[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EP0941226A1 - (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer - Google Patents

(2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer

Info

Publication number
EP0941226A1
EP0941226A1 EP97952758A EP97952758A EP0941226A1 EP 0941226 A1 EP0941226 A1 EP 0941226A1 EP 97952758 A EP97952758 A EP 97952758A EP 97952758 A EP97952758 A EP 97952758A EP 0941226 A1 EP0941226 A1 EP 0941226A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
mono
alkoxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP97952758A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hermann Amschler
Thomas Martin
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Karl-Josef Goebel
Armin Hatzelmann
Hildegard Boss
Dietrich Häfner
Hans-Peter Kley
Rolf Beume
Thomas Bär
Wolf-Rüdiger Ulrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma AG, Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Altana Pharma AG
Priority to EP97952758A priority Critical patent/EP0941226A1/de
Publication of EP0941226A1 publication Critical patent/EP0941226A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to new thiazole derivatives which are used in the pharmaceutical industry for the manufacture of medicaments.
  • Japanese patent JP 46-15935 describes substituted 4- (carboxyphenyl) thiazoles and their use for the treatment of thrombosis, arteriosclerosis, gastric ulcers and hypersecretion.
  • European patent applications EP 0 513 387 and EP 0 600 092 describe, inter alia, 4- (substituted phenyl) thiazole derivatives, 4- (substituted 2,3-dihydrobenzofuran) thiazole derivatives and their use as inhibitors of oxygen radical release by neutrophils. The compounds are therefore described as being suitable for the treatment of acute inflammatory processes such as ischemia and reperfusion damage.
  • the invention thus relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet I), in which
  • R1 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy, benzyloxy or completely or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy
  • R2 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R3 is hydrogen or 1- 4C-alkyl means or R2 and R3 together and including the two carbon atoms to which they are attached represent a 5-, 6- or 7-membered hydrocarbon ring, optionally interrupted by an oxygen atom,
  • R4 represents a phenyl or naphthyl ring substituted by R41, R42 and R43, represents a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44, R45 and R46, which is selected from the group pyridine, pyrrole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, indolizine, Pyrimidine, pyrazine, pyridazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzimidazole, thiophene and furan or a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44 and R45, which is selected from the group pyrazole, imidazole, purine, oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole, wherein
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonyl, 1-4C-alkoxysulfonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R42 hydrogen, wholly or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, hydroxy, amino, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkyicarbonyl, carboxyl, 1-4C-alkyl or 1 -4C-alkoxy,
  • R43 is hydrogen, 1-4C-alkoxy, halogen or hydroxy
  • R44 hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R45 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkoxycarbonyl or 1-4C-alkoxy and
  • R46 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkyl
  • R5 is hydrogen or halogen, n is 0, 1 or 2, the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines, quinolines, isoquinolines, pyrimidines,
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, iso-propyl, ethyl and methyl radicals.
  • 1-4C-alkoxy stands for a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the above-mentioned straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy residues with 1 up to 4 carbon atoms may be mentioned here, for example, butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and methoxy.
  • 3-7C-Cycloalkoxy stands for the cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and cycloheptyloxy radical.
  • the 3-5C-cycloalkoxy radicals cyclopropyloxy, cyclobutyloxy and cyclopentyloxy are preferred.
  • 3-7C-Cycloalkylmethoxy stands for Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy and Cycloheptylmethoxy.
  • the 3-5C-cycloalkylmethoxy radicals cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy and cyclopentylmethoxy may be mentioned as preferred.
  • the cyclopentane, the cyclohexane, the cycloheptane, the tetrahydrofuran and the tetrahydropyran ring may be mentioned as a 5-, 6- or 7-membered hydrocarbon ring, optionally interrupted by an oxygen atom. If R2 and R3 together and including the two carbon atoms to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered ring, a spiro compound is present.
  • Halogen in the sense of the invention is fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine, chlorine and bromine being preferred.
  • Examples of mono- or di-1-4C-alkylamino radicals are the methylamino, the dimethylamino, the ethylamino, the diethylamino, the propylamino and the isopropylamino radical.
  • Mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the abovementioned mono- or di-1-4C-alkylamino radicals is attached.
  • the methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl radicals may be mentioned as examples.
  • Mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the abovementioned mono- or di-1-4C-alkylamino residues is bonded.
  • the methylaminosulfonyl, the dimethylaminosulfonyl and the ethylaminosulfonyl radical may be mentioned by way of example.
  • the 1-4C-alkylcarbonylamino radical may be mentioned, for example, the acetylamino radical (-NH-CO-CH 3 ).
  • 1-4C-alkoxycarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals is attached. Examples include methoxycarbonyl (CH 3 O-CO-) and ethoxycarbonyl (CH 3 CH 2 0-CO-).
  • 1-4C-alkylcarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals is attached.
  • the acetyl radical (CH 3 CO-) may be mentioned.
  • 1-4C-alkylcarbonyloxy radicals contain a 1-4C-alkylcarbonyl radical.
  • the acetoxy residue (CH 3 CO-O-) may be mentioned.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl stands for the aforementioned 1-4C-alkyl radicals which are substituted by a hydroxyl group.
  • the hydroxyethyl and hydroxymethyl radicals may be mentioned.
  • 1-4C-Alkylsulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals is attached.
  • the methylsulfonyl radical (CH 3 S0 2 -) may be mentioned.
  • 1-4C-alkoxysulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals is attached. Examples include the methoxysulfonyl (CH 3 0-S0 2 -) and ethoxysulfonyl (CH 3 CH 2 0-S0 2 -) groups.
  • the substituent R4 can be attached to the rest of the compounds of the formula I via any suitable ring position of the phenyl or naphthyl ring or of the heterocycle, the attachment of the heterocycles not taking place via a ring heteroatom.
  • R4 are phenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3- Methoxy-4-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 3,4-diethoxyphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-chloro-4- methylphenyl, 3-nitrophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 3,4-dibutoxyphenyl, 3,4-dipropoxyphenyl, 3-ethoxy-4-methoxyphenyl, 3-bromo-4,5-dimethoxyphenyl, 3,4-diacetoxyphenyl, 4-dimethyla
  • Suitable salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - are all acid addition salts or all salts with bases. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids and bases commonly used in galenics.
  • Suitable as such are on the one hand water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid , Lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids in the salt production - depending on whether it is a mono- or poly-based acid and, depending on which salt is desired, be used in an equimolar or a different quantity ratio.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid,
  • salts with bases can also be used.
  • alkali lithium, sodium, potassium
  • calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts may be mentioned, the bases also being used here in salt production equimolar or a different ratio.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • R1 is 1-4C-alkoxy, 3-5C-cycloalkoxy, 3-5C-cycloalkylmethoxy or completely or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy,
  • R3 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R2 and R3 together and including the two carbon atoms to which they are attached represent a cyclopentane, cyclohexane, tetrahydrofuran or tetrahydropyran ring,
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 and R42 or represents a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44 and R45, which is selected from the group pyridine, pyrrole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, indolizine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrazole , Imidazole, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzimidazole, oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole, where R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamin
  • R42 is hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxyl or 1-4C-alkoxy,
  • R44 hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen or cyano and
  • R45 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydrogen or halogen, n is 0 or 1, the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines, quinolines, isoquinolines, pyrimidines,
  • R1 is 1-4C-alkoxy, 3-5C-cycloalkoxy or completely or predominantly fluorine-substituted 1-2C-alkoxy,
  • R2 and R3 together and including the two carbon atoms to which they are attached represent a cyclopentane or cyclohexane ring,
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 and R42 or represents a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44 and R45, which is selected from the group pyridine, pyrrole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, indolizine and pyrazine, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonyl, 1-4C-alkoxysulfonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R42 is hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxyl or 1-4C-alkoxy,
  • R44 hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen or cyano and
  • R45 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
  • R5 means hydrogen n 0 means the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines, quinolines and isoquinolines and their
  • Preferred compounds of formula I are those in which
  • R1 is 1-4C-alkoxy or completely or predominantly fluorine-substituted 1-2C-alkoxy
  • R2 and R3 together and including the two carbon atoms to which they are attached form a cyclopentane ring
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 and R42 or represents pyridine or pyrazine substituted by R44 and R45, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonyl, 1-4C-alkoxysulfonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R42 is hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxyl or 1-4C-alkoxy,
  • R44 hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen or cyano and
  • R45 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydrogen, n is 0, the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.
  • R1 is 1-4C-alkoxy
  • R2 and R3 together and including the two carbon atoms to which they are attached form a cyclopentane ring
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 or represents pyridine substituted by R44, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl or hydroxy and
  • R44 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl or hydroxy,
  • R5 means hydrogen, n means 0, as well as the salts of these compounds.
  • R1 means methoxy
  • R2 and R3 together and including the two carbon atoms to which they are attached form a cyclopentane ring
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 or represents pyridine substituted by R44, where
  • R44 is hydrogen, carboxyl or 1-4C-alkoxycarbonyl
  • R5 is hydrogen, n is 0, and the salts of these compounds.
  • substitutions -R2 and -CH 2 R3 are not identical, the compounds of the formula I are chiral compounds.
  • the invention therefore encompasses both the pure enantiomers and their mixtures in any mixing ratio, including the racemates.
  • the enantiomers can be separated in a manner known per se (for example by preparing and separating corresponding diastereoisomeric compounds).
  • Compounds of the formula I with identical substitutions -R2 and -CH 2 R3 are preferred.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that compounds of the formula II (see attached formula sheet I) in which R1, R2, R3 and R5 have the meanings indicated above and Y is a suitable leaving group with compounds of the formula III (see attached formula sheet I) , in which R4 and n have the meanings given above and Z represents the group -C (S) -NH 2 , and that, if desired, subsequently obtained compounds of the formula I in their salts or, if desired, subsequently obtained salts of the compounds of the Formula I converted into the free compounds.
  • Suitable solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol or propanol, cyclic hydrocarbons such as toluene or xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, polar solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide or, if desired, mixtures of the solvents mentioned.
  • Preferred bases that are used are nitrogen bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or pyridine. The bases can be added in an equimolar ratio (based on compounds of the formula III) or preferably in excess.
  • compounds of the formula I obtained can also be converted into other compounds of the formula I by using methods known to those skilled in the art.
  • the preparation of carboxamides of the formula I from the corresponding carboxylic acids of the formula I may be mentioned as an example.
  • the carboxylic acids of the formula I can be reacted with suitable amines in a manner known to those skilled in the art for the synthesis of carboxamides.
  • the carboxylic acid of the formula I is converted into a suitably activated derivative, for example a corresponding acid halide, before the aminolysis.
  • suitable amines which can be used are ammonia, methylamine or ethylamine.
  • quinolines, isoquinolines, pyrimidines, pyrazines, imidazoles, quinoxalines, quinazolines, benzimidazoles and in particular pyridines of the formula I obtained can also be converted into the corresponding N-oxides or their salts.
  • the N-oxidation takes place in a manner also familiar to the person skilled in the art, e.g. with the help of m-chloroperoxibenzoic acid in dichloromethane at room temperature.
  • the person skilled in the art is familiar with the reaction conditions which are required for carrying out the process in detail on the basis of his specialist knowledge.
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, e.g. such that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Salts are obtained by dissolving the free compound in a suitable solvent, for example in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or in a low molecular weight laren aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base is then added.
  • a suitable solvent for example in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or in a low molecular weight laren aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base is then added.
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
  • Salts obtained can be converted into the free compounds by alkalization or acidification, which in turn can be converted into salts. In this way, pharmacologically incompatible salts can be converted into pharmacologically acceptable salts.
  • the compounds of the formula II in which R1, R2 and R3 have the meanings indicated above, R5 and Y represent hydrogen, can be obtained by reacting compounds of the formula IV (see attached formula sheet I) in which R1, R2 and R3 have the meanings indicated above have and A represents a nitrile group (-CN), with compounds of the formula CH 3 -Mg-X, in which X is halogen, in particular chlorine or bromine, are prepared.
  • the compounds of the formula III, in which R4 and n have the meanings given above and Z represents the group —C (S) —NH 2 are either known (for example from EP 0 513 387 or EP 0 600 092) or can be analogous or other ways known to the person skilled in the art, for example by adding hydrogen sulfide to corresponding compounds of the formula III in which Z is cyano (-CN) [W. Christ, D. Rakow, S. Strauss, J. Heterocycl. Chem. 11, 397 (1974)].
  • Z denotes cyano
  • Z can be described as described in the literature [for example analogously to T. Savaie, T. Ishiguro, K. Kawashima, K. Morita; Tetrahedron Lett. 1973, 2121-2124] from the corresponding compounds of formula III, in which Z is carbamoyl [-C (0) -NH 2 ].
  • the compounds of the formula IV in which A is carbamoyl can be prepared from the compounds of the formula IV in which A is carboxyl in a manner familiar to the person skilled in the art, for example as described in the examples below.
  • a further variant for the preparation of compounds of the formula II in which R1, R2, R3 and R5 have the meanings indicated above and Y represents hydrogen is the reaction of compounds of the formula IV in which R1, R2 and R3 have the meanings indicated above and A is lithium, with compounds of the formula R5-CH 2 -C (0) W, where R5 has the meaning given above and W is a suitable leaving group.
  • Particularly suitable leaving groups W are, for example, halogens, in particular chlorine or bromine or also 1-4C aikoxy radicals.
  • mp stands for melting point, h for hour (s), RT for room temperature, min for minute (s), THF for tetrahydrofuran, DMF for dimethylformamide, Toi. for toluene, EA for ethyl acetate, TLC for thin layer chromatography and PE for petroleum ether.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • EA ethyl acetate
  • TLC thin layer chromatography
  • PE petroleum ether.
  • the phases are separated, the aqueous phase is extracted with 2 ⁇ 70 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases are washed again with 100 ml of water, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 100 ml of saturated NaCl solution. It is dried over magnesium sulfate, concentrated and 11.0 g (96%) of the title compound are obtained, which is used for the synthesis of compound A without further purification.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties which make them commercially usable.
  • PDE selective cyclic nucleotide phosphodiesterase
  • they are suitable on the one hand as bronchial therapeutics (for the treatment of airway obstructions due to their dilating but also due to their respiratory rate or respiratory drive increasing effect) and for the eradication of erectile dysfunction due to the vasodilating effect, on the other hand, however, primarily for the treatment of diseases, in particular inflammatory in nature, for example the respiratory tract (asthma prophylaxis), the skin, the intestine, the eyes and the joints, which are mediated by mediators such as histamine, PAF (platelet activating factor), arachidonic acid derivatives such as leukotrienes and prostaglandins, cytokines, interleukins, chemokines , alpha, beta and gamma interferon, tumor necrosis factor (TNF) or oxygen radicals and protea
  • mediators such
  • the compounds according to the invention can be used as therapeutic agents in human and veterinary medicine, for example they can be used for the treatment and prophylaxis of the following diseases: Acute and chronic (in particular inflammatory and allergen-induced) respiratory diseases of various origins (bronchitis, allergic Bronchitis, bronchial asthma); Dermatoses (especially proliferative, inflammatory and allergic) such as psoriasis (vulgaris), toxic and allergic contact dermatitis, atopic eczema, seborrheic eczema, lying simplex, sunburn, pruritus in the genital area, alopecia areata, hypertrophic scars, discoid lupus follicular and extensive pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea and other proliferative, inflammatory and allergic skin diseases; Diseases that are based on an excessive release of TNF and leukotrienes, such as diseases from bronchitis, allergic Bronchitis
  • Another object of the invention is a method for the treatment of mammals, including humans, who are suffering from one of the abovementioned diseases.
  • the method is characterized in that the sick mammal is administered a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more of the compounds according to the invention.
  • the invention further relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned.
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned.
  • the invention furthermore relates to medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned, which contain one or more of the compounds according to the invention.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, solubilizers or permeation promoters can be used.
  • the compounds according to the invention are preferably also administered by inhalation.
  • these are administered either directly as a powder (preferably in micronized form) or by atomizing solutions or suspensions containing them.
  • atomizing solutions or suspensions containing them are administered either directly as a powder (preferably in micronized form) or by atomizing solutions or suspensions containing them.
  • the compounds according to the invention are used in particular in the form of those medicaments which are suitable for topical application.
  • suitable pharmaceutical formulations include, for example, powders, emulsions, suspensions, sprays, oils, ointments, fatty ointments, creams, pastes, gels or solutions.
  • the pharmaceuticals according to the invention are produced by methods known per se.
  • the active ingredients are dosed in the order of magnitude customary for PDE inhibitors.
  • topical forms of application such as ointments
  • the dose for inhalation is usually between 0.01 and 1 mg per spray.
  • the usual dose for systemic therapy po or iv is between 0.1 and 200 mg per application.
  • Activation of inflammatory cells is of particular importance when studying PDE IV inhibition at the cellular level.
  • An example is the FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) -induced superoxide production of neutrophil granulocytes, which can be measured as luminol-enhanced chemiluminescence.
  • FMLP N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine
  • Substances which inhibit chemiluminescence and the cytokine secretion and the secretion of inflammation-increasing mediators on inflammatory cells are those which inhibit PDE IV.
  • This isoenzyme of the phosphodiesterase families is particularly represented in granulocytes. Its inhibition leads to an increase in the intracellular cyclic AMP concentration and thus to the inhibition of cellular activation.
  • the PDE IV inhibition by the substances according to the invention is thus a central indicator for the suppression of inflammatory processes.
  • the activity test was carried out according to the Bauer and Schwabe method, which was adapted to microtiter plates (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980).
  • the PDE reaction takes place in the first step.
  • the resulting 5'-nucleotide is cleaved by a 5'-nucleotidase of the snake venom from ophiophagus hannah (King Cobra) to the uncharged nucleoside.
  • the nucleoside is separated from the remaining charged substrate on ion exchange columns. The columns are eluted with 2 ml of 30 mM ammonium formate (pH 6.0) directly in minivials, into which 2 ml of scintillator liquid is added for counting.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4, R5 und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sind neue wirksame Bronchialtherapeutika.

Description

(2,3-DIHYDROBENZOFURANYD-THIAZOLE ALS PHOSPHODIESTERASEHEMMER
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Thiazol-Derivate, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In der japanischen Patentschrift JP 46-15935 werden substituierte 4-(Carboxyphenyl)thiazole und ihre Verwendung zur Behandlung von Thrombose, Arteriosklerose, Magengeschwüren und Hypersekretion beschrieben. In den europäischen Patentanmeldungen EP 0 513 387 und EP 0 600 092 werden unter anderem 4-(substituiertes Phenyl)thiazolderivate, 4-(substituiertes 2,3-Dihydrobenzofuran)thiazolde- rivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der Sauerstoffradikalfreisetzung durch Neutrophile beschrieben. Die Verbindungen werden daher als geeignet zur Behandlung akut entzündlicher Prozesse wie Ischämien und Reperfusionsschäden beschrieben.
In der internationalen Patentanmeldung W094/12461 werden 4-substituierte Catecholdiether, die in 4-Position unter anderem mit Thiazolderivaten substituiert sind, und ihre Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase IV beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen, nachfolgend näher beschriebenen Thiazol-Derivate, die sich von den vorveröffentlichten Thiazolen insbesondere durch die Substituenten am 4-(2,3-Dihydrobenzofuranring) unterscheiden, selektive Inhibitoren der Phosphodiesterase IV sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R2 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl und R3 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstellen,
R4 einen durch R41 , R42 und R43 substituierten Phenyl- oder Naphthylring bedeutet, einen durch R44, R45 und R46 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyrimi- din, Pyrazin, Pyridazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Thiophen und Furan oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrazol, Imidazol, Purin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkyicarbonyl, Carboxyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R43 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alk- oxycarbonyl oder 1-4C-Alkoxy und
R46 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeuten,
R5 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, n 0, 1 oder 2 bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine,
Pyrazine, Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline und Benzimidazole und deren Salze.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, der iso-Butyl-, der sec.-Butyl-, der tert.-Butyl-, der Propyl-, der iso-Propyl-, der Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der obengenannten ge- radkettigen oder verzweigten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Als Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen seien hierbei beispielsweise genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und der Methoxyrest.
3-7C-Cycloalkoxy steht für den Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxyrest. Bevorzugt seien die 3-5C-Cycloalkoxyreste Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy genannt.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cy- clohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy. Bevorzugt seien die 3-5C-Cycloalkylmethoxyreste Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy genannt.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 1 ,2,2-Tri- fluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorethoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1 ,1 ,2,2-Tetra- fluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
Als 5-, 6- oder 7-gliedriger, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochener Kohlenwasserstoffring sei der Cyclopentan-, der Cyclohexan-, der Cycloheptan-, der Tetrahydrofuran- und der Tetrahydropyranring genannt. Wenn R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, so liegt eine Spi- roverbindung vor.
Halogen im Sinne der Erfindung sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
Als Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methylamino-, der Dimethylamino-, der Ethylamino-, der Diethylamino-, der Propylamino- und der Isopropylaminorest genannt.
Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste gebunden ist. Beispielhaft genannt sei der Methylami- nocarbonyl-, der Dimethylaminocarbonyl- und der Ethylaminocarbonylrest.
Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste gebunden ist. Beispielhaft genannt sei der Methylami- nosulfonyl-, der Dimethylaminosulfonyl- und der Ethylaminosulfonylrest.
Als 1-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylaminorest (-NH-CO-CH3) genannt. 1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alk- oxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH3O-CO-) und der Ethoxycarbo- nylrest (CH3CH20-CO-) genannt.
1-4C-Alkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetylrest (CH3CO-) genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen 1-4C-Alkylcarbonylrest. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH3CO-O-) genannt.
Hydroxy-1-4C-alkyl steht für vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxyethyl- und der Hydroxymethylrest genannt.
1-4C-Alkylsulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste gebunden ist. Beispielsweise sei der Methylsulfonylrest (CH3S02-) genannt.
1-4C-Alkoxysulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alk- oxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxysulfonyl- (CH30-S02-) und der Ethoxysul- fonylrest (CH3CH20-S02-) genannt.
Die Anknüpfung des Substituenten R4 an den Rest der Verbindungen der Formel I kann über jede geeignete Ringposition des Phenyl- oder Naphthylrings bzw. des Heterocyclus erfolgen, wobei die Anknüpfung der Heterocyclen nicht über ein Ringheteroatom erfolgt.
Beispielhaft für R4 seien die Reste Phenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Tri- methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3-Methoxy- 4-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Ethoxycarbonyl- phenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Nitrophe- nyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibutoxyphenyl, 3,4-Dipropoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-methoxy- phenyl, 3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl, 3,4-Diacetoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Methoxy-4-me- thylsulfonylphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl, 4-Acetamido-3-fluorphenyl, 4-Acetamidophe- nyl, 4-Acetamidonaphthyl, 4-Acetamido-3-trifluormethyoxyphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 2-Carbamoylphenyl, 3-Carbamoylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 2-Carboxy-4-methoxyphenyl, 3-Carb- oxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 5-lndolyl, 4-Nitrophenyl, 4-Sulfonamidophe- nyl, 4-Sulfophenyl, Pyrimidin-2-yl, Thiophen-3-yl, Thiophen-2-yl, Pyrrol-2-yl, 2-Hydroxypyridin-3-yl, (Pyridin-N-oxid)-3-yl, 5-Acetyl-2-hydroxy-6-methylpyrid-3-yl, 5-Acetyl-2,4-dimethylpyrid-3-yl, 2-Chlor- pyrid-3-yl, 2-Chlorpyrid-4-yl, 2-Chlorpyrazin-3-yl, Chinolin-3-yl, 2,6-Dihydroxy-4-methylpyrid-3-yl, 4-Ni- tropyrid-2-yl, Purin-6-yl, 2-Carboxypyrid-4-yl, 2-Ethoxycarbonylpyrid-4-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, Pyra- zin-2-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoe- säure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Aikyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, wobei R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hydro- xy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-AI- kylcarbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten,
R5 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, n 0 oder 1 bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine,
Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline und Benzimidazole und deren Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring darstellen,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin und Pyrazin, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyi, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-AI- kylcarbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline und Isochinoline und deren
Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentanring darstellen,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 und R45 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-AlkylcarbonyI- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C- Alkylcarbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentanring darstellen,
R4 einen durch R41 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 substituiertes Pyridin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy und
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Hervorzuhebende besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 Methoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentanring darstellen,
R4 einen durch R41 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 substituiertes Pyridin darstellt, wobei
R41 Carboxyl und
R44 Wasserstoff, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Beispielhafte erfindungsmäßige Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:
Tabelle 1
Verbindungen der Formel I mit R4 = 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Carboxyphenyl, 6-Carboxypyrid-4-yl oder 6-Ethoxycarbonylpyrid-4-yl, R5 = H, n = 0 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Fortsetzung Tabelle 1
Tabelle 2
Verbindungen der Formel I mit R4 = 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Carboxyphenyl, 6-Carboxypyrid-4-yl oder 6-Ethoxycarbonylpyrid-4-yl, R5 = H, n = 1 und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Fortsetzung Tabelle 2
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich - sofern die Substitutionen -R2 und -CH2R3 nicht identisch sind - um chirale Verbindungen. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die reinen Enantiome- ren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Die Enan- tiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I mit identischen Substitutionen -R2 und -CH2R3.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt I), in denen R1 , R2, R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet mit Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt I), in denen R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z die Gruppe -C(S)-NH2 darstellt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
Welche Abgangsgruppen Y geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Beispielsweise wird von geeigneten Verbindungen der Formel II ausgegangen, in denen Y die Bedeutung Halogen insbesondere Brom oder Chlor hat. Im übrigen erfolgt die Umsetzung auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise (z.B. wie in EP 0 513 387 und EP 0 600 092 beschrieben) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lö- sungsmittels und bei Reaktionszeiten zwischen einer Stunde und zwei Tagen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, cyclische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid oder gewünschtenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel. Bevorzugte Basen die Verwendung finden sind Stickstoffbasen wie Triethylamin, Ethyldiisopropyla- min, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Die Basen können dabei im äquimolaren Verhältnis (bezogen auf Verbindungen der Formel III) oder vorzugsweise im Überschuß zugesetzt werden.
Gewünschtenfalls können erhaltene Verbindungen der Formel I auch durch Anwendung dem Fachmann bekannter Methoden in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Beispielhaft sei die Herstellung von Carbonsäureamiden der Formel I aus den entsprechenden Carbonsäuren der Formel I genannt. Dazu können die Carbonsäuren der Formel I mit geeigneten Aminen in einer Weise, wie sie dem Fachmann zur Synthese von Carbonsäureamiden bekannt ist, umgesetzt werden. Gewünschtenfalls wird die Carbonsäure der Formel I vor der Aminolyse in ein geeignet aktiviertes Derivat, beispielsweise ein entsprechendes Säurehalogenid übergeführt. Als geeignete Amine die eingesetzt werden können seien beispielsweise Ammoniak, Methylamin oder Ethyiamin genannt.
Beispielhaft sei auch die Herstellung von Carbonsäuren der Formel I aus entsprechenden Estern der Formel I erwähnt, beispielsweise durch Verseifung auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in den Beispielen beschrieben.
Gewünschtenfalls können auch erhaltene Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine, Pyrazine, Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline, Benzimidazole und insbesondere Pyridine der Formel I in die entsprechenden N-Oxide oder deren Salze übergeführt werden.
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z.B. mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermoleku- laren aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die Verbindungen der Formel II, worin R1 , R2, R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y Halogen insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, können auf bekannte Weise erhalten werden, beispielsweise durch Chlorierung respektive Bromierung entsprechender Verbindungen der Formel II, worin Y die Bedeutung Wasserstoff hat.
Die Verbindungen der Formel II, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R5 und Y Wasserstoff bedeuten, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt I), in denen R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine Nitrilgruppe (-CN) darstellt, mit Verbindungen der Formel CH3-Mg-X, in denen X Halogen insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel CH3-Mg-X, worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel CH -X durch Umsetzung mit Magnesium in einer dem Fachmann vertrauten Weise zugänglich.
Alternativ können Verbindungen der Formel II, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R5 Wasserstoff und Y Halogen insbesondere Chlor oder Brom darstellen, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A ein aktiviertes Carbonsäurederivat beispielsweise ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere Carbonylchlorid [-C(0)CI] oder Carbonylbromid [-C(0)Br] darstellt, mit Diazomethan und anschließender Behandlung mit HCI beziehungsweise mit HBr erhalten werden. Die Umsetzungen erfolgen im übrigen auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise.
Die Verbindungen der Formel III, worin R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z die Gruppe -C(S)-NH2 darstellt, sind entweder bekannt (z.B. aus der EP 0 513 387 oder EP 0 600 092) oder können auf analoge oder sonstige dem Fachmann bekannte Weise, zum Beispiel durch Addition von Schwefelwasserstoff an entsprechende Verbindungen der Formel III, worin Z Cyano (-CN) bedeutet, hergestellt werden [W. Christ, D. Rakow, S. Strauss, J. Heterocycl. Chem. 11 , 397 (1974)]. Die entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin Z Cyano bedeutet, können wie in der Literatur beschrieben [z.B. analog T. Savaie, T. Ishiguro, K. Kawashima, K. Morita; Tetrahedron Lett. 1973, 2121-2124] aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III, in denen Z Carbamoyl [-C(0)-NH2] bedeutet, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R1 , R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und A eine Nitrilgruppe bedeutet, können wie in den nachfolgenden Beispielen oder wie in der Literatur beschrieben (T. Savaie, T.lshiguro, K. Kawashima, K. Morita; Tetrahedron Lett. 1973, 2121-2124) aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, in denen A die Bedeutung Carbamoyl [-C(0)-NH2] hat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin A die Bedeutung Carbamoyl hat, lassen sich aus den Verbindungen der Formel IV, in denen A die Bedeutung Carboxyl hat, in einer dem Fachmann vertrauten Weise, beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, darstellen.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere Carbonylchlorid [-C(0)CI] darstellt, lassen sich aus den Verbindungen der Formel IV, in denen A die Bedeutung Carboxyl hat, in einer dem Fachmann vertrauten Weise, beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, darstellen.
Eine weitere Variante zur Darstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R1 , R2, R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y Wasserstoff darstellt, ist die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A für Lithium steht, mit Verbindungen der Formel R5-CH2-C(0)W, worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat und W eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet. Besonders geeignete Abgangsgruppen W sind beispielsweise Halogene, insbesondere Chlor oder Brom oder auch 1-4C-Aikoxyreste.
Verbindungen der Formel IV, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A für Lithium steht, lassen sich aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin A für Halogen insbesondere für Brom steht, durch Umsetzung mit einer Alkyllithiumverbindung, beispielsweise Butyllithium, unter üblichen Reaktionsbedingungen erhalten.
Verbindungen der Formel IV, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A die Bedeutung Carboxyl hat, sind entweder aus der internationalen Patentanmeldung WO96/03399 bekannt oder können auf analoge Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A für Halogen, insbesondere für Brom steht, können gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema auf dem beigefügten Formelblatt II aus bekannten Vorstufen hergestellt werden. Die Synthese entsprechender Verbindungen der Formel IV ist beispielhaft unter Ausgangsverbindungen beschrieben. Weitere Verbindungen der Formel IV können in analoger Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel R5-CH2-C(0)W, worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht, sind entweder bekannt oder lassen sich auf dem Fachmann an sich bekannte Weise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel R5-CH2-C(0)W, worin W für Hydroxy steht, erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, Min. für Minute(n), THF für Tetrahydrofuran, DMF für Dimethylformamid, Toi. für Toluol, EA für Ethylacetat, DC für Dünnschichtchromatographie und PE für Petrolether. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
Endprodukte
1. 3-r4-(2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvclopentan-4-yl)thiazol-2-vn-pyridin
488 mg (1 ,5 mmol) 2-Brom-1-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-ethanon und 250 mg (1 ,7 mmol) Thionicotinsäureamid werden in 10 ml Ethanol 16 h bei RT gerührt. Die erhaltene Suspension wird zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml 2 N NaOH verteilt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 5 ml 80%igem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 290 mg (53 %) der Titelverbindung vom Schmp. 120-122°C.
2. 4-r4-(2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvclopentan-4-yl)thiazol-2-vn-pyridin
439 mg (1 ,35 mmol) 2-Brom-1-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-etha- non und 221 mg (1 ,6 mmol) Thioisonicotinsäurechlorid werden in 10 ml Ethanol 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2 N NaOH verteilt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, eingedampft und der harzige Rückstand aus 5 ml Ethanol kristallisiert. Man erhält 172 mg (35 %) der Titelverbindung vom Schmp. 127-129°C.
3. 4-r4-(2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvclopentan-4-yl)thiazol-2-vn-pyridin- 2-carbonsäureethylester
488 mg (1 ,5 mmol) 2-Brom-1-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-ethanon und 315 mg (1 ,5 mmol) 4-Thioamido-pyridin-2-carbonsäureethylester werden analog zu Verbindung 2 umgesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 24 h werden 280 mg (41 %) der Titelverbindung vom Schmp. 145-147°C erhalten. 4. 4-r4-(2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvclopentan-4-yl)thiazol-2-vn-pyridin- 2-carbonsäure Semihydrochlorid
136 mg (0,3 mmol) der Verbindung 3 und 28,7 mg (1 ,2 mmol) Lithiumhydroxyd werden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 10 ml Wasser suspendiert. Nach 4 h Rühren bei RT wird die inzwischen klare Reaktionslösung eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Ethanol gelöst, mit 6 N HCI auf pH = 0-1 angesäuert und die Titelverbindung durch Zugabe von 4 ml Wasser kristallisiert. Man filtriert ab, trocknet und erhält 90 mg (69 %) der Titelverbindung vom Schmp. 220°C (Zersetzung).
5. 3-r4-(2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)thiazol-2-vn-benzoe- säure
975 mg (3,0 mmol) 2-Brom-1-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyclopentan-4-yl)-ethanon und 725 mg (4,0 mmol) 3-Thioamidobenzoesäure werden unter Zusatz von 1 ml Triethylamin in 20 ml Ethanol 3 Tage bei RT gerührt. Man engt ein und nimmt den Rückstand in 150 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser auf und säuert mit 1 N HCI bis zur sauren Reaktion an. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Man trocknet engt ein und chromatographiert über Kieselgel (Tol/AcOH = 50:1). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand aus 50%igem Ethanol kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Schmp. 215-217°C.
Ausgangsverbindungen
A. 2-Brom-1-(2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-vπethanon
Zu einer Lösung von 11 ,0 g (45 mmol) 1-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan- 4-yl)-ethanon in 160 ml Methanol werden unter Eiskühlung 2,8 ml (54 mmol) Brom getropft. Anschließend läßt man 1 h rühren. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Ethylacetat versetzt und mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, zuerst mit gesättigter Bicarbo- natlösung, dann mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der harzige Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Tol/EA = 20:1), die produkthal- tigen Fraktionen eingeengt und aus 80 ml Petrolether umkristallisiert. Man erhält 6,4 g (44 %) der Titelverbindung vom Schmp. 73-75° C.
B. 1-(2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-ethanon
Zu einer Lösung von 10,7 g (47,0 mmol) 4-Cyano-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyclopentan in 100 ml THF werden bei RT 25 ml (75 mmol) einer 20%igen Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF gegeben. Anschließend wird 7 h zum Rückfluß erhitzt. Danach wird mit 20 ml Wasser vorsichtig hydrolysiert, mit 50 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure versetzt und 90 Min. zum Rückfluß erhitzt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit 2 x 70 ml Ethylacetat, und wäscht die vereinigten organischen Phasen nochmals mit 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat- lösung und 100 ml gesättigter NaCI-Lösung. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und man erhält 11 ,0 g (96 %) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung zur Synthese von Verbindung A eingesetzt wird.
C. 4-Cvano-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyclopentan
1.4 g (6,0 mmol) 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-carbonsäureamid werden in 25 ml CHCI3 gelöst und mit 210 mg (1 ,0 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt. Unter Eiskühlung werden 5 ml 50%ige NaOH zugegeben und 3 h bei 15°C gerührt. Man versetzt mit H20, extrahiert mit Ethylacetat und chromatographiert über Kieselgel (Toi.). Die Kristallisation erfolgt aus 5 ml Petrolether und man erhält 998 mg (77 %) der Titelverbindung vom Schmp. 74-76°C.
D. 2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-3-spiro-1'-cyclopentan-4-yl-carbonsäureamid
3.5 g (14,0 mmol) 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyclopentan-4-yl-carbonsäure werden mit 10 ml (ca. 140 mmol) SOCI2 behandelt. Das überschüssige SOCI2 wird im Vakuum abdestiiliert und der Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen. Man versetzt unter Eiskühlung mit 10 ml konz. NH3 und läßt 1 h nachrühren. Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 0,5 N NaOH verteilt. Die getrocknete organische Phase wird aus 5 ml 50%igem Methanol kristallisiert und man erhält 115 mg (48 %) der Titelverbindung vom Schmp. 149-151°C.
E. 2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyclopentan-4-yl-carbonsäure
Die Darstellung der Titelverbindung ist in der internationalen Patentanmeldung WO96/03399 beschrieben.
F. 1-(2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-ethanon
Zu einer Lösung von 6,36 g (22,5 mmol) 4-Brom-2,3-dihydro-7-methoxy-benzofuran-2-spiro-1 '-cyclopentan in 125 ml Diethylether werden bei -50°C 17 ml (27 mmol) einer 1 ,6 N Lösung von Butyllithium in Heptan getropft. Man rührt anschließend 30 Min. bei 0°C, versetzt bei -60°C mit 10 ml Ethylacetat und läßt das Reaktionsgemisch auf RT kommen. Bei -20°C wird hydrolysiert, danach die wäßrige Phase mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und über Kieselgel (Tol/EA = 50:1) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft und man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl.
G. 4-Brom-2,3-dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cvclopentan
Zu einer Lösung von 8,4 g (0,03 mol) der nach H. hergestellten Verbindung in 100 ml absolutem To- luol gibt man 9,0 g Amberlist 15 und rührt die Mischung für 10 h bei 100°C. Nach Abkühlen der Mischung wird vom H+-lonenaustauscher abfiltriert und mit 100 ml Methanol nachgewaschen. Nach Abziehen der organischen Phase und Säulenchromatographie erhält man 7,4 g (88 % d.Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl. [DC (PE/Ethylether, 6:4) Rf=0,72].
H. 4-Cvclopent-1-enylmethyl-3-hvdroxy-4-methoxybrombenzol
Zu einer Suspension von 26,5 g (0,074 mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 200 ml absolutem THF gibt man bei -78°C unter Stickstoff tropfenweise 52,1 ml (0,082 mol) n-Butyllithium. Anschließend wird die Suspension auf -30°C erwärmt, wobei die Suspension in Lösung geht. Nach erneutem Abkühlen auf -70°C tropft man eine Lösung von 19,2 g (0,067 mol) der nach I. hergestellten Verbindung in 200 ml absolutem THF unter Stickstoff zu. Anschließend wird auf -10°C erwärmt und 5 h bei dieser Temperatur gerührt. [DC (PE/Ethylether, 6:4) Rf (Methylenverbindung)=0,81]. Nach Aufwärmen auf RT wird die Mischung von Feststoffen abfiltriert, das Filtrat mit 3x200 ml halbgesättigter Natriumchloridlösung und 2x200 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt. Nach Vereinigung der organischen Phasen, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen bis zur Trockne wird der Rückstand in 50 ml Chinolin aufgenommen und 1 h bei 195-205°C gerührt. Nach Abkühlen der Lösung gibt man 400 ml Ethylether zu und schüttelt das Chinolin mit 4x200 ml 2N Salzsäure aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Säulenchromatographie ergibt sich eine Ausbeute von 8,4 g (44 % d.Th.) der Titelverbindung als rotbraunes Öl. [DC (PE/Ethylether, 6:4) Rf=0,65].
I. Methoxy-3-(2-oxocvclopentyloxy)-brombenzol
Zu einer Lösung von 20 g (0,1 mol) 3-Hydroxy-4-methoxybrombenzol in 300 ml absolutem DMF gibt man 17,7 g (0,15 mol) 2-Chlorcyclopentanon und 41 ,4 g (0,3 mol) Kaliumcarbonat und rührt 12 h bei RT. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wird das Filtrat eingeengt, in 500 Ethylether aufgenommen und mit 3x200 ml destilliertem Wasser aufgeschüttelt. Säulenchromatographie ergibt 21 ,1 g (75 % d.Th.) der Titelverbindung als braunes Öl [DC (PE/Ethylether, 6:4) Rf=0,47].
J. 4-Cyanopyridin-2-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 1 ,88 g (10,6 mmol) 4-Cyanopyridin-2-carbonsäureethylester in 10 ml Pyridin und 2 ml Triethylamin wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach 16 h bei RT wird eingeengt, in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und zuerst mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus 20 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1 ,92 g (86 %) der Titelverbindung vom Schmp. 170-172° C.
K. 4-Cyanopyridin-2-carbonsäureethylester
Die Darstellung der Verbindung ist literaturbekannt. Lit.: G. Heinisch, G. Lötsch; Angew. Chem. 97, 694 (1985).
L. 3-Thiocarbamoyl-benzoesäure
Die Darstellung der Verbindung ist literaturbekannt. Lit.: Science Union, Deutsches Patent 21 29 090 (1971); CA 76, 85810 (1972). Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdi- latierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen- aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-lnterferon, Tumomekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Liehen Simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Geni- toanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Si- nusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE- Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nie- ren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) Vorzugs- weise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z.B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1-99 %. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 1 mg pro Sprühstoß. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie p.o. oder i.v. liegt zwischen 0,1 und 200 mg pro Applikation.
Biologische Untersuchungen
Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl- phenylalanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Lumi- nol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzün- dungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbesonders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodie- sterase-Familien ist besonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051 , 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new oppor- tunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991 ; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE Ill/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991 ; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Caj. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991 ; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).
Hemmung der PDE IV-Aktivität
Methodik
Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchgeführt, die auf Mikrotiter- platten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311 , 193-198, 1980). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5'-Nukleotid durch eine 5'-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf lonenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat getrennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammonium formiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung gegeben wird.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle 1 , in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
Tabelle 1
Hemmung der PDE IV-Aktivität

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel
in denen R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl und R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstellen,
R4 einen durch R41 , R42 und R43 substituierten Phenyl- oder Naphthylring bedeutet, einen durch R44, R45 und R46 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyri- midin, Pyrazin, Pyridazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Thiophen und Furan oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrazol, Imidazol, Purin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-AlkylcarbonyI, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro, R42 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R43 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alk- oxycarbonyl oder 1-4C-Alkoxy und
R46 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeuten,
R5 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, n 0, 1 oder 2 bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine,
Pyrazine, imidazole, Chinoxaline, Chinazoline und Benzimidazole und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-AI- kylcarbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyI, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonyiamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy,
1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, R5 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, n 0 oder 1 bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, isochinoline, Pyrimidine, imidazole, Chinoxaline, Chinazoiine und Benzimidazole und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring darstellen,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, indol, Isoindol, Indolizin und Pyrazin, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-AI- kylcarbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline und Isochinoline und deren
Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentanring darstellen, R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 und R45 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C- Alkylcarbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, ' die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen R1 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentanring darstellen,
R4 einen durch R41 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 substituiertes Pyridin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy und
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen R1 Methoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentanring darstellen,
R4 einen durch R41 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 substituiertes Pyridin darstellt, wobei R41 Carboxyl und
R44 Wasserstoff, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R5 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 , zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
EP97952758A 1996-11-12 1997-11-05 (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer Ceased EP0941226A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97952758A EP0941226A1 (de) 1996-11-12 1997-11-05 (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19646503 1996-11-12
DE19646503 1996-11-12
EP96118414 1996-11-16
EP96118414 1996-11-16
PCT/EP1997/006131 WO1998021207A1 (de) 1996-11-12 1997-11-05 (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
EP97952758A EP0941226A1 (de) 1996-11-12 1997-11-05 (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0941226A1 true EP0941226A1 (de) 1999-09-15

Family

ID=26031178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP97952758A Ceased EP0941226A1 (de) 1996-11-12 1997-11-05 (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6043263A (de)
EP (1) EP0941226A1 (de)
JP (1) JP2001504462A (de)
AU (1) AU5652698A (de)
WO (1) WO1998021207A1 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828340D0 (en) * 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
KR20030045184A (ko) 2000-11-14 2003-06-09 알타나 파마 아게 포스포디에스테라제 억제제로서 (디히드로)이소퀴놀린유도체
WO2002040449A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Altana Pharma Ag Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
CA2480054A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for preventing or treating respiratory disease
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
EP1940389A2 (de) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation von neurogenese durch pde-hemmung
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (de) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Kombinationen mit einem 4-acylaminopyridin-derivat
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009586A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Active oxygen inhibitor
EP0600092A4 (en) * 1992-05-29 1994-09-21 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivative.
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
WO1994012461A1 (en) * 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
AU702346B2 (en) * 1994-07-22 1999-02-18 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofuranes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9821207A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001504462A (ja) 2001-04-03
WO1998021207A1 (de) 1998-05-22
US6043263A (en) 2000-03-28
AU5652698A (en) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0828728B1 (de) Phenyldihydrobenzofurane
DE69809754T2 (de) Substituierte 6-phenylphenanthridine
DE69717827T2 (de) Benzofuran-4-carboxamide
DE69822162T2 (de) Neue tetrazolderivate
EP0706513B1 (de) Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
EP0772610B9 (de) Dihydrobenzofurane
EP0920426B9 (de) Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
EP0889886B1 (de) Neue in 6-position substituierte phenanthridine
WO1998021207A1 (de) (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
WO1998008830A1 (de) Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
DE69719358T2 (de) Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe
EP0828727B1 (de) Cyclohexyldihydrobenzofurane
EP1086096B1 (de) Benzamide mit tetrahydrofuranyloxy-substituenten als inhibitoren der phosphodiesterase 4
EP1109810B1 (de) Benzonaphthyridin-n-oxide mit pde3 und pde4 inhibierender aktivität
DE69821530T2 (de) Dihydrobenzifurane
DE69817548T2 (de) Tetrazole derivate
DE60019894T2 (de) Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
DE69808099T2 (de) Substituierte 6-alkylphenanthridine
DE60025327T2 (de) 6-arylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung
DE60020079T2 (de) Phenanthridin-N-oxide mit PDE-IV-hemmender Wirkung
DE69916066T2 (de) Neue benzoxazole mit pde-hemmender wirkung
DE60108758T2 (de) 6-heteroarylphenanthridine
EP0819688A1 (de) 4-substituierte Benzofurane
DE69717277T2 (de) Imidazopyridine
WO1998008844A1 (de) Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19990614

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL PAYMENT 19990614;LT PAYMENT 19990614;LV PAYMENT 19990614;RO PAYMENT 19990614;SI PAYMENT 19990614

17Q First examination report despatched

Effective date: 20020325

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: ALTANA PHARMA AG

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: ULRICH, WOLF-RUEDIGER

Inventor name: BAER, THOMAS

Inventor name: BEUME, ROLF

Inventor name: KLEY, HANS-PETER

Inventor name: HAEFNER, DIETRICH

Inventor name: BOSS, HILDEGARD

Inventor name: HATZELMANN, ARMIN

Inventor name: GOEBEL, KARL-JOSEF

Inventor name: GUTTERER, BEATE

Inventor name: FLOCKERZI, DIETER

Inventor name: MARTIN, THOMAS

Inventor name: AMSCHLER, HERMANN

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: NYCOMED GMBH

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN REFUSED

18R Application refused

Effective date: 20070707