EA031562B1

EA031562B1 - Антибактериальные производные 2h-индазола

Info

Publication number: EA031562B1
Application number: EA201600248A
Authority: EA
Inventors: Жан-Кристоф Говен; Азели Мирре; Этьенн Ошала; Жан-Филипп Сюриве
Original assignee: Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2013-09-13
Filing date: 2014-09-12
Publication date: 2019-01-31
Also published as: EP3044211A1; ES2662894T3; SG11201601889YA; KR20160055889A; PH12016500480B1; TWI646084B; AU2014319966B2; BR112016007757A8; CN105531264A; PL3044211T3; HRP20180484T1; BR112016007757A2; EA201600248A1; EP3044211B1; DK3044211T3; MA38948B1; TW201542531A; MA38948A1; WO2015036964A1; IL244500A0

Abstract

Настоящее изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы I, в которой Rозначает H или галоген; Rозначает группу M; Rозначает H или галоген; где M означает одну из групп M, M, Mи M, изображенных ниже, в которой A означает связь, CHCH, CH=CH или C≡C и R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в настоящей заявке; и к их солям.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R¹ представляет собой H или галоген;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой M или галоген;

M означает одну из групп M^A, M^B, M^C и M^D, изображенных ниже

- 2 031562

в которой A представляет собой связь, CH=CH или C=C;

R^1A представляет собой H или галоген;

R^2A представляет собой H или галоген;

R^3A представляет собой H, (^-^алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-Cз)тиоалκоκси, трифторметокси, амино, ди(C₁-C₃)алκиламино, 2-гидроксиацетамидо, гидрокси(С₁С₄)алкил, 1-аминоциклопропил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидроκси(C₁-C₃)алκил)оκсетан-3-ил, 3-аминооксетан3-ил, 3-(ди(C₁-C₃)алκиламино)оκсетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидроκси(C₁-C₃)алκил, 1,2-дигидроксиэтил, 1,2-дигидрокси-2-метилэтил, амино(С₁-С₄)алкил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-((фосфоноокси)метил)циклопропил, 1-(((диметилглицил)окси)метил)циклопропил, 1-метил-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, 1-аминоциклопропил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-аминометилциклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2(гидроксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, 1-(2гидроксиацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-амино-2-метилпропаноил)азетидин-3-ил, 3-(2-аминоацетамидо)циклопентил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопепт-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло[1,1,1]-пентан-1-ил, пиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил, 4-гидроκситетрагидро-2H-пиран-4-ил, 5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил, (1 s,3r)-(1 -гидрокси-3-(гидроксиметил)циклобутил)метил или 3-гидроксиоксетан-3-илметил;

R^1C представляет собой транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I.

В нижеследующих абзацах представлены определения различных химических частей для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом по всему описанию и в формуле изобретения, если только иное прямо изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение.

Термин алкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин (C_xC_y)алκил (x и y, каждый, означает целое число) относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (^-^алкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил.

Термин диалкиламино, используемый отдельно или в комбинации, относится к аминогруппе, в которой каждый атом водорода был заменен алкильной группой, как определено выше, посредством чего алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Термин ди(C_x-C_y)алκиламино (x и y, каждый, означает целое число) относится к диалкиламиногруппе, как определено выше, в которой каждая алкильная группа независимо содержит от x до y атомов углерода. Например, ;ih(C,О₃)алкиламиногруппа означает диалкиламиногруппу, как определено выше, в которой каждая алкильная группа независимо содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры диалкиламиногрупп включают диметиламино, диэтиламино, Х-этил-Х-метиламино и Х-изопропил-Х-метиламино. Предпочтительными являются диметиламино и диэтиламино. Наиболее предпочтительным является диметиламино.

Термин гидроксиалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, определенной выше, в которой один атом водорода был заменен гидроксигруппой. Термин гидроκси(C_x-C_y)алκил (x и y, каждый, означает целое число) относится к гидроксиалкильной группе, как определено выше, которая содержит от x до y атомов углерода. Например, гидрокси(С₁-С₄)алкильная груп

- 3 031562 па означает гидроксиалкильную группу, как определено выше, которая содержит от одного до четырех атомов углерода. Показательные примеры гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил. Предпочтительными являются гидроксиметил и 2гидроксиэтил. Наиболее предпочтительным является гидроксиметил.

Термин дигидроксиалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, содержащей от двух до четырех атомов углерода, в которой два атома водорода на двух разных атомах углерода, каждый, был заменен гидроксигруппой. Например, дигидрокси(С₂-С4)алкил относится к алкильной группе, содержащей от двух до четырех атомов углерода, в которой два атома водорода на двух разных атомах углерода, каждый, был заменен гидроксигруппой. Предпочтительными дигидрокси(С₂-С₄)алкильными группами являются 1,2-дигидроксиэтил и 1,2-дигидрокси-2-метилэтил.

Термин аминоалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, определенной выше, в которой один атом водорода был заменен аминогруппой. Термин амино(С_хСу)алкил (х и у, каждый, означает целое число) относится к аминоалкильной группе, как определено выше, которая содержит от х до у атомов углерода. Например, амино(С₁-С₄)алкильная группа означает аминоалкильную группу, как определено выше, которая содержит от одного до четырех атомов углерода. Показательные примеры амино(С1-С4)алкильных групп включают аминометил, 2-аминоэтил, 2аминопропил и 3-аминопропил. Предпочтительными являются 2-аминопропил и 2-амино-2метилпропил. Наиболее предпочтительным является 2-аминопропил.

Термин алкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин (С_х-С_у)алкокси (х и у, каждый, означает целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-С3)алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси. Предпочтительными являются метокси и этокси. Наиболее предпочтительным является метокси.

Термин гидроксиалкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе, как определено выше, в которой один атом водорода был заменен гидроксигруппой. Например, гидрокси(С₁-С₄)алкокси относится к алкоксигруппе, содержащей от одного до четырех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен гидроксигруппой. Предпочтительной гидрокси(С1-С4)алкоксигруппой является 2-гидроксиэтокси.

Термин дигидроксиалкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе, содержащей от трех до четырех атомов углерода, в которой два атома водорода на двух разных атомах углерода, каждый, был заменен гидроксигруппой. Например, дигидрокси(С₃-С₄)алкокси относится к алкоксигруппе, содержащей от трех до четырех атомов углерода, в которой два атома водорода на двух разных атомах углерода, каждый, был заменен гидроксигруппой. Предпочтительной дигидрокси(С₃-С₄)алкоксигруппой является 2,3-дигидроксипропокси.

Термин алкоксиалкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе, содержащей от двух до четырех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен алкоксигруппой, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Например, (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкокси относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до трех атомов углерода, один атом водорода которого был заменен алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью от одного до трех атомов углерода. Предпочтительной (С1-С3)алкокси(С2-С3)алкоксигруппой является 2метоксиэтокси.

Термин тиоалкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода, в которой атом кислорода был заменен атомом серы. Термин (Сх-Су)тиоалкокси (х и у, каждый, означает целое число) относится к тиоалкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-С3)тиоалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры тиоалкоксигрупп включают метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио. Предпочтительными являются метилтио и этилтио. Наиболее предпочтительным является метилтио.

Термин 3-(гидрокси(С₁-С₃)алкил)оксетан-3-ил относится к оксетан-3-ильной группе, в которой водород на углероде в положении 3 оксетанового кольца был заменен гидрокси(С1-С3)алкильной группой, как определено выше. Примерами 3-(гидрокси(С₁-С₃)алкил)оксетан-3-ильных групп являются 3гидроксиметилоксетан-3-ил и 3-(2-гидроксиэтил)оксетан-3-ил.

Наиболее предпочтительной 3-(гидрокси(С1-С3)алкил)оксетан-3-ильной группой является 3гидроксиметилоксетан-3-ил.

Термин 3-(ди(С1-С3)алкиламино)оксетан-3-ил относится к оксетан-3-ильной группе, в которой водород на углероде в положении 3 оксетанового кольца был заменен ди(С1-С3)алкиламиногруппой, как определено выше. Примерами 3-(ди(С1-С3)алкиламино)оксетан-3-ильных групп являются 3диметиламинооксетан-3-ил и 3-диэтиламинооксетан-3-ил. Наиболее предпочтительной 3-(ди(С₁С₃)алкиламино)оксетан-3-ильной группой является 3-диметиламинооксетан-3-ил.

Термин морфолин-4-ил-(С₂-С₃)алкокси относится к (С₂-С₃)алкоксигруппе, как определено выше, в которой один из атомов водорода был заменен морфолин-4-ильной группой. Примерами морфолин-4-ил

- 4 031562 (С2-Сз)алкоксигрупп являются 2-морфолин-4-ил-этокси и 3-морфолин-4-ил-пропокси.

Термин морфолин-4-ил-(С1-С₂)алкил относится к (С1-С₂)алкильной группе, как определено выше, в которой один из атомов водорода был заменен морфолин-4-ильной группой. Примерами морфолин-4ил-(С₁-С₂)алкильных групп морфолин-4-ил-метил и 2-морфолин-4-ил-этил. Наиболее предпочтительной морфолино(С₁-С₂)алкильной группой является морфолин-4-ил-метил.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору и наиболее предпочтительно к фтору.

Термин устойчивый к хинолонам, применяемый в данном тексте, относится к бактериальному штамму, против которого ципрофлоксацин имеет минимальную ингибирующую концентрацию по меньшей мере в 16 мг/л (указанная минимальная ингибирующая концентрация измеряется с помощью стандартного способа, описанного в Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteriath при Grow Aerobically, Approved standard, 7-e изд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006)).

Термин с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, применяемый в данном тексте, относится к бактериальному штамму, против которого по меньшей мере три антибиотических соединения, выбранных из трех разных антибиотических категорий имеют минимальные ингибирующие концентрации (МИК) выше их соответствующих клинических пограничных значений, посредством чего указанные три разные категории антибиотиков выбирают из пенициллинов, комбинаций пенициллинов с ингибиторами β-лактамазы, цефалоспоринов, карбапенемов, монобактамов, фторхинолонов, аминогликозидов, фосфоновых кислот, тетрациклинов и полимиксинов. Клинические пограничные значения определяют в соответствии с последним доступным списком, опубликованным Институтом клинических и лабораторных стандартов (Wayne, PA, USA). Следовательно, клинические пограничные значения представляют собой уровни МИК, при которой в данный момент времени бактерия считается или восприимчивой, или устойчивой к обработке соответствующим антибиотиком или комбинацией антибиотиков.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют необходимую биологическую активность предметного соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие соли включают неорганические или органические соли присоединения кислоты и/или основания, в зависимости от наличия основных и/или кислотных групп в соединении, о котором идет речь. Для ссылки см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008) и Pharmaceutical Salts and Cocrystals, Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing (2012).

В данном тексте связь, прерываемая волнистой линией, указывает точку присоединения изображенного радикала к остальной части молекулы. Например, радикал, изображенный ниже

R^1A

где A представляет собой связь и каждый из R^1A, R^2A и R^3A представляет собой H, означает фенильную группу.

Кроме того, термин комнатная температура, применяемый в настоящей заявке, относится к температуре 25°C.

Понятие приблизительно, которое находится перед числовым значением X, если только оно не использовано в отношении температур, в настоящей заявке относится к интервалу, простирающемуся от X минус 10% X до X плюс 10% X, предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае температур понятие приблизительно, которое находится перед температурой Y, в данной заявке относится к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°C до Y плюс 10°C, предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°C до Y плюс 5°C.

2) В особенности изобретение относится к соединениям формулы I, которые также являются соединениями формулы I_P

- 5 031562

в которой

R¹ представляет собой H или галоген;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой H или галоген;

M означает одну из групп M^A и M^B, изображенных ниже

в которой A представляет собой связь, CH₂CH₂, CH=CH или C=C;

R^1A представляет собой H или галоген;

R^2A представляет собой H, (^-^алкокси или галоген;

R^3A представляет собой H, (^-^алкокси, гидрокси(C₁-C4)алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси, трифторметокси, амино, ди(C₁-Cз)алкиламино, гидрокси(C₁-C4)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(C₁-Cз)алкил) оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-(ди(C₁-C₃)алкиламино)оксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, морфолин-Д-ил-^-^алкокси, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил; и

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(C₁-Cз)алкил, амино(C₁-Cз)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 4 гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I_P.

3) В особенности изобретение относится к соединениям формулы I_CE согласно варианту осуществ-

в которой

R¹ представляет собой H или галоген;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой H или галоген;

H означает одну из групп M^A и M^B, изображенных ниже

- 6 031562

R^1A представляет собой H или галоген;

R^2A представляет собой H или галоген;

R^3A представляет собой H, (^-^алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-Cз)тиоалкокси, трифторметокси, амино, ди(C₁-C₃)алкиламино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(C₁-C₃)алкил) оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-(ди(C₁-C₃)алкиламино)оксетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(C₁-C₃)алкил, амино^-^алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I_CEP.

4) В частности, соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 3) будут такими, что R¹ представляет собой H или фтор, R³ представляет собой H или фтор, R^1A, если присутствует, представляет собой H или фтор и R^2A, если присутствует, представляет собой H или фтор.

5) Согласно одному основному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления от 1) до 4), будут такими, что R² представляет собой группу M^A.

6) Один подвариант осуществления варианта 5) относится к соединениям формулы I, определенным в варианте осуществления 5), где A представляет собой связь.

7) Предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 6) будут такими, что

R^1A представляет собой H или галоген, R^2A представляет собой H или (^-^алкокси и R^3A представляет собой (^-^алкокси, гидрокси^-^алкокси, дигидрокси^-О^алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси или [1,2,3]триазол-2-ил.

8) Соединения формулы I согласно варианту осуществления 7) в особенности будут такими, что R^1Aпредставляет собой H или галоген, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой (Q-^алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси или [1,2,3]триазол-2-ил.

9) Более предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 6) будут таки- ми, что R^1A представляет собой H или фтор, R^2A представляет собой H или метокси и R^3A представляет собой метокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,3-дигидроксипропокси, метилтио или [1,2,3]триазол-2-ил.

10) Соединения формулы I согласно варианту осуществления 9) в особенности будут такими, что R^1A представляет собой H или фтор, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой метокси, метилтио или [1,2,3]триазол-2-ил.

11) Другой подвариант варианта осуществления 5) относится к соединениям формулы I, определенным в варианте осуществления 5), где A представляет собой CH=CH.

12) Предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 11) будут такими, что R^1A представляет собой H, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой H, гидрокси(С₁С₄)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 3-гидроксиоксетан-3-ил.

13) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 11) будут такими, что R^1A представляет собой H, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой H.

14) Еще другой подвариант варианта осуществления 5) относится к соединениям формулы I, определенным в варианте осуществления 1), где H представляет собой C=C.

15) Предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 14) будут такими, что R^1A представляет собой H или галоген, R^2A представляет собой H или галоген и R^3A представляет собой (^-^алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси, амино, 2-гидроксиацетамидо, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-аминоциклопропил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(C₁-C₃)алкил)оксетан-3-ил, 3аминооксетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил.

16) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 15) будут такими, что

R^1A представляет собой H или галоген, R^2A представляет собой H или галоген и R^3A представляет собой (^-^алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси, амино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1 -ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3ил, 3-(гидрокси(C₁-C₃)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или

- 7 031562 [1,2,3]триазол-2-ил.

17) Более предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 14) будут та- кими, что R^1a представляет собой H или фтор, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой гидрокси(С₁-С₄)алкокси, 2-гидроксиацетамидо, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-аминоциклопропил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил или 3-гидроксиоксетан-3-ил.

18) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 17) будут такими, что R^1A представляет собой H или фтор, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой гидрокси(С1С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп1-ил, 1,2-дигидроксиэтил или 3-гидроксиоксетан-3-ил.

19) Еще более предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 14) будут такими, что R^1A представляет собой H, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой гидрокси(С1С₄)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил или 3-гидроксиоксетан-3-ил (и в частности, такой, что R^1A представляет собой H, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой 1гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил, 1,2-дигидроксиэтил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 3-гидроксиоксетан-3-ил).

20) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 19) будут такими, что R^1A представляет собой H, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой гидрокси(С1-С₄)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 3-гидроксиоксетан-3-ил.

21) В соответствии с другим основным вариантом осуществления данного изобретения соединения формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления от 1) до 3), будут такими, что R² представляет собой группу M^B.

22) Предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 21) будут такими, что R^1B представляет собой 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидроkot^^^km, амино(Cl-Cз)алкил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1 -метил-2-гидроксиметилциклопроп-1 -ил, 2-(гидроксиметил)-2метилциклопропил, 1-аминоциклопропил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-амино-2метилпропаноил)азетидин-3-ил, 3-(2-аминоацетамидо)циклопентил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло[1,1,1]пентан-1-ил, пиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил, 5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил, (П,3г)-(1-гидрокси3-(гидроксиметил)циклобутил)метил или 3-гидроксиоксетан-3-илметил.

23) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 22) будут такими, что R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(Cl-Cз)алкил, амино(Cl-Cз)алкил или транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил.

24) Более предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 21) будут та- кими, что R^1B представляет собой 3-гидрокситиэтан-3-ил, амино(Cl-Cз)алкил, (диметиламино)метил, 1гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-метил-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил, 1-(2аминоацетил)азетидин-3 -ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1 -ил, 3-гидроксиметилбицикло [1,1,1] пентан-1-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил или 3-гидроксиоксетан-3-илметил.

25) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 24) будут такими, что R^1B представляет собой 3-гидрокситиэтан-3-ил, амино(Cl-Cз)алкил или транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил.

26) Еще более предпочтительно соединения формулы I согласно варианту осуществления 21) будут такими, что R^1B представляет собой 3-гидрокситиэтан-3-ил, 2-аминопропап-2-ил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-метил-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил или 3-гидроксиметилбицикло [1,1,1] пентан-1-ил.

27) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 26) будут такими, что R^1B представляет собой 3-гидрокситиэтан-3-ил, 2-аминопропан-2-ил или транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил.

28) В соответствии с другим основным вариантом осуществления данного изобретения соединения формулы I, определенные в варианте осуществления 1) или 3), будут такими, что R² представляет собой группу M^C.

29) В соответствии с еще другим основным вариантом осуществления данного изобретения соединения формулы I, определенные в варианте осуществления 1) или 3), будут такими, что R² представляет

- 8 031562 собой группу M^D.

30) В соответствии с одним основным вариантом данного изобретения соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 3) будут такими, что R¹ представляет собой H и R³ представляет собой H.

31) В соответствии с другим основным вариантом данного изобретения соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 3) будут такими, что R¹ представляет собой фтор и R³ представляет собой H.

32) В соответствии с еще одним основным вариантом данного изобретения соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 3) будут такими, что R¹ представляет собой H и R³ представляет собой фтор.

33) В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы I согласно варианту осуществления 1) будут такими, что

R¹ представляет собой H или галоген;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой H или галоген и

M означает одну из групп M^A, M^B и M^C, изображенных ниже

в которой A представляет собой связь или С=С;

R^1A представляет собой H или галоген;

R^2A представляет собой H или галоген;

R^3A представляет собой (С₁-С₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкокси, (С₁С₃)тиоалкокси, амино, 2-гидроксиацетамидо, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-аминоциклопропил, 1-гидроксиметилциклопроп-1 -ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3ил, 3-(гидрокси(С₁-С₃)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, амино(С₁-С₃)алкил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1 -метил-2-гидроксиметилциклопроп-1 -ил, 2-(гидроксиметил)-2метилциклопропил, 1-аминоциклопропил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 3гидроксиметилоксетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, 1-(2амино-2-метилпропаноил)азетидин-3-ил, 3-(2-аминоацетамидо)циклопентил, транс-(цис-3,4-дигидрокси) циклопент-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло[1,1,1]пентан-1-ил, пиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил, 5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил, (1s,3r)-(1гидрокси-3-(гидроксиметил)циклобутил)метил или 3-гидроксиоксетан-3-илметил; и

R^1C представляет собой транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил.

34) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 33) будут представлять собой соединения формулы IP, как определено в варианте осуществления 2), в котором

R¹ представляет собой H или галоген;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой H или галоген и

- 9 031562

R^1A представляет собой H или галоген;

R^2A представляет собой H или галоген;

R^3A представляет собой (С₁-С₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₃)тиоалкокси, амино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С₁-С₃)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, морфолин4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил; и

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, амино(С₁-С₃)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил.

35) В более предпочтительном варианте осуществления соединения формулы I согласно варианту осуществления 1) будут такими, что R¹ представляет собой Н или фтор; R² представляет собой группу M; R³ представляет собой Н или фтор и M означает одну из групп M^A, M^B и М^С, изображенных ниже

в которой A представляет собой С=С;

R^1A представляет собой Н или фтор;

R^2A представляет собой H;

R^3A представляет собой гидрокси(С₁-С₄)алкокси, 2-гидроксиацетамидо, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1аминоциклопропил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2дигидроксиэтил или 3-гидроксиоксетан-3-ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, амино(С₁-С₃)алкил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-метил-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2(гидроксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил, 1-(2аминоацетил)азетидин-3-ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло [1,1,1]пентан-1-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 5-аминотетрагидро-2Н-пиран-2-ил или 3-гидроксиоксетан-3-илметил; и

36) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 35) будут представлять собой соединения формулы I_P, как определено в варианте осуществления 2), в которой

R¹ представляет собой Н или фтор;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой Н или фтор и

- 10 031562

в которой A представляет собой С=С;

R^1A представляет собой H или фтор;

R^2A представляет собой Н;

R^3A представляет собой гидрокси(С₁-С₄)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил или 3-гидроксиоксетан-3ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, амино(С₁-С₃)алкил или транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил.

37) В еще более предпочтительном варианте осуществления соединения формулы I согласно варианту осуществления 1) будут такими, что

R¹ представляет собой H или фтор;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой Н и

в которой A представляет собой С=С;

R^1A представляет собой Н;

R^2A представляет собой Н;

R^3A представляет собой гидрокси(С₁-С₄)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2дигидроксиэтил или 3-гидроксиоксетан-3-ил (а именно 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил, 1,2-дигидроксиэтил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 3-гидроксиоксетан-3-ил);

R^1B представляет собой 3-гидрокситиэтан-3-ил, амино(С₁-С₃)алкил, (диметиламино)метил, 1гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-метил-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил или 3-гидроксиметилбицикло [1,1,1] пентан-1-ил;

38) В частности, соединения формулы I согласно варианту осуществления 37) будут представлять собой соединения формулы I_P, как определено в варианте осуществления 2), в которой

R¹ представляет собой H или фтор;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой Н и

- 11 031562 в которой A представляет собой C=C;

R^1A представляет собой Н;

R^2A представляет собой Н;

R^3A представляет собой гидрокси(С₁-С₄)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 3гидроксиоксетан-3-ил и

R^1B представляет собой 3-гидрокситиэтан-3-ил, амино(С₁-С₃)алкил или транс-2-гидроксиметилциклопроп-1 -ил.

39) Другой вариант осуществления данного изобретения относится к соединениям формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления от 1) до 38), а также к меченым изотопами, в особенности меченным ²Н (дейтерием) соединениям формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления от 1) до 38), которые идентичны соединениям формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления от 1) до 38), за исключением того, что один или несколько атомов заменен или каждый был заменен на атом, имеющий тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, которая обычно встречается в природе. Таким образом, меченные изотопами, особенно меченные ²Н (дейтерием) соединения формулы I и их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или сниженным режимам дозирования, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома P450, приводящему, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном из вариантов изобретения соединения формулы I не являются меченными изотопами, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. Меченные изотопами соединения формулы I могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с применением соответствующего изотопного варианта приемлемых реагентов или исходных веществ.

40) Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы I, определенные в варианте осуществления 1) или 2):

- (7?)-4-[5-(2-фтор-4-метокси-фенил)-индазол-2-ил]-А-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- 12 031562

- (7?)-7У-гидрокси-2-метилсульфонил-4-[5-(4-метокси-фенил)-индазол-2-ил]2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-[6-фтор-5-(4-метокси-фенил)-индазол-2-ил]-А-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-[4-фтор-5-(4-метокси-фенил)-индазол-2-ил]-А-гидрокси-

2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-[6-фтор-5-(2-фтор-4-метокси-фенил)-индазол-2-ил]-TV-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-[4-фтор-5-(2-фтор-4-метокси-фенил)-индазол-2-ил]-А-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-морфолин-4-илметилфенилэтинил)-индазол-2-ил]-бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)-индазол-2-ил]-бутанамид;

- (7?)-4-[5-(2-фтор-4-метилсульфанил-фенил)-индазол-2-ил]-7У-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-{5-[4-(3-амино-оксетан-3-ил)-фенилэтинил]-индазол-2-ил}А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-[5-(4-диметиламино-фенил)-индазол-2-ил]-7У-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-[1,2,3]триазол-2-илфенил)-индазол-2-ил]-бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-4-(5-((3-гидрокситиэтан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)2Т7-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(4-фтор-5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этинил)-2Я-индазол2-ил)-А-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-7У-гидрокси-4-(5-((4-гидрокситетрагидро-2//-пиран-4-ил)бута-

1,3-диин- 1-ил)-2Т7-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

2Т7-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-7У-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-((Е')-стирил)-индазол2-ил]-бутанамид;

- (7?)-4-{4-фтор-5-[4-((75*,25'*)-2-гидроксиметил-циклопропил)-бута-1,3диинил]-инд азол-2-ил}-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- 13 031562

- (7?)-4-[5-(4-амино-фенилэтинил)-индазол-2-ил]-TV-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-А/-гидрокси-4-{5-[4-(3-гидрокси-оксетан-3-ил)-фенилэтинил]-индазол2-ил}-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-А/-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-2//-индазол-2-ил)· 2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-[5-(3-фтор-4-гидроксиметил-фенилэтинил)-индазол-2-ил]А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-[4-фтор-5-(4-гидроксиметил-фенилэтинил)-индазол-2-ил]А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-(5-(5-амино-5-метилгекса-1,3-диин-1 -ил)-2//-индазол-2-ил)А-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-?/-гидрокси-4-{ 5-[4-(2-гидрокси-этил)-фенилэтинил]-индазол-2-ил}2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (27?)-4-{5-[4-((7?)-1,2-дигидрокси-этил)-фенилэтинил]-индазол-2-ил}А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (А)-А^,-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этинил)2//-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-Л^-гидрокси-4-(5-((3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)2//-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-{4-фтор-5-[4-(3-гидрокси-оксетан-3-ил)-фенилэтинил]-индазол2-ил}-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-{5-[4-(3-диметиламино-оксетан-3-ил)-фенилэтинил]-индазол-2-ил}А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-{6-фтор-5-[4-(3-гидрокси-оксетан-3-ил)-бута-1,3-диинил]-индазол-2 ил}-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-?/-гидрокси-4-[5-(5-гидрокси-5-метил-гекса-1,3-диинил)-индазол2-ил]-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (/?)-А'^,-гидрокси-4-(5-((4-((/?)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-2//-индазол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (Л)-А-гидрокси-4-(5-((4-((Х)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-2Я-индазол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-[5-(2-фтор-4-трифторметокси-фенил)-индазол-2-ил]-А-гидрокси2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- 14 031562

- (7?)-А-гидрокси-4-(5-(((75,25)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-

1,3-диин- 1-ил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-75-гидрокси-4-(5-(((77?,27?)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-{4-фтор-5-[4-(3-гидрокси-оксетан-3-ил)-бута-1,3-диинил]-индазол-2ил }-А'Аидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-[5-(2-фтор-4-гидроксиметил-фенилэтинил)-индазол-2-ил]А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- 4-(6-фтор-5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-277-индазол2-ил)-А-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-4-(5-((4-((77?,27?)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-4-(5-((4-((75,25)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-4-(5-((4-(3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)фенил)этинил)277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-Л'-гидрокси-4-( 5-((4-(2-гидр оксиэтокси )фени л )эти ни л )-2//-и нд азол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

а также их соли (в частности фармацевтически приемлемые соли).

41) Другими предпочтительными являются следующие соединения формулы I, определенные в варианте осуществления 1) или 2):

- (7?)-75-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)-фенил]-индазол-2-ил}-бутанамид;

- (7?)-75-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-фенил]-индазол-2-ил}-бутанамид;

- (7?)-4-{5-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-индазол-2-ил}-Агидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид;

- (7?)-4-(5-бут-2-инилокси-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2метил-бутанамид;

- (7?)-75-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-(5-фенэтил-индазол-2-ил)бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-оксазол-2-ил-фенил)индазол-2-ил]-бутанамид;

- 15 031562

- (7?)-4-(5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2Я-индазол-2-ил)-Я-гидрокси-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид;

42) Также особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы I, определенные в варианте осуществления 1):

- (7?)-4-(5-((3-фтор-4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)этинил)-2Я-индазол2-ил)-Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-((7?)-5,6-дигидрокси-5-метилгекса-1,3-диин- 1-ил)-2Я-индазол2-ил)-Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-Я-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)этинил)2Я-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-((3-аминооксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Я-индазол-2-ил)Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-Я-гидрокси-4-(5-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2Я-индазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2Я-индазол-2-ил)-

Д/- гидро кси -2 - мсти л ^_2^_у м ст и л су л ьф они л) бутанами д *

- (7?)-4-(5-((4-((Х)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)-2Я-индазол-2-ил)Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-Я-гидрокси-4-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2Я-индазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (Л)-4-(6-фтор-5-(((70',20')-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин1-ил)-2Я-индазол-2-ил)-Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(4-фтор-5-(((7Х,2Х)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин1-ил)-2Я-индазол-2-ил)-Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-((Х)-5,6-дигидроксигекса-1,3-диин-1-ил)-2Я-индазол-2-ил)Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-Я-гидрокси-4-(5-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин1-ил)-2Я-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-Я-гидрокси-4-(5-((3-(гидроксиметил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)бута-

1,3-диин- 1-ил)-2Я-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (Л)-4-(5-(4-((Л)-2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил)-2Я-индазол-2-ил)Я-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- 16 031562

- (7?)-7У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пиримидин5-илэтинил)-277-индазол-2-ил)бутанамид;

- (7?)-7У-гидрокси-4-(5-(4-(((75*25*)-2-(гидроксиметил)циклопропил)этинил)фенил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(((25*,55*)-5-аминотетрагидро-277-пиран-2-ил)бута-1,3-диин-

1- ил)-277-индазол-2-ил)-7У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-(1-(4-((2-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3-(метилсульфонил)4-охобутил)-277-индазол-5-ил)этинил)фенил)циклопропил)метил дигидрофосфат;

- (7?)-(1-(4-((2-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3-(метилсульфонил)4-охобутил)-277-индазол-5-ил)этинил)фенил)циклопропил)метил диметилглицинат;

- (7?)-4-(5-(((75,37?,45)-3,4-дигидроксициклопентил)бута-1,3-диин-1-ил)277-индазол-2-ил)-7У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(( 1 -аминоциклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил)-277-индазол-2-ил)7У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-7У-гидрокси-4-(5-(5-((15,37?)-1-гидрокси-З-(гидроксиметил)циклобутил) пента-1 3 -диин-1 -и л)-2^/^-н ндазол-2-и л)-2-метн л-

2- (метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-75-гидрокси-4-(5-(((77?,27?)-2-(гидроксиметил)-1-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-75-гидрокси-4-(5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)бута-1,3-диин-

1- ил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-75-гидрокси-4-(5-(((77?,25)-2-(гидроксиметил)-

2- метилциклопропил)бута-1,3 -диин-1 -ил)-277-индазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-((3-(2-аминоацетамидо)циклопентил)бута-1,3-диин-1 -ил)277-индазол-2-ил)-75-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(((77?,27?)-2-((5)-1,2-дигидроксиэтил)циклопропил)бута-1,3-диин1-ил)-277-индазол-2-ил)-75-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(((77?,27?)-2-(аминометил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)277-индазол-2-ил)-75-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-75-гидрокси-4-(5-((1-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- 17 031562

- (7?)-4-(5-(((77?,27?)-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-

1-ил)-277-индазол-2-ил)-У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(5-(диметиламино)пента-1,3-диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)-

У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пиперидин-4-у1Ьи1а-

1.3- диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(((77?,27?)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1- ил)-277-индазол-2-ил)-У-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-У-гидрокси-4-(5-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)бута-

1.3- диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-((4-(1-аминоциклопропил)фенил)этинил)-277-индазол-2-ил)-

- (7?)-У-гидрокси-4-(5-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пента-1,3-диин-1-ил)277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-У-гидрокси-4-(5-((1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил)бута-1,3-диин-

1-ил)-277-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- (7?)-4-(5-(6-амино-6-метилгепта-1,3-диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)-

- (7?)-4-(5-((1-глицилпиперидин-4-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)-

- (7?)-4-(5-((1-глицилазетидин-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-277-индазол-2-ил)-

- (7?)-4-(5-((1-(2-амино-2-метилпропаноил)азетидин-3-ил)бута-1,3-диин-

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

43) Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I, определенным в варианте осуществления 1), которые выбраны из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 40), соединений, перечисленных в варианте осуществления 41), и соединений, перечисленных в варианте осуществления 42). В частности, оно также относится к группам соединений формулы I, выбранным из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 40), соединений, перечисленных в варианте осуществления 41), и соединений, перечисленных в варианте осуществления 42), причем эти группы соединений к тому же соответствуют одному из вариантов осуществления от 2) до 38), а также солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. Сверх того, изобретение относится к любому отдельному соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из соединений, перечисленных в варианте осуществления 40), соединений, перечисленных в варианте осуществления 41), и соединений, перечисленных в варианте осуществления 42), и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) такого отдельного соединения.

Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением, т.е. в соответствии с одним из указанных выше вариантов осуществления от 1) до 43), проявляют антибактериальную активность, в особенности против грамотрицательных организмов, и вследствие этого пригодны для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, в особенности людей. Указанные соединения можно также применять в ветеринарии, как, например, для лечения инфекционных заболеваний у домашнего скота и домашних животных.

Кроме того, они могут быть составной частью веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в особенности всех типов органических материалов, например полимеров, смазочных материалов, красок, волокон, кожи, бумаги и древесины.

Вследствие этого они могут быть применены для лечения или предотвращения инфекционных болезней, вызванных ферментативными или неферментативными грамотрицательными бактериями, в особенности болезней, вызванных грамотрицательными чувствительными бактериями и бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Примеры таких грамотрицательных бактерий включают Acinetobacter spp., такие как Acinetobacter baumannii или Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomy

- 18 031562 cetemcomitans, Achromobacter spp., такие как Achromobacter xylosoxidans или Achromobacter faecalis, Aeromonas spp., такие как Aeromonas hydrophila, Bacteroides spp., такие как Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus или Bacteroides vulgatus, Bartonella hensenae, Bordetella spp., такие как Bordetella pertussis, Borrelia spp., такие как Borrelia Burgdorferi, Brucella spp., такие как Brucella melitensis, Burkholderia spp., такие как Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei или Burkholderia mallei, Campylobacter spp., такие как Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus или Campylobacter coli, Cedecea, Chlamydia spp., такие как Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Citrobacter spp., такие как Citrobacter diversus (koseri) или Citrobacter freundii, Coxiella burnetii, Edwardsiella spp., такие как Edwarsiella tarda, Ehrlichia chafeensis, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., такие как Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Fusobacterium spp., Haemophilus spp., такие как Haemophilus influenzae (отрицательная и положительная βлактамаза) или Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella spp., такие как Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (включая тех, которые кодируют β-лактамазы расширенного спектра (в дальнейшем БЛРС), карбапенемазы (KPCs), цефотаксимаза-Мюнхен (СТХ-М), металло^-лактамазы и β-лактамазы типа AmpC придают устойчивости к имеющимся в настоящее время цефалоспоринам, цефамицинам, карбапенемам, β-лактамам и комбинациям ингибиторов β-лактам/β-лактамаза), Klebsiella rhinoscleromatis или Klebsiella ozaenae, Legionella pneumophila, Mannheimia haemolyticus, Moraxella catarrhalis (отрицательная и положительная β-лактамаза), Morganella morganii, Neisseria spp., такие как Neisseria gonorrhoeae или Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., такие как Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Porphyromonas spp., такие как Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp., такие как Prevotella corporis, Prevotella intermedia или Prevotella endodontalis, Proteus spp., такие как Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri или Proteus myxofaciens, Porphyromonas asaccharolytica, Plesiomonas shigelloides, Providencia spp., такие как Providencia stuartii, Providencia rettgeri или Providencia alcalifaciens, Pseudomonas spp., такие как Pseudomonas aeruginosa (включая устойчивый к цефтазидиму, цефпирому и цефепиму P. aeruginosa, устойчивый к карбапенемам P. aeruginosa или устойчивый к хинолонам P. aeruginosa) или Pseudomonas fluorescens, Ricketsia prowazekii, Salmonella spp., такие как Salmonella typhi или Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigella spp., такие как Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei или Shigella dysenteriae, Streptobacillus moniliformis, Stenotrophomonas maltophilia, Treponema spp., Vibrio spp., такие как Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia spp., такие как Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis или Yersinia pseudotuberculosis.

Таким образом, соединения формулы I, в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения множества инфекционных заболеваний, вызванных ферментативными или неферментативными грамотрицательными бактериями, в особенности инфекций, таких как внутрибольничная пневмония (связанная с инфекцией, вызываемой посредством Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumonia), инфекции мочевыводящих путей; системные инфекции (бактериемия и сепсис); инфекции кожи и мягких тканей (включая пациентов с ожогами); хирургические инфекции; внутрибрюшные инфекции; инфекции легких (включая таковые у пациентов с кистозным фиброзом); Helicobacter pylori (и облегчение связанных желудочных осложнений, таких как язвенная болезнь, развитие рака желудка и т.д.); эндокардит; инфекции диабетической стопы; остеомиелит; отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит, и мастоидит, связанный с инфекцией, вызываемой посредством Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis; фарингит, ревматическая атака и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Actinobacillus haemolyticum; заболевания, передающееся половым путём, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachormatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, или Neisseria gonorrheae; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Н. influenzae; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; непрекращающийся кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis и газовая гангрена, связанная с инфекцией, вызываемой Bacteroides spp. Другие бактериальные инфекции и связанные с такими инфекциями нарушения, которые можно лечить или предупредить в соответствии со способом согласно настоящему изобретению упоминаются в J.P. Sanford et al., The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 26-е изд., (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Предшествующие перечни инфекций и патогенов следует интерпретировать только в качестве примеров и никоим образом не как ограничение.

Поэтому соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для получения лекарственного средства, и они пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в особенности грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

Таким образом, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в особенности можно применять для получения лекарственного средства, и

- 19 031562 они пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, состоящей из Acinetobacter baumannii, Burkholderia spp. (например, Burkholderia cepacia), Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia и Pseudomonas aeruginosa (а именно для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной посредством бактерий Acinetobacter baumannii, бактерий Escherichia coli, бактерий Klebsiella pneumoniae или бактерий Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, опосредованной устойчивыми к хинолонам бактериями Acinetobacter baumannii или устойчивыми к хинолонам бактериями Klebsiella pneumoniae).

Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли более предпочтительно можно применять для получения лекарственного средства, и они пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, состоящей из бактерий Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia и Pseudomonas aeruginosa (а именно бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, состоящей из бактерий Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, бактериальной инфекции, вызванной бактериальной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa).

Таким образом, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в особенности можно применять для получения лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, выбранной из инфекций мочевыводящих путей, системных инфекций (таких как бактериемия и сепсис), инфекций кожи и мягких тканей (включая пациентов с ожогами), хирургических инфекций; внутрибрюшных инфекций и инфекций легких (включая таковые у пациентов с кистозным фиброзом).

Таким образом, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли более предпочтительно можно применять для получения лекарственного средства и пригодны для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, выбранной из инфекций мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекций и инфекций легких (включая таковые у пациентов с кистозным фиброзом), и, в частности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, выбранной из инфекций мочевыводящих путей и внутрибрюшных инфекций.

Кроме того, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением проявляют собственные антибактериальные свойства и обладают способностью улучшать проницаемость внешней мембраны грамотрицательных бактерий к другим антибактериальным средствам. Их применение в комбинации с другим антибактериальным средством может обеспечить некоторые дополнительные преимущества, такие как сниженные побочные эффекты от лекарственных средств в результате используемых более низких доз или более короткого периода лечения, более быстрое излечение инфекции и сокращение пребывания в стационаре, увеличение спектра подавляемых патогенов и уменьшение частоты развития резистентности к антибиотикам. Антибактериальное средство для применения в комбинации с соединением формулы I в соответствии с настоящим изобретением следует выбирать из группы, состоящей из пенициллинового антибиотика (такого как ампициллин, пиперациллин, пенициллин G, амоксициллин или тикарциллин), цефалоспоринового антибиотика (такого как цефтриаксон, цефатазидим, цефепим, цефотаксим), карбапенемового антибиотика (такого как имипенем или меропенем), монобактамового антибиотика (такого как азтреонам), фторхинолин антибиотика (такого как ципрофлоксацин, моксифлоксацин или левофлоксацин), макролидного антибиотика (такого как эритромицин или азитромицин), аминогликозидного антибиотика (такого как амикацин, гентамицин или тобрамицин), гликопептидного антибиотика (такого как ванкомицин или теикопланин), тетрациклинового антибиотика (такого как тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, миноциклин или тигециклин), и линезолид, клиндамицин, телаванцин, даптомицин, новобиоцин, рифампицин и полимиксин. Предпочтительно антибактериальное средство для применения в комбинации с соединением формулы I в соответствии с настоящим изобретением следует выбирать из группы, состоящей из ванкомицина, тигециклина и рифампицина.

Поэтому один аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 43) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения бактериальной инфекции (в частности, одной из упомянутых выше инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, в особенности грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью). Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 43) или к его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения бактериальной инфекции (в частности, для предотвращения или лечения одной из упомянутых выше инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, в особенности грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью). Еще один аспект данного изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 43) или к его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства. Еще одни дополнительный аспект

- 20 031562 данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала соединение формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 43) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

Так же как в организме человека бактериальные инфекции можно лечить с применением соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и у других видов, таких как свиньи, жвачные животные, лошади, собаки, коты и домашняя птица.

Настоящее изобретение также относится к фармакологически приемлемым солям и к композициям и составам соединений формулы I, I_P или I_CEP.

Любую ссылку на соединение формулы I, I_P или I_CEP в данном тексте следует понимать как равным образом относящуюся к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) такого соединения, в зависимости от обстоятельств и целесообразности.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве действующего средства и необязательно носители, и/или разбавители, и/или адъюванты и дополнительно также может содержать известные антибиотики.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.

Получение фармацевтических композиций можно осуществлять способом, который хорошо известен любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд. (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубликовано у Lippincott Williams & Wilkins]) посредством введения описанных соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксическими, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными средствами.

Другой аспект изобретения относится к способу предотвращения или лечения грамотрицательной бактериальной инфекции у пациента, который включает в себя введение указанному пациенту фармацевтически действующего количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 43) или его фармацевтически приемлемой соли. Следовательно, изобретение обеспечивает способ для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями (а именно для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной посредством бактерий Acinetobacter baumannii, бактерий Escherichia coli, бактерий Klebsiella pneumoniae или бактерий Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной посредством устойчивых к хинолонам бактерий Acinetobacter baumannii или устойчивых к хинолонам бактерий Klebsiella pneumoniae) у пациента, который включает в себя введение указанному пациенту фармацевтически действующего количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 43) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением можно также применять в целях очистки, например для удаления патогенных микробов и бактерий с хирургических инструментов, катетеров и искусственных имплантов или для придания асептичности помещению или пространству. Для этих целей соединения формулы I могут содержаться в растворе или в составе в виде спрея.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным в варианте осуществления 1), или, кроме того, ограничивается при рассмотрении их соответствующих зависимостей характеристиками любого из вариантов осуществления от 2) до 43), и к их фармацевтически приемлемым солям. Помимо этого, оно относится к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями (а именно для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной посредством бактерий Acinetobacter baumannii, бактерий Escherichia coli, бактерий Klebsiella pneumoniae или бактерий Pseudomonas aeruginosa, и, в частности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной посредством устойчивых к хинолонам бактерий Acinetobacter baumannii или устойчивых к хинолонам бактерий Klebsiella pneumoniae).

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I могут быть получены с использованием описанных ниже методик.

Получение соединений формулы I

Сокращения.

По всему описанию и в примерах используют нижеследующие сокращения:

- 21 031562

Ac	ацетил
AcOH	уксусная кислота
водн.	водный
Вос	тре т-оутоксикарбонил
Bs	4-бромбензолсульфонил (бросилат)
BuLi	н-бутиллитий
KX	колоночная хроматография на силикагеле
Ципро	ципрофлоксацин
КОНЦ.	концентрированный
Су	циклогексил
DAD	детектирование на диодной матрице
dba	дибензилиденацетон
DCC	дициклогексил карбодиимид
ДХМ	дихлорметан
DEA	диэтиламин
DIBAH	гидрид диизобутилалюминия
DME	1,2-диметоксиэтан
ДМФА	А,А-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
dnnf ^VTE‘	1 1 ’_6т/Гс/ттт/ГгЬат-гт/ГттсЬпггЬт/ГмгЛгНапппттат-г
ЭА	этилацетат
EDC	А-(3-диметил аминопропил)-А'-этилкарбодиимид гидрохлорид
Э.И.	энантиомерный избыток
ELSD	испарительный детектор светорассеяния
ЭРИ	электрораспылительная ионизация
ЭКВ.	эквивалент
Et	этил
EtOH	этанол
Et₂O	диэтиловый эфир
HATU	О-(7-азабензотриазол-1-ил)-А,А,А',7У'-тетраметилурония гексафторфосфат
Hept	гептан
Hex	гексан
HOBT	гидроксибензотриазол
ЖХВД	жидкостная хроматография высокого давления
ВТ	внутренняя температура
ЖХ	жидкостная хроматография
Me	метил

MeCN ацетонитрил

- 22 031562

МеОН	метанол
МС	масс-спектроскопия
МС	метилсульфонил (мезил)
NBS	У-бромсукцинимид
Nf	нонафторбутансульфонил
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Ns	4-нитробензолсульфонил (нозилат)
орг.	органический
Pd/C	палладий на угле
РЕ	петролейный эфир
% вес./вес.	весовой процент
PEPPSI™-IPr	дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-
	2-илиден](3-хлорпиридил)палладия(П)
Ph	фенил
PPTS	пиридиниевая соль иа/?а-толуолсульфоновой кислоты
преп-ЖХВД	препаративная жидкостная хроматография высокого

	давления
Руг Q-phos	пиридин 1,2,3,4,5-пентафенил-Г-(ди-т/?еот-бутилфосфино)ферроцен
колич.	количественный выход
КТ	комнатная температура
нас.	насыщенный
SK-CC01-A	хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилил-палладия(П) динорборнилфосфиновый комплекс
S-Phos	2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил
TBAF	тетра-н-бутиламмония фторид
TBDMS	mpcm-бутилдиметилсилил
TBDPS	/77/7С/77-буТИЛД ифенил СИЛИЛ
tBu	трет-бутил
TEA	триэтиламин
Tf	трифторметилсульфонил (трифлил)
TFA	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
ΤΗΡ	тетрагидропиранил
тех	тонкослойная хроматография
ТМС	триметилсилил
TMSE	2-(триметилсилил)этил
By	время удерживания
Ts	иа/?а-толуолсульфонил

Общие методики реакций.

Общая методика реакции 1 (удаление защитной группы гидроксамовой кислоты).

Защитные группы R производных сложных эфиров гидроксамовой кислоты (CONHOR) удаляют следующим образом:

- 23 031562 если R означает THP, (2-метилпропокси)этил, метоксиметил, tBu, COOtBu или CotBu - кислотной обработкой, например, с TFA или HCl в орг. растворителе, таком как ДХМ, диоксан, простой эфир или MeOH между 0°C и КТ или посредством обработки при помощи пара-толуолсульфоната пиридиния в EtOH между КТ и 80°C;

если R означает тритил, путем обработки разбавленной кислотой, такой как лимонная кислота или HCl, в орг. растворителе, таком как MeOH или ДХМ;

если R означает бензил, гидрированием с применением общей методики реакции 5;

если R означает TMSE, с применением источников аниона фтора, таких как комплекс BF₃·эфират в MeCN, при 0°C, TBAF в ТГФ между 0 и +40°C или HF в MeCN или воды между 0 и +40°C или с применением кислотных условий, таких как AcOH в ТГФ/MeOH или HCl в MeOH;

если R означает аллил, путем обработки с Pd(PPh3)4 в растворителе, таком как MeOH, в присутствии K2CO3 или акцептора, такого как димедон, морфолин или гидрид трибутилолова;

если R означает COMe, путем обработки разбавленным NaOH или Na₂CO₃ в растворителе, таком как MeOH.

Другие общие способы удаления защитных групп гидроксамовой кислоты были описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е изд. (1999), 23-147; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley и Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общая методика реакции 2 (амидное сочетание).

Карбоновая кислота вступает в реакцию с производным гидроксиламина в присутствии активирующего агента, такого как DCC, EDC, HOBT, н-пропилфосфоновый циклический ангидрид, HATU или ди-(№сукцинимидил)карбонат, в сухом апротонном растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА, между -20 и 60°C (см., G. Benz в Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), т. 6, стр. 381). Альтернативно, карбоновую кислоту можно активировать путем превращения в ее соответствующий кислотный хлорид путем реакции с оксалилхлоридом или тионилхлоридом чистым или в растворителе, таком как ДХМ, между -20 и 60°C. Другие активирующие агенты можно найти в Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2-е изд., R.C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Раздел нитрилов, карбоновых кислот и производных, сс. 1941-1949.

Общая методика реакции 3 (сочетание Судзуки).

Ароматический галогенид (типично бромид) подвергают реакции с требуемым производным бороновой кислоты или ее эквивалента - боронатного сложного эфира (например, пинаколового сложного эфира) в присутствии палладиевого катализатора и основания, такого как K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa или tBuOK, при температуре между 20 и 120°C, в растворителе, таком как толуол, ТГФ, диоксан, DME или ДМФА, обычно в присутствии воды (20-50%). Примерами типичных палладиевых катализаторов являются комплексы триарилфосфин-палладий, такие как Pd(PPh₃)₄. Эти катализаторы также можно получить in situ из распространенного источника палладия, такого как Pd(OAc)2 или Pd2(dba)3, и лиганда, такого как триалкилфосфины (например, PCy₃ или P(tBu)₃), диалкилфосфинобифенилы (например, SPhos) или ферроценилфосфины (например, Q-phos). Альтернативно, можно использовать коммерчески доступный прекатализатор на основе палладацикла (например, SK-CC01-A) или N-гетероциклических карбеновых комплексов (например, PEPPSI-IPr). Реакцию также можно осуществить с применением соответствующего ароматического трифлата. Другие вариации реакции описаны в Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Bellina et al., Synthesis (2004), 2419-2440, Mauger and Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24, Kantchev et al., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111, Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, и приведенных там ссылках.

Общая методика реакции 4 (сочетание Соногашира).

Производное алкина вступает в реакцию с соответствующим производным брома, с применением каталитического количества соли палладия, орг. основания, такого как TEA, и каталитического количества производного меди (как правило, йодида меди) в растворителе, таком как ДМФА, между 20 и 100°C (см., Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH, New York (1998)).

Общая методика реакции 5 (гидрирование двойной связи).

Ненасыщенное производное, растворенное в растворителе, таком как MeOH, ЭА или ТГФ, гидрируют над катализатором на основе благородного металла, такого как Pd/C или PtO2, или над Ni Ренея. По окончании реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Альтернативно, восстановление может быть осуществлено посредством каталитического гидрирования с переносом, применяя Pd/C и формиат аммония в качестве источника водорода.

Общая методика реакции 6 (преобразование сложного эфира в кислоту).

Если боковая цепь сложного эфира представляет собой линейный алкил, то гидролиз, как правило, осуществляют путем обработки гидроксидом щелочного металла, таким как LiOH, KOH или NaOH в смеси вода-диоксан или вода-ТГФ между 0 и 80°C. Если боковая цепь сложного эфира представляет собой tBu, то высвобождение соответствующей кислоты также можно осуществить в чистой TFA или разбавленной TFA или HCl в орг. растворителе, таком как простой эфир или ТГФ. Если боковая цепь слож

- 24 031562 ного эфира представляет собой аллильную группу, то реакцию осуществляют в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии акцептора катиона аллила, такого морфолин, димедон или гидрид трибутилолова между 0 и 50°C в растворителе, таком как ТГФ. Если боковая цепь сложного эфира представляет собой бензил, то реакцию осуществляют под водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как Pd/C в растворителе, таком как MeOH, ТГФ или ЭА. Иные методики введения других кислотных защитных групп и общие способы их удаления были описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis 3-е изд. (1999), 369-441; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общая методика реакции 7 (активация спирта).

Спирт вступает в реакцию с MsCl, TfCl, BsCl, NfCl, NsCl или TsCl в присутствии основания, такого как TEA, в сухом апротонном растворителе, таком как Pyr, ТГФ или ДХМ, между -30 и +50°C. В случае трифлата или мезилата также могут быть применены Tf2O или Ms2O.

Общая методика реакции 8 (образование производных йода, хлора или брома).

Сульфонаты, полученные с применением общей методики реакции 7 могут вступать в реакцию с галогенидом натрия, таким как NaI или NaBr, в MeCN или ДМФА между 40 и 120°C, обеспечивая соответствующие галогенированные производные. Альтернативно, соответствующие бромиды или хлориды могут быть также получены путем реакции соответствующих производных спирта с PBr3 или соответственно PCl3.

Общие способы получения.

Получение соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть изготовлены указанными выше способами, способами, указанными в примерах, или аналогичными способами. Оптимальные условия реакции с применяемыми отдельными реагентами или растворителями могут варьироваться, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе рутинных процедур по оптимизации.

Приведенные ниже разделы описывают общие способы получения соединений формулы I. Если не указано иное, то родовые группы R¹, R², R³, M, M^A, MB, M^C, MD, A, R^1A, R^2A, R^3A, R^1B и R^1C являются такими, как определено для формулы I. Общие способы синтеза, используемые неоднократно по всему тексту ниже, относятся к и описаны в разделе выше, озаглавленном Общие методики реакций. В некоторых случаях определенные родовые группы могут быть несовместимы с совокупностью, представленной в методиках и схемах ниже, и таким образом, потребуется применение защитных групп. Применение защитных групп хорошо известно из уровня техники (см., например Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

Соединения формулы I могут быть получены посредством снятия защиты с соединения формулы II

R³

II в которой R¹, R² и R³ имеют то же самое значение, как и в формуле I, и PG представляет собой THP, TMSE, бензил, тритил, (2-метилпропокси)этил, метоксиметил, аллил, tBu, ацетил, COOtBu или COtBu с применением общей методики реакции 1. Реакцию можно также осуществлять с рацемическим материалом и ^)-энантиомер может быть получен посредством разделения хиральной ЖХВД.

При желании, полученные таким образом соединения формулы I могут быть преобразованы в их соли, а именно в их фармацевтически приемлемые соли с применением стандартным способов.

Кроме того, всякий раз, когда соединения формулы I получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с применением способов, известных специалисту в данной области техники, например путем образования и разделения диастереомерных солей или посредством ЖХВД над хиральной стационарной фазой, такой как колонка Regis Whelk-O1(R,R) (10 мкм), колонка Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) или колонка Daicel ChiralPak IA (10 мкм) или AD-H (5 мкм). Типичные условия хиральной ЖХВД являются изократическая смесь элюента A (EtOH, в присутствии или в отсутствие амина, такого как TEA или диэтиламин) и элюента B (Hex) при скорости потока от 0,8 до 150 мл/мин.

Получение соединений формулы II.

Соединения формулы II могут быть получены посредством:

a) взаимодействия соединения формулы III

- 25 031562

R³

III в которой R¹, R² и R³ имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, с соединением формулы IV h₂n-opg

IV в которой PG имеет то же значение, как и в формуле II, с применением общей методики реакции 2 (эта реакция также может быть осуществлена с рацемическим соединением формулы III, и ^)-энантиомер затем может быть получен посредством хиральной ЖХВД реакционного продукта); или

b) взаимодействия производного бора формулы Va или Vb

О—D²

О—D¹ в которой R^1A, R^2A, R^3A и R^1C имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, A представляет собой связь или CH=CH и D¹ и D² представляют собой H, метил или этил или D¹ и D² совместно представляют собой CH₂C(Me)₂CH₂ или C(Me)₂C(Me)₂, с соединением формулы VI

в которой R¹ и R³ имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, X^a представляет собой галоген, такой как бром или йод, и PG имеет то же значение, как и в формуле II, с применением общей методики реакции 3 (эта реакция также может быть осуществлена с рацемическим соединением формулы VI, и ^)-энантиомер затем может быть получен посредством хиральной ЖХВД реакционного продукта);

в которой R^1A, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, с соединением формулы VI, как определено в разделе б) выше, в которой X^a представляет собой йод, с применением общей методики реакции 4 (эта реакция также может быть осуществлена с рацемическим соединением формулы VI, и ^)-энантиомер затем может быть получен посредством хиральной ЖХВД реакционного продукта); или

d) взаимодействия соединения формулы VIII

- 26 031562

в которой R^1a, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, и X^b представляет собой йод или бром (предпочтительно йод), с соединением формулы Via

в которой R¹ и R³ имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, X^a представляет собой этинил и PG имеет то же значение, как и в формуле II, с применением общей методики реакции 4 (эта реакция также может быть осуществлена с рацемическим соединением формулы Via, и ^)-энантиомер затем может быть получен посредством хиральной ЖХВД реакционного продукта); или

e) взаимодействия соединения формулы IX

R^1B- =ΞΞ---X^е

IX в которой R^1b имеет то же значение, как и в формуле I, и X^е представляет собой йод или бром (предпочтительно йод), с соединением формулы Via, как определено в разделе г) выше, с применением общей методики реакции 4 (эта реакция также может быть осуществлена с рацемическим соединением формулы Via, и ^)-энантиомер затем может быть получен посредством хиральной ЖХВД реакционного продукта); или

f) гидрирования соединения формулы X

в которой R¹, R³, R^1a, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, и PG имеет то же значение, как и в формуле II, с применением общей методики реакции 5 (эта реакция также может быть осуществлена с рацемическим соединением формулы X, и ^)-энантиомер затем может быть получен посредством хиральной ЖХВД реакционного продукта).

Получение промежуточных соединений синтеза формул III, IV, Va, Vb, VI, VIa, VII, VIII, IX и X. Соединения формулы III.

Соединения формулы III могут быть получены, как приведено на схеме 1 в дальнейшем.

- 27 031562

Схема 1

На схеме 1 R¹, R² и R³ имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, X^a представляет собой галоген, такой как йод или бром, и R представляет собой (С₁-С₃)алкил, аллил или бензил. Реакции также могут быть осуществлены с рацемическим материалом, и ^)-энантиомер может быть получен разделением хиральной ЖХВД на любой приемлемой стадии.

Производные формулы I-1 могут вступать в реакцию (схема 1) с бороновой кислотой или производными сложного эфира формулы Va или Vb с применением общей методики реакции 3 (X^a представляет собой бром или йод) или с производными алкина формулы VII с применением общей методики реакции 4 (X^a представляет собой йод), с получением производных формулы I-2. Альтернативно, последние могут быть также получены (после разделения изомерных производных Ш-индазол-1-ила, полученных в виде побочных продуктов) путем взаимодействия производных индазола формулы I-3 с производными брома формулы I-4. Соединения формулы I-2 могут быть преобразованы в производные карбоновой кислоты формулы III с применением общей методики реакции 6.

Соединения формулы IV.

Соединения формулы IV являются коммерчески доступными (РО=ТНР, tBu, COOtBu или аллил) или могут быть получены в соответствии с WO 2010/060785 (РО=(2-метилпропокси)этил) или Manner and Maerker, J. Org. Chem. (1972), 37, 3520-3523 (PG=COtBu).

Соединения формулы Va.

Соединения формулы Va, в которой A означает связь и D¹ и D², каждый, представляют собой H или (С1-С2)алкил, являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно Sieveland et al., Org. Process Res. Dev. (2012), 16, 1121-1130, исходя из три((С1-С2)алкил)бората и соответствующих коммерчески доступных производных брома (необязательно за которым следовал кислотный гидролиз). Соединения формулы Va, в которой A представляет собой связь и D¹ и D² совместно представляют собой CH2C(Me)2CH₂ или C(Me)₂C(Me)₂, являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно WO 2012/093809, исходя из бис(пинаколато)диборан или 5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (оба коммерчески доступны) с соответствующими коммерчески доступными производными брома формулы VIII. Соединения формулы Va, в которой A означает CH=CH и D¹ и D², каждый, представляют собой H, являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно Perner et al., Biorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15, 2803-2807 путем реакции катехолборана на соответствующие производные алкина с последующим кислотным гидролизом.

Соединения формулы Vb.

Соединения формулы Vb, в которой D¹ и D², каждый, представляют собой H или (С₁-С₂)алкил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, в которой Х^с представляет собой H, с соответствующими 4-галогенфенилбороновыми кислотами или сложными эфирами бороната, как описано

- 28 031562 в WO 2010/100475 или WO 03/050132.

Соединения формул VI и VIa.

Соединения формул VI и VIa могут быть получены, как приведено на схеме 2 в дальнейшем.

Схема 2

На схеме 2 R¹ и R² имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, R представляет собой (^-^алкил, аллил или бензил, X^a представляет собой галоген (такой как йод или бром) или этинил, и PG имеет то же значение, как и в формуле II. Реакции могут быть также осуществлены с рацемическим материалом, и ^)-энантиомер может быть получен разделением хиральной ЖХВД на любой приемлемой стадии.

Производные формулы II-1 могут быть преобразованы (схема 2) в производные карбоновой кислоты формулы II-2 с применением общей методики реакции 6 и затем вступить в реакцию с соединениями формулы IV с применением общей методики реакции 2, получая, таким образом, соединения формулы VI (X^a галоге'н) или VIa (X^a этинил).

Соединения формулы VII.

Соединения формулы VII являются коммерчески доступными или могут быть получены, как приведено на схеме 3 в дальнейшем.

На схеме 3 R^1A, R^2A и R^3A имеют те же соответствующие значения, как и в формуле I, и X^b представляет собой галоген, такой как бром или йод.

Производные формулы VIII, в которой X^b представляет собой бром, могут быть преобразованы (схема 3) в соответствующие производные, в которых X^b представляет собой йод, путем реакции с NaI в присутствии CuI и транс-Н№-диметилциклогександиамина. Полученные соединения формулы VIII, в которой X^b представляет собой йод, могут вступать в реакцию с триметилсилилацетиленом (III-1) в при

- 29 031562 сутствии CuI и PdCl₂(PPh₃)₂, после чего следовала обработка неорганическим основанием, таким как K₂CO₃, в соответствующем спиртовом растворителе, таком как MeOH, или посредством обработки при помощи TBAF в ТГФ, с получением производных формулы VII.

Соединения формулы IX.

Соединения формулы IX, в которой X^е представляет собой йод, могут быть получены йодированием соответствующих соединений, в которых X^е означал бы H, при помощи йода в присутствии неорганического основания, такого как KOH.

Соединения формулы X.

Соединения формулы X могут быть получены аналогично способу, описанному в подразделе b) раздела, озаглавленного как Получение соединений формулы II.

Другие промежуточные продукты синтеза и исходные вещества.

Соединения формулы I-1, в которой X^a представляет собой бром, могут быть получены, как приведено на схеме 4 в дальнейшем.

Схема 4

На схеме 4 R¹ и R³ имеют то же самое значение, как и в формуле I, R представляет собой (C₁C₃)алкил, аллил или бензил и Y представляет собой I, OH или OSO₂R', в которой R' представляет собой Me, CF3 или толил.

Соединения формулы IV-1 могут вступать в реакцию (схема 4) с NBS с получением производных формулы IV-2. Последние могут вступать в реакцию, как описано в WO 2012/037410, с NaNO₂ в присутствии AeOH, с получением производных индазола формулы IV-3. Соединения формулы IV-3 могут вступать в реакцию с 1,3-диоксолан-2-оном (IV-4) в присутствии NaH, с получением после разделения изомерных производных 2-(1H-индазол-1-ил)этанола соединений формулы IV-5. Альтернативно, последние

- 30 031562 соединения могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы IV-10 с этаноламином в присутствии триалкилфосфита. Соединения формулы IV-5 последовательно могут быть преобразованы в производные формул IV-6 и IV-7 с применением общих реакционных методик 7 и соответственно 8. Соединения формулы IV-7 могут вступать в реакцию или с производными (С1-С3)алкил 2(метилсульфонил)ацетата формулы IV-8 в присутствии NaH, после чего следовало алкилирование с MeI в присутствии NaH, или непосредственно с производным 2-(метилсульфонил)пропаноата формулы IV-9 в присутствии NaH, с получением соединений формулы I-1, в которой X^A представляет собой бром. Соединения формулы I-1, в которой R означает трет-бутил, могут быть также получены путем взаимодействия соединения формулы IV-10 с амином формулы IV-11 в присутствии триалкилфосфита. В конце концов, последние могут быть преобразованы в соединения формулы I-1, в которой X^a представляет собой йод путем реакции с NaI в присутствии CuI и транс-N.N'-диметилциклогександиамина.

Соединения формулы II-1, в которой X^a представляет собой группу этинила, могут быть получены из соединения формулы I-1, в которой X^a представляет собой бром, путем реакции с NaI в присутствии CuI и транс-Ы,№-диметилциклогександиамина. Полученные соединения формулы I-1, в которой X^a представляет собой йод, могут вступать в реакцию с триметилсилилацетиленом в присутствии CuI и PdCl₂(PPh₃)₂, с последующей обработкой неорганическим основанием, таким как K₂CO₃, в соответствующем спиртовом растворителе, таком как MeOH, или посредством обработки с TBAF в ТГФ.

Соединения формул III-1, IV-1, IV-4, IV-8, IV-9 и IV-10 являются коммерчески доступными или могут быть получены стандартными способами, известными специалисту в данной области техники.

Соединение формулы IV-11 может быть получено из соединения формулы I-4, в которой R представляет собой tBu, нуклеофильным замещением азидом натрия в ДМФ при температуре в пределах между КТ и 80°С, и последующим восстановлением азида с применением водорода в присутствии катализатора, такого как Pd/C в растворителе, таком как MeOH, ЭА или их смеси. Альтернативно, азид может быть восстановлен до соответствующего амина формулы IV-11 с применением PPh3 в водном растворителе, таком как ТГФ, при температуре между КТ и 60°С. Хиральный амин может быть получен или из хирального бромида формулы I-4, или разделением рацемического азидного промежуточного соединения или рацемического амина с применением методик ЖХВД. Соединение формулы I-4, в которой R представляет собой tBu, может быть получено по аналогии со способом, описанным в WO 2011/073845, для соединения формулы I-4, в которой R представляет собой Et.

Соединения формулы VIII, в которой X^b представляет собой бром, являются коммерчески доступными или могут быть получены стандартными способами, известными специалисту в данной области техники. Соединения формулы VIII, в которой X^b представляет собой йод, могут быть получены из соответствующих производных брома путем реакции с NaI в присутствии соли медиЦ) и лиганда, такого как транс-Н,^-диметилциклогекса-1,2-диамин в растворителе, таком как диоксан, при температуре в пределах между КТ и 100°C, или в микроволновой печи при 150°C.

Конкретные варианты осуществления изобретения описаны в нижеследующих примерах, которые служат для иллюстрации изобретения более подробно, никоим образом не ограничивая объем его притязаний.

Примеры

Все температуры указаны в°С. Если не указано иное, реакции происходят при КТ.

Аналитические определения параметров ТСХ осуществляли с 0,2 мм пластинами: Merck, Silica gel 60 F254. Элюирование осуществляют с ЭА, Hept, ДХМ, MeOH или их смесями. Детектирование было проведено посредством УФ или с раствором KMnO₄ (3 г), K₂CO₃ (20 г), 5% NaOH (3 мл) и H₂O (300 мл) с последующим нагреванием.

КХ осуществляли с применением силикагеля Brunschwig 60A (0,032-0,63 мм) или с применением системы ISCO CombiFlash и расфасованных картриджей SiO₂, элюирование осуществляли или с помощью Hept-ЭА, или смесей ДХМ-MeOH с соответствующим градиентом. В случаях соединений, содержащих кислотную функцию, к элюенту (элюентам) добавляли 1% AcOH. В случаях соединений, содержащих основную функцию, к элюенту (элюентам) добавляли 25% водн. NH₄OH.

Соединения были охарактеризованы посредством 'Н-ЯМР (300 МГц) (Varian Oxford); или посредством 'Н-ЯМР (400 МГц) (Bruker Advance 400). Химические сдвиги δ приведены в ч./млн относительно применяемого растворителя; мультиплетности: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадруплет, p = пентуплет, hex = гексет, hep = гептет, m = мультиплет, br. = широкий; константы взаимодействия J приведены в Гц. Альтернативно, соединения были охарактеризованы с помощью ЖХ-МС (Sciex API 2000 с Agilent 1100 Binary Hacoc с DAD и ELSD или Agilent quadrupole MC 6140 с Agilent 1200 Binary Hacoc, DAD и ELSD); посредством ТСХ (ТСХ пластины от Merck, Silica gel 60 F₂₅₄); или точками плавления.

Аналитические данные ЖХ-МС были получены с применением нижеследующих соответствующих условий.

Данные MC1:

Колонка: Zorbax SB-Водн, 3.5 мкм, 4.6*50 мм;

Объём впрыска: 1 мкл;

Температурный режим колонки: 40°C;

- 31 031562

Детектирование: УФ 210 нМ, ELSD и МС;

Режим МС ионизации: ЭРИ+;

Элюенты: A: H₂O + 0.04% TFA и B: MeCN;

Скорость потока: 4.5 мл/мин;

Градиент: от 5% B до 95% B (0.0 мин - 1.0 мин), 95% В (1.0 мин -1.45 мин).

Данные MC2:

Колонка: Acquity UPLC BEH С18 1.7 мкм 2.1*50 мм от Waters, термостатированная в Acquity UPLC Column Manager при 60°C;

Hacoc: Waters Acquity Binary, Solvent Manager;

MC: Waters SQ Detector;

DAD: Acquity UPLC PDA Detector;

ELSD: Acquity UPLC ELSD;

Элюенты: A: H₂O + 0.05% TFA и В: MeCN + 0.045% TFA;

Способ элюирования: градиент: от 2% B до 98% B в течение 2.0 мин;

Скорость потока: 1.0 мл/мин;

Детектирование: УФ 214 нМ и ELSD.

Количество десятичных чисел, приведенных для соответствующего [M+H⁺] пика(ов) каждого исследуемого соединения, зависит от точности фактически применяемого устройства ЖХ-МС.

Очистки преп-ЖХВД осуществляли на системе Gilson ЖХВД, оснащенной автоматическим пробоотборником Gilson 215, насосами Gilson 333/334, Dionex MSQ Plus detector system и УФ-детектором Dionex UVD340U (или Dionex DAD-3000), с применением нижеследующих соответствующих условий.

Способ 1.

Колонка: Waters Atlantis T3 OBD, 10 мкм, 30*75 мм;

Скорость потока: 75 мл/мин;

Элюенты: A: H₂O + 0.1% HCOOH; B: MeCN + 0.1% HCOOH;

Градиент: от 90% A до 5% A (0.0 мин - 4.0 мин), 5% A (4.0 мин - 6.0 мин).

Способ 2.

Колонка: Waters XBridge C18, 10 мкм, 30*75 мм;

Скорость потока: 75 мл/мин;

Элюенты: A: H₂O + 0.1% HCOOH; В: MeCN + 0.1% HCOOH;

Градиент: от 70% A до 5% A (0.0 мин - 3.5 мин), 5% A (3.5 мин - 6.0 мин).

Способ 3.

Колонка: Waters XBridge C18, 10 мкм, 30*75 мм;

Скорость потока: 75 мл/мин;

Элюенты: A: H₂O + 0.5% NH₄OH раствор (25%); B: MeCN;

Кроме того, полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляли с применением указанных ниже условий.

Полупрепаративная хиральная ЖХВД.

Способ A.

Полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляют на колонке Daicel ChiralPak AS-H (20*250 мм, 5 мкм) с применением смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующем экспериментальном протоколе. Время удерживания получают путем элюирования аналитических образцов на колонке Daicel ChiralPak AS-H (4.6*250 мм, 5 мкм) с применением той же самой смеси элюентов со скоростью потока и условиями детектирования, указанными в соответствующем экспериментальном протоколе в скобках.

Полупрепаративная хиральная ЖХВД.

Способ B.

Полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляют на Daicel ChiralPak AY-H колонка (20*250 мм, 5 мкм) с применением смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующем экспериментальном протоколе. Время удерживания получают путем элюирования аналитических образцов на колонке Daicel ChiralPak AY-H (4.6*250 мм, 5 мкм) с применением той же самой смеси элюентов со скоростью потока и условиями детектирования, указанными в соответствующем экспериментальном протоколе в скобках.

Полупрепаративная хиральная ЖХВД.

Способ C.

Полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляют на Daicel ChiralCel OD-H колонка (20*250 мм; 5 мкм) с применением смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующем экспериментальном протоколе. Время удерживания получают путем элюирования аналитических образцов на колонке Daicel ChiralCel OD-H (4.6*250 мм; 5 мкм) с применением той же самой смеси элюентов со скоростью потока и условиями детектирования, указанными в соответствующем экспериментальном протоколе в скобках.

- 32 031562

Полупрепаративная хиральная ЖХВД.

Способ D.

Полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляют на Daieel ChiralCel OJ-H колонка (20*250 мм; 5 мкм) с применением смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующем экспериментальном протоколе. Время удерживания получают путем элюирования аналитических образцов на колонке Daieel ChiralCel OJ-H (4.6*250 мм; 5 мкм) с применением той же самой смеси элюентов со скоростью потока и условиями детектирования, указанными в соответствующем экспериментальном протоколе в скобках.

Полупрепаративная хиральная ЖХВД.

Способ E.

Полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляют на Daieel ChiralCel AD-H колонка (20*250 мм; 5 мкм) с применением смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующем экспериментальном протоколе. Время удерживания получают путем элюирования аналитических образцов на Daieel ChiralCel AD-H колонка (4.6*250 мм; 5 мкм) с применением той же самой смеси элюентов со скоростью потока и условиями детектирования, указанными в соответствующем экспериментальном протоколе в скобках.

Полупрепаративная хиральная ЖХВД.

Способ F.

Полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляют на Daieel ChiralPak IA колонка (20*250 мм; 5 мкм) с применением смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующем экспериментальном протоколе. Время удерживания получают путем элюирования аналитических образцов на Daieel ChiralPak IA колонка (4.6*250 мм; 5 мкм) с применением той же самой смеси элюентов со скоростью потока и условиями детектирования, указанными в соответствующем экспериментальном протоколе в скобках.

Полупрепаративная хиральная ЖХВД.

Способ G.

Полупрепаративную хиральную ЖХВД осуществляют на Daieel ChiralPak ASV колонка (20*250 мм; 5 мкм) с применением смеси элюентов, скорости потока и условий детектирования, указанных в скобках в соответствующем экспериментальном протоколе.

Получение

Получение A. (RS)-4-(5-бром-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

A.i. 2-(5-Бром-2H-индазол-2-ил)этанол.

Вариант I.

Раствор 5-бром-Ш-индазола (10 г; коммерческий) в ДМФ (330 мл) охлаждали до 0°C и порциями обрабатывали посредством NaH (в 60% минеральном масле; 2.41 г). Реакционной смеси давали достичь КТ, дополнительно перемешивали при КТ в течение 1 ч, обрабатывали этиленкарбонатом (17.9 г) и нагревали в течение 3 ч при 80°C. Реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, разбавляли с 10% водн. раствором NaHSO₄ (150 мл) и экстрагировали при помощи ЭА (2*50 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали под сниженным давлением и очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (5.4 г; 44% выход).

¹Н ЯМР (de-ДМСО) δ: 8.33 (d, J=0.9 Гц, 1H); 7.95 (dd, J=0.9, 1.9 Гц, 1H); 7.57 (td, J=0.9, 9.1 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.9, 9.1 Гц, 1H); 4.94 (t, J=5.4 Гц, 1H); 4.44 (t, J=5.4 Гц, 2H); 3.85 (q, J=5.4 Гц, 2Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 243.0 [M+H⁺] для C₉H₉N₂OBr; By=0.65 мин.

Вариант II.

К раствору из 5-бром-2-нитробензальдегида (4.89 г; 21.3 ммоль) в MeOH (53.9 мл) добавляли этаноламин (1.3 мл, 21.5 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения растворитель выпаривали до сухости. Остаток ресуспендировали в P(OEt)₃ (36.5 мл) и смесь погружали в масляную баню, нагретую до 150°C в течение 20 мин. После охлаждения и концентрирования до сухости осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке индазола в виде твердого вещества желтого цвета (2.12 г; 41% выход).

Данные ЯМР идентичны данным для продукта варианта I.

A.ii. 3-(5-Бром-2H-индазол-2-ил)этилметансулъфонат.

Раствор промежуточного соединения A.i (5.37 г) в ДХМ (80 мл) и TEA (4.5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали посредством MsCl (1.94 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, давали достичь КТ и обрабатывали посредством нас. водн. раствора Na2CO3 (50 мл). Орг. слой промывали нас. водн. раствором NaHCO₃, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали под сниженным давлением и очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (3.3 г, 47% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 320.9 [M+H⁺] для C₁₀H_nN₂O₃BrS; By=0.76 мин.

A.iii. 5-Бром-2-(3-йодэтил)-2H-индазол.

- 33 031562

Раствор промежуточного соединения A.ii (3.3 г) добавляли в 2-бутанон (42 мл) и NaI (2.89 мг, 19.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (15 мл) и ЭА (25 мл). Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (4*10 мл). Объединенные орг. слои промывали нас. раствором Na₂SO₃ (25 мл) и соляным раствором (15 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильт ровали и концентрировали до получения целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (3.22 г).

¹Н ЯМР (de-ДМСО) δ: 8.41 (d, J=0.9 Гц, 1H); 7.99 (dd, J=0.9, 1.9 Гц, 1H); 7.59 (td, J=0.9, 9.1 Гц, 1H); 7.31 (dd, J=1.9, 9.1 Гц, 1); 4.76 (t, J=5.4 Гц, 2H); 3.73 (t, J=6.4 Гц, 2Н).

MC1 (ЭРИ, m/z): 350.84 [M+H⁺] для C₉H₉N₂BrI; By=0.86 мин.

A.iv. (КБ)-этил 4-(5-бром-2H-индазол-2-ил)-2-(метилсульфонил)бутаноат.

К суспензии из NaH (0.556 г; 13.9 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°C медленно добавляли этилметилсульфонилацетат (3 мл; 25 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 30 мин. Раствор промежуточного соединения A.iii (3.21 г; 9.17 ммоль) в ДМФ (53 мл) по каплям добавляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли водн. 20% раствор NaHSO₄ (25 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЭА (3*40 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (25 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали до сухости. Сырой продукт (6.33 г) очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (4.68 г), загрязненного избытком этилметилсульфонилацетата.

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.37 (d, J=0.9 Гц, 1H); 7.96 (dd, J=0.9, 1.9 Гц, 1H); 7.57 (td, J=0.9, 9.1 Гц, 1H); 7.30 (dd, J=1.9, 9.1 Гц, 1H); 4.56 (t, J=5.9 Гц, 2H); 4.27 (m, 1H); 3.96-4.08 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.55-2.63 (m, 2H); 1.14 (t, J=6.9 Гц, 3H).

A.v. (RS)-MKa 4-(5-бром-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

Вариант I.

Cs₂CO₃ (4.96 г; 15.2 ммоль) добавляли при КТ к раствору из промежуточного соединения A.iv (4.68 г; 12 ммоль) в ДМФ (67.1 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли CH₃I (3 мл; 48.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли еще Cs₂CO₃ (1.96 г, 6.02 ммоль) и CH₃I (0.751 мл; 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (20 мл) и ЭА (40 мл). Два слоя разделяли. Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (4*35 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (20 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением. Сырой продукт очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (2.91 г, 60% выход).

'11 ЯМР Щ,-ДМСО) δ: 8.41 (s, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.57 (d, J=9.1 Гц, 1H); 7.30 (dd, J=1.9, 9.1 Гц, 1H);

4.58-4.69 (m, 1H); 4.42-4.54 (m, 1H); 3.88-4.05 (m, 2H); 3.10 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 1H); 2.44 (перекрытый m, 1H); 1.58 (s, 3H); 1.12 (t, J=7.1 Гц, 3H).

Вариант II.

К раствору из промежуточного соединения A.iii (0.537 г; 1.53 ммоль) и этил 2(метилсульфонил)пропаноата (0.303 г; 1.68 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Cs₂CO₃ (0.997 г; 3.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Добавляли воду (30 мл) и два слоя разбавляли с ЭА (40 мл). Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (30 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Сырой продукт очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного масла (0.171 г, 28% выход).

A.vi. (RS)-4-(5-бром-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсулъфонил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)бутанамид.

К охлаждённому льдом раствору промежуточного соединения A.v (2.91 г; 7.23 ммоль) в ТГФMeOH-H₂O (2-2-1, 81мл) добавляли LiOH-H₂O (1.19 г; 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворители выпаривали в вакууме и остаток высушивали до постоянного веса. Полученное твердое вещество ресуспендировали в ДМФ (70 мл) и HOBT-H₂O (1.96 г, 14.5 ммоль), TEA (3.2 мл; 23 ммоль), NH₂-OTHP (1.72 г, 14.7 ммоль) и постепенно добавляли EDC (2.72 г, 14.2 ммоль). После этого суспензию перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Добавляли еще EDC (0.699 г, 3.65 ммоль), NH₂OTHP (0.86 г, 7.36 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до сухости. Добавляли воду (50 мл) и ЭА (70 мл). Орг. слой промывали водой (15 мл), нас. NaHCO₃ (15 мл) и соляным раствором (20 мл). Орг. слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ДХМ-MeOH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде масла желтоватого цвета (2.17 г, 63% выход).

'11 ЯМР М₆-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.3 (br. s, 1H); 8.39 (m, 1H); 7.92-7.96 (m, 1H); 7.557.60 (m, 1H); 7.30 (dd, J=1.9, 9.1 Гц, 1H); 4.89-4.95 (m, 1H); 4.49-4.59 (m, 1H); 4.32-4.43 (m, 1H); 3.95-4.16 (m, 1H); 3.47-3.53 (m, 1H); 3.05 (s, 1.5Н); 3.03 (s, 1.5Н); 2.76-2.86 (m, 1H); 2.34-2.46 (m, 1H); 1.61-1.71 (m, 3H); 1.46-1.58 (m, 3H); 1.51 (s, 1.5H); 1.48 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 474.05 [M+H⁺] для C₁₈H₂₄N₃O₅BrS; By=0.80 мин.

Получение В. (RS)-4-(5-бром-6-фтор-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-((тетра- 34 031562 гидpо-2H-пиpaн-2-ил)окси)бутaнaмид.

B.i. 2-(5-Бpом-6-фтоp-2H-индaзол-2-ил)этaнол.

К раствору 5-бром-4-фтор-2-нитробензальдегида (2.0 г; 8.06 ммоль; коммерческий) в MeOH (5 мл) добавляли этаноламин (0.61 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения, растворитель выпаривали до сухости. Остаток ресуспендировали в P(OEt)₃(14 мл) и смесь погружали в масляную баню, нагретую до 150°С, в течение 20 мин. После охлаждения и концентрирования до сухости осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке индазола в виде твердого вещества желтого цвета (1.17 г, 56% выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.95 (s, 1H); 7.90 (d, J=6.7 Гц, 1H); 7.38 (d, J=6.7 Гц, 1H); 4.49-4.53 (m, 2H); 4.094.15 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 258.97 [M+H⁺] для C₉H₈N₂OBrF; By=0.64 мин.

B.ii. (RS)-4-(5-бpом-6-фтоp-2H-индaзол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-((тетpaгидpо-2Hпиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения B.i (1.3 г, 5.02 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением A, стадии A.ii до A.v, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (1.2 г; выход: 95% для образования мезилата, 96% для образования йодида, 93% (вариант I) и 86% (вариант II) для алкилирования, 60% для омыления и 95% для амидного сочетания с THPO-NH₂).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.4 (br. s, 0.5H); 11.3 (br. s, 0.5Н); 8.44 (br. s, 1H); 8.16 (d, J=7.1 Гц, 1H); 7.54-7.60 (m, 1H); 4.92-4.96 (m, 0.5H); 4.87-4.91 (m, 0.5H); 4.47-4.59 (m, 1H); 4.304.43 (m, 1H); 3.97-4.16 (m, 1H); 3.72 (m, 0.5H); 3.45-3.55 (m, 1H); 3.05 (s, 1.5H); 3.03 (s, 1.5H); 2.76-2.86 (m, 1H); 2.34-2.46 (m, 1H); 1.61-1.71 (m, 2H); 1.46-1.58 (m, 2H); 1.51 (s, 1.5H); 1.49 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 492.04 [M+H⁺] для C₁₈P₂₃N₃O₅BrFS; By=0.81 мин.

Получение С. (Г)-этил 4-(5-бpом-4-фтоp-2H-индaзол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутaноaт.

К охлаждённой льдом суспензии NaH (60% в минеральном масле, 0.21 г, 5.12 ммоль) в ДМФ (3.2 мл) медленно добавляли раствор 5-бром-4-фтор-Ш-индазола (1 г; 4.65 ммоль) в ДМФ (3.7 мл), удерживая ВТ ниже 6°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С; затем (Г)-этил 4-бром-2метил-2-(метилсульфонил)бутаноат (1.67 г; 5.81 ммоль; полученный как описано в WO 2012/137099) добавляли в раствор в ДМФ (1.8 мл), удерживая ВТ ниже 3°С. Смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с водн. NaHSO4 (15%, 5 мл), водой (50 мл) и ЭА (25 мл). Две фазы разделяли и водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (2*25 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO4 и фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА градиент) с получением первого региоизомера 1-индазола (0.9 г, 46% выход) и затем региоизомера, указанного в заголовке (0.8 г, 39% выход), все еще загрязненный посредством 20% региоизомера 1индазола.

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.68 (s, 1H); 7.35-7.45 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 4.49 (m, 1H); 3.85-4.06 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.86 (m, 1H); 2.47 (наложенный с ДМСО; m, 1H); 1.60 (s, 3H); 1.11 (t, J=7.1 Гц, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 423.01 [M+H⁺] для C₁₅H₁₈N₂O₄BrFS; By=0.86 мин.

Получение D. 2-(2-Фтор-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Смесь из бис(пинаколато)диборон (1.15 г; 4.5 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0.248 г; 0.3 ммоль) и KOAc (1.27 г; 13 ммоль) продували азотом в течение 15 мин и обрабатывали посредством раствора 4-бром-3фтортиоанизола (1 г; 4.3 ммоль; коммерческий) в диоксане (17 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (0.84 г, 73% выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.61 (dd, J=6.5, 7.9 Гц, 1H); 6.98 (dd, J=1.7, 7.9 Гц, 1H); 6.87 (dd, J=1.7, 10.2 Гц, 1H); 2.47 (s, 3H); 1.34 (s, 12H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 269.2 [M+H⁺] для C₁₃H₁₈O₂BFS; By=0.96 мин.

Получение E. (2RS)-4-(5-этинил-2H-индaзол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-\-(((RS)тетpaгидpо-2H-пиpaн-2-ил)окси)бутaнaмид.

E.i. Этиловый эфир (RS)-4-(5-йодиндaзол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метилмaсляной кислоты.

В микроволновую пробирку добавляли раствор промежуточного соединения A.v (0.592 г; 1.47 ммоль) в 1,4-диоксане (2.4 мл), транс-КИ-диметилциклогексан-ГЗ-диамин (0.026 мл: 0.165 ммоль; 0.11 экв.), NaI (0.445 г, 2.94 ммоль) и затем CuI (0.029 г, 0.149 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению при 180°С в течение 20 мин. Добавляли воду (10 мл) и ЭА (30 мл). Водн. слой экстрагировали один раз при помощи ЭА (30 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного масла (0.55 г; 74% выход).

¹Н ЯМР (ds-ДМСО) δ: 8.37 (br. s, 1H); 8.14 (br. s, 1H); 7.43 (br. s, 2H); 4.56-4.68 (m, 1H); 4.40-4.52 (m, 1H); 3.89-4.04 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.76-2.89 (m, 1H); 2.39-2.45 (перекрытый m, 1H); 1.57 (s, 3H); 1.12 (t, J=7.1 Гц, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 451.0 [M+H⁺] для C₁₅H₁₉N₂O₄IS; By=0.85 мин.

- 35 031562

E.ii. (RS)-mkt 2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-((триметилсилил)этинил)-2Н-индазол-2ил)бутаноат.

CuI (0.04 г, 0.22 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (0.08 г, 0.11 ммоль) вводили в двугорлую колбу с круглым дном. После продувки азотом в течение 30 мин добавляли раствор промежуточного соединения э.и. (0.5 г; 1.11 ммоль) в дегазированном ТГФ (8 мл), после чего следовал триметилсилилацетилен (0.17 мл; 1.22 ммоль). По каплям добавляли дегазированную TEA (0.39 мл, 2.78 ммоль) и реакцию продолжали при 50°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде смолы коричневого цвета (0.43 г, 93% выход).

¹Н ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 8.46 (s, 1Н); 7.91 (s, 1Н); 7.58 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.21 (dd, J=1.2, 8.9 Гц, 1Н);

4.58- 4.71 (m, 1Н); 4.42-4.55 (m, 1Н); 3.84-4.07 (m, 2Н); 3.12 (s, 3Н); 2.79-2.92 (m, 1Н); 2.39-2.53 (перекрытый m, 1Н); 1.61 (s, 3Н); 1.11 (t, J=7.2 Гц, 3Н); 0.24 (s, 9Н).

МС (ЭРИ, m/z): 421.2 [М+Н⁺] для C^^N^SSi; By=0.96 мин.

E.iii. (RS)-mkt 4-(5-этинил-2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

К раствору промежуточного соединения E.ii (0.2 г; 0.48 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли TBAF (1М в ТГФ; 0.37 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА градиент), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде смолы розоватого цвета (0.1 г, 61% выход).

'11 ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 8.46 (s, 1Н); 7.92 (s, 1Н); 7.59 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.24 (dd, J=1.2, 8.9 Гц, 1Н);

4.59- 4.71 (m, 1Н); 4.42-4.55 (m, 1Н); 4.04 (s, 1Н); 3.86-4.07 (перекрытый m, 2Н); 3.11 (s, 3Н); 2.78-2.92 (m, 1Н); 2.39-2.54 (перекрытый m, 1Н); 1.60 (s, 3Н); 1.12 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

МС (ЭРИ, m/z): 349.1 [М+Н⁺] для Cn^N^S; By=0.80 мин.

E. iv. (2RS)-4-(5-этинил-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2H- пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения E.iii (0.1 г; 0.28 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.vi (омыление и амидное сочетание с ТНГО-ЦН₂), указанный в заголовке амид получали в виде пены не совсем белого цвета (0.087 г; 75% выход после 2 стадий).

'11 ЯМР (а₆-ДМСО) δ/смесь стереоизомеров): 11.4 (s, 1Н); 8.44 (br. s, 1Н); 7.91 (s, 1Н); 7.56-7.62 (m, 1Н); 7.23 (dd, J=1.2, 8.9 Гц, 1Н); 4.90-4.97 (m, 1Н); 4.48-4.61 (m, 1Н); 4.31-4.45 (m, 1Н); 4.03-4.14 (перекрытый m, 1Н); 4.03 (s, 1Н); 3.46-3.56 (m, 1Н); 3.06 (s, 3* 0.5Н); 3.04 (s, 3* 0.5Н); 2.76-2.90 (m, 1Н); 2.342.48 (перекрытый m, 1Н); 1.62-1.72 (m, 3Н); 1.47-1.58 (m, 6Н).

МС (ЭРИ, m/z): 420.2 [М+Н⁺] для C^NAS; By=0.77 мин.

Получение F. (Ю-этил 4-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

F. i. 5-(2-Фтор-4-метоксифенил)-2Н-индазол.

Смесь из 5-бром-1Н-индазола (9.1 г, 46.2 ммоль), 2-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты (8.24 г, 48.5 ммоль), K₂CO₃ (21 г, 152 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (3.2 г, 2.77 ммоль) продували азотом в течение 15 мин. Добавляли диоксан (255 мл) и воду (70 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 23 ч. После охлаждения добавляли воду (100 мл) и ЭА (80 мл) и два слоя разделяли. Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (2*100 мл) и объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали до сухости. Остаток растирали в ДХМ (30 мл), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (4.08 г, 36% выход). Фильтрат концентрировали и осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА с градиентом) с получением большего количества указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (3.65 г, 33% выход).

'11 ЯМР (de-ДМСО) δ: 13.0 (br. s, 1Н); 8.09 (br. s, 1Н); 7.83 (br. s, 1Н); 7.55-7.60 (m, 1Н); 7.41-7.49 (m, 2Н); 6.83-6.95 (m, 2Н); 3.79 (s, 3Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 434.2 [М+Н⁺] для C^nNOF; By=0.84 мин.

F.ii. Щ)-этил 4-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

Исходя из промежуточного соединения F.i (4.07 г; 15.1 ммоль) и (Р)-этил 4-бром-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата (5.22 г; 18.2 ммоль, полученного, как описано в WO 2012/137099) и осуществляя по аналогии с получением C, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (2.03 г, 30% выход). Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА с градиентом).

'11 ЯМР (de-ДМСО) δ: 8.46 (s, 1Н); 7.79 (s, 1Н); 7.66 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 7.47 (t, J=8.8Tu, 1Н); 7.34-7.40 (m, 1Н); 6.97-6.85 (m, 2Н); 4.60-4.71 (m, 1Н); 4.44-4.57 (m, 1Н); 3.92-4.08 (m, 2Н); 3.82 (s, 3Н); 3.13 (s, 3Н); 2.81-2.93 (m, 1Н); 2.37-2.53 (перекрытый m, 1Н); 1.62 (s, 3Н); 1.15 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 449.1 [М+Н⁺] для C^^OsFS; By=0.90 мин.

Э.и. определяли посредством хиральной ЖХВД с применением колонки ChiralPak IA (4.6*250 мм, 5 мкм) при скорости потока в 1.4 мл/мин (УФ детектирование при 210 нМ), элюируя с Hept-EtOH 1-9. Время удерживания, полученное для произведенного рацемата, следовательно из рац-этил 4-бром-2метил-2-(метилсульфонил)бутаноата, составило 5.6 и соответственно 10.8 мин, указанный в заголовке (Ю-энантиомер представлял собой второе соединение элюирования. Э.и. составил >99%.

Получение G. 3-(Йодэтинил)оксетан-3-ол.

К раствору 3-этинилоксетан-3-ола (1.097 г; 11.2ммоль; коммерческий) в MeOH (50 мл) и 1М водн.

- 36 031562

KOH (28 мл) добавляли йод (3.549 г; 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Добавляли воду (150 мл) и ДХМ (500 мл). Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (500 мл). Орг. слой промывали соляным раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до получения целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (2.21 г, 88% выход).

Ή ЯМР (de-ДМСО) δ: 4.60 (d, J=6.5 Гц, 2H); 4.45 (d, J=6.5 Гц, 2Н).

Получение H. (R)-4-(5-йодиндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метил-N-[(RS)-(тетрагидропиран-2ил)окси]бутанамид.

H.i. Этиловый эфир Щ)-4-(5-броминдазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

Исходя из 5-бром-Ш-индазола (2 г; 10.2 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением C, указанный в заголовке Щ)-энантиомер получали после очищения посредством КХ (ДХМ-ЭА) в виде смолы оранжевого цвета (1.71 г, 42% выход).

Ή ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.42 (s, 1H); 7.97 (d, J=1.2 Гц, 1H); 7.59 (d, J=9.1 Гц, 1H); 7.32 (dd, J=9.1, 1.8 Гц, 1H); 4.57-4.70 (m, 1H); 4.42-4.55 (m, 1H); 3.86-4.08 (m, 2H); 3.12 (s, 3H); 2.71-2.91 (m, 1H); 2.40-2.55 (перекрытый m, 1H); 1.60 (s, 3 H); 1.13 (t, J=7.1 Гц, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 403.0 [M+H⁺] для C₁₅H₁₉N₂O₄BrS; By=0.83 мин.

H.ii. Этиловый эфир Щ)-4-(5-йодиндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

Исходя из промежуточного соединения H.i (1.57 г; 3.91 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением E, стадия E.i, указанный в заголовке йодид получали в виде смолы желтого цвета (1.32 г, 75% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 451.0 [M+H⁺] для Ci₅H₁₉N₂O₄IS; By=0.85 мин.

H.iii. (R)-4-(5-йодиндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метил-N-[(RS)-(тетрагидропиран-2-ил)окси] бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения H.ii (1 г; 2.22 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.vi (омыление и амидное сочетание с THPO-NH₂), получали указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла оранжевого цвета (0.833 г; 75% выход после 2 стадий).

'11 ЯМР (df-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.3 (br. s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.14 (d, 1=0.6Гц, 1H);

7.39-7.46 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.05 (br. s, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.04 (s, 3х0.5Н); 3.02 (s, 3х0.5Н); 2.82 (m, 1H); 2.41 (наложенный m, 1H); 1.60-1.71 (m, 3H); 1.45-1.57 (m, 3H); 1.49 (s, 3х0.5Н); 1.47 (s, 3х0.5Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 522.1 [M+H⁺] для Ci₈H₂₄N₃O₅IS; By=0.81 мин.

Получение I. (R)-4-(5-йод-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(2-(триметилсилил) этокси)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения H.ii (0.326 г; 0.72 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.vi (омыление и амидное сочетание с гидрохлоридом O-(2триметилсилилэтил)гидроксиламина (коммерческий)), получали указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла оранжевого цвета (0.36 г; 90% выход после 2 стадий).

'11 ЯМР (df-ДМСО) δ: 11.38 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.43-7.48 (m, 2H); 4.52-4.61 (m, 1H); 4.34-4.43 (m, 1H); 3.77-3.84 (m, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.82-2.90 (m, 1H); 2.35-2.42 (m, 1H); 1.53 (s, 3H); 0.91-

0.97 (m, 2H); 0.02 (s, 9H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 538.1 [M+H⁺] для Cj₈H₂₈N₃O₄ISSi; By=0.81 мин.

Получение J. (2R)-4-(5-этинил-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.502 г; 0.96 ммоль) и триметилсилил ацетилен (0.151 мл, 1.1 экв.) и осуществляя по аналогии с получением E, стадии E.ii и E.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH), в виде пены не совсем белого цвета (0.3 г; выход: 97% для сочетания Соногашира; 76% для расщепления силила).

Ή ЯМР (de-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.42 (br. s, 1H); 8.45 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.61 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.24 (dd, J=1.1, 8.9 Гц, 1H); 4.90-4.97 (m, 1H); 4.50-4.62 (m, 1H); 4.34-4.46 (m, 1H); 4.04 (s, 1H); 3.98-4.15 (перекрытый m, 1Н); 3.46-3.57 (m, 1H); 3.08 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.72-2.91 (m, 1H); 2.342.53 (перекрытый m, 1H); 1.63-1.74 (m, 3H); 1.46-1.59 (перекрытый m, 3H); 1.53 (s, 1.5H); 1.50 (s, 1.5H).

MC (ЭРИ, m/z): 420.0 [M+H⁺] для C₂₀H₂₅N₃O₅S; By=0.77 мин.

Получение K. (2R)-4-(4-фтор-5-йод-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-((RS)(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

K.i. Щ)-этил 4-(4-фтор-5-йод-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

К раствору соединения согласно получению C (0.49 г; 1.16 ммоль) в 1,4-диоксане (1.9 мл) добавляли транс-Ы,^-диметилциклогексан-1,2-диамин (0.07 мл, 0.47 ммоль), NaI (0.35 г, 2.4 ммоль) и CuI (0.045 г, 0.23 ммоль). Реакционную смесь облучали в микроволновой печи при 180°C в течение 20 мин. Добавляли воду (20 мл) и ЭА (30 мл). Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (2х20 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (10 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Сырой продукт очищали при помощи КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета (0.21 г).

Ή ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.62 (s, 1H); 7.43-7.51 (m, 1H); 7.30 (d, J=9.1^, 1H); 4.57-4.70 (m, 1H); 4.50

- 37 031562 (m, 1H); 3.82-4.04 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.79-2.92 (m, 1H); 2.42-2.55 (перекрытый m, 1H); 1.59 (s, 3H); 1.11 (t, J=7.3 Гц, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 469.01 [M+H⁺] для C₁₅H₁₈N₂O₄FIS; By=0.87 мин.

K. ii. (2S)-4-(4-фтор-5-йод-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-((RS)-(тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения K.i (0.197 г, 0.42 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.vi (омыление и амидное сочетание с THPO-NH₂), указанный в заголовке амид получали в виде пены бежевого цвета (0.197 г; 86% выход после 2 стадий).

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.3 (br. s, 1H); 8.58 (s, 1H); 7.44-7.50 (m, 1H); 7.277.33 (m, 1H); 4.90-4.94 (m, 0.5H); 4.85-4.88 (m, 0.5H); 4.49-4.60 (m, 1H); 4.33-4.46 (m, 1H); 3.96-4.13 (m, 1H); 3.41-3.54 (m, 1H); 3.05 (s, 1.5Н); 3.03 (s, 1.5Н); 2.76-2.91 (m, 1H); 2.34-2.44 (m, 1H); 1.61-1.71 (m, 2H);

1.42-1.58 (m, 5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 540.1 [M+H⁺] для C₁₈N₃O₅FIS; By=0.84 мин.

Получение L. Гидрохлорид 3-(4-йодфенил)оксетан-3-амина.

L. i. №(3-(4-йодфенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сулъфинамид.

BuLi (1.1M в гексанах, 11.4 мл) по каплям добавляли к раствору из 1,4-йодбензола (4.36 г) в ТГФ (50 мл) при -78°C. После перемешивания в течение 1 ч раствор 2-метил-И-оксетан-3-илиденпропан-2сульфинамида (1.64 г; коммерческий) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли в течение 30 мин при -78°C. Реакционную смесь постепенно нагревали до КТ. Через 1 ч добавляли нас. NH₄Cl и водн. слой экстрагировали посредством ЭА. Объединенный орг. слой промывали нас. NaHCO₃ и соляным раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ЭАHept) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.751 г, 21% выход).

'Н ЯМР (б₆-ДМСО) δ: 7.77 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.30 (d, J=8.4 Гц, 2H); 6.35 (s, 1H); 4.98 (d, J=6.3 Гц, 1H); 4.90-4.94 (m, 1H); 4.85-4.88 (m, 1H); 4.67 (d, J=6.3 Гц, 1H); 1.11 (s, 9H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 379.97 [M+H⁺] для C₁₃H₁₈NO₂IS ; By=0.78 мин.

L.ii. 3-(4-Йодфенил)оксетан-3-амин гидрохлорид.

К раствору промежуточного соединения L.i (0.751 г, 1.98 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 4M раствор HCl в диоксане (1.06 мл). После перемешивания в течение 30 мин при КТ твердые вещества отфильтровывали и промывали посредством Hex (3 мл), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (0.624 г, 100% выход).

'Н ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 9.14-9.30 (m, 3H); 7.82-7.90 (m, 2H); 7.34-7.40 (d, J=8.5 Гц, 2H); 4.80-5.00 (m, 4H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 299.89 [M+Na⁺] для C₉H₁₀NOI; By=0.50 мин.

Получение M. 3-(4-Йодфенил)-И,№диметилоксетан-3-амин.

К раствору соединения согласно получению L (0.2 г; 0.642 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли водн. раствор формальдегида (37%; 0.15 мл; 1.93 ммоль), NaBH(OAc)₃ (0.816 г; 3.85 ммоль) и сульфат натрия (0.03 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли воду (15 мл) и ДХМ (25 мл). Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ (15 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до сухости, чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0.188 г).

'Н ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 7.73 (d, J=8.4 Гц, 2H); 6.96 (d, J=8.4 Гц, 2H); 4.63-4.67 (m, 4H); 1.87 (s, 6H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 304.1 [M+H⁺] для CnH₁₄NOI; By=0.54 мин.

Получение N. ((Щ*^*)-2-(бромэтинил)циклопропил)метилацетат.

N.i.a. ((Щ*^*)-2-(2,2-дибромвинил)циклопропил)метилацетат и N.i.b. рац-[(Щ*^*)-2-(2,2дибромвинил)циклопропил]метанол.

К раствору из CBr4 (30.0 г, 88.9 ммоль) в ДХМ (60 мл), охлажденному при -20°C, по каплям добавляли в течение 45 мин раствор PPh₃ (45.8 г, 175 ммоль) в ДХМ (100 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до -78°C. По каплям добавляли раствор ((1S*,2S*)-2формилциклопропил)метилацетата (6.18 г, 43.5 ммоль, полученному, как описано в WO 2012/154204) в ДХМ (80 мл) в течение 45 мин, удерживая ВТ ниже -70°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и оставляли нагреться до КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали при помощи КХ (ЭА-Hept) с получением указанного в заголовке ацетата в виде прозрачного масла (4.84 г, 37% выход) и затем указанного в заголовке спирта в виде прозрачного масла (2.2 г, 20% выход).

Для промежуточного соединения N.i.a:

'Н ЯМР (CDCl₃) δ: 5.84 (d, J=9.0 Гц, 1H); 3.97 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.61 (m, 1H); 1.33 (m, 1H); 0.78-

0.92 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 295.0 [M+H⁺] для C₈H₁₀O₂Br₂; By=0.87 мин.

Для промежуточного соединения N.i.b:

'll ЯМР (CDCl₃) δ: 5.86 (d, J=9.0 Гц, 1H); 3.47-3.61 (m, 2H); 1.61-1.53 (m, 1H); 1.43 (m, 1H); 1.22-1.34 (m, 1H); 0.74-0.89 (m, 2H).

N.ii. ((Щ*^*)-2-(бромэтинил)циклопропил)метилацетат.

- 38 031562

К раствору промежуточного соединения N.i.a (0.5 г; 1.68 ммоль) в ТГФ (9.5 мл) добавляли тетрабутиламмония фторид тригидрат (2.98 г; 9.35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 4

ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли с диэтиловым эфиром (50 мл). Орг. фазу промывали водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ЭА-Hept), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (0.24 г, 68% выход).

Ή ЯМР (CDCl₃) δ: 3.97 (dd, J=6.5, 11.7 Гц, 1H); 3.84 (dd, J=7.5, 11.7 Гц, 1H); 2.06 (s, 3H); 1.50 (m, 1H); 1.25 (m, 1H); 0.97 (m, 1H); 0.76 (m, 1H).

Получение O. трет-Бутиловый эфир Щ)-4-(5-бром-6-фториндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2метилмасляной кислоты.

O.i. трет-Бутиловый эфир (RS)-4-бром-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

В двугорлую круглодонную колбу, содержащую охлажденную льдом суспензию этил 2(метилсульфонил)пропаноата (87.8 г, 0.422 моль) в ДМФ (0.6 л) порциями добавляли NaH (60% в масляной дисперсии, 21.6 г, 0.54 моль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин и при КТ в течение 25 мин. Медленно добавляли 1,2-дибромэтан (0.111 л, 1.28 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 19 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (600 мл) и ЭА (600 мл) и водн. слой экстрагировали 3 раза посредством ЭА (3*200 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (250 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА с градиентом), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (80.8 г, 60% выход).

Ή ЯМР (CDCl₃) δ: 3.49 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.03 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 1.59 (s, 3H);

I. 51 (s, 9H).

O.ii. трет-Бутиловый эфир Щ)-4-бром-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

Промежуточное соединение O.i (4 г) разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ A (Hept-EtOH 9-1; скорость потока: 16 мл/мин; УФ-детектирование при 220 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока: 0.8 мл/мин) составляло 9.3 и 10.7 мин. Указанный в заголовке (И)-энантиомер, определенный в качестве второго элюирующего соединения, получали в виде бесцветного масла (1.68 г).

О.ш. трет-Бутиловый эфир (И)-4-азидо-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

Смесь из промежуточного соединения O.ii (1.59 г; 5.04 ммоль) и NaN₃ (0.83 г; 12.6 ммоль) в ДМФ (45 мл) нагревали при 80°C в течение 2.5 ч. Добавляли воду (150 мл) и ЭА (50 мл) и фазы разделяли. Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (2*30 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (15 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухости с получением указанного в заголовке азида в виде бесцветного масла (1.4 г, 100% выход).

'Н ЯМР Щ₆-ДМСО) δ: 3.58 (m, 1H); 3.29 (наложенный m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.42 (m, наложенный с ДМСО, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.43 (s, 3H).

Аналитический образец элюировали на колонке Daicel ChiralPak AS-H (4.6*250 мм, 5 мкм) при скорости потока в 0.8 мл/мин, с применением Hept/EtOH/DEA 9:1:0.005 в качестве подвижной фазы и УФдетектирования при 210 нМ. Соответствующее время удерживания для рацемического образца составило 10.6 и 12.1 мин. Указанный в заголовке Щ)-энантиомер был вторым элюирующим соединением (э.и.: 98.4%).

Олу. трет-Бутиловый эфир Щ)-4-амино-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

К раствору из промежуточного соединения O.iii (1.39 г; 5.01 ммоль) в ТГФ (50.1 мл) добавляли PPh₃(1.99 г; 7.52 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при 60°C, прежде чем добавляли воду (10.4 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1.5 ч. Летучие компоненты удаляли под сниженным давлением и водн. остаток разбавляли с ДХМ-MeOH (9:1; 25 мл) и водой (10 мл). Фазы разделяли и водн. слой экстрагировали с ДХМ-MeOH (9:1; 2*15 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением. Осадок очищали при помощи КХ (ДХМMeOH, содержащий градиент водн. NH₄OH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (1.25 г, 99% выход).

Ή ЯМР Щ₆-ДМСО) δ: 3.06 (s, 3H); 2.63-2.75 (m, 1H); 2.40-2.53 (m, наложенный с ДМСО, 1H); 2.16-

2.28 (m, 1H); 1.74-1.85 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.40 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 252.1 [M+H⁺] для Cj₀H₂₁NO₄S; By=0.47 мин.

O.v. трет-Бутиловый эфир Щ)-4-(5-бром-6-фториндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

Исходя из 5-бром-4-фтор-2-нитробензальдегида (0.6 г; 2.42 ммоль; коммерческий) и промежуточного соединения O.iv (0.64 г; 2.54 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.i, вариант

II, получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА градиент) в виде масла желтоватого цвета (1.1 г, 100% выход).

'11 ЯМР (df-ДМСО) δ: 8.51 (s, 1H); 8.17 (d, >7.1Гц, 1H); 7.59 (d, J=10.1 Гц, 1H); 4.56-4.68 (m, 1H); 4.37-4.50 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.70-2.84 (m, 1H); 2.38-2.58 (m, наложенный с ДМСО, 1H); 1.55 (s, 3H); 1.39 (s, 9H).

- 39 031562

МС (ЭРИ, m/z): 450.9 [M+H⁺] для C₁₇H₂₂N₂Oz|BrFS; By=0.91 мин.

Получение P. рац-трет-Бутил-((1R*,2R*)-2-йодэтинилциклопропилметокси)диметилсилан.

P.i. рац-трет-Бутил-[(Ш*^*)-2-(2,2-дибромвинил)циклопропилметокси]диметилсилан.

К смеси промежуточного соединения N.i.b (1.52 г, 5.96 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляли имидазол (0.823 г, 12.1 ммоль) и TBDMS-C1 (1.4 г, 9.3 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и ЭА (40 мл) и два слоя сцеживали. Орг. слой экстрагировали при помощи ЭА (2*30 мл), промывали посредством водн. нас. NaHCO3 (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухости с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали при помощи КХ (Hept-ЭА градиент), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного масла (1.56 г, 71% выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 5.83 (d, J=9.2 Гц, 1H); 3.58 (d, J=5.5 Гц, 3H); 1.55 (m, 1H); 1.19 (m, 1H); 0.87 (s, 9H); 0.87 (перекрытый m, 1H); 0.69 (m, 1H); 0.04 (s, 6H).

P.ii. рац-трет-Бутил-((1R*,2R*)-2-йодэтинилциклопропилметокси)диметилсилан.

К раствору промежуточного соединения P.i (1.56 г, 4.22 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному при -74°C добавляли по каплям в течение 25 мин BuLi (1.97М в гексанах; 4.29 мл; 8.45 ммоль), удерживая ВТ ниже -70°C. После перемешивания в течение 1 ч раствор нагревали до 0°C и по каплям в течение 47 мин, добавляли йод (1.76 г, 6.97 ммоль) в раствор в ТГФ (14.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили нас. раствором Na2S2O3 (50 мл). Две фазы разделяли. Водн. слой экстрагировали с ДХМ (2*150 мл). Объединенные орг. слои высушивали над Mg₂SO₄ и концентрировали до сухости с получением целевого соединения в виде желтого масла (1.61 г, колич.).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 3.58 (d, J=4.7 Гц, 2H); 1.24-1.44 (m, 2H); 0.86 (s, 9H); 0.86 (перекрытый m, 1H); 0.78 (перекрытый m, 1H); 0.04 (s, 6H).

Получение Q. (4-Этинил-3-фторфенил)метанол.

Исходя из (3-фтор-4-йодфенил)метанол (0.510 г; 2.0 ммоль; коммерческий) и триметилсилил ацетилен (0.31 мл, 1.1 экв.) и осуществляя по аналогии с получением E, стадии E.ii и E.iii, получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH) в виде бесцветного масла (0.23 г; выход: 96% для сочетания Соногашира и 79% для расщепления силила).

¹Н ЯМР δ М₆-ДМС’О): 7.51 (t, J=7.7 Гц, 1H); 7.18-7.24 (m, 1H); 7.12-7.17 (m, 1H); 5.42 (t, J=5.8 Гц, 1H); 4.53 (d, J=5.8 Гц, 2H); 4.45 (s, 1H).

Получение R. ^)-4-(5-этинил-6-фтор-индазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метил-Ы-[^)(тетрагидропиран-2-ил)окси]бутанамид.

R.i. ^)-4-(5-бром-6-фториндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метилмасляной кислоты.

К смеси из соединения согласно получению O (0.586 г, 1.3 ммоль) с 4N HCl в диоксане (7 мл) добавляли воду (0.26 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухости и совместно выпаривали с диэтиловым эфиром (3*15 мл) с получением указанной в заголовке кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета (0.52 г; колич.).

¹Н ЯМР М₆-ДМС’О) δ: 8.50 (s, 1H); 8.17 (d, >7.1Гц, 1H); 7.59 (d, J=10.0 Гц, 1H); 4.57-4.70 (m, 1H); 4.41-4.53 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.71-2.83 (m, 1H); 2.38-2.56 (перекрытый m, 1H); 1.56 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 395.01 [M+H⁺] для C₁₃H₁₄N₂O₄BrFS; By=0.73 мин.

R.ii. (R)-4-(5-бром-6-фториндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метил-N-[(RS)-(тетрагидропиран-2ил)окси]бутанамид.

К раствору промежуточного соединения R.i (0.52 г, 0.56 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли последовательно HOBT (0.411 г, 3.04 ммоль), TEA (0.64 мл, 4.63 ммоль), THP-ONH₂ (0.387 г, 3.3 ммоль) и EDC (0.583 г, 3.04 ммоль). После этого суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и ЭА (50 мл). Орг. слой промывали водой (50 мл), водн. NaHSO₄ (5% вес./вес., 30 мл), нас. NaHCO₃(50 мл) и соляным раствором (20 мл). Орг. слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухости, чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде смолы желтого цвета (0.43 г, 66% выход).

¹Н ЯМР М₆-ДМС’О) δ (смесь изомеров): 11.41 (br. s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.18 (d, J=7.1 Гц, 1H); 7.59 (d, J=10.2 Гц, 1H); 4.96 (br. s, 0.5H); 4.91 (br. s, 0.5H); 4.48-4.63 (m, 1H); 4.31-4.45 (m, 1H); 3.97-4.16 (m, 1H);

3.40-3.57 (m, 1H); 3.07 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.75-2.91 (m, 1H); 2.34-2.58 (перекрытый m, 1H); 1.63-1.77 (m, 3H); 1.53 (s, 1.5H); 1.38-1.62 (перекрытый m, 3H); 1.51 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 491.9 [M+H⁺] для C₁₈H₂₃N₃O₅BrFS; By=0.81 мин.

R.iii. (R)-4-(5-этинил-6-фториндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метил-N-[(RS)-(тетрагидропиран-2ил)окси]бутанамид.

В 7 мл колбу вводили последовательно промежуточное соединение R.ii (0.42 г; 0.85 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0.037 г; 0.07 ммоль), фторид цезия (0.258 г; 1.71 ммоль), дегазированный диоксан (0.77 мл) и этинил-три-н-бутилолово (0.52 мл; 1.71 ммоль). Раствор перемешивали при 80°C в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали до сухости и очищали при помощи КХ (Hept-ЭА с градиентом), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде пены желтоватого цвета (0.106 г, 28% выход), ¹Н ЯМР (de-ДМСО) δ/смесь изомеров): 11.37-11.45 (m, 1H); 8.50 (br. s, 1H); 8.05 (d, J=7.1 Гц, 1H);

- 40 031562

7.40-7.49 (m, 1H); 4.90-4.97 (m, 1H); 4.48-4.62 (m, 1H); 4.31-4.45 (перекрытый m, 1H); 4.33 (s, 1H); 3.984.15 (m, 1H); 3.47-3.57 (m, 1H); 3.07 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.73-2.92 (m, 1H); 2.34-2.54 (перекрытый m, 1H); 1.62-1.74 (m, 3H); 1.46-1.60 (перекрытый m, 3H); 1.54 (s, 1.5H); 1.52 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 438.0 [M+H⁺] для C₂₀H₂₄N₃O₅FS; By=0.79 мин.

Получение S. 3-(Йодэтинил)тиэтан-3-ол.

S.i. 3-((Триметилсилил)этинил)тиэтан-3 -ол.

К раствору ТМС-ацетилена (2.1 мл; 14.8 ммоль) в ТГФ (33 мл), охлажденному при -78°C, по каплям добавляли BuLi (1.97M; 8.5 мл; 16.7 ммоль) в течение 20 мин, удерживая ВТ ниже -68°C. Реакционную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 5 мин, затем давали нагреться до -20°C и снова охлаждали при -76°C. Раствор 3-тиэтанона (1.02 г; 11.3 ммоль, коммерческий) в ТГФ (4.2 мл) затем добавляли по каплям в течение 10 мин (ВТ ниже -69°C) и реакционную смесь перемешивали в течение 80 мин, прежде чем нагреть до КТ. Реакционную смесь гасили путем добавления соляного раствора (30 мл) и два раза экстрагировали посредством ЭА (2*40 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением с получением твердого вещества коричневого цвета (1.91 г, 91% выход).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.50 (s, 4Н); 2.67 (br. s, 1H); 0.19 (s, 9H).

S.ii. 3-Этинилтиэтан-3-ол.

Исходя из промежуточного соединения S.i (1.91 г, 10.3 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением E, стадия E.iii, указанный в заголовке алкин получали в виде масла желтоватого цвета (1.07 г; 91% выход).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.44-3.58 (m, 4Н); 2.71 (br. s, 1H); 2.64 (s, 1H).

S.iii. 3-(Йодэтинил)тиэтан-3-ол.

Исходя из промежуточного соединения S.ii (1.07 г; 9.38 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (1.83 г; 81% выход).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.43-3.57 (m, 4H); 2.71 (br. s, 1H).

Получение T. (1-(4-Этилфенил)циклопропил)метанол.

Исходя из (1-(4-йодфенил)циклопропил)метанола (0.660 г; 2.4 ммоль; коммерческий) и ТМСацетилена (0.51 мл; 1.5 экв.) и осуществляя по аналогии с получением E, стадии E.ii и E.iii (сочетание Соногашира: 96% выход; расщепление силила: 39% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде иголок желтоватого цвета (0.167 г).

'11 ЯМР (de-ДМСО) δ: 7.37 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 4.68 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 4.08 (s, 1Н), 3.53 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 0.81-0.92 (m, 2H), 0.67-0.79 (m, 2H).

Получение U. ((Ш^)-2-(бромэтинил)циклопропил)метилацетат и ((1К,2И)-2-(бромэтинил)циклопропил)метилацетат.

Рацемический продукт от получения (1.75 г) разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ B (Hept-EtOH 9-1; скорость потока: 20 мл/мин, УФ-детектирование при 223 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока: 0.8 мл/мин) составило 5.9 и 8.7 мин. Указанные в заголовке энантимеры были получены в виде прозрачных масел (0.64 г каждое).

Энантиомер первого элюирования с конфигурацией (1S,2S):

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.97 (dd, J=6.5, 11.7 Гц, 1H); 3.84 (dd, J=7.5, 11.7 Гц, 1H); 2.06 (s, 3H); 1.50 (m, 1H); 1.25 (m, 1H); 0.97 (m, 1H); 0.76 (m, 1H). [ct]_D=+96°(c=1.03; MeOH).

Энантиомер второго элюирования с конфигурацией (1R,2R):

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 3.97 (dd, J=6.5, 11.7 Гц, 1H); 3.84 (dd, J=7.5, 11.7 Гц, 1H); 2.06 (s, 3H); 1.50 (m, 1H); 1.25 (m, 1H); 0.97 (m, 1H); 0.76 (m, 1H). [«]_D=-94°(c=1.01; MeOH).

Соответствующие абсолютные конфигурации этих соединений были определены несмотря на преобразование энантиомера второго элюирования в соответствующие (S) и (R) сложные α-метокси-цтрифторметилфенилацетиловые эфиры и последующий анализ их спектров ЯМР, как описано у Tsuda et al. в Chem. Pharm. Bull. (2003), 51, 448-451.

Получение V. трет-Бутил (4-йод-2-метилбут-3-ин-2-ил)карбамат.

Исходя из трет-бутил-(2-метилбут-3-ин-2-ил)карбамата (1.02 г; 5.6 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1.49 г; 86% выход).

'11 ЯМР (CDCl₃) δ: 4.64 (s, 1H); 1.55 (s, 6H); 1.46 (s, 9H).

Получение W. ((1R,2R)-2-(4-йодфенил)циклопропил)метанол и ((Ш^)-2-(4-йодфенил)циклопропил)метанол.

рац-(транс-2-(4-Йодфенил)циклопропил)метанол (0.956 г; полученный, как описано в WO 2005/103032) разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ F (Hept-EtOH 3-1; скорость потока: 16 мл/мин, УФ-детектирование при 210 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока: 0.8 мл/мин) составляло 5.7 и 7.1 мин. Указанные в заголовке энантимеры были получены в виде порошков белого цвета (0.45 г каждый).

Энантиомер первого элюирования с конфигурацией (1R,2R):

- 41 031562 ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.54 (d, J=8.0 Гц, 2H); 6.86 (d, J=8.0 Гц, 2H); 4.56 (br. s, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.23 (m, 1H); 0.75-0.90 (m, 2H). [a]_D=-61° (c = 1.04, MeOH).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.54 (d, J=8.0 Гц, 2H); 6.86 (d, J=8.0 Гц, 2H); 4.56 (br. s, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.23 (m, 1H); 0.75-0.90 (m, 2H). [a]_D = +62° (c = 1.04, MeOH).

Соответствующие абсолютные конфигурации этих соединений были определены несмотря на преобразование энантиомера второго элюирования в соответствующие (S) и (R) сложные α-метокси-атрифторметилфенилацетиловые эфиры и последующий анализ их спектров ЯМР, как описано у Tsuda et al. в Chem. Pharm. Bull. (2003), 51, 448-451.

Получение X. (3-(4-Йодфенил)оксетан-3-ил)метанол.

Исходя из (3-(4-бромфенил)оксетан-3-ил)метанола (0.24 г; 0.98 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением E, стадия E.i, указанный в заголовке йодид получали после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.27 г, 94% выход).

Ή ЯМР М₆-ДМСО) δ: 7.69 (d, J=7.1 Гц, 2H); 6.96 (d, J=7.1 Гц, 2H); 5.10 (t, J=5.6 Гц, 1H); 4.60.4.73 (m, 4Н); 3.69 (d, J=5.3 Гц, 2Н).

Получение Y. N-(2-фтор-4-йодфенил)-2-гидроκсиацетамид.

Исходя из 2-((4-бром-2-фторфенил)амино)-2-оксоэтилацетат (1.0 г; 3.45 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением Е, стадия E.i, указанный в заголовке йодид получали в смеси с соответствующем ацетате. Смесь растворяли в MeOH (20 мл) и K₂CO₃ (2.5 г; 17.2 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли ЭА (100 мл) и воду (60 мл). Водн. фазу экстрагировали при помощи ЭА (100 мл). Объединенные орг. фазы промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухости, чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества коричневого цвета (0.8 г; 79% выход).

Ή ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО) δ: 7.66-7.78 (m, 2H); 7.51-7.57 (m, 1H); 5.85 (t, J=5.9 Гц, 1H); 4.02 (d, J=5.9 Гц, 2Н).

Получение Z. (RS)-1-((трет-бутилдифенилсилил)оκси)-4-йод-2-метилбут-3-ин-2-ол.

Исходя из (RS)-2-метилбут-3-ин-1,2-диола (1.031 г; 10.3 ммоль; полученного, как сообщается у Knight and Qing в Tetrahedron Lett. (2009), 50(26), 3534-3537) и TBDPS-C1 (3.95 мл; 15.4 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением P, стадия P.i. (добавление каталитического количества DMAP; 90% выход) и получением G (100% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (ДХМ) в виде бесцветного масла (0.77 г).

Ή ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО) δ: 7.62-7.71 (m, 4H); 7.36-7.50 (m, 6H); 5.52 (s, 1H); 3.56 (d, J=8.6 Гц, 1H); 3.43 (d, J=8.6 Гц, 1H); 1.39 (s, 3H); 1.02 (s, 9H).

Получение AA. трет-Бутил (3-(йодэтинил)оксетан-3-ил)карбамат.

AA.i. трет-Бутил (3 -((триметилсилил)этинил)оксетан-3-ил)карбамат.

К раствору гидрохлорида 3-((триметилсилил)этинил)оксетан-3-амина (0.123 г; 0.6 ммоль; коммерческий) в ДХМ (3 мл) добавляли TEA (0.18 мл; 1.29 ммоль) и Boc₂O (0.272 г; 1.25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Снова добавляли Boc₂O (0.272 г; 1.25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ (5 мл) и добавляли нас. водн. NaHCO3 (5 мл). Фазы разделяли и водн. слой экстрагировали два раза посредством ДХМ (2*5 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (5 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали до сухости, чтобы получить соединение, указанное в заголовке, слегка загрязненное посредством Boc₂O, в виде смолы белого цвета (0.312 г).

Ή ЯМР (CDCl₃) δ: 4.72-4.81 (m, 4Н); 3.05 (br. s, 1H); 1.47 (s, 9H); 0.18 (s, 9H).

AA.ii. трет-Бутил (3-этинилоксетан-3-ил)карбамат.

К раствору из промежуточного соединения AA.i (0.211 г; 0.783 ммоль) в MeOH (1.6 мл) добавляли K₂CO₃ (0.162 г; 1.17 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали два раза посредством ДХМ (2*10 мл) и орг. слой высушивали над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали до сухости. Сырой продукт очищали при помощи КХ (РЕ-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (0.173 г).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 5.02 (br. s, 1H); 4.84 (d, J=6.2 Гц, 2H); 4.73 (d, J=6.2 Гц, 2H); 2.57 (s, 1H); 1.47 (s, 9H).

AA. iii. трет-Бутил (3-(йодэтинил)оксетан-3-ил)карбамат.

Исходя из промежуточного соединения AA.ii (сырое; 0.154 г; 0.783 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением P, стадия P.ii, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0.234 г; 92% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 5.02 (br. s, 1H); 4.81-4.85 (m, 2H); 4.70-4.75 (m, 2H); 1.47 (s, 9H).

Получение AB. 2-Оксо-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этилацетат.

AB. i. 2-((4-Йодфенил)амино)-2-оксоэтилацетат.

К раствору из 4-йоданилина (2.15 г; 9.82 ммоль; коммерческий) в ДХМ (25 мл) по каплям добавляли ацетоксиацетилхлорид (1.16 мл; 10.8 ммоль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали в течение 1.5 ч.

- 42 031562 при КТ. Добавляли воду (30 мл). Орг. слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости, чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества светлофиолетового цвета (3.12 г, 100% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, dr-ДМСО) δ: 10.18 (s, 1Н); 7.66 (d, J=8.8 Гц, 2H); 7.42 (d, J=8.8 Гц, 2H); 4.64 (s, 2H); 2.12 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 318.8 [M+H⁺] для C₁₀H₁₀NO₃I; By=0.76 мин.

AB. ii. 2-Оксо-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этилацетат.

Исходя из промежуточного соединения AB.i (1.0 г; 3.15 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением D, получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде масла коричневого цвета (0.43 г; 43% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 10.20 (s, 1Н); 7.57-7.64 (m, 4Н); 4.63-4.68 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.29 (s, 12H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 320.0 [M+H⁺] для C₁₆H₂₂NO₅B; By=0.82 мин.

Получение AC. 2-(3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этан-1-ол.

AC. i. Этил 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)ацетат.

Исходя из этил-2-(4-бром-3-фторфенокси)ацетата (1.0 г; 3.61 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением D, получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде желтого масла (0.816 г, 70% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 7.53-7.57 (m, 1Н); 6.75-6.81 (m, 2Н); 4.86 (s, 2H); 4.17 (q, J=7.1 Гц, 2H); 1.28 (s, 12H); 1.21 (t, J=7.1 Гц, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 324.9 [M+H⁺] для Ci₆H₂₂NO₅BF; By=0.93 мин.

AC.ii. 2-(3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этан-1-ол.

NaBH₄ (0.14 г; 3.76 ммоль) добавляли порциями к охлажденному льдом этанолу раствора (4.5 мл) промежуточного соединения AC.i (0.81 г; 2.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Последовательно добавляли ацетон (0.37 мл), ЭА (5 мл) и воду (10 мл) при КТ. Растворители отгоняли под сниженным давлением. ЭА (20 мл) добавляли к полученному остатку. Эту орг. фазу промывали водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, затем концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ДХМ-МеОН градиент), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (0.48 г; 68% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 7.52-7.57 (m, 1Н); 6.79 (dd, J=2.3, 8.4 Гц, 1H); 6.74 (dd, J=2.2, 11.5 Гц, 1H); 4.90 (t, J=5.5 Гц, 1H); 4.00-4.05 (m, 2H); 3.68-3.73 (m, 2H); 1.28 (s, 12H).

Получение AD. ((1 -(Бромэтинил)циклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

К смеси из бромида (дибромметил)трифенилфосфония (8.527 г; 16.6 ммоль, полученному, как описано в Fuerst et al., J. Org. Chem. (2013), 78(17), 8748-8758) и ТГФ (40 мл) добавляли раствор tBuOK (1M в ТГФ; 16.6 мл; 16.6 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 мин при КТ, затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор 1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропанкарбальдегида (2.2 г; 6.62 ммоль; полученного, как описано в WO 2010/135536) в ТГФ (23 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и tBuOK (1M в ТГФ; 29.1 мл; 29.1 ммоль), добавляли быстро и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили соляным раствором (150 мл). Водн. слой экстрагировали посредством Et₂O (3x150 мл). Объединенные орг. фазы промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept/ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (2.052 г, 75% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, d^d^OT) δ: 7.59-7.70 (m, 4Н); 7.37-7.53 (m, 6H); 3.56 (s, 2H); 1.01 (s, 9H); 0.820.89 (m, 2H); 0.71-0.76 (m, 2H).

Получение AE. ((3 -(Бромэтинил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -ил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

AE.i. Бицикло [1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанол.

К раствору из диметил бицикло[1.1.1]пентан-1,3-дикарбоксилата (1.74 г; 9.45 ммоль; коммерческий) в ТГФ (12 мл), охлажденному при 0°С, по каплям добавляли LiAlH₄ (2.4M в ТГФ; 5.29 мл; 12.7 ммоль) в течение 45 мин, удерживая ВТ ниже 15°С. Суспензию перемешивали при КТ в течение 3 ч. Сырую смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили последовательно водой (0.48 мл), 15% раствором NaOH (0.48 мл) и водой (1.44 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 35 мин. Затем добавляли ТГФ (17 мл) и MgSO4 и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, прежде чем отфильтровать, и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (1.2 г; 99% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, d^d^OT) δ: 4.40 (t, J=5.5 Гц, 2H); 3.35 (d, J=5.6 Гц, 4Н); 1.46 (s, 6H).

AE.ii. (3 -(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)метанол.

К суспензии из NaH (60% в минеральном масле; 0.23 г; 5.67 ммоль) в ТГФ (4.5 мл) медленно добавляли при КТ раствор промежуточного соединения AE.i (0.66 г; 5.16 ммоль) в ТГФ (3.3 мл), удерживая ВТ ниже 27°С. После 1 ч перемешивания раствор TBDPS-C1 (1.36 мл; 5.16 ммоль) в ТГФ (2.8 мл) по каплям добавляли в течение 15 мин. Раствор перемешивали в течение 4 ч, затем разбавляли в Et₂O (20 мл). Орг. фазу промывали соляным раствором (2*20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрирова

- 43 031562 ли до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0.49 г; 26% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 7.56-7.64 (m, 4H); 7.39-7.50 (m, 6H); 4.43 (t, J=5.6 Гц, 1H); 3.64 (s, 2H); 3.36 (d, J=5.5 Гц, 2H); 1.49 (s, 6H); 1.01 (s, 9H).

AE.iii. 3 -(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)бицикло [1.1.1]пентан-1-карбальдегид.

К раствору из промежуточного соединения AE.ii (1.09 г; 2.98 ммоль) в ДХМ (6.9 мл), охлажденному до -10°С, добавляли DIPEA (1.59 мл; 9.31 ммоль) в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли раствор из комплекса Pyr-SO₃ (45%; 1.44 г; 4.07 ммоль) в ДМСО (4.03 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 0°С и 1 ч при КТ. Реакционную смесь распределяли между водой (35 мл) и ДХМ (20 мл). Два слоя разделяли и водн. слой экстрагировали посредством ДХМ (15 мл). Объединенные орг. слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток выпаривали совместно с толуолом (2*10 мл) и затем очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (0.94 г, 87% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 9.53 (s, 1H); 7.57-7.62 (m, 4H); 7.41-7.49 (m, 6Н); 3.68 (s, 2H); 1.86 (s, 6H); 1.01 (s, 9H).

AE.iv. трет-Бутил((3 -(2,2-дибромвинил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)метокси)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения AE.iii (0.94 г; 2.58 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением N, стадия N.i, получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде желтого масла (1.2 г; 89% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, d^'d^^) δ: 7.57-7.61 (m, 4H); 7.41-7.49 (m, 6H); 6.74 (s, 1H); 3.64 (s, 2H); 1.90 (s, 6H); 1.01 (s, 9H).

AE.v. ((3-(Бромэтинил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -ил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

Раствор промежуточного соединения AE.iv (0.45 г; 0.86 ммоль) в ТГФ (2 мл), охлажденный при -78°С обрабатывали посредством раствора tBuOK (1М; 3.8 мл; 3.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем разбавляли с соляным раствором (8 мл) и давали достичь КТ. Добавляли Et₂O (15 мл). Водн. фазу экстрагировали посредством Et₂O (15 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости, чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (0.37 г, 97% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 7.55-7.60 (m, 4H); 7.41-7.49 (m, 6H); 3.60 (s, 2H); 1.91 (s, 6H); 1.00 (s, 9H).

Получение AF. ^)-2-(4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Суспензию из 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (0.5 г; 2.1 ммоль; коммерческий), Щ)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (0.6 г; 2.1 ммоль; коммерческий) и K₂CO₃ (0.58 г; 4.2 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли с водой (40 мл). Смесь экстрагировали при помощи ЭА (3*20 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (15 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла, которое при отстаивании кристаллизуется (0.38 г; 51% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 7.52-7.58 (m, 1H); 6.75-6.83 (m, 2H); 4.37-4.44 (m, 1H); 4.06-4.11 (m, 2H); 3.99-4.04 (m, 1H); 3.74 (dd, J=6.4, 8.4 Гц, 1H); 1.35 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.28 (s, 12H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 353.1 [M+H⁺] для Cj₈H₂₆O₅BF; By=0.95 мин.

Получение AG. (4-(((Ш*ад*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)этинил)фенил)бороновая кислота.

AG. i. (1 S*,2 S*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропан-1-карбальдегид.

Исходя из диэтил транс-1,2-циклопропан-1,2-дикарбоксилата (24.96 г; 130 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с получением AE, стадии от AE.i до AE.iii (восстановление: 100% выход; защита силила: 67% выход; и окисление Сверна: 76% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде бесцветного масла.

'll ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 9.07 (s, 0.5 Н), 9.06 (s, 0.5H); 7.65-7.69 (m, 4H); 7.40-7.49 (m, 6Н); 3.763.81 (m, 1H); 3.64-3.69 (m, 1H); 1.83-1.89 (m, 1H); 1.73-1.80 (m, 1H); 1.25-1.30 (m, 1H); 1.10-1.15 (m, 1H); 1.06-1.08 (m, 9H).

AG.ii. трет-Бутил(((Ш*ад*)-2-этинилциклопропил)метокси)дифенилсилан.

Суспензию промежуточного соединения AG.i (1.890 г; 5.58 ммоль) и K₂CO₃ (1.543 г; 11.2 ммоль) в MeOH (50 мл) обрабатывали по каплям с диметил 1-диазо-2-оксопропилфосфонат (1.180 г; 6.14 ммоль; коммерческий). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, перед тем как концентрировать до сухости. Остаток растворяли в ДХМ (50 мл) и промывали посредством воды (40 мл) и соляным раствором. Орг. слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного масла (1.65 г; 88% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.65-7.70 (m, 4H); 7.39-7.47 (m, 6H); 3.65-3.73 (m, 1H); 3.58-3.64 (m,

- 44 031562

1H); 1.79-1.85 (m, 1H); 1.39-1.47 (m, 1H); 1.20-1.27 (m, 1H); 1.04-1.10 (m, 9H); 0.84-0.89 (m, 1H); 0.78-0.84 (m, 1H).

AG.iii. (4-(((Ш*^*)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)этинил)фенил)бороновая кислота.

Смесь из 4-йодфенилбороновой кислоты (1.214 г; 4.9 ммоль; коммерческий) и Pd(PPh₃)₄ (0.085 г; 0.0735 ммоль) в пирролидине (10.1 мл; 123 ммоль) дегазировали. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали посредством промежуточного соединения AG.ii (1.64 г; 4.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и концентрировали до сухости. Остаток разбавляли с водой (80 мл) и ЭА (100 мл). Водн. фазу подкисляли посредством 1N HCl до pH 3 и экстрагировали при помощи ЭА (100 мл). Орг. слой промывали водой (80 мл) и соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде пены желтого цвета (1.1 г; 49% выход).

'11 ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 8.11-8.18 (m, 2H); 7.68-7.74 (m, 4H); 7.49-7.55 (m, 2H); 7.39-7.49 (m, 6H); 3.63-3.82 (m, 2H); 1.53-1.60 (m, 1H); 1.44-1.52 (m, 1H); 1.09 (s, 9H); 0.91-1.04 (m, 2H).

Получение AH. трет-Бутил ((3R,6S)-6-(бромэтинил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат.

Исходя из трет-бутил ((3R,6S)-6-формилгетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамата (3.1 г; 13.6 ммоль, полученного, как описано в Surivet et al., J. Med. Chem. (2013), 56, 7396-7415) и действуя последовательно по аналогии с получением N, стадия N.i (68% выход) и получением AE, стадия AE.v (97% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде твердого вещества белого цвета (2.7 г).

'11 ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 6.84 (d, J=7.6 Гц, 1H); 4.13 (dd, J=2.7, 10.1 Гц, 1H); 3.76 (dd, J=3.0, 10.5 Гц, 1H); 3.59-3.63 (m, 1H); 3.00-3.05 (m, 1H); 1.87-1.93 (m, 1H); 1.80-1.86 (m, 1H); 1.75-1.79 (m, 1H); 1.52-1.61 (m, 1H); 1.38 (s, 9H).

Получение AI. ди-трет-Бутил ((1-(4-этилфенил)циклопропил)метил)фосфат.

К раствору из соединения согласно получению T (0.051 г; 0.3 ммоль) в ТГФ (1.8 мл) при 0°С добавляли тетразол (0.45М в MeCN; 0.12 мл; 1.38 ммоль) и ди-трет-бутил диизопропилфосфорамидит (0.36 мл; 1.14 ммоль; коммерческий). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Тетразол (0.45М в MeCN; 0.04 мл; 0.46 ммоль) и ди-трет-бутил диизопропилфосфорамидит (0.12 мл; 0.38 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали при КТ в течение ночи. Тетразол (0.45М в MeCN; 0.08 мл; 0.92 ммоль) и ди-трет-бутил диизопропилфосфорамидит (0.24 мл; 0.76 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 дней. Затем тетразол (0.45М в MeCN; 0.04 мл; 0.46 ммоль) и ди-трет-бутил диизопропилфосфорамидит (0.12 мл; 0.38 ммоль) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение выходных дней. Смесь охлаждали до 0°С и H₂O₂ (35%; 3.2 мл) медленно добавляли в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавляли воду (5 мл). Водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (2*15 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (10 мл), высушивали над MgSO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухости. После очистки остатка посредством КХ (Hept-ЭА), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0.067 г; 62% выход).

'11 ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.39-7.43 (m, 2H); 7.29-7.32 (m, 2H); 4.02 (d, J=5.5 Гц, 2H); 3.04 (s, 1H); 1.40 (s, 18H); 0.98-1.01 (m, 2H); 0.91-0.94 (m, 2H).

Получение AJ. (1-(4-Этилфенил)циклопропил)метил диметилглицинат.

К раствору соединения согласно получению T (0.20 г; 1.18 ммоль) в ДХМ (13 мл) добавляли N,Nдиметилглицин (0.13 г; 1.18 ммоль), EDC (0.31 г; 1.6 ммоль) и DMAP (0.19 г; 1.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 27 ч. Раствор водн. NaHCO3 (5%; 5 мл) добавляли к реакционной смеси. Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ (2*20 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ДХМMeOH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтого масла (0.23 г; 76% выход).

'11 ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 7.37-7.41 (m, 2H); 7.26-7.30 (m, 2H); 4.21 (s, 2H); 4.13 (s, 1H); 3.10 (s, 2H); 2.17 (s, 6H); 0.97-1.01 (m, 2H); 0.90-0.94 (m, 2H).

МС (ЭРИ, m/z): 258.07 [M+H⁺] для C₁₆H₁₉NO₂; By=0.63 мин.

Получение AK. (3aR,5S,6aS)-5-(бромэтинил)-2,2-диметилтетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол. Исходя из (3aR,5S,6aS)-5-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилтетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксола (2.06 г; 6.32 ммоль; полученного, как описано в WO 2013/170030) и осуществляя по аналогии с получением AE, стадия AE.v, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1.37 г, 88% выход).

'11 ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.60-4.63 (m, 2H); 2.85-2.93 (m, 1H); 2.12-2.17 (m, 2H); 1.51-1.60 (перекрытый m, 2H); 1.41 (s, 3H); 1.26 (s, 3H).

Получение AL. трет-Бутил (1-(йодэтинил)циклопропил)карбамат.

Исходя из трет-бутил 1-этинилциклопропилкарбамата (0.855 г; 4.88 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением G (91% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1.36 г).

'11 ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.85-5.16 (br. s, 1H); 1.49 (s, 9H); 1.18-1.24 (m, 2H); 1.05-1.11 (m, 2H).

- 45 031562

Получение AM. (1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-(3-йодпроп-2-ин-1 -ил)циклобутан-1 -ол.

AM.i. (1 S,3R)-3 -(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1 -(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1 -ил)циклобутан-1-ол.

К раствору из 3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклобутан-1-она (2 г; 3.54 ммоль; полученного, как описано в WO 2006/063281) в сухом ТГФ (5.9 мл) при КТ под атмосферой азота добавляли раствор триметил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-1-ин-1-ил)силана (1.27 г; 5.32 ммоль; коммерческий) в сухом ТГФ (5.9 мл), после чего следовал ZnEt₂ (15% в толуоле; 0.73 мл; 1.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Добавляли воду (10 мл), осторожно добавляли водн. HCl (6М; 0.3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь экстрагировали при помощи ЭА (3*15 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (15 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Осадок очищали при помощи КХ (Hept.-ЭА) с получением загрязненного целевого продукта в виде бесцветного масла (2 г; колич.).

Ή ЯМР (500 МГц, ds-ДМСО) δ: 7.59-7.63 (m, 4H); 7.41-7.49 (m, 6H); 5.09 (s, 1H); 3.62 (d, J=6.8^, 2H); 2.31 (s, 2H); 1.88-1.99 (m, 3H); 1.22-1.31 (m, 2H); 1.00 (s, 9H); 0.07 (s, 9 Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 451.0 [M+H⁺] для C₂₇H₃₈O₂Sii; By=1.14 мин.

AM. ii. (1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-(3 -йодпром-2-ин-1-ил)циклобутан-1 -ол.

Исходя из промежуточного соединения AM.i (сырое; 2 г; 1.77 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением E, стадия E.iii (72% выход) и получением G (48% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде желтого масла (0.4 г), которое кристаллизовалось.

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 3.69 (d, J=5.5 Гц, 2H); 2.71 (s, 2H); 2.29-2.35 (m, 2H); 2.15 (m, 1H); 1.891.95 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 266.95 [M+H⁺] для C₈H₁₁O₂I; By=0.52 мин.

Получение AN. (((^^)-2-(бромэтинил)-2-метилциклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

AN. i. ((1R,2R)-2-(гидроксиметил)-1-метилциклопропил)метилацетат.

К раствору ((1R,2R)-2-формил-1-метилциклопропил)метилацетата (0.925 г; 5.92 ммоль, полученному, как описано в WO 2012/154204) в MeOH (10 мл) порциями при 0°C добавляли NaBH₄ (0.297 г; 7.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 80 мин при 0°C затем в течение 30 мин при КТ. Добавляли воду (10 мл) и ДХМ (40 мл) и фазы разделяли. Водн. слой экстрагировали посредством ДХМMeOH 9-1 (2*15 мл) и объединенные орг. слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.968 г; колич.).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 3.89 (d, J=11.3 Гц, 1H); 3.82 (d, J=11.3 Гц, 1H); 3.74-3.80 (m, 1H); 3.493.56 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.09-1.15 (m, 1H); 0.70-0.76 (m, 1H); 0.27-0.31 (m, 1H).

AN.ii. ((1R,2R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-метилциклопропил)метилацетат.

Исходя из промежуточного соединения AN.i (0.94 г; 5.92 ммоль) и TBDPSC1 (1.6 мл; 6.03 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением P, стадия P.i, получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде бесцветного масла (2.29 г; 97% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.66-7.70 (m, 4H); 7.35-7.45 (m, 6H); 3.84 (s, 2H); 3.82-3.88 (перекрытый m, 1H); 3.46-3.55 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 1.14 (s, 3H); 1.05 (s, 9H), 1.03-1.11 (перекрытый m, 1H); 0.59-0.65 (m, 1H); 0.14-0.19 (m, 1H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 397.01 [M+H⁺] для C₂₄H₃₂O₃Si ; By=1.13 мин.

AN.iii. ((1R,2R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-метилциклопропил)метанол.

К раствору из промежуточного соединения AN.ii (2.29 г; 5.77 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли K₂CO₃ (1.59 г; 11.5 ммоль). Суспензию перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали посредством ДХМ. Фильтрат выпаривали под сниженным давлением. Остаток распределяли между водой (30 мл) и ДХМ (40 мл). Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ-MeOH 9-1 (40 мл) и ЭА-MeOH 9-1 (40 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (1.59 г; 78% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.66-7.72 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 3.86 (dd, J=5.8, 11.1 Гц, 1H); 3.49 (dd, J=8.7, 11.1 Гц, 1H); 3.38 (d, J=11.0 Гц, 1H); 3.30 (d, J=11.0 Гц, 1H); 1.16 (s, 3H); 1.05 (s, 9H); 0.95-1.02 (m, 1H); 0.55 (dd, J=4.8, 9.0 Гц, 1H); 0.12-0.16 (m, 1H).

AN.iv. (((1R,2R)-2-(бромэтинил)-2-метилциклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения AN.iii (1.59 г; 4.5 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением AE, стадия AE.iii (92% выход), получением N, стадия N.i (85% выход) и получением AE, стадия AE.v (98% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1.48 г).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.65-7.72 (m, 4H); 7.36-7.46 (m, 6H); 3.79 (dd, J=5.6, 11.5 Гц, 1H); 3.49 (dd, J=8.4, 11.5 Гц, 1H); 1.43-1.51 (m, 1H); 1.25 (s, 3H); 1.05 (s, 9H); 1.02 (dd, J=4.7, 9.1 Гц, 1H); 0.37 (dd, J=4.7, 6.4 Гц, 1Н).

- 46 031562

Получение AO. трет-Бутил((3-(йодэтинил)оксетан-3-ил)метокси)дифенилсилан.

AO.i. 3-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)оксетан-3-карбальдегид.

Исходя из оксетан-3,3-диилдиметанола (5 г; 42.3 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с получением AE, стадии AE.i (95% выход) и AE.ii (90% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (Hept-ЭА) в виде бесцветного масла (12.87 г).

' Н ЯМР (500 МГц, d^'d^OT) δ: 9.82 (s, 1H); 7.59-7.62 (m, 4H); 7.44-7.50 (m, 6Н); 4.66 (d, J=6.3 Гц, 2H); 4.43 (d, J=6.3 Гц, 2H); 4.15 (s, 2H); 0.98 (s, 9H).

AO. ii. трет-Бутил((3-(йодэтинил)оксетан-3-ил)метокси)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения AO.i (2 г; 5.64 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением AG, стадия AG.ii (87% выход) и получением G (41% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3) в виде бесцветного масла (0.94 г).

'Н ЯМР (500 МГц, df-ДМСО) δ: 7.64-7.72 (m, 4H); 7.42-7.54 (m, 6H); 4.58 (d, J=5.8 Гц, 2H); 4.48 (d, J=5.8 Гц, 2H); 3.90 (s, 2H); 1.03 (s, 9H).

Получение AP. ((Ш^)-2-(бромэтинил)-1-метилциклопропил)метилацетат.

AP. i. (R,E)-3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилаллилацетат.

К раствору из (R,E)-3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-ола (1.4 г; 8.1 ммоль; полученного, как сообщается в Smith III et al., Tetrahedron (2009), 65(33), 6470-6488) в ТГФ (48 мл) добавляли TEA (2.8 мл; 20.1 ммоль). Затем AcCl (1.2 мл; 16.5 ммоль) по каплям добавляли в течение 10 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (80 мл) и экстрагировали при помощи ЭА (3*50 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и фильтрат удаляли под сниженным давлением. Сырой продукт очищали при помощи КХ (РЕ-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного масла (1.64 г; 94% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 5.48-5.51 (m, 1H); 4.79-4.84 (m, 1H); 4.44-4.52 (m, 2H); 4.07-4.11 (m, 1H); 3.55 (t, J=8.0 Гц, 1H); 2.09 (s, 3H); 1.75 (d, J=1.3 Гц, 3H); 1.43 (s, 3H); 1.40 (s, 3H).

АР.п. ((Ш^)-2-(Щ)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1 -метилциклопропил)метилацетат.

К механически перемешиваемому раствору промежуточного соединения AP.i (1.64 г; 7.65 ммоль) в толуоле (102 мл), охлажденному до -25°C, по каплям добавляли ZnEt₂ (15% в толуоле; 34.5 мл; 38.3 ммоль) в течение 20 мин, удерживая ВТ ниже -20°C. Затем по каплям добавляли дийодметан (6.5 мл; 79.9 ммоль) в течение 10 мин, удерживая ВТ ниже -20°C. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 2 ч, затем давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили при помощи нас. водн. NH₄Cl (33 мл) и экстрагировали с Et₂O (4*30 мл). Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. Na₂S₂O₃ (30 мл), воды (30 мл) и соляным раствором (30 мл), затем высушивали над MgSO₄ и фильтровали. После выпаривания фильтрата под сниженным давлением получали масло желтого цвета (22.4 г). Сырой продукт очищали при помощи КХ (РЕ-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (1.4 г; 80% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.09 (dd, J=5.9, 7.9 Гц, 1H); 3.89 (d, J=11.3 Гц, 1H); 3.77 (d, J=11.3 Гц, 1H); 3.70-3.76 (перекрытый m, 1H); 3.61-3.66 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 1.13 (s, 3H); 0.85-0.95 (m, 2H); 0.56 (t, >5.0Гц, 1Н).

AP.iii. ((1 S,2S)-2-((R)-1,2-дигидроксиэтил)-1-метилциклопропил)метилацетат.

Смесь промежуточного соединения AP.ii (1.4 г; 6.1 ммоль) в AcOH (80%; 14 мл) перемешивали при КТ в течение 23 ч. Смесь добавляли к нас. водн. NaHCO3 (100 мл; pH 6-7) и водн. слой экстрагировали посредством ДХМ (3*60 мл). Объединенные орг. слои промывали водой (10 мл) и соляным раствором (20 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток выпаривали совместно с циклогексаном. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ДХМ-MeOH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (1 г: 87% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 3.89 (d, J=11.3 Гц, 1H); 3.74 (d, J=11.3 Гц, 1H); 3.68 (dd, J=3.4, 11.2 Гц, 1H); 3.57 (dd, J=7.4, 11.2 Гц, 1H); 3.33-3.39 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 1.16 (s, 3H); 0.89 (td, J=5.7, 9.0 Гц, 1H); 0.80 (dd, J=4.9, 8.8 Гц, 1H); 0.48 (t, J=5.3 Гц, 1Н).

AP.iv. ((Ш^)-2-формил-1-метилциклопропил)метилацетат.

К раствору промежуточного соединения AP.iii (1 г; 5.3 ммоль) в ТГФ (16.5 мл), воды (3.4 мл) и нас. водн. NaHCO₃ (1.6 мл), охлажденного до 0°C, добавляли NaIO₄ (1.48 г; 6.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали посредством Et₂O. Водн. слой экстрагировали посредством Et₂O (3*40 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до сухости. Получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0.81 г; 98% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 9.47 (d, J=4.7 Гц, 1H); 4.00 (d, J=11.4 Гц, 1H); 3.85 (d, J=11.4 Гц, 1H); 2.09 (s, 3H); 1.92-1.97 (m, 1H); 1.39 (t, J=5.3 Гц, 1H); 1.32 (s, 3H); 1.21 (dd, J=5.0, 8.3 Гц, 1Н).

AP.v. ((Ш^)-2-(бромэтинил)-1-метилциклопропил)метилацетат.

Исходя из промежуточного соединения AP.iv (0.81 г; 5.19 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением N, стадии N.i (81% выход) и N.ii (62% выход), получали указанное в заголовке

- 47 031562 соединение после очищения посредством КХ (РЕ/ТВМЕ) в виде бесцветного масла (0.6 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 3.89 (d, J=11.4 Гц, 1H); 3.80 (d, J=11.4 Гц, 1H); 2.07 (s, 3H); 1.39 (dd, J=5.5, 8.9 Гц, 1H); 1.27 (s, 3H); 0.94 (dd, J=4.8, 8.9 Гц, 1H); 0.65 (t, J=5.1 Гц, 1Н).

Получение AQ. трет-Бутил (2-((3-(йодэтинил)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамат.

AQ.i. Метил 3-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)циклопентан-1-карбоксилат.

К раствору из гидрохлорида метил-3-аминоциклопентан карбоксилата (0.87 г; 4.58 ммоль; коммерческий) в ДМФ (17 мл) добавляли последовательно HOBT (1.29 г; 9.26 ммоль), TEA (2.2 мл; 15.8 ммоль); Boc-Gly-OH (0.845 г; 4.82 ммоль; коммерческий) и EDC (1.58 г; 8.14 ммоль). Реакционную смесь разбавляли с ДМФА (6 мл) и суспензию перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между водой (20 мл) и ЭА (40 мл). Орг. слой промывали водой (20 мл), водн. NaHSO₄ (15%; 20 мл), нас. водн. NaHCO₃ (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушивали над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1.41 г; колич.).

¹Н ЯМР (500 МГц, d^'d^TO) δ: 7.78 (d, J=7.3 Гц, 1H); 6.86 (t, J=6.0 Гц, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.47 (d, J=6.1rn, 2H); 2.76-2.85 (m, 1H); 2.08-2.16 (m, 1H); 1.77-1.87 (m, 3H); 1.54-1.62 (m, 1H); 1.41-1.48 (m, 1H); 1.33-1.39 (перекрытый m, 1H); 1.37 (s,9H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 301.05 [M+H⁺] для C₁₄H₂₄N₂O₅; By=0.67 мин.

AQ.ii. трет-Бутил (2-((3-(гидроксиметил)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамат.

К раствору из промежуточного соединения AQ.i (1.38 г; 4.58 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли DIBAH (1М в толуоле; 19 мл) при 0°С в течение 1.5 ч, удерживая ВТ ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасили посредством медленного добавления воды (11 мл) в течение 10 мин. После 2 ч перемешивания смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат выпаривали под сниженным давлением. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ДХМMeOH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде пены белого цвета (0.604 г; 48% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, df-ДМСО) δ: 7.68 (d, J=7.4 Гц, 1H); 6.82 (t, J=5.9 Гц, 1H); 4.50 (t, J=5.2^, 1H); 3.91-4.06 (m, 1H); 3.46 (d, 1=6.1Гц, 2H); 3.28-3.32 (m, 2H); 1.90-2.02 (m, 2H); 1.72-1.81 (m, 1H); 1.56-1.64 (m, 1H); 1.31-1.44 (перекрытый m, 2H); 1.37 (s, 9H); 1.01-1.11 (m, 1H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 273.07 [M+H⁺] для C₁₃H₂₄N₂O₄; By=0.56 мин.

AQ.iii. трет-Бутил (2-((3-формилциклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамат.

Исходя из промежуточного соединения AQ.ii (0.604 г; 2.22 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением AE, стадия AE.iii, получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH) в виде желтого масла (0.483 г; 81% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 271.09 [M+H⁺] для C₁₃H₂₂N₂O₄; By=0.59 мин.

AQ.iv. трет-Бутил (2-((3-(йодэтинил)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамат.

Исходя из промежуточного соединения AQ.iii (0.483 г; 1.79 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением AG, стадия AG.ii (87% выход) и получением G (90% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH) в виде пены желтого цвета (0.55 г; 1-1 цис-транс-смесь).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 6.13-6.20 (m, 0.5H); 6.01-6.08 (m, 0.5H); 5.08 (br. s, 1H); 4.26-4.41 (m, 1H); 3.75 (d, J=5.3 Гц, 1H); 3.72 (d, J=5.9 Гц, 1H); 2.88-3.00 (m, 1H); 2.26-2.33 (m, 0.5H); 2.16-2.24 (m, 0.5H); 1.99-2.12 (m, 0.5H); 1.90-1.98 (m, 0.5H); 1.67-1.88 (m, 2H); 1.54-1.66 (перекрытый m, 1H); 1.36-1.49 (перекрытый m, 1H); 1.47 (s, 4.5H); 1.45 (s, 4.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 392.88 [M+H⁺] для C₁₄H₂₁N₂O₃I; By=0.80 мин.

Получение AR. (S)-4-((1R,2R)-2-(бpомэтинил)циклопpопил)-2,2-диметил-1,3-диоксолaн.

Исходя из (1R,2R)-2-((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолaн-4-ил)циклопpопaн-1-кapбaльдегидa (1 г; 5.88 ммоль; полученного, как описано в Mohapatra et al., Tetrahedron Lett. (2012), 53(49), 6718-6720) и действуя последовательно по аналогии с получением N, стадия N.i (79% выход) и получением AE, стадия AE.v (92 % выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством КХ (РЕ-ТВМЕ) в виде желтого масла (1.05 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.08-4.13 (m, 1H); 3.72-3.77 (m, 1H); 3.63-3.68 (m, 1H); 1.41 (s, 3H); 1.20-1.35 (перекрытый m, 2H); 1.32 (s, 3H); 0.83-1.00 (m, 2H).

Получение AS. трет-Бутил (((1R,2R)-2-(йодэтинил)циклопpопил)метил)кapбaмaт.

Исходя из трет-бутил (((1R,2R)-2-фоpмилциклопpопил)метил)кapбaмaтa (0.56 г; 2.81 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с получением AG, стадия AG.ii (колич.) и получением G (87% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0.746 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.64 (br. s, 1H); 3.08-3.17 (m, 1H); 2.90-2.97 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.301.38 (m, 1H); 1.24-1.30 (m, 1H); 0.90-0.95 (m, 1H); 0.68-0.74 (m, 1H).

Получение AT. ((1-(Бромэтинил)циклобутил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

Исходя из циклобутан-1,1-диилдиметанола (3.03 г; 24.8 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с получением AE, стадии AE.ii (98% выход) и AE.iii (86% выход), получением N, стадия N.i (93% выход) и получением AE, стадия AE.v (колич.), получали указанное в заголовке соеди

- 48 031562 нение в виде бесцветного масла (4.79 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.70-7.74 (m 4H); 7.40-7.48 (m, 6H); 3.67 (s, 2H); 2.18-2.29 (m, 4Н); 2.002.08 (m, 1H); 1.86-1.95 (m, 1H); 1.11 (s, 9H).

Получение AU. (((1R,2R)-2-(бромэтинил)-2-фторциклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

AU.i. ((1R,2R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропил)метанол.

К раствору из этил (1R,2R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропан-1карбоксилата (0.5 г; 1.25 ммоль; полученного, как описано в Sakagami et al., Bioorg. Med. Chem. (2008), 16(8), 4359-4366) в ТГФ (9 мл), охлажденного до -78°C, по каплям добавляли LiBH₄ (2M в ТГФ; 2.2 мл; 4.4 ммоль). Реакционной смеси давали достичь КТ и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Осторожно добавляли MeOH (2 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, концентрировали до сухости и распределяли между водой (10 мл) и ДХМ (15 мл). Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ (2*10 мл). Объединенные орг. слои высушивали над Na2SO4 и фильтровали. После концентрирования фильтрата до сухости, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0.429 г; 96% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.66-7.72 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 3.89 (ddd, J=1.6, 6.0, 11.0 Гц, 1H); 3.80-3.83 (m, 1H); 3.70-3.78 (m, 2H); 1.74 (t, J=6.4 Гц, 1H); 1.24-1.33 (m, 1H); 1.05 (s, 9H); 0.79-0.88 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 358.95 [M+H⁺] для C₂₁H₂₇O₂FSi; By=1.01 мин.

AU.ii. (((1R,2R)-2-(бромэтинил)-2-фторциклопропил)метокси)(трет-бутил)дифенилсилан.

Исходя из промежуточного соединения AU.i (2.04 г; 5.7 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением AE, стадия AE.iii (83% выход), получением N, стадия N.i (17% выход) и получением AE, стадия AE.v (99% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (0.351 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.66-7.70 (m 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 3.84 (ddd, J=1.6, 5.8, 11.3 Гц, 1H); 3.71 (ddd, J=1.1, 8.0, 11.3 Гц, 1H); 1.56-1.64 (m, 1H); 1.14-1.20 (m, 1H); 1.06 (s, 9H); 0.98-1.04 (m, 1H).

Получение AV. 3-Иод-Ы,№диметилпроп-2-ин-1-амин.

Исходя из ^№диметилпроп-2-ин-1-амина (1 г; 12 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0.746 г; 56% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 3.45 (s, 2H); 2.33 (s, 6H).

Получение AW. трет-Бутил 4-(йодэтинил)пиперидин-1-карбоксилат.

Исходя из трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (0.952 г; 4.55 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1.51 г; 99% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 3.62-3.74 (m, 2H); 3.14-3.23 (m, 2H); 2.70-2.78 (m, 1H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.55-1.63 (m, 2H); 1.45 (s, 9H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 335.85 [M+H⁺] для C₁₂H₁₈NO₂I; By=0.93 мин.

Получение AX. ((1R,2R)-2-(бромэтинил)-1-фторциклопропил)метилацетат.

AX.i. ((1R,2R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-фторциклопропил)метилацетат.

Исходя из промежуточного соединения AU.i (2.12 г; 5.91 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением AP, стадия AP.i, сырой продукт получали в виде желтого масла (2.3 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7.66-7.71 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 6H); 4.27-4.35 (m, 2H); 3.90 (ddd, J=1.6, 5.8, 11.0 Гц, 1H); 3.69 (ddd, J=1.2, 8.3, 11.0 Гц, 1H); 2.11 (s, 3H); 1.31-1.40 (m, 1H); 1.06 (s, 9H); 0.80-0.94 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 400.98 [M+H⁺] для C₁₂H₁₈NO₂; By=1.09 мин.

AX.ii. ((1R,2R)-1 -фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)метилацетат.

К раствору промежуточного соединения AX.i (2.16 г; 5.39 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (1М в ТГФ; 7 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи КХ (ДХМ-MeOH) с получением указанного в заголовке спирта в виде желтого масла (0.726 г; 83% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.27-4.41 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 1.51 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 0.98-1.06 (m, 2H).

AX. iii. ((1R,2R)-2-(бромэтинил)-1 -фторциклопропил)метилацетат.

Исходя из промежуточного соединения AX.ii (0.725 г; 4.46 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением AE, стадия AE.iii (100% выход), получением N, стадия N.i (52% выход) и получением AE, стадия AE.v (57% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0.351 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 6.21 (dd, J=1.3, 8.8 Гц, 1H); 4.32-4.38 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.90-1.98 (m, 1H); 1.22-1.35 (m, 2H).

Получение AY. 2-Гидрокси-1-(4-(йодэтинил)пиперидин-1-ил)этан-1-он.

AY. i. 1-(4-Этинилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он.

К раствору гидрохлорида 4-этинилпиперидина (0.720 г; 4.94 ммоль; коммерческий) в MeCN (9.5 мл)

- 49 031562 и ДМФА (4.5 мл) добавляли TEA (3 мл; 21.5 ммоль), EDC (1.17 г; 5.97 ммоль), HOBT (0.935 г, 6.71 ммоль) и гликолевую кислоту (0.425 г; 5.54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Растворитель удаляли под сниженным давлением. Остаток разбавляли с водой (15 мл) и ЭА (15 мл). Две фазы разделяли и водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (3х15 мл). Объединенные орг. слои промывали посредством NaHCO3 (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ДХМ-MeOH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (0.569 г).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆) δ: 4.44 (t, J=5.4 Гц, 1H); 4.05 (d, J=5.3 Гц, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.05-3.18 (m, 2H); 2.95 (d, J=2.4 Гц, 1H); 2.65 (m, 1H); 1.66-1.81 (m, 2H); 1.31-1.53 (m, 2H).

AY.ii. 2-Гидрокси-1-(4-(йодэтинил)пиперидин-1-ил)этан-1-он.

Исходя из промежуточного соединения AY.i (0.255 г; 1.52 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0.400 г; 90% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 293.84 [M+H⁺] для C₉H₁₂NO₂I; By=0.63 мин.

Получение AZ. 3-(3-Йодпроп-2-ин-1-ил)оксетан-3-ол.

Колбу, заполненную посредством ZnBr₂ (1.08 г, 4.80 ммоль) и стружкой Mg (5.85 г), нагревали при помешивании под вакуумом при 150°C в течение 2 ч и затем охлаждали до КТ. Добавляли Et2O (90 мл) и несколько капель 1,2-дибромэтана. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (9 мл; 118.78 ммоль) в Et2O (70 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. В отдельную колбу вводили 3-оксетанон (3.15 г; 43.71 ммоль) и ТГФ (420 мл). По каплям добавляли раствор реагента Гриньяра (127 мл; 65.56 ммоль), канюлированный в градуированную капельную воронку. Раствор перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч и разбавляли с нас. водн. NH₄Cl и Hex (100 мл). Два слоя разделяли и водн. слой экстрагировали посредством Hex (100 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Исходя из полученного таким образом сырого промежуточного соединения (4.33 г; 38.63 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (3.01 г; 33% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.51 (d, J=7.4 Гц, 2H); 4.66 (d, J=7.1 Гц, 2H); 2.98 (s, 2H); 2.55 (s, 1H).

Получение BA. 2-Гидрокси-1-(3-(йодэтинил)азетидин-1-ил)этан-1-он.

BA.i. 3-Этинилазетидин гидрохлорид.

Раствор трет-бутил 3-этинилазетидин-1-карбоксилата (1.34 г; 7.37 ммоль) в 4N HCl в диоксане (19 мл) перемешивали при КТ в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0.865 г; колич.).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 10.09 (br. s, 1H); 9.80 (br. s, 1H); 4.13-4.28 (m, 4H); 3.77 (m, 1H); 2.42 (d, J=2.4 Гц, 1Н).

BA.ii. 2-Гидрокси-1-(3-(йодэтинил)азетидин-1-ил)этан-1-он.

Исходя из промежуточного соединения BA.i (0.865 г; 7.37 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением AY, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (0.142 г; 31% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.26-4.38 (m, 2H); 4.07-4.18 (m, 2H); 3.97-4.06 (m, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.02 (br. s, 1H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 265.86 [M+H⁺] для C₇H₈NO₂I; By=0.71 мин.

Получение BB. трет-Бутил (5-йод-2-метилпентил-4-ин-2-ил)карбамат.

Исходя из трет-бутил (2-метил-4-оксобутан-2-ил)карбамата (0.51 г; 2.57 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением AG, стадия AG.ii (93% выход) и получением G (96% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде сырого масла желтоватого цвета (0.74 г).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.59 (s, 1H); 2.80 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.35 (s, 6H).

Получение BC. трет-Бутил (2-(4-(йодэтинил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат.

Исходя из трет-бутил (2-(4-этинилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата (1.14 г; 4.29 ммоль, полученного, как описано в WO 03/051797) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде сырого масла желтоватого цвета (1.56 г; 93% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 6.70 (М, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.74-3.76 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 1.68-1.80 (m, 2H); 1.38-1.50 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 392.87 [M+H⁺] для C₁₄H₂₁N₂O₃I; By=0.82 мин.

Получение BD. трет-Бутил (2-(3-(бромэтинил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат.

BD.i. трет-Бутил (2-(3-этинилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат.

Исходя из промежуточного соединения BA.i (0.406 г; 3.45 ммоль) и Boe-Gly-OH (0.641 г; 3.66 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением AY, стадия AY.i, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтоватого цвета, которое кристаллизовалось при отстаивании (0.535 г; 65% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 5.24 (s, 1H); 4.36 (t, J=8.5 Гц, 1H); 4.29 (t, J=9.1 Гц, 1H); 4.13 (m, 1H); 4.05 (dd, J=6.4, 9.3 Гц, 1H); 3.71-3.75 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 2.33 (d, J=2.5 Гц, 1H); 1.44 (s, 9H).

- 50 031562

MC1 (ЭРИ, m/z): 239.13 [M+H⁺] для Cj₂H₁₈N₂O₃; By=0.63 мин.

BD. ii. трет-Бутил (2-(3-(бромэтинил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения BD.i (0.206 г; 0.87 ммоль) и NBS (0.185 г; 1.04 ммоль) в ацетоне (3.4 мл) добавляли AgNO₃ (0.15 г; 0.09 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После фильтрации и выпаривания растворителя под сниженным давлением сырой продукт (0.44 г) очищали при помощи КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0.214 г; 78% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 5.24 (br. s, 1H); 4.34 (t, J=8.5 Гц, 1H); 4.27 (t, J=9.2 Гц, 1H); 4.14 (m, 1H); 4.04 (dd, J=6.3, 9.3 Гц, 1H); 3.72 (t, J=5.2 Гц, 2H); 3.47 (m, 1H); 1.44 (s, 9H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 318.89 [M+H⁺] для Cj₂H₁₇N₂O₃Br; By=0.73 мин.

Получение BE. трет-Бутил (1-(3-(йодэтинил)азетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)карбамат.

BE. i. трет-Бутил (1 -(3-этинилазетидин-1 -ил)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)карбамат.

Исходя из промежуточного соединения BA.i (0.235 г; 2 ммоль) и 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)2-метилпропановой кислоты (0.429 г; 2.11 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением AY, стадия AY.i, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0.29 г; 54% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.93 (br. s, 1H); 3.94-4.60 (m, 4H); 3.32-3.40 (m, 1H); 2.29 (d, J=2.4 Гц, 1H); 1.58 (s, 3H); 1.40-1.52 (m, 12H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 267.1 [M+H⁺] для Cj₄H₂₂N₂O₃; By=0.67 мин.

BE.ii. трет-Бутил (1-(3-(йодэтинил)азетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)карбамат.

Исходя из промежуточного соединения BE.i (0.288 г; 1.05 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0.367 г; 88% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 4.84-5.01 (br. s, 1H); 3.94-4.55 (m, 4H); 3.46-3.53 (m, 1H); 1.40-1.51 (m, 15H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 392.7 [M+H⁺] для C₁₄H₂₁N₂O₃I; By=0.76 мин.

Сравнительные примеры

Сравнительный пример 1. (RS)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]индазол-2-ил}бутанамид, соль муравьиной кислоты.

Исходя из соединения согласно получению A (0.088 г; 0.19 ммоль) и 4-[3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-

1.3.2- диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил]морфолина (0.068 г; 0.19 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii (сочетание Судзуки: 33% выход; снятие защиты с применением водн. TFA (50%, 0.5 мл) вместо PPTS/MeOH: 39% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены не совсем белого цвета (0.013 г).

Ή ЯМР Щ₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.61 (br. s, 1H); 9.24 (br. s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.58-7.67 (m, 3H); 7.52 (dd, J=1.7, 9.1 Гц, 1H); 7.02 (d, J=8.8Iu, 2H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.29-4.40 (m, 1H); 4.06-4.13 (m, 2H); 3.94-4.03 (m, 2H); 3.57-3.69 (m, 2H); 3.35-3.52 (m, 4H); 3.05-3.17 (перекрытый m, 2H); 3.05 (s, 3H);

2.78-2.90 (m, 1H); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1H); 2.08-2.19 (m, 2H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 531.2 [M+H⁺] для C₂₇H₃₆N₄O₈S; By=0.55 мин.

Сравнительный пример 2. (RS)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]индазол-2-ил}бутанамид, соль муравьиной кислоты.

Исходя из соединения согласно получению A (0.087 г, 0.18 ммоль) и 4-[2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-

1.3.2- диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]морфолина (0.064 г, 0.19 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены не совсем белого цвета (0.025 г; сочетание Судзуки: 35% выход; снятие защиты с применением водн. TFA (50%, 0.5 мл) вместо PPTS/MeOH: 77% выход).

Ή ЯМР Щ₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.96 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.62-7.68 (m, 3H); 7.52 (dd, J=1.7, 9.1 Гц, 1H); 7.09 (d, J=8.8Iu, 2H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.29-4.40 (m, 3H); 3.33-3.77 (m, 8H); 3.05-3.17 (перекрытый m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 517.2 [M+H⁺] для C₂₆H₃₄N₄O₈S; By=0.53 мин.

Сравнительный пример 3. (RS)-4-{5-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]индазол-2-ил}-Nгидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид, соль муравьиной кислоты.

Исходя из соединения согласно получению A (0.097 г, 0.2 ммоль) и 4-[2-[3-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]морфолина (0.075 г, 0.21 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены не совсем белого цвета (0.025 г; сочетание Судзуки: 63% выход; снятие защиты с применением водн. TFA (50%, 0.5 мл) вместо PPTS/MeOH: 42% выход).

'll ЯМР Щ₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.96 (br. s, 1H); 9.28 (br. s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.51 (t, J=8.9 Гц, 1H); 7.33-7.38 (m, 1H); 6.91-7.06 (m, 2H); 4.48-4.61 (m, 1H); 4.31-4.45 (m, 3H); 3.35-3.82 (m, 8H); 3.06-3.18 (перекрытый m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.89 (m, 1H); 2.35-2.45 (перекры

- 51 031562 тый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 535.1 [M+H⁺] для C₂₆H₃₃N₄O₈FS; By=0.55 мин.

Сравнительный пример 4. (RS)-4-(5-бут-2-инилоκсииндазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метилсульфонил-2метилбутанамид.

RE4. i. рац-1-(Тетрагидропиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ол.

К раствору из Ш-индазол-5-ола (2.0 г; коммерческий) в ТГФ (20 мл) и ДХМ (20 мл) добавляли 3,4дигидро^Шпиран (1.4 мл) в ДХМ (4 мл) и MsOH (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и промывали посредством водн. 10% NaHSO4. Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали под сниженным давлением. После очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH), получали указанное в заголовке соединение в виде нечистого масла красноватого цвета (2.74 г, 84% выход), все еще загрязненного неизвестным соединением.

Ή ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 9.11 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.42-7.46 (m, 1H); 6.78-6.87 (m, 2H); 5.61 (dd, J=2.5, 9.5 Гц, 1H); 3.89-3.97 (m, 1H); 3.61-3.74 (m, 1H); 1.86-2.04 (m, 2H); 1.63-1.80 (m, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H).

RE4.ii. (RS)-5-бут-2-инилоκси-2-(тетрагидропиран-2-ил)-2H-индазол и (RS)-5-бут-2-инилоκси-1(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-индазоп.

Суспензию промежуточного соединения RE4.i (2.7 г, 12.6 ммоль), K₂CO₃ (2.1 г, 15.3 ммоль) и 1бром-2-бутинс (1.1мл, 12.6 ммоль) в ацетоне (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат выпаривали под сниженным давлением и очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтого масла (1.95 г, 57% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 271.1 [M+H⁺] для Cj₆H₁₈N₂O₂; By=0.87 мин.

RE4 .iii. 5-Бут-2-инилокси-1Н-индазол.

Раствор промежуточного соединения RE4.ii (1.95 г) в ДХМ (56 мл) и TFA (14 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали до сухости и остаток ресуспендировали в ДХМ и промывали посредством нас. водн. NaHCO3 (до достижения pH в 7). Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ. Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде масла коричневого цвета (2.20 г).

МС1 (ЭРИ, m/z): 187.3 [M+H⁺] для C₁₁H₁₀N₂O; By=0.73 мин.

RE4.iv. 2-(5-Бут-2-инилоксииндазол-1-ил)этанол.

Исходя из промежуточного соединения RE4.iii (2.25 г) и карбоната этилена (2.13 г) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.i, вариант I, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в 1-1 смеси с региоизомером 1-индазол (масло коричневого цвета; 1.11 г; 40% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 231.2 [M+H⁺] для C_BH₁₄N₂O₂; By=0.66 мин и 0.69 мин (2 региоизомера).

RE4.v. 2-(5-Бут-2-инилоксииндазол-2-ил)этиловый эфир метансулъфоновой кислоты.

Исходя из промежуточного соединения RE4.iv (1.11 г) и MsCl (0.49 мл), и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в смеси с некоторым количеством производного 1-индазола (масло желтого цвета; 0.37 г; 25% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 308.9 [M+H⁺] для Cj₄H₁₆N₂O₄S; By=0.76 мин.

RE4.vi. 5-Бут-2-инилоκси-2-(2-йодэтил)-2H-индазол.

Исходя из промежуточного соединения RE4.v (0.37 г) и NaI (0.32 г) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в смеси с некоторым количеством региоизомера 1-индазола (масло желтого цвета; 0.24 г; 58% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 340.8 [M+H⁺] для C13H13N2OI; By=0.85 мин.

RE4.vii. Этиловый эфир (RS)-4-(5-бут-2-инилоκсииндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метилбутановой кислоты.

Исходя из промежуточного соединения RE4.vi (0.24 г) и этилового эфира 2-(метилсульфонил)пропановой кислоты (0.14 г; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением A, стадия A.v, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в смеси с некоторым количеством производного 1-индазола (масло желтого цвета; 0.137 г; 50% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 393.2 [M+H⁺] для Ci₉H₂₄N₂O₅S; By=0.82 мин.

RE4.viii. (RS)-4-(5-бут-2-инилоκсииндазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из промежуточного соединения RE4.vii (0.137 г) и действуя последовательно по аналогии с получением A, стадия A.vi (35% выход) и примером 1, стадия 1.ii (62% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде бесцветного твердого вещества (0.03 г).

Ή ЯМР (df-ДМСО) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.50 (d, 1=9.3Гц, 1H); 7.04 (d, J=2.3 Гц, 1H); 6.90 (dd, J=2.4 Гц, 1H); 4.67-4.71 (m, 2H); 4.40-4.52 (m, 1H); 4.22-4.33 (m, 1H); 3.04 (s, 3H); 2.74

- 52 031562

2.85 (m, 1H); 2.30-2.40 (m, 1H); 1.82 (t, J=2.3 Гц, 3H); 1.48 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 380.0 [M+H⁺] для Ci₇H₂₁N₃O₅S; By=0.66 мин.

Сравнительный пример 5. (RS)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-(5-фенэтилиндазол-2-ил) бутанамид.

RE5.i. (RS)-(E)-3-метил-3-(метилсульфонил)-5-(5-стирил-2H-индазол-2-ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению A (0.107 г, 0.205 ммоль) и транс-2фенилвинилбороновой кислоты (0.035 г; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде пены белого цвета (0.086 г, 85% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 498.2 [M+H⁺] для C₂₆H₃₁N₃O₅S; By=0.90 мин.

RE5.ii. (RS)-3-метил-3-(метилсульфонил)-5-(5-фенэтил-2H-индазол-2-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)бутанамид.

Суспензию промежуточного соединения RE5.i (0.102 г) и 10% Pd/C (0.030 г) в EtOH (2 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивали под атмосферой водорода в течение 14 ч при КТ. Катализатор отфильтровывали, основательно промывали посредством ЭА (2*) и фильтрат выпаривали под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы серого цвета (0.095 г; 93% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 500.2 [M+H⁺] для C₂₆H₃₃N₃O₅S; By=0.90 мин.

RE5.iii. ^)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-(5-фенэтилиндазол-2-ил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения RE5.ii (0.095 г) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде бесцветного твердого вещества (0.031 г, 41% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 416.1 [M+H⁺] для C₂jH₂₅N₃O₄S; By=0.78 мин.

Сравнительный пример 6. (RS)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-оксазол-2-илфенил)индазол-2-ил]бутанамид, соль муравьиной кислоты.

Исходя из соединения согласно получению A (0.090 г, 0.19 ммоль) и 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазола (0.055 г; 0.21 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii (сочетание Судзуки: 32% выход; снятие защиты 27% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.009 г).

'Н ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.00-8.11 (m, 3H); 7.81-7.88 (m, 2H); 7.60-7.73 (m, 2H); 7.38 (s, 1H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.30-4.44 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.352.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 455.2 [M+H⁺] для C₂₂H₂₂N₄O₅S; By=0.73 мин.

Сравнительный пример 7. (RS)-4-(5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению A (0.090 г, 0.2 ммоль) и (2-фтор-3метоксифенил)бороновая кислота (0.045 г; 0.26 ммоль; коммерческий), и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii (сочетание Судзуки: 45% выход; снятие защиты: 51% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.017 г).

'Н ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 11.02 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, 1=8.9Гц, 1H); 7.38 (m, 1H); 6.99-7.21 (m, 3H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.30-4.44 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 436.1 [M+H⁺] для C₂₀H₂₂N₃O₅FS; By=0.73 мин.

Примеры соединений согласно изобретению

Пример 1. ^)-4-[5-(2-фтор-4-метоксифенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

1.i. (RS)-4-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)- тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Смесь из 2-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты (0.8 г, 4.61 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0.203 г, 0.176 ммоль), Na₂CO₃ (1.63 г, 15.1 ммоль) продували под N₂ в течение 15 мин. Добавляли раствор соединения согласно получению A (1.47 г, 3.1 ммоль) в DME (21.1 мл) и воду (8.6 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин и затем нагревали при 90°C в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и ЭА (40 мл). Два слоя разделяли и водн. слой экстрагировали при помощи ЭА (5*10 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке продукта в виде пены белого цвета (1.15 г, 72% выход).

'11 ЯМР ^-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.4 (br. s, 1H); 8.45 (s, 1H); 7.80 (br. s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.45 (t, J=8.9 Гц, 1H); 7.35 (d, J=8.9 Гц, 1H); 6.83-6.94 (m, 2H); 4.89-4.97 (m, 1H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.30-4.45 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.51 (m, 1H); 3.09-3.17 (m, 1H); 3.06 (s, 1.5H); 3.04 (s, 1.5H); 2.772.93 (m, 1H); 2.46 (перекрытый m, 1H); 1.64-1.76 (m, 2H); 1.47-1.57 (m, 2H); 1.52 (s, 1.5H); 1.49 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 520.2 [M+H⁺] для C₂₅H₃₀N₃O₆FS; By=0.87 мин.

- 53 031562

1.11. рац-4-[5-(2-Фтор-4-метоксифенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

К раствору из промежуточного соединения 1.i (1.15 г, 2.22 ммоль) в EtOH (22.1 мл) добавляли PPTS (0.35 г, 1.38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1.5 ч. Твердое вещество, которое выпало в осадок, фильтровали и промывали посредством воды. Последнее очищали при помощи преп-ЖХВД (способ 2) с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (0.42 г, 44% выход).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 9.25 (br. s, 1H); 8.43 (s, 1H); 7.77 (br. s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.45 (t, J=8.9 Гц, 1H); 7.35 (d, J=8.9 Гц, 1H); 6.83-6.94 (m, 2H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.29-4.41 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.89 (m, 1H); 2.38-2.48 (m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 436.1 [M+H⁺] для C₂₀H₂₂N₃O₅FS; By=0.88 мин.

.iii. Щ)-4-[5-(2-фтор-4-метоксифенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Вариант I.

Промежуточное соединение 1.ii (0.265 г) разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ C (Hept-EtOH-TFA 1-1-0.002; скорость потока 20 мл/мин; УФ-детектирование при 210 нМ); соответствующее время удерживания аналитических образцов (скорость потока 0.8 мл/мин) составляло 6.7 и 8.7 мин. Указанный в заголовке (И)-энантиомер, определенный в качестве второго элюирующего соединения, получали в виде твердого вещества бежевого цвета (0.089 г).

Вариант II.

Исходя из соединения согласно получению F (2 г, 4.46 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением A, стадия A.vi (82% выход) и примером 1, стадия 1.ii (92% выход), получали указанное в заголовке соединение, после фильтрации твердого вещества, которое образовалось в ходе стадии снятия защиты, в виде твердого вещества белого цвета (1.36 г).

Данные МС, эквивалентные данным, полученным относительно вариант I. Э.и., определяли с применением условий аналитической хиральной ЖХВД, указанных для варианта I, составляли >99%.

Пример 2. Щ)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-4-[5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-2-метилбутанамид.

2.i. Этиловый эфир (RS)-2-метилсульфонил-4-[5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-2-метилбутановой кислоты.

Исходя из промежуточного соединения A.v (0.171 г, 0.425 ммоль) и 4-метоксибензол бороновая кислота (0.101 г; 0.65 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (элюент: Hept-ЭА смесь с градиентом), в виде бесцветного масла (0.156 г, 86% выход).

'Н ЯМР (df-ДМСО) δ: 8.39 (d, J=0.9 Гц, 1H); 7.96 (dd, J=0.9, 1.9 Гц, 1H); 7.57 (td, J=0.9, 9.1 Гц, 1H); 7.30 (dd, J=1.9, 9.1 Гц, 1); 4.63 (m, 1H); 4.47 (m, 1H); 3.88-4.02 (m, 2H); 3.1 (s, 3H); 2.84 (m, 1H); 2.44 (m, 1H); 1.58 (s, 3H); 1.12 (t, J=7.1 Гц, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 431.1 [M+H⁺] для C₂₂H₂₆N₂O₅S; By=0.88 мин.

2.11. (RS)-4-(5-(4-метоксифенил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)бутанамид.

К раствору из промежуточного соединения 2.i (0.157 г; 0.364 ммоль) в смесь I'ra-MeOH-H₂O (2-21; 5 мл) добавляли одной порцией LiOH (0.059 г; 0.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворители выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде и непосредственно очищали посредством преп-ЖХВД (способ 2) с получением целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (0.056 г, 0.14 ммоль). Последние ресуспендировали в ДХМ (2 мл). TEA (0.06 мл, 0.427 ммоль), THPO-NH₂ (0.034 г, 0.291 ммоль), EDC (0.053 г, 0.277 ммоль) и добавляли HOBT/H₂O (0.038 г, 0.279 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости. Остаток ресуспендировали в ДХМ (20 мл). Орг. слой промывали посредством нас. NaHCO₃ (10 мл) и соляным раствором (20 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Осадок очищали при помощи КХ (элюент: ДХМ-MeOH смесь с градиентом) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.08 г).

МС1 (ЭРИ, m/z): 502.12 [M+H⁺] для C₂₅H₃₁N₃O₆S; By=0.85 мин.

2.iii. (RS)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-4-[5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-2-метилбутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 2.ii (0.08 г; 0.159 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества белого цвета (0.041 г; 62% выход).

'Н ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.27 (br. s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.56-7.67 (m, 3H); 7.52 (dd, J=1.5, 9.1 Гц, 1H); 7.00 (d, J=8.8 Гц, 2H); 4.47-4.59 (m, 1H); 4.29-4.44 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.06 (s, 3H);

2.79-2.90 (m, 1H); 2.35-2.40 (m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 418.07 [M+H⁺] для C₂₀H₂₃N₃O₅S; By=0.65 мин.

2.iv. Щ)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-4-[5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-2-метилбутанамид.

- 54 031562

Промежуточное соединение 2.iii (0.08 г) разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ D (MeCN-EtOH-TFA 3-17-0.02; скорость потока 16 мл/мин; УФ-детектирование при 257 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока 0.8 мл/мин) составило 11.2 и 13.3 мин. Указанный в заголовке (Ю-энантиомер, определенный в качестве второго элюирующего соединения, получали в виде твердого вещества бежевого цвета (0.017 г).

МС2 (ЭРИ, m/z): 418.1 [М+Н⁺] для C^aW; By=0.85 мин.

Пример 3. ^)-4-[6-фтор-5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

3.1. трет-Бутиловый эфир ^)-4-[6-фтор-5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-2-метилсульфонил-2метилбутановой кислоты.

Исходя из соединения согласно получению O (0.1 г, 0.22 ммоль) и 4-метоксифенилбороновой кислоты (0.025 г, 0.17 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (элюент: ^pt-ЭА смесь с градиентом), в виде смолы бежевого цвета (0.089 г; 84% выход).

'Н ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 8.48 (s, 1Н); 7.75 (d, J=8.0 Гц, 1Н); 7.37-7.48 (m, 3Н); 7.01 (d, J=8.7 Гц, 2Н); 4.59 (m, 1Н); 4.42 (m, 1Н); 3.78 (s, 3Н); 2.74 (m, 1Н); 2.43 (m, наложенный с ДМСО, 1Н); 1.53 (s, 3Н); 1.39 (m, 9Н).

MC1 (ЭРИ, m/z): 477.1 [М+Н⁺] для Cm^N^FS; By=0.96 мин.

3.11. ^)-4-[6-фтор-5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-2-метилсулъфонил-2-метилбутановая кислота.

К промежуточному соединению 3.i (0.08 г, 0.18 ммоль) в 4N НО в диоксане (1.1 мл) добавляли воду (0.04 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до сухости. Сырой остаток два раза выпаривали совместно с Et2O (4 мл) с получением указанной в заголовке кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.08 г; колич.).

'Н ЯМР (а₆-ДМСО) δ: 8.50 (s, 1Н); 7.77 (d, J=7.9 Гц, 1Н); 7.40-7.50 (m, 3Н); 7.03 (d, J=8.7 Гц, 2Н); 4.38-4.70 (m, 2Н); 3.80 (s, 3Н); 3.14 (s, 3Н); 2.68-2.86 (m, 1Н); 2.39-2.58 (перекрытый m, 1Н); 1.57 (s, 3Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 421.0 [М+Н⁺] для C^jN^FS; By=0.79 мин.

.iii. ^)-4-[6-фтор-5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-И-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 3.ii (0.072 г, 0.17 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 2, стадия ii (только реакция сочетания с применением TWO-N^ и EDC; 100% выход) и примером 1, стадия 1.ii (56% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0.04 г).

'Н ЯМР (de-ДМСО) δ: 11.0 (d, J=1.7 Гц, 1Н); 9.24 (d, J=1.7 Гц, 1Н); 8.46 (s, 1Н); 7.75 (d, J=8.0 Гц, 1Н); 7.39-7.48 (m, 3Н); 7.01 (d, J=8.8 Гц, 2Н); 4.46-4.57 (m, 1Н); 4.26-4.38 (m, 1Н); 3.78 (s, 3Н); 3.05 (s, 3Н); 2.78-2.89 (m, 1Н); 2.33-2.46 (m, 1Н); 1.50 (s, 3Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 436.1 [М+Н⁺] для C^^NO^S; By=0.74 мин.

Пример 4. ^)-4-[4-фтор-5-(4-метоксифенил)индазол-2-ил]-Н-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению C (0.11 г, 0.26 ммоль) и 4-метоксифенилбороновой кислоты (0.049 г, 0.32 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 1, стадия 1.i (61% выход), примером 2, стадия 2.ii (90% выход) и примером 1, стадия 1.ii (80% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества белого цвета (0.043 г).

'Н ЯМР (de-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1Н); 9.24 (s, 1Н); 8.62 (s, 1Н); 7.50 (d, J=8.8 Гц, 2Н); 7.38 (t, J=8.7 Гц, 1Н); 7.03 (d, J=8.8 Гц, 2Н); 4.50-4.61 (m, 1Н); 4.30-4.43 (m, 1Н); 3.78 (s, 3Н); 3.06 (s, 3Н); 2.80-2.90 (m, 1Н); 2.35-2.45 (перекрытый m, 1Н); 1.53 (s, 3Н).

MC1 (ЭРИ, m/z): 436.2 [М+Н⁺] для C^oNO^S; By=0.75 мин.

Пример 5. ^)-4-[6-фтор-5-(2-фтор-4-метоксифенил)индазол-2-ил]-Н-гидрокси-2-метилсульфонил2-метилбутанамид.

5.1. (RS)-5-(6-фтор-5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-3-метил-3-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению B (0.3 г, 0.61 ммоль) и 2-фтор-4метоксифенилбороновой кислоты (0.137 г, 0.79 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii (сочетание Судзуки 70% выход, снятие защиты 49% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде пены белого цвета (0.095 г).

'Н ЯМР (de-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1Н); 9.24 (s, 1Н); 8.48 (s, 1Н); 7.73 (d, J=7.5 Гц, 1Н); 7.43 (d, J=11.4 Гц, 1Н); 7.35 (t, J=8.8 Гц, 1Н); 6.84-6.95 (m, 2Н); 4.48-4.59 (m, 1Н); 4.28-4.39 (m, 1Н); 3.81 (s, 3Н); 3.05 (s, 3Н); 2.77-2.89 (m, 1Н); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1Н); 1.50 (s, 3Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 454.1 [М+Н⁺] для C^aNOF-S; By=0.75 мин.

5.11. ^)-4-[6-фтор-5-(2-фтор-4-метоксифенил)индазол-2-ил]-Н-гидрокси-2-метилсульфонил-2метилбутанамид.

Промежуточное соединение 5.i (0.095 г) разделяли при помощи полупрепаративной хиральной

- 55 031562

ЖХВД способ С (Hept-EtOH-TFA 1-1-0.002; скорость потока 23 мл/мин; УФ-детектирование при 210 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока 1.2 мл/мин) составляло 4.4 и 6.9 мин. Указанный в заголовке Щ)-энантиомер, определенный в качестве второго элюирующего соединения, получали в виде твердого вещества белого цвета (0.031 г).

МС2 (ЭРИ, m/z): 454.3 [M+H⁺] для C₂₀H₂₁N₃O₅F₂S; By=0.9 мин.

Пример 6. Щ)-4-[4-фтор-5-(2-фтор-4-метоксифенил)индазол-2-ил]-И-гидрокси-2-метилсульфонил2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению С (0.16 г; 0.38 ммоль) и (2-фтор-4метокси)фенилбороновой кислоты (0.085 г, 0.49 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 1, стадия 1.i (66% выход), примером 2, стадия 2.ii (96% выход) и примером 1, стадия 1.ii (74% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества белого цвета (0.069 г).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1Н); 9.23 (s, 1Н); 8.65 (s, 1H); 7.51 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.38 (t, J=8.7 Гц, 1H); 7.18-7.24 (m, 1H); 6.85-6.95 (m, 2H); 4.50-4.62 (m, 1H); 4.31-4.43 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.07 (s, 3H);

2.79-2.92 (m, 1H); 2.35-2.45 (перекрытый m, 1H); 1.53 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 454.1 [M+H⁺] для C₂₀H₂₁N₃O₅F₂S; By=0.77 мин.

Пример 7. Щ)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-морфолин-4-илметилфенилэтинил) индазол-2-ил]бутанамид, формиат.

7.i. (Ю-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-морфолин-4-илметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы- [(RS)-(тетрагидропиран-2-ил)окси]бутанамид.

CuI (0.01 г; 0.04 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (0.01 г, 0.02 ммоль), соединение из получения Н (0.1 г; 0.19 ммоль) и 4-(4-этинилбензил)морфолин (0.05 г; 0.23 ммоль; полученный, как описано в WO 2008/154642) вводили в двугорлую круглую колбу. Продували атмосферой азота в течение 30 мин, затем добавляли дегазированный ТГФ (1.3 мл) и дегазированный TEA (0.07 мл, 0.48 ммоль). Суспензию перемешивали под атмосферой азота при 50°С в течение 45 мин. После концентрации до сухости осадок очищали при помощи КХ (ДХМ-MeOH +NH₄OH градиент), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, слегка загрязненное посредством остатка бис-алкина, в виде пены желтого цвета (0.1 г; 91% выход).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ (смесь изомеров): 11.39-11.48 (m, 1Н); 8.45-8.49 (m, 1Н); 7.98 (s, 1Н); 7.65 (d, J=9.0 Гц, 1H); 7.47-7.54 (m, 2H); 7.32-7.39 (m, 3H); 4.92-5.00 (m, 1H); 4.51-4.64 (m, 1H); 4.32-4.47 (m, 1H); 3.98-4.18 (m, 1H); 3.44-3.65 (перекрытый m, 5H); 3.49 (s, 2H); 3.08 (s, 1.5H); 3.06 (s, 1.5H); 2.77-2.95 (m, 1H); 2.30-2.59 (перекрытый m, 5H); 1.65-1.74 (m, 3H); 1.55 (s, 1.5H); 1.49-1.59 (перекрытый m, 3H); 1.53 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 595.2 [M+H⁺] для C₃₁H₃₈N₄O₆S; By=0.66 мин.

7.ii. Щ)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-морфолин-4-илметилфенилэтинил)индазол2-ил]бутанамид, формиат.

Исходя из промежуточного соединения 7.i (0.1 г, 0.16 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены желтоватого цвета (0.085 г; 92% выход).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1Н); 9.94 (br. s, 1H); 9.24 (br. s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.11 (br. s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.59-7.65 (m, 3H); 7.47-7.55 (m, 2H); 7.32 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.26-4.42 (m, 2H); 3.84-4.08 (m, 2H); 3.05-3.68 (перекрытый m, 5Н); 3.15 (s, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 1.60 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 511.2 [M+H⁺] для C₂₆H₃₀N₄O₅S; By=0.57 мин.

Пример 8. Щ)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)индазол-2-ил] бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению Н (0.103 г, 0.19 ммоль) и (4(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (0.043 г, 0.21 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii (сочетание Судзуки: 41% выход; снятие защиты: 11% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены белого цвета (0.011 г).

¹Н ЯМР (dr-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1Н); 9.24 (s, 1Н); 8.47 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.69 (d, J=9.0 Гц, 1H); 7.55 (dd, J=1.5, 9.0 Гц, 1H); 7.42 (d, >8.2Гц, 2H); 4.49-4.60 (m, 1H); 4.29-4.41 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 472.1 [M+H⁺] для C₂₀H₂₀N₃O₅F₃S; By=0.81 мин.

Пример 9. Щ)-4-[5-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению Н (0.1 г, 0.192 ммоль) и соединения из получения D (0.062 г, 0.23 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii (сочетание Судзуки: 59% выход; снятие защиты: 51% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством растирания в диэтиловом эфире, в виде твердого вещества белого цвета (0.024 г).

¹Н ЯМР (dr-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1Н); 9.24 (s, 1Н); 8.47 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.4 Гц, 1H); 7.38 (dd, J=1.4, 7.5 Гц, 1H); 7.13-7.23 (m, 2H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.30-4.41 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

- 56 031562

MC1 (ЭРИ, m/z): 452.2 [M+H⁺] для C₂₀H₂₂N₃O₄FS₂; By=0.81 мин.

Пример 10. Щ)-4-{5-[4-(3-аминооксетан-3-ил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид толуол-4-сульфонат.

Исходя из соединения согласно получению L (0.072 г; 0.23 ммоль) и соединения из получения J (0.081 г; 0.2 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (69% выход) и примером 1, стадия 1.ii (44% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества желтоватого цвета (0.04 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО δ: 9.24 (br. s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.61 (m, 5Н); 7.45 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.33 (dd, J=1.2, 8.9 Гц, 1H); 7.08 (d, J=8.0Iu, 2H); 4.76-4.85 (m, 4Н); 4.55 (m, 1H); 4.34 (m, 1H); 3.25 (br. s, 3H); 2.84 (m, 1H); 2.48 (m, наложенный с ДМСО, 1H); 2.26 (s, 3H); 1.53 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 483.1 [M+H⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₅S; By=0.54 мин.

Пример 11. Щ)-4-[5-(4-диметиламинофенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

11.i. Щ)-4-[5-(4-диметиламинофенил)индазол-2-ил]-2-метилсульфонил-2-метил-Ы-(2-триметил- силанилэтокси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению I (0.103 г, 0.192 ммоль) и [4(диметиламино)фенил]бороновой кислоты (0.038 г; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.i, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтоватого цвета (0.095 г; 94% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 531.1 [M+H⁺] для C₂₆H₃₈N₄O₄SSi; By=0.76 мин.

11.ii. (И)-4-[5-(4-диметиламинофенил)индазол-2-ил]-Н-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил- бутанамид.

Охлажденный льдом раствор промежуточного соединения 11.i (0.095 г, 0.18 ммоль) в MeCN (3 мл) обрабатывали посредством BF₃-OEt₂ (0.205 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под сниженным давлением и остаток очищали посредством преп-ЖХВД (способ 2), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.033 г; 45% выход).

'Н ЯМР ф₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.61 (d, J=8.1 Гц, 1H); 7.477.53 (m, 3H); 6.79 (d, J=8.9 Гц, 2H); 4.45-4.57 (m, 1H); 4.38-4.27 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.91 (s, 6H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 431.2 [M+H⁺] для C₂jH₂₆N₄O₄S; By=0.56 мин.

Пример 12. Щ)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)индазол2-ил]бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения H.i (0.11 г, 0.27 ммоль) и 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]-2H-1,2,3-триазола (0.077 г; 0.28 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 1, стадия 1.i (76% выход), получением A, стадия A.vi (78% выход) и примером 1, стадия 1.ii (82% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.052 г).

'Н ЯМР ф₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.11 (s, 2H); 8.01-8.09 (m, 3H); 7.85-7.89 (m, 2H); 7.67-7.71 (m, 1H); 7.58-7.63 (m, 1H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.29-4.40 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.35-2.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 455.1 [M+H⁺] для C₂jH₂₂N₆O₄S; By=0.75 мин.

Пример 13. Щ)-Ы-гидрокси-4-(5-((3-гидрокситиэтан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

.i. (R)-4-(5-((3 -гидрокситиэтан-3 -ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.103 г, 0.246 ммоль) и соединения из получения S (0.063 г, 0.26 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH), в виде смолы желтого цвета (0.123 г; 94% выход).

'Н ЯМР (300 МГц, de-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.38-11.44 (m, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.61-7.68 (m, 1H); 7.29-7.37 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 4.91-4.98 (m, 1H); 4.5-4.64 (m, 1H); 4.33-4.48 (m, 1H); 3.99-4.16 (m, 1H); 3.44-3.57 (m, 3H); 3.38 (d, J=10.3 Гц, 2Н), 3.08 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.78-2.92 (m, 1H); 2.36-2.55 (перекрытый m, 1H); 1.63-1.74 (m, 3H); 1.48-1.60 (перекрытый m, 3H); 1.54 (s, 1.5H); 1.52 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 532.00 [M+H⁺] для C₂₅H₂₉N₃O₆S₂; By=0.82 мин.

.ii. (И)-Ы-гидрокси-4-(5-((3-гидрокситиэтан-3 -ил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид.

Раствор промежуточного соединения 13.i (0.123 г; 0.23 ммоль) в воде (0.42 мл) и TFA (0.68 мл) перемешивали при КТ в течение 15 мин. Реакционную смесь очищали посредством преп-ЖХВД (способ 1), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.012 г; 11% выход).

- 57 031562 'll ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.02 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.65 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.33 (d, J=9.2 Гц, 1H); 6.80 (s, 1H); 4.50-4.63 (m, 1H); 4.30-4.43 (m, 1H); 3.50 (d, J=9.4 Гц, 2H); 3.38 (d, J=9.4 Гц, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.79-2.91 (m, 1H); 2.35-2.55 (перекрытый m, 1H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 448.0 [M+H⁺] для C₂₀H₂₁N₃O₅S₂; By=0.70 мин.

Пример 14. (R)-4-(4-фтор-5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из 2-(4-этилфенил)пропан-2-ола (0.028 г; 0.17 ммоль; полученного, как описано в WO 2006/099972) и соединения из получения K (0.086 г; 0.16 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (64% выход) и примером 1, стадия 1.ii (35% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества оранжевого цвета (0.016 г).

'Н ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 11.02 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.45-7.56 (m, 5H); 7.29-7.38 (m, 1H); 5.10 (s, 1H); 4.52-4.65 (m, 1H); 4.33-4.44 (s, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.82-2.94 (m, 1H); 2.40-2.60 (перекрытый m, 1H); 1.54 (s, 3H); 1.44 (s, 6H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 488.0 [M+H⁺] для C₂₄H₂₆N₃O₅FS; By=0.75 мин.

Пример 15. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

15.1. 4-(Иодэтинил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол.

Исходя из 4-этинилтетрагидро-2H-пиран-4-ола (1.17 г; 9.33 ммоль; коммерческий) и осуществляя по аналогии с получением G, получали указанный в заголовке йодид, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде твердого вещества желтоватого цвета (1.57 г, 67% выход).

'Н ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 5.64 (s, 1H); 3.64-3.74 (m, 2H); 3.40-3.51 (m, 2H); 1.68-1.79 (m, 2H); 1.51-1.62 (m, 2H).

.ii. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)бута-1,3-диин-1 -ил^Шиндазол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.100 г; 0.24 ммоль) и промежуточного соединения 15.i (0.078 г; 0.31 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (74% выход) и примером 1, стадия 1.ii (62% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества оранжевого цвета (0.048 г).

'Н ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 11.02 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); 7.64 (d, J=9.1 Гц, 1H); 7.30 (d, J=9.1 Гц, 1H); 5.86-5.91 (m, 1H); 4.50-4.63 (m, 1H); 4.29-4.42 (m, 1H); 3.69-3.82 (m, 2H); 3.46-3.57 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.78-2.92 (m, 1H); 2.34-2.55 (перекрытый m, 1H); 1.79-1.90 (m, 2H); 1.61-1.74 (m, 2H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 459.9 [M+H⁺] для C₂₂H₂₅N₃O₆S; By=0.64 мин.

Пример 16. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-2H-индазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению T (0.032 г, 0.19 ммоль) и соединения из получения H (0.097 г; 0.19 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (69% выход) и примером 1, стадия 1.ii (44% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (0.048 г).

'Н ЯМР (Ж-ДМСО δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.45 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.29-7.36 (m, 3H); 4.66-4.75 (m, 1H); 4.49-4.62 (m, 1H); 4.29-4.42 (m, 1H); 3.56 (d, J=4.0 Гц, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.80-2.92 (m, 1H); 2.34-2.57 (перекрытый m, 1H); 1.54 (s, 3H); 0.84-0.93 (m, 2H); 0.73-0.82 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 482.0 [M+H⁺] для C₂₅H₂₇N₃O₅S; By=0.74 мин.

Пример 17. (R)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-((E)-стирил)индазол-2-ил]бутанамид.

17.1. (RS)-(E)-3-метил-3-(метилсульфонил)-5-(5-стирил-2H-индазол-2-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.107 г, 0.205 ммоль) и транс-2фенилвинилбороновой кислоты (0.035 г; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде пены белого цвета (0.086 г, 85% выход).

17.ii. (R)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-((E)-стирил)индазол-2-ил]бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 17.i (0.086 г, 0.17 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством растирания с MeCN и затем с диэтиловым эфиром, в виде твердого вещества белого цвета (0.018 г; 25% выход).

'Н ЯМР Д₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.96 (br. s, 1H); 9.28 (br. s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.51 (t, J=8.9 Гц, 1H); 7.33-7.38 (m, 1H); 6.91-7.06 (m, 2H); 4.48-4.61 (m, 1H); 4.31-4.45 (m, 3H); 3.35-3.82 (m, 8H); 3.06-3.18 (перекрытый m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.89 (m, 1H); 2.35-2.45 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 414.1 [M+H⁺] для C₂jH₂₃N₃O₄S; By=0.78 мин.

- 58 031562

Пример 18. (К)-4-{4-фтор-5-[4-((18*,28*)-2-гидроксиметилциклопропил)-бута-1,3-диинил]индазол2-ил}-М-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

18.1. 4-(4-Фтор-5-((триметилсилил)этинил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-метилсульфонил-Ы-(((К8)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению K (0.52 г, 0.96 ммоль) и триметилсилил ацетилена (0.16 мл, 1.12 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением E, стадия E.ii, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (0.5 г; 100% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 510.0 [M+H⁺] для C₂₃H₃₂N₃O₅FSSi; By=0.95 мин.

18.11. (К)-4-(5-этинил-4-фториндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метил-№[(РЯ)-(тетрагидропиран-2ил)окси]бутанамид.

Раствор промежуточного соединения 18.i (0.5 г; 0.96 ммоль) в MeOH (3.4 мл) обрабатывали посредством K₂CO₃ (0.240 г, 1.73 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ (30 мл) и добавляли воду (20 мл). Два слоя разделяли. Водн. слой экстрагировали два раза посредством ДХМ (2*15 мл) затем два раза посредством ДХМ-MeOH 9-1 (2*15 мл). Объединенные орг. слои промывали соляным раствором (30 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до сухости с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета (0.260 г; 62% выход).

'11 ЯМР (06-ДМСО) δ (смесь диастереомеров): 11.40 (br. s, 1H); 8.70 (s, 1H); 7.47 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.25 (dd, J=6.8, 8.8 Гц, 1H); 4.88-4.97 (m, 1H); 4.52-4.64 (m, 1H); 4.35-4.49 (перекрытый m, 1H); 4.38 (s, 1H); 3.96-4.14 (m, 1H); 3.45-3.56 (m, 1H); 3.08 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.79-2.93 (m, 1H); 2.36-2.55 (перекрытый m, 1H); 1.62-1.72 (m, 3H); 1.48-1.60 (перекрытый m, 3H); 1.53 (s, 1.5H); 1.52 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 438.0 [M+H⁺] для C₂₀H₂₄N₃O₅FS ; By=0.80 мин.

18.iii. Щ)-4-(5-{4-[(Щ*^*)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклопропил]бута-1,3-дии- нил}-4-фториндазол-2-ил)-2-метилсульфонил-2-метил-№[(РЯ)-(тетрагидропиран-2-ил)окси]бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 18.ii (0.130 г, 0.30 ммоль) и соединения из получения Р (0.135 г, 0.4 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением E, стадия E.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (ДХМ-МеОН градиент), в виде коричневатой смолы (0.167 г, 87% выход).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО) δ (смесь диастереомеров): 11.37-11.44 (m, 1H); 8.69-8.81 (m, 1H); 7.44-7.68 (m, 1H); 7.22-7.42 (m, 1H); 4.86-4.97 (m, 1H); 4.51-4.67 (m, 1H); 4.33-4.50 (m, 1H); 3.97-4.16 (m, 1H); 3.43-3.57 (m, 1H); 3.24-3.31 (перекрытый m, 2H); 3.01-3.09 (m, 3H); 2.81-2.93 (m, 1H); 2.35-2.53 (перекрытый m, 1H); 1.41-1.73 (m, 12H); 0.94-1.03 (m, 1H); 0.76-0.93 (m, 9H); 0.00-0.10 (m, 6H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 646.0 [M+H⁺] для C₃₂H₄₄N₃O₆FSSi ; By=1.10 мин.

18.iv. Щ)-4-{4-фтор-5-[4-((Щ*^*)-2-гидроксиметилциклопропил)бута-1,3-диинил]индазол-2-ил}№гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Раствор промежуточного соединения 18.iii (0.168 г, 0.26 ммоль) в воде (0.91 мл) и TFA (0.91 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали посредством преп-ЖХВД (способ 1), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества коричневого цвета (0.022 г, 19% выход).

'11 ЯМР ^-ДМСО) δ (смесь диастереомеров): 11.01 (s, 1H); 9.24 (br. s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.47 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.22-7.31 (m, 1H); 4.49-4.63 (m, 1H); 4.31-4.44 (m, 1H); 3.20-3.47 (m, 3H); 3.07 (s, 3H); 2.802.93 (m, 1H); 2.32-2.58 (перекрытый m, 1H); 1.39-1.56 (перекрытый m, 2H); 1.52 (s, 3H); 0.84-0.99 (m, 2H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 448.0 [M+H⁺] для C₂₁H₂₂N₃O₅FS; By=0.70 мин.

Пример 19. Щ)-4-[5-(4-аминофенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

19.1. (R)-4-(5-йод-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(2-(триметилсилил)этокси)бутанамид.

Исходя из 4-этиниланилина (0.039 г, 0.33 ммоль; коммерческий) и соединения из получения I (0.153 г, 0.28 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанный в заголовке алкин, после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH), в виде масла коричневого цвета (0.144 г; 97% выход).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 11.3 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.60 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.27 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.20 (d, J=8.5 Гц, 2H); 6.57 (d, J=8.5 Гц, 2H); 5.54 (br. s, 2H); 4.49-4.64 (m, 1H); 4.31-4.45 (m, 1H); 3.803.86 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.81-2.90 (m, 1H); 2.33-2.47 (m, 1H); 1.55 (s, 3H); 0.91-0.99 (m, 2H); 0.03 (s, 9H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 527.2 [M+H⁺] для C₂₆H₃₄N₄O₄SSi; By=0.95 мин.

19.11. Щ)-4-[5-(4-аминофенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Охлажденный льдом раствор промежуточного соединения 19.i (0.144 г, 0.28 ммоль) в MeCN (5 мл) обрабатывали посредством BF₃-OEt₂ (0.31мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под сниженным давлением и остаток очищали посредством преп-ЖХВД (способ 2), чтобы получить соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества бежевого цвета (0.063 г, 54% выход).

'11 ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 9.32 (br. s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.24 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 7.17 (d,

- 59 031562

J=8.6 Гц, 2H); 6.54 (d, J=8.6 Гц, 2H); 5.48 (br. s, 2H); 4.47-4.59 (m, 1H); 4.26-4.38 (m, 3H); 3.05 (s, 3H); 2.772.89 (m, 1H); 2.32-2.44 (m, 1H); 1.50 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 427.1 [M+H⁺] для C₂₁H₂₂N₄O₄S; By=0.61 мин.

Пример 20. Щ)-Н-гидрокси-4-{5-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-2метилсульфонил-2-метилбутанамид.

20.i. 3-(4-Йодфенил)оксетан-3-ол.

Раствор 1,4-дийодбензол (0.800 г, 2.43 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали при -78°C посредством BuLi (1.68M в Hex; 2.23 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин раствор обрабатывали посредством суспензии 3-оксетанона (0.24 г, 3.34 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционной смеси давали достичь КТ и дополнительно перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали посредством 10% водн. NaHSO₄ раствор (4 мл) и разбавляли с водой и ЭА. Водн. слой экстрагировали посредством ЭА. Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА) с получением указанного в заголовке спирта в виде бесцветного твердого вещества (0.2 г; 55% выход).

¹Н ЯМР Щ₆-ДМСО) δ: 7.73 (d, J=8.5 Гц, 2H); 7.39 (d, J=8.5 Гц, 2H); 6.39 (s, 1H); 4.73 (d, J=6.8 Гц, 2H); 4.60 (d, J=6.8 Гц, 2Н).

20.ii. 3-(4-Этилфенил)оксетан-3 -ол.

Исходя из промежуточного соединения 20.i (0.2 г; 0.73 ммоль) и осуществляя по аналогии с получением E, стадия E.ii, получали промежуточное соединение 3-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)оксетан3-ол, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0.17 г; 94% выход). Последние растворяли в MeOH (3 мл), обрабатывали посредством K₂CO₃ (0.182 г) и дополнительно перемешивали при КТ в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и промывали посредством воды. Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ. Объединенные орг. слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением с получением конечного алкина в виде масла коричневого цвета (0.13 г; 100% выход).

¹Н ЯМР (df-ДМСО) δ: 7.56-7.61 (m, 2H); 7.45-7.51 (m, 2H); 6.40 (s, 1H); 4.75 (d, J=6.8 Гц, 2H); 4.63 (d, J=6.8 Гц, 2H); 4.13 (s, 1H).

20.iii. (RS)-4-((2R)-5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2- (метилсульфонил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 20.ii (0.239 г, 1.37 ммоль) и соединения из получения H (0.550 г; 1.05 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение в виде пены желтоватого цвета (0.481 г; 80% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 568.3 [M+H⁺] для C₂₉H₃₃N₃O₇S; By=0.79 мин.

20.iv. Щ)-Ы-гидрокси-4-{5-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 20.iii (0.477 г; 0.84 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде коричневатой пены (0.17 г, 42% выход).

'Н ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 8.48 (br. s, 1H); 7.97 (br. s, 1H); 7.51-7.66 (m, 6H); 7.32 (dd, J=1.3, 8.8 Гц, 1H); 6.41 (br. s, 1H); 4.77 (d, J=6.6 Гц, 2H); 4.66 (d, J=6.6 Гц, 2H); 4.44-4.62 (m, 1H); 4.29-4.41 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.79-2.88 (m, 1H); 2.35-2.45 (m, 1H); 1.50 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 484.0 [M+H⁺] для C₂₅H₂₇N₃O₈S; By=0.67 мин.

Пример 21. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

.i. (RS)-'3th.t 4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноат.

Исходя из (4-этилфенил)метанола (0.031 г; коммерческий) и промежуточного соединения E.i (0.097 г; 0.2 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде твердого вещества желтоватого цвета (0.093 г, 95% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 455.2 [M+H⁺] для C₂₄H₂₆N₂O₅S; By=0.83 мин.

.ii. (RS)-N-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 21.i (0.090 г) и действуя последовательно по аналогии с получением A, стадия A.vi (100% выход) и примером 1, стадия 1.ii (52% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества желтого цвета (0.044 г).

МС1 (ЭРИ, m/z): 442.1 [M+H⁺] для C₂₂H₂₃N₃O₅S; By=0.67 мин.

.iii. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

Промежуточное соединение 21.ii (0.04 г) разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ C (Hept-EtOH-TFA 1-3-0.0025; скорость потока 20 мл/мин; УФ-детектирование при 278

- 60 031562 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока 1 мл/мин) составляло 4.2 и 5.4 мин. Указанный в заголовке (И)-энантиомер, определенный в качестве второго элюирующего соединения, получали в виде твердого вещества бежевого цвета (0.089 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.23 (br. s, 1H); 8.47 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H);

7.49 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.34 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.31 (перекрытый m, 1H); 5.24 (t, J=5.8 Гц, 1H); 4.51 (d, J=5.8 Гц, 2H); 4.50-4.60 (перекрытый m, 1H); 4.29-4.41 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.89 (m, 1H); 2.33-2.45 (m, 1H);

1.50 (s, 3H).

МС2 (ЭРИ, m/z): 436.1 [M+H⁺] для C₂₀H₂₂N₃O₅FS; By=0.88 мин.

Пример 22. Щ)-4-[5-(3-фтор-4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

22.1. (RS)-4-[5-(3-фтор-4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-2-метансульфонил-2-метилмасляной кислоты этиловый эфир.

Исходя из (4-этилфенил)-2-фторметанола (0.034 г; полученного согласно WO 2011/021209) и промежуточного соединения E.i (0.097 г) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде смолы коричневого цвета (0.089 г, 87% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 473.2 [M+H⁺] для C₂₄H₂₅N₂O₅FS; By=0.85 мин.

22.11. (К)-4-[5-(3-фтор-4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил2-метилбутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 22.i (0.085 мг) и действуя последовательно по аналогии с примером 21, стадии 21.ii и 21.iii (омыление и амидное сочетание: 89% выход; снятие защиты: 66% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде смеси энантиомеров. Рацемат разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ C (Hept-EtOH-TFA 1-9-0.01; скорость потока 20 мл/мин; УФ-детектирование при 277 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока 1 мл/мин) составляло 4.0 и 5.6 мин. Указанный в заголовке Щ)-энантиомер, определенный в качестве второго элюирующего соединения, собирали в виде твердого вещества белого цвета (0.01 г; хиральное разделение: 44% выход).

Ή ЯМР (de-ДМСО) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.23 (br. s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H);

7.49 (t, J=7.8 Гц, 1H); 7.29-7.39 (m, 3H); 5.32 (t, J=5.8 Гц, 1H); 4.55 (d, J=5.8 Гц, 2H); 4.50-4.60 (перекрытый m, 1H); 4.29-4.41 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.33-2.45 (m, 1H); 1.50 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 460.2 [M+H⁺] для C₂₂H₂₂N₃O₅FS; By=0.70 мин.

Пример 23. Щ)-4-[4-фтор-5-(4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид, соль трифторуксусной кислоты.

23.1. (RS)-4-(4-фтор-5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из (4-этилфенил)метанола (0.021 г; коммерческий) и соединения из получения C (0.080 г) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде твердого вещества коричневатого цвета (0.098 г, 100% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 544.3 [M+H⁺] для C₂₇H₃₀N₃O₆FS; By=0.81 мин.

23.11. Щ)-4-[4-фтор-5-(4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил2-метилбутанамид трифторуксусная кислота, соль.

Исходя из промежуточного соединения 23.i (0.091 г) и действуя по аналогии с примером 1, стадия

1.ii, полученный сырой продукт растирали с простым эфиром, чтобы получить рацемат. Рацемат разделяли при помощи полупрепаративной хиральной ЖХВД способ E (Hept-EtOH-TFA 1-1-0.01; скорость потока 23 мл/мин; УФ-детектирование при 220 нМ); соответствующее время удерживания (скорость потока 1.4 мл/мин) составляло 8.7 и 11.6 мин. Указанный в заголовке Щ)-энантиомер, определенный в качестве второго элюирующего соединения, собирали в виде твердого вещества бежевого цвета (0.012 г; 38% выход).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 10.9 (br. s, 1H); 9.23 (br. s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.45-7.53 (m, 3H); 7.28-7.39 (m, 3H); 4.47-4.53 (m, 3H); 4.44-4.22 (m, 1H); 3.92 (br. s, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.92 (m, 1H); 2.35-2.45 (m, 1H);

1.50 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 460.1 [M+H⁺] для C₂₂H₂₂N₃O₅FS; By=0.53 мин.

Пример 24. Щ)-4-(5-(5-амино-5-метилгекса-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения A.vi (0.090 г; 0.19 ммоль) и 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазола (0.055 г; 0.21 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 1, стадии 1.i и 1.ii (сочетание Судзуки: 32% выход; снятие защиты: 27% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.009 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.00-8.11 (m, 3H); 7.81-7.88 (m, 2H); 7.60-7.73 (m, 2H); 7.38 (s, 1H); 4.48-4.60 (m, 1H); 4.30-4.44 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.352.44 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H).

- 61 031562

Пример 25. (R)-\-гидpокси-4-{5-[4-(2-гидpоксиэтил)фенилэтинил]индaзол-2-ил}-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.081 г; 0.155 ммоль) и 2-(4-йодфенил)этанол (0.025 г; 0.174 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (68% выход) и примером 1, стадия 1.ii (84% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.037 г).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.47 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.62 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.44 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.31 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.26 (d, J=8.2 Гц, 2H); 4.63 (t, >5.2Гц, 1H); 4.48-4.58 (m, 1H); 4.27-4.41 (m, 1H); 3.60 (q, J=6.7 Гц, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.75-2.90 (m, 1H); 2.74 (t, J=7.0 Гц, 2H); 2.33-2.43 (m, 1H); 1.52 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 456.1 [M+H⁺] для C^W; By=0.59 мин.

Пример 26. (2R)-4-{5-[4-((R)-1,2-дигидpоксиэтил)фенилэтинил]индaзол-2-ил}-\-гидpокси-2метилсульфонил-2-метил-бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.082 г; 0.195 ммоль) и ^)-1-(4-йодфенил)-1,2этандиол (0.058 г, 0.22 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (50% выход) и примером 1, стадия 1.ii (37% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.017 г).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 8.47 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.63 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.48 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.37 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.32 (d, J=8.8 Гц, 1H); 5.29 (br. s, 1H); 4.71 (br. s, 1H); 4.48-4.61 (m, 2H); 4.28-4.42 (m, 1H); 3.39-3.47 (m, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.32-2.51 (перекрытый m, 1H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 472.15 [M+H⁺] для C₂₃H₂₅N3O₆S; By=0.61 мин.

Пример 27. (R)-\-гидpокси-4-(5-((4-(2-гидpоксипpопaн-2-ил)фенил)этинил)-2H-индaзол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.1 г, 0.19 ммоль) и 2-(4-этилфенил)пропан-2-ол (0.034 г, 0.21 ммоль; полученному, как описано в WO 2006/099972) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (79% выход) и примером 1, стадия 1.ii (32% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.022 г).

¹Н ЯМР (de-ДМСО) δ: 11.03 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.65 (d, J=9.1 Гц, 1H); 7.447.55 (m, 4H); 7.33 (dd, J=9.1, 1.0 Гц, 1H); 5.08 (br. s, 1H); 4.49-4.63 (m, 1H); 4.28-4.42 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.79-2.93 (m, 1H); 2.33-2.54 (перекрытый m, 1H); 1.54 (s, 3H); 1.44 (s, 6H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 470.2 [M+H⁺] для C₂₄H₂₇N₃O5S; By=0.72 мин.

Пример 28. (R)-\-гидpокси-4-(5-((3 -гидроксиоксетан-3 -ил)бутa-1,3-диин-1-ил)-2H-индaзол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.148 г, 0.35 ммоль) и соединения из получения G (0.090 г, 0.40 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (54% выход) и примером 1, стадия 1.ii (60% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.049 г).

¹Н ЯМР (de-ДМСО) δ: 9.27 (br. s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.4, 8.9 Гц, 1H); 6.71 (br. s, 1H); 4.70 (d, J=6.7 Гц, 2H); 4.54 (d, J=6.7 Гц, 2H); 4.54 (наложенный m, 1H); 4.34 (m, 1H); 3.04 (s, 3H); 2.82 (m, 1H); 2.39 (наложенный m, 1H); 1.54 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 431.7 [M+H⁺] для C₂₀H₂₁N₃O₆S; By=0.63 мин.

Пример 29. (R)-4-{4-фтоp-5-[4-(3-гидpоксиоксетaн-3-ил)фенилэтинил]индaзол-2-ил}-\-гидpокси-2метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 20.ii (0.04 г, 0.2 ммоль) и соединения из получения K (0.1 г; 0.185 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (57% выход) и примером 1, стадия 1.ii (64% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены желтоватого цвета (0.032 г).

¹Н ЯМР ^₆-ДМСО) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.22 (br. s, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.46-7.70 (m, 5H); 7.33 (m, 1H); 6.43 (br. s, 1H); 4.73-4.79 (m, 2H); 4.61-4.68 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.79-2.88 (m, 1H); 2.35-2.45 (m, 1H); 1.50 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 502.1 [M+H⁺] для C₂₄H₂₄N₃O₆FS; By=0.69 мин.

Пример 30. (R)-4-{5-[4-(3-диметилaминооксетaн-3-ил)фенилэтинил]индaзол-2-ил}-\-гидpокси-2метилсульфонил-2-метилбутанамид толуол-4-сульфоновой кислоты, соль.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г, 0.248 ммоль) и соединения из получения M (0.085 г, 0.28 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (44% выход) и примером 1, стадия 1.ii (39% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.030 г).

МС1 (ЭРИ, m/z): 511.1 [M+H⁺] для C₃₃H₃₈N₄O₈S₂; By=0.45 мин.

Пример 31. (R)-4-{6-фтоp-5-[4-(3-гидpоксиоксетaн-3-ил)бутa-1,3-диинил]индaзол-2-ил}-\гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению R (0.1 г, 0.23 ммоль) и соединения из получения G (0.056 г, 0.25 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением E, стадия E.ii (47% выход) и

- 62 031562 примером 1, стадия 1.iii (27% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены оранжевого цвета (0.012 г).

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 9.15-9.33 (m, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.21 (d, J=7.0 Гц, 1H); 7.51 (d, J=10.9 Гц, 1H); 6.77 (s, 1H); 4.73 (d, J=6.6 Гц, 2H); 4.56 (d, J=6.6 Гц, 2H); 4.49-4.62 (перекрытый m, 1H); 4.28-4.41 (m, 1H); 3.06 (s, 3H); 2.77-2.92 (m, 1H); 2.32-2.57 (перекрытый m, 1H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 449.9 [M+H⁺] для C₂₀H₂₀N₃O₆FS; By=0.64 мин.

Пример 32. (И)-Ы-гидрокси-4-[5-(5-гидрокси-5-метилгекса-1,3-диинил)индазол-2-ил]-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.248 ммоль) и 4-йод-2-метилбут-3-ин-2-ола (0.060 г; 0.28 ммоль; полученного, как сообщается в Rajender Reddy et al., Tetrahedron Lett. (2010), 51, 2170-2173) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (93% выход) и примером 1, стадия 1.ii (66% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством препЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.063 г).

'Н ЯМР ^₆-ДМСО): 8.49 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.61 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.27 (d, J=8.9 Гц, 1H); 4.46-4.61 (m, 1H); 4.28-4.40 (m, 1H); 2.76-2.90 (m, 3H); 2.31-2.50 (m, наложенный с ДМСО, 1H); 1.49 (s, 3H); 1.40 (s, 6H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 418.1 [M+H⁺] для C₂₀H₂₃N₃O₅S; By=0.68 мин.

Пример 33. Щ)-Ы-гидрокси-4-(5-((4-(Щ)- 1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г, 0.24 ммоль) и Щ)-1-(4-йодфенил)этан-1-ола (0.082 г; 0.33 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (73% выход) и примером 1, стадия 1.ii (71% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (0.055 г), восстановленного путем фильтрации из воды.

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.01 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.44-

7.51 (m, 2H); 7.34-7.40 (m, 2H); 7.31 (dd, J=1.3, 8.9 Гц, 1H); 5.14-5.25 (m, 1H); 4.72 (q, J=6.4 Гц, 1H); 4.48-

4.60 (m, 1H); 4.27-4.40 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.32-2.52 (перекрытый m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.31 (d, J=6.4 Гц, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 456.1 [M+H⁺] для C₂₃H₂₅N₃O₅S; By=0.70 мин.

Пример 34. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г, 0.24 ммоль) и ^)-1-(4-йодфенил)этан-1-ола (0.082 г; 0.33 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (54% выход) и примером 1, стадия 1.ii (79% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (0.043 г), восстановленного путем фильтрации из воды.

'Н ЯМР Щ,-ДМСО) δ: 11.01 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.44-

МС1 (ЭРИ, m/z): 456.1 [M+H⁺] для C₂₃H₂₅N₃O₅S; By=0.70 мин.

Пример 35. Щ)-4-[5-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.10 г; 0.19 ммоль) и 2-фтор-4трифторметоксифенилбороновой кислоты (0.052 г; 0.23 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 1, стадия 1.i (83% выход) и стадия 1.ii (75% выход), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.056 г), восстановленного путем фильтрации из воды.

'Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.04 (br. s, 1H); 9.27 (br. s, 1H); 8.52 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.66-7.74 (m, 2H); 7.46-7.53 (m, 1H); 7.38-7.45 (m, 1H); 7.30-7.37 (m, 1H); 4.51-4.64 (m, 1H); 4.32-4.45 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.80-2.94 (m, 1H); 2.36-2.56 (перекрытый m, 1H); 1.53 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 490.1 [M+H⁺] для C20H19N3O5F4S; By=0.82 мин.

Пример 36. (R)-N-гидрокси-4-(5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид формиат.

36.i. ((1S,2S)-2-((2-((R)-3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксо-4-((((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2- ил)окси)амино)бутил)-2H-индазол-5-ил)бута-1,3-диин-1 -ил)циклопропил)метилацетат.

Исходя из соединения согласно получению J (0.254 г; 0.605 ммоль) и правовращающегося соединения согласно получению U (0.177 г; 0.81 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде масла желтоватого цвета (0.077 г, 23% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 555.97 [M+H⁺] для C₂₈H₃₃N₃O₇S; By=0.90 мин.

36.ii. (R)-4-(5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2- метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

К раствору из промежуточного соединения 36.i (0.124 г; 0.223 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли

- 63 031562

K2CO3 (0.062 г; 0.447 ммоль). Суспензию перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ (10 мл) и промывали посредством водн. 15% раствора NaHSO4 (8 мл). Водн. слой экстрагировали посредством ДХМ/MeOH (9/1, 4*10 мл). Объединенные орг. слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением с получением целевого продукта в виде желтого масла (0.108 г).

МС1 (ЭРИ, m/z): 513.91 [M+H⁺] для C₂₆H₃₁N₃O₆S; By=0.80 мин.

36.iii. (R)-N-гидрокси-4-(5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H- индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид, формиат.

Исходя из промежуточного соединения 36.ii (0.108 г; 0.24 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.052 г, 57% выход).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.98 (s, 1H); 9.22 (br. s, 1H); 8.46 (br. s, 1H); 8.11 (br. s, 1H); 7.97 (br. s, 1H); 7.23 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.25 (перекрытый m, 1H); 3.04 (s, 3H); 2.81 (m, 1H); 2.38 (перекрытый m, 1H); 1.49 (s, 3H); 1.34-1.45 (m, 2H); 0.79-0.97 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 429.94 [M+H⁺] для C₂₁H₂₃N₃O₅S ; By=0.68 мин.

Пример 37. (R)-N-гидрокси-4-(5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид формиат.

Исходя из соединения согласно получению J (0.252 г; 0.602 ммоль) и левовращающегося соединения согласно получению U (0.177 г; 0.81 ммоль) и действуя по аналогии с примером 36, стадии с 36.i по 36.iii (сочетание Соногашира: 10% выход; расщепление ацетата и снятие защиты: 63% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.056 г).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.98 (s, 1H); 9.22 (br. s, 1H); 8.46 (br. s, 1H); 8.11 (br. s, 1H); 7.97 (br. s, 1H); 7.23 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 3.23-3.40 (m, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.81 (m, 1H); 2.38 (перекрытый m, 1H); 1.49 (s, 3H); 1.34-1.45 (m, 2H); 0.79-0.97 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 429.95 [M+H⁺] для C₂₁H₂₃N₃O₅S; By=0.68 мин.

Пример 38. ^)-4-{4-фтор-5-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диинил]индазол-2-ил}-Ыгидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 36.i (0.130 г; 0.30 ммоль) и соединения из получения G (0.073 г; 0.32 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением E, стадия E.ii (50% выход) и примером 1, стадия 1.ii (45% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.030 г).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.01 (s, 1H); 9.24 (br. s, 1H); 8.79 (s, 1H); 7.47-7.54 (m, 1H); 7.28-7.37 (m, 1H); 6.77 (br. s, 1H); 4.73 (d, J=6.3 Гц, 2H); 4.56 (d, J=6.3 Гц, 2H); 4.52-4.61 (перекрытый m, 1H); 4.32-4.46 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.80-2.94 (m, 1H); 2.33-2.57 (перекрытый m, 1H); 1.53 (s, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 449.86 [M+H⁺] для C₂₀H₂₀N₃O₆FS; By=0.65 мин.

Пример 39. ^)-4-[5-(2-фтор-4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.1 г; 0.19 ммоль) и соединения из получения Q (0.037 г; 0.21 ммоль; полученного, как описано в WO 2006/099972) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (79% выход) и примером 1, стадия 1.ii (32% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.022 г).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.58 (t, J=7.8 Гц, 1H); 7.31-7.36 (m, 1H); 7.17-7.27 (m, 2H); 5.36-5.43 (m, 1H); 4.49-4.63 (m, 3H); 4.30-4.42 (m, 1H); 3.08 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 1H); 2.34-2.56 (перекрытый m, 1H); 1.54 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 460.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₂N₃O₅FS; By=0.69 мин.

Пример 40. 4-(6-Фтор-5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению R (0.1 г, 0.18 ммоль) и промежуточного соединения 20.ii (0.042 г, 0.24 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с получением E, стадия E.ii (67% выход) и примером 1, стадия 1.iii (76% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены желтоватого цвета (0.046 г).

¹Н ЯМР М₆-ДМСО) δ: 11.03 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.12 (d, J=7.2 Гц, 1H); 7.67 (d, J=7.6 Гц, 2H); 7.60 (d, J=7.6 Гц, 2H); 7.50 (d, J=10.9 Гц, 1H); 6.46 (s, 1H); 4.79 (d, J=6.0 Гц, 2H); 4.68 (d, J=6.0 Гц, 2H); 4.49-4.62 (m, 1H); 4.28-4.41 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.79-2.92 (m, 1H); 2.34-2.55 (перекрытый m, 1H); 1.54 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 501.9 [M+H⁺] для C₂₄H₂₄N₃O₆FS; By=0.68 мин.

Пример 41. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.106 г; 0.253 ммоль) и энантиомера первого элюиро

- 64 031562 вания согласно получению W (0.079 г; 0.288 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (90% выход) и примером 1, стадия l.ii (38% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.041 г).

¹Н ЯМР Ц₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, lH); 9.23 (s, lH); 8.46 (s, lH); 7.93 (s, lH); 7.61 (d, J=8.8 Гц, lH); 7.39 (d, J=7.0 Гц, 2H); 7.30 (d, J=9.1 Гц, lH); 7.09 (d, J=7.9 Гц, 2H); 4.46-4.63 (перекрытый m, 2H); 4.26-4.40 (m, lH); 3.40-3.53 (m, lH); 3.26-3.38 (перекрытый m, lH); 3.05 (s, 3H); 2.75-2.88 (m, lH); 2.30-2.51 (перекрытый m, lH); 1.75-1.86 (m, lH); 1.51 (s, 3H); 1.22-1.35 (m, lH); 0.80-0.95 (m, 2H).

MCl (ЭРИ, m/z): 481.95 [M+H⁺] для C₂₅H₂₇N₃O₅S; By=0.62 мин.

Пример 42. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.106 г; 0.253 ммоль) и энантиомера второго элюирования согласно получению W (0.079 г; 0.288 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (71% выход) и примером 1, стадия l.ii (46% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.041 г).

Ή ЯМР Ц₆-ДМСО) δ: 11.0 (s, lH), 9.23 (s, lH), 8.46 (s, lH), 7.93 (s, lH), 7.61 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 7.30 (d, J=9.1 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 4.46-4.63 (перекрытый m, 2H), 4.26-4.40 (m, lH), 3.40-3.53 (m, 1Н), 3.26-3.38 (перекрытый m, lH), 3.05 (s, 3H), 2.75-2.88 (m, lH), 2.30-2.51 (перекрытый m, lH), 1.75-1.86 (m, lH), 1.51 (s, 3H), 1.22-1.35 (m, lH), 0.80-0.95 (m, 2H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 481.95 [M+H⁺] для C₂₅H₂₇N₃O₅S; By=0.62 мин.

Пример 43. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)фенил)этинил)-2H-индазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.100 г; 0.24 ммоль) и соединения из получения X (0.079 г; 0.27 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (72% выход) и примером 1, стадия l.ii (53% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ l), в виде твердого вещества желтоватого цвета (0.041 г).

Ή ЯМР Ц₆-ДМСО) δ: 11.03 (s, lH); 9.26 (s, lH); 8.50 (s, lH); 7.99 (s, lH); 7.63 (s, lH); 7.53 (d, J=8.1 Гц, 2H); 7.35 (s, lH); 7.20 (d, J=8.1 Гц, 2H); 5.08-5.20 (m, lH); 4.72 (br. s, 4H); 4.47-4.65 (s, lH); 4.29-4.42 (m, lH); 3.68-3.76 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.79-2.93 (m, lH); 2.36-2.55 (перекрытый m, lH); 1.54 (s, 3H).

MCl (ЭРИ, m/z): 497.8 [M+H⁺] для C₂₅H₂₇N₃O₆S; By=0.66 мин.

Пример 44. (R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтокси)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.100 г; 0.24 ммоль) и 2-(4-йодофенокси)этанола (0.06 г; 0.28 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (39% выход) и примером 1, стадия l.ii (67% выход), получали указанное в заголовке соединение, после осаждения из реакционной смеси и промывания водой, в виде твердого вещества бежевого цвета (0.041 г).

Ή ЯМР (df-ДМСО) δ: 11.03 (s, lH); 9.24 (s, lH); 8.45 (s, lH); 7.92 (s, lH); 7.62 (d, J=8.0 Гц, lH); 7.45 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.30 (dd, J=0.9, 8.0 Гц, lH); 6.96 (d, J=8.1 Гц, 2H); 4.84 (m, lH); 4.54 (m, lH); 4.34 (m, lH); 3.96-4.04 (m, 2H); 3.66-3.74 (m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.83 (m, lH); 2.39 (перекрытый m, lH); 1.51 (s, 3H).

MCl (ЭРИ, m/z): 471.9 [M+H⁺] для C₂₃H₂₅N₃O₆S; By=0.66 мин.

Пример 45. (R)-4-(5-((3-фтор-4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.100 г; 0.24 ммоль) и соединения из получения Y (0.084 г; 0.29 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (42% выход) и примером 1, стадия l.ii (64% выход), получали указанное в заголовке соединение, после фильтрации от воды и растирания в Et2O, в виде твердого вещества оранжевого цвета (0.029 г).

Ή ЯМР (500 МГц, df-ДМСО) δ: 11.06 (s, lH); 9.44 (s, lH); 9.29 (s, lH); 8.52 (s, lH); 8.08 (t, J=8.3 Гц, lH); 8.01 (s, lH); 7.66 (d, J=8.9 Гц, lH); 7.52 (d, J=11.5 Гц, lH); 7.40 (d, J=8.5 Гц, lH); 7.35 (d, J=8.9 Гц, lH); 5.91 (t, J=5.9 Гц, lH); 4.54-4.61 (m, lH); 4.32-4.40 (m, lH); 4.07 (d, J=5.6 Гц, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.832.90 (m, lH); 2.35-2.46 (m, lH); 1.54 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 502.9 [M+H⁺] для C₂₃H₂₃N₄O₆FS; By=0.67 мин.

Пример 46. (R)-4-(5-((R)-5,6-дигидрокси-5-метилгекса-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

46.i. (2R)-4-(5-((R)-6-((трет-битилдифенилсилил)окси)-5-гидрокси-5-метилгекса-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.100 г; 0.24 ммоль) и соединения из получения Z (0.133 г; 0.29 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH), в виде пены оранжевого цвета (0.103 г, 57% выход).

'Н ЯМР (300 МГц, df-ДМСО) δ (смесь стереоизомеров): 11.43 (s, 0.5H); 11.40 (s, 0.5Н); 8.50 (br. s, lH); 8.06 (br. s, lH); 7.40-7.72 (m, llH); 7.26-7.32 (m, lH); 5.77 (s, lH); 5.75 (s, lH); 4.89-4.98 (m, lH); 4.50

- 65 031562

4.64 (m, 1H); 4.33-4.47 (m, 1H); 3.62-3.68 (m, 1H); 3.47-3.57 (m, 2H); 3.08 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.78-2.93 (m, 1H); 2.32-2.53 (перекрытый m, 1H); 1.63-1.75 (m, 3H); 1.51 (s, 3H); 1.41-1.60 (перекрытый m, 6H); 1.04 (s, 9H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 755.9 [M+H⁺] для C₄iH₄₉N₃O₇SSi; By=1.06 мин.

46.ii. (2R)-4-(5-((R)-5,6-дигидроκси-5-метилгеκса-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2- (метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)оκси)бутанамид.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 46.i (0.1 г; 0.13 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли фторид аммония (0.04 г: 1.06 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в течение 6.5 ч. Полученную смесь концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ДХМ-MeOH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде пены желтоватого цвета (0.064 г; 93% выход).

¹Н ЯМР (300 МГц, d^'d^OT) δ: 11.34-11.42 (m, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.60 (d, 1=8.9Гц, 1H); 7.22-7.29 (m, 1H); 5.72 (s, 1H); 5.52 (s, 1H); 5.00-5.07 (m, 1H); 4.87-4.95 (m, 1H); 4.47-4.60 (m, 1H); 4.304.44 (m, 1H); 3.95-4.13 (m, 1H); 3.22-3.54 (перекрытый m, 2H); 3.04 (s, 1.5H); 3.02 (s, 1.5H); 2.74-2.88 (m, 1H); 2.32-2.52 (перекрытый m, 1H); 1.61-1.71 (m, 3H); 1.44-1.57 (m, 6H); 1.32 (s, 3H).

MC (ЭРИ, m/z): 518.2 [M+H⁺] для C₂₅H₃₁N₃O₇S; By=0.71 мин.

46.iii. (R)-4-(5-((R)-5,6-дигидроκси-5-метилгеκса-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2- метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 46.ii (0.06 г; 0.116 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества оранжевого цвета (0.025 г; 49% выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ: 8.53 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (d, J=9.3 Гц, 1H); 5.50-5.76 (m, 1H); 4.99-5.27 (m, 1H); 4.50-4.62 (m, 1H); 4.29-4.41 (m, 1H); 3.28-3.44 (перекрытый m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.78-2.89 (m, 1H); 2.32-2.43 (m, 1H); 1.51 (s, 3H); 1.36 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 434.2 [M+H⁺] для C₂₀H₂₃N₃O₆S; By=0.59 мин.

Пример 47. (R)-N-гидроκси-4-(5-((4-(2-гидроκсиацетамидо)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.100 г; 0.24 ммоль) и 2-гидроκси-N-(4йодфенил)ацетамид (0.069 г; 0.25 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (51% выход) и примером 1, стадия 1.ii (73% выход), получали указанное в заголовке соединение после фильтрации от воды в виде твердого вещества бежевого цвета (0.0411 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 11.06 (s, 1H); 9.88 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.79 (d, J=8.3 Гц, 2H); 7.65 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.50 (d, J=8.3 Гц, 2H); 7.33 (d, J=8.9 Гц, 1H); 5.62-5.76 (m, 1H); 4.52-4.61 (m, 1H); 4.31-4.40 (m, 1H); 4.02 (d, 1=4.1Гц, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.82-2.90 (m, 1H); 2.35-2.45 (m, 1H); 1.54 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 484.9 [M+H⁺] для C₂₃H₂₄N₄O₆S; By=0.64 мин.

Пример 48. (R)-4-(5-((3-аминооκсетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид формиат.

Исходя из соединения согласно получению J (0.124 г; 0.296 ммоль) и соединения из получения AA (0.177 г; 0.57 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (колич.) и примером 13, стадия 13.ii (4% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде твердого вещества желтого цвета (0.005 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 11.00 (br. s, 1H); 9.32 (br. s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.65 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.31 (d, J=8.9 Гц, 1H); 4.67 (d, J=5.8 Гц, 2H); 4.54-4.63 (m, 1H); 4.46 (d, J=5.8 Гц, 2H); 4.33-4.41 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.82-2.92 (m, 1H); 2.33-2.60 (перекрытый m, 1H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 471.91 [M+H⁺] для C₂₁H₂₄N₄O₇S; By=0.49 мин.

Пример 49. (R)-N-гидроκси-4-(5-(4-(2-гидроκсиацетамидо)фенил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.124 г; 0.296 ммоль) и соединения из получения AB (0.0735 г; 0.23 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i (39% выход) и 1.ii (38% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества белого цвета (0.012 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 10.95-11.15 (m, 1H); 9.75 (s, 1H); 9.30 (br. s, 1H); 8.46 (br. s, 1H); 7.94 (dd, J=0.8, 1.4 Гц, 1H); 7.80 (d, J=8.7 Гц, 2H); 7.68 (m, 1H); 7.65 (d, J=8.7 Гц, 2H); 7.58 (dd, J=1.7, 9.0 Гц, 1H); 5.69 (t, J=6.1 Гц, 1H); 4.52-4.60 (m, 1H); 4.33-4.40 (m, 1H); 4.02 (d, J=5.9 Гц, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.832.91 (m, 1H); 2.39-2.46 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 460.9 [M+H⁺] для C₂₁H₂₄N₄O₆S; By=0.57 мин.

Пример 50. (R)-4-(5-(2-фтор-4-(2-гидроκсиэтоκси)фенил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.1 г; 0.192 ммоль) и соединения из получения AC (0.065 г; 0.23 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i (77% выход) и 1.ii (51% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.034 г).

- 66 031562

Ή ЯМР (500 МГц, d^'d^OT) δ: 10.95-11.18 (m, 1H); 9.16-9.41 (m, 1H); 8.47 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.67 (d, J=9.0 Гц, 1H); 7.47 (t, J=8.9 Гц, 1H); 7.38 (d, J=9.0 Гц, 1H); 6.85-6.99 (m, 2H); 4.92 (t, J=5.4 Гц, 1H); 4.52-

4.61 (m, 1H); 4.33-4.42 (m, 1H); 4.06 (t, J=4.7 Гц, 2H); 3.74 (q, J=4.9 Гц, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.82-2.91 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 465.9 [M+H⁺] для C₂jH₂₄N₃O₆FS; By=0.64 мин.

Пример 51. (R)-4-(5-((4-((S)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.105 г; 0.25 ммоль) и (Ь)-1-(4-йодфенил)-1.2этандиол (0.0743 г; 0.281 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (70% выход) и примером 1, стадия 1.ii (31% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества желтого цвета (0.026 г).

'Н ЯМР (500 МГц, df-ДМСО) δ: 11.0 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.65 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.39 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.34 (d, J=8.8 Гц, 1H); 5.34 (d, J=4.3 Гц, 1H); 4.76 (t, J=6.1 Гц, 1H); 4.53-4.61 (m, 2H); 4.32-4.40 (m, 2H); 3.39-3.48 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 2.35-2.45 (m, 1H); 1.54 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 471.93 [M+H⁺] для C₂₃H₂₅N₃O₆S; By=0.60 мин.

Пример 52. (R)-N-гидрокси-4-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.1 г; 0.192 ммоль) и 2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0.064 г; 0.23 ммоль; коммерческий) и действуя по аналогии с примером 1, стадии 1.i (57% выход) и 1.ii (29% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.013 г).

Ή ЯМР (500 МГц, d^'d^OT) δ: 11.06 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.65-7.68 (m, 1H); 7.62 (d, J=8.7 Гц, 2H); 7.55 (dd, J=1.6, 9.0 Гц, 1H); 7.03 (d, J=8.7Iu, 2H); 4.51-4.60 (m, 1H); 4.32-4.40 (m, 1H); 4.11-4.17 (m, 2H); 3.66-3.71 (m, 2H); 3.33 (перекрытый s, 3H); 3.09 (s, 3H); 2.82-2.91 (m, 1H); 2.382.46 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 462.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₇N₃O₆S; By=0.71 мин.

Пример 53. (R)-4-(6-фтор-5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению R (0.1 г; 0.229 ммоль) и (^^-сконфигурированного соединения согласно получению U (0.0546 г; 0.251 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (колич.), примером 36, стадия 36.ii (99% выход) и примером 1, стадия 1.ii (66% выход), получали указанное в заголовке соединение, после фильтрации от воды и растирания в Et2O, в виде твердого вещества коричневого цвета (0.065 г).

'll ЯМР (500 МГц, d^'d^TO) δ: 11.03 (s, 1H); 9.19-9.37 (m, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.13 (d, J=7.1 Гц, 1H);

7.48 (d, J=10.7 Гц, 1H); 4.50-4.58 (m, 1H); 4.29-4.38 (m, 1H); 3.41-3.46 (m, 1H); 3.23-3.29 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.80-2.88 (m, 1H); 2.34-2.42 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.42-1.49 (m, 2H); 0.93-0.98 (m, 1H); 0.85-0.91 (m, 1H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 447.9 [M+H⁺] для C₂jH₂₂N₃O₅FS; By=0.69 мин.

Пример 54. (R)-4-(4-фтор-5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 18.ii (0.2 г; 0.459 ммоль) и (^^(-сконфигурированного соединения согласно получению U и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i и примером 36, стадия 36.ii (91% выход за две стадии) и примером 1, стадия 1.ii (29% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1), в виде пены бежевого цвета (0.054 г).

'Н ЯМР (500 МГц, df-ДМСО) δ: 11.05 (br. s, 1H); 9.28 (br. s, 1H); 8.75 (s, 1H); 7.47 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.24-7.29 (m, 1H); 4.71 (s, 1H); 4.53-4.60 (m, 1H); 4.33-4.41 (m, 1H); 3.39-3.45 (m, 1H); 3.22-3.34 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.82-2.89 (m, 1H); 2.35-2.44 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.41-1.48 (m, 2H); 0.92-0.97 (m, 1H); 0.850.90 (m, 1H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 447.97 [M+H⁺] для C₂jH₂₂N₃O₅FS; By=0.70 мин.

Пример 55. (R)-4-(5-((S)-5,6-дигидроксигекса-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и ^)-4-йодбут-3-ин-1,2-диола (0.061 г; 0.286 ммоль; полученного, как сообщается в Wang et al., J. Org. Chem. (2001), 66, 2146-2148) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i и примером 13, стадия 13.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде пены коричневого цвета (0.0213 г; 20% выход за две стадии).

'Н ЯМР (500 МГц, ds-ДМСО) δ: 11.04 (s, 1H); 9.22-9.34 (m, 1H); 8.53 (d, J=0.7 Гц, 1H); 8.04-8.08 (m,

1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.30 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.52-4.62 (m, 1H); 4.32-4.40 (m, 1H); 4.35 (t, J=6.1

Гц, 1H); 3.47 (d, J=6.1 Гц, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.81-2.89 (m, 1H); 2.35-2.44 (m, 1H); 1.52 (s, 3H).

- 67 031562

МС1 (ЭРИ, m/z): 419.8 [M+H⁺] для Ci₉H₂₁N₃O₆S; By=0.55 мин.

Пример 56. (R)-N-гидрокси-4-(5-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AD (0.112 г; 0.262 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (70% выход), примером 46, стадия 46.ii (87% выход) и примером 1, стадия 1.ii (59% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде пены белого цвета (0.035 г).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 11.04 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 7.99-8.02 (m, 1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.27 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 5.03 (t, J=6.1 Гц, 1H); 4.52-4.60 (m, 1H); 4.32-4.39 (m, 1H); 3.40 (d, J=6.1 Гц, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.81-2.88 (m, 1H); 2.36-2.43 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 0.91-0.95 (m, 2H); 0.86-0.90 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 430.0 [M+H⁺] для C₂₁H₂₃N₃O₅S; By=0.68 мин.

Пример 57. ^)-Ы-гидрокси-4-(5-((3 -(гидроксиметил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)бута-1,3-диин-1ил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.07 г; 0.167 ммоль) и соединения из получения AE (0.077 г; 0.167 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (86% выход) и примером 13, стадия 13.ii (47% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.03 г).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 11.04 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.28 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.59 (t, J=5.6 Гц, 1H); 4.52-4.61 (перекрытый m, 1H); 4.32-4.40 (m, 1H); 3.35 (d, J=5.6 Гц, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.80-2.89 (m, 1H); 2.36-2.43 (m, 1H); 1.98 (s, 6H); 1.52 (s, 3H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 456.0 [M+H⁺] для C₂₃H₂₅N₃O₅S; By=0.72 мин.

Пример 58. (R)-4-(5-(4-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.12 г; 0.23 ммоль) и соединения из получения AF (0.097 г; 0.276 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 1, стадия 1.i (80% выход) и примером 13, стадия 13.ii (50% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде пены белого цвета (0.044 г).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 11.06 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.67 (d, J=9.0 Гц, 1H); 7.47 (t, J=8.9 Гц, 1H); 7.39 (dt, J=1.6, 8.9 Гц, 1Н); 6.87-6.95 (m, 2H); 4.86-5.14 (m, 1H); 4.50-4.82 (перекрытый m, 1H); 4.50-4.63 (m, 1H); 4.31-4.43 (m, 1H); 4.07 (dd, J=4.1, 10.0 Гц, 1H); 3.94 (dd, J=6.2, 10.0 Гц, 1H); 3.78-3.85 (m, 1H); 3.46 (d, J=5.7 Гц, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.82-2.91 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 496.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₆N₃O₇FS; By=0.59 мин.

Пример 59. (R)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пиримидин-5-илэтинил)-2Hиндазол-2-ил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.11 г; 0.211 ммоль) и 5-этинилпиримидина (0.025 г; 0.232 ммоль; коммерческий) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (71% выход) и примером 1, стадия 1.ii (77% выход), получали указанное в заголовке соединение, после фильтрации от воды, в виде твердого вещества желтого цвета (0.045 г).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 11.06 (d, J=1.3 Гц, 1H); 9.29 (d, J=1.7 Гц, 1H); 9.20 (s, 1H); 9.03 (s, 2H); 8.57 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.70 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.40 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.55-4.63 (m, 1H); 4.334.43 (m, 1H); 3.09 (s, 3H); 2.87 (m, 1H); 2.38-2.45 (m, 1H); 1.55 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 413.9 [M+H⁺] для Ci₉H₁₉N₅O₄S; By=0.67 мин.

Пример 60. (R)-N-гидрокси-4-(5-(4-(((1S*,2S*)-2-(гидроксиметил)циклопропил)этинил)фенил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению C (0.1 г; 0.248 ммоль) и соединения из получения AG (0.118 г; 0.26 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 1, стадия 1.i (48% выход), примером 2, стадия 2.ii (омыление: 94% выход; амидное сочетание с THPO-NH₂: 77% выход) и примером 13, стадия 13.ii (36% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.013 г).

'Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 11.06 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.65-7.74 (m, 3H); 7.59 (dd, J=1.7, 9.1 Гц, 1H); 7.44 (d, J=8.4 Гц, 2H); 4.64-4.79 (m, 1H); 4.53-4.61 (m, 1H); 4.33-4.42 (m, 1H); 3.46 (dd, J=5.4, 11.5 Гц, 1H); 3.29 (dd, J=6.4, 11.5 Гц, 1H); 3.09 (s, 3H); 2.83-2.91 (m, 1H); 2.39-2.46 (m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.36-1.48 (m, 2H); 0.81-0.94 (m, 2H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 482.0 [M+H⁺] для C₂₅H₂₇N₃O₅S; By=0.72 мин.

Пример 61. (R)-4-(5-(((2S*,5S*)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AH (0.087 г; 0.29 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (84% выход) и примером 13, стадия 13.ii (67% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.058 г).

- 68 031562 ¹Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 8.54 (d, J=0.6 Гц, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.31 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.53-4.61 (m, 1H); 4.30-4.41 (перекрытый m, 1H); 4.33 (dd, J=2.7, 9.9 Гц, 1H); 3.77-3.84 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 3.03 (dd, J=9.1, 10.8 Гц, 1H); 2.81-2.89 (m, 1H); 2.68-2.75 (m, 1H); 2.36-2.44 (m, 1H); 1.88-1.99 (m, 2H); 1.57-1.67 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.24-1.35 (m, 1Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 459.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₆N₄O₅S; By=0.54 мин.

Пример 62. (R)-(1-(4-((2-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксобутил)-2Hиндазол-5-ил)этинил)фенил)циклопропил)метил дигидрофосфат.

62.i. (Р)-ди-трет-бутил ((1-(4-((2-(3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксо-4-((((RS)-тетрагидро-2H- пиран-2-ил)окси)амино)бутил)-2H-индазол-5-ил)этинил)фенил)циклопропил)метил)фосфат.

Исходя из соединения согласно получению H (0.16 г; 0.3 ммоль) и соединения из получения AI (0.067 г; 0.184 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА), в виде желтого масла (0.06 г; 43% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 11.47 (s, 0.5H); 11.44 (s, 0.5H); 8.48 (s, 0.5Н); 8.47 (s, 0.5H); 7.98 (s, 1H); 7.59-7.68 (m, 1H); 7.48 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.31-7.38 (перекрытый m, 1H); 7.36 (d, J=8.2 Гц, 2H); 4.944.98 (m, 1H); 4.53-4.62 (m, 1H); 4.34-4.46 (m, 1H); 3.96-4.16 (m, 3H); 3.49-3.57 (m, 1H); 3.08 (s, 1.5H); 3.06 (s, 1.5H); 2.79-2.91 (m, 1H); 2.39-2.59 (перекрытый m, 1H); 1.65-1.74 (m, 3H); 1.47-1.60 (m, 6H); 1.35 (s, 18H); 0.99-1.04 (m, 2H); 0.92-0.97 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 757.9 [M+H⁺] для C₃₈H₅₂N₃O₉PS; By=0.99 мин.

62.ii. (R)-(1-(4-((2-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксобутил)-2H-индазол-5- ил)этинил)фенил)циклопропил)метилдигидрофосфат.

К раствору из промежуточного соединения 62.i (0.058 г; 0.077 ммоль) в ДХМ (1.9 мл) добавляли TFA (0.87 мл; 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин и концентрировали до сухости. Остаток очищали посредством преп-ЖХВД (способ 1), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (0.005 г; 11% выход).

'Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 11.05 (s, 1H); 9.29 (br. s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.46 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.31-7.35 (m, 3H); 4.51-4.64 (m, 1H); 4.31-4.45 (m, 1H); 3.95 (d, J=5.3 Гц, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.82-2.91 (m, 1H); 2.35-2.60 (перекрытый m, 1H); 1.53 (s, 3H); 0.98-1.03 (m, 2H); 0.89-0.95 (m, 2H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 561.91 [M+H⁺] для C₂₅H₂₈N₃O₈PS; By=0.64 мин.

Пример 63. (R)-( 1 -(4-((2-(4-(гидроксиамино)-3 -метил-3 -(метилсульфонил)-4-оксобутил)-2Hиндазол-5-ил)этинил)фенил)циклопропил)метил диметилглицинат гидрохлорид.

Исходя из соединения согласно получению H (0.25 г; 0.48 ммоль) и соединения из получения AJ (0.122 г; 0.48 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (43% выход) и примером 13, стадия 13.ii (14% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 1) и лиофилизации из разбавленного раствора HCl, в виде твердого вещества белого цвета (0.017 г).

'Н ЯМР (500 МГц, d^'d^^) δ: 11.00-11.13 (br. s, 1H); 10.01-10.17 (br. s, 1H); 8.50 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.65 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.49 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.36 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.32 (dd, J=1.2, 8.9 Гц, 1H); 4.53-

4.61 (m, 1H); 4.38 (s, 2Н); 4.32-4.38 (перекрытый m, 1H); 4.19 (d, J=2.1 Гц, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.82-2.90 (m, 1H); 2.80 (s, 6H); 2.38-2.50 (перекрытый m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.05-1.09 (m, 2H); 0.98-1.02 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 567.02 [M+H⁺] для C₂₉H₃₄N₄O₆S; By=0.66 мин.

Пример 64. (R)-4-(5-((( 1 S,3R,4S)-3,4-дигидроксициклопентил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.24 ммоль) и соединения из получения AK (0.066 г; 0.27 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (91% выход) и примером 13, стадия 13.ii (30% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.029 г).

'Н ЯМР (500 МГц, d^'d^^) δ: 11.04 (s, 1H); 9.28 (br. s, 1H); 8.51 (d, J=0.6 Гц, 1H); 8.00-8.02 (m, 1H); 7.61-7.64 (m, 1H); 7.27 (dd, J=1.4, 8.7 Гц, 1H); 4.53-4.60 (m, 1H); 4.32-4.39 (m, 1H); 3.94-3.98 (m, 2H); 3.13-3.21 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.82-2.89 (m, 1H); 2.37-2.44 (m, 1H); 1.90-1.97 (m, 2H); 1.75-1.82 (m, 2H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 459.99 [M+H⁺] для C₂₂H₂₅N₃O₆S; By=0.62 мин.

Пример 65. (R)-4-(5-(( 1 -аминоциклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.11 г; 0.262 ммоль) и соединения из получения AL (0.0926 г; 0.302 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (46% выход) и примером 13, стадия 13.ii (47% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.023 г).

'Н ЯМР (500 МГц, d₆-d,МСО) δ: 10.72-11.35 (m, 1H); 9.11-9.53 (m, 1H); 8.51 (d, J=0.7 Гц, 1H); 8.01 (s,

1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.27 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.52-4.61 (m, 1H); 4.32-4.40 (m, 1H); 3.07 (s, 3H);

2.81-2.89 (m, 1H); 2.36-2.45 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 0.98-1.02 (m, 2H); 0.88-0.92 (m, 2Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 415.0 [M+H⁺] для C₂₀H₂₂N₄O₄S; By=0.52 мин.

- 69 031562

Пример 66. (R)-N-rugpoKCu-4-(5-(5-(( 18,3Р)-1-гидрокси-3-(гидроксимстил)циклобутил)пснта-1.3 диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AM (0.0856 г; 0.322 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7. стадия 7.i (64% выход) и примером 1, стадия 1.ii (34% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде пены желтого цвета (0.023 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 10.95-11.12 (m, 1H); 9.22-9.34 (m, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.03-8.04 (m, 1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 5.24 (s, 1H); 4.53-4.60 (m, 1H); 4.49 (t, J=5.3 Гц, 1H); 4.32-4.40 (m, 1H); 3.37 (t, J=5.7 Гц, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.81-2.89 (m, 1H); 2.63 (s, 2H); 2.36-2.44 (m, 1H); 2.04-2.11 (m, 2H); 1.92-2.00 (m, 1H); 1.70-1.77 (m, 2H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 474.0 [M+H⁺] для C₂₃H₂₇N₃O₆S; By=0.62 мин.

Пример 67. (R)-N-гидpoкси-4-(5-(((1R,2R)-2-(гидpoксиметил)-1-метилциклoпpoпил)бута-1,3-диин-1 ил)-2H-индазoл-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфoнил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AN (0.122 г; 0.286 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (91% выход) и примером 13, стадия 13.ii (40% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.037 г).

'Н ЯМР (500 МГц, d₆-dMCO) δ: 11.04 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.50 (d, J=0.6 Гц, 1H); 8.00-8.01 (m, 1H); 7.60-7.63 (m, 1H); 7.27 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.69 (t, J=5.4 Гц, 1H); 4.52-4.61 (m, 1H); 4.32-4.41 (m, 1H); 3.59-3.65 (m, 1H); 3.23-3.31 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.81-2.89 (m, 1H); 2.36-2.44 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.40-

1.48 (m, 1H); 1.32 (s, 3H); 1.11 (dd, J=4.4, 9.3 Гц, 1H); 0.63 (dd, J=4.6, 6.6 Гц, 1Н).

МС1 (ЭРИ, m/z): 444.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₅N₃O₅S; By=0.70 мин.

Пример 68. Щ)-Л-гидрокси-4-(5-((3 -(гидроксиметил)оксетан-3 -ил)бута-1,3-диин-1 -ил^Шиндазол2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

68.i. (R)-4-(5-((3 -(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)оксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1 -h.t)-2H- индазoл-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфoнил)-N-(((RS)-тетpагидpo-2H-пиpан-2-ил)oкси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AO (0.129 г; 0.271 ммоль) и действуя по аналогии с примером 7, стадия 7.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH), в виде желтого масла (0.064 г; 35% выход).

МС1 (ЭРИ, m/z): 768.01 [M+H⁺] для C₄₂H₄₉N₃O₇SSi; By=1.10 мин.

68.ii. (R)-4-(5-((3-(гидpoксиметил)oксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазoл-2-ил)-2-метил-2- (метилсульфoнил)-N-(((RS)-тетpагидpo-2H-пиpан-2-ил)oкси)бутанамид.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 68.i (0.64 г; 0.836 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли TBAF^3H₂O (0.109 г; 0.334 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, и затем концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (ДХМ-MeOH), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде желтого масла (0.026 г).

Ή ЯМР (500 МГц, йтДМСО) δ: 11.45 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.31 (d, J=9.0 Гц, 1H); 5.48 (t, J=5.9 Гц, 1H); 4.91-4.98 (m, 1H); 4.61 (d, J=5.7 Гц, 2H); 4.51-4.62 (перекрытый m, 1H); 4.53 (d, J=5.7 Гц, 2H); 4.35-4.46 (m, 1H); 4.04-4.15 (m, 1H); 3.73 (d, J=5.8 Гц, 2H); 3.49-3.55 (m, 1H); 3.08 (s, 1.5H); 3.06 (s, 1.5H); 2.79-2.90 (m, 1H); 2.34-2.45 (m, 1H); 1.65-1.77 (m, 3H); 1.47-1.63 (перекрытый m, 3H); 1.53 (s, 1.5H); 1.50 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 530.0 [M+H⁺] для C₂₆H₃iN₃O₇S; By=0.75 мин.

68.iii. (R)-N-гидpoкси-4-(5-((3-(гидpoксиметил)oксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазoл-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 68.ii (0.026 г; 0.0498 ммоль) и действуя по аналогии с примером 1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством препЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.019 г; 86% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, йтДМСО) δ: 11.00 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.31 (d, J=8.9 Гц, 1H); 5.48 (t, J=5.9 Гц, 1H); 4.61 (d, J=5.7 Гц, 1H); 4.55-4.60 (перекрытый m, 1H); 4.53 (d, J=5.7 Гц, 2H); 4.33-4.42 (m, 1H); 3.73 (d, J=5.9 Гц, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.81-2.89 (m, 1H); 2.35-2.45 (m, 1H); 2.08 (s, 1H); 1.53 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 445.96 [M+H⁺] для C₂₁H₂₃N₃O₆S; By=0.63 мин.

Пример 69. Щ)-П-гидрокси-4-(5-(((Ш^)-2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1ил)-2H-индазoл-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфoнил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AP (0.066 г; 0.286 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i и примером 36, стадия 36.ii (79% выход за две стадии) и примером 1, стадия 1.ii (82% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде пены желтого цвета (0.07 г).

Ή ЯМР (500 МГц, йтДМСО) δ: 10.95-11.12 (m, 1H); 9.22-9.36 (m, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.61 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.28 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.75 (t, 1=5.8Гц, 1H); 4.52-4.60 (m, 1H); 4.31-4.40 (m, 1H);

3.31 (dd, J=6.0, 11.3 Гц, 1H); 3.23 (dd, J=5.6, 11.2 Гц, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.81-2.90 (m, 1H); 2.36-2.44 (m, 1H);

- 70 031562

1.57 (dd, J=5.3, 8.7 Гц, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.05 (dd, J=4.1, 8.7 Гц, 1H); 0.63-0.66 (m, 1H).

Пример 70. (R)-4-(5-((3-(2-аминоацетамидо)циклопентил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.08 г; 0.191 ммоль) и соединения из получения AQ (0.097 г; 0.248 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (57% выход) и примером 13, стадия 13.ii (28% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде пены бежевого цвета (0.014 г).

МС1 (ЭРИ, m/z): 499.9 [M+H⁺] для C₂₄H₂₉N₅O₅S; By=0.58 мин.

Пример 71. (R)-4-(5-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-дигидроксиэтил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.08 г; 0.191 ммоль) и соединения из получения AR (0.14 г; 0.286 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (84% выход) и примером 13, стадия 13.ii (41% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества белого цвета (0.029 г).

Ή ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ: 11.03 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.49 (d, J=0.6 Гц, 1H); 7.99-8.00 (m, 1H);

7.61 (dt, J=0.9, 9.0 Гц, 1H); 7.25 (dd, J=1.5, 9.0 Гц, 1H); 4.70 (d, J=5.1 Гц, 1H); 4.61 (t, J=5.8 Гц, 1H); 4.524.59 (m, 1H); 4.31-4.38 (m, 1H); 3.33-3.37 (перекрытый m, 2H); 3.26-3.31 (m, 1H); 3.06 (s, 3H); 2.80-2.88 (m, 1H); 2.35-2.43 (m, 1H); 1.51 (s, 3H); 1.48 (dt, J=4.9, 8.5 Гц, 1H); 1.33-1.39 (m, 1H); 0.92-0.96 (m, 1H); 0.810.85 (m, 1H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 460.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₅N₃O₆S; By=0.61 мин.

Пример 72. (R)-4-(5-((( 1R,2R)-2-(аминометил)циклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил^Шиндазол^-ил)№гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AS (0.14 г; 0.286 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (23% выход) и примером 13, стадия 13.ii (59% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества белого цвета (0.013 г).

Ή ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 8.49 (s, 1H); 7.99-8.00 (m, 1H); 7.61 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.26 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.50-4.61 (m, 1H); 4.32-4.41 (m, 1H); 3.06 (s, 3H); 2.77-2.90 (m, 1H); 2.58-2.69 (m, 1H); 2.462.55 (перекрытый m, 1H); 2.33-2.44 (m, 1H); 1.47-1.51 (перекрытый m, 1H); 1.50 (s, 3H); 1.33-1.41 (m, 1H); 0.85-0.98 (m, 2H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 429.0 [M+H⁺] для C₂₁H₂₄N₄O₄S; By=0.55 мин.

Пример 73. (R)-N-гидрокси-4-(5-((1-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

.i. (2R)-4-(5-((1 -(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклобутил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Ииндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-N-(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения при (0.11 г; 0.253 ммоль) и действуя по аналогии с примером 37, стадия 37.i, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (Hept-ЭА/МеОН), в виде пены розового цвета (0.16 г; 87% выход).

Ή ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 11.45 (s, 0.5H); 11.43 (s, 0.5H); 8.50 (d, J=0.4 Гц, 0.5H); 8.49 (d, J=0.4 Гц, 0.5H); 8.03-8.04 (m, 1H); 7.66-7.69 (m, 4H); 7.61-7.65 (m, 1H); 7.44-7.49 (m, 6H); 7.28 (dd, J=1.5, 9.0 Гц, 1H); 4.96 (s, 0.5H); 4.92 (s, 0.5H); 4.53-4.61 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H); 4.08-4.15 (m, 0.5H); 4.02-4.08 (m, 0.5H); 3.75 (s, 2H); 3.49-3.56 (m, 1H); 3.08 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5H); 2.79-2.90 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.14-2.25 (m, 4H); 1.95-2.02 (m, 1H); 1.86-1.93 (m, 1H); 1.63-1.73 (m, 3H); 1.54 (s, 1.5H); 1.52 (s, 1.5H); 1.491.59 (перекрытый m, 3H); 1.05 (s, 9H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 765.86 [M+H⁺] для C₄₃H₅₁N₃O₆SSi; By=1.15 мин.

73.ii. (2R)-4-(5-((1-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2- (метилсульфонил)-N-(((RS)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)бутанамид.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 73.i (0.15 г; 0.2 ммоль) в ТГФ (0.4 мл) добавляли TBAF (1M; 1 мл; 1 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч, и затем концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи КХ (Hept-ЭА/МеОН), чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде пены не совсем белого цвета (0.1 г; 99% выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, d^'d^OT) δ: 11.45 (s, 0.5H); 11.43 (s, 0.5H); 8.49 (s, 0.5Н); 8.48 (s, 0.5H); 8.02 (s, 1H); 7.61-7.64 (m, 1H); 7.28 (dd, J=1.4, 8.8 Гц, 1H); 5.17 (t, J=5.8 Гц, 1H); 4.96 (s, 0.5H); 4.93 (s, 0.5H); 4.52-

4.61 (m, 1H); 4.35-4.45 (m, 1H); 4.08-4.15 (m, 0.5H); 3.99-4.07 (m, 0.5H); 3.49-3.57 (перекрытый m, 1H);

3.49 (d, J=5.8 Гц, 2H); 3.08 (s, 1.5H); 3.05 (s, 1.5Н); 2.78-2.90 (m, 1H); 2.37-2.45 (m, 1H); 2.11-2.17 (m, 4H); 1.84-1.98 (m, 2H); 1.64-1.73 (m, 3H); 1.48-1.60 (перекрытый m, 3H), 1.53 (s, 1.5H), 1.51 (s, 1.5H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 528.05 [M+H⁺] для C₂₇H₃₃N₃O₆S; By=0.84 мин.

73.iii. ^)-Ы-гидрокси-4-(5-(( 1-(гидроксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из промежуточного соединения 73.ii (0.1 г; 0.131 ммоль) и действуя по аналогии с примером

- 71 031562

1, стадия 1.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0.056 г; 97% выход).

'll ЯМР (500 МГц, d^'d^OT) δ: 10.99-11.08 (m, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.02-8.03 (m, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 5.18 (t, J=5.8 Гц, 1H); 4.52-4.61 (m, 1H); 4.32-4.41 (m, 1H);

3.50 (d, J=5.8 Гц, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.81-2.90 (m, 1H); 2.37-2.45 (m, 1H); 2.12-2.18 (m, 4H); 1.85-2.02 (m, 2H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 444 [M+H⁺] для C₂₂H₂₅N₃O₅S; By=0.72 мин.

Пример 74. (R)-4-(5-(((1R,2R)-1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AU (0.12 г; 0.279 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (87% выход), примером 73, стадия 73.ii (84% выход) и примером 1, стадия 1.ii (80% выход), получали указанное в заголовке соединение после осаждения в воде в виде твердого вещества бежевого цвета (0.06 г).

'Н ЯМР (500 МГц, б^ДМСО) δ: 11.05 (d, J=1.0 Гц, 1H); 9.28 (d, J=1.5 Гц, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.33 (dd, J=1.4, 8.9 Гц, 1H); 4.91 (t, >4.6Гц, 1H); 4.54-4.62 (m, 1H); 4.34-4.41 (m, 1H); 3.66-3.72 (m, 1H); 3.35-3.41 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.82-2.90 (m, 1H); 2.37-2.44 (m, 1H); 1.64-1.71 (m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.38-1.44 (m, 1H); 1.23-1.31 (m, 1H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 448.0 [M+H⁺] для C₂jH₂₂N₃O₅FS; By=0.69 мин.

Пример 75. (И)-4-(5-(5-(диметиламино)пента-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AV (0.075 г; 0.358 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (колич.) и примером 1, стадия 1.ii (41% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.042 г).

'Н ЯМР (500 МГц, ds-ДМСО) δ: 11.02 (m, 1H); 9.29 (m, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.07 (m, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.31 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 3.48 (s, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.86 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.23 (s, 6H); 1.53 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 458.0 [M+H⁺] для C₂₀H₂₄N₄O₄S; By=0.51 мин.

Пример 76. Щ)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пиперидин-4-илбута-1,3-диин-1 -ил)2H-индазол-2-ил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.08 г; 0.191 ммоль) и соединения из получения AW (0.096 г; 0.286 ммоль), и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (79% выход) и примером 13, стадия 13.ii (66% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.042 г).

'Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ: 8.51 (d, J=0.4 Гц, 1H); 8.03 (m, 1H); 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.56 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.88-2.93 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.74 (m, 1H); 2.54-2.60 (m, 2H); 2.39 (m, 1H); 1.75-1.82 (m, 2H); 1.44-1.56 (перекрытый m, 2H); 1.51 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 443.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₆N₄O₄S; By=0.55 мин.

Пример 77. (R)-4-(5-(((1R,2R)-2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AX (0.084 г; 0.358 ммоль), и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (88% выход) и примером 1, стадия 1.ii (45% выход), получали указанное в заголовке соединение после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.040 г).

'Н ЯМР (500 МГц, d^'d^TO) δ: 11.04 (d, J=1.0 Гц, 1H); 9.28 (d, J=1.4 Гц, 1H); 8.52 (d, J=0.5 Гц, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 5.25 (t, 1=6.1Гц, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 3.59-3.74 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.32-1.43 (m, 2H).

MC1 (ЭРИ, m/z): 448.0 [M+H⁺] для C₂₁H₂₂N₃O₅FS; By=0.55 мин.

Пример 78. (R)-N-гидрокси-4-(5-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения AY (0.110 г; 0.374 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (100% выход) и примером 1, стадия 1.ii (35% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества белого цвета (0.044 г).

'Н ЯМР (500 МГц, d^'d^OT) δ: 11.05 (br. s, 1H); 9.30 (br. s, 1H); 8.52 (d, J=0.6 Гц, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.56 (перекрытый m, 1H); 4.53 (t, J=5.5 Гц, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.09 (dd, J=2.4, 5.3 Гц, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.11-3.22 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 1.79-1.90 (m, 2H); 1.45-1.62 (перекрытый m, 2H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 501.0 [M+H⁺] для C₂₄H₂₈N₄O₆S; By=0.67 мин.

Пример 79. (R)-4-(5-((4-(1-аминоциклопропил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид формиат.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и трет-бутил (1-(4

- 72 031562 йодфенил)циклопропил)карбамата (0.100 г; 0.27 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (42% выход) и примером 13, стадия 13.ii (35% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 2), в виде твердого вещества белого цвета (0.044 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, d^'d^OT) δ: 8.51 (d, J=0.5 Гц, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.66 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.54 (d, J=8.5 Гц, 2H); 7.39 (d, J=8.5 Гц, 2H); 7.34 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.88 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 1.54 (s, 3H); 1.17-1.22 (m, 2H); 1.11-1.17 (m, 2H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 467.0 [M+H⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₄S; By=0.57 мин.

Пример 80. Щ)-Ы-гидрокси-4-(5-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пента-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.082 г; 0.195 ммоль) и соединения из получения AZ (0.080 г; 0.332 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (81% выход) и примером 1, стадия 1.ii (67% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH градиент), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.046 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, dr-ДМСО) δ: 11.04 (s, 1Н); 9.28 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.30 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 6.08 (s, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.45-4.48 (m, 2H); 4.41-4.44 (m, 2H); 4.36 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.86 (перекрытый m, 1H); 2.87 (s, 2H); 2.40 (m, 1H); 1.52 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 446.0 [M+H⁺] для C₂₁H₂₃N₃O₆S; By=0.62 мин.

Пример 81. Щ)-Ы-гидрокси-4-(5-((1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Ниндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.07 г; 0.167 ммоль) и соединения из получения BA (0.088 г; 0.334 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (100% выход) и примером 1, стадия 1.ii (12% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством КХ (ДХМ-MeOH градиент), в виде твердого вещества желтоватого цвета (0.01 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, dr-ДМСО) δ: 11.04 (d, J=1.0 Гц, 1H); 9.28 (d, J=1.4 Гц, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.30 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 5.01 (t, J=6.1 Гц, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.17-4.22 (m, 2H); 3.92 (d, J=6.0 Гц, 2H); 3.86 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.86 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 1.52 (s, 3H)

МС1 (ЭРИ, m/z): 473.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₄N₄O₆S; By=0.61 мин.

Пример 82. Щ)-4-(5-(6-амино-6-метилгепта-1,3-диин-1 -ил)-2Н-индазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-

2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.085 г; 0.203 ммоль) и соединения из получения BB (0.124 г; 0.384 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i (74% выход) и примером 13, стадия 13.ii (53% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества белого цвета (0.03 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, dr-ДМСО) δ: 8.51 (d, J=0.6 Гц, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.51-4.61 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.84 (m, 1H); 2.48 (s, 2H); 2.39 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.14 (s, 6H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 431.0 [M+H⁺] для C₂₄H₂₆N₄O₄S; By=0.55 мин.

Пример 83. (R)-4-(5-(( 1 -глицилпиперидин-4-ил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Н-индазол-2-ил)-И-гидрокси2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид формиат.

Исходя из соединения согласно получению J (0.1 г; 0.238 ммоль) и соединения из получения BC (0.094 г; 0.239 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 7, стадия 7.i (53% выход) и примером 13, стадия 13.ii (11% выход), получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества белого цвета (0.013 г).

МС1 (ЭРИ, m/z): 500.0 [M+H⁺] для C₂₄H₂₉N₅O₅S; By=0.57 мин.

Пример 84. (R)-4-(5-(( 1 -глицилазетидин-3-ил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Н-индазол-2-ил)-И-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.09 г; 0.215 ммоль) и соединения из получения BD (0.074 г; 0.232 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i и примером 13, стадия 13.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.037 г; 37% выход за две стадии).

¹Н ЯМР (500 МГц, d^'n^OT) δ: 8.52 (s, 1Н); 8.06 (s, 1H); 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.29 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.32-4.43 (m, 2H); 4.11-4.21 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.09-3.19 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.83 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 1.51 (s, 3H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 472.0 [M+H⁺] для C₂₂H₂₅N₅O₅S; By=0.53 мин.

Пример 85. (R)-4-(5-((1 -(2-амино-2-метилпропаноил)азетидин-3-ил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Ниндазол-2-ил)-И-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.

Исходя из соединения согласно получению J (0.098 г; 0.233 ммоль) и соединения из получения BE (0.178 г; 0.455 ммоль) и действуя последовательно по аналогии с примером 37, стадия 37.i и примером 13, стадия 13.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очищения посредством преп-ЖХВД (способ 3), в виде твердого вещества бежевого цвета (0.031 г; 27% выход за две стадии).

- 73 031562 ¹Н ЯМР (500 МГц, d^'H^TO) δ: 9.21 (br. s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.06 (d, J=1.0 Гц, 1Н); 7.64 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.30 (dd, J=1.5, 8.9 Гц, 1Н); 4.74 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.83 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 1.51 (s, 3H); 1.19 (s, 6H).

МС1 (ЭРИ, m/z): 500.0 [M+H⁺] для C₂₄H₂₉N₅O₅S; By = 0.55 мин.

Кроме того, рацемические смеси сравнительных примеров с 1 по 7 могут быть разделены на их энантиомеры с применением, например, хиральной ЖХВД. Таким образом, можно было бы получить следующие дополнительные соединения или соли в соответствии с изобретением:

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{ 5-(4-(3 морфолин-4-илпропокси)-фенил]-индазол-2-ил}-бутанамид формиат;

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-фенил]-индазол-2-ил}-бутанамид формиат;

- (7?)-4-{5-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-индазол-2-ил}-

А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-бутанамид формиат;

- (7?)-4-(5-бут-2-инилокси-индазол-2-ил)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-

2-метил-бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-(5-фенэтил-индазол-2-ил)- бутанамид;

- (7?)-А-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-оксазол-2-ил-фенил)индазол-2-ил]-бутанамид формиат; и

- (7?)-4-(5-(2-фтор-3-метоксифенил)-277-индазол-2-ил)-А-гидрокси-2-метил-

2-(метилсульфонил)бутанамид.

Фармакологические свойства соединений в соответствии с изобретением

Анализы in vitro.

Минимальные ингибирующие концентрации роста бактерий.

Экспериментальные методы.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК; мг/л) были определены в катионно приведенной среде Мюллера-Хинтона при помощи способа микроразведения, следуя описанию, приведенному в Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, Approved standard, 7-е изд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006).

Результаты.

Все примерные соединения, за исключением соединения из примера 62, были протестированы в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Типичные результаты антибактериального теста приведены в табл. 1 в дальнейшем (МИК в мг/л). K. pneumoniae A-651 и Acinetobacter baumannii T6474 представляют собой штаммы с множественной устойчивостью (в частности, устойчивый к хинолонам), в то время как E. coli ATCC25922 и P. aeruginosa ATCC27853 являются чувствительными к хинолонам.

- 74 031562

Таблица 1

Пример №	МИК для Е. coli АТСС25922	МИК для Р. aeruginosa АТСС27853	МИК для A. Baumannii Т6474	МИК для К. Pneumoniae А-651
RE1	0.5	4	4	1
RE2	1	4	4	1
RE3	1	8	8	2
RE4	4	8	32	8
RE5	0.5	8	0.25	2
RE6	0.125	8	4	0.25
RE7	0.125	2	0.5	0.125
1	0.063	2	1	0.063
2	0.125	4	1	0.5
3	0.063	2	0.5	0.125
4	0.125	4	2	0.5
5	0.063	4	2	0.063
6	0.125	4	2	0.5
7	0.25	2	0.5	0.125
8	0.25	4	0.125	0.5
9	0.063	2	0.25	0.063
10	0.5	2	2	0.5
11	0.063	8	2	0.063
12	0.063	2	1	0.125

13	0.125	0.5	32	0.25
14	0.25	2	16	0.25
15	2	2	> 32	2
16	0.125	1	0.5	0.125
17	0.063	16	1	0.063
18	0.125	0.5	4	0.125
19	0.063	2	0.5	0.125
20	0.25	0.5	0.5	0.125
21	0.125	1	0.5	0.25
22	0.125	2	1	0.5
23	0.25	4	1	0.25
24	0.5	0.5	>32	1
25	0.063	0.5	0.5	0.063
26	0.5	1	8	0.5
27	0.063	0.5	0.25	0.125
28	0.5	1	> 32	0.5
29	0.25	1	0.5	0.25
30	1	4	2	2
31	1	2	> 32	1
32	0.5	1	32	0.5
33	0.063	0.5	2	0.125
34	0.063	0.5	1	0.125
35	0.125	4	0.25	0.5
36	0.063	0.25	2	0.125
37	0.063	0.25	2	0.063
38	0.5	1	> 32	1
39	0.125	1	0.25	0.125
40	0.125	1	1	0.25
41	0.125	1	0.125	0.063
42	0.063	0.25	0.125	0.063
43	1	2	2	1
44	0.125	1	0.25	0.25
45	0.25	1	8	1
46	4	4	> 32	8
47	0.25	1	1	0.5

- 75 031562

48	2	2	> 32	4
49	4	4	> 32	4
50	0.5	2	2	1
51	1	0.5	1	0.5
52	0.125	2	1	0.5
53	< 0.063	0.5	2	0.125
54	< 0.063	0.5	4	< 0.063
55	2	2	> 32	4
56	0.25	0.5	> 32	0.5
57	0.125	0.5	8	0.25
58	2	2	8	4
59	4	8	8	8
60	< 0.063	0.5	< 0.063	0.125
61	2	1	> 8	4
63	2	8	8	4
64	0.125	0.25	4	0.5
65	0.125	0.5	> 32	0.125
66	1	2	> 32	4
67	0.125	0.25	32	0.125
68	1	1	> 32	1
69	<0.063	0.25	2	0.125
70	1	2	> 32	1
71	0.25	0.25	8	0.5
72	2	2	>8	4
73	0.125	1	32	0.25
74	0.125	0.5	4	0.125
75	0.125	0.5	> 32	0.15
76	8	2	> 32	32
77	0.125	0.25	4	0.25
78	0.5	1	4	2
79	0.125	1	2	0.25
80	0.5	1	32	1
81	0.5	1	4	1
82	4	4	> 32	8
83	2	4	32	8

84	1	0.5	> 32	4
85	4	2	> 32	8
Ципро	0.5	> 32	> 8	> 32

Соединения из примеров 62 и 63 были протестированы в отношении дикого типа E. coli А-1261 при отсутствии щелочной фосфатазы или эстеразы, в присутствии щелочной фосфатазы и в присутствии эстеразы. Соответствующие результаты антибактериального теста приведены в табл. 2 ниже (МИК в мг/л).

Таблица 2

Пример №	МИК для Е. со//А-1261
При отсутствии щелочной фосфатазы или эстеразы	В присутствии щелочной фосфатазы (2 МЕ/мл)	В присутствии эстеразы (10 МЕ/мл)
62	> 16	1	> 16
63	0.25	0.5	0.063

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1- ил, пиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 4-гидpокситетpaгидpо-2H-пиpaн-4-ил, 5aминотетpaгидpо-2H-пиpaн-2-ил, (1s,3r)-(1-гидpокси-3-(гидpоксиметил)циклобутил)метил или 3гидроксиоксетан-3-илметил; или соль этого соединения.

10. Соединение формулы I по одному из пп.1-3, в которой R² представляет собой группу M^C; или соль этого соединения.

11. Соединение формулы I по п.10, в которой R^1C представляет собой транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил; или соль этого соединения.

12. Соединение формулы I по п.1, которое выбрано из следующих соединений: (R)-4-[5-(2-фтоp-4-метоксифенил)индaзол-2-ил]-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метилбутaнaмид; (R)-\-гидpокси-2-метилсульфонил-4-[5-(4-метоксифенил)индaзол-2-ил]-2-метилбутaнaмид; (R)-4-[6-фтоp-5-(4-метоксифенил)индaзол-2-ил]-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метилбутaнaмид; (R)-4-[4-фтоp-5-(4-метоксифенил)индaзол-2-ил]-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метилбутaнaмид; (R)-4-[6-фтоp-5-(2-фтоp-4-метоксифенил)индaзол-2-ил]-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метил- бутанамид;

(R)-4-[4-фтоp-5-(2-фтоp-4-метоксифенил)индaзол-2-ил]-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

(R)-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-моpфолин-4-илметилфенилэтинил)индaзол-2ил]бутанамид;

(R)-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-тpифтоpметоксифенил)индaзол-2-ил]бутaнaмид;

(R)-4-[5-(2-фтоp-4-метилсульфaнилфенил)индaзол-2-ил]-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

(R)-4-{5-[4-(3-aминооксетaн-3-ил)фенилэтинил]индaзол-2-ил}-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2метилбутанамид;

(R)-4-[5-(4-диметилaминофенил)индaзол-2-ил]-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метилбутaнaмид;

(R)-\-гидpокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-(4-[1,2,3]тpиaзол-2-илфенил)индaзол-2-ил]бутaнамид;

(R)-\-гидpокси-4-(5-((3 -гидpокситиэтaн-3-ил)бутa-1,3-диин-1-ил)-2H-индaзол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтоp-5-((4-(2-гидpоксипpопaн-2-ил)фенил)этинил)-2H-индaзол-2-ил)-\-гидpокси-2-метил-

1. Соединение формулы I в которой

R¹ представляет собой H или галоген;

R² представляет собой группу M;

R³ представляет собой H или галоген;

M означает одну из групп M^A, MB, M^C и M^D, изображенных ниже

- 76 031562 в которой A представляет собой связь, CH=CH или C=C;

R^1A представляет собой H или галоген;

R^2A представляет собой H или галоген;

R^3A представляет собой H, (ОрОз^окои, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-Cз)тиоалкокси, трифторметокси, амино, ди(C₁-Cз)алкиламино, 2-гидроксиацетамидо, гидрокси(С₁С₄)алкил, 1-аминоциклопропил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(C₁-Cз)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-

2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-[5-((E)-стирил)индазол-2-ил]бутанамид;

^)-4-{4-фтор-5-[4-((Ш*^*)-2-гидроксиметилциклопропил)бута-1,3-диинил]индазол-2-ил}-Ыгидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

^)-4-[5-(4-аминофенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-{5-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-2-метилсульфонил-2метилбутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-[5-(3-фтор-4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2метилбутанамид;

^)-4-[4-фтор-5-(4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2метилбутанамид;

^)-4-(5-(5-амино-5-метилгекса-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-{5-[4-(2-гидроксиэтил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

^)-4-{5-[4-((К)-1,2-дигидроксиэтил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2метилбутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-(5-((3 -гидроксиоксетан-3 -ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-{4-фтор-5-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

^)-4-{5-[4-(3-диметиламинооксетан-3-ил)фенилэтинил]индазол-2-ил}-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

^)-4-{6-фтор-5-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диинил]индазол-2-ил}-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-[5-(5-гидрокси-5-метилгекса-1,3-диинил)индазол-2-ил]-2-метилсульфонил-2метилбутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((R)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-[5-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-{4-фтор-5-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диинил]индазол-2-ил}-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид;

^)-4-[5-(2-фтор-4-гидроксиметилфенилэтинил)индазол-2-ил]-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2метилбутанамид;

4-(6-фтор-5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтокси)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{5-[4-(3-морфолин-4-ил-пропокси)фенил]индазол-2ил}бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метил-4-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]индазол-2ил}бутанамид;

^)-4-{5-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]индазол-2-ил}-Ы-гидрокси-2-метилсульфонил-2

- 79 031562 метилбутанамид;

^)-4-(5-бут-2-инилоксииндазол-2-ил)-Н-гидрокси-2-метилсульфонил-2-метилбутанамид; (R)-N-гидрокси-2-метилсулъфонил-2-метил-4-(5-фенэтилиндазол-2-ил)бутанамид; (R)-N-гидрокси-2-метилсулъфонил-2-метил-4-[5-(4-оксазол-2-илфенил)индазол-2-ил]бутанамид; (R)-4-(5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсулъфонил)бутанамид;

^)-4-(5-((3-фтор-4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)этинил)-2Н-индазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-(5-(^)-5,6-дигидрокси-5-метилгекса-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-Н-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)этинил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((3 -аминооксетан-3 -ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид; ^)-Ы-гидрокси-4-(5-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид; ^)-4-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2Н-индазол-2-ил)-Н-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид; ^)-4-(5-((4-(^)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)-2Н-индазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсулъфонил) бутанамид;

^)-4-(6-фтор-5-((( Ш^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-Ыгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-(4-фтор-5-((( Ш^)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-Ыгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-(5-(^)-5,6-дигидроксигекса-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-Н-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-(5-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Н-индазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-(5-((3 -(гидроксиметил)бицикло [1.1.1]пентан-1-ил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Ниндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-(5-(4-(^)-2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил)-2Н-индазол-2-ил)-Н-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пиримидин-5-илэтинил)-2Н-индазол-2ил)бутанамид; ^)-Ы-гидрокси-4-(5-(4-(((Ш*^*)-2-(гидроксиметил)циклопропил)этинил)фенил)-2Н-индазол-2ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид; ^)-4-(5-((^*^*)-5-аминотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-Нгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид; ^)-(1-(4-((2-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксобутил)-2Н-индазол-5ил)этинил)фенил)циклопропил)метилдигидрофосфат;

(R)-(1 -(4-((2-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3 -(метилсульфонил)-4-оксобутил)-2Н-индазол-5ил)этинил)фенил)циклопропил)метилдиметилглицинат;

(R)-4-(5-(((1S,3R,4S)-3,4-дигидроксициклопентил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-4-(5-((1-аминоциклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Н-индазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-(5-(5-(( 1S,3R)-1 -гидрокси-3-(гидроксиметил)циклобутил)пента-1,3-диин-1 -ил)2Н-индазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)-1-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Hиндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-(5-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

^)-Ы-гидрокси-4-(5-(((Ш^)-2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Ниндазол-2-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((3 -(2-аминоацетамидо)циклопентил)бута-1,3-диин-1-ил)-2Н-индазол-2-ил)-Ы-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-дигидроксиэтил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)М-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((( 1R,2R)-2-(аминометил)циклопропил)бута-1,3-диин-1 -ил)-2Н-индазол-2-ил)-Ы-гидрокси2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

- 80 031562 (R)-N-гидроκси-4-(5-((1-(гидроκсиметил)циκлобутил)бута-1,3-диин-1 -ил^Шиндазол^-ил)^метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-(((1R,2R)-1-фтор-2-(гидроκсиметил)циκлопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-(5-(диметиламино)пента-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидроκси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пиперидин-4-илбута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол2-ил)бутанамид;

(R)-4-(5-(((1R,2R)-2-фтор-2-(гидроκсиметил)циκлопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидроκси-4-(5-((1 -(2-гидроκсиацетил)пиперидин-4-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((4-(1-аминоциκлопропил)фенил)этинил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидроκси-4-(5-(5-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)пента-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидроκси-4-(5-((1 -(2-гидроксиацетил)азетидин-3 -ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

Щ)-4-(5-(6-амино-6-метилгепта-1,3-диин-1 -ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((1-глицилпиперидин-4-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((1-глицилазетидин-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-N-гидроκси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид;

Щ)-4-(5-((1-(2-амино-2-метилпропаноил)азетидин-3 -ил)бута-1,3-диин-1-ил)-2H-индазол-2-ил)-Nгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

или соль этого соединения.

13. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения бактериальной инфекции.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала соединение формулы I по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения бактериальной инфекции.

16. Применение по п.15, где бактериальная инфекция представляет собой грамотрицательную бактериальную инфекцию.

2- (метилсульфонил)бутанамид;

(R)-\-гидpокси-4-(5-((4-гидpокситетpaгидpо-2H-пиpaн-4-ил)бутa-1,

3-диин-1 -ил)-2H-индaзол-2-ил)- 78 031562

3. Соединение формулы I по одному из пп.1, 2, в которой R¹ представляет собой H или фтор, R³представляет собой H или фтор, R^1A, если присутствует, представляет собой H или фтор и R^2A, если присутствует, представляет собой H или фтор; или соль этого соединения.

4. Соединение формулы I по одному из пп.1-3, в которой R² представляет собой группу M^A; или соль этого соединения.

5. Соединение формулы I по п.4, в которой A представляет собой связь; или соль этого соединения.

6. Соединение формулы I по п.4, в которой A представляет собой С'+С; или соль этого соединения.

7. Соединение формулы I по п.6, в которой R^1A представляет собой H или фтор, R^2A представляет собой H и R^3A представляет собой гидрокси(С₁-С₄)алкокси, 2-гидроксиацетамидо, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-аминоциклопропил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2дигидроксиэтил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или соль этого соединения.

8. Соединение формулы I по одному из пп.1-3, в которой R² представляет собой группу M^B; или соль этого соединения.

9. Соединение формулы I по п.8, в которой R^1B представляет собой 1,2-дигидроксиэтил, 3- гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, амино(С₁-С₃)алкил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-метил-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, 1-аминоциклопропил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3ил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-амино-2-метилпропаноил)азетидин-3-ил, 3-(2-аминоацетамидо)циклопентил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло[1,1,1]пентан-

3-ил, 3-(ди(C₁-Cз)алкиламино)оксетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(C₁-Cз)алкил, 1,2-дигидроксиэтил, 1,2-дигидрокси-2-метилэтил, амино(С₁-С₄)алкил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-((фосфоноокси)метил)циклопропил, 1-(((диметилглицил)окси)метил)циклопропил, 1-метил-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, 1-аминоциклопропил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2-аминометилциклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 3-гидроксиметилоксетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-амино-2метилпропаноил)азетидин-3-ил, 3-(2-аминоацетамидо)циклопентил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло [1,1,1]-пентан-1-ил, пиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил, 4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил, 5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил, (1s,3r)-(1-гидрокси-3-(гидроксиметил)циклобутил)метил или 3-гидроксиоксетан-3илметил; и

в которой

R¹ представляет собой H или галоген; R² представляет собой группу M;

- 77 031562

R^1A представляет собой H или галоген;

R^2A представляет собой H или галоген;

R^3A представляет собой H, (С₁-С₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₃)тиоалкокси, трифторметокси, амино, ди(С₁-С₃)алкиламино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 1-гидроксиметилциклопроп-1-ил, транс-2гидроксиметилциклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С₁-С₃)алкил) оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-(ди(С1-С3)алкиламино)оксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, морфолин-4-ил(С₂-С₃)алкокси, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиэтан-3-ил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, амино(С₁-С₃)алкил, транс-2-гидроксиметилциклопроп-1-ил или 4-гидpокситетpaгидpо-2H-пиpaн-4-ил;

или соль этого соединения.

4^1