[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE69719358T2 - Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe - Google Patents

Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe

Info

Publication number
DE69719358T2
DE69719358T2 DE69719358T DE69719358T DE69719358T2 DE 69719358 T2 DE69719358 T2 DE 69719358T2 DE 69719358 T DE69719358 T DE 69719358T DE 69719358 T DE69719358 T DE 69719358T DE 69719358 T2 DE69719358 T2 DE 69719358T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
hydrogen
alkoxy
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69719358T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69719358D1 (de
Inventor
Hermann Amschler
Thomas Baer
Rolf Beume
Hildegard Boss
Dieter Flockerzi
Dietrich Haefner
Armin Hatzelmann
Hans-Peter Kley
Thomas Martin
Beate Schmidt
Ulrich Thibaut
Wolf-Ruediger Ulrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma AG filed Critical Altana Pharma AG
Priority to DE69719358T priority Critical patent/DE69719358T2/de
Publication of DE69719358D1 publication Critical patent/DE69719358D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69719358T2 publication Critical patent/DE69719358T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
    • Stand der Technik
  • In der internationalen Patentanmeldung WO92/12961 werden Benzamide mit PDE-hemmenden Eigenschaften beschrieben. In den internationalen Patentanmeldungen WO93/25517 und WO93/19749 werden trisubstituierte Phenylderivate als selektive PDE4-Hemmer offenbart. In der internationalen Patentanmeldung WO94/02465 werden Inhibitoren der c-AMP Phosphodiesterase und des TNF beschrieben.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Dihydrobenzofurane, die sich von den vorveröffentlichten Verbindungen durch eine völlig andersartige Substitution unterscheiden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin
  • R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkyl und
  • R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
  • oder worin
  • R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Iminogruppe (-NH-) unterbrochenen, Kohlenwasserstoffring darstellen,
  • R4 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
  • B Sauerstoff (-O-), Imino (-NH-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
  • R5 Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH), 1-4C-Alkoxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
  • wobei
  • R51 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl und
  • R52 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
  • wobei Aryl für einen Phenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Phenethylrest steht, der unsubstituiert oder ein- bzw. zweifach durch Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann,
  • R6 Hydroxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
  • wobei R5 nicht Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, wenn R4 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet und gleichzeitig A für -CH(R5)- steht,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • 1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
  • 1-6C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält. Als Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen seien beispielsweise genannt der Hexyloxy-, Isohexyloxy- (4-Methylpentyloxy-), Neohexyloxy- (3,3-Dimethylbutoxy-), Pentyloxy-, Isopentyloxy- (3-Methylbutoxy-), Neopentyloxy- (2,2-Dimethylpropoxy-), Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und der Methoxyrest.
  • 3-7C-Cycloalkoxy steht für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkylmethoxy steht für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
  • Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, insbesondere der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
  • Als spiro-verknüpfter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochener Kohlenwasserstoffring sei der Cyclopentan-, der Cyclohexan-, der Cycloheptan-, der Tetrahydrofuran-, der Tetrahydropyran- und der Piperidinring genannt.
  • 1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH3O-CO-) und der Ethoxycarbonylrest (CH3CH2O-CO-) genannt.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonylreste enthalten neben der Carbonylgruppe einen Mono- bzw. Di-1-4C-alkylaminorest. Beispielsweise genannt seien der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylaminocarbonylrest.
  • Als 1-4C-Alkoxyaminocarbonylrest sei beispielsweise der Methoxyaminocarbonylrest (-C(O)NHOCH&sub3;) genannt.
  • 1-4C-Alkylcarbonyloxyreste steht für eine Carbonyloxygruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH&sub3;CO-O-) genannt.
  • Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung -je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
  • Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind einerseits solche, in denen
  • R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkyl und
  • R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
  • oder worin
  • R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Iminogruppe (-NH-) unterbrochenen, Kohlenwasserstoffring darstellen,
  • R4 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
  • B Sauerstoff (-O-), Imino (-NH-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
  • R5 Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH), 1-4C-Alkoxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
  • wobei
  • R51 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl und
  • R52 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
  • wobei Aryl für einen Phenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Phenethylrest steht, der unsubstituiert oder ein- bzw. zweifach durch Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann;
  • R6 Hydroxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen
  • Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind andererseits solche, in denen
  • R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkyl und
  • R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
  • oder worin
  • R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder eine Iminogruppe (-NH-) unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstellen,
  • R4 Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • A für -CH(R5)- steht, wobei
  • R5 Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Eine Ausgestaltung der hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, in denen
  • R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkyl und
  • R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
  • oder worin
  • R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder eine Iminogruppe (-NN-) unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstellen,
  • R4 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
  • B Sauerstoff (-O-), Imino (-NH-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
  • R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH), 1-4C-Alkoxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
  • wobei
  • R51 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl und
  • R52 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
  • wobei Aryl für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der unsubstituiert oder ein- bzw. zweifach durch 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann,
  • R6 Hydroxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
  • R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkyl und
  • R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
  • oder worin
  • R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen,
  • R4 Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, 1-2C-Alkoxy oder 1-2C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
  • B Sauerstoff (-O-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
  • R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH) oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
  • wobei
  • R51 Wasserstoff, 1-2C-Alkyl oder Aryl und
  • R52 Wasserstoff, 1-2C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
  • wobei Aryl für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der unsubstituiert oder einfach durch Methoxy oder Halogen substituiert sein kann,
  • R6 Hydroxy oder 1-2C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formell sind solche, in denen
  • R1 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring darstellen,
  • R4 Hydroxy, Cyano oder Methoxy bedeutet,
  • A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
  • B Sauerstoff (-O-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
  • R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
  • wobei
  • R51 Phenyl bedeutet,
  • R52 Wasserstoff bedeutet,
  • R6 Hydroxy oder Acetoxy bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
  • R1 Methoxy bedeutet und
  • R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring darstellen,
  • R4 Cyano oder Methoxy bedeutet,
  • A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
  • B Sauerstoff (-O-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
  • R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
  • wobei
  • R51 Phenyl bedeutet,
  • R52 Wasserstoff bedeutet,
  • R6 Hydroxy bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Als weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I seien genannt:
  • Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester,
  • Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäure, und
  • Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäure,
  • sowie die Salze der Carbonsäuren mit Basen.
  • Die Verbindungen der Formel I können als cis- oder trans-Isomere vorliegen und - sofern die Substitutionen -R2 und -CH&sub2;R3 nicht identisch sind - handelt es sich auch um chirale Verbindungen. Die Erfindung umfaßt daher sowohl alle reinen Diastereomeren und reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der Formel I, in denen die Substituenten -R2 und -CH&sub2;R3 identisch sind.
  • Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.
  • Verbindungen der Formel I, in denen A für -CH(R5)- steht, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 Carboxyl bedeutet, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel I, worin A für -CH(R5)- steht, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 Alkoxycarbonyl bedeutet, hydrolysiert, und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel 1 in ihre Salze überführt, oder daß man erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
  • Gewünschtenfalls können weitere Verbindungen der Formel 1 in einer dem Fachmann bekannten Weise oder so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, durch Derivatisierung (insbesondere der Reste R4 und R5) in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Auf diese Weise sind z. B. auch Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, A für -CH(R5)- steht und R5 Aminocarbonyl, Mono- oder Di-alkylaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl oder Hydroxyaminocarbonyl bedeutet, zugänglich.
  • Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel I, worin A für -CH(R5)- steht und R5 Alkoxycarbonyl bedeutet, erfolgt durch Anwendung dem Fachmann bekannter Methoden, z. B. so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A für -CH(R5)- steht, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 Alkoxycarbonyl darstellt, erhält man beispielsweise durch Solvolyse von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin A
  • bedeutet. Die Solvolyse wird bevorzugterweise in einem absolutem Alkohol als Lösungsmittel unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Quecksilbersalzes, wie z. B. Quecksilber(II)chlorid, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin A
  • bedeutet und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können beispielsweise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt I) durch Umsetzung mit 2-Lithium-2-trimethylsilyl-1,3-dithian hergestellt werden.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. n-Hexan, Diethylether oder Tetrahydrofuran oder Gemischen davon bei tiefen Temperaturen (vorzugsweise -60º bis -100ºC) unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und R4 Cyano bedeutet, können z. B. durch Anwendung bekannter Methoden ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin X die Gruppe -C(O)OCH&sub3; bedeutet, gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema auf dem beigefügten Formelblatt II hergestellt werden. Die Reaktionssequenz ist beispielhaft unter "Ausgangsverbindungen" beschrieben, die Herstellung weiterer Verbindungen kann analog erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und X Halogen oder die Gruppe -C(O)-OCH&sub3; bedeutet, können gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema auf dem beigefügten Formelblatt IIa hergestellt werden. Die Synthese von Verbindungen der Formel IV ist beispielhaft unter "Ausgangsverbindungen" beschrieben. Weitere Verbindungen der Formel IV können in analoger Weise hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und R4 Wasserstoff bedeutet, können durch selektive Hydrierung der Kohlenstoffdoppelbindung im Cyclohexenring entsprechender Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt I) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel III, worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, sind beispielsweise durch Addition entsprechender Verbindungen der Formel IV, worin X die Bedeutung Lithium hat, an 1,4-Cyclohexandion und anschließende Eliminierung von Wasser zugänglich. Zweckmäßigerweise wird das 1,4-Cyclohexandion in teilweise geschützter Form, beispielsweise als Monoethylenketal, eingesetzt und die Schutzgruppe nach erfolgter Umsetzung wieder abgespalten.
  • Verbindungen der Formel IV, worin X Lithium bedeutet, sind aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin X Halogen, insbesondere Brom, bedeutet, durch Metall-Halogen-Austausch zugänglich.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, R4 Cyano darstellt und A für -CH(R5)- steht, wobei R5 Phosphat, Mono- oder Di-alkylphosphat oder Mono- oder Di-arylphosphat bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen A für -CH(OH)- steht mit geeigneten Phosphorylierungsreagenzien hergestellt werden.
  • Als geeignete Phosphorylierungsreagenzien seien beispielsweise das Phosphorsäurediethylesterchlorid, Phosphorsäuredimethylesterchlorid, Phosphorsäurediphenylesterchlorid, Phosphorsäureethylesterdichlorid, Phosphorsäurephenylesterdichlorid, Phosphorigsäurediethylesterchlorid oder das Phosphoroxytrichlorid genannt.
  • Die Phosphorylierungsreaktionen erfolgen unter basischen Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung eines Äquivalents Triethylamin oder Pyridin in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Toluol bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Im Falle der oben erwähnten Dichlorid- bzw. Trichlorid-Phosphorylierungsreagenzien schließt sich dem Phosphorylierungsschritt noch ein Hydrolyseschritt an. Im Falle des oben erwähnten Phosphorigsäurediethylesterchorids schließt sich dem Phosphorylierungsschritt noch ein Oxidationsschritt an.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, R4 Cyano darstellt und A für -CH(OH)- steht, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel II durch selektive Reduktion der Carbonylgruppe hergestellt werden.
  • Die Reduktion der Carbonylgruppe in Verbindungen der Formel II wird in einer dem Fachmann bekannten Weise, vorzugsweise in geeigneten inerten Lösungsmitteln wie 1,2-Dimethoxyethan oder einem Alkohol wie Methanol, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, durchgeführt.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 für Cyano oder Wasserstoff steht, ist bereits zuvor beschrieben worden.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, R4 für Cyano, Nitro oder 1-4C-Alkoxycarbonyl und A für Sauerstoff (-O-), Imino (-NH-), Sulfinyl (-S(O)-) oder Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) steht, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel IV, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für -CH&sub2;CN, -CH&sub2;NO&sub2; oder -CH&sub2;COOR (R = 1-4C-Alkyl) steht, durch Umsetzung mit geeignet aktivierten Ethern, Aminen, Sulfinen oder Sulfonen hergestellt werden.
  • Die Umsetzungen erfolgen vorzugsweise in wasserfreien inerten Lösungsmitteln wie z. B. THF, DMF, DMSO oder HMPT oder Gemischen hiervon und je nach Reaktivität der eingesetzten Reagenzien bei Temperaturen zwischen -30º und 100ºC.
  • Nach Deprotonierung der -CH&sub2;CN, -CH&sub2;NO&sub2; bzw. der -CH&sub2;COOR (R = 1-4C-Alkyl) Gruppe durch eine geeignete Base erfolgt die Ringbildung durch Reaktion mit einem ω,ω'-ständig mit geeigneten Abgangsgruppen versehenen Ether, Amin, Sulfin oder Sulfon. Als geeignete Abgangsgruppen seien Halogen, insbesondere Chlor und Brom und reaktive veresterte Hydroxygruppen (z. B. die Toluolsulfonyloxy- Gruppe) genannt.
  • Als geeignet aktivierte Ether (1), Amine (2), Sulfine (3) und Sulfone (4) bieten sich beispielsweise Bis- [2-(toluol-4-sulfonyloxy)ethyl]ether (1), N-Benzyl-bis[2-(toluol-4-sulfonyloxy)ethyl]amin (2), Bis-[2-(toluol- 4-sulfonyloxy)ethyl]sulfin (3) und Bis-(2-chlorethyl)sulfon (4) an. (1) kann nach C. Almensa, A. Moyano, F. Serratosa, Tetrahedron 1992, 48 1497-1506, (2) bzw. (3) kann aus den entsprechenden bis-Hydroxyverbindungen N-Benzyl-bis-(2-hydroxyethyl)amin (Mamaew, Schischkin, J. Org. Chem. (USSR), engl. Transl. 1966, 2, 584) bzw. Bis-(2-hydroxyethyl)sulfin (Price, Bullit, J. Org. Chem. 1947, 12, 277) durch Ditosylierung hergestellt werden.
  • Die vorübergehend eingeführte Schutzgruppe des Amins (2) kann nach erfolgter Ringbildung wieder abgespalten werden. Das Bis-(2-chlorethyl)sulfon (4) ist kommerziell erhältlich.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 für 1-4C-Alkoxy und A für Sauerstoff (-O-) oder Imino (-NH-) steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R4 für Hydroxy steht, durch Umsetzung mit geeigneten Alkylierungsmitteln gewonnen werden.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 für Hydroxy und A für Sauerstoff (-O-) oder Imino (-NH-) steht, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel IV, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X Lithium bedeutet, durch Umsetzung mit Tetrahydropyran-4-on oder Piperidin-4-on erhalten werden. Zweckmäßigerweise wird das Piperidin-4-on hierbei in vorübergehend geschützer Form, beispielsweise als N-Benzyl-piperidin-4-on, eingesetzt und die Schutzgruppe gewünschtenfalls nach erfolgter Umsetzung wieder abgespalten.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, A für > C=N-R6 und R6 für Hydroxy steht, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II mit Hydroxylamin erhalten werden.
  • Durch weitere dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannten Derivatisierungen dieser Oxim-Verbindungen sind auch jene Verbindungen der Formel I, in denen A für Carbonylimino (durch Beckmann-Umlagerung der entsprechenden Oxim-Verbindungen) oder in denen A für > C=N-R6 und R6 für 1-4C-Alkylcarbonyloxy (durch Acylierung der entsprechenden Oxim-Verbindungen) steht, zugänglich.
  • Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
  • Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung h steht für Stunde(n), Min. für Minute(n), RT für Raumtemperatur, Schmp. für Schmelzpunkt, DMSO für Dimethylsulfoxid, DMF für Dimethylformamid, THF für Tetrahydrofuran, HMPT für Hexamethylphosphorsäuretriamid, LDA für Lithiumdiisopropylamid und DC für Dünnschichtchromatographie.
    • Beispiele Endprodukte 1. Cis- und Trans-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)- cyclohexan-1-carbonsäuremethylester 1.1 Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-carbonsäuremethylester
  • Die nach der Arbeitsvorschrift A1 hergestellte Dithian-Verbindung (11,7 g, 27,4 mmol) wird zusammen mit Quecksilber(II)chlorid (30,6 g, 109,6 mmol) in absolutem Methanol (600 ml) gelöst und mit Perchlorsäure (70%ig, 25,2 ml) versetzt. Es wird ca. 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt und mit halbkonzentrierter NaHCO&sub3;-Lösung (300 ml) zweimal gewaschen (pH 7). Man extrahiert weiter mit Na&sub2;SO&sub3;-Lösung (5%ig, 300 ml) und noch einmal mit gesättigter NaCl-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Flash-Chromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester (85 : 15)]. Die Titelverbindung (6,4 g, 63,2% d.Th.) wird durch anschließende Kristallisation aus Essigsäureethylester/ Petrolether als farbloser Feststoff erhalten. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,42, Schmp.: 145-147ºC.
    • 1.2 Trans-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester
  • Die Trans-Methylester-Verbindung wird aus dem unter 1.1 beschriebenen Ansatz als farbloser Feststoff (1,95 g, 19,5% d.Th.) erhalten. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/ Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,52, Schmp.: 146-147ºC.
    • 2. Cis- und Trans-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)- cyclohexan-1-carbonsäure 2.1 Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-carbonsäure
  • Die nach der Arbeitsvorschrift 1.1 hergestellte Cis-Carbonsäuremethylester-Verbindung (4 g, 10,8 mmol) wird in absolutem Methanol (200 ml) gelöst und bei RT unter Rühren mit einer wäßrigen KOH-Lösung (3,0 g, 55,4 mmol in 25 ml H&sub2;O) versetzt. Es wird 3 h bei RT und 10 h bei 40ºC gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum nahezu vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 2 N Salzsäure (50 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert (2 mal). Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (3,55 g, 92,5% d.Th.) als farblose Kristalle. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/ Essigsäureethylester (4 : 6)], Rf = 0,30, Schmp.: 205-206ºC.
    • 2.2 Trans-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäure
  • Die Trans-Carbonsäure-Verbindung wird analog der Vorschrift 2.1 aus dem Trans-Carbonsäuremethylester (300 mg, 0,81 mmol), gelöst in Methanol (15 ml) und einer KOH-Lösung (300 mg, in 5 ml H&sub2;O) hergestellt. Die Titelverbindung (110 mg, 38% d.Th.) wird als farbloser Feststoff erhalten. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/ Essigsäureethylester (4 : 6)], Rf = 0,31, Schmp.: 204-205ºC.
    • 3. Cis- und Trans-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran- 4-yl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester 3.1 Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4- yl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester
  • 6,5 g (14,6 mmol) 1-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)-4-[1,3]dithian2- ylidencyclohexanecarbonitril (hergestellt in Analogie zur Ausgangsverbindung A1 unter Verwendung von Verbindung B5 als Ausgangsmaterial) werden in 300 ml absolutem Methanol zusammen mit Quecksilber(II)chlorid (15,9 g, 58,8 mmol) gelöst und mit Perchlorsäure behandelt (70%ig, 9,1 ml, 146,9 mmol). Die Mischung wird für ungefähr 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung durch Kieselgur gefiltert. Das Filtrat wird mit 150 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit halbkonzentrierter NaHCO&sub3; Lösung gewaschen (pH 7). Es wird dann weiter mit Na&sub2;SO&sub3; Lösung (5%ig, 150 ml) und zusätzlich einmal mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester (7 : 3)]. Die Titelverbindung (3,1 g, 55% der Theorie) wird als farbloser Feststoff erhalten. Dünnschichtchromatographie, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,51, Schmp: 152ºC.
    • 3.2 Trans-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4- yl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester
  • Die Trans-Methylester Verbindung wird ebenfalls aus dem unter 3.1 beschriebenen Ansatz als farbloser Feststoff erhalten (0,8 g, 14% der Theorie). Dünnschichtchromatographie, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,66, Schmp: 141ºC.
    • 4. Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)cyclohexane-1-carbonsäure
  • Die nach der Vorschrift 3.1 hergestellte Cis-Methylester-Verbindung (1 g, 2,6 mmol) wird in absolutem Methanol/Ethanol (80 ml/80 ml) gelöst und bei RT mit einer wässrigen KOH Lösung (0,73 g KOH in 10 ml H&sub2;O) versetzt. Die Mischung wird für 3 Stunden bei RT und für 10 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Reaktionslösung wird dann weitestgehend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2 N Salzsäure (12,5 ml) aufgenommen und zweimal mit jeweils 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung (0,85 g, 88% der Theorie) wird als farblose Kristalle erhalten. Dünnschichtchromatographie, Kieselgel (Glasplatten), [Dichloromethan/Methanol (95 : 5)], R, = 0,38, Schmp. 228ºC.
    • 5. Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-carbonsäureamid
  • Die nach der Vorschrift 2.1 hergestellte Cis-Carbonsäure-Verbindung (200 mg, 0,56 mmol) wird in Thionylchlorid (3 ml) gelöst und 1 h bei 50ºC gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (3 mal). Der erhaltene Rückstand wird in absolutem Toluol (10 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Anschließend wird 10 Min. lang trockenes Ammoniak-Gas durch die Lösung geleitet. Es entsteht ein farbloser Niederschlag, der während des Rührens über 30 min. bei RT fast vollständig aus dem Reaktionsmedium ausfällt. Der Niederschlag wird von der Reaktionslösung abfiltriert und mit Diisopropylether gewaschen. Zur weiteren Reinigung schlämmt man mit Diisopropylether auf und saugt erneut ab. Die Titelverbindung wird nach der Trocknung im Hochvakuum als farbloser Feststoff (160 mg, 80,2% d.Th.) erhalten. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], Rf = 0,13, Schmp.: 242-243ºC.
    • 6. Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydro-pyran-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäureamid
  • Werden anstelle der 2-Spiro-1'-cyclopentyl- die 2-Spiro-4'-tetrahydropyranyl-substituierten Ausgangsverbindungen (Arbeitsvorschrift A5) eingesetzt, so wird analog den Arbeitsvorschriften A1, 1.1 und 2.1 das Carbonsäurederivat der Titelverbindung erhalten. 350 mg (0,94 mmol) dieser Carbonsäureverbindung werden in absolutem Toluol (4 ml) aufgenommen, mit Thionylchlorid (4 ml) versetzt und 1 h bei 50 ºC gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und mit Toluol (3 mal) koevaporiert. Der Rückstand wird in absolutem Toluol (10 ml) gelöst und bei 0ºC trockenes Ammoniak-Gas (10 min.) durch die Lösung geleitet. Nach Zusatz von Diethylether fällt die Titelverbindung aus der Reaktionslösung aus. Nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen mit Diethylether (10 ml) erhält man die Titelverbindung (310 mg, 87% d.Th.) als farblose Kristalle: DC, Kieselgel (Glasplatten), [Dichlormethan/ Methanol (20 : 1)], Rf = 0,43, Schmp.: 243ºC.
    • 7. Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-carbonsäurehydroxylamid
  • Die nach der Vorschrift A2 hergestellte Benzylhydroxylamid-Verbindung (400 mg, 0,85 mmol) wird in Methanol (20 ml) gelöst, mit Palladium auf Kohle (10% Pd, 150 mg) versetzt und 30 Min. unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar in einer Umlauf-Hydrieranlage gerührt. Die Lösung wird von der Palladiumkohle abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie [Dichlormethan/Methanol (95 : 5)] liefert die Titelverbindung (195 mg, 61% d.Th.) als farblose Kristalle. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Dichlormethan/Methanol (95 : 5)], Rf = 0,35, Schmp.: 132-133ºC.
    • 8. Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexyl- 1-phenyl-phosphat
  • Die nach der Arbeitsvorschrift A3 hergestellte Cis-Hydroxy-Verbindung (500 mg, 1,53 mmol) wird unter Stickstoffatmosphäre in absolutem Pyridin/Toluol (4 ml, 1 : 1) gelöst und unter Rühren bei RT Phosphorsäuremonophenylesterdichlorid zugetropft. Anschließend wird unter Rückfluß 2,5 h gerührt und auf RT abgekühlt. Nach Zugabe einer 0,1 N NaOH-Lösung (5 ml) wird die Reaktionslösung weitere 15 Min. bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 5 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie [Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (13 : 1 : 0,2)] gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle (190 mg, 26% d.Th.). DC, Kieselgel (Glasplatten), [Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (13 : 1 : 0,2)], Rf = 0,20, Schmp.: 104-105ºC.
    • 9. 4-a-Cyano-4-e-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)tetrahydropyran
  • 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl-acetonitril (1,5 g, 6,17 mmol, hergestellt nach Arbeitsvorschrift B4) werden bei RT in absolutem THF (30 ml) gelöst und HMPT (8 ml) zugegeben. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf -30ºC abgekühlt. Anschließend wird in einem mit Trockeneis gekühlten Tropftrichter frisches LDA, hergestellt aus Diisopropylamin (2,68 ml), n-Butyllithium (12,75 ml einer 1,6 molaren Lösung in Toluol) und absolutem THF (5 ml), zur Reaktionslösung langsam zugetropft und bei -30ºC ca. 30 Min. gerührt. Nach leichter Erwärmung auf -20ºC wird eine Lösung von Bis-[2-(toluol-4-sulfonyloxy)ethyl]ether (2,81 g, 6,77 mmol) [C. Almansa, A. Moyano, F. Serratosa, Tetrahedron 1992, 48, 1497-1506] in absolutem THF (10 ml) unter Stickstoffgegenstrom zum Reaktionsgemisch zugespritzt (→ tiefrote Färbung). Die Reaktionslösung wird langsam auf ca. 0ºC erwärmt (DC-Kontrolle) und anschließend auf eine halbkonzentrierte wäßrige Ammoniumchlorid- Lösung gegossen. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 mal) und nach Trocknung der organischen Phase über MgSO&sub4; und Filtration im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt als farblose Kristalle (910 mg, 47% d.Th.): DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,63, Schmp.: 154ºC.
    • 10. 4-a-Cyano-4-e-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydro-pyran-4-yl)tetrahydropyran
  • 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydro-pyran-4-yl-acetonitril (1,5 g, 5,78 mmol, hergestellt nach Arbeitsvorschrift A4) werden bei RT in absolutem THF (80 ml) gelöst und HMPT (12,5 ml) zugegeben. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf -30ºC abgekühlt. Anschließend wird in einem mit Trockeneis gekühlten Tropftrichter frisches LDA, hergestellt aus Diisopropylamin (2,5 ml), n-Butyllithium (12,0 ml einer 1,6 molaren Lösung in Toluol) und absolutem THF (20 ml), zur Reaktionslösung langsam zugetropft und bei -30ºC ca. 30 Min. gerührt. Nach leichter Erwärmung auf -20ºC wird eine Lösung von Bis-[2-(toluol-4-sulfonyloxy)ethyl]ether (3,6 g, 8,7 mmol) [C. Almensa, A. Moyano, F. Serratosa, Tetrahedron 1992, 48, 1497-1506] in absolutem THF (20 ml) unter Stickstoffgegenstrom zum Reaktionsgemisch zugespritzt (→ tiefrote Färbung). Die Reaktionslösung wird langsam auf ca. 0ºC erwärmt (DC-Kontrolle) und anschließend auf eine halbkonzentrierte wäßrige Ammoniumchlorid- Lösung gegossen. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 mal) und nach Trocknung der organischen Phase über MgSO&sub4; und Filtration im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert. Man erhält die gewünschte Titelverbindung als farblose Kristalle (1,6 g, 84,1% d.Th.). DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,63, Schmp.: 162,5ºC.
    • 11. 1,1-Dioxo-4-a-cyano-4-e-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)- tetrahydro-1-thiopyran
  • 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl-acetonitril (636 mg, 2,6 mmol, hergestellt nach Arbeitsvorschrift B4) wird bei RT in absolutem DMF (12 ml) gelöst. Anschließend wird wasserfreies K&sub2;CO&sub3; (900 mg, 6,5 mmol), Nal (122 mg, 0,8 mmol) sowie Bis-(2-chlorethyl)sulfon (500 mg, 2,6 mmol) zugegeben und unter Stickstoffatmosphäre 3 h bei 100ºC gerührt. Nach vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) läßt man die Reaktionslösung auf RT abkühlen, filtriert vom Feststoff ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert (3 mal). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie [Kieselgel, Petrolether/- Essigsäureethylester (6 : 4)]. Nach dem Kristallisieren aus Essigsäureethylester/Diisopropylether wird die Titelverbindung (220 mg, 23,4% d.Th.) als farbloser Feststoff erhalten. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/ Aceton (8 : 2)], Kr = 0,71, Schmp.: 185-186ºC.
    • 12. 4-a-Hydroxy-4-e-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)tetrahydropyran
  • Die nach Vorschrift B10 hergestellte Brom-Verbindung (2,0 g, 7,0 mmol) wird unter Stickstoffatmosphäre in absolutem THF (100 ml) gelöst, auf -70ºC gekühlt, eine 1,6 molare Lösung von n-Butyllithium in n- Hexan (4,4 ml, 7,0 mmol) zugespritzt und anschließend bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt. Danach tropft man eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (660 ul, 7,0 mmol) in absolutem THF (20 ml) zu, rührt eine weitere Stunde bei -70ºC, läßt die Reaktionslösung langsam auf -20ºC (ca. 1 h) erwärmen und erwärmt weiter auf 10ºC innerhalb von 2 h. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf eine halbkonzentrierte wäßrige NH&sub4;Cl-Lösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert (2 mal 100 ml). Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester (1 : 1)] und anschließende Kristallisation aus Diethylether liefert die Titelverbindung (1,55 g, 73,2% d.Th.) als farblosen Feststoff. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (7 : 3)], Rf = 0,20, Schmp.: 98-99ºC.
    • 13. 4-a-Methoxy-4-e-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)tetrahydropyran
  • Die nach Vorschrift 10 hergestellte Hydroxy-Verbindung (1,45 g, 4,8 mmol) wird in absolutem DMF (20 ml) gelöst, mit NaH (170 mg, 5,75 mmol, 80%ig auf Paraffin) versetzt und 1 h bei 5ºC gerührt. Anschließend tropft man eine Lösung von Methyliodid (350 ul, 5,75 mmol) in absolutem DMF (5 ml) zu und rührt bei RT über Nacht. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester (20 ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert (5 mal). Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester (8 : 2)] und anschließende Kristallisation aus Diisopropylether/Petrolether liefert die Titelverbindung (860 mg, 56,6% d.Th.) als farblosen Feststoff. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/ Essigsäureethylester (7 : 3)], Rf = 0,68, Schmp.: 94-95ºC.
    • 14. 4-a-Cyano-4-e-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-on-oxim
  • Die nach Vorschrift B1 hergestellte Keto-Verbindung (1 g, 3,02 mmol) wird in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und unter Rühren mit absolutem Pyridin (5 ml) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,1 g, 15,35 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend 1 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und mit Toluol (3 mal) koevaporiert. Die weitere Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)]. Mittels weiterer Kristallisation aus Diisopropylether wird die Titelverbindung (700 mg, 94% d.Th.) als farbloser Feststoff erhalten. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,28, Schmp.: 172-173ºC.
    • 15. 4-a-Cyano-4-e-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-on-O-acetyl-oxim
  • Die nach Vorschrift 12 hergestellte Oxim-Verbindung (200 mg, 0.83 mmol) wird bei RT in absolutem Pyridin (1 ml) gelöst und mit Essigsäureanhydrid (0,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft und dreimal mit Toluol koevaporiert. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureethylester (20 ml) aufgenommen und mit 2 N wässriger HCl (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert, am Vakuum eingeengt und aus Essigsäureethylester/Diisopropylether kristallisiert. Die Titelverbindung (190 mg, 60% d.Th.) wird als farblose Kristalle erhalten. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)], Rf = 0,43, Schmp.: 192-193ºC.
    • 16. 7-Oxo-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)hexahydro-azepin
  • Die nach der Vorschrift 12 hergestellte Oxim-Verbindung (500 mg, 1,47 mmol) wird unter Rühren in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst, mit p-Toluolsulfonsäurechlorid (420 mg, 2,20 mmol) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit halbkonzentrierter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ameisensäure (5 ml) aufgenommen und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wird die Ameisensäure im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Flash-Chromatographie [Kieselgel, Essigsäureethylester]; die Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Diethylether/Petrolether als farbloser Feststoff (320 mg, 64% d.Th.) erhalten. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Essigsäureethylester], Rf = 0,17, Schmp.: 195-196ºC.
    • Ausgangsverbindungen A1. 1-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-4-[1,3]dithian-2-yliden- cyclohexancarbonitril
  • 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (15,5 ml, 81,8 mmol) wird in absolutem THF (400 ml) gelöst und unter Rühren auf -75ºC abgekühlt. Anschließend wird unter Stickstoffatmosphäre mittels Glasspritze eine Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (51 ml, 81,8 mmol einer 1,6 molaren Lösung) langsam zugetropft und weitere 15 Min. bei -60ºC gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -75ºC wird während einer Periode von 20 Min. eine Lösung der nach B1 hergestellten Keto-Verbindung (11.5 g, 35,34 mmol) in absolutem THF (150 ml) zugetropft. Es wird 15 Min. bei -75ºC gerührt, anschließend langsam (ca. 3 h) auf RT erwärmt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester (350 ml) verdünnt und mit 0,1 N Salzsäure (400 ml) extrahiert (2 mal). Die organische Phase wird mit MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung (11,75 g, 77,9% d.Th.) wird aus Diisopropylether · kristallisiert. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Petrolether/Essigsäureethylester (8 : 2)], Rf = 0,69.
    • A2. Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-carbonsäure-O-benzyl-hydroxylamid
  • Die nach Arbeitsvorschrift 2.1 hergestellte Carbonsäure-Verbindung (400 mg, 1,12 mmol) wird in absolutem THF/DMF (40 ml, 3 : 1) gelöst, O-Benzylhydroxylamin Hydrochlorid (206 mg, 1,3 mmol) und Cyanphosphonsäurediethylester (260 ul, 1,68 mmol) zugegeben und unter Rühren auf -15ºC abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von Et&sub3;N (280 ul, 2,0 mmol) in absolutem THF (10 ml) langsam zugetropft, auf 0ºC erwärmt und 2 h gerührt. Danach gießt man die Reaktionslösung auf eine 5%ige wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung (160 ml), extrahiert mit Essigsäureethylester (3 mal), trocknet über MgSO&sub4;, filtriert ab und dämpft im Vakuum ein. Die so erhaltene Titelverbindung wird in Isopropanol als farbloser Feststoff (400 mg, 77,5% d.Th.) kristallisiert. DC, Kieselgel (Glasplatten), Dichlormethan/Methanol (95 : 5), Rf = 0,58.
    • A3. Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan- 1-ol
  • Natriumborhydrid (2,0 g, 52,4 mmol) wird unter Rühren bei RT in absolutes Methanol (70 ml) eingetragen. Anschließend wird eine Suspension von der nach B1 hergestellten Verbindung (6,3 g, 19,4 mmol) in absolutem Methanol (130 ml) zugetropft. Nach erneuter Zugabe von Natriumborhydrid (1,4 g, 36,7 mmol) wird das Reaktionsgemisch so lange mit 2 N Salzsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 2 2 erreicht ist. Zur Reaktionslösung gibt man eine gesättigte Natriumchloridlösung (300 ml) und destilliertes Wasser (100 ml) und extrahiert mit Essigsäureethylester (100 ml, 3 mal). Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Nach Flash-Chromatographie über Kieselgel [Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4)] wird die Titelverbindung (2,8 g) als farbloser Feststoff erhalten. DC, Petrolether/Essigsäureethylester (6 : 4), Rf = 0,29, Schmp. 143ºC.
    • A4. 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl-acetonitril
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung B4 nach den Arbeitsvorschriften B5-B9 hergestellt, indem man anstelle von 2-Chlorcyclopentanon in Arbeitsvorschrift B9 3-Chlor-tetrahydropyran-4-on (hergestellt aus Tetrahydropyran-4-on und Thionylchlorid) einsetzt.
    • A5. 4-Cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)cyclohexanon
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung B1 nach den Arbeitsvorschriften B2-B9 hergestellt, indem man anstelle von 2-Chlorcyclopentanon in Arbeitsvorschrift B9 3-Chlor-tetrahydropyran-4-on (hergestellt aus Tetrahydropyran-4-on und Thionylchlorid) einsetzt.
    • B1. 4-Cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexanon
  • 0,6 g (1,56 mmol) der nach B2 hergestellten Verbindung löst man in einer Mischung von 1 ml DMSO, 1 ml destilliertem Wasser und 0,5 g Natriumchlorid und rührt bei 180-185ºC für 10 h. Nach Abkühlen der Mischung gibt man zu der Reaktionslösung 200 ml destilliertes Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester, trennt die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Flash-Chromatographie ergibt sich 0,4 g der Titelverbindung als gelblicher Feststoff vom Schmp. 92-94ºC.
    • B2. 5-Cyano-5-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-oxocyclohexancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1,2 g (0,29 mmol) der nach 83 hergestellten Verbindung in 25 ml 1,2-Dimethoxyethan gibt man unter Stickstoff bei RT portionsweise 0,25 g (0,82 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Paraffin), kocht für 6 h am Rückfluß, läßt anschließend auf RT abkühlen und rührt für weitere 48 h bei RT. Anschließend gibt man 5 ml Methanol und 10 ml 1 N Salzsäure zu, versetzt danach mit 100 ml destilliertem Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie erhält man 0,6 g der Titelverbindung als weißen Feststoff vom Schmp. 137-139ºC.
    • B3. 4-Cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)heptan-1,7-dicarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 1,5 g (0,67 mmol) der nach B4 hergestellten Verbindung und 1 ml Triton B in 50 ml absolutem Acetonitril wird für 10 Min. auf 60ºC erwärmt und anschließend werden bei dieser Temperatur 6 ml (0,66 mmol) Acrylsäuremethylester zugetropft. Die Lösung wird für 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in 150 ml Ethylether aufgenommen und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und am Rotationsverdampfer abgezogen. Säulenchromatographie ergibt 2,0 g der Titelverbindung als gelbes Öl. DC (Petrolether/Essigsäureethylester 6 : 4) Rf = 0,55.
    • B4. 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl-acetonitril
  • 2,4 g (0,01 mol) der nach B5 hergestellten Verbindung werden in 50 ml absolutem Toluol gelöst und unter Rühren mit 1 ml frischem Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf RT zieht man das Lösungsmittel ab. Anschließend wird der Rückstand noch 3 mal zusammen mit jeweils 50 ml Toluol koevaporiert. Der Rückstand wird in 30 ml absolutem Toluol aufgenommen und zu einer Suspension von 0,5 g (0,01 mol) Natriumcyanid in 20 ml absolutem DMF und 1 ml 18-Crown-6 langsam bei RT zugetropft. Die Mischung wird für 4 h bei RT gerührt und anschließend auf 200 ml halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben und mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält nach Flash-Chromatographie 1,9 g der Titelverbindung als braunes Öl. DC (Petrolether/Essigsäureethylester 6 : 4) Rf = 0,83.
    • B5. (2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)methanol
  • 1,8 ml (6,0 mmol) Natriumdihydrido-bis(2-methoxyethoxy)aluminat (SDMA) werden unter Stickstoff zu 15 ml Toluol gegeben. 1,6 g (6,0 mmol) der nach B6 erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Toluol gelöst und langsam unter ständigem Stickstoffstrom zu der SDMA-Lösung zugetropft. Nachdem alles zugetropft ist, rührt man noch für 30 Min. bei RT weiter und zieht anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Zum Rückstand gibt man 100 ml destilliertes Wasser und extrahiert mit 200 ml Essigsäureethylester. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g eines hellgelben Öls, das durch Zugabe von n-Pentan spontan anfängt zu kristallisieren. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4) Kr = 0,34.
    • B6. 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-carbonsäuremethylester
  • 10,2 g der nach B7 hergestellten Verbindung werden in 500 ml wasserfreiem n-Hexan gelöst und mit ca. 5 g Amberlyst 15 versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei RT gerührt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Petrolether (4 : 6) chromatographiert, die chromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 7,2 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
    • B7. 2-Cyclopenten-1-yl-methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester
  • 12,7 g der nach B8 hergestellten Verbindung werden mit 50 ml Chinolin versetzt und das Gemisch 1 h bei 190ºC gerührt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit 2 N Salzsäure pH 3 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der nach Einengen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Petrolether (4 : 6) chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 10,2 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
    • B8. 3-(2-Methylencyclopentyloxy)-4-methoxybenzoesäuremethylester
  • 28,5 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 300 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff suspendiert und das Gemisch auf -40ºC abgekühlt. Dann werden unter Rühren 50 ml n-Butyllithium (1,6 M) in n-Hexan zugetropft. Nach 30 Min. Rühren bei -20 bis -10ºC wird eine Lösung von 20 g der nach B9 hergestellten Verbindung in 100 ml abs. THF zugetropft. Danach läßt man das Gemisch sich auf RT erwärmen und rührt noch 1 h. Es wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das nach Einengen der organischen Phase verbleibende Öl wird über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Petrolether (4 : 6) chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 12,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    • B9. 4-Methoxy-3-(2-oxocyclopentyloxy)benzoesäuremethylester
  • 23,8 g 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester werden in 200 ml wasserfreiem DMF gelöst und die Lösung mit 35 g Kaliumcarbonat (gemahlen) und 13 ml 2-Chlorcyclopentanon versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei 60ºC gerührt, dann vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Petrolether (4 : 6) chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 24,3 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    • B10. 4-Brom-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan
  • Zu einer Lösung von 8,4 g (0,03 mol) der nach B11 hergestellten Verbindung in 100 ml absolutem Toluol gibt man 9,0 g Amberlist 15 und rührt die Mischung für 10 h bei 100ºC. Nach Abkühlen der Mischung wird vom H&spplus;-Ionenaustauscher abfiltriert und mit 100 ml Methanol nachgewaschen. Nach Abziehen der organischen Phase und Säulenchromatographie erhält man 7,4 g der Titelverbindung als gelbes Öl. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4) Rf = 0,72.
    • B11. 2-Cyclopent-1-enylmethyl-3-hydroxy-4-methoxybrombenzol
  • Zu einer Suspension von 26,5 g (0,074 mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 200 ml absolutem THF gibt man bei -89ºC unter Stickstoff tropfenweise 52,1 ml (0,082 mol) n-Butyllithium. Anschließend wird die Suspension auf -30ºC erwärmt, wobei die Suspension in Lösung geht. Nach erneutem Abkühlen auf -70ºC tropft man eine Lösung von 19,2 g (0,067 mol) der nach B12 hergestellten Verbindung in 200 ml absolutem THF unter Stickstoff zu. Anschließend wird auf -10ºC erwärmt und 5 h bei dieser Temperatur gerührt. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4) Rf (Methylenverbindung) = 0,81]. Nach Aufwärmen auf RT wird die Mischung von Feststoffen abfiltriert, das Filtrat mit 3 · 200 ml halbgesättigter Natriumchloridlösung und 2 · 200 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt. Nach Vereinigen der organischen Phasen, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in 50 ml Chinolin aufgenommen und 1 h bei 195-205ºC gerührt. Nach Abkühlen der Lösung gibt man 400 ml Essigsäureethylester zu und schüttelt das Chinolin mit 4 · 200 ml 2 N Salzsäure aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Nach Säulenchromatographie ergibt sich eine Ausbeute von 8,4 g der Titelverbindung äls rotbraunes Öl. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4) R, = 0,65.
    • B12. 4-Methoxy-3-(2-oxocyclopentyloxy)brombenzol
  • Zu einer Lösung von 20 g (0,1 mol) 3-Hydroxy-4-methoxybrombenzol in 300 ml absolutem DMF gibt man 17,7 g (0,15 mol) 2-Chlorcyclopentanon und 41,4 g (0,3 mol) Kaliumcarbonat und rührt 12 h bei RT. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wird das Filtrat eingeengt, in 500 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 3 · 200 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt. Säulenchromatographie ergibt 21,1 g der Titelverbindung als braunes Öl. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4) Rf = 0,47.
    • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs 4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen, des zentralen Nervensystems und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen-aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
  • Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen, oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten.
  • Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
  • Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
  • Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.
  • Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 1 mg pro Sprühstoß. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v.) liegt zwischen 0,1 und 200 mg pro Applikation.
    • Biologische Untersuchungen
  • Bei der Untersuchung der PDE 4-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminolverstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S. The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
  • Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbesonders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten, T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen hemmen, sind solche, welche die PDE 4 hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist besonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die PDE 4-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verläg Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocytes respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade et al., The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).
    • Hemmung der PDE4-Aktivität Methodik
  • Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchgeführt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5'-Nukleotid durch eine 5'-Nukleotidase des Schlangengiftes von Crotalus Atrox zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat getrennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammonium formiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung gegeben wird.
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte [Hemmkonzentrationen als -log IC&sub5;&sub0; (mol/l)] ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen. Tabelle A

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Iminogruppe (-NH-) unterbrochenen, Kohlenwasserstoffring darstellen,
R4 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
B Sauerstoff (-O-), Imino (-NH-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
R5 Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH), 1-4C-Alkoxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
wobei
R51 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl und
R52 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
wobei Aryl für einen Phenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Phenethylrest steht, der unsubstituiert oder ein- bzw. zweifach durch Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann,
R6 Hydroxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
wobei R5 nicht Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, wenn R4 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet und gleichzeitig A für -CH(R5)- steht,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Iminogruppe (-NH-) unterbrochenen, Kohlenwasserstoffring darstellen,
R4 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
B Sauerstoff (-O-), Imino (-NH-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
R5 Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH),
1-4C-Alkoxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
wobei
R51 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl und
R52 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
wobei Aryl für einen Phenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Phenethylrest steht, der unsubstituiert oder ein- bzw. zweifach durch Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann;
R6 Hydroxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen
3. Verbindungen der Formell nach Anspruch 1, in denen
R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Iminogruppe (-NH-) unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstellen,
R4 Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
A für -CH(R5)- steht, wobei
R5 Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl und
R3. Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Iminogruppe (-NH-) unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstellen,
R4 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
B Sauerstoff (-O-), Imino (-NH-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH), 1-4C-Alkoxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
wobei
R51 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl und
R52 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
wobei Aryl für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der unsubstituiert oder ein- bzw. zweifach durch 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann,
R6 Hydroxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, 1-2C-Alkoxy oder 1-2C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
B Sauerstoff (-O-), Sulfinyl (-S(O)-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl (-C(O)NHOH) oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
wobei
R51 Wasserstoff, 1-2C-Alkyl oder Aryl und
R52 Wasserstoff, 1-2C-Alkyl oder Aryl bedeutet,
wobei Aryl für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der unsubstituiert oder einfach durch Methoxy oder Halogen substituiert sein kann,
R6 Hydroxy oder 1-2C-Alkylcarbonyloxy bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 Hydroxy, Cyano oder Methoxy bedeutet,
A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
B Sauerstoff (-O-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
wobei
R51 Phenyl bedeutet,
R52 Wasserstoff bedeutet,
R6 Hydroxy oder Acetoxy bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 Methoxy bedeutet und
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiroverknüpften Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 Cyano oder Methoxy bedeutet,
A für B, -CH(R5)- oder > C=N-R6 steht, wobei
B Sauerstoff (-O-), Sulfonyl (-S(O)&sub2;-) oder Carbonylimino (-C(O)NH-) bedeutet und
R5 Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl oder ein Rest der Formel (a) darstellt,
wobei
R51 Phenyl bedeutet,
R52 Wasserstoff bedeutet,
R6 Hydroxy bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
8. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester,
Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäure,
Cis-4-cyano-4-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)cyclohexan-1-carbonsäure und
und den Salzen der Carbonsäuren mit Basen.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
DE69719358T 1996-11-20 1997-11-11 Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe Expired - Fee Related DE69719358T2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69719358T DE69719358T2 (de) 1996-11-20 1997-11-11 Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647881 1996-11-20
EP96118743 1996-11-22
DE69719358T DE69719358T2 (de) 1996-11-20 1997-11-11 Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe
PCT/EP1997/006248 WO1998022453A1 (en) 1996-11-20 1997-11-11 Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69719358D1 DE69719358D1 (de) 2003-04-03
DE69719358T2 true DE69719358T2 (de) 2003-12-24

Family

ID=26031440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69719358T Expired - Fee Related DE69719358T2 (de) 1996-11-20 1997-11-11 Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6054475A (de)
EP (1) EP0941221B1 (de)
JP (1) JP2001505198A (de)
AT (1) ATE233252T1 (de)
AU (1) AU5320698A (de)
CY (1) CY2472B1 (de)
DE (1) DE69719358T2 (de)
DK (1) DK0941221T3 (de)
ES (1) ES2193414T3 (de)
PT (1) PT941221E (de)
SI (1) SI0941221T1 (de)
WO (1) WO1998022453A1 (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003525845A (ja) * 1997-10-28 2003-09-02 ヴィヴァス・インコーポレイテッド 勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与
CN1202865C (zh) 1999-08-21 2005-05-25 奥坦纳医药公司 增效组合物
EP1280523A2 (de) * 2000-05-03 2003-02-05 Sucampo AG Verwendung von benzamid-derivaten zur behandlung von erhöhtem augendruck und glaukom
SE0004780D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
JP3940290B2 (ja) * 2000-12-22 2007-07-04 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物
DE60208630T2 (de) * 2001-05-11 2006-08-17 Pfizer Products Inc., Groton Thiazolderivate und ihre Verwendung als cdk-Inhibitoren
WO2003053923A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
US6723755B2 (en) 2002-06-12 2004-04-20 Piotr Chomczynski Method of treating rosacea
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
US7812057B2 (en) * 2004-08-25 2010-10-12 Molecular Research Center, Inc. Cosmetic compositions
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
EP1940389A2 (de) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation von neurogenese durch pde-hemmung
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (de) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Kombinationen mit einem 4-acylaminopyridin-derivat
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ283425B6 (cs) * 1992-04-02 1998-04-15 Smithkline Beecham Corporation Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
AU702346B2 (en) * 1994-07-22 1999-02-18 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofuranes
PT828728E (pt) * 1995-05-18 2003-06-30 Altana Pharma Ag Di-hidrobenzofuranos de fenilo
AU705723B2 (en) * 1995-05-18 1999-05-27 Altana Pharma Ag Cyclohexyl dihydrobenzofuranes

Also Published As

Publication number Publication date
ATE233252T1 (de) 2003-03-15
DE69719358D1 (de) 2003-04-03
US6054475A (en) 2000-04-25
DK0941221T3 (da) 2003-06-10
EP0941221A1 (de) 1999-09-15
WO1998022453A1 (en) 1998-05-28
CY2472B1 (en) 2005-06-03
EP0941221B1 (de) 2003-02-26
JP2001505198A (ja) 2001-04-17
AU5320698A (en) 1998-06-10
SI0941221T1 (en) 2003-10-31
PT941221E (pt) 2003-07-31
ES2193414T3 (es) 2003-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69719358T2 (de) Substituierte dihydrobenzofurane als pde-hemmstoffe
EP0828728B1 (de) Phenyldihydrobenzofurane
EP0882021B1 (de) Neue phenanthridine
EP0889886B1 (de) Neue in 6-position substituierte phenanthridine
DE69822162T2 (de) Neue tetrazolderivate
DE69717827T2 (de) Benzofuran-4-carboxamide
EP0828727B1 (de) Cyclohexyldihydrobenzofurane
EP0772610A1 (de) Dihydrobenzofurane
EP1086096B1 (de) Benzamide mit tetrahydrofuranyloxy-substituenten als inhibitoren der phosphodiesterase 4
EP0920426B9 (de) Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
DE69916066T2 (de) Neue benzoxazole mit pde-hemmender wirkung
DE60019894T2 (de) Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
DE69808099T2 (de) Substituierte 6-alkylphenanthridine
DE60025327T2 (de) 6-arylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung
EP0941226A1 (de) (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
DE60108758T2 (de) 6-heteroarylphenanthridine
EP0819688A1 (de) 4-substituierte Benzofurane
DE69717277T2 (de) Imidazopyridine
DE4139749A1 (de) Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide
EP1075476B1 (de) Benzimidazole und oxazole
AT360537B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydro- pyridinderivate
AT360539B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydro- pyridinderivate
DE19603321A1 (de) Neue Phenanthridine
AT367402B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4dihydropyridinverbindungen
AT360531B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4- -dihydropyridinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: NYCOMED GMBH, 78467 KONSTANZ, DE

8339 Ceased/non-payment of the annual fee