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EP0869819A1 - Pharmazeutische präparate mit vitamin d-analoga - Google Patents

Pharmazeutische präparate mit vitamin d-analoga

Info

Publication number
EP0869819A1
EP0869819A1 EP96944669A EP96944669A EP0869819A1 EP 0869819 A1 EP0869819 A1 EP 0869819A1 EP 96944669 A EP96944669 A EP 96944669A EP 96944669 A EP96944669 A EP 96944669A EP 0869819 A1 EP0869819 A1 EP 0869819A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
vitamin
hydrogen atom
pharmaceutical preparations
clathrates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96944669A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karin Hoffmann
Jutta Riedl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0869819A1 publication Critical patent/EP0869819A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical preparations containing clathrates of cyclodextrins and unnatural vitamin D analogs.
  • the invention relates to topically administrable pharmaceutical preparations of this type.
  • Such preparations are preferably suitable for the treatment of psoriasis.
  • Preparations for the treatment of psoriasis which can be applied topically and which contain a vitamin D analog are known, for example Psorcutan® containing calcipotriol (Red List 1994, List of Medicines of the BDI, Editio Cantor, DE Aulendorf, No. 31271).
  • these preparations not only have the disadvantage that they can cause skin irritation, such as redness, itching or burning, but also serious systemic side effects, such as hypercalcemia in the case of large-scale application, which necessitate discontinuation of the therapy.
  • a further disadvantage is that the vitamin D analogs, like the compounds of the vitamin D series, are easily decomposed even by oxygen and / or exposure, so that pharmaceutical preparations which contain these compounds have only a low stability.
  • topically administrable agents of this type in particular in the treatment of psoriasis vulgaris and other manifestations of this disease, have an excellent effectiveness and, in contrast to the previously known agents with the same direction of action, do not appear to cause any serious undesirable systemic side effects.
  • Vitamin D analogs which are suitable for the preparation of the agents according to the invention are, for example, calcitriol (1 ⁇ , 25-dihydroyvitamin D3), caicifediol (25-hydroxyvitamin 03), calcipotriol (CAS-1128-00-9) and cholecalciferol (Vitamin D3) and the tacalcitol (CAS-57333-96-7).
  • the vitamin D analogs mentioned in US Pat. No. 5,098,899 are also suitable for the preparation of the agents according to the invention.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another each represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain saturated alkanoyl group having 1 or 3 to 9 carbon atoms or an aroyl group with -OH- in the meaning of an ⁇ - or ⁇ -hydroxyl group,
  • R 4 and R 4a each have a hydrogen atom, a chlorine or fluorine atom, a trifluoromethyl group, a straight-chain or branched-chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 4 carbon atoms or R 4 and R 4a together with the carbon atom 25 a 3- to 7-membered
  • R5a represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group with 1 or 3 to 8 carbon atoms and
  • cyclodextrins increases the bioavailability of the active ingredient, particularly when applied topically in the upper layers of the skin, and thus enables the active ingredient to be reduced in dose (delayed release).
  • cyclodextrin derivatives are not only suitable for the preparation of topically administrable preparations, but they can also advantageously be used for the production of systemically administered dosage forms and also bring the inventive advantage of the delayed release of active ingredient. In this way, the strong systemic side effects of the active ingredient group can be reduced and the substance can be stabilized at the same time.
  • R * represents a hydrogen atom, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group 25 or a 2-hydroxypropyl group
  • R " is a hydrogen atom or, if R * ⁇ represents a methyl group, also one
  • Methyl group and r represent a number from 4 to 7.
  • Such cyclodextrins are preferably the ⁇ -cyclodextrin, the ⁇ -cyclodextrin, the dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, the 2-hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, the 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and in particular the ⁇ -cyclodextrin (Drug Dev. and Ind. Pharm., 17, 1991, 1503-1549, J. Incl. Phenom., 1, 1983, 135-150 and WO 93 / 13138).
  • the vitamin D analogs can be intimately mixed with the cyclodextrin, if appropriate with the addition of further pharmaceutical auxiliaries (for example by stirring, kneading) or one can be obtained from a solution of the components in water and / or a suitable solvent (such as, for example, a Dissolve C1-C4 alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol or a C2-C4 ketone such as acetone or methyl ethyl ketone) and then remove the solvent, for example by vacuum distillation, freeze drying or spray drying.
  • a suitable solvent such as, for example, a Dissolve C1-C4 alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol or a C2-C4 ketone such as acetone or methyl ethyl ketone
  • vitamin D analogs dissolved in a suitable solvent such as one of the abovementioned alcohols or ketones
  • a suitable solvent such as one of the abovementioned alcohols or ketones
  • the ratio of cyclodextrin to vitamin D analogs is chosen so that 1: 1 mokmol complexes are formed, but this does not rule out that it is cheaper in individual cases to choose the molar ratio so that, for example, 2: 1, 3: 1, 3: 2 or 1: 2 complexes are formed.
  • topically administrable pharmaceuticals The manufacture of the topically administrable pharmaceuticals is known per se. On the other hand, it is also possible to create new preparations adapted to the special needs of the skin.
  • Such topical preparations are produced in a customary manner by converting the active ingredients into the desired application form, for example a solution, a milk, a lotion, a cream, an ointment, a fatty ointment or a paste, using suitable additives.
  • the active substance concentration depends on the form of administration.
  • An active ingredient concentration of 5 to 30 percent by weight is preferably used.
  • the milk, lotion or cream (oil / water emulsions) and the ointment (water / oil emulsion) can be prepared in a conventional manner using conventional emulsifiers (Kirk Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd edition, 1979; John Wiley & Sons, New York, Vol.
  • the topical preparation according to the invention can consist of one or two active ingredients, hydrophilic and / or lipophilic additives, fat phase, oil / water emulsifier, aqueous phase and preservative.
  • Moisturizing factors such as propylene glycol, glycerin, polyethylene glycols, urea, vital complexes (such as placenta extracts), enzymes, herbal extracts (such as collagen) can be used as hydrophilic and / or lipophilic additives.
  • Suitable as the oily phase or as the fat phase in the oil / water emulsion are hydrocarbons, such as squalene, petroleum jelly, paraffins, triglycerides or stearin, or waxes, such as beeswax or animal or vegetable oils such as olive oil, nut oil, fine bone oil , Almond oil, jojoba oil, lanolin or sunflower oil.
  • Suitable oil / water emulsifiers are, for example, stearyl alcohol,
  • the aqueous phase can additionally contain buffer substances, such as, for example, the disodium salt of ethylenediamine-N, N, N ' , N' -tetraacetic acid and preservatives, such as benzoic acid, chloroquinaldol, parabee or benzalkonium chloride.
  • buffer substances such as, for example, the disodium salt of ethylenediamine-N, N, N ' , N' -tetraacetic acid and preservatives, such as benzoic acid, chloroquinaldol, parabee or benzalkonium chloride.
  • the emulsion is additionally mixed with one or two active ingredients) and, if appropriate, with fragrances, such as that of the Crematest® series, and stirred until they are evenly distributed.
  • the active substance concentration depends on the form of administration.
  • an active ingredient concentration of 0.0001% to 3% is preferably used.
  • the complex is weighed into the amount which leads to an active ingredient concentration of 50 ⁇ g / g and supplemented with water to 100 g.
  • the complex is dissolved in 99.0 g of water in the amount that leads to an active ingredient concentration of 80 ⁇ g / g and processed with a gel former (e.g. Carbopol®-B.F. Goodrich Chem.) To form a spreadable formulation.
  • a gel former e.g. Carbopol®-B.F. Goodrich Chem.
  • the complex is weighed in the amount that leads to an active ingredient concentration of 40 ⁇ g / g and rubbed in 20 g petroleum jelly. Subsequently, Vaseline is added proportionately to 100g.

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Abstract

Vorzugsweise zur topischen Applikation bestimmte pharmazeutische Präparate, die durch einen Gehalt an Clathraten von Cyclodextrinen und Vitamin D-Analoga gekennzeichnet sind. Sie eignen sich zur Behandlung der Psoriasis.

Description

Pharmazeutische Präparate mit Vitamin D - Analoga
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D - Analoga enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung topisch applizierbare pharmazeutische Präparate dieser Art. Derartige Präparate eignen sich vorzugsweise zur Behandlung der Psoriasis.
Topisch applizierbare Präparate zur Behandlung der Psoriasis, die ein Vitamin D - Analogon enthalten, sind vorbekannt, so zum Beispiel das Calcipotriol enthaltende Psorcutan® (Rote Liste 1994, Arzneimittelverzeichnis des BDI, Editio Cantor, DE Aulendorf, Nr. 31271). Diese Präparate haben aber nicht nur den Nachteil, daß sie Hautreizungen verursachen können, wie Rötungen, Juckreiz oder Brennen, sondern auch schwerwiegende systemische Nebenwirkungen, wie Hypercalzämien bei großflächiger Applikation, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machen. Nachteilig ist ferner, daß die Vitamin D - Analoga ebenso wie die Verbindungen der Vitamin D - Reihe selbst durch Sauerstoff und/oder Belichtung leicht zersetzt werden, so daß pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, nur eine geringe Stabilität besitzen.
Bei Verbindungen der Vitamin D Reihe selbst und einigen Metaboliten derselben (wie zum Beispiel beim Calciferol = Vitamin D2, Cholecalciferol = Vitamin D3 und 25-Hydroxyvitamin D3 Caicifediol) wurde versucht, deren Stabilität und Löslichkeit zu verbessern, indem man Clathrate dieser Verbindungen mit Cyclodextrinen herstellte (Pharmazie 35, 1993, 779-787; Acta Pharm. Nord. 2, 1990, 303-312, Drug Dev. and ind. Pharm., 19, 1993, 875-885 und GB-A 2,037,773). Unseres Wissens nach wurden bislang keine Untersuchungen durchgeführt, topisch applizierbare Präparate, enthaltend Clatrate von Cyclodextrinen und nichtnatürlichen rein synthetisch hergestellten Vitamin D-Analoga herzustellen und ihre Wirksamkeit zu untersuchen. Es wurde nun gefunden, daß derartige topisch applizierbare Mittel dieser Art insbesondere bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris und anderer Erscheinungsformen dieser Erkrankung eine ausgezeichnete Wirksamkeit entfalten, daß sie im Gegensatz zu den vorbekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung keine gravierenden unerwünschten systemischen Nebenwirkungen zu verursachen scheinen.
Vitamin D-Analoga, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel eignen, sind beispielsweise das Calcitriol (1α,25-Dihydroyvitamin D3), das Caicifediol (25-Hydroxyvitamin 03), das Calcipotriol (CAS- 1128-00-9), das Cholecalciferol (Vitamin D3) und das Tacalcitol (CAS-57333-96-7). Darüberhinaus sind beispielsweise auch die in der US-Patentschrift 5,098,899 erwähnten Vitamin D-Analoga zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel geeignet.
Als geeignete Vitamin D-Analoga seien insbesondere auch die in der WO 94/07853 beschriebenen Verbindungen genannt, in welcher 25- Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe der allgemeinen Formel I
OR'
22
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20 2--»
23
R (I) worin
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe, mit -OH- in der Bedeutung einer α- oder ß-ständigen Hydroxygruppe,
R4 und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7-gliedrigen
Cycloalkylrest sowie Y einen der Reste
-C(O)NRδR5aι -C(O)OR6 oder -CN, wobei R5, R-5a und R je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie
R6 zusätzlich für die Gruppe <CH2'm'"c LCH^ n mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1
stehen.
So zum Beispiel der (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1 ,3,24-Trihydroxy-9,10- secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylester.
Die Clathrat dieser Vitamin D-Analoga sind nicht vorbekannt, zeichnen sich gegenüber vorbekannten Clathraten die Vitamin D-Reihe durch überlegene Eigenschaften aus und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Mittels des Einschlusses in Cyclodextrine wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erreicht, besonders bei topischer Applikation in den oberen Hautschichten, und somit eine Dosisreduzierung des Wirkstoffs ermöglicht (retardierte Freisetzung). Diese Cyclodextrin-Derivate sind nicht nur zur Herstellung von topisch applizierbaren Präparaten geeignet, sondern sie können vorteilhaft auch zur Herstellung von systemisch zu applizierenden Arzneiformen verwendet werden und hier ebenfalls den erfindungsgemaßen Vorteil der retardierten Wirkstoffreisetzung einbringen. So können die starken systemischen Nebenwirkungen der Wirkstoffgruppe gesenkt werden und die Substanz gleichzeitig stabilisiert werden.
Bei der Herstellung derart gering dosierter Arzneiformen mit Calcitriol-Analoga für die orale bzw. systemische Applikation treten fast unvermeidlich starke Schwankungen der Wirkstoffkonzentration in den Dosiseinheiten auf (mangelnde content uniformity), die um so stärker in Erscheinung treten, je geringer der Wirkstoff dosiert wird. Bei der Lagerung derartiger Präparate beobachtet man zudem oft zusätzlich noch eine Abnahme der Wirkstoffkonzentration als Folge von oxidativen Abbaureaktionen des Wirkstoffs.
5 Hinzu kommt, daß die Bioverfügbarkeit des jeweiligen Calcitriol-Analoga in derart geringer Dosierung einem ausgeprägten first pass Effekt unterliegt und große inter- und intraindividuelle Schwankungen aufweist.
Es wurde nun für die orale Applikation gefunden, daß man die Vorteile, welche -jO rnan insbesondere bei der Lagerung von Arzneif ormen, die niedrig dosierte Calcitriol-Analoga enthalten, beobachtet, zumindest weitgehend vermeiden kann, wenn man Arzneiformen bereitstellt, die pulverförmige Cyclodextrin- Einschlußverbindungen dieser Wirkstoffe enthalten.
15 Cyclodextrine, die sich zur Herstellung dieser Clathrate eignen sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel II
dl) worin
R* ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe 25 oder eine 2-Hydroxypropylgruppe
R" ein Wasserstoffatom oder, falls R*ι eine Methylgruppe darstellt, auch eine
Methylgruppe und r eine Ziffer von 4 bis 7 bedeuten.
30 Derartige Cyclodextrine sind vorzugsweise das α-Cyclodextrin, das γ- Cyclodextrin, das Dimethyl-ß-cyclodextrin, das 2-Hydroxyethyl-ß-cyclodextrin, das 2-Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin und insbesondere das ß-Cyclodextrin (Drug Dev. and Ind. Pharm., 17, 1991 , 1503-1549, J. Incl. Phenom., 1, 1983, 135-150 und die WO 93/13138). Zur Herstellung der Clathrate kann man die Vitamin D- Analoga mit dem Cyclodextrin gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe innigst mischen (beispielsweise durch Rühren, Kneten) oder man kann aus einer Lösung der Komponenten in Wasser und/oder einem geeigneten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einem C1-C4- Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder einem C2-C4 Keton wie Aceton oder Methylethylketon) lösen und dann das Lösungsmittel beispielsweise durch Vakuumdestillation, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung entfernen. Andererseits ist es aber auch möglich, das in einem geeigneten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einem der oben genannten Alkohole oder Keton) gelöste Vitamin D-Analoga in eine wässrige Cyclodextrin-Lösung einzutragen, das ausgefallene Clathrat abzufiltrieren und zu trocknen.
Es ist für den Fachmann offenkundig, daß es einiger Vorversuche, die geläufig sind, bedarf, um zu ermitteln, welches Cyclodextrin optimalerweise zum Einschluß des gewünschten Vitamin D-Analogens geeignet ist. Bei sehr kleinen Vitamin D-analogen Molekülen kann die Verwendung von α-Cyclodextrin optimal sein, während es bei dem Einschluß recht großer Moleküle erforderlich sein kann, γ- oder gar δ-Cyclodextrin ais Wirtsmoleküle zu verwenden.
Normalerweise wählt man das Verhältnis von Cyclodextrin zu Vitamin D- Analogen so, daß 1 :1 mokmol Komplexe gebildet werden, was aber nicht ausschließt, das es im Einzelfall günstiger ist, das molare Verhältnis so zu wählen, daß beispielsweise 2:1, 3:1, 3:2 oder 1:2 Komplexe gebildet werden.
Die Herstellung der topisch applizierbaren Arzneimittel ist an sich vorbekannt. Andererseits ist es aber auch möglich, neue, den speziellen Bedürfnissen der Haut angepaßte Zubereitungen zu erstellen.
Die Herstellung solcher topischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel eine Lösung, eine Milch, eine Lotion, eine Creme, eine Salbe, eine Fettsalbe oder eine Paste überführt. In der so formulierten Zubereitung ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Vorzugsweise wird eine Wirkstoffkonzentration von 5 bis 30 Gewichtsprozent verwendet. Die Milch, Lotion oder Creme (Öl/Wasser-Emulsionen) und die Salbe (Wasser/Öl-Emulsion) kann in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren hergestellt werden (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979; John Wiley & Sons, New York, Vol. 8, Seiten 900 - 930, und Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Frankh'sche Verlagshandlung Stuttgart, Seiten 1009 - 1013). Die für diese Emulsionen verwendeten Wachse, Emulgatoren und übrigen Zusätze sind die gleichen, wie man sie konventioneller Weise verwendet (Dr. Otto- Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Franckh'sche Verlagshandlung Stuttgart, Seite 1427 - 1428).
Die erfindungsgemäße topische Zubereitung kann aus einem oder zwei Wirkstoffen hydrophilen und/oder lipophilen Zusätzen, Fettphase, Öl/Waser- Emulgator, wäßriger Phase und Konservierungsmittel bestehen.
Als hydrophile und/oder lipophile Zusätze können Feuchhaltefaktoren (Hydrokomplexe), wie zum Beispiel Propylenglykol, Glycerin, Polyäthylenglykole, Harnstoff, Vitalkomplexe (wie zum Bespiel Placentaextrakte), Enzyme, Kräuterauszüge (wie zum Beispiel Collagen) eingesetzt werden. Als ölige Phase oder als Fettphase in der Öl/Wasser- Emulsion eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Squalen, Vaseline, Paraffine, Triglyceride oder Stearin, oder Wachse, wie zum Beispiel Bienenwachs oder tierische oder pflanzliche öle, wie Olivenöl, Ernußöl, feines Knochenöl, Mandelöl, Jojoba-Öl, Lanolin oder Sonnenblumenöl. Geeignete Öl/Wasser-Emulgatoren sind beispielsweise Stearylalkohol,
Polyoxyäthylenstearate (wie zum Beispiel MYRJ®), Komplexemulgatoren (wie zum Beispiel Amphoterin®) und Sorbitanfettsäureester (wie zum Beispiel Tween 80®), Carboxyvinylpolymerisate (wie zum Beispiel Carbopol®), Fettalkohole wie zum Beispiel Cetylalkohol, Myristylalkohol oder Mischester (wie zum Beispiel Dehymuls®). Die wäßrige Phase kann zusätzlich noch Puffersubstanzen, wie zum Beispiel das Dinatriumsalz der Äthylendiamin- N,N,N', N '-tetraessigsäure und Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Chlorquinaldol, Parabee oder Benzalkoniumchlorid, enthalten.
Die Emulsion wird zusätzlich mit einem oder zwei Wirkstoffen) und gegebenenfalls noch mit Duftstoffen, wie zum Beispiel diejenige der Crematest®-Serie, versetzt und bis zur gleichmäßigen Verteilung derselben gerührt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
200 mg Dimethyl-ß-cyclodextrin (0,15 mmol) in 1.00 ml Wasser werden tropfenweise unter starkem Rühren einer Lösung von 50 mg (5Z.7E.22E)- (1 S,3R,24R)-1 ,3,24-Trihydroxy-9, 10-seco-Cholesta-5,7, 10(19),22-tetraen- carbonsäure-isopropylester (0,10 mmol) in 0,5 ml Dioxan zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten Rühren und Zugabe von 1,2 ml Dioxan wird die klare Lösung im Trockeneis-Methanol-Bad eingefroren und anschließend 36 Stunden lang gefriergetrocknet.
Zur Herstellung der Lösung wird der Komplex in die Menge eingewogen, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 50 μg/g führt und mit Wasser zu 100 g ergänzt.
Beispiel 2
3,93 g Dimethyl-ß-Cyclodextrin und 0,209 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1 ,3- Trihydroxy-9, 10-seco-Cholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-25-carbonsäure- sopropylester werden in 100 ml Wasser mit hilfe von mindestens 5 min Ultraschall-Bestrahlung suspendiert. Die Suspension wird 48 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird in einem Aceton/Trockeneis-Bad eingefroren und 24 stunden lang gefriergetrocknet.
Zur Herstellung des Hydrogels wird der Komplex in der Menge, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 80 μg/g führt, in 99,0g Wasser gelöst und mit einem Gelbildner (z.B. Carbopol®-B.F. Goodrich Chem.) zu einer streichfähigen Formulierung verarbeitet.
Beispiel 3
680 mg (0,6 mmol) natives ß-Cyclodextrin werden in 40 ml 60%igem wässrigen Ethanol mit Hilfe von Ultraschall bei einer Temperatur von 38 °C gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 100 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1 ,3,24- Trihydroxy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-Tetraen25-carbonsäure- isopropylester in 10 ml 60%gigem wässrigen Ethanol unter konstantem rühren und Stickstoffbegasung innerhalb von 3 min tropfenweise zugegeben. Man rührt weitere 15 min bei 38 °C und kühlt innerhalb einer Stunde auf 13 °C ab. Die entstandene Ausfällung wird abfiltriert, mit der Mutterlauge gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Zur Herstellung des Lipagels wird der Komplex in der Menge eingewogen, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 40 μg/g führt und in 20g Vaseline angerieben. Im Anschluß wird Vaseline anteilmäßig ad 100g hinzugegeben.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Clathraten von Cyclodextrinen und Vitamin D -Analoga.
2. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1.
3. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 2 zur Behandlung der Psoriasis.
4. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 bis 3 enthaltend als Vitamin D - Analogon das Calcitriol.
5. Clathrate von Cyclodextrinen enthaltend ein Vitamin D-Analogon der allgemeinen Formel I
CR'
22
21' V
20 2*
4 a R
R
3 N ^' " OR1
R (D worin R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9
Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe, OH eine α- oder ß-ständige Hydroxygruppe,
R4 und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine
Trifluormethylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder R4 und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7-gliedrigen
Cycloalkylrest sowie Y einen der Reste
-C(O)NR5R5a_ -C(O)OR6 oder -CN, wobei R5, R^a und R*> je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R6 zusätzlich für die Gruppe <CH2*m~c |CH2* n mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1 stehen, bedeuten.
6. Clathrate von Cyclodextrinen gemäß Patentanspruch 5, enthaltend den (5Z,7E,22E)- (1 S,3R,24R)-1 ,3,24-Trihydroxy-9, 10-secocholesta-5,7, 10(19),22- tetraen-25-carbonsäure-isopropylester.
7. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 bis 6, enthaltend ein Cyclodextrin der allgemeinen Formel II.
worin
R' ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe oder eine 2-Hydroxypropylgruppe R" ein Wasserstoffatom oder, falls R-] eine Methylgruppe darstellt, auch eine
Methylgruppe und r eine Ziffer von 4 bis 7 bedeuten.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6538037B2 (en) 1991-01-08 2003-03-25 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxyvitamin D2
US6573256B2 (en) 1996-12-30 2003-06-03 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6566353B2 (en) 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
DE102005017775A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Schering Ag Komplexe aus Vitamin D-Verbindungen oder deren Analoga mit einem 5Z,7E,10(19)-Trien-System und methlierten Derivaten des ß-Cyclodextrins
LT1993559T (lt) 2006-02-03 2016-11-10 Opko Renal, Llc Vitamino d nepakankamumo ir deficito gydymas su 25-hidroksivitaminu d2 ir 25-hidroksivitaminu d3
PT3357496T (pt) 2006-06-21 2020-05-12 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
KR100822133B1 (ko) * 2006-11-06 2008-04-15 한미약품 주식회사 비타민 ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제
EP3225243A1 (de) 2007-04-25 2017-10-04 Opko Renal, LLC Verfahren zur sicheren und effektiven behandlung und vorbeugung von sekundärem hyperparathyroidismus für chronische nierenerkrankung
EP2148684B1 (de) 2007-04-25 2013-01-16 Cytochroma Inc. Verfahren zur behandlung von vitamin-d-insuffizienz und -mangel
US8361488B2 (en) 2007-04-25 2013-01-29 Cytochroma Inc. Methods and compositions for controlled release oral dosage of a vitamin D compound
US8592401B2 (en) 2007-04-25 2013-11-26 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and compounds for vitamin D therapy
CA2714996C (en) 2008-04-02 2020-04-07 Cytochroma Inc. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
PL2552484T3 (pl) 2010-03-29 2020-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Sposoby i preparaty służące do zmniejszenia poziomu hormonu przytarczyc
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
MY198547A (en) 2016-03-28 2023-09-04 Opko Ireland Global Holdings Ltd Methods of vitamin d treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177586B (en) * 1978-12-19 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for preparing stable inclusion complexes of vitamine d with cyclodextrin
JPS5910562A (ja) * 1982-07-07 1984-01-20 Teijin Ltd プレ−１α−ヒドロキシコレカルシフエロ−ル類の製造法
JPS5936656A (ja) * 1982-08-23 1984-02-28 Teijin Ltd 新規包接化合物及びそれを活性成分とする薬剤
JPS60120812A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Teijin Ltd 糖尿病性骨減少症治療剤
DK0437225T3 (da) * 1990-01-10 1994-06-27 Hoffmann La Roche Topiske præparater
IL107185A (en) * 1992-10-06 1998-02-22 Schering Ag History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9723242A1 *

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AU1306997A (en) 1997-07-17
JP2000502733A (ja) 2000-03-07
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KR19990076637A (ko) 1999-10-15
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IS4774A (is) 1998-06-15
HUP9903935A2 (hu) 2000-03-28
CN1207687A (zh) 1999-02-10
NO982874D0 (no) 1998-06-19

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