen keine messbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.
    III. Lipidsenkung am normolipämischen Goldhamster
    Diese Bestimmung wurde nach der in J. Lipid. Res. 38, 564-575, (1997) beschriebenen Methode durchgeführt. Am Ende des Versuchs wurde Gesamtcholesterol, β-Lipoprotein-Cholesterol sowie HDL-Cholesterol bestimmt und mit den Werten einer ohne Testsubstanz gefütterten Kontrollgruppe verglichen.
    Geprüft wurde die lipidsenkende Wirkung der vorstehend erwähnten Verbindungen E, G und I.
    Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.
    Figure 00310001
    Unter diesen Bedingungen zeigten die Verbindungen keine toxischen Effekte.
    IV. Hemmung der Zellproliferation
    HaCat-Zellen (humane Keratinozyten) werden mit einer Dichte von 10 000 Zellen pro well in eine 96 well Mikrotiterplatte ausgesät. Als Kulturmedium dient Dulbeccos modified eagle medium (DMEM) unter Zusatz von 10 % Kälberserum. Die Zellen werden zwei Tage im Brutschrank inkubiert, anschließend wird die in Dimethylsulfoxyd gelöste und mit Kulturmedium verdünnte Testsubstanz zugegeben. Nach zwei weiteren Tagen Inkubation im Brutschrank wird 5-Brom-2'-deoxyuridin zugegeben und nach Vorschrift (Boehringer Mannheim, Cell Proliferation ELISA, BrdU(colorimetric)) das Testergebnis bestimmt. Die BrdU-Messung erfolgt bei 380-490 nm in Plate Reader der Firma Bio Rad.
    Geprüft wurde die proliferationshemmende Wirkung der Verbindungen E, G und H. Es wurde der Mittelwert von jeweils drei Messungen errechnet und das Ergebnis in % der Kontrolle angegeben (Tabelle 5).
    Figure 00320001
    V. Bestimmung der fungistatischen Wirkung
    Die fungistatische Wirkung wurde über den Reihenverdünnungstest (Mikrotitersystem) bestimmt. Als Nährmedium diente Sabouraud-Bouillon. Das Inoculum betrug ca. 104 bis 105 KBE/ml (KBE = koloniebildende Einheiten); die Bebrütungszeit betrug 2 bis 4 Tage bei 26°C.
    Es wurde die niedrigste Konzentration, die sichtbares Wachstum nicht mehr zuließ (minimale Hemmkonzentration MHK), bestimmt.
    Geprüft wurden die vorstehend erwähnten Verbindungen B, E, G, I, K, L, N, Q und R. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengefaßt. Die MHK ist in µg/ml angegeben.
    Folgende Testkeime wurden verwendet:
    Testkeim Abkürzung
    Cand. albicans ATCC 10231 Cand.
    Sacch. carlsbergensis ATCC 9080 Sacc.
    Rhod. rubra 49 Rhod.
    Asp. niger ATCC 16404 Asp.
    Trich. mentagrophytes ATCC 9129 Trich.
    Pen.notatum CBS 19746 Pen.
    Figure 00330001
    Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.
    Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen beispielsweise Tabletten, Dragées und Kapseln. Für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 0.1 und 200 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 1 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
    Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
    Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierungen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.
    Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5%.
    Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Legehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5% zugemischt.
    Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Rf-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E.Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:
  • a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
  • b) Kieselgel 60 F-254
    • Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien: Beispiel A trans-N-Methyl-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin
    26 g (0.15 Mol) 4-Phenylcyclohexanon werden mit 160 ml einer 6 %-igen Methylaminlösung in Toluol in Gegenwart von 30 g Molekularsieb M 3 Å über Nacht im verschlossenen Kolben gerührt. Nach Filtrieren und Einengen wird der Rückstand in 200 ml Methanol gelöst und bei -20°C portionsweise mit 7.8 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Verdampfen des Methanols wird in 150 ml Eiswasser aufgenommen und mit konz. Salzsäure stark angesäuert. Nach Sättigen mit Kochsalz wird das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt, die Mutterlauge mit 6N-Natronlauge stark alkalisch gestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das abgesaugte Hydrochlorid wird in einem Wasser-Essigsäureethylester-Gemisch suspendiert und unter Kühlung mit 6N-Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die Essigsäureethylesterphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Petrolether ergibt 15.1 g trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin (farblose Kristalle). Die Petrolethermutterlauge wird eingedampft und mit dem Eindampfrückstand der Hydrochloridfällung vereinigt. Trennung an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III, Essigsäureethylester/Petrolether = 1:1 bis 2:1, v:v) ergibt 2.4 g cis-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin, 4.4 g trans-Verbindung sowie 5.1 g eines Gemisches aus cis- und trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin. Gesamtausbeute an trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin: 19.5 g (68.6 % d.Th.), farblose Kristalle.
    19.5 g (0.103 mol) trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin und 12.1 g (0.12 mol) Triethylamin werden in 200 ml Essigsäureethylester gelöst. Unter Eiskühlung werden 24.0 g (0.113 mol) Chlorameisensäure-2.2.2-trichlorethylester in 50 ml Essigsäureethylester zugetropft und 2 Stunden nachgerührt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser, verdünnter Salzsäure, nochmals mit Wasser und abschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Der nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen erhaltene Rückstand wird in der Hitze in einem Gemisch aus Petrolether und Essigsäureethylester (10:1, v:v) gelöst. Langsames Abkühlen, zuletzt bei 0°C, ergibt 34.3 g (91.3% d.Th.) trans-N-Methyl-N-2.2.2-trichlor-ethoxycarbonyl-4-phenylcyclohexylamin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 84-86 C.
    Weitere 1.1 g (2.9 % d.Th.) dieses Produkts werden nach Eindampfen der Mutterlauge und Reinigung des Rückstands an Kieselgel (Petrolether/Essigsäureethylester =10:1 bis 5:1, v:v) erhalten.
    35.4 g (0.097 mol) dieser Verbindung werden in 950 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 30.7 g (0.345 mol) Paraformaldehyd und 30.7 g (0.226 mol) Zinkchlorid wird Chlorwasserstoff eingeleitet (2 Stunden bei Raumtemperatur) und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiger Chlorwasserstoff wird im Stickstoffstrom entfernt und das Reaktionsgemisch in gekühlte, wässrige Dinatriumhydrogenphosphatlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigsäureethylester = 20:1 bis 15:1, v:v) gereinigt. Neben 14.0 g (39.5 % d. Th.) unverändertem Ausgangsmaterial erhält man 19.0 g (47.4 % d. Th.) trans-4-(4-Chlormethylphenyl)-N-methyl-N-2.2.2-trichlorethoxycarbonyl-cyclohexylamin als farblose Kristalle vom Rf-Wert 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 10:1, v:v).
    830 mg (2mmol) dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus jeweils 10ml Tetrahydrofuran und Ethanol gelöst, 510 mg (6mmol) Piperidin zugegeben, über Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Chromatographie (Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe III, Petrolether/Essigsäureethylester = 10:1) ergibt 750 mg (81.2 % d.Th.) trans-N-Methyl-N-2.2.2-trichlorethoxycarbonyl-4-[4-(piperidinomethyl)-phenyl]cyclohexylamin (schwach gelbliche Kristalle), Rf-Wert 0.52 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester 5:1).
    730 mg (1.58 mmol) dieser Verbindung werden in 1 ml Eisessig und 5 ml Wasser gelöst Bei Raumtemperatur werden 1.5 g Zinkpulver in einer Portion zugegeben (nach kurzer Zeit starkes Schäumen). Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 50°C nachgerührt, abgekühlt, Wasser und Essigsäureethylester zugegeben und mit 6N-Natronlauge stark alkalisch gestellt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Man erhält 340 mg (75.1 % d Th.) trans-N-Methyl-4-[4-(piperidinomethyl)-phenyl]cyclohexylamin (farblose Kristalle), Rf-Wert 0.3 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40:1, v:v).
    Analog werden erhalten:
  • (1) trans-N-Methyl-4-[4-(pyrrolidinomethyl)phenyl]-cyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Pyrrolidin; farblose Kristalle; Rf-Wert 0.44 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester 5:1, v:v)
  • (2) trans-4-[4-(Diethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Diethylamin; farbloser Feststoff; Rf-Wert 0.25 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40:1, v:v)
  • (3) trans-4-[4-[(2-Hydroxyethyl)methylaminomethyl]phenyl]-N-methylcyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und N-Methylethanolamin; farbloser Feststoff; Rf-Wert 0.33 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 20:1, v:v)
  • (4) trans-4-[4-(Di-n-hexylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Di-n-hexylamin; farbloser Feststoff; Rf-Wert 0.26 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40:1, v:v)
  • (5) trans-4-[4-(Di-sec-butylaminomethyl)phenyl]-M-methylcyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Di-sec-butylamin; farbloser Feststoff; Rf-Wert 0.58 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 20:1, v:v)
  • (6) trans-N-Methyl-4-[4-(N-methylallylaminomethyl)phenyl]-cyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und N-Methylallylamin;, farbloser Feststoff; Rf-Wert 0.22 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40:1, v:v)
  • (7) trans-N-Methyl-4-[4-(N-methylpropargylaminomethyl)phenyl]-cyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und N-Methylpropargylamin; farblose Kristalle; Rf-Wert 0.23 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 40:1, v:v
  • (8) cis/trans-N-Methyl-4-[4-(morpholinomethyl)phenyl]cyclohexylamin,
    aus 4-Phenylcyclohexanon und Morpholin; farbloser Feststoff; Rf-Werte 0.26 und 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
    • Beispiele zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid
    250 mg (1 mmol) trans-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und 0.3 ml Triethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt und 210 mg (1.1 mmol) Chlorameisensäure-4-chlorphenylester in wenig Methylenchlorid zugetropft. Es wird über Nacht gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol=9:1, v:v) gereinigt. Das erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt und das Hydrochlorid durch Zugabe von Ether gefällt. Nach Waschen mit Ether und Trocknen erhält man 276 mg (63.1 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses, amorphes Pulver.
    Rf-Wert der freien Base: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1, v:v)
    1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1.5-1.95 (m, 8H), 2.5-2.7 (s + m, 7H), 2.8-3.0 (2s, 3H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H)
    Analog werden erhalten:
  • (1) trans-O-Benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methylcarbamat,
    aus trans-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäurebenzylester; farbloses Öl (nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Essigsäureethylester/Petrolether = 3:1, v:v));
    Rf-Wert: 0.44 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 3:1)
  • (2) trans-O-Cyclohexyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methylcarbamat,
    aus trans-4-(4-(Dimethylaminomethyl)phenyl)-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisencyclohexylester; Schmelzpunkt: 72°C (nach Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1, v:v))
  • (3) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
    aus trans-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Dithiochlorameisensäure-4-chlorphenylester (hergestellt aus 4-Chlorthiophenol und Thiophosgen); farbloses Pulver (nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, v:v)); Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel,Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v)
  • (4) cis-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus cis-4-(4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Dithiochlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v)
  • (5) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und S-(4-Chlorphenyl)-chlorthioformat; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base:0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1, v:v)
  • (6) cis/trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(morpholinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
    aus cis/trans-N-Methyl-N-4-[4-(morpholinomethyl)phenyl]-cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.35 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (7) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-Methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10:1, v:v)
  • (8) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-Methyl-N-4-[4-(pyrrolidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.32 (Aluminiumoxid., Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (9) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base.0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (10) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-[(2-hydroxyethyl)-methylaminomethyl]phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, aus trans-N-4-[4-[(2-hydroxyethyl)methylaminomethyl]phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base:0.19 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1, v:v)
  • (11) trans-(O-4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(di-n-hexylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Di-n-hexylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure 4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.58 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10:1, v:v)
  • (12) trans-N-4-[4-(Di-sec-butylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-(4-chlorphenyl)-N-methylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Di-sec-butylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.60 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10:1, v:v)
  • (13) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
    aus trans-N-Methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)-phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert: 0.58 (Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (14) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
    aus trans-N-Methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)-phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert: 0.38 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (15) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(methylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(tert.-Butyloxycarbonylmethylaminomethyl)-phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-chlorphenylester, gefolgt von Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe mit etherischer Salzsäure; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.5 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 40:1,.v:v)
  • (16) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat,
    aus N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl)-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-methylphenylester;
    Rf-Wert der freien Base: 0.47 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v);
    Schmelzpunkt der freien Base: 93°C. Durch Behandeln mit Salzsäure wurde das Hydrochlorid erhalten; farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 260°C.Durch Behandeln der freien Base mit Methansulfonsäure in einem Essigsäureethylester-Ether-Gemisch wurde das Methansulfonat erhalten. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 165°C.Durch Behandeln der freien Base mit L-Weinsäure in einem Methanol-Essigsäureethylester-Gemisch wurde das Tartrat erhalten. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 135°C.
  • (17) trans-N-Methyl-O-(4-methylphenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylthiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-Methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin und Chlorthioameisensäure-O-4-methylphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.35 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10:1, v:v)
  • (18) trans-N-Methyl-O-(4-methylphenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-Methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-methylphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.43 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10:1, v:v)
  • (19) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)thiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorthioameisensäure-O-4-methylphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.29 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (20) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-4-fluorphenyl-N-methylcarbamat,
    aus trans N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-O-4-fluorphenylester;
    Rf-Wert der freien Base: 0.34 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v);
    Schmelzpunkt der freien Base 85°C. Durch Behandeln mit Salzsäure wurde das Hydrochlorid erhalten; farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 250°C.Durch Behandeln der freien Base mit Methansulfonsäure in einem Essigsäureethylester-Ether-Gemisch wurde das Methansulfonat erhalten. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 190°C.Durch Behandeln der freien Base mit L-Weinsäure in einem Methanol-Essigsäureethylester-Gemisch wurde das Tartrat erhalten. Farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 165°C.
  • (21) trans-O-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
    aus N-Methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-fluorphenylester; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.49 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (22) trans-N-Methyl-O-phenyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]-cyclohexylcarbamat-hydrochlorid,
    aus trans N-Methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylamin und Chlorameisensäurephenylester; farbloses Pulver; Schmelzpunkt: 218-223°C.
    • Beispiel 2 trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methylthiocarbamat-hydrochlorid
    Eine Lösung von 8.6 g (35 mmol) trans-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin in 100 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit 35 ml lN-Natronlauge und 70 ml Wasser versetzt. Unter starkem Rühren werden unter Eiskühlung 7.4 g Chlorthioameisensäure-O-4-chlorphenylester in 50 ml Chloroform innerhalb von 20 Minuten zugetropft und 30 Minuten bei 0°C und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v) erhaltene Produkt wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit etherischer Salzsäure und dann Ether versetzt.
    Ausbeute: 11.3 g (71.2 % d.Th.) der Titelverbindung; farbloses Pulver; Schmelzpunkt: 257-259°C (Zers.).
    1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6); Signale bei ppm:
    1.5-2.0 (m, 8 H), 2.55-2.7 (s+m, 6+1H), 3.3-3.4 (d, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 und 4.9 (2m, 1H), 7.1-7.5 (m, 8H)
    Beispiel 3 trans-S-Benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat
    Zu 500 mg (2mmol) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin, gelöst in 12ml Tetrahydrofuran, werden bei -15 bis -10°C 1.25 ml einer 6-molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan getropft.Es wird 1 Stunde bei -15°C nachgerührt und dann 182 mg (2.4 mmol) Schwefelkohlenstoff in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einer Stunde bei -10°C werden 340 mg (2mmol) Benzylbromid in 2ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugetropft und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v) erhält man 280 mg (33.9 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
    Rf-Wert: 0.46 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v).
    1H-NMR-Spektrum (200MHz,DMSO-d6); Signale bei ppm:
    1.4-2.0 (m, 8H), 2.1 (s, 6H), 2.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (3s, 5H), 4.5+5.5 (2m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 9H)
    Analog werden erhalten:
  • (1) trans-S-Cyclohexylmethyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und (Brommethyl)-cyclohexan; farblose Kristalle;
    Rf-Wert: 0.5 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäure-ethylester = 5:1, v:v)
  • (2) trans-S-Cyclohexyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Cyclohexylbromid; farblose Kristalle;
    Rf-Wert: 0.53 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1, v:v)
  • (3) trans-S-(n-Butyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und n-Butylbromid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1)
  • (4) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-S-(2-fluorbenzyl)-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und 2-Fluorbenzylchlorid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v)
  • (5) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-S-3-fluorbenzyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und 3-Fluorbenzylchlorid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v)
  • (6) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-S-(4-fluorbenzyl)-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und 4-Fluorbenzylchlorid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v).
  • (7) trans-S-(4-Chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyll-N-methylcyclohexylamin und 4-Chlorbenzylchlorid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v)
  • (8) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-S-(1-phenethyl)dithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und 1-Phenethylchlorid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base : 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v)
  • (9) cis-S-Benzyl-N-4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus cis-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Benzylbromid; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.51 (Kieselgel.Methylenchlorid/Methanol=5:1, v:v)
  • (10) trans-S-Benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-isopropyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-isopropylcyclohexylamin und Benzylbromid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base. 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v)
  • (11) trans-S-Benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-(n-hexyl)dithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-(n-hexyl)-cyclohexylamin und Benzylbromid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1, v:v).
  • (12) trans-N-Allyl-S-benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl)cyclohexyldithiocarbamat-hydrochlorid,
    aus trans-N-Allyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexylamin und Benzylbromid; farbloses Pulver;
    Rf-Wert der freien Base: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1,v:v).

    • Claims (15)

    1. Urethane und deren Thio- und Dithioanalogen der allgemeinen Formel
      Figure 00510001
      in der
      m die Zahlen 0 oder 1,
      n die Zahlen 1 oder 2,
      A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylengruppe, eine C2-8-Alkenylen- oder C2-8-Alkinylengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
      X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
      Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
      R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
      R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei ein Hydroxy- und Alkoxy-Substituent nicht in 1-Stellung gebunden ist, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
      R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
      R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
      R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, und
      R8 eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
      wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
      mit der Maßgabe, daß trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin ausgenommen wird, deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
      m die Zahl 1,
      n die Zahl 1,
      A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylengruppe,
      X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
      Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
      R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
      R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, wobei die Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung gebunden ist, eine C1-4-Alkenylgruppe oder eine C1-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
      R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
      R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
      R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, und
      R8 eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
      wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
      mit der Maßgabe, daß trans-N-tert.Butoxycarbonyl-N-methyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylphenyl]cyclohexylamin ausgenommen wird, deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
    3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
      m die Zahl 1,
      n die Zahl 1,
      A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
      X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
      Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
      R1 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
      R2 eine Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder
      R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring,
      R3 bis R6 Wasserstoffatome,
      R7 eine Methylgruppe und
      R8 eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, deren Gemische und deren Salze.
    4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
      (1) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
      (2) trans-S-(3-Fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
      (3) trans-S-(4-Fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
      (4) trans-S-(4-Chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
      (5) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
      (6) cis-S-Benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
      (7) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat,
      (8) trans-S-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylthiocarbamat,
      (9) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
      (10) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-(4-(pyrrolidinomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
      (11) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
      (12) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
      (13) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
      (14) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat,
      (15) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)thiocarbamat,
      (16) trans-N-Methyl-O-(4-methylphenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)phenyl]cyclohexylthiocarbamat und
      (17) trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat,
      deren Gemische und deren Salze.
    5. Phystologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.
    6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Cholesterol-Biosynthese eine Rolle spielt.
    8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen mit cholesterol- oder lipidsenkender Aktivität.
    9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die weiteren Wirkstoffe ausgewählt sind aus
      gallensäurebindenden Harzen,
      Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen,
      Verbindungen, die über einen anderen Mechanismus als Hemmung der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase in die Cholesterolbiosynthese eingreifen,
      Fibraten, Nikotinsäure, deren Derivate und Analoge, sowie Probucol.
    10. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, 8 oder 9, geeignet zur Behandlung oder Prophylaxe der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie, der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens oder Gangrän, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behandlung von Mykosen.
    11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10.
    12. Futtermittel für Legehennen, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5.
    13. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Legehennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.
    14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
    15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
      a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00590001
      in der
      m ,n und R1 bis R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00590002
      in der
      A , X, Y und R8 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe bedeutet,
      umgesetzt wird und gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen anschließend abspalten werden oder
      b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X und Y jeweils ein Schwefelatom bedeuten und m, n, A und R1 bis R8 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, daß R8 keine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der m, n und R1 bis R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
      Figure 00600001
      in der
      A und R8 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, daß R8 keine gegebenenfalls substituierte Phenyloder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet, und Z1 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen anschließend abspalten werden und
      gewünschtenfalls ein so erhaltenes Gemisch der geometrischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und Diastereomeren aufgetrennt wird oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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