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EP0000742B1 - Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel Download PDF

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Publication number
EP0000742B1
EP0000742B1 EP78100524A EP78100524A EP0000742B1 EP 0000742 B1 EP0000742 B1 EP 0000742B1 EP 78100524 A EP78100524 A EP 78100524A EP 78100524 A EP78100524 A EP 78100524A EP 0000742 B1 EP0000742 B1 EP 0000742B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbonate
acid chloride
iso
methyl
chloroformate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP78100524A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0000742A1 (de
Inventor
Ulrich Dr. Stache
Werner Dr. Fritsch
Hans Georg Dr. Alpermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of EP0000742A1 publication Critical patent/EP0000742A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0000742B1 publication Critical patent/EP0000742B1/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Definitions

  • R 5 methyl, ethyl, propyl, phenyl and the other substituted phenyl radicals mentioned for R 5 , the substituents each being in the p-position.
  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic, nitric acid used.
  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic
  • water or / and inert organic solvents such as alcohols, linear or cyclic ethers, esters, dialkylformamides, dialkylsulfoxides or hexamethylphosphoric acid triamide, for dilution, often in addition to the dilution effect a catalytic or regioselective effect in the direction of the desired course of the reaction is brought about.
  • the course of the reaction in the desired direction is expediently followed by thin-layer chromatography. It is advantageous to terminate the reaction by neutralizing, for example, with dilute ammonia or adjusting the pH to above 7, if the thin-layer diagram, after optimal formation of the desired steroid-17 '-monoalkylcarbonate-21-hydroxy compounds, isometrized to the undesired steroid- Indicate 17-hydroxy-21-monoalkyl carbonate compounds.
  • the corticoid-17,21-orthoalkyl carbonate is preferably dissolved in a carboxylic acid, such as, for example, in acetic acid or propionic acid, preferably about 0.1 to 1% water is added and the mixture is left for up to about 8 hours at a temperature of 0 ° to react to the boiling point of the acid or solvent used.
  • a carboxylic acid such as, for example, in acetic acid or propionic acid
  • the reaction mixture is stirred into water or saline, neutralized, for example, with aqueous ammonia or another weak base, either the precipitate is suctioned off or extracted in a conventional manner with organic solvents, evaporates, recrystallizes the products obtained and chromatographs them, if the starting material or 21-alkyl carbonate is still detectable in the TLC diagram, if necessary on silica gel or aluminum oxide.
  • the steroid component is dissolved in an inert solvent, such as, for example, in an ether, such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, or optionally halogenated hydrocarbon, such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • an ether such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme
  • optionally halogenated hydrocarbon such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • 1-1000 molar equivalents of a tertiary base such as pyridine, quinoline, triethylamine or dimethylaniline are added. You can also use an organic base such as sodium bicarbonate or calcium carbonate to remove the acid.
  • 1-200 molar equivalents, preferably 1-3 molar equivalents, of one of the above-mentioned acylating agents, optionally dissolved in one of the above-mentioned solvents, are added dropwise at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C. and 25 ° C, too.
  • the reaction mixture is then left to stand for from one to 120 hours at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 0 ° C. and 25 ° C.
  • reaction mixture For working up, the reaction mixture is poured into water, to which sodium bicarbonate has optionally been added, the reaction products generally precipitating out in crystalline form, often only after prolonged standing. Reaction products that have remained oily are enriched by shaking with a suitable extractant and evaporation. If necessary, the reaction products can be separated or purified by recrystallization or by chromatography. Intensive digestion in an organic solvent which dissolves the reaction product as little or as little as possible, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, is often sufficient for further purification of the reaction products.
  • an organic solvent which dissolves the reaction product as little or as little as possible, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, is often sufficient for further purification of the reaction products.
  • a hydroxy group in the 11-position can optionally be oxidized to the keto group by customary methods. This oxidation is preferably carried out with chromium trioxide in an acidic medium and in an inert organic solvent.
  • the process products have valuable pharmacological properties. They have a particularly strong local and topical anti-inflammatory activity and in some cases show an advantageous ratio of local to systemic anti-inflammatory activity, as can be derived from standard pharmacological tests.
  • the invention also relates to an agent for the treatment of inflammatory dermatoses consisting of or comprising a compound of the formula or II.
  • the process products can be used in veterinary and human therapy for the treatment of inflammatory dermatoses of various origins in the form of suspensions, ointments, creams, sprays, etc. When applied topically, they can be applied in the form of crystal suspensions - for example, during intra-articular injection. It should be emphasized as particularly advantageous for the local and topical form of therapy that the process products, due to their favorable ratio of local to systemic antiphlogistic effect, are also long-term in the case of high doses therapy can practically only cause minor systemic side effects. In addition, the process products used have a significantly better acid stability than the cyclic corticoid-17,21-ortho-carbonates on which they are based. This fact is of crucial importance for a safe and therapy-rich registration of the products according to the invention.
  • ointments, creams, suspensions, etc. with a concentration of 0.01 to 2% by weight are used, for topical administrations in the form of local (non-systemic) injections, doses of 0.1 mg to 100 mg .
  • the IR spectra (in KBr) are recorded with the Perkin-Elmer 521 grating spectrophotometer. Only the characteristic bands are listed.
  • the UV spectra (in methanol) were recorded with the Beckman DK 1 A spectrophotometer.
  • the mass spectrometric investigations (MS) are carried out with the MS 9 device (from AEI).
  • the dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-butyrate of mp 202-205 ° C. is obtained.
  • the 4.45 g of 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ -ethyl carbonate obtained with a melting point of 133 ° -136 ° can thus be reacted immediately without further purification as follows.
  • the above substance is dissolved in 60 ml of absolute pyridine and, after cooling to 0 °, 2.3 ml of propionic acid chloride are added. After 1 hour at 0 ° and a further hour at 20 °, the reaction mixture is stirred into 500 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is then extracted with methylene chloride, the organic phase is washed neutral with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated to dryness in vacuo.
  • the 4.95 g of crude 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ -ethyl carbonate-21-propionate obtained can be purified as follows.
  • Example 2a chromatography is carried out on a column of 250 g of silica gel and worked up. At the end, the product is recrystallized from ether / petroleum ether and 2.55 g of 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-propionate, mp.
  • the 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ , 21-diethyl orthocarbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP 16 68 079 as follows.
  • a solution of 4.75 g of 6 ⁇ -fluoro-prednisolone in 180 ml of anhydrous dioxane is stirred for 15 hours at room temperature after the addition of 13 ml of tetraethyl orthocarbonate and 0 29 g of p-toluenesulfonic acid. Then the reaction mixture is poured into a solution of 1.5 g of sodium hydrogen carbonate in 950 ml of water. The precipitated crystals are collected, washed with water, dried and recrystallized from acetone.
  • reaction mixture is poured into a solution of 6.0 g of sodium hydrogen carbonate in 4.0 l of water.
  • the mixture is then worked up as described in Example 7. 21.1 g of 6a-methyl-prednisolone-17 ⁇ , 21-bis - (ethyl carbonate) of mp 109-112 were obtained.
  • prednisolone dimethyl orthocarbonate (R F -0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-methyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisone dimethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetramethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisol dimethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is produced from cortisol and tetramethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • betamethasone 17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • the betamethasone dimethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetra methyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
  • the former is then hydrolyzed to 6a, 16a or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisolone diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetraethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
  • prednisone diethyl orthocarbonate (R F -0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisone diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisol diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from cortisol and tetraethyl orthocarbonate.
  • the betamethasone diethyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • the former is then hydrolyzed to 6a, 16 ⁇ - or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R f - 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisolone di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • prednisone di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • cortisone di-n-propyl orthocarbonate (R F - 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetra-n-propyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
  • cortisol di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
  • the betamethasone di-n-propyl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668079 from betamethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate.
  • Example 2 f In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6 ⁇ , 16 ⁇ - or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6a, 16a or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
  • the first is then hydrolyzed to 6 ⁇ , 16 ⁇ - or ⁇ -dimethyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisolone divaleryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetravaleryl orthocarbonate according to DBP 1 6680 9. The former is then hydrolyzed to prednisolone-1 7-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • prednisone di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. Then will the former hydrolysed to prednisone-1 7-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same way as described in Example 1 c).
  • cortisone di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is produced from cortisone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisone 17-valeryl carbonate (R F -0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • cortisol di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisol-17-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • betamethasone di-valeryl orthocarbonate (R F ⁇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetravaleryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-valeryl carbonate (R F ⁇ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
  • bimedrazole-17-n-propyl carbonate (representation: bimedrazole + tetra-n-propyl orthocarbonate instead of tetraethyl orthocarbonate initially gives the amorphous bimedrazole - 17.21 - di - n - propyl orthocarbonate, which is then analogous is selectively solvolysed in glacial acetic acid / water), the corresponding -21-carboxylic acid esters, -21-carbonates and -21-sulfonic acid esters are shown.
  • the cortisol, cortisone, prednisolone, prednisone, 6 ⁇ -methylprednisolone, 6 ⁇ -fluoro-prednisolone, betamethasone beclomethasone, 9 ⁇ -chloro, 16 ⁇ -methyl-prednisolone, 9 ⁇ - Fluorine - dexamethasone - 17 - ethyl carbonate used in the reaction, the corresponding 21-chloroacetates of the above-mentioned corticoid 17-ethyl carbonates are obtained after analogous reaction and working up.
  • the homologous corticoid-17-n-propyl-ocarbonates are used in the reaction, the corresponding corticoid-17-n-propyl carbonate-21-chloroacetate is obtained after analogous reaction control and processing .
  • the foam obtained is recrystallized from acetone / diisopropyl ether and gives 2.1 g of 11-dehydrodexamethasone - 17.21 bis - [ethyl carbonate] of mp 212 ° C.
  • the corticoid 17-alkyl carbonates dargestellen in the preceded examples in the 11-position and a hydroxyl group in 21 - Position either an alkyl carbonate or alkyl carboxylic acid ester or alkyl or arylsulfonic acid ester group, used in the oxidation reaction just described, the corresponding 11-dehydro-corticoid-17-alkyl carbonate-21-alkyl carbonates or 21-alkyl carboxylic acid esters, or -21-alkyl sulfonic acid esters, or -21-aryl sulfonic acid esters.

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Description

  • Gegenstand der Erfindung sind neue Steroid-17-alkylcarbonate der Formel I oder II
    Figure imgb0001
    in welcher bedeuten:
    • A =CHOH in beliebiger sterischer Anordnung =CH2 oder =CO
    • Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
    • Z Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl
    • R3 Wasserstoff, Fluor, α-Methyl, Monofluormethyl oder Difluormethyl,
    • R2 Alkyl mit 1-8 C-Atomen
    • R1, Acyl der formel III
      Figure imgb0002
      Carbonylalkyl der Formel IV
      Figure imgb0003
      oder Sulfoalkyl der Formel V
      Figure imgb0004
      in welcher bedeutet
    • R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen oder, wenn n 0, Fluor, Chlor, Brom, Piperidyl
    • R5 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl, Fluorphenyl, Bromphenyl oder Chlorphenyl
    • n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4.

    Gegenstand der Erfindung ist femer ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formeln VI oder VII
    Figure imgb0005
    mit einer schwachen Säure hydrolysiert und die erhaltene 21-Hydroxy-Verbindung mit einem Halogenid oder Anhydrid einer Carbonsäure der Formel VIII
    Figure imgb0006
    einem Halogenformat der Formel IX
    Figure imgb0007
    oder einen Sulfonsäurehalogenid der Formel X
    Figure imgb0008
    verestert.
    • Von den für die Reste R2, R4 und R5 genannten Bedeutungen sind die folgenden bevorzugt: Für R2: Alkyl mit 1-5 C-Atomen,
  • Für R5: Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl und die anderen für R5 genannten substituierten Phenylreste, wobei die Substituenten jeweils in p-Stellung stehen.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Y und Z nicht Halogen bedeuten.
  • Die als Ausgangsubstanz benötigten Steroid-17 21-Dialkylorthocarbonate der Formeln Vi und VII sind bekannt und können z.B. gemäß der DP-S 16 68 079 hergestellt werden. Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die 17 21-Dialkylorthocarbonate folgender 17 21-Dihydroxysteroide bzw. -corticoide in Betracht:
    • Cortison, Hydroxycortison, Reichsteins Substanz S, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolin, 16α- oder 16ß-Methylprednisolon, 9α-Fluor- oder 9a-Chlor-prednisolon, 16-Methylenprednisolon, 6a, -9α-Difluorprednisolon, 6a-Methyl-9a-prednisolon, 6a-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-predisolon, 9a - Fluor - prednisolon, 9a - Fluor - 16α - methyl - prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9a - Fluor - 16 - methyl - prednisolon, 6a - Fluor - 16a - methyl - prednisolon, 6a - Fluor - 16β - methyl - prednisolon, 6α - Fluor - 16 - methylen - prednisolon, 6α,9α - Difluor - 16a - methyl - prenisolon, 6α,9α - Difluor - 16ß - methyl - prednisolon, 6α,9α - Difluor - 16 - methylen - prednisolon, 9a - Fluor - 6α,16α - dimethylprednisolon, 9a,16a-Difluor-prednisolon, 6a,9a-Trifluor-prednisolon, 17α,21 - Dihydroxy - Δ4(5),9(11)- pregnadien - dion - (3, 20), 17α,21 - Dihydroxy - 9ß - 11 β - oxido - Δ4 - pregnen - dion - (3,20), 17a,21 - Dihydroxy - 9α,11β - dichlor - Δ1,4 - pregnadien - dion - (3, 20), 17α,21 - Dihydroxy - Δ4(5),6(7) - pregnadien - dion - (3, 20), Desoxycorticosteron, Corticosteron, 16a-Methyl-corticosteron, 9a - Fluor - 16α - methyl - corticosteron, 6a,9a - Difluor - 16α - methyl - corticosteron, 6a - Fluor - 16a - methyl - corticosteron, 6,16α - 2 - Dimethyl - 4,6 - pregnadien - 11ß - 17α,21 - triol - [3,2-c] - 2' - phenylpyrazol bzw. -2'-p-fluorphenylpyrazol bzw. deren in 9a-Position durch Fluor substituierten Analoge. Ferner kommen solche der genannten Corticoide in Betracht, die anstelle einer 6a-Fluor- und/oder 9a-Fluor- und/oder 11ß-Hydroxygruppe ein in entsprechender Konfiguration orientiertes Chloratom aufweisen.
  • In der ersten Reaktionsstufe des Verfahrens, nämlich der protonenkatalysierten Hydrolyse des Steroid-17 ,21-dialkylorthocarbonates zu einer entsprechenden Steroid - 17 - monoalkylcarbonat - 21 - hydroxy - Verbindung wird vorzugsweise eine Carbonsäure wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein- oder Adipinsäure, oder eine organische Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluol-, Benzol-, p- oder o- oder m-Chlor- oder -Brom-benzolsulfonsäure oder eine anorganische Säure, wie beispielsweise Salz-, Schwefel-, Kohlen-, Salpetersäure, verwendet. Dabei ist der Reaktionsverlauf zu den gewünschten Steroid - 17,- monoalkyl - carbonat --21 - hydroxy - Verbindungen umso spezifischer je schwächer die Säure ist, d.h. je näher man im pH-Wert an den Wert 7 heran kommt. Das ist umso überraschender, als beide am Kohlenstoffatom der Orthokohlensäuregruppierung verknüpften Alkoxy-Liganden gleichwertig sind, also nicht, wie beispielsweise bei formal ähnlich strukturierten 17 ,21-Steroid-carbonsäureorthoestern ungleichwertig sind, und auf diese Weise keine den letzteren Liganden zukommenden Regiospezifität hinsichtlich einer bevorzugten Orthoesteraufspaltung entwickeln bzw. induzieren können. Um einen gewünschten pH-Wert mit den genannten Säuren einzustellen, ist es oft zweckmäßig, zum Verdünnen Wasser oder/und inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, lineare oder cyclische Äther, Ester, Dialkylformamide, Dialkylsulfoxyde oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zuzugeben, wobei neben dem Verdünnungseffekt oft ein katalytischer oder regioselektiver effekt in Richtung des gewünschten Reaktionsverlaufs bewirkt wird.
  • Der Reaktionsablauf in der gewünschten Richtung wird zweckmäßigerweise durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion durch Neutralisieren beispielsweise mit verdünntem Ammoniak oder Einstellen auf pH-Wert von über 7 abzubrechen, wenn das Dünnschichtdiagramm nach optimaler Bildung der gewünschten Steroid-17' -monoalkylcarbonat-21-hydroxyVerbindungen auf deren Isometrisierung zu den nicht gewünschten Steroid-17 -hydroxy-21-monoalkylcarbonat-Verbindungen hinweisen.
  • Vorzugsweise löst man das Corticoid-17,21-orthoalkylcarbonat in einer Carbonsäure, wie beispielsweise in Essigsäure oder Propionsäure, setzt vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 % Wasser zu und läßt das Gemisch bis zu ca. 8 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt der verwendeten Säure oder Lösungsmittel reagieren. Wenn im DC-Diagramm eine optimale Bildung des gewünschten Produkts festgestellt worden ist, rührt man das Reaktionsgemisch in Wasser oder Kochsalzlösung ein, neutralisiert beispielsweise mit wässrigem Ammoniak oder einer anderen schwachen Base, saugt entweder den Niederschlag ab oder extrahiert in üblicher Weise mit organischen Lösungsmitteln, dampft ein, kristallisiert die erhaltenen Produkte um und chromatographiert diese, falls im DC-Diagramm noch Ausgangsmaterial oder bereits 21-Alkylcarbonat nachweisbar ist, erforderlichenfalls am Kieselgel oder Aluminiumoxid.
  • Die 21-Hydroxygruppe kann, je nachdem ob ein 21-Alkylcarbonat, ein 21-Carbonsäurederivat oder ein 21-Alkyl- oder -Arylsulfonsäureester der zugrundeliegenden Corticoid-17-alkylcarbonate hergestellt werden soll, mit den dazu üblichen Acylierungsmitteln umgesetzt werden:
    • a) Zur Herstellung von 21-Alkylcarbonaten werden vorzugsweise Chlorameisensäurealkylester der Formel
      Figure imgb0009
      verwendet, in der R4 die zur Formel angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise wird Chlorameisen- säure-methylester, -äthylester, -propylester oder -butylester verwendet.
    • b) Zur Herstellung von 21-Carbonsäureestern werden vorzugsweise entweder Carbonsäurehalogenide der Formel
      Figure imgb0010
      in der Hal CI, Br oder J darstellt und R4 die zur Formel angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydride der Formel (OC-(CH2)n-R4)2O, in der R4 die zur Formel 1 angegebene Bedeutung hat, verwendet. Beispielsweise können verwendet werden: Essigsäure-, Propionsäure, Buttersäure-, Valeriansäure-chlorid oder -anhydrid, Cyclopropancarbonsäure-, Cyclopentylpropionsäure- oder Önanthsäurechlorid.
    • c) Zur Herstellung von 21-Sulfonsäureestern kommen Sulfonsäurehalogenide der Formel Cl-SO2-R5, in der R5 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, in Frage. Vorzugsweise werden Methansulfonsäure- oder o-, m- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid eingesetzt.
  • Für die zweite Verfahrensstufe löst man die Steroidkomponente in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform oder in einem Gemisch dieser Lösungmittel. Zur Entfernung der in der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäure setzt man 1-1000 Moläquivalente einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin zu. Man kann aber auch eine an organische Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Calciumcarbonat zur Entfernung der Säure benutzen. Anschließend tropft man 1-200 Moläquivalente, vorzugsweise 1-3 Moläquivalente eines der oben angeführten Acylierungsmittel, gegebenenfalls gelöst in einem der oben angeführten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C, zu. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine bis 120 Stunden bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C stehen.
  • Bei Verwendung von Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmittel ist es oft von Vorteil, ohne Zusatz von Lösungsmitteln zu arbeiten. Es reicht in der Regel aus, lediglich die organische Base, vorzugsweise Pyridin, dem imn Überschuß angewandten Säureanhydrid zuzufügen.
  • Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, das gegebenenfalls mit Natriumbicarbonat versetzt wurde, wobei die Reaktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, im allgemeinen kristallin ausfallen. Ölig gebliebene Reaktionsprodukte werden durch Ausschütteln mit einem geeigneten Extraktionsmittel und Eindampfen angereichert. Die Reaktionsprodukte können, falls erforderlich, durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie aufgetrennt oder gereinigt werden. Oft genügt auch intensives Digerieren in einem das Reaktionsprodukt möglichst wenig oder nicht lösenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Cyclohexan oder einem Gemisch aus diesen Komponenten, zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte.
  • Eine Hydroxygruppe in 11-Stellung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert werden. Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Chromtrioxid in saurem Medium und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere lokal und topisch sehr stark antiphlogistisch wirksam und zeigen teilweise ein vorteilhaftes Verhältnis von lokaler zu systemischer antiinflammtorischer Wirkung, wie aus pharmakologischen Standardtests hergeleitet werden kann.
  • Demgemäß ist Gegenstand der Erfindung auch ein Mittel zur Behandlung entzündlicher Dermatosen bestehend aus oder enthaltend eine Verbindung der Formel oder II.
  • Die Verfahrensprodukte können in der Veterinär- und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden. Bei topischer Anwendung können sie in Form von Kristallsuspensionen - z.B. bei intraartikulärer Injektion - appliziert werden. Dabei ist als besonders vorteilhaft für die lokale und topische Therapieform herauszuheben, daß die Verfahrensprodukte aufgrund ihres günstigen Verhältnisses von lokaler zu systemischer antiphlogistischer Wirkung auch bei hochdosierten un langanhaltender Therapie praktisch nur geringfügige systemische Nebenwirkungen hervorrufen können. Darüberhinaus weisen die eingesetzten Verfahrensprodukte eine signifikant bessere Säurestabilität auf als die ihnen zugrundeliegenden cyclischen Corticoid-17,21-ortho-carbonate. Dieser Tatbestand ist für eine sichere und therapiegereichte Anmeldung der erfindungsgemäßen Produkte von ausschlaggebender Bedeutung.
  • Bei äußerlicher Behandlung werden Salben, Cremes, Suspensionen usw. mit einer Konzentration von 0,01 bis 2 (Gew.-)%, bei topischen Verabreichungen in Form von lokalen (nicht-systemischen) Injektionen Dosierungen von 0,1 mg bis 100 mg verwendet.
  • Zu den im folgenden aufgeführten Beispielen sind die nachstehenden allgemeinen Bemerkungen zu machen:
    • Die Schmelzpunkte werden im Apparat nach Tottoli (Fa. Büchi) bestimmte und sind nicht korrigiert.
  • Die IR-Spektren (in KBr) werden mit dem Gitterspektrophotometer Perkin-Elmer 521 aufgenommen. Es werden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt. Die Aufnahme der UV-Spektren (in Methanol) erfolgte mit dem Spektralphotometer Beckman DK 1 A. Die massenspektroskopischen Untersuchungen (MS) werden mit dem Gerät MS 9 (Fa. AEI) durchgeführt.
  • Für die Dünnschichtchromatographie (DC) dienten Fertigplatten Kieselgel F254 (Fa. Merck).
  • Wenn nich anders angegeben, wurde als Laufmittel Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 benutzt. Es wurde jeweils einmal entwickelt. Die Flecken wurden durch Besprühen mit 10%-iger methanolischer Schwefelsäure sowie durch Erhitzen auf 100°C sichtbar gemacht. Die Rf-Werte sind immer nur relativ zu verstehen. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Fa. Merck) verwendet.
    • Beispiel 1
  • a) Eine Lösung von 3 g Dexamethason-17,21-diäthylorthocarbonat in 120 ml Eisessig und 0.6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Dexamethason-17-äthylcarbonat vorhanden war.
  • Man gießt das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH=5 gebracht worden war, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Nach dem Abfiltrieren Waschen mit Wasser und Trocknen erhählt man nach dem Digerieren 1,8 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 154° (Tottoli). Das zurückgebliebene wässrige Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein schaumiger Rückstand zurück, der aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht wird und weitere 1,2 g Dexamethason-17-äthylcarbonat von Schmp. 152° ergibt. Beide Präparationen 1,8 + 1,2 g werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.
    • Schmp. 156°C (Tottoli)
    • Charakter. IR-Banden: 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, 1265 cm-1
    • Massenspektrum: Mol-Gew. Peak bei M⊕: 464
    • DC: Rf 0,43
    • (CH2Cl2: CH30H = 19:1)
  • b) Eine Lösung von 4 g Dexamethason-17,21-dimethylorthocarbonat in 250 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird 15 Min. bei 20°C stehengelassen und danach in 2,5 1 halbgesättigten Kochsalzlösung eingerührt. Nach analoger Aufarbeitung und Weiterbehandlung wie unter Beispiel 1) a) angegeben, erhält man 3,2 g Dexamethason-17-methylcarbonat.
    • Massenspektrum: M+: 450
    • DC: Rf = 0,42
  • c) Eine Lösung von 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-propyl)-orthocgrbonat in 280 ml Eisessig und 1,2 ml Wasser wird 5 Stunden bei 20°C stehengelassen und auf 4 I halbgesättigte Kochsalzlösung gegossen. Man dekantiert von der öligen Ausfällung ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 3,3 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat als amorphen Schaum, der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktionen eingesetzt wird.
    • Charakter. IR-Banden: 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm-1
    • Massenspektrum: M+=476
    • DC: Rf = 0,42
  • d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-butyl)-orthocarbonat umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Digerieren mit Diisopropyläther 2,9 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat vom Schmp. 92°C.
    • IR: 3430, 1730, 1655, 1605, 1270 cm-1
  • e) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason - 17,21 - di - (n - pentyl) - orthocarbonat (Fp. 106°), hergestellt aus Dexamethason und Tetra-n-pentylorthocarbonat gemäß DBP 1 668 079, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,4 g amorphes Dexamethason-17-n-pentylcarbonat.
    • IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm-1
    Beispiel 2
  • a) Zu einer Lösung von 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 9 ml abs. Dioxan und 4,5 ml Pyridin wird bei ca. 0°C eine Lösung von 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 9 ml Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 0°C gießt man in ca. 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 1,4 g Dexamethason-17,21-bis-[äthylcarbonat] vom Schmp. 202-204°C.
  • Im DC zeigt das Produkt neben dem starken Hauptfleck bei Rf= 0,57 noch schwache Nebenflecke bei Rf=0,47 und 0,33 Zur Reinstdarstellung wird daher das Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 10 cm) mit säurefreiem Methylenchlorid als Aufzieh- und Eluationsmittel chromatographisch aufgetrennt. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Verfahrensprodukt identifiziert wird (Rf = 0,57), werden vereinigt und aus Äthanol/Ather kristallisiert.
    • Man erhält 1,2 g Dexamethason-17,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 210°C
    • DC: Rf = 0,57 (keine Nebenflecke)
    • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-1
  • b) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 a) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,1 g Chlorameisensäure-methylesters statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methyl-carbonat
    • IR: 3420, 1740, 1665, 1615, 1260 cm-1
  • c) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-1 7-äthylcarbonat mit 1,2 g Chlorameisensäure-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propyl-carbonat.
    • IR: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm-1
  • d) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,3 g Chlorameisen-säure-n-butylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-butyl-carbonat.
    • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm-1
  • e) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit 1,2 g Chlorameisensäure-iso-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-iso-propylcarbonat.
    • IR: 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm-1
  • f) Zu einer Lösung von 3 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 35 ml abs. Aceton und 12 ml abs. Pyridin werden bei 0°C 5 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 0°C bis 22°C (allmählich Temperatur ansteigen lassen) wird in Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, gewaschen und das Extraktionsmittel im Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Säule 4 x 14 cm) mit Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert. Die DC-reinen Fraktionen mit Rf=0,62 werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.
    • Man erhält 2,6 g Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat vom Schmp. 193°C.
    • Massenspektrum: M+ = 542
    • IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm-1
  • g) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml abs. Pyridin werden 0,3 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 20°C wird auf Wasser/NaCI-Lösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 1 g. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Säule 2 x 10 cm) mit Methylenchlorid gegebenenfalls unter Zusatz von 2% Methanol, werden die Fraktionen mit nur einem Fleck bei Rf=0,6 vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.
  • Man erhält 730 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclo-propancarbonsäureester vom Schmp. 219°C
    • IR: 3440, 1730, 1660, 1610, 1260 cm-1
    • MS-Spektrum: M+ = 532
  • h) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml Pyridin tropft man bei 0°C 0,26 ml Propionsäurechlorid und rührt anschließend 3 Stunden bei 20°C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, trennt das ausgefallene Öl ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, engt im Vakuum ein chromatographiert wie in Beispiel 2 g angegeben, und kristallisiert den Rückstand aus Äther um.
  • Man erhält 817 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propionat vom Schmp. 220-222°C;
    • DC: Rf = 0,6
    • IR: 3450, 1730, 1660, 1610, 1600, 1260 cm-1
    • MS-Spektrum: M+ = 520
  • i) In gleicher Weise wie unter Beispiel 2 h) beschrieben werden 1 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit Acetylchlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet..
  • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-acetat vom Schmp. 236-240°
    • IR: 3460, 1740, 1660, 1610, 1265 cm-1
    • Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man statt Acetylchlorid 4 ml Acetanhydrid wählt und nach 16 Stunden Stehen bei 20° in analoger Weise aufarbeitet.
  • j) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit 0,3 ml Buttersäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-butyrat vom Schmp. 202-205°C.
  • k) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17- äthylcarbonat mit 0,4 ml Valeriansäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-valerat.
    • IR: 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-'
  • I) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 g) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,28 g Cyclopentylpropionsäurechlorid, gelöst in 3 ml absol. Dioxan, statt des Cyclopropancarbonsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 645 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclopentyl-propionat vom Schmp. 202°C
    • IR: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm-1
    • MS-Spektrum: M+ = 588
    Beispiel 3
  • a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-methylcarbonat in 6 ml abs. Dioxan und 4 ml abs. Pyridin wird unter Rühren bei 0°C eine Lösung von 0,32 ml Chlorameisensäuremethylester in 2 ml abs. Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2 g rohes Dexamethason-17,21-bis-[methylcarbonat], das an Kieselgel (Säule 3 x 13 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert wird. Die Fraktionen, die im DC ausschließlich eine Punkt bei Rf= ~0,55 zeigen, werden vereinigt und aus Alkohol/Äther kristallisiert.
    • Man erhält das Dexamethason-17,21-bis-(methylcarbonat) vom Schmp. 250°C
    • DC: Rf = 0,55
    • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm-1
    • MS-Spektrum: M+ = 508
  • b) Zu einer Lösung von 700 mg DC-einheitlichem Dexamethason-1 7-methylcarbonat in 4,5 ml Dioxan und 2,8 ml Pyridin wird bei 0° und unter Rühren eine Lösung von 550 mg Chlorameisensäureäthylester in 2,7 ml Dioxan getropft. Nach weiteren 16 Stunden Rühren bie 0°C wird in wässrige Kochsalzlösung eingerührt, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, getrocknet (710 mg) und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhält 630 mg DC-einheitliches (Rf=0,53) Dexamethason-17-methylcarbonat-21-äthylcarbonat vom Schmp. 249°
    • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
    • Massenspektrum: M+ = 522
  • c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 b) beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit
    • 1) 600 mg Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 2) 650 mg Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 3) 600 mg Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 4) 650 mg Chlorameisensäure-iso-butylester statt des Chlorameisensäureäthylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so jeweils das entsprechende
      • 1) Dexamethason-17-methylcarbonate-21-n-propylcarbonat,
      • 2) -21-n-butylcarbonat,
      • 3) -21-iso-propylcarbonat,
      • 4) -21-iso-butylcarbonat
  • d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 2,4 g Dexamethason-17-methylcarbonat-21-methansulfat vom Schmp. 210-214° (Ze rs.)
  • MS-Spektrum: M+ = 528
  • e) Zu einer Lösung von 600 mg Dexamethason-17-methylcarbonat in 3 ml Pyridin und 5 ml Dioxan werden 0,5 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid, in 1 ml Dioxan gelöst, bei 0°C und unter Rühren getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 20°C wird auf Wasser/Kochsalzlösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 510 mg. Nach analoger chromatographie, wie in Beispiel 2 g) angegeben, erhählt man aus Aceton/Äther den Dexamethason-17-methylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 274°C
    • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
    • MS-Spektru m: M+ = 518
  • f) Zu einer Lösung von 700 mg Dexamethason-1 7-methylcarbonat in 8,4 ml Pyridin tropft man bei 0° 0,2 ml Propionsäurechlorid in 1 ml Dioxan und rührt anschließend 3 Stunden bei 22°C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Bei einem weiteren Ansatz, bei dem das Reaktionsprodukt ölig ausgefallen ist, trennt man das Öl ab, nimmt es mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und engt im Vakuum ein. Das jeweils erhaltene Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 g angegeben, chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhält man 550 mg Dexamethason-17-methylcarbonat-21-n-propionat vom Schmp. 260°C
    • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
    • MS-Spektru m: M+ = 506
  • g) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 f) beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17 -methylcarbonat mit
    • 1) 0,2 ml Acetylchlorid,
    • 2) 0,3 ml Buttersäurechlorid,
    • 3) 0,4 ml Valeransäurechlorid und
    • 4) 1 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid anstatt des Propionsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Dexamethason-17-methylcarbonat-21-acetat,
    • 2) -21-butyrat,
    • 3) -21-valerat,
    • 4) -21-cyclopentylpropionat
    Beispiel 4
    • a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat in 8 ml Dioxan und 4 ml Pyridin tropft man bei 0°C und unter Rühren eine Lösung von 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester in 1 ml Dioxan und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 22°C. Danach gießt man in 250 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, filtriert vom ausgefallenem Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn DC: Rf = 0,60. Bei einem weiteren analogen Ansatz wird der Niederschlag mit Methylenchlorid aufgenommen bzw. extrahiert. Man wäscht mit Wasser und destilliert im Vakuum vom Lösungsmittel ab, wobei ein Rückstand hinterbleibt. DC: Rf=0,60. Ausbeute in beiden Fällen jeweils 900 mg. Zur Reindarstellung wird das rohe Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 7 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Reaktionsprodukt nachgewiesen wird (DC: Rf = 0,60), werden vereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält 720 mg Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat vom Schmp. 167°C.
      • IR: 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
      • MS-Spektru m; M+ = 536
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,9 ml Chlorameisensäure-äthylester,
      • 2) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 3) 1,1 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 5) 1,1 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 8) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 9) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 10) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 11) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-äthylcarbonat,
      • 2) -21-n-propylcarbonat,
      • 3) -21-n-butylcarbonat,
      • 4) -21-iso-propylcarbonat,
      • 5) 21-iso-butylcarbonat,
      • 6) -21-acetat,
      • 7) -21-propionat,
      • 8) -21-butyrat,
      • 9) -21-valerat,
      • 10) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 11) -21-cyclopentylpropionat
    • c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat
    Beispiel 5
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-butyl- carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende.
      • 1) Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat
    Beispiel 6
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-valeryl- carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,9 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-valerylester,
      • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 8) 0,9 ml Valeriansäurechlorid,
      • 9) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-valerylcarbonat,
      • 6) -21-acetat,
      • 7) -21-propionat,
      • 8) -21-valerat,
      • 9) -21-cyclopropancarbonsäureester
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-1 7-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so das Dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    Beispiel 7 6α-Fluor-prednisoton-17α-äthytcarbonat-21-propionat
  • 5,4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in 200 ml Eisessig und 2 ml Wasser 5 Stunden lang bei 20° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 1.5 I halbgesättigte Kochsalzlösung eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Die so erhaltenen 4,45 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat vom Schmp. 133-136° können ohne weitere Reinigung wie folgt sogleich weiter umgesetzt werden. Hierzu wird obige Substanz in 60 ml absoluten Pyridin gelöst und nach Abkühlen auf 0° mit 2.3 ml Propionsäurechlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0° und einer weiteren Stunde bei 20° wird das Reaktionsgemisch in 500 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung eingerührt. Anschliessend wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser, verdünnten Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trocknen eingedampft. Die erhaltenen 4,95 g rohes 6α - Fluor - prednisolon - 17α - äthylcarbonat - 21 - propionat können wie folgt gereinigt werden.
  • Hierzu wird wie in Beispiel 2 a beschrieben an einer Säule aus 250 g Kieselgel chrpmatographiert und aufgearbeitet. Am Schluß wird hier aus Äther/Petroläther umkristallisiert und man erhält 2,55 g 6α - Fluor - prednisolon - 17a - äthylcarbonat - 21 - propionat vom Schmp. 147-148°.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 079 wie folgt erhalten.
  • Eine Lösung von 4,75 g 6α-Fluor-prednisolon in 180 ml Wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 13 ml Tetraäthylorthocarbonat und 0 29 g p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 950 ml Wasser eingegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.
  • Es werden 4,1 g 6α - Fluor - prednisolon - 17a,21 - diäthylorthocarbonat vom Schmp, 178-180° erhalten.
    • Beispiel 8 6α-Fluor-prednisoton-17α-äthylcarbonat-21 -chtoracetat
  • 4 g 6a-Fluor-prednisolon-1 7a-äthylcarbonat werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,69 g Chloressigsäureanhydrid und 0,65 ml abs. Pyridin versetzt und 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wurden 20 ml Wasser zugegeben, im Vakuum und H.V. bei 40° Badtemperatur zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml Essigester aufgenommen, mit 12 ml 2n Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abermals zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Petroläther umkristallisiert.
  • Es werden 3,9 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-chloracetat vom Schmp. 134-138° erhalten.
    • Beispiel 9 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-morpholinacetat-hydrochlorid
  • 0,5 g 6a-Fluor-prednisolon-17 a-äthylcarbonat-21-chloracetat werden mit 0,4 ml Morpholin in 16 ml Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml Essigester gelöst und 3 mal mit je 15,5 ml 0,10 n Salzsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und im V. zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in 5 ml abs. Äthanol aufgenommen, mit 3,2 ml 0,30 n Chlorwasserstoff in abs. Athanol versetzt. Anschliessend wird abermals im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan zur Kristallisation gebracht.
  • Es werden 290 mg 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-morpholinacetat-hydrochlorid von Schmp. 185-188° erhalten.
    • Beispiel 10 6α-Methyl-prednisolon-17αpäthylcarbonat
  • 21,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in einer Mischung aus 700 ml Eisessig und 1,0 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in 3,0 1 Eiswasser gegossen, mit 875 ml konzentrierter wässrigen Ammoniaklösung neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Methylenchlorid extrahiert und der obige Filterrückstand in der organischen Phase gelöst, die selbe über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methylenchlorid und Äther werden 16,7 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat vom Schmp. 188-190° erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Methyl-prednisolon-17α,21- diäthylcarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 079 wie folgt erhalten. Eine Lösung von 17 g Urbason in 600 ml wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 47,0 ml Tetraäthylorthocarbonat und 1,05 g p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 6,0 g Natriumhydrogencarbonat in 4,0 1 Wasser eingegossen. Dann wird wie unter Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 21,1 g 6a - Methyl - prednisolon - 17α,21 - bis - (äthylcarbonat) vom Schmp. 109-112 erhalten.
    • Beispiel 11 1 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methylcarbonat
  • 8,5 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat werden in einer Mischung aus 85 ml wasser-. freien Dioxan und 42 ml wasserfreien Pyridin gelöst. Dann werden bei 0° unter Eiskühlung und Rühren 7,2 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Nach 15 Stunden langem Stehen bei 0° wird in 800 ml halbkonzentrierten wässrigen Kochsalzlösung eingerührt. Nach 3 stündigen Stehen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet.
  • Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Hexan werden 8,2 g 6a - Methyl - prednisolon - 17α - äthylcarbonat - 21 - methylcarbonat vom Schmp. 121-123° erhalten.
    • Beispiel 12 6α-Methyl-prednisoion-17α,21-bis-(äthylcarbonat)
  • Zu einer eiskalten Lösung von 3,2 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat in 10,5 ml wasserfreien Pyridin wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3 g (= 2 ml) Chlorameisensäure- äthylester in 18 meabs. Dioxan tropfenweise unter Rühren gegen. Nach 4 1/2 Stunden bei 0° wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml halbgesättigte Kochsalzlosung eingerührt. Dann wurde 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,5 n Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum z.Tr. eingeengt. Es werden 3,15 g rohes 6α - Methyl - prednisolon - 17 a,21 - bis - (äthylcarbonat) vom Schmp. 136-140° erhalten. Zur weiteren Reinigung wird an einer 4 x 10 cm grossen Säule aus Kieselgel mit Methylenchiorid als Laufmittel fraktioniert chromatographiert. Die im Dünnschicht einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren mit Diisopropyläther werden 2,3 g 6a - Methyl - prednisolon - 17a,21 - bis - (äthylcarbonat) vom Schmp. 142-143° erhalten.
    • Beispiel 13 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-propionat
  • Zu einer Lösung von 3,0 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat in 36 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0,78 ml Propionsäurechlorid eingerührt.
  • Es wurde anschliessend 30 Minuten bei 0°, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schliesslich in 200 ml wässrige Kochsalzlösung eingegossen. Weiter wurde wie in Beispiel 12 beschrieben aufgearbeitet.
  • Nach der Chromatographie und der Kristallisation mit Diisopropyläther wurden 2,4 g 6a - Methyl - prednisolon - 17a - äthyl - carbonat - 21 - propionat vom Schmp. 156-158° erhalten.
    • Beispiel 14 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester
  • Zu einer Lösung von 5,23 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat in 60 ml abs. Pyridin werden unter Eiskühlung 1,0 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid eingerührt. Es wurde 30 Min bei 0° gerührt und dann noch 16 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Nach Einrühren in 350 ml Wasser wird in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert (an 180 g Kieselgel). Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther (Hexan werden 3,93 g 6a - Methyl - prednisolon - 17a - äthylcarbonat - 21 - cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 167-170° erhalten.
    • Beispiel 15 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)
  • Zu einer Lösung von 2,0 g 6a-Methyl-prednisolon in 130 ml Toluol werden 1,73 g Adamantancarbonsäurechlorid und 1,0 ml abs. Pyridin gegeben und dann 15 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
  • Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mittels Toluol/Essigester 3:1 chromatographiert (vergl, Beispiel 12). Nach dem Digerieren mit Äther werden 1,1 g 6a - Methyl - prednisolon - 17α - äthylcarbonat - 21 - (1 - adamantoat)vom Schmp. 265-266° erhalten.
    • Beispiel 16 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat
  • Zu einer 30°C warmen Lösung von 5,0 g 6a-Methyl-prednisolon-1 7a-äthylcarbonat in einer Mischung aus 23 ml wassertreien Pyridin und 25 ml wasserfreien Aceton werden unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 6,4 g Cyclopentylpropionsäurechlorid unter Rühren zugetropft. Danach wird noch eine Stunde bei 46-48° nachgerührt. Dann wurden bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 2,17 ml Diäthylaminoäthanol unter Rühren zugetropft und 20 Minuten nach gerührt. Dann wird auf 20° abgekühlt und innerhalb 20 Minuten 30 ml Wasser eingerührt. Nach weiteren 20 Minuten langem Rühren wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und anschliessend wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert.
  • Es werden 2,6 g 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat vom Schmp. 175-176° erhalten.
    • Beispiel 17
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt udn aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-dimethylorthocarbonat (RF-0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-methyl carbonat (RF≅0,4)hydrolisiert.
    • Beispiel 18
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-1 7-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • . 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-1 7-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Kristallisieren aus Ather das Prednison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird. gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 19
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-1 7-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methanesulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 20
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol- 17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-1 7-methylcarbonat mit .Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 21
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclomethason-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 22
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6a-Fluordexamethason-17-methylcarbanat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluordexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man_erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluordexamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6a-Fluordexamethason und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 23
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Betamethason-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-methylcarbonat-21-methansuifonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra methylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 24
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluor-Prednisolon-17-methylcaibonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluor-Prednisolon-17-methyl-carbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-Prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a-Fluor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluor- prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluor-Prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6α-Fluor-Prednisolon und Tetra-methylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor- prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 25
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16a- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methylcarbonat-17-methylcarbonat-21- methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16a- der β-Methylprednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16a- oder β-Methylprednisolon und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16a- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 26
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a, 16a- oder ß-Dimethyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-n-propylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-butylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a, 16a- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a, 16a- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra- methylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 27
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9a-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor, 16α-methyl- prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16a-Methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 9α-Chlor, 16a-methyl-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 28
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 29
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-1 7-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17- äthyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 30
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17- äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte-Prednison-diäthyl-orthocarbonat (RF-0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17- äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 31
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortison-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-1 7-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17- äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17- äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 32
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-1 7-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonät,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17- äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17- äthylcarbonat (RF-0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 33
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17- äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 34
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexarnethason-17- äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6a-Fluordexamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 35
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17- äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurerhlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Betamethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-diäthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 36
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluor-prednisolon-17- äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluorprednisolon-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Fluor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor- prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 37
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16a- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16a- oder β-Methylprednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16a- oder β-Methyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16a- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methan- sultonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16a- oder ß-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16a- oder β-Methyl-prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16a- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-äthyl- orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16a- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 38
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16a- oder ß-Dimethylprednisolon-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α, 16α, oder β-Dimethyl-predinisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16a- oder ß-Dimethyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21- methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16a- oder β-Dimethyl-prednisolon-diäthyl- orthocarbonat (RF - 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat (Rf - 0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 39
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9a-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat-21- methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor, 16a-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Chlor, 16a-methyl-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 6a-Chlor, 16a-methyl-prednisolon und Tetra-äthyl- orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 40
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-17- äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17- äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor-prednisolon-17-äthyfcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor-prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 41
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolorr-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 42
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-1 7-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-n-propylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-propyl-carbonat (RF - 0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 43
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-1 7-n-propylcarbonat nit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortison-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-n-propyl-orthocarbonat (RF - 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-propylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 44
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol-97-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisoi-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-n-propylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-1 7-n-propyl-carbonat (RF - 0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 45
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsutfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 46
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluordexamethason-1 7-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluordexamethason-Z7-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6a-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluoisulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a-Fluordexamethason-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 47
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Betamethasen-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat..
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus Betamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 48
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a-Fluorprednisolon-1 7-n-propylcarbonat-21 -methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor- prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluor-prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1c) beschrieben, zu 6α-Fluor- prednisolon-17-n-propylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 49
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16α- oder β-Methylprednisolon-l7-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methylprednisolon-di-n-propyl- orthocarbonat (RF≅0.6) wird, gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 50
  • a) in gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α,16α- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a, 16a- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α oder β-Dimethyl-prednisolon-di-n-propyl- orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DEP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 51
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor, 16a-methyl- prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8), 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-l6cr-methyl-prednisoln-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-propionat,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9a-Chlor,16a-methyl- prednisoion-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,16α-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor,1 6a-methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-p-toluolsuffonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor,16a-methyl-prednisolon-di-n-propyl- orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DPB 1 668 079 aus 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF-0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 52
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids ein aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor-Prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-propylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9a-Chlor-. prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 53
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisoln-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,ii
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-1 7-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R,=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 54
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-1 7-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende.
    • 1) Prednison-17-n-butylearbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach. dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man des entsprechende Prednison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzosulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R,=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 55
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-1 7-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorobenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R,=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 56
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-buty)carbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-1 7-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 57
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-propylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 58
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-. n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyciopentyipropionsäurechiorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprecnende
    • 1) 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) 21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Biespiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluordexamethason-1 7-n-butylcarbonat mit Methansufonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das. entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzosulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-butylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 59
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betameth-ason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids - eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzosulfonat.
  • c) Las für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 60
  • a) In gleicher Weise, wie in Biespiel 4a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameiserisäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende.
    • 1) 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolonk-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Fluorprednisolon und Tetra-n-butylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird esteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolysiert.
    • Beispiel 61
  • a) In gleicher Weise, die in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder β-Methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8), 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbenat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16a- oder ß-Methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α-oderβ-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21- methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorid eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16a- oder β-Methylprednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 62
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α,16α- oder /3-Dimethyl- prednisolon-1 7-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid satt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α,16α-oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder β-Dimethyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgestetzt und aufgearbeitet. Man erhalt nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 63
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor,16a-methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameiserisäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12), 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechroride statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α-methyl- prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,16α-Methyl-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlorl, 6α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Chlor,16a-methyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-Methyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 64
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-1 7-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0.8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9), 0,9 Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäürechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9a-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a-Chlor-prednisolon di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF=0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9a-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat (RF=0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 65
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-1 7-valerylcarbonat mit
    • 1) 0.8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1.0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-1 7-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menges des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorobenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsu fonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-divaleryl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 6680 9 aus Prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-1 7-valerylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 66
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9), 0,9 Buttersäurechlorid,
    • 10) ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-butylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisiren aus Äther das Prednison-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-valerylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-1 7-valeryl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 67
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-1 7-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortison-7-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17- valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-valerylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-valeryl-carbonat (RF-0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 68
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,i
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-1 7-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man des entsprechende Cortisol - 17 - valeryl - carbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-valerylorthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-valeryl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 69
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben werden g Beclomethason-17- valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17- valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Ather das Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methansuifonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-valeryl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-valeryl-carbonat (Rf-0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 70
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g 6(v-Fluordexamethason-17- valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21 -n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluordexamethason-17- valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther des 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a-Fluordexamethason-di-valeryl-orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a-Fluordexamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-valeryl-carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 71
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-valeryl- carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-valeryl-orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-valerylcarbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 72
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6a-Fluor-prednisolon-17- valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 rnl Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6a-Fluor-prednisolon-17- valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther des 6a-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure= oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α- Fluor - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a - Fluor - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-valerylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6(x - Fluor - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 73
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 16≮-oder β-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16a- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β - Methyl - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus 16a- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β - Methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 74
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl- prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β - Dimethyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16a- oder β- Dimethyl - Prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α,16β- oder β - Dimethyl - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α,16α- oder β - Dimethyl - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6a,16a- oder β-Dimethyl- prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α,16α- oder β - Dimethyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅ 0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 75
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α - Chlor, 16α - methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1 ) 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α - Chlor,16α - methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a - Chlor,16a - Methyl - Prednisolon - 17 - valeryl - carbonat - 21 - methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α - Chlor,16a - methyl - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a - Chlor,16a - methyl - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF - 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α - Chlor,16α - methyl - prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α - Chlor,16a - methyl - prednisoion - 17 - valeryl - carbonat (RF≅0,4) hydrolisiert.
    • Beispiel 76
  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9a-Chlor-prednisolon-17- valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α - Chlor - prednisolon - 17 - valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9a - Chlor - Prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α - Chlor - prednisolon - 17 - valerylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw, -21-p-chlorbenzolsulfonat.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9a - Chlor - prednisolon - di - valeryl - orthocarbonat (RF≅ 0,6) wird gemäß DBP 1,668 079 aus 9a-Chlor-prednisolon und Tetra-valerylorthocarbonat hergestellt.
  • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α - Chlor - prednisolon - 17 - valeryl - carbonat (RF≅04) hydrolisiert.
    • Beispiel 77
  • 6 g 6, 16α-Dimethyl-4,6-pregnadien-11β-17α,21-triol-3,2-c-2-phenylpyrazol (=Bimedrazol, diese Abkürzung wird auch im folgenden für diese vollständige Nomeklatur benutzt) werden in 125 g abs. Dioxan gelöst und nacheinander mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 16,5 ml Tetraäthylorthocarbonat versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei 20°C fügt man zur Neutralisation der Säure einige Tropfen Pyridin hinzu, gießt in Wasser ein, wobei ein Öl ausfällt, das über ein Faltenfilter abfiltriert wird. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält 7,9 g Bimedrazol-17,21-diäthylcarbonat als Schaum.
  • IR (KBr):
    • 3560, 3400, 2980, 2930, 2880, 1720, 1595, 1500, 1200, 1130, 1035, 755 cm-1 UV (CH30H):
      Figure imgb0011
      Figure imgb0012
      DC: (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19:1,1 entwickelt):
    • Rf = 0,45 (Reaktionsprodukt)
    • Rf=0,10 (Ausgangsprodukt Bimedrazol)
    Beispiel 78
  • a) Eine Lösung von 3 g Bimedrazol-17,21-diäthylorthocarbonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Bimedrazol-17-äthylcarbonat vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1,5 ml Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH = 5 gebracht worden war, wobei ein amorpher Niederschlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Dispergieren 2,8 g amorphes Bimedrazol-17-äthyl-carbonat. IR:
    • 3420-3500 (breit), 2940, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 760 cm-1 DC:
      Figure imgb0013
      UV:
      Figure imgb0014
      Figure imgb0015
    Beispiel 79
  • a) In gleicher Weise wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclocarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,i
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
  • b) in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Bimedrazol - 17 - äthylcarbonat - 21 - methansulfonat.
  • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimplare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Bimedrazol - 17 - äthylcarbonat - 21 - p - toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • Beispiel 80
  • In gleicher Weise, wie oben beschrieben, werden aus Bimedrazol-17-n-propylcarbonat (Darstellung: Bimedrazol + Tetra-n-propyl-orthocarbonat statt Tetraäthylorthocarbonat ergibt zunächst das amorphe Bimedrazol - 17,21 - di - n - propylorthocarbonat, das dann analog in Eisessig/Wasser selektiv solvolysiert wird) die entsprechenden -21-carbonsäureester, -21-carbonate sowie -21-sulfonsäureester, dargestellt.
    • Beispiel 81
  • Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 8 ml abs. Pyridin gibt man bei 20°C 1 ml Chloressigsäureanhydrid. Nach etwa 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Kochsalz enthaltendes Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein, Der erhaltene Schaum liefert nach Umkristallisation aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-chloracetat vom Schmp. 209°C:
    • IR: 3460, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 cm-1
    • MS: M+ = 540
  • Werden anstelle des Dexamethason-17-äthyfcarbonats das Cortisol-, Cortison-, Prednisolon, Prednison-, 6α-Methylprednisolon-, 6α-Fluor-prednisolon-, Betamethason-, Beclomethason-, 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-, 9α- Fluor - dexamethason - 17 - äthylcarbonat in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 21-Chloracetate der oben angeführten Corticoid-17-äthylcarbonate.
  • Werden anstelle des Dexamethason- und der anderen oben angegebenen Corticoid-17- äthylcarbonate die homologen Corticoid-17-n-propylöcarbonate in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden Corticoid - 17 - n - propylcarbonat - 21 - chloracetate.
    • Beispiel 82
  • Zu einer Lösung von 2,5 g Dexamethason-17,21-bis-[äthylcarbonat] (hergestellt nach Beispiel 2) in 75 ml Aceton P.A. werden bei 0°C und unter Rühren 2 ml einer CrO3-Oxydationslösung (Herstellung: 13,36 g Cr03 werden in 30 ml Wasser gelöst; unter Eiskühlung läßt man dazu 11,5 ml konz. Schwefelsäure zutropfen; anschließend füllt man auf 50 ml auf) zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1,5 Stunden Rühren bei 20°C gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, das eine zur Neutralisation erforderliche Menge Pyridin oder Alkalicarbonat enthält, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum wird aus Aceton/Diisopropyl-äther umkristallisert und ergibt 2,1 g 11 - Dehy - drodexamethason - 17,21 - bis - [äthylcarbonat] von Schmp. 212°C.
  • IR: 1720-1735 1660, 1625, 1280, 1260 cm-1, keine Bande im Bereich um 3420 cm-1 (OH) mehr vorhanden ! MS: M+ = 533,5
  • Werden anstelle des Dexamethosan-17,21-bis-[äthylcarbonat] jeweils die in den vorausgegangen Beispielen dargestellen Corticoid-17-alkylcarbonate, die im 11-Stellung eine Hydroxyl- und in 21-Stellung entweder eine Alkylcarbonat- oder Alkylcarbonsäureester- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureestergruppe aufweisen, in die eben beschriebene Oxydationsreaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 11-Dehydro-corticoid-17-alkylcarbonat -21-alkylcarbonate, bzw. -21-alkylcarbonsäure- ester, bzw. -21-alkylsulfonsäureester, bzw. -21-aryl- sulfonsäureester.

Claims (5)

1. Verbindunq der Formel oder II
Figure imgb0016
in welcher bedeuten:
A =CHOH in beliebiger sterischer Anordnung =CH2 oder =CO
Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
Z Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl
R3 Wasserstoff, Fluor, α-Methyl, Monofluormethyl oder Difluormethyl,
R2 Alkyl mit 1-8 C-Atomen
R. Acvl der Formel III
Figure imgb0017
Carbonyloxyalkyl der Formel IV
Figure imgb0018
oder Sulfoalkvl der Formel V
Figure imgb0019
in welcher bedeutet
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen oder, wenn n # 0, Fluor, Chlor, Brom, Piperidyl
Rs Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, Methylphenyl, Athylphenyl, Fluorphenyl, Bromphenyl oder Chlorphenyl
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4.
2. Prednisolon-17-alkylcarbonat-21-carbonsäureester gemäß Anspruch 1.
3. Prednisolon-17-ethylcarbonat-21-propionat.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln VI oder VII
Figure imgb0020
mit einer schwachen Säure hydrolysiert und die erhaltene 21-Hydroxy-Verbindung mit einem Halogenid oder Anhydrid einer Carbonsäure der Formel VIII
Figure imgb0021
einem Halogenformat der Formel IX
Figure imgb0022
oder einen Sulfonsäurehalogenid der Formel X
Figure imgb0023
verestert.
5. Mittel zur Behandlung entzündlicher Dermatosen bestehend aus oder enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3.
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