CN102964414A

CN102964414A - 17位甾体羧酸酯的合成方法

Info

Publication number: CN102964414A
Application number: CN2012105463833A
Authority: CN
Inventors: 丁凯; 刘涛; 宫丰杰
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2013-03-13

Abstract

本发明提供了一种17位甾体羧酸酯的合成方法，也是一种使用酯基高选择性保护17,21-二羟基皮质激素中17位羟基的新方法。系中间体（I）使用强酸弱碱盐作为催化剂，催化水解获得17位甾体羧酸。所述的中间体化合物（I）具有以下结构所述的17位甾体羧酸酯具有以下如下结构式：

Description

17位甾体羧酸酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种重要的17羟基酰基化的皮质激素甾体药物中间体的合成方法，该方法能够避免21位酯化副产物。

背景技术

糖皮质激素（Glucocorticoid）是一类重要的甾体药物，它具有良好的消炎、退热作用，可改善中毒症状，同时可抗休克。这使得它在小至过敏性炎症、大到手术后伤口愈合等治疗过程中具有广泛应用。以治疗过敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松为例，目前每年的销售额接近100亿美元。

对第一代皮质激素氢化可的松的体内代谢过程的研究发现，通过在母体上进行改造在提高药物的活性的同时，可以抑制一些药物的副作用。如6位的氟代、9位的氟代、1,2位的脱氢等等。一个对药物的重要改进是在17位羟基上引入酯基保护基，可以显著的改变药物的代谢过程，极大的抑制了副作用，同时可通过体外的方法给药。

17位羟基酯基保护的中间体的合成通常使用以下的两步路线：首先使用原酸酯与17，21二羟基化合物反应形成环原酸酯，环原酸酯酸催化下开环形成目标产物。

第二步水解反应中，一个严重的副反应是发生21-羟基酯基保护，不同的酸的催化作用下，这类副产物与目标产物比例不同。此副产物需使用重结晶的方法除去，严重降低产率。因此如何减少环原酸酯开环过程中的这类副产物的形成在生产中具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的问题是在环原酸酯中间体水解开环过程中，如何避免形成21位羟基酯化的副产物。

本发明提供了一种17位甾体羧酸酯的合成方法，也可以说是一种合成17位羟基酯基保护的皮质激素的新工艺。在环原酸酯中间体（I）的水解过程中使用强酸弱碱盐作为催化剂避免副产物的产生，同时使用两相反应简化后处理过程。

本发明使用的中间体化合物（I）具有以下结构：

其中表示为单键或双键,,R¹=H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，R²=CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，X¹=H或F，X²=H、F或CH₃，X³=H或CH₃。

本发明合成的一类17位甾体羧酸酯中间体（II）具有以下如下的结构式：

其中

表示为单键或双键,R¹=H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，X¹=H或F，X²=H、F或CH₃，X³=H或CH₃。

本发明使用下述工艺合成产物（II）。

中间体I溶于A类溶剂，加入0.1-5倍量（体积比）的水，再加入0.1-5倍量（体积比）的B类共溶剂，-10°C～25°C温度下，中间体（I）与催化剂的混合物反应0.5-12小时。产物经过分离、水洗干燥或浓缩纯化处理，如反应完毕后，油相和水相分离，油相水洗一次，干燥后浓缩析出产品（II）。

上述方法中催化剂为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸铵、氯化铵或硝酸铵。

所述的催化剂与中间体（I）的摩尔比为0.01-10：1。使用磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸氢钠或硫酸氢钾作为催化剂，推荐的催化剂与中间体（I）的摩尔比为0.01-0.5：1。使用硫酸铵、氯化铵或硝酸铵作为催化剂，推荐的催化剂与中间体（I）的摩尔比为0.5-10：1。

上述方法中A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，溶剂量与中间体（I）的比例为1升：0.01-1kg。

上述方法中B类溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，溶剂B的使用量与溶剂A的比例为1升：0.1-10升。

本发明优于常规工艺的方面包括：

1）产物的纯度和产率都得到提高。常规反应过程中一般有20-100%的17位羟基裸露而21位羟基被保护的副产物。本发明通过使用新型催化剂，使其比例降到5%以下，大大提高了产品的纯度，提高了产率。

2）反应无需严格控制。已知的常规反应过程需要严格控制反应条件，达到反应终点后立即停止反应，使用本发明的过程后，延长反应时间或是适当升高反应温度都不会有进一步水解的副产物。

3）简化了后处理。已知常规方法产生的20-100%副产物，并且副产物与主产物在溶剂中溶解性相差不大，难以通过普通的重结晶除去。本发明的方法由于副产物含量极低，可以通过简单的提纯直接获得纯品。

具体实施方式

下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1甲泼尼龙环原丙酸乙酯2-1的合成

将8.0g甲泼尼龙1-1悬浮于120mL二氯甲烷中，加入8ml原丙酸三乙酯，室温下加入200mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体2-1抽干得到纯品8.6g。

化合物2-1：分子量,458.59;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29(d,J=10.1Hz,1H),6.26(dd,J=10.1,1.2Hz,1H),6.01(s,1H),4.55-4.26(m,1H),4.14(d,J=16.6Hz,1H),3.91(d,J=16.6Hz,1H),3.51-3.35(m,2H),1.75(q,J=7.5Hz,3H),1.44(s,3H),1.10(d,J=7.5Hz,3H),1.09(t,J=7.4Hz,2H),0.90(t,J=7.6Hz,2H),0.90(s,3H).

实施例2甲泼尼龙环原丙酸甲酯2-1-1的合成

使用原丙酸三甲酯代替实施例1中的原丙酸三乙酯，按同样方法可以得到以下环原酸酯中间体2-1-1：

将8.0g甲泼尼龙1-1悬浮于120mL二氯甲烷中，加入8ml原丙酸三甲酯，室温下加入200mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体2-1-1抽干得到纯品7.9g。

化合物2-1-1：分子量,444.56;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J=10.1Hz,1H),6.24(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.47(br,1H),4.10(d,J=16.7Hz,1H),3.90(d,J=16.7Hz,1H),3.17(s,3H),1.74(q,J=7.5Hz,3H),1.43(s,3H),1.09(d,J=6.3Hz,3H),0.88(s,3H),0.88(t,J=7.4Hz,2H).

实施例3泼尼松龙环原丙酸乙酯2-2的合成

使用泼尼松龙1-2代替实施例1中的甲泼尼龙1-1，按同样方法可以得到以下环原酸酯中间体2-2：

将8.0g泼尼松龙1-2悬浮于120mL二氯甲烷中，加入8ml原丙酸三乙酯，室温下加入200mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体2-2抽干得到纯品8.2g。

化合物2-2：分子量,444.56;¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.28(d,J=10.2Hz,1H),6.39-6.09(m,1H),6.00(s,1H),4.48(br,1H),4.15(d,J=16.6Hz,1H),3.91(d,J=16.6Hz,1H),3.53-3.33(m,2H),1.76(dd,J=14.8,7.2Hz,3H),1.44(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,2H),0.90(s,3H).

实施例4地塞米松原丙酸乙酯2-3的合成

使用地塞米松1-3代替实施例1中的甲泼尼龙1-1，按同样方法可以得到以下环原酸酯中间体2-3：

将8.0g地塞米松1-3悬浮于120mL二氯甲烷中，加入8ml原丙酸三乙酯，室温下加入200mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体2-3抽干得到纯品8.3g。

化合物2-3：分子量,462.55;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(d,J=9.8Hz,1H),6.31(dd,J=10.1,1.7Hz,1H),6.10(s,1H),4.38(ddd,J=9.2,5.3,3.7Hz,1H),4.00(d,J=17.0Hz,1H),3.89(d,J=16.9Hz,1H),3.47(dq,J=9.0,7.0Hz,1H),3.35(dq,J=8.8,7.1Hz,1H),3.11(ddd,J=10.8,7.2,3.8Hz,1H),1.54(s,3H),1.11(t,J=7.0Hz,3H),0.95(s,3H),0.94(dd,J=9.9,4.8Hz,3H),0.90(d,J=7.1Hz,3H).

实施例5氢化可的松原丙酸乙酯2-4的合成

使用氢化可的松1-4代替实施例1中的甲泼尼龙1-1，按同样方法可以得到以下环原酸酯中间体2-4：

将8.0g氢化可的松1-4悬浮于120mL二氯甲烷中，加入8ml原丙酸三乙酯，室温下加入200mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体2-4抽干得到纯品8.2g。

化合物2-4：分子量,446.58;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.67(s,1H),4.47(s,1H),4.17(d,J=16.6Hz,1H),3.93(d,J=16.6Hz,1H),3.46(tdd,J=9.2,7.2,2.1Hz,2H),1.80(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),1.43(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.89(s,3H).

实施例6氢化可的松原乙酸乙酯2-4-1的合成

使用氢化可的松1-4代替实施例1中的甲泼尼龙1-1，使用原乙酸三乙酯代替实施例1中的原丙酸三乙酯，按同样方法可以得到以下环原酸酯中间体2-4-1：

将8.0g氢化可的松1-4悬浮于120mL二氯甲烷中，加入8ml原乙酸三乙酯，室温下加入200mg对甲苯磺酸，搅拌5分钟后体系完全澄清，TLC显示基本完全反应。为确保反应完全，继续反应30分钟。抽去溶剂，得到粘稠的油状物，加入100mL石油醚,室温搅拌，固体渐渐析出，抽滤，石油醚洗涤两次（25mL），得到的固体2-4-1抽干得到纯品8.1g。

化合物2-4-1：分子量,432.55;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.68(s,1H),4.55-4.43(m,1H),4.18(d,J=16.7Hz,1H),3.92(d,J=16.7Hz,1H),3.60-3.42(m,2H),1.53(s,3H),1.44(s,3H),1.13(t,J=7.0Hz,3H),0.88(s,3H).

实施例7甲泼尼松龙环原丙酸乙酯2-1的水解

50克甲泼尼松龙环原丙酸乙酯2-1，溶于1000mL二氯甲烷，加入200mL水和50mL甲醇，磷酸二氢钠10克，-10摄氏度反应14小时后，TLC跟踪显示反应完全，分液，油相水洗两次。取少量样品做测试，HPLC显示混合物中化合物3-1：化合物3-1X=95.7：4.3。油相浓缩至有固体析出，加入400mL石油醚，大量白色固体析出，抽滤，固体真空干燥得41克产物3-1（产率88%，纯度>99.5%）。

化合物3-1：分子量,430.24;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27(d,J=9.0Hz,1H),6.29(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),6.04(s,1H),4.51(s,1H),4.28(ddd,J=43.0,18.3,4.8Hz,2H),3.09(t,J=4.8Hz,1H),1.45(s,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.09(t,J=7.6Hz,3H),0.96(s,3H);

化合物3-1X：分子量,430.24;¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.35(d,J=10.1Hz,1H),6.19(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),5.84(s,1H),5.41(s,1H),5.08(d,J=17.6Hz,1H),4.77(d,J=17.6Hz,1H),4.77(d,J=17.6Hz,1H),4.30(s,1H),2.42(d,J=7.5Hz,2H),1.40(s,3H),1.08(t,J=7.6Hz,3H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),0.81(s,3H).

实施例8甲泼尼松龙环原丙酸甲酯2-1-1的水解

50克甲泼尼松龙环原丙酸甲酯2-2-1，溶于1000mL二氯甲烷，加入200mL水和50mL甲醇，磷酸二氢钠10克，-10摄氏度反应14小时后，TLC跟踪显示反应完全，分液，油相水洗两次。取少量样品做测试，HPLC显示混合物中化合物3-1：化合物3-1X=94.2：5.8。油相浓缩至有固体析出，加入400mL石油醚，大量白色固体析出，抽滤，固体真空干燥得41克产物3-1（产率88%，纯度>99.5%）。

化合物数据见实施例7。

实施例9泼尼松龙环原丙酸乙酯2-2的水解

50克泼尼松龙环原丙酸乙酯2-2，溶于1000mL氯仿，加入100mL水、200mL丙酮和20克氯化铵，20摄氏度反应24小时后，TLC跟踪显示反应完全，分液，油相水洗两次。取少量样品做测试，HPLC显示混合物中化合物3-2：化合物3-2X=98.2：1.8。油相浓缩至有固体析出，加入400mL石油醚，大量白色固体析出，抽滤，固体真空干燥得43克产物3-2（产率92%，纯度>99.5%）。

化合物3-2：分子量,416.51;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27(t,J=5.0Hz,2H),6.28(dd,J=10.1,1.4Hz,1H),6.03(s,1H),4.52(s,1H),4.29(ddd,J=43.2,18.3,4.9Hz,2H),3.12(t,J=4.8Hz,1H),2.31(ddd,J=9.1,7.6,1.9Hz,2H),1.46(s,3H),1.10(t,J=7.6Hz,3H),0.97(s,3H).

化合物3-2X：分子量,416.51;¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33(d,J=10.1Hz,1H),6.16(dd,J=10.1,1.5Hz,1H),5.92(s,1H),5.40(s,1H),5.07(d,J=17.6Hz,1H),4.76(d,J=17.6Hz,1H),4.72(d,J=3.7Hz,1H),4.29(s,1H),2.40(d,J=7.5Hz,2H),1.39(s,3H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),0.79(s,3H).

实施例10地塞米松原丙酸乙酯2-3的水解

50克地塞米松原丙酸乙酯2-3溶于1000mL二氯甲烷、200mL水和400四氢呋喃，加入50克磷酸氢钾，20摄氏度反应48小时后，TLC跟踪显示反应完全，分液，油相水洗两次。取少量样品做测试，HPLC显示混合物中化合物3-3：化合物3-3X=82.3：17.7。油相浓缩至有固体析出，加入400mL石油醚，大量白色固体析出，抽滤，固体真空干燥得36克产物3-3，杂质3-3X含量7.8%，乙酸乙酯全溶解后，加入4倍量石油醚析出固体27g（产率58%，纯度96.5%）。

化合物3-3：分子量,430.24;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(d,J=10.1Hz,1H),6.33(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),6.12(s,1H),4.46–4.37(m,1H),4.29(ddd,J=41.6,17.9,5.2Hz,2H),2.74-2.50(m,2H),2.36(dd,J=15.1,7.5Hz,3H),1.54(s,3H),1.11(t,J=7.6Hz,3H),1.01(s,3H),0.95(d,J=7.1Hz,3H).

化合物3-3x：分子量,430.24;¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),7.30(d,J=10.1Hz,1H),6.23(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.40(d,J=4.4Hz,1H),5.15(s,1H),5.01(s,1H),4.80(d,J=17.6Hz,1H),4.25–4.04(m,1H),2.40(q,J=7.5Hz,3H),1.49(s,3H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),0.89(s,3H),0.79(d,J=7.2Hz,3H).

实施例11氢化可的松原丙酸乙酯2-4的水解

50克氢化可的松环原乙酸酯2-4，溶于1000mL二氯甲烷、20mL水和400乙醇，加入50克磷酸氢钾，20摄氏度反应24小时后，TLC跟踪显示反应完全，分液，油相水洗两次。取少量样品做测试，HPLC显示混合物中化合物3-4：化合物3-4X=99.2：0.8。油相浓缩至有固体析出，加入500mL石油醚，大量白色固体析出，抽滤，固体真空干燥得44克产物3-4（产率94%,，纯度>99.5%）。

化合物3-4：分子量,418.52;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.68(s,1H),4.49(d,J=2.7Hz,1H),4.28(dd,J=41.0,18.3Hz,2H),2.33(qd,J=7.6,2.0Hz,2H),1.43(s,3H),1.11(t,J=7.6Hz,3H),0.94(s,3H).

化合物3-4X：分子量,418.52;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.66(s,1H),4.94(dd,J=63.5,17.5Hz,2H),4.45(d,J=2.2Hz,1H),2.45(dd,J=14.7,7.9Hz,3H),1.42(s,3H),1.17(t,J=7.6Hz,3H),0.94(s,3H).

实施例12氢化可的松原乙酸乙酯2-4-1的水解

50克氢化可的松原乙酸乙酯2-4-1，溶于1000mL二氯甲烷、20mL水和400乙醇，加入50克磷酸氢钾，20摄氏度反应24小时后，TLC跟踪显示反应完全，分液，油相水洗两次。取少量样品做测试，HPLC显示混合物中化合物17：化合物18=99.5：0.5。油相浓缩至有固体析出，加入500mL石油醚，大量白色固体析出，抽滤，固体真空干燥得43克产物3-4-1（产率92%,，纯度>99.5%）。

化合物3-4-1：分子量,404.22;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.68(s,1H),4.49(d,J=2.7Hz,1H),4.28(dd,J=41.0,18.3Hz,2H),2.22(s,3H),1.43(s,3H),0.94(s,3H).

化合物3-4-1X：分子量,418.52;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.65(s,1H),4.90(dd,J=63.1,17.9Hz,2H),4.33(s,1H),2.34(s,3H)1.17(t,J=7.6Hz,3H),1.44(s,3H),0.92(s,3H)。

Claims

1.一种17位甾体羧酸酯的合成方法，其特征是采用如下方法获得：所述的17位羟基酯基保护的皮质激素的工艺，其特征是中间体（I）的水解过程中，使用强酸弱碱盐作为催化剂，催化水解中间体（I）获得17位甾体羧酸酯（II）：

中间体I溶于A类溶剂，再加入水和B类共溶剂，在-10°C～25°C温度下，中间体（I）与强酸弱碱盐催化剂反应0.5～12小时；

所述的中间体（I）和强酸弱碱盐催化剂的摩尔比为1：0.01～10；

所述的中间体化合物（I）具有以下结构

所述的17位甾体羧酸酯（II）具有以下如下结构式：

所述的A类溶剂、水和B类共溶剂的体积比为1：0.1-5；

其中

表示为单键或双键,R¹=H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，R²=CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，X¹=H或F，X²=H、F或CH₃，X³=H或CH₃。

2.如权利要求1所述的17位甾体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的催化剂为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸铵、氯化铵或硝酸铵。

3.如权利要求1所述的17位甾体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；A类溶剂与中间体（I）的用量比例为1升：0.01-1kg。

4.如权利要求1所述的17位甾体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的B类溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；B类共溶剂与A类溶剂的体积比为1：0.1-10。

5.如权利要求1所述的17位甾体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的产物经过分离、水洗干燥或浓缩纯化处理。