[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA030814B1 - Антигельминтные соединения, композиции и способы их применения - Google Patents

Антигельминтные соединения, композиции и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA030814B1
EA030814B1 EA201500557A EA201500557A EA030814B1 EA 030814 B1 EA030814 B1 EA 030814B1 EA 201500557 A EA201500557 A EA 201500557A EA 201500557 A EA201500557 A EA 201500557A EA 030814 B1 EA030814 B1 EA 030814B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trans
communication
sun
transsbnu
nme
Prior art date
Application number
EA201500557A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500557A1 (ru
Inventor
Чарльз К. Менг
Алан Лонг
Скот Хубер
Сринивас Редди Гуррала
Дуглас Эдвард Уилкинсон
Грегори Пасофски
Original Assignee
Мериал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мериал, Инк. filed Critical Мериал, Инк.
Publication of EA201500557A1 publication Critical patent/EA201500557A1/ru
Publication of EA030814B1 publication Critical patent/EA030814B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Image Processing (AREA)

Abstract

Изобретение касается новых антигельминтных соединений формулы (IA-1)Переменные в формуле (IA-1) соответствуют данным в тексте определениям. В изобретении разработаны также ветеринарные композиции, содержащие антигельминтные соединения по изобретению, и их применение для лечения и профилактики паразитарных инфекций у животных.

Description

Настоящее изобретение касается новых антигельминтных соединений формулы (IA-1) и композиций, содержащих эти соединения
где переменная Y представляет собой бициклическую карбоциклическую или бициклическую гетероциклическую группу и Z представляет собой фенил. Переменные Y, X1, Х2, Х3, Хд, X5, X6, Х7, X8 и Z соответствуют приведенным ниже определениям. Настоящее изобретение касается также паразитицидных композиций, содержащих указанные соединения, и способов применения указанных соединений для лечения и профилактики паразитических инфекций и нападения паразитов у животных.
Предшествующий уровень техники
Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто подвержены нападению паразитов и паразитическим инфекциям. Паразиты могут представлять собой эктопаразиты, такие как насекомые, и эндопаразиты, такие как нематоды и другие черви. Домашние животные, такие как кошки и собаки, часто заражены одним или больше из следующих эктопаразитов:
блохи (например, представители рода Ctenocephalides, такие как Ctenocephalides felis и т.п.);
клещи (например, представители рода Rhipicephalus, представители рода Ixodes, представители рода Dermacentor, представители рода Amblyoma и т.п.);
зудни (например, представители рода Demodex, представители рода Sarcoptes, представители рода Otodectes и т.п.);
вши (например, представители рода Trichodectes, представители рода Cheyletiella, представители рода Linognathus и т.п.);
москиты (представители рода Aedes, представители рода Culex, представители рода Anopheles и т.п.);
мухи (представители рода Hematobia, представители рода Musca, представители рода Stomoxys, представители рода Dermatobia, представители рода Cochliomyia и т.п.).
Блохи представляют особую проблему, потому что они не только негативно влияют на здоровье животного или человека, но они также служат причиной большого психологического стресса. Кроме того, блохи могут переносить возбудителей заболеваний животных и человека, таких как ленточные черви (Dipylidium caninum).
Аналогично, клещи также наносят вред физическому и психологическому здоровью животных и человека. Однако, наиболее серьезной проблемой, связанной с клещами, является то, что они являются переносчиками возбудителей заболеваний и человека, и животных. Наиболее серьезные заболевания, которые могут переносить клещи, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемая Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмозы, вызываемые представителями рода Babesia) и риккетсиозы (например, пятнистая лихорадка Скалистых гор). Клещи также выделяют токсины, которые вызывают воспаление или паралич хозяина. В некоторых случаях указанные токсины могут быть смертельны для хозяина.
Аналогично, сельскохозяйственные животные также подвержены паразитным инфекциям. Например, крупный рогатый скот может подвергаться нападению большого числа паразитов. Превалирующими паразитами крупного рогатого скота в некоторых регионах являются клещи рода Rhipicephalus, особенно видов microplus (кольчатый клещ), decoloratus и annulatus. С такими клещами, как Rhipicephalus microplus (ранее известный как Boophilus microplus), трудно бороться, поскольку они откладывают яйца на пастбищах, где пасутся сельскохозяйственные животные. Эти клещи считаются клещами с одним хозяином, и все стадии (незрелые и взрослые) живут на одном животном, до тех пор, пока самка полностью насытится и отпадет с хозяина для откладки яиц в окружающей среде. Жизненный цикл клеща продолжается примерно от трех до четырех недель. Помимо крупного рогатого скота, Rhipicephalus microplus может нападать на буйволов, лошадей, ослов, коз, овец, оленей, свиней и собак. Сильная клещевая на
- 1 030814 грузка на животных может понижать их продуктивность и повреждать кожу, а также способствовать распространению заболеваний, таких как бабезиозы (пироплазмоз крупного рогатого скота) и анаплазмоз.
Животные и люди страдают также от эндопаразитических инфекций, включая, например, гельминтозы, которые вызываются паразитическими червями, классифицируемыми как ленточные гельминты (ленточные черви), нематоды (круглые черви) и трематоды (плоские черви или глисты). Перечисленные паразиты негативно влияют на питание животных и вызывают большие экономические убытки в свиноводстве, овцеводстве, коневодстве и животноводстве, а также затрагивают домашних животных и птицу. Другие паразиты, встречающиеся в желудочно-кишечном тракте животных и людей, включают Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius и паразитов, живущих в крови и других тканях и органах, такие как филярии и внекишечные стадии Strogyloides, Toxocara и Trichinella.
Другим эндопаразитом, наносящим серьезный вред животным, является Dirofilaria immitis, известный также как сердечный гельминт. Наиболее частыми хозяевами являются собаки и кошки, но другие животные, такие как хорьки и еноты, также могут подвергаться заражению. Этот паразитический червь передается через укусы комаров, являющихся носителями личинок сердечного гельминта. Взрослые черви живут в больших кровеносных сосудах легких, вызывая воспалением кровеносных сосудов и потенциально приводя к повреждению сердца и ранней смерти. При запущенной инфекции черви могут также проникать в кровь.
Недавно антигельминтные соединения, обладающие активностью против разных эндопаразитов, были описаны в WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 А1 и ЕР 2468096 А1 (все включены в настоящий текст посредством ссылки). Хотя многие паразитические инфекции можно лечить известными антипаразитарными соединениями и композициями, есть потребность в новых паразитицидных действующих веществах и композициях для применения в ветеринарии, а также способах лечения, с повышенной эффективностью, биодоступностью и спектром действия для защиты животных от эндопаразитов и/или эктопаразитов. Настоящее изобретение относится к решению данной проблемы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается новых и инновационных антигельминтных соединений формулы (IA-1)
описанных в настоящем тексте, и композиций, содержащих указанные соединения, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Настоящее изобретение касается также способов лечения и профилактики паразитарной инфекции у животных, включающих введение животному по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению. В настоящее изобретение включено также применение указанных соединений для лечения и/или профилактики паразитарных инфекций у животных и применение указанных соединений в приготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики паразитарной инфекции у животного.
Соединения по настоящему изобретению охватывают рацемические смеси, отдельные стереоизомеры и таутомерные формы соединений. Другим аспектом настоящего изобретения является солевая форма соединения по настоящему изобретению.
Другим аспектом настоящего изобретения являются твердые солевые формы соединений по настоящему изобретению, которые состоят из кристаллических форм, включая монокристаллы, нанокристаллы, сокристаллы, молекулярные комплексы, гидраты, безводные формы, сольваты, десольваты, клатраты и комплексы включения, и некристаллические формы, включая некристаллические стекловидные и некристаллические аморфные формы.
Следует отметить, что настоящее изобретение не включает в свой объем какие-либо ранее описанные продукты, способы получения продуктов или способы применения продуктов, что соответствует письменному описанию и требованиям USPTO (35 U.S.С. 112, первый абзац) или ЕРО (статья 83 ЕРС), так что заявитель(ли) сохраняют права и заявляют отсутствие какого-либо ранее описанного продукта, способа получения продукта или способа применения продукта.
Также следует отметить, что в описании и особенно в формуле изобретения и/или пунктах, такие термины как содержит, содержащий и т.п. могут иметь значение, обозначенное в патентном законодательстве США; например, они могут означать включает, включающий и т.п.; и что такие термины, как состоящий в основном из и состоит в основном из имеют значения, обозначенные для них в патентном законодательстве США, например они допускают элементы, не перечисленные конкретно, но исключают элементы, фигурирующие в предшествующем уровне технике, или те, которые влияют на
- 2 030814 основные или новые характеристики изобретения.
Перечисленные и другие варианты осуществления описаны в представленном далее подробном описании или очевидны исходя из него и охватываются им.
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении описаны новые и инновационные антигельминтные соединения формулы (IA-1), описанные в настоящем тексте, и композиции, содержащие указанные соединения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Соединения по настоящему изобретению показали высокую эффективность против внутренних паразитов (эндопаразитов), причиняющих вред животным. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут также применяться для борьбы с наружными паразитами (эктопаразитами), причиняющими вред животным.
Описанные соединения можно комбинировать с одним или больше дополнительными действующими веществами в композициях для расширения спектра действия в отношении как эндопаразитов, так и эктопаразитов.
Также описаны способы применения соединений и композиций для лечения и/или профилактики паразитарных инфекций и заражения животных, включающие введение животному эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению.
Определения.
Использующиеся в настоящем тексте термины имеют обычные для данной области значения, если особо не указано иное. Органические фрагменты, упомянутые в определениях переменных в формуле (IA-1), представляют собой - как термин галоген - собирательные термины для отдельных членов группы. Префикс Cn-Cm означает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.
Термин животное применяется в настоящем тексте для включительного обозначения всех млекопитающих, птиц и рыб, а также включает всех позвоночных животных. Термин животное включает (но не ограничивается только ими) кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. Он также включает отдельное животное на всех стадиях его развития, включая эмбриональную и внутриутробную стадии.
Если иное не указано специально или с очевидностью не следует из контекста, термин действующее вещество или активный ингредиент или терапевтическое средство, при использовании в настоящем тексте означает антигельминтное соединение по настоящему изобретению.
Термин жирная кислота относится к карбоновым кислотам, содержащим от 4 до 26 атомов углерода.
Термины жирный спирт или длинноцепочечный жирный спирт относятся к алифатическим спиртам, содержащим от 6 до 20 атомов углерода.
Термин алкил относится к насыщенным линейным, разветвленным, циклическим, первичным, вторичным или третичным углеводородам, включая углеводороды, содержащие 1-20 атомов. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы включают С1-С12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 или С1-С4 алкильные группы. Примеры C1-C10 алкила включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил,
2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. С1-С4-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Термин карбоциклил относится к углеродсодержащим циклическим системам, включая как циклоалкильные, так и арильные группы, определение которым дано в настоящем тексте.
Циклические алкильные группы или циклоалкил, охватываемые термином алкил, включают группы с 3-10 атомами углерода, содержащие одно или несколько конденсированных циклов. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильные группы включают С4-С7 или С3-С4 циклические алкильные группы. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п.
Описанные в настоящем тексте алкильные группы могут быть незамещенными или иметь один или больше фрагментов-заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих представителей: алкил, алкенил, алкинил, алкокси, галогеналкокси, арил, арилокси, арилалкокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкокси, галоген, галогеналкил, гидроксил, гидроксиалкил, карбоксил, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ацил, ацилокси, сульфанил, сульфамоил, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, галогеналкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиол, имино, сульфоновая кислота; алкил, галогеналкил или арилсульфат; алкил, галогеналкил или арилсульфонил; арилалкилсульфонил; алкил, галогеналкил или арилсульфинил; арилалкилсульфинил; алкилгалогеналкил или арилтио; арилалкилтио; гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероарилсульфинил, гетероарилалкилсульфинил, гетероарилсульфонил, гетероарилалкилсульфонил, алкиловый, галогеналкиловый или ариловый сложный эфир, фосфо
- 3 030814 нил, фосфинил, фосфорил, фосфин, сложный тиоэфир, простой тиоэфир, ацилгалогенид, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфорная кислота, фосфат, фосфонат, или любая другая возможная функциональная группа, не подавляющая биологическую активность соединений по настоящему изобретению, незащищенная или при необходимости защищенная, как известно квалифицированным специалистам в данной области, например, как описано в книге Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, включенной в настоящий текст посредством ссылки.
Термины, включающие термин алкил, такие как алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкиламино или диалкиламино, следует понимать как содержащие алкильную группу, определение которой дано ниже, связанную с другой функциональной группой, где указанная группа связана с соединением через последнюю из перечисленных групп, как будет понятно квалифицированным специалистам в данной области.
Термин алкенил относится к линейным и разветвленным углеродным цепочкам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, алкенильные группы могут включать С2-С20 алкенильные группы. В других вариантах осуществления, алкенил включает С2-С12, C2-C10, С2-С8, C2-C6 или С2-С4 алкенильные группы. В одном варианте алкенила, число двойных связей составляет 1-3, в другом варианте алкенила, число двойных связей составляет одну или две. Другие количества углерод-углеродных двойных связей и атомов угерода также охватываются, в зависимости от расположения алкенильного фрагмента в молекуле. C^Cw-алкенил может содержать более одной двойной связи в цепочке. Примеры включают (но не ограничиваются только ими) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил,
2- метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4- пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1этил-2-метил-2-пропенил.
Термин алкинил относится к линейным и разветвленным углеродным цепочкам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте алкинила, число тройных связей составляет 1-3; в другом варианте алкинила, число тройных связей составляет одну или две. В некоторых вариантах осуществления, алкинильные группы включают С2-С20 алкинильные группы. В других вариантах осуществления, алкинильные группы могут включать С2-С12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C4 алкинильные группы. Другие количества углерод-углеродных тройных связей и атомов углерода также охватываются, в зависимости от расположения алкинильного фрагмента в молекуле. Например, термин C^Cio-алкинил при использовании в настоящем тексте относится к линейной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группе, содержащей 2-10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, такой как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, нбут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, нпент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-
3- ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, нгекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.
Термин галогеналкил относится к описанной выше алкильной группе, которая замещена одним или больше галогеновыми атомами. Например, Q-Q-галогеналкил включает (но не ограничивается только ими) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин галогеналкенил относится к описанной выше алкенильной группе, которая замещена одним или больше галогеновыми атомами.
Термин галогеналкинил относится к описанной выше алкинильной группе, которая замещена одним или больше галогеновыми атомами.
Алкокси означает алкил-О-, где алкил соответствует данному выше определению. Аналогично, термины алкенилокси, алкинилокси, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси,
- 4 030814 циклоалкокси, циклоалкенилокси, галогенциклоалкокси и галогенциклоалкенилокси относятся к группам алкенил-О-, алкинил-О-, галогеналкил-О-, галогеналкенил-О-, галогеналкинил-О-, циклоалкилО-, циклоалкенил-О-, галогенциклоалкил-О- и галогенциклоалкенил-О-, соответственно где алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогенциклоалкил и галогенциклоалкенил соответствуют данным выше определениям. Примеры С1-С6-алкокси включают (но не ограничиваются только ими) метокси, этокси, С2Н5-СН2О-, (СН3)2СНО-, н-бутокси, С2Н5СН(СН3)О-, (СН3)2СН-СН2О-, (CH3)3CO-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т. п.
Термин алкилтио означает алкил-S-, где алкил соответствует данному выше определению. Аналогично, термины галогеналкилтио, циклоалкилтио и т.п. относятся к галогеналкил-S- и циклоалкил-S-, где галогеналкил и циклоалкил соответствуют данным выше определениям.
Термин галогентио означает (галогена-S-, где галоген соответствует данному выше определению. Примером галогентио является группа F5S-.
Термин алкилсульфинил означает алкил^(О)-, где алкил соответствует данному выше определению. Аналогично, термин галогеналкилсульфинил означает галогеналкил^(О)-, где галогеналкил соответствует данному выше определению.
Термин алкилсульфонил означает алкил^(О)2-, где алкил соответствует данному выше определению. Аналогично, термин галогеналкилсульфонил означает галогеналкил^(О)2-, где галогеналкил соответствует данному выше определению.
Термин алкиламино и диалкиламино означает алкил-NH- и (алкил)2П-, где алкил соответствует данному выше определению. Аналогично, термин галогеналкиламино означает галогеналкил-NH-, где галогеналкил соответствует данному выше определению.
Термины алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил означают алкил-С(О)-, алкокси-С(О)-, алкиламино-С(О)- и диалкиламино-С(О)-, где алкил, алкокси, алкиламино и диалкиламино соответствуют данным выше определениям. Аналогично, термины галогеналкилкарбонил, галогеналкоксикарбонил, галогеналкиламинокарбонил и дигалогеналкиламинокарбонил означают группы галогеналкил-С(О)-, галогеналкокси-С(О)-, галогеналкиламино-С(О)- и дигалогеналкиламино-С(О)-, где галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкиламино и дигалогеналкиламино соответствуют данным выше определениям.
Термин арил означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, имеющую один цикл или несколько конденсированных циклов. В некоторых вариантах осуществления, арильные группы включают С6-С10 арильные группы. Арильные группы включают (но не ограничиваются только ими) фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил, бифенилен, флуорен, антрацен, аценафтен, фенантрен и инданил. Примеры бициклических арильных групп включают нафтил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или иметь один или более заместителей, выбранных из следующих: галоген, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкенилокси, алкилтио, галогеналкилтио, циклоалкилтио, галогенциклоалкилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинил-сульфинил, галогеналкилсульфинил, галогеналкенилсульфинил, галогеналкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, галогеналкилсульфонил, галогеналкенилсульфонил, галогеналкинилсульфонил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или триалкилсилил.
Термины аралкил или арилалкил относятся к арильной группе, связанной с родительским соединением через дирадикальный алкиленовый мостик, (-СН2-)П, где n равно 1-12, и где арил соответствует данному выше определению.
Термин гетероарил означает одновалентную ароматическую группу, содержащую 1-15 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, содержащую один или больше гетероатомов кислорода, азота и серы в кольце, предпочтительно 1-4 гетероатомов или 1-3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько сконденсированных колец, при условии, что точка присоединения представляет собой атом, находящийся в гетероарильном кольце. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пироллил, индолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, пироллил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил, дигидробензофуранил и бензотиофенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или иметь один или больше заместителей, как описано выше для арила.
- 5 030814
Термины гетероциклил, гетероциклический или гетероцикло относятся к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например 3-8-членным моноциклическим или 4-7членным моноциклическим; 7-11-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам, которые содержат в цикле один или больше гетероатомов кислорода, серы или азота, предпочтительно 1-4 или 1-3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота может опционально быть кватернизован. Данная гетероциклическая группа может присоединяться через любой гетероатом или атом углерода в цикле или циклической системе, и может быть незамещенной или иметь один или больше заместителей, как описано выше для арильных групп.
Примеры моноциклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) пирролидинил, пироллил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил,
4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1диоксотиенил, триазолил, триазинил и т.п.
Примеры бициклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) индолил, изоиндолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бенз[б]изоксазолил, бензотриазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, индазолил, пирролопиридил, фталазинил, 1,2,3-бензотриазинил, 1,2,4-бензотриазинил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.
Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и иода. Обозначение галоген (например, можно проиллюстрировать термином галогеналкил) означает все степени замещения от однократного замещения до пергалоген-замещения (например, на примере метила можно проиллюстрировать как хлорметил (CH2Cl), дихлорметил (-CHCl2), трихлорметил (-CCl3)). Антигельминтные соединения по настоящему изобретению.
В первом аспекте настоящего изобретения описано антигельминтное соединение формулы (IA-1)
(IA-1)
Z где Y представляет собой 7-11-членную бициклическую карбоциклическую группу или 7-11членную бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома кислорода, серы или азота, выбранную из группы, включающей нафтил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, дигидробензофуранил, тетрагидроизохинолил, бензимидазолил и индазолил, необязательно замещенную 1-3 галогенами, С1-С6-алкилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6-алкилтио, SF5, С1-С6-галогеналкилтио или фенилом;
X6, X8 и Z имеют определения, указанные выше для формулы (I);
X6 представляет -О- или -NH-, где -NH- необязательно имеет один заместитель, выбранный из C1^-алкила;
Х8 представляет собой -О-, -NHS(O)-, -NHSO2- или -NH-, где каждый -NH-необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил или С1С6-галогеналкил;
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-четырьмя галогенами, и одним нитро, циано, С1-С6-алкилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6алкилсульфинилом, С1-С6-галогеналкилсульфинилом, С^^-алкилсульфонилом, C1-C6-галогеналкилсульфонилом или фенилом;
X1 представляет собой связь, -С(О)-, -(СН2)п-, где n равно 1 или 2, где каждый -(CH2)n- необязательно замещен одной группой С1-С6-алкил; кольцо А представляет собой L1, L2, L13, L14, L15, L16 или L17, где Q5 и Q6 представляют собой N:
- 6 030814
где R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой атом водорода, С1-С3-алкил или Ci-C3галогеналкил;
W представляет собой О или S;
Qb Q2, Q3 и Q4 каждый представляет собой СН2;
R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, С1-С4-алкил или С1-С4-галогеналкил; и m представляет собой 0 и R1 отсутствует; и n равен 1 или 2.
В одном варианте формулы (IA-1) W представляет собой О.
В другом варианте формулы (IA-1) кольцо А представляет собой один из линкеров L1, L13, L14 или L15.
В другом варианте осуществления X6 представляет -О-, -NH- или -N(CH3)-.
В другом варианте формулы (IA-1) X8 представляет собой -О- или -NH-.
В другом варианте формулы (IA-1) Y представляет собой нафтил, бензофуранил, хинолинил, бензотиенил, бензоксазолил или бензотиазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогенами, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, SF5, С1-С6-галогеналкилтио, и Z представляет собой фенил, который необязательно имеет 1-4 галогена, и один нитро, циано, С1-С6-галогеналкил или С1-С6галогеналкилсульфонил.
В другом варианте осуществления Y представляет собой бензоксазолил или бензотиазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогенами, или С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, SF5 или С1-С6-галогеналкилтио;
X1 представляет собой связь или -СН2-;
W представляет собой О;
X6 представляет собой -О-;
n равен 1 или 2;
R2 и R3 представляют собой атом водорода;
Х8 представляет собой -NH-, -О- или -NHSO2-.
В другом варианте формулы (IA-1) кольцо А представляет собой один из L1, L13, L14 и L15, изображенных в табл. 1, где m равен 0 и R1 отсутствует;
L1, L13, L14 и L15 представляют собой
где R5 и R<5 независимо представляют собой атом водорода, Q-Q-алкил или Q-Q-галоалкил.
В другом варианте формулы (IA-1) кольцо В представляет собой транс-циклогексилен или фенилен.
В другом варианте осуществления X1 представляет собой необязательно замещенный -(CH2)n- или -С(О)-. В другом варианте формулы (IA-1) R2 и R3 представляют собой Н. В другом варианте формулы (IA-1) X1 представляет собой связь, -С(О)- или -СН2-; W представляет собой О, X6 представляет собой -О-, n равен 1 или 2, R2 и R3 представляют собой Н и m равен 0.
В другом варианте формулы (IA-1) кольцо А представляет собой L1, L2, L13, L14, L15, L16 или L17; кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклогексилен или фенилен, Y представляет собой нафтил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, дигидробензофуранил, тетрагидроизохинолил, бензимидазолил, и индазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогенами, алкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, SF5, галогеналкилтио, или фенилом; и Z представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-4 галогенами, и одним нитро, циано, алкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеналкокси, алкилсульфинилом, галогеналкилсульфинилом, алкилсульфонилом, галогеналкилсульфонилом, или фенилом; X1 представляет собой связь, -С(О)- или -СН2-; W представляет собой О, X6 представляет собой -О-, n равен 1 или 2, R2 и R3 представляют собой Н, m равен 0 и X8 представляет собой -NH- или -N(CH3).
- 7 030814
В других вариантах осуществления формулы (IA-1) в настоящем изобретении описаны соединения из представленной ниже табл. 1
Соединения формулы (IA-1), где R1 отсутствует
Таблица 1
Y Xi Кольцо А W η r2 R3 χ6 Кольцо в Х8 Ζ #
СО связь L1 О 1 Η Η ο транс- ceH10 ΝΗ CF3 ΑγΝ°2 14
Pw связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ ,ά“ 17
со связь L1 о 1 Η Η 0 транс- с6н10 ΝΗ ,ά· 20
СО связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ CO 88
.ОО связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ CF3 ,σ 89
Опо связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ 90
fjCO связь L1 о 1 Η Η ο транс- С6Н10 ΝΗ „СО 97
07 связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ CF3 ,0' 98
,09 связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ CF3 99
со связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ ,έτ 160
связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ ..9“' 161
„СО связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ „О 232
Ооо связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ СО .00 233
- 8 030814
связь L1 О 1 н н О транс- сен10 ΝΗ CF3 ,Α 236
xx»-- связь L1 О 1 н н О транс- сен10 ΝΗ ,Α 237
связь L1 О 1 н н О транс- сен10 NMe A 245
cl/CO связь L1 О 1 н н О транс- С6Н10 NMe ,Α 246
связь L1 О 1 н н О транс- сен10 NMe ,Α 247
χσ связь L1 О 1 н н О транс- сен10 NMe Аз Fj Ν°2 248
,χσ связь L1 О 1 н Me О транс- сен10 ΝΗ Аз Fj Ν°2 249
„хо связь L1 О 1 н Me О транс- сен10 ΝΗ Аз Fj Ν°2 250
ζΟ <7 LL связь L1 О 1 н Me О транс- СбН10 ΝΗ CF3 ,Α 251
Pw связь L1 О 1 н Me О транс- сен10 ΝΗ Аз Fj Ν°2 252
Pw связь L1 S 1 н Η О транс- сен10 ΝΗ Аз Fj Ν°2 263
P.CO связь L1 S 1 н Η О транс- сен10 ΝΗ CF3 ,Α 264
- 9 030814
0 0 связь L1 О 1 Н н о транс- сен10 ΝΗ CF3 266
.V ,no2
F ?F3
вг 0 \Д связь L1 О 1 н н о транс- с6н10 ΝΗ ,ό ,no2 267
CF3
bJ и д связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,ό ,no2 268
А- CF3
bJ и д связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ,υ ,no2 269
A .IXL
or LA \Д связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ...6 ,no2 270
1 <Ύ -4' ?F3
Br^ M -S связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,0 XCN 271
xN. ' χ CF3
or U хД связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,ό XCN 272
'4 ,Ν · CF3
F< M X связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,ό XCN 273
ΓΎ -Ν. Ί CF3
B< LA А связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,ά _no2 277
I гДч CF3
cJ и д связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ...ό XCN 278
ri V CF_ I
J д связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,ό XCN 279
..-СО связь L1 О 1 Н н о транс- сен10 NMe iFs .Д 281
χο связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe |Fs 282
„.-CO связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ,.ά 283
,100' связь L1 О 1 н н о транс- С6Н10 NH 289
,100' связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 .Д” 290
связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe CF3 .Д” 293
.„no связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,.«5r 314
...JOO связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ^^/SO2CF3 .,g 331
CQ- связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH |Fs .Д 335
CQ- связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ..έο 336
„.no связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH 342
Γχ+· FjC>^n связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,Д 358
...XT/- связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...сгср> 364
связь L1 О 1 F F о транс- сен10 NH CF3 ,σ 390
m- связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,έο 399
rx°>- связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ..У 400
οχχ>- сн2 L1 О 1 н н о сен4 СН2 CF3 ,ά” 132
,,x»- сн2 L1 О 1 н н о сен4 СН2 .У 133
ΠΧΧ>- СН2 L1 О 1 н н о сен4 СО CF3 ,σ· 134
СН2 L1 О 1 н н о сен4 СО CF3 А' 135
СН2 L1 О 1 н н о сен4 н -с- СН3 CF3 ...О' 136
JT> СН2 L1 О 1 н н о сен4 н -с- СН3 CF3 ...О' 137
СН2 L1 О 1 н н о сен4 ОН -с- СН3 CF3 ...О' 138
- 12 030814
,<оо- сн2 L1 О 1 н н о сен4 он -с- СН3 OF, ...O' 139
05- сн2 L1 О 1 н н о сен4 СНз -с- СН3 OF, ,o 140
,ΧΟ- сн2 L1 О 1 н н о сен4 СН3 -с- СН3 141
00- сн2 L1 О 1 н н о сен4 cf2 ,ά“· 142
„X»- сн2 L1 О 1 н н о сен4 cf2 143
„хо- сн2 L1 О 1 н н о сен4 NH 68
ο,ΧΧλ- сн2 L1 О 1 н н о сен4 NH ,ά“· 184
fjoo- сн2 L1 О 1 н н о сен4 NH CF3 ,σ 185
Γχ»- сн2 L1 О 1 н н о сен4 NH CF3 ,Ο 186
ОЭ0- сн2 L1 О 1 н н о сен4 NH CF3 ,0- 187
Fsc£X>··· сн2 L1 О 1 н н о сен4 NH CF3 ,Ο 188
00-- сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,Ο 24
- 13 030814
oXi>- CH2 L1 0 1 н н О транс- сен10 NH ,.ά· 76
,jCO- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,ά' 77
rf®> CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,ά' 78
oxx> CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH |Fs ,Д“ 79
rm- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH |Fs 83
.<a>- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF_ ,Д” 84
,xx>- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,.ά: 260
,xx>- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ,.ά: 261
H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe у 262
,xx>- CH2 L1 S 1 н н о транс- сен10 NH Срз ...tir 265
,xx>- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe CF3 280
CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 др 299
- 14 030814
CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ..У 310
rm- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...ίίτ 377
CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ^^.so2cf3 ,,G 378
-П у} (о CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH 379
xx>- pCF3 Phi CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH 9F 3 N°2 380
fjOA- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ...6 401
F.a>- CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH A 307
fjO>- CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH ...ά“ 308
FXX>- связь L15 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 A 309
CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,(У' 178
FXX?-·· CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 Д... 179
FjCOO- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 .jir 180
- 15 030814
л>- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 .Ar 234
Л J// f/^N CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ...A· 235
F3C'X^^^ Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Л1 253
jx>- CH3 -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,έτ 254
jfYT- F3C^«^ H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .xir 255
...Ы- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ...έτ 256
,fo>- H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ...έτ 257
JOI Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe .Λ“· 258
0^4° о CO LL H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ...έτ 259
CIXX>“ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 A 274
CIXX^- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ...ξτ 275
Cl/O> CH2 L1 О 1 н н о транс- с6н10 NMe ,A“ 284
CH2 L1 О 1 н н О транс- сен10 NH 285
- 16 030814
Ji A '°\ 3· ~N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH ...ά XCN 286
cr 3: -0 3·· -N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH ...ά ,no2 287
cr Q '°\ 3... N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH CF, ,.ό XCN 288
cr 3 -S 3... N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH ...ά ,no2 291
cr 3 -S 3... N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH ..ό XCN 292
-V -S 3... ~N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH CF, ,ώ XCN 294
J a -O > H CH3 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH CF3 ,u ,no2 300
FsCY 0 s\ 3” N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH CF, ,ώ XCN 301
FsC' 0 S\ 3... N CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH ...ά ,no2 302
,J A H -c- CH3 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH CF3 ,u ,no2 304
F3C -0 ^-S 3 -N CH3 -c- CH3 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH ...ά ,no2 406
FsC' 0 °\ ^3- Cl CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH A XCN 305
F3C- co CH2 L1 О 1 H H 0 транс- CeH10 NH ,δ XCN 306
- 17 030814
CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Л· 312
CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...ά“ 313
Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Л· 315
Cl^^^ Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 „Д 316
οι'χΊγ/^Οχ Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- с6н10 NH CF3 ..О' 318
Cl C|xX^^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 N°2 319
CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 N°2 320
Br CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 N°2 321
cl'V4r°\ CH2 LI О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 Α^ν°2 322
XX>--- H3CO CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,iir 323
F3C'X^5^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 324
CH2 L1 О 1 н н О трансСбНю NH 325
F3CO''''^^^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ..O' 326
- 18 030814
OX xo IL? CH3 -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Л· 330
f3c'xC^n^ H -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...έο 343
CH2 L1 О 1 н н о транс- с6н10 NH ,.xCFi 344
fA>-- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH iF’ ...σ4 375
F3C'X^^^n^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH iFs Д.. 376
f3c'/O^n^ CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH iFs ..А4 365
FXoX? CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ίι N°2 370
FX^r? CH2 L14 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 .Zr 371
f3c'xC^n'> CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 О CF3 311
Γηα. CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 297
xa. H -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...dr 298
xa. CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH 327
,it-CQ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...ά 328
CF3 CH2 L1 О 1 н н о транс- csH10 NH ,А 329
UJ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,А 332
.TO- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH Г3 ,ά 333
FaC^X CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH Г3 ,ά 334
Fw., CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ТО 357
XO-. CH2 L14 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,то 372
xa CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH Аз Α^ν°2 373
TO, CH2 L14 О 1 н н о транс- сен10 NH Аз 374
FX связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,то 391
„.TO связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH Аз Aton°2 392
χο·~ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,Α 393
OTO' связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,Α 394
XO- связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,Α 417
- 20 030814
Ό>· связь L1 О 1 Н н о транс- сен10 ΝΗ ..О· 418
СН2 L1 О 1 Н н о транс- сен10 ΝΗ CF3 N°2 419
СН2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ CF3 Др 420
связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ p .,0' 421
Me связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ p ..Or 422
OXr связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ p ,O· 423
о»- сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ..dr 424
Me СН2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,έτ 425
ДСг Me СН2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ,έτ 426
,χο связь L15 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ .Λ”· 4 2 7
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают более высокой всасываемостью, по сравнению с ранее известными соединениями. Для соединения, принимаемого перорально, всасываемость соединения в клетки эпителия пищеварительного тракта является важным лимитрующим фактором абсорбции при пероральном введении и системной доступности соединения. Так, всасываемость соединения системного действия является фактором, который может заметно влиять на эффективность соединения в отношении внутренних и/или внешних паразитов, при пероральном или местном введении.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют неожиданно более высокую всасываемость по сравнению с соединениями, известными в предшествующем уровне техники, имеющими только моноциклические кольца в положениях, соответствующих Y (например, соединения из WO 2009/077527 и ЕР 2468096). Ожидается, что значительно более высокая всасываемость соединений по настоящему изобретению приведет к улучшенной эффективности in vivo в отношении внутренних паразитов, таких как нематоды, и внешних паразитов, питающихся кровью. Причиной является то, что улучшенная всасываемость в кишечнике млекопитающих повышает концентрацию действующих веществ в кровеносной системе, что улучшает их доставку и действие в целевых регионах. Кроме того, улучшенная всасываемость соединений, как правило, сопровождается повышенной всасываемостью через ткани нематод. Кроме того, повышенная всасываемость активных соединений может приводить к улучшению чрезкожного прохождения соединений в кровеносную систему после местного нанесения.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 20-30% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 40-60% выше или примерно на 50-70% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 60-100% выше. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 20-50% выше или примерно на 30-75% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 50100% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники.
В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 50-500% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 100-500% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасывае
- 21 030814 мость примерно на 200-400% выше. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 100-300% выше или примерно на 200-300% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 100-200% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют всасываемость примерно на 300-500% выше или примерно на 400-500% выше, чем соединения, известные в предшествующем уровне техники.
Композиции по настоящему изобретению
В другом аспекте в настоящем изобретении описаны паразитицидные композиции, содержащие по меньшей мере одно антигельминтное соединение формулы (I) по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция по настоящему изобретению может также иметь различные формы, которые включают (но не ограничиваются только ими) пероральные препараты, инъецируемые препараты, местные, накожные или чрезкожные препараты. Данные препараты предназначены для введения животным, которые включают (но не ограничиваются только ими) млекопитающих, птиц и рыб. Примеры млекопитающих включают (но не ограничены только ими) людей, крупный рогатый скот, овец, коз, лам, альпака, свиней, лошадей, ослов, собак, кошек и других сельскохозяйственных и домашних животных. Примеры птиц включают индеек, кур, страусов и других сельскохозяйственных и домашних птиц.
Композиция по настоящему изобретению может иметь форму, подходящую для перорального введения, например кусочков пищи или корма (смотри, например, патент США № 4564631, включенный в настоящий текст посредством ссылки), пищевых добавок, пастилок, ромбовидных пастилок, жевательных таблеток, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, препаратов для полоскания ротовой полости, дипсергируемых порошков или гранул, премиксов, сиропов или эликсиров, препаратов для растворения в кишечнике или паст. Композиции, предназначенные для перорального приема, можно готовить любым известным в данной области техники методом производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или больше средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, горьких добавок, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически сбалансированных и привлекательных препаратов.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например крахмал, желатин или смола акации, и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, таблетки могут быть без покрытия или с нанесенным известными методами покрытием для задержки распада и всасывания в желудочнокишечном тракте, что обеспечивает продолжительное действие в течение большего промежутка времени. Например, могут применяться такие материалы для увеличения продолжительности действия, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки также можно наносить покрытие по методике, описанной в патенте США 4256108; 4166452 и 4265874, каждый из которых включен в настоящий текст посредством ссылки, для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.
Препаратами для перорального применения могут быть твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или со смешивающимся с водой растворителем, таким как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и этанол, или с масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции по настоящему изобретению могут также находиться в форме эмульсий типа масло-вводе или вода-в-масле. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Походящими эмульгаторами могут быть природные фосфатиды, например лецитин соевых бобов, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гекситолов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, горечи, ароматизаторы и/или консерванты.
В одном варианте препарата композиция по настоящему изобретению имеет вид микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят на роль жидких носителей. Микроэмульсии представляют собой четвертичные системы, содержащие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и вспомогательное поверхностно-активное вещество (cosurfactant). Они представляют собой прозрачные и изотропичные жидкости. Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микрокапель водной фазы в масляной фазе, или, наоборот - из микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер микрокапель
- 22 030814 обычно меньше 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Пленка на поверхности раздела фаз состоит из чередующихся поверхностно-активных (ПА) и со-поверхностно-активных (со-ПА) молекул, которые снижают межфазное напряжение на границе раздела фаз, делая возможным спонтанное образование микроэмульсии.
В одном варианте масляной фазы, масляная фаза может быть образована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или, альтернативно, из смесей перечисленных соединений. В одном варианте масляной фазы, масляная фаза образована триглицеридами. В другом варианте масляной фазы, триглицериды представляют собой триглицериды со средней длиной цепочки, например С8-С10 каприловый/каприновый триглицерид. Другой вариант масляной фазы представляет собой интервал значений процентного содержания (об./об.), выбранный из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 2 до около 15%; от около 7 до около 10%; и от около 8 до около 9% (об./об.) микроэмульсии.
Водная фаза включает, например, воду или гликолевые производные, такие как пропиленгликоль, простые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль или глицерин. В одном варианте гликолевого производного, гликоль выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. В целом, водная фаза составляет от около 1 до около 4% (об./об.) микроэмульсии.
Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии включают монометиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолезированные С8-С10 глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Помимо перечисленных поверхностно-активных веществ, вспомогательные поверхностно-активные вещества включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.
Некоторые вещества являются общими для обсужденных выше трех компонентов, т.е. водной фазы, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества. Однако, квалифицированный специалист в данной области может использовать различные вещества для каждого компонента в составе одного препарата. В одном варианте соотношения ПАВ/со-ПАВ, соотношение соПАВ к ПАВ составляет от около 1/7 до около 1/2. В другом варианте количества со-ПАВ, указанное соотношение составляет от около 25 до около 75% (об./об.) и от около 10 до около 55% (об./об.) со-ПАВ в микроэмульсии.
Масляные суспензии можно приготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, горечи и ароматизаторы, чтобы приготовить приятный на вкус препарат для перорального введения. Описанные композиции можно законсервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, или других известных консервантов.
Водные суспензии могут содержать действующее вещество в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующими или увлажняющими средствами могут быть природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропилпарагидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей и/или горечей, таких как описано выше.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих средств, а также суспендирующих средств, являются уже перечисленные выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, горечи, ароматизаторы и красители.
В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, подсластитель(-ли) и/или краситель(-ли).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиция может иметь вид пасты. Примеры вариантов осуществления пастообразной готовой формы включают (но не ограничены только ими) описанные в патентах США № 6787342 и 7001889, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки. Помимо антигельминтных соединений по настоящему изобретению, паста может также содержать высокодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; при желании
- 23 030814 адсорбент; и при желании краситель, стабилизирующее средство, поверхностно-активное вещество или консервант.
Способ получения пастообразного препарата обычно включают следующие стадии:
(a) растворение или диспергирование антигельминтного соединения в носителе путем перемешивания;
(b) добавление высокодисперсного диоксида кремния в носитель, содержащий растворенное антигельминтное соединение, и перемешивание до диспергирования диоксида кремния в носителе;
(c) выдерживание промежуточного продукта, полученного на стадии (b), в течение времени, требуемого для удаления воздуха, захваченного во время стадии (b); и (d) добавление модификатора вязкости в промежуточный продукт при перемешивании, с получением однородной пасты.
Описанные выше стадии являются иллюстративными, но не ограничивающими. Например, стадия (а) может быть последней стадией.
В одном варианте препарат представляет собой пасту, содержащую по меньшей мере одно антигельминтное соединение формулы (I), высокодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, адсорбент, краситель; и гидрофильный носитель, который представляет собой триацетин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид.
Паста также может включать в свой состав (но не ограничиваясь только ими) модификатор вязкости, выбранный из группы, состоящей из PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; моноэтаноламина, триэтаноламина, глицерина, пропиленгликоля, полиоксиэтилен (20) сорбитан моно-олеата (полисорбат 80 или Tween 80) и полиоксамеры (например, Pluronic L 81); адсорбент, выбранный из группы, состоящей из карбоната магния, карбоната кальция, крахмала и целлюлозы и ее производных; и краситель, выбранный из группы, состоящей из диоксида титана, оксида железа и FD&C Blue #1 ALUMINUM LAKE.
Композиции могут иметь форму стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такие суспензии могут быть приготовлены в соответствии с существующим уровнем техники, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильные препараты для инъекций также могут иметь вид стерильного инъецируемого раствора или суспензии в нетоксичном растворителе или разбавителе, приемлемом для парентерального введения, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Могут также использоваться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль, глицерин формаль или полиэтиленгликоли. Могут применяться консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.
Кроме того, стерильные жирные масла широко применяются в качестве растворителя или супендирующей среды. Для данной цели может применяться любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении смесей для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Местные, накожные и подкожные препараты могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, препараты для обливания, готовые к применению препараты, растворы и суспензии для точечного нанесения, растворы для погружения и спреи. Местное применение соединения по изобретению или композиции по изобретению, включающей в свой состав по меньшей мере одно соединение по изобретению среди прочих действующих веществ, в форме композиции для точечного нанесения или обливания, позволяет обеспечить всасывание соединения по настоящему изобретению через кожу для достижения нужных системных концентраций, распределить действующее вещество по сальным железам или по поверхности кожи, оказывая системный эффект через шерстный покров. Когда соединение распределяется через сальные железы, железы могут работать в качестве резервуара, и тем самым могут обеспечить продолжительный эффект (до нескольких месяцев). Препараты для точечного нанесения обычно наносят на отдельный участок, что означает область, отличную от всего животного в целом. В одном варианте отдельного участка, данный участок располагается между плечами. В другом варианте отдельный участок представляет собой полосу, например полосу от головы до хвоста животного.
Препараты для обливания описаны, например, в патенте США № 6010710, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Некоторые препараты для обливания, известные в данной области техники, преимущественно являются масляными, и в целом содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим в разбавителе.
Органические растворители, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничиваются только ими): ацетилтрибутилцитрат, сложные эфиры жирных кислот, такие как диметиловый эфир, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая Nметилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, этиленгликоль, диизобутил адипат, диизопропил адипат (известный
- 24 030814 также как CERAPHYL 230), триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, органические амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, и диэтилфталат, или смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель в препарате включает C1-C10 спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.), C10-C18 насыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, C10-C18 мононенасыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетин), гликоли, простые эфиры гликолей, сложные эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных сортов (ПЭГ) или их моно-простые эфиры, ди-простые эфиры, моно-сложные эфиры или ди-сложные эфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или их смеси.
В качестве носителя или разбавителя можно указать растительные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных семян, подсолнечное масло, кокосовое масло и т.д.; минеральные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) вазелин, парафин, силикон и т.д.; алифатические или циклические углеводороды или, альтернативно, например, среднецепочечные (такие как С8С12) триглицериды.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения можно добавлять умягчитель и/или растекатель и/или пленкообразующее средство. Одним из вариантов умягчителей и/или растекателей и/или пленкообразующих средств являются средства, выбранные из группы, состоящей из следующего:
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, 2-пирролидоны, включая (но не ограничиваясь только им) Nметилпирролидон, маннит, глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, лецитин, натрия карбоксиметилцеллюлоза, силиконовые масла, полидиорганосилоксановые масла (такие как полидиметилсилоксановые (PDMS) масла), например, содержащие силанольные функциональные группы, или масло 45V2, (b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, производные кокосового масла), (c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N+R'RR'RY-, в которой радикалы R представляют собой при желании независимо гидроксилированные углеводородные радикалы, a Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится цетилтриметиламмония бромид, (d) соли аминов формулы N+ R'RR', в которой радикалы R, R', R и R' представляют собой при желании независимо гидроксилированные углеводородные радикалы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится октадециламина гидрохлорид, (e) неионогенные ПАВ, такие как сложные эфиры сорбитана, которые при желании являются полиоксиэтиленированными (например, полисорбат 80), полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиоксипропиленированные жирные спирты, такие как полиоксипропилен-стироловый эфир; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, (f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, или (g) смесь по меньшей мере двух из перечисленных средств.
Растворитель применяют пропорционально концентрации антигельминтного соединения формулы (IA-1) и его растворимости в данном растворителе. Обычно стараются использовать его наименьший возможный объем. Носитель составляет оставшееся до 100% количество.
В одном варианте количества умягчителя, умягчитель можно использовать в количестве от около 0.1 до около 50% и от около 0.25 до около 5 об.%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции могут быть готовым к применению раствором, как описано, например, в патенте США № 6395765, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Помимо антигельминтных соединений по настоящему изобретению, готовый к применению раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель или органический сорастворитель.
В одном варианте осуществления ингибитор кристаллизации может присутствовать в композиции в количестве от около 1 до около 30% (вес./об.). В других вариантах осуществления, ингибитор кристаллизации может присутствовать в количестве от около 1% до около 20% (вес./об.) или от около 5 до около 15%. Приемлемыми ингибиторами являются такие, добавление которых в препарат ингибирует образование кристаллов при нанесении композиции. В некоторых вариантах осуществления препараты могут
- 25 030814 включать соединения, выступающие в роли ингибиторов кристаллизации, отличающиеся от перечисленных выше. В таких вариантах осуществления, пригодность ингибитора кристаллизации можно определить с помощью теста, в ходе которого 0.3 мл раствора, содержащего 10% (вес./об.) антигельминтного соединения по настоящему изобретению в жидком носителе и 10% ингибитора, наносят на часовое стекло при 20°С и оставляют на 24 ч. Затем оценивают часовое стекло невооруженным взглядом. Приемлемыми ингибиторами являются те, добавление которых обеспечивает формирование малого количества (например, менее десяти) или полное отсутствие кристаллов.
В одном варианте осуществления органический растворитель имеет константу диэлектрической проницаемости в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от примерно 2 до примерно 35, от примерно 10 до примерно 35, или от примерно 20 до примерно 30. В других вариантах осуществления, растворитель имеет константу диэлектрической проницаемости от примерно 2 и до примерно 20, или от примерно 2 и до примерно 10. Содержание органического растворителя во всей композиции дополняет состав до 100%.
Как обсуждалось выше, растворитель может представлять собой смесь растворителей, включая смесь органического растворителя и органического сорастворителя. В одном варианте осуществления, органический сорастворитель имеет температуру кипения ниже примерно 300 или ниже примерно 250°С. В других вариантах осуществления, сорастворитель имеет температуру кипения ниже примерно 200 или ниже примерно 130°С. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, органический сорастворитель имеет температуру кипения примерно 100 или ниже примерно 80°С. В других вариантах осуществления, органический сорастворитель имеет константу диэлектрической проницаемости в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от примерно 2 до примерно 40, от примерно 10 до примерно 40, или в типичном случае от примерно 20 до примерно 30. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, сорастворитель может присутствовать в композиции в весовом соотношении (вес./вес.) органический сорастворитель/органический растворитель от примерно 1/15 до примерно 1/2. В некоторых вариантах осуществления, сорастворитель летучий и способен выступать в роли активатора сушки, и он смешивается с водой и/или с органическим растворителем.
Препарат может также содержать антиоксидант, предназначенный для подавления окисления на воздухе, который присутствует в количестве, выбранном из диапазона примерно от 0.005 до 1% (вес./об.) и примерно от 0.01 до 0.05%.
Ингибиторы кристаллизации, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничены только ими):
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли разных сортов, бензиловый спирт, 2-пирролидоны, включая (но не ограничиваясь только им) N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, лецитин или натрия карбоксиметилцеллюлоза; растворители, описанные в настоящем тексте, способные подавлять образование кристаллов; акриловые производные, такие как акрилаты и метакрилаты, или другие полимеры, являющиеся производными акриловых мономеров, и другие, (b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеараты натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают (но не ограничиваются только ими) лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат атрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло), (c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N+R'RR'RY-, в которой радикалы R представляют собой одинаковые или разные при желании независимо гидроксилированные углеводородные радикалы, a Y-представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; среди подходящих катионогенных ПАВ находится цетилтриметиламмония бромид, (d) соли аминов формулы N' R'RR', в которой радикалы R представляют собой одинаковые или разные при желании гидроксилированные углеводородные радикалы; среди подходящих катионогенных ПАВ находится октадециламина гидрохлорид, (e) неионогенные ПАВ, такие как необязательно полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, например полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, (f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, или (g) смесь по меньшей мере двух из соединений, перечисленных выше в пунктах (a)-(f).
В одном варианте ингибитора кристаллизации может применяться пара ингибиторов. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего средства полимерного типа и поверхностноактивного вещества. Указанные средства могут быть выбраны из соединений, перечисленных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.
- 26 030814
В одном варианте пленкообразующего средства данные средства являются средствами полимерного типа, которые включают (но не ограничиваются только ими) различные марки поливинилпирролидона, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.
В одном варианте поверхностно-активных веществ данные вещества включают (но не ограничиваются только ими) вещества, изготовленные из неионогенных ПАВ. В другом варианте поверхностноактивных веществ, данные вещества представляют собой полиоксиэтиленированный сложный эфир сорбитана. В другом варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества включают различные марки полисорбата, например полисорбат 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пленкообразующее средство и поверхностно-активное вещество могут присутствовать в близких или одинаковых количествах, в указанных выше рамках границ общего количества ингибитора кристаллизации.
Данная пара, таким образом, в большой степени выполняет задачу подавления кристаллизации на поверхности покрытия и сохранения косметического вида кожи или меха, то есть устраняет ощущение липкости, несмотря на высокую концентрацию действующего вещества.
В одном варианте антиоксидантов они представляют собой обычно применяющиеся антиоксиданты и включают (но не ограничиваются только ими) бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропил галлат, тиосульфат натрия или смесь не более двух из них.
Описанные выше вспомогательные вещества хорошо известны практикующим специалистам в данной области и могут быть приобретены у коммерческих поставщиков или получены по известным методикам. Описанные концентрированные композиции в целом готовят простым смешиванием описанных выше компонентов. Преимущественно отправной точкой служит смешивание действующего вещества с основным растворителем, с последующим добавлением других ингредиентов или вспомогательных веществ.
Наносимый объем не ограничивается при условии, что количество наносимого вещества безопасно и эффективно. Обычно наносимый объем зависит от размера и веса животного, а также концентрации действующего вещества, степени поражения паразитами и метода введения. В некоторых вариантах осуществления наносимый объем может составлять порядка от около 0.3 до около 5 мл или от около 0.3 до около 1 мл. В одном варианте осуществления, наносимый объем может составлять порядка 0.5 мл для кошек, и порядка от около 0.3 до около 3 мл для собак, в зависимости от веса конкретного животного.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения нанесение препарата для точечного нанесения по настоящему изобретению может также оказывать продолжительное действие широкого спектра, когда раствор наносится на животное или птицу. Препараты для точечного нанесения обеспечивают местное нанесение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на определенный участок животного, обычно между двумя плечами (раствор для точечного нанесения).
В случае препаратов для точечного нанесения носитель может представлять собой жидкий носитель, как описано в патенте США № 6426333 (включен в настоящий текст посредством ссылки), который в одном варианте препарата для точечного нанесения содержит растворитель и сорастворитель, где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, бензилового спирта, бутилдигликоля, диметилацетамида, диметилформамида, н-бутилового эфира дипропиленгликоля, монометилового эфира пропиленгликоля, моноэтилового эфира пропиленгликоля, диизобутил адипата, диизопропил адипата, (известного также как CERAPHYL 230), триацетина, бутилацетата, октилацетата, пропиленкарбоната, бутиленкарбоната, диметилсульфоксида, органических амидов, включая диметилформамид и диметилацетамид, этанола, изопропанола, метанола, моноэтилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, монометилацетамида, монометилового эфира дипропиленгликоля, жидких полиоксиэтиленгликолей, пропиленгликоля, 2-пирролидона, включая N-метилпирролидон, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этиленгликоля, диэтилфталата, сложных эфиров жирных кислот, таких как диэтил- или диизобутил адипат, и смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей, и сорастворитель выбран из группы, состоящей из абсолютного этанола, изопропанола или метанола.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель в препарате включает C1-C10 спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.), C10-C18 насыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, C10-C18 мононенасыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетин), гликоли, простые эфиры гликолей, сложные эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных сортов (ПЭГ) или их моно-простые эфиры, ди-простые эфиры, моно-сложные эфиры или ди-сложные эфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или их смеси.
Жидкий носитель может опционально содержать ингибитор кристаллизации, включая анионогенное поверхностно-активное вещество, катионогенное поверхностно-активное вещество, неионогенное
- 27 030814 поверхностно-активное вещество, соль амина, амфотерное поверхностно-активное вещество или поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2пирролидон, включая N-метилпирролидон (NMP), диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, лецитин, натрия карбоксиметилцеллюлоза, указанные в настоящем тексте растворители, которые могут подавлять формирование кристаллов, и акриловые производные, такие как акрилаты или метакрилаты, а также другие полимеры, получаемые из акриловых мономеров, или смесь перечисленных ингибиторов кристаллизации.
Препараты для точечного нанесения можно приготовить растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, препарат для точечного нанесения можно приготовить инкапсулированием активного ингредиента, чтобы остаток терапевтического средства оставался на покровах животного. Состав таких препаратов может варьироваться в отношении содержания терапевтического средства в комбинации, в зависимости от вида животного, подвергающегося лечению, степени и типа инфекции, и веса животного.
Дозированные формы могут содержать от примерно 0.5 мг до примерно 5 г действующего вещества. В одном варианте дозированной формы, дозировка составляет от примерно 1 до примерно 500 мг действующего вещества, в типичном случае примерно 25, примерно 50, примерно 100, примерно 200, примерно 300, примерно 400, примерно 500, примерно 600, примерно 800 или примерно 1000 мг.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от примерно 0.05 до примерно 50% (вес./об.). В других вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от примерно 0.1 до примерно 30%, от примерно 0.5 до примерно 20% (вес./об.) или от примерно 1 до примерно 10% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от примерно 0.1 до 2% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от примерно 0.25 до примерно 1.5% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации примерно 1% (вес./об.).
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дозировка соединений по настоящему изобретению составляет от примерно 0.1 до примерно 100 мг/кг. В других вариантах осуществления, дозировка соединений по настоящему изобретению составляет от примерно 0.5 до примерно 70 мг/кг, от примерно 0.5 до примерно 50 мг/кг или от примерно 0.5 до примерно 30 мг/кг. В других предпочтительных вариантах осуществления дозировка составляет от 0.5 до примерно 30 мг/кг, от 0.5 до примерно 20 мг/кг или от 0.5 до примерно 10 мг/кг. В более типичном случае, в некоторых вариантах осуществления дозировка действующих веществ составляет от примерно 0.1 до 5 мг/кг, от 0.1 до примерно 3 мг/кг или от примерно 0.1 до 1.5 мг/кг. В других вариантах осуществления настоящего изобретения дозировка может быть низкой, например около 0.1 мг/кг (0.02 мг/мл), около 0.2 мг/кг (0.04 мг/мл), около 0.3 мг/кг (0.06 мг/мл), около 0.4 мг/кг (0.08 мг/мл), около 0.5 мг/кг (0.1 мг/мл), около 0.6 мг/кг (0.12 мг/мл), около 0.7 мг/кг (0.14 мг/мл), около 0.8 мг/кг (0.16 мг/мл), около 0.9 мг/кг (0.18 мг/мл), около 1.0 мг/кг (0.2 мг/мл).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается способа лечения эндопаразитных заражений или инфекций у животного, включающего введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению животному, нуждающемуся в таком лечении. Было показано, что соединения по настоящему изобретению имеют улучшенную эффективность в отношении эндопаразитов, и в особенности в отношении паразитов, резистентных к действующим веществам из класса макроциклических лактонов. Например, было показано, что соединение по настоящему изобретению имеет улучшенную эффективность в отношении ивермектин-резистентных эндопаразитов у овец. На фиг. 2 показано, что соединение по настоящему изобретению (соединение 3.024) при дозировке 1.5 или 3 мг/кг перорально показывает эффективность >95% в отношении ивермектин-резистентных линий Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta и Trichostrongylus columbriformis. Напротив, ивермектин при пероральной дозировке 0.2 мг/кг был почти полностью неэффективен в отношении Haemonchus contortus, показал эффективность менее 30% в отношении Ostertagia circumcincta и эффективность менее 60% в отношении Trichostrongylus columbriformis. Является неожиданным, что соединения по настоящему изобретению имеют повышенную эффективность в отношении эндопаразитов, устойчивых к ивермектину, который представляет собой одно из наиболее мощных известных действующих веществ против эндо- и эктопаразитов.
Соответственно в другом варианте осуществления в настоящем изобретении описан способ лечения эндопаразитных заражений или инфекций у животного, включающий введение эффективного количества антигельминтного соединения по настоящему изобретению в комбинации с эффективным количеством активаторов GABA рецепторов беспозвоночных, включая авермектин или милбемицин, животному, нуждающемуся в таком лечении. Авермектины, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин и селамектин. Милбемицино
- 28 030814 вые соединения, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) милбемектин, милбемицин D, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов.
В одном варианте осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения эндопаразитных инфекций или заражения эндопаразитами, включая (но не ограничиваясь только ими) Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Truodntophorus, Uncinaria, Wuchereria и их комбинации.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения и композиции по настоящему изобретению применяются для лечения или профилактики инфекции Dirofilaria immitis. В другом варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению применяются для лечения или профилактики инфекции Dirofilaria repens.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения гельминт представляет собой Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus и их комбинации.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается способа лечения эктопаразитных заражений или инфекций у животного, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению животному, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте осуществления инфекция или заражение вызвано блохами, клещами, клещиками, москитами, мухами, вшами, мясными мухами и их комбинациями.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описан способ лечения эктопаразитного заражения или инфекции у животного, включающий введение эффективного количества антигельминтного соединения по настоящему изобретению в комбинации с эффективным количеством авермектина или милбемицина животному, нуждающемуся в таком лечении.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут применяться для защиты растений и сельскохозяйственных культур. В других вариантах осуществления соединения могут применяться для обработки природных поверхностей и структур.
Соединения формулы (IA-1) или их соли можно применять в чистом виде или в форме их препаратов как комбинации с другими действующими веществами, такими как, например, инсектициды, аттрактанты, стерилизующие средства, акарициды, нематициды и с регуляторами роста.
Бактерициды включают (но не ограничиваются только ими) бронопол, дихлорофен, нитрапирин, никеля диметилдитиокарбамат, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновую кислоту, окситетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, сульфат меди и другие препараты на основе меди.
Инсектициды/акарициды/нематициды включают соединения, указанные в патентах США № 7420062 и 7001903, заявке на патент США 2008/0234331, каждая из которых включена в настоящий текст посредством ссылки, в известной квалифицированным специалистам литературе, и соединения по классификации IRAC (Комитет по предупреждению резистентности к действию инсектицидов). Примеры инсектицидов/акарицидов/нематицидов включают (но не ограничиваются только ими) карбаматы; триаземат; органофосфаты; циклодиен хлорорганические соединения; фенилпиразолы, ДДТ; метоксихлор; пиретроиды; неоникотиноиды; никотин; бенсультап; картап гидрохлорид; аналоги нереистоксина; спинозины; авермектины и милбемицины; аналоги ювенильного гормона; феноксикарб; алкил галогениды; хлорпикрин; сульфурил фторид; криолит; пиметрозин; флоникамид; клофентезин; гекситиазокс; этоксазол; Bacillus sphaericus; диафентиурон; оловоорганические майтициды; пропаргит; тетрадифон; хлорфенапир; динитро-о-крезол (DNOC); бензоилмочевины; бупрофезин; циромазин; диацилгидразины; азадирахтин; амитраз; гидраметилнон; ацехиноцил; флуакрипирим; METI акарициды; ротенон; индоксакарб; метафлумизон; производные тетроновой кислоты; фосфид алюминия; цианид; фосфин; бифеназат; фторацетат; ингибиторы Р450-зависимой монооксигеназы; ингибиторы эстеразы; диамиды; бензоксимат; хинометионат; дикофол; пиридалил; боракс; антимонил-тартрат калия; фумиганты, такие как метилбромид; дитера; кландосан; синкоцин.
Соединения формулы (IA-1) можно различным образом вводить в состав готовых форм, в зависимости от превалирующих биологических и/или химико-биологических параметров. Примерами возможных готовых форм являются: смачиваемые порошки (WP), водорастворимые порошки (SP), водорастворимые концентраты, эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии (EW), такие как эмульсии типа маслов-воде и вода-в-масле, распыляемые растворы, концентраты суспензий (SC), дисперсии на масляной или водной основе, растворы, которые смешиваются с маслом, капсулированные суспензии (CS), присыпки (DP), препараты для протравливания семян, гранулы для разбрасывания и внесения в почву, гранулы (GR) в форме микрогранул, гранулы, подвергшиеся опрыскиванию, гранулы с нанесенным покрытием и
- 29 030814 адсорбированные гранулы, диспергируемые в воде гранулы (WG), водорастворимые гранулы (SG), препараты сверхмалого объема (ULV), микрокапсулы и воски.
Твердые формы соединений формулы (IA-1) можно получить способами, известными в данной области, например, описанными в Byrn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., Crystal Structure Analysis - A Primer, 2nd Edition, Oxford University Press, (1985).
Перечисленные выше готовые формы можно приготовить известными способами, например путем смешивания действующих веществ по меньшей мере с одним растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергирующим средством и/или связующим средством или фиксатором, гидрофобной добавкой и, при желании, одной или больше из следующих добавок: влагопоглотитель, УФ-стабилизатор, краситель, пигмент и другие вспомогательные средства.
Перечисленные отдельные типы готовых форм в принципе известны и описаны, например, в следующих изданиях: Winnacker-Kuchler, Chemische Technologie [Chemical Technology], Volume 7, С. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, Pesticide Formulations, Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, Spray Drying Handbook, 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
Необходимые вспомогательные компоненты готовых форм, такие как инертные материалы, поверхностно-активные вещества, растворители и другие добавки, также известны и описаны, например, в следующих изданиях: Watkins, Handbook of Insecticide Dust Diluents и Carriers, 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.V. Olphen, Introduction to Clay Colloid Chemistry, 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; С. Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; SchDnfeldt, Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell, Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, Chemische Technologie [Chemical Technology], Volume 7, С. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986.
Смачиваемые порошки представляют собой готовые формы, которые однородно диспергируются в воде, и которые, в дополнение к соединениям формулы (IA-1), также содержат ионогенные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества (увлажнители, диспергаторы), например полиоксиэтилированные алкилфенолы, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные амины, сульфаты полигликолевых эфиров с жирными спиртами, алкансульфонаты или алкилбензолсульфонаты, лигнонсульфонат натрия, 2,2'-динафтилметан-6,6'-дисульфонат натрия, дибутилнафталинсульфонат натрия или олеоилметилтауринат натрия, помимо разбавителя или инертного вещества. Для приготовления смачиваемых порошков соединения формулы (IA-1), например, мелко размалывают в общеизвестных приспособлениях, таких как молотковые мельницы, нагнетательные мельницы и воздухоструйные мельницы, и смешивают с вспомогательными веществами для приготовления препарата, параллельно с размалыванием или после него.
Эмульгируемые концентраты готовят, например, растворением соединений формулы (IA-1) в органическом растворителе, например бутаноле, циклогексаноне, диметилформамиде, ксилоле или высококипящих ароматических растворителях или углеводородах, или в их смеси, с добавлением одного или более ионогенных и/или неионогенных поверхностно-активных соединений (эмульгаторов). Пригодными для применения эмульгаторами являются, например, кальциевые соли алкиларилсульфоновых кислот, такие как додецилбезолсульфонат кальция, или неионогенные эмульгаторы, такие как полигликолевые эфиры жирных кислот, алкилариловые простые эфиры полигликолей, полигликолевые эфиры жирных спиртов, конденсаты пропиленоксид/этиленоксид, алкиловые простые полиэфиры, сложные эфиры сорбитана, такие как эфиры сорбитана с жирными кислотами, или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, такие как эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами.
Присыпки получают размалыванием действующего вещества с мелкодисперсными твердыми веществами, например, с тальком или природными глинами, такими как каолин, бентонит или пирофиллит, или с диатомовой землей.
Концентраты суспензий могут иметь водную или масляную основу. Их можно получить, например, влажным размалыванием с помощью коммерчески доступных шаровых мельниц, если необходимо - то с добавлением поверхностно-активных веществ, которые уже были упомянуты выше, например, для других типов готовых форм.
Эмульсии, например эмульсии типа масло-в-воде (EW), можно приготовить с помощью смесителей, мельниц для коллоидов и/или статических смесей, с применением содержащих воду органических растворителей и, в случае необходимости, поверхностно-активных веществ, которые уже были упомянуты выше, например, для других типов готовых форм.
Грануляты можно получить либо путем распрыскивания соединений формулы (IA-1) на поглощающий гранулированный инертный материал, либо путем нанесения концентратов действующего вещества на поверхность носителей, таких как песок, каолиниты или гранулированный инертный материал, с помощью связующих веществ, например поливинилового спирта, полиакрилата натрия или, альтернативно, с помощью минеральных масел. Подходящие действующие вещества можно также гранулировать общепринятым способом, применяемым для производства гранулированных удобрений, при желании в смеси с удобрениями.
- 30 030814
Диспергируемые в воде гранулы получают, как правило, обычными способами, такими как сушка распылением, гранулированием в псевдоожиженном слое, дисковым гранулированием, перемешиванием в высокоскоростных смесителях и экструзией без твердого инертного материала. Для описания процесса дискового гранулирования, гранулирования в псевдоожиженном слое, экструзионного гранулирования и сушки распылением смотри, например, Spray-Drying Handbook 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, Agglomeration, Chemical and Engineering 1967, pages 147 et seq.; Perry's Chemical Engineer's Handbook, 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. В целом в агрохимических препаратах содержание соединения формулы (IA-1) находится в интервале, выбранном из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 0.1 до около 99 вес.%, и от около 0.1 до около 95 вес.%.
Концентрация соединений формулы (IA-1) в смачиваемых порошках составляет, например, от около 10 до около 90 вес.%, при этом остаток до 100 вес.% составляют общепринятые компоненты готовых форм. В случае эмульгируемых концентратов, концентрация соединений формулы (IA-1) может находиться в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 90%, и от около 5 до около 80 вес.%. Готовые препараты в форме присыпки обычно имеют концентрацию в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 30 вес.% соединений формулы (IA1) и от около 5 до около 20 вес.% соединений формулы (IA-1). Растворы для разбрызгивания имеют концентрацию в интервале, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 0.05 до около 80 вес.% соединений формулы (IA-1) и от около 2 до около 50 вес.% соединений формулы (IA-1). В случае диспергируемых в воде гранул, содержание соединений формулы (IA-1) зависит частично от того, являются ли соединения формулы (IA-1) жидкими или твердыми, и от того, какие применяются вспомогательные вещества для гранулирования, наполнители и т. д. Диспергируемые в воде гранулы, например, имеют концентрацию соединений в интервале, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 95 вес.% и от около 10 до около 80 вес.%.
Кроме того, упомянутые готовые формы соединений формулы (IA-1) включают в свой состав, в случае необходимости, адгезивы, увлажнители, диспергаторы, эмульгаторы, пропитывающие вещества, консерванты, антифризы, растворители, наполнители, носители, красители, пеногасители, ингибиторы испарения, регуляторы рН и регуляторы вязкости, которые являются общеупотребимыми в каждом случае.
В композициях по настоящему изобретению могут применяться дополнительные фармацевтически или ветеринарно действующие вещества. В некоторых вариантах осуществления, дополнительные действующие вещества могут представлять собой один или больше паразитицидных соединений, включая акарициды, антигельминтные соединения, эндоэктоциды и инсектициды. Антипаразитные средства могут включать и эктопаразитицидные, и эндопаразитицидные средства.
Дополнительные фармацевтические агенты, которые можно включать в композиции по настоящему изобретению с антигельминтными соединениями по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области техники (смотри, например, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) и включают (но не ограничены только ими) следующие: акарбоза, ацепромазина малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрий, уксусная кислота, ацетогидроксамовая кислота, ацетилцистеин, ацитрецин, ацикловир, албендазол, албутерола сульфат, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, альтреногест, амантадин, амикацина сульфат, аминокапроновая кислота, аминопентамида гидросульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитриптилин, амлодипина безилат, хлорид аммония, молибденат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотрецин В дезоксихолат, амфотрецин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (для перорального применения), антивенин, апоморфион, апрамицина сульфат, аскорбиновая кислота, аспрагиназа, аспирин, атенолол, атипамезол, атракурия безилат, атропина сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, субсалицилат висмута, блеомицина сульфат, болденона ундециленат, бромиды, бромокриптина мезилат, буденозид, бупренорфин, бусирон, бусульфан, буторфанола тартрат, каберголин, кальцитонин лососевых рыб, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрий, карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрий, цефиксим, клорсулон, цефоперазон натрий, цефотаксим натрий, цефотетан динатрий, цефокситин натрий, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрий, цефтиофур, цефтиаксон натрий, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, активированный уголь, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазэпоксид, хлордиазэпоксид +/- клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамина малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, цитратные соли, кларитромицин, клемастина фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрий, клоразепат дикалий, клорсулон, клоксациллин, кодеина фосфат, колхицин, кортикотропин (АКТГ), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, циклогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин D, далтепарин натрий, даназол, дантролен натрий, дапсон, декохинат, дефероксамина мезилат, деракоксиб, деслорелина ацетат, десмопрессина ацетат, дезоксикортиокстерона пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (перорально), ди
- 31 030814 хлорфенамид, диклофенак натрий, диклоксациллин, диэтилкарбамазина цитрат, диэтилстилбестрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дисопирамида фосфат, добутамин, докузат/DSS, доласетрона мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, едетат кальция динатрия, кальция ЭДТА, эдрофония хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрий, энрофлоксацин, эфедрина сульфат, эпинефрин, эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизона ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказона пропионат, флувоксамина малеат, фомепизол (4-МР), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицина сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (перорально), гликопирролат, гонадорелин, гриссеофульвин, гвайфенезин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (оксиглобин®), гепарин, гидроксиэтилкрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодона битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрий, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфаС;·! (человеческий рекомбинантный), иодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, левпролид, левамизол, левитирацетам, левотироксин натрий, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрий, лизиноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннит, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медетомидин, среднецепочечные триглицериды, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамина манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрий, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам, милбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мисопростол, митотан, митоксантрон, морантел тартрат, морфина сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонистические анальгетики, неомицина сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрий, нистатин, октреотида ацетат, олсалазин натрий, омепрозол, ондансетрон, опиатные противодиарейные средства, орбифлоксацин, оксациллин натрий, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатрия, панкреплипаза, панкурония бромид, паромомицина сульфат, парозетин, пеницилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин G, пенициллин V калий, пентазоцин, пентобарбитал натрий, пентосан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголида мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенитоин натрий, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин К-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатированный гликозамингликан, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празиквантел, празосин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелина бромид, инъекция пропионовой бактерии акне, пропофол, пропранолол, протамина сульфат, псевдоэфедрин, объемное слабительное из подорожника, пиридостигмина бромид, пириламина малеат, пириметамин, хинакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, s-аденозил-метионин (SAMe), физраствор/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин/1-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/расторопша, бикарбонат натрия, полистиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанила цитрат, сульфахлорпиридазин натрий, сульфадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиментоксин/орметроприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталина сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиабедазол, тиацетарсамид натрий, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрий, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатрий, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицина сульфат, токаинид, толазолон, телфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолона ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксина тартрат с преднизолоном, трипеленнамин, тилосин, урдосиол, вальпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векурония бромид, верапамил, винбластина сульфат, винкристина фульфат, витамин Е/селен, варфарин натрий, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (АЗТ), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения арилпиразольные соединения, известные в данной области, можно комбинировать с антигельминтными соединениями по настоящему изобретению. Примеры таких арилпиразольных соединений включают (но не ограничиваются только ими) описанные в патентах США № 6001384; 6010710; 6083519; 6096329; 6174540; 6685954 и 6998131 (все включены в настоящий текст посредством ссылки, каждый из них выдан Merial, Ltd., Duluth, GA). Одним осо
- 32 030814 бенно предпочтительным арилпиразольным соединением является фипронил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, один или больше макроциклических лактонов или лактамов, которые работают как акарицид, антигельминтное средство и/или инсектицид, можно добавлять в композиции по настоящему изобретению.
Указанные макроциклические лактоны включают (но не ограничиваются только ими) авермектины, такие как абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, ML-1,694,554, и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин D, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные перечисленных авермектинов и милбемицинов. Примеры комбинаций арилпиразольных соединений с макроциклическими лактонами включают (но не ограничены только ими) описанные в патенте США № 6426333; 6482425; 6962713 и 6998131 (все включены в настоящий текст посредством ссылки, каждый из них выдан Merial, Ltd., Duluth, GA).
Макроциклические лактонные соединения известны в данной области техники и могут быть легко получены из коммерческих источников или по известным в данной области синтетическим методикам. В качестве ссылок можно привести широко доступные технические и коммерческие литературные источники. Информация по авермектинам, ивермектину и абамектину, например, приведена в работе Ivermectin and Abamectin, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., или Albers-SchDnberg et al. (1981), Avermectins Structure Determination, J. Am. Chem. Soc, 103, 42164221. По дорамектину рекомендуется Veterinary Parasitology, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. По милбемицинам, среди прочего, рекомендованы работы Davies H.G. et al., 1986, Avermectins and Milbemycins, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, патент США № 4134973 и ЕР 0677054, оба включены в настоящий текст посредством ссылки.
Макроциклические лактоны преставляют собой либо природные вещества, либо их полусинтетические производные. Структуры авермектинов и милбемицинов близко родственны, например они имеют общее сложное 16-членное макроциклическое лактонное кольцо. Природные авермектины описаны в патенте США № 4310519, а 22,23-дигидро аверметикновые соединения описаны в патенте США № 4199569. Следует также указать патенты США № 4468390, 5824653, ЕР 0007812 А1, патент Великобритании № 1390336, ЕР 0002916, и патент Новой Зеландии № 237086, которые, среди прочих, включены в настоящий текст посредством ссылки. Природные милбемицины описаны в патенте США № 3950360 (включен в настоящий текст посредством ссылки), а также в различных источниках, процитированных в The Merck Index 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, p. 263-286, (2003). Полусинтетические производные данного класса соединений хорошо известны в данной области и описаны, например, в патентах США № 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711, 4978677, 4920148 и ЕР 0667054, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции могут включать класс акарицидов или инсектицидов, известных как регуляторы роста насекомых (IGR). Принадлежащие к этой группе соединения хорошо известны специалистам в данной области и представляют широкий набор различных классов химических соединений. Данные соединения работают путем нарушения развития или роста вредных насекомых. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США № 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, ЕР 0179022 или U.K. 2140010, а также в патентах США № 6096329 и 6685954 (все включены в настоящий текст посредством ссылки).
В одном варианте осуществления IGR, который может быть включен в состав композиции, представляет собой соединение, мимикрирующее ювенильный гормон. Примеры мимиков ювенильного гормона включают азадирахтин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин и 4-хлор-2(2-хлор-2-метилпропил)-5-(6-иод-3-пиридилметокси)пиридазин3(2Н)-он. В особенно предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат метопрен или пирипроксифен.
В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут включать IGR соединения, представляющие собой ингибитор синтеза хитина. Ингибиторы синтеза хитина включают хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлуморон, луфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлуморон, новалурон, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину, 1 -(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенилмочевину и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенилмочевину.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в композицию по настоящему изобретению можно также включать инсектициды и акарициды, убивающие только взрослых особей. Они включают пиретрины (которые включают цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II и их смеси) и пиретроиды, и карбаматы, включая (но не ограничиваясь только ими) беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, меттиокарб, метолкарб, промацил, пропоксур, алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс.
- 33 030814
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или больше антинематодных средств, включая (но не ограничиваясь только ими) действующие вещества из классов бензимидазолов, имидазотиазолов, тетрагидропиримидинов и органофосфатов. В некоторых вариантах осуществления, в композициях могут содержаться бензимидазолы, включая (но не ограничиваясь только ими) тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и его о,о-диметил аналог.
В других вариантах осуществления композиции могут содержать имидазотиазольные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) тетрамизол, левмизол и бутамизол. В других вариантах осуществления, композиции могут содержать тетрагидропиримидиновые действующие вещества, включая (но не ограничиваясь только ими) пирантел, оксантел и морантел. Подходящие органофосфатные действующие вещества включают (но не ограничиваются только ими) кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дисхлорвос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, ТЕРР и тетрахлорвинфос.
В других вариантах осуществления композиции могут содержать антинематодные соединения фенотиазин и пиперазин как нейтральное соединение или в различных солевых формах, диэтилкарбамазин, фенолы, такие как дисофенол, мышьяк-содержащие вещества, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефениум, тениум клозилат и метиридин; цианиновые красители, включая пирвиния хлорид, пирвиния памоат и дитиазанина иодид; изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрия, фталофин, и различные природные вещества, включая (но не ограничиваясь только ими) гигромицин В, сантонин и каиновую кислоту.
В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут содержать антитрематодные средства. Подходящие антитрематодные средства включают (но не ограничиваются только ими) мирацилы, такие как мирацил D и миразан; празиквантел, клоназепам и его 3-метальное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в данной области, включая гексахлорофен, битионол, битионола сульфоксид и менихлофолан; различные салициламидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромксанид и клозантел; триклабендазол, диамфенетид, хлорсулон, хетолин и эметин.
Антицестодные соединения также могут с выгодой применяться в композициях по настоящему изобретению, включая (но не ограничиваясь только ими) ареколин в различных солевых формах, бунамидин, никлозамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.
В других вариантах осуществения композиции по настоящему изобретению могут включать другие действующие вещества, эффективно работающие против членистоногих паразитов. Подходящие действующие вещества включают (но не ограничиваются только ими) бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фосфпират, иодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианатоацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилолова ацетат, трифенилолова гидроксид, ДЭТА, диметилфталат и соединения 1,5а,6,9,9а,9b-гексагидро-4а(4Н)-дибензофуранкарбоксальдегид (MGK-11), 2-(2-этилгексил)-3а,4,7,7атетрагидро-4,7-метано-1И-изоиндол-1,3 (2Н)дион (MGK-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (MGK-326) и 2-(октилтио)этанол (MGK-874). В особенно предпочтительном варианте осуществения, композиции по настоящему изобретению включают перметрин в комбинации с антигельминтными соединениями по настоящему изобретению.
Антипаразитное средство, которое можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению с образованием композиции, может представлять собой биологически активный пептид или белок, включая (но не ограничиваясь только ими) депсипептиды, которые воздействуют на нейромышечное соединение путем стимуляции пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству секретиновых рецепторов, что приводит к параличу и смерти паразитов. В одном варианте депсипетида, депсипептид представляет собой эмодепсид (смотри Willson et al., Pamsitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут содержать действующее вещество из неоникотиноидного класса пестицидов. Неоникотиноиды связываются и ингибируют специфические никотиновые ацетилхолиновые рецепторы насекомых. В одном варианте осуществления, неоникотиноидное инсектицидное средство, которое может входить в состав композиции по настоящему изобретению, представляет собой имидаклоприд. Имидаклоприд представляет собой хорошо известное неоникотиноидное действующее вещество и является ключевым активным ингредиентом в паразитицидных продуктах местного применения Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix® и K9 Advantix® II, продаваемых Bayer Animal Health. Средства из этого класса описаны, например, в патенте США № 4742060 или в ЕР 0892060.
- 34 030814
В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут содержать нитенпирам, другое действующее вещество из неоникотиноидного класса пестицидов. Нитенпирам имеет представленную далее химическую структуру и является активным ингредиентом в таблетках для перорального применения CAPSTAR™, продаваемых Novartis Animal Health.
В некоторых вариантах осуществления инсектицидное средство, которое можно комбинировать с композициями по настоящему изобретению, представляет собой семикарбазон, такой как метафлумизон.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в композиции по настоящему изобретению можно добавлять нодулиспоровую кислоту и ее производные (класс известных акарицидных, антигельминтных, антипаразитических и инсектицидных средств). Данные соединения применяют для лечения или профилактики инфекций у людей и животных и они описаны, например, в патенте США № 5399582, 5962499, 6221894 и 6399786, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки в полном объеме. Композиции могут включать одно или больше из известных в предшествующем уровне техники производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как описанные в процитированных выше патентах.
В другом варианте осуществления антигельминтные соединения из амино-ацетонитрильного класса (AAD) соединений, такие как монепантел (ZOLVIX) и т.п., можно добавлять в композиции по настоящему изобретению. Данные соединения описаны, например, в WO 2004/024704 и патенте США № 7084280 (оба включены в настоящий текст посредством ссылки); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 4954; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. Композиции по настоящему изобретению могут также содержать арилоазол-2-ил цианоэтиламино соединения, такие как описанные в патенте США № 8088801, выданном Soll et al., который включен в настоящий текст в полном объеме, и тиоамидные производные данных соединений, как описано в патенте США № 7964621, который включен в настоящий текст посредством ссылки.
Композиции по настоящему изобретению можно также комбинировать с парахергуамидными соединениями и их производными, включая дерквантел (смотри Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61 и Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Семейство парахергуамидных соединений представляет собой известный класс соединений, который включает спиродиоксепино-индольное ядро, обладающее активностью в отношении некоторых паразитов (смотри Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, структурно родственное маркфортиновое семейство соединений, таких как маркфортины А-С, также известно и может комбинироваться с препаратами по настоящему изобретению (смотри J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительные ссылки на парахергуамидные производные можно найти, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, патенте США 5703078 и патенте США 5750695, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки в полном объеме.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению могут с выгодой включать одно или больше соединений из изоксазолинового класса соединений. Данные действующие вещества описаны в WO 2007/079162, WO 2007/075459 и US 2009/0133319, WO 2007/070606 и US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, US 7,662,972, WO 2008/122375, WO 2010/003877, WO 2010/003923, WO 2009/025983, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/126668, WO 2009/0259832, WO 2008/109760, US 2009/0156643, US 2010/0144797, US 2010/0137612, US 2011/009438 и WO 2011/075591, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки в полном объеме.
Где это необходимо, антигельминтные, паразитицидные и инсектицидные средства могут также быть выбраны из группы соединений, описанной выше как подходящие для сельскохозяйственного применения.
В целом, дополнительное действующее вещество включено в дозировке от примерно 0.1 мкг до примерно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления дополнительное действующее вещество может присутствовать в дозировке от примерно 1 до примерно 500 мг, от примерно 1 до примерно 300 мг или от примерно 1 до примерно 100 мг. В других вариантах осуществления дополнительное действующее вещество может присутствовать в дозировке от примерно 1 до примерно 50 мг или от примерно 1 до примерно 20 мг. В другом варианте осуществления дополнительное действующее вещество присутствует в дозировке от примерно 1 мкг до примерно 10 мг.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное действующее вещество присутствует в дозировке от примерно 5 мкг/кг до примерно 50 мг/кг. В других вариантах осуществления дополнительное действующее вещество присутствует в дозировке от примерно 5 мкг/кг до примерно 30 мг/кг, от примерно 5 мкг/кг до примерно 20 мг/кг или от примерно 5 мкг/кг до примерно 10 мг/кг. В других вариантах осуществления дополнительное действующее вещество присутствует в дозировке от примерно 10 мкг/кг до примерно 1 мг/кг или от примерно 50 мкг/кг до примерно 500 мкг/кг веса животного. В другом варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное действующее вещество присутствует в дозировке от примерно 0.1 до примерно 10 мг/кг веса животного. В другом варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное действующее вещество присутствует в дози
- 35 030814 ровке от примерно 0.5 до 50 мг/кг.
Весовые соотношения арилоазол-2-ил-цианоэтиламино соединения и дополнительного действующего вещества составляют, например, от примерно 5/1 до примерно 10000/1. Однако квалифицированный специалист в данной области сможет подобрать подходящее соотношение арилоазол-2-илцианоэтиламино соединения и дополнительного действующего вещества для конкретного пациента и области применения.
Способы получения
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения новых антигельминтных соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно получить согласно способам, описанным в настоящем тексте, или путем применения или адаптации известных методов (например, методов, применявшихся ранее или описанных в химической литературе). Например, в некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению можно получить методами, описанными в WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 А1 и ЕР 2468096 А1 (все включены в настоящий текст посредством ссылки), или путем адаптации методов, описанных в приведенных публикациях.
Список сокращений:
AIBN - азобисизобутиронитрил,
BINAP - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
BSA - альбумин бычьей сыворотки,
ВОС - трет-бутоксикарбонил, dba - дибензилиденацетон,
CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол,
CI - химическая ионизация,
DEGMME - монометиловый эфир диэтиленгликоля,
DIAD - диизопропилазодикарбоксилат,
DIEA - диизопропилэтиламин,
ДМФА - \,\-диметидфор\ш\1ид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
DPPA - дифенилфосфорилазид,
EDAC-HCl - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид,
ES - электроспрей,
EtOAc - этилацетат,
HATU - 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат,
HBSS - сбалансированный солевой раствор Хенкса,
HOBt - 1-гидроксибензотриазол,
NBS - N-бромсукцинимид,
NMM - N-метилморфолин,
РОМ - полиоксиметилен (полимер формальдегида),
TBAF - тетрабутиламмония фторид,
ТВНР - трет-бутил пероксид водорода,
TFA - трифторуксусная кислота,
TFAA - ангидрид трифторуксусной кислоты,
ТГФ - тетрагидрофуран.
Пример 1. Синтез общего интермедиата (кислота № 1).
—-SjQr н
Кислота #1
Стадия 1. Получение 4-(4-циано-3-трифторметилфениламино)циклогексанола.
Арил фторид (2 г, 10.6 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл и смешивали с 20 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Добавляли карбонат калия (3.3 г, 23.9 ммоль, 2.2 экв.) и 1,4-транс-аминоциклогексанол (1.34 г, 11.6 ммоль, 1.1 экв.), и полученную смесь затем нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Полученный
- 36 030814 сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 20-40%ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1 г (33%) целевого анилина в виде желтого масла. (ES, m/z): [М+Н]+ 285.0; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.04 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.42 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.06 (д, J=1.8 Гц, 1H), 6.82-6.86 (м, 1H), 4.59 (д, J=4.2 Гц, 1H), 3.39-3.49 (м, 2Н), 1.78-1.94 (м, 4Н), 1.18-1.32 (м, 4Н).
эфира [4-(4-циано-3-трифторметилфенилСтадия 2. Получение трет-бутилового амино)циклогексилокси] уксусной кислоты.
о А/Вг t-BuO
NaH, ТГФ
О
в атмосфере азота раствор 4-(4-нитро-3В круглодонной колбе объемом 250 мл трифторметилфениламино)циклогексанола (1 г, 3.5 ммоль) в 20 мл ТГФ охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли гидрид натрия (254 мг, 10.6 ммоль, 3 экв.), и полученную смесь перемешивали при ~0-5°С 20 мин, после чего добавляли трет-бутил-2-бромацетат (700 мг, 3.6 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании на 2 ч. Реакцию затем разбавляли 50 мл воды. Смесь затем экстрагировали 3 х 50 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10-20%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 0.5 г (36%) целевого сложного эфира в виде не совсем белого порошка. (ES, m/z): [М+Н]+ 399.0. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.53 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.83 (с, 1H), 6.65-6.83 (т, J=6.9 Гц, 1H), 4.01 (с, 2Н), 3.36-3.42 (м, 2Н), 2.12-2.15 (м, 4Н), 1.49 (с, 9Н), 1.24-1.32 (м, 4Н).
Стадия 3. Получение [4-(4-циано-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]уксусной кислоты.
- ОCFА Ю,CN
НО' о
t-BuOx^x/O''
CF„
CN TFA
CH2CI2
Η Η
К раствору трет-бутил 2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси) ацетата (150 мг, 0.38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (500 мг, 4.4 ммоль, 2.6 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде (10 мл) и затем экстрагировали н-бутанолом (2 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 3% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 41.7 мг (32%) 2-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)уксусной кислоты в виде светложелтого масла. (ES, m/z): [М+Н]+343.1; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.58 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.94 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.79-6.83 (дд, J=2.1 Гц, 8.7 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.35-3.51 (м, 2Н), 2.04-2.20 (м, 4Н), 1.24-1.53 (м, 4Н).
Пример 2. Синтез общего интермедиата (кислота № 2).
Н0'О
Il CF1 о О ‘ Н2 HO,„ no2 tBu0A^Br t.Bu0A^^.
CFt no2
Η
С Ft no2
Η
ΝΟ2 н
Кислота #2
Стадия 1. Получение 4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексанола.
ηοα
no2
К2СО3, ДМСО, 90 °C
Арил фторид (500 мг, 2.4 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл и смешивали с 10 мл ДМСО при комнатной температуре. Добавляли карбонат калия (661 мг, 4.75 ммоль, 2 экв.) и 1,4транс-аминоциклогексанол (413 мг, 3.59 ммоль, 1.5 экв.), и полученную смесь затем нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между водой и этилацетатом (3 х 80 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 400 мг (55%) целевого анилина в виде желтого твердого вещества. При повторении реакции в масштабе 10 г и 50 г, в одинаковых условиях реакции (при использовании в качестве растворителя ацетонитрила) получали 76% выход целевого продукта.
- 37 030814
Стадия 2. Получение трет-бутилового амино)циклогексилокси]уксусной кислоты.
н эфира [4-(4-нитро-3-трифторметилфенил-Мг н
В круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота охлаждали раствор 4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексанола (10 г, 33 ммоль) в 150 мл ТГФ на ледяной бане. Затем добавляли гидрид натрия (3.65 г, 152 ммоль, 3 экв.), и полученную смесь перемешивали при ~0°С 30 мин перед добавлением трет-бутил-2-бромацетата (9.6 г, 49.2 ммоль, 1.5 экв.). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакцию затем разбавляли 500 мл ледяной воды. Смесь затем экстрагировали 3 х 200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 5 г (36%) целевого сложного эфира в виде желтого масла. Повторение реакции в большем масштабе дало выход целевого продукта 51%.
Стадия 3. Получение [4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]уксусной кислоты.
н н
К раствору трет-бутил 2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси) ацетата (1 г,
2.39 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 800 мг (92%) 2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)уксусной кислоты в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12.5 (ушир.с, 1H), 8.07 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.45 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.07 (с, 1H), 6.87 (дд, J=2.4 Гц, 9.3 Гц, 1H), 4.03 (с, 2Н), 3.32-3.46 (м, 2Н), 1.91-2.03 (м, 4Н), 1.17-1.41 (м, 4Н).
Пример 3. Синтез общего интермедиата (амин № 1).
Получение трет-бутил 4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1Стадия 1. карбоксилата.
KzC03, ДМСО. Л
К раствору 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензола (5 г, 24 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (4.78 г, 23.9 ммоль, 1 экв.) и карбонат калия (9.9 г, 72 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при нагревании в течение ночи при 100°С (масляная баня) и затем разбавляли водой (300 мл). Твердый осадок отделяли фильтрованием, получая трет-бутил 4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-карбоксилат в виде желтого порошка (8 г, 86%);(ES, m/z): [M+H]+ 390.0; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8.06 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.47 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.08 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.89 (дд, J=2.4, 9.3 Гц, 1H), 3.87 (д, J=13.5 Гц, 2Н), 3.68 (м, 1H), 2.95 (м, 2Н), 2.54 (с, 0.6Н), 1.89 (м, 2Н), 1.39 (с, 9Н), 1.28 (м, 2Н).
Стадия 2. Получение №[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-амина (амин № 1).
К раствору трет-бутил 4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 2.6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученный раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (50 мл), доводили значение рН до 9 бикарбонатом натрия (насыщенный водный раствор) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая №[4-нитро-3(трифторметил)фенил]пиперидин-4-амин в виде желтого порошка (800 мг, неочищенный); (ES, m/z): [М+Н]+ 290.1; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8.08 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.20-7.80 (ушир.с), 7.60 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.11 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.91 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 3.70 (м, 1H), 3.22 (д, J=12.6 Гц, 2Н), 2.91 (дд, J=10.5, 11.4 Гц, 2Н), 1.99 (д, J=11.4 Гц, 2Н), 1.52 (м, 2Н).
- 38 030814
Пример 4. Синтез общего интермедиата (амин № 2).
Стадия 1. Получение трет-бутил 4-[[4-циано-3-трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1карбоксилата.
К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (5 г, 26 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли третбутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (5.3 г, 26.5 ммоль, 1 экв.) и карбонат калия (7.3 г, 52.8 ммоль, 2 экв.). Полученный раствор перемешивали при нагревании в течение ночи при 100°С (масляная баня). Полученный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали хлоридом натрия (насыщенный раствор, 300 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который наносили на колонку с силикагелем и элюировали этилацетатом, получая трет-бутил 4-[[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-карбоксилат в виде белого порошка (5 г, 51%). (ES, m/z): [M+H]+ 370.1.
Стадия 2. Получение №[4-циано-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-амина (амин № 2).
К раствору трет-бутил 4-[[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0.41 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Полученный остаток разбавляли 100 мл EtOAc и промывали бикарбонатом натрия (насыщенный водный раствор) и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой твердый продукт перекристаллизовывали из смеси EtOAc/петролейный эфир, получая №[4-циано-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-амин в виде желтого порошка (93.1 мг, 85% выход); (ES, m/z): [M+H]+ 270.1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl.i: δ 7.69 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.03 (д, J=1.2 Гц, 1H), 6.85 (дд, J=2.1, 8.7 Гц, 1H), 3.42 (м, 1H), 2.94 (м, 2Н), 2.53 (м, 2Н), 1.82 (д,
Стадия 1. Получение 1-нафталин-2-ил-пиперазина гидрохлорида.
Раствор нафталин-2-амина (2 г, 14 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)амина гидрохлорида (2.51 г, 14.1 ммоль, 1 экв.) в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля (3 мл) перемешивали в течение ночи при 149°С (масляная баня). Полученный раствор разбавляли метанолом (2 мл). Сырой продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 1-(нафталин-2-ил)пиперазина гидрохлорид в виде желтого твердого вещества (2 г, 58%). (ES, m/z): [М+Н]+ 213.0.
- 39 030814
Стадия 2. Получение 1-(4-(нафталин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этанона (№ 14).
ноТОс.
CF„
NO2
Η
HATU, DIEA, CH2CI2
CF„
NO2
Η
К раствору 1-(нафталин-2-ил)пиперазина гидрохлорида (100 мг, 0.40 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2-(4-(4-нитро-3-трифторметил)фениламино)циклогексилокси)уксусную кислоту (145 мг, 0.40 ммоль, 1 экв.), HATU (153 мг, 0.40 ммоль, 1 экв.), диизопропилэтиламин (104 мг, 0.80 ммоль, 2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном (150 мл) и промывали водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который наносили на колонку с силикагелем и элюировали 0.5% метанола в дихлорметане, получая сырой продукт (50 мг), который очищали методом препаративной флэш-ВЭЖХ, получая соль 1-[4-(нафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (39.4 мг, 15%). (ES, m/z): [M+H]+ 557; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.00 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.70-7.80 (м, 3H), 7.307.45 (м, 4Н), 6.97 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.75-6.79 (м, 1H), 4.33 (с, 2Н), 3.75-3.88 (м, 4Н), 3.40-3.52 (м, 2Н), 3.323.40 (м, 4Н), 2.08-2.22 (м, 4Н), 1.42-1.58 (м, 2Н), 1.27-1.42 (м, 2Н).
Пример 6. Получения соединения 17.
F
Br
Pd2(dba)3, BINAP, NaOi-Bu, толуол
Стадия 1. Получение 1-(6-фторнафталин-2-ил)пиперазина. f-ΝΗ нмХ
К раствору 2-бром-6-фторнафталина (1 г, 4.44 ммоль) в 30 мл толуола добавляли трет-бутоксид натрия (0.854 г, 8.89 ммоль, 2.0 экв.), пиперазин (0.764 г, 8.87 ммоль, 2.0 экв.), BINAP (28 мг, 0.045 ммоль, 1 мол.%) и Pd2(dba)3-CHCl3 (92 мг, 0.089 ммоль, 2 мол.%) при 70°С в масляной бане в инертной атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10-20% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1-(6фторнафталин-2-ил)пиперазин в виде светло-желтого твердого вещества (0.75 г, 73%). (ES, m/z): [М+Н]+ 231.1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.67-7.73 (м, 2Н), 7.29-7.38 (м, 2Н), 7.18-7.23 (м, 1H), 7.14 (д, J=1.8 Гц, 1H), 3.24 (дд, J=3.6, 3.9 Гц, 4Н), 3.12 (дд, J=3.6, 3.9 Гц, 4H).
Стадия 2. Получение 1-[4-(6-фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она (№ 17).
К раствору 2-[(4-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]аминоциклогексил)окси]уксусной кислоты (173 мг, 0.48 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли DIEA (61.8 мг, 0.48 ммоль, 1 экв.), HATU (182 мг, 0.48 ммоль, 1 экв.) и 1-(6-фторнафталин-2-ил)пиперазин (110 мг, 0.48 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), и органические слои
- 40 030814 объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый остаток отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме, получая остаток, который наносили на колонку с силикагелем и элюировали 2% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1-[4-(6-фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (31.1 мг, 11%); (ES, m/z): [М-Н]- 573.2; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО/DzO): δ 8.05 (д, J=6.9 Гц, 1H), 7.77-7.82 (м, 2Н), 7.53-7.56 (дд, J=1.8, 7.5 Гц, 1H), 7.43-7.46 (дд, J=1.5, 6.9 Гц, 1H), 7.28-7.33 (м, 1H), 7.25 (д, J=1.2 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.83-6.86 (дд, J=1.8, 6.9 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.63 (ушир.с, 4Н), 3.37-3.52 (м, 2Н), 3.21-3.26 (м, 4Н), 1.94-2.05 (м, 4Н), 1.34-1.39 (м, 2Н), 1.23-1.29 (м, 2Н).
Пример 7. Получение соединения 088
Соединение 088 г>н «Τ'2
Стадия 1. Получение 2-((1 R,4R)-4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино) циклогексилокси)-1-(4(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанона (№ 88).
ОCF,.
JL X,NO.
НО
CF.
NO2
от
К раствору 2-(пиперазин-1-ил)хинолина (150 мг, 0.70 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли 2[(4-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]аминоциклогексил)окси]уксусную кислоту (300 мг, 0.83 ммоль, 1.2 экв.), EDAC-HCl (201 мг, 1.05 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (142.6 мг, 1.06 ммоль, 1.5 экв.) и триэтиламин (213 мг, 2.10 ммоль, 3 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гасили добавлением воды (50 мл), и затем экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 229 мг (58%) 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4-(хинолин-2-ил)пиперазин-1ил]этан-1-она в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): [M+H]+ 558.40; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.94-8.03 (м, 2Н), 7.71 (с, 1H), 7.55-7.65 (м, 2Н), 7.28-7.30 (т, J=5.4 Гц, 1H), 6.99 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.84 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.61-6.65 (м, 1H), 4.51 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 3.74-3.96 (м, 8Н), 3.34-3.51 (м, 2Н), 2.14-2.17 (м, 4Н), 1.50-1.60 (м, 2Н), 1.36-1.47 (м, 2Н).
Пример 8. Получения соединения 097.
Соединение 097
- 41 030814
Стадия 1. Получение циннамоил хлорида.
В коричную кислоту (25 г, 168.74 ммоль) добавляли SOCl2 (150 мл) на 2 ч при 70°С в круглодонной колбе. Летучие компоненты отгоняли в вакууме, получая циннамоил хлорид в виде желтого масла (25.2 г, неочищенный), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение №(4-фторфенил)циннамамида.
В круглодонной колбе, раствор неочищенного циннамоил хлорида (25.2 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли в перемешиваемую смесь пиридина (14.4 г, 182 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1.44 г, 11.8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С и перемешивали 15 мин перед добавлением раствора 4фторанилина (13.2 г, 118.79 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре, смесь гасили водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 150 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-5% этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли, получая №(4-фторфенил)циннамамид в виде светло-желтого твердого вещества (17.8 г, 61%); (ES, m/z): [М+Н]+ 242; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10.28 (с, 1H), 7.70-7.75 (м, 5Н), 7.39-7.65 (м, 3Н), 7.15 (т, J=9.0 Гц, 2Н), 6.79 (д, J=15.6 Гц, 1Н).
Стадия 3. Получение 6-фтор-1,2-дигидрохинолин-2-она.
Тонко измельченную смесь №(4-фторфенил)циннамамида (10 г, 42 ммоль) и трихлорида алюминия (16.4 г, 123 ммоль, 3 экв.) быстро нагревали до плавления и затем нагревали при 100°С 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли ледяную воду и полученный осадок промывали водой (300 мл) и затем 5%-ным водным раствором соляной кислоты (3 х 100 мл), получая 6-фтор-1,2дигидрохинолин-2-он в виде коричневого твердого вещества (7.8 г, 88%), которое использовали без дополнительной очистки; (ES, m/z): [М+Н]+ 164; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11.82 (ушир.с, 1Н), 7.86 (д, J=9.4 Гц, 1Н), 7.61 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 7.29-7.40 (м, 2Н), 6.54 (д, J=9.4 Гц, 1Н).
Стадия 4. Получение 2-хлор-6-фторхинолина.
6-Фтор-1,2-дигидрохинолин-2-он (7.8 г, 47.8 ммоль) суспендировали в оксихлориде фосфора (72.2 г, 470.9 ммоль) и перемешивали 4 ч при 100°С в масляной бане. Реакционную смесь упаривали в вакууме для удаления избытка оксихлорида фосфора, и затем добавляли ледяную воду (200 мл). Выпавший осадок промывали водой (2 х 80 мл) и сушили, получая 2-хлор-6-фторхинолин в виде не совсем белого твердого вещества (6.8 г, 78%); (ES, m/z): [М+Н]+ 182; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.43 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 8.01 (дд, J=5.4 Гц, 9.3 Гц, 1Н), 7.87 (дд, J=3.0 Гц, 9.3 Гц, 1Н), 7.72-7.78 (м, 1Н), 7.45 (д, J=8.4 Гц, 1Н).
Стадия 5. Получение 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)хинолина.
К раствору 2-хлор-6-фторхинолина (6.8 г, 37.4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) в круглодонной колбе добавляли карбонат калия (10.4 г, 75.2 ммоль) и пиперазин (19.2 г, 222.9 ммоль) при комнатной температуре. После нагревания смеси при 130°С в течение 5 ч, реакционную смесь упаривали в вакууме до минимального объема, затем гасили водой (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-2.5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая 6-фтор-2-(пиперазин-1ил)хинолин в виде коричневого твердого вещества (4.5 г, 52%); (ES, m/z): [М+Н]+ 232; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.86 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.62-7.72 (м, 1Н), 7.32-7.36 (м, 1Н), 7.24-7.29 (м, 1Н), 7.01 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 3.73 (т, J=5.1 Гц, 4Н), 3.05 (т, J=5.1 Гц, 4Н).
- 42 030814
Стадия 6. Получение 1-[4-(6-фторхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она (№ 97).
К раствору 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]уксусной кислоты (100 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли EDAC-HCl (79.1 мг, 0.41 ммоль), HOBt (55.9 мг, 0.41 ммоль), триэтиламин (83.7 мг, 0.83 ммоль) и 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)хинолин (70.2 мг, 0.30 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (2 х 100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали на колонке с силикагелем, используя 2% метанола в дихлорметане, получая 1-[4-(6-фторхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (80 мг, 48%); (ES, m/z): [M+H]+ 576.20; Ή ЯМР (400 МГц, CDQ3): δ 8.02 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.94-7.99 (м, 1H),
7.72-7.78 (м, 1H), 7.31-7.37 (м, 2Н), 7.02 (т, J=8.0 Гц, 1H), 6.87 (с, 1H), 6.64 (дд, J=2.4 Гц, 9.2 Гц, 1H), 4.48 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.28 (с, 2Н), 3.75-3.81 (м, 7Н), 3.41-3.49 (м, 2Н), 2.17-2.19 (м, 4Н), 1.50-1.58 (м, 2Н), 1.281.36 (м, 3H).
Пример 9. Получения соединения 90.
• Ьос
Соединение 090 ‘NH
НО' .NO.
Стадия 1. Получение трет-бутил 4-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
•Ьос .Ьос
С1‘
К раствору 2,6-дихлорхинолина (1.5 г, 7.6 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (7.1 г, 38.1 ммоль, 5 экв.) и карбонат калия (2.1 г, 15.1 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали 4 ч при 140°С, гасили добавлением воды (300 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 х 300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-10%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая трет-бутил 4-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде светло-желтого твердого вещества (1.6 г, 61%). (ES, m/z): [М+Н]+ 348; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.03 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.81 (д, J=2.1 Гц, 1H), 7.50-7.58 (м, 2Н), 7.29 (д, J=9.3 Гц, 1H), 3.68-3.71 (т, J=5.1 Гц, 4Н), 3.43-3.47 (т, J=4.5 Гц, 4Н), 1.43 (с, 9Н).
Стадия 2. Получение №(2-аминоэтил)-6-хлор-Ы-(2-хлорэтил)хинолин-2-амина.
•Ьос
NH
HCI
HCl (газ) переносили в раствор трет-бутил 4-(6-хлор хинолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1.6 г, 4.6 ммоль) в метаноле (40 мл) при комнатной температуре при перемешивании на 1 ч и упаривали в вакууме, получая №(2-аминоэтил)-6-хлор-№-(2-хлорэтил)хинолин-2-амин в виде белого твердого вещества (1.1 г, 84%). (ES, m/z): [М+Н]+ 248.
- 43 030814
Стадия 3. Получение 1-[4-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она (№ 90).
К раствору 2-[(4-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]аминоциклогексил)окси]уксусной кислоты (100 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли EDAC-HCl (79.4 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (56 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (111.6 мг, 1.10 ммоль, 4 экв.) и №(2-аминоэтил)-6-хлор-№-(2хлорэтил)хинолин-2-амин (93.8 мг, 0.33 ммоль, 1.2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили добавлением воды (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 4%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1 - [4-(6-хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1 -ил] -2- [(4-[[4-нитро-3 -(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (69.8 мг, 42%). (ES, m/z): [М+Н]+ 592.35; 1H ЯМР (300 МГц, CDO3): δ 8.00 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.86 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.61 (с, 2Н), 7.52 (с, 1H), 7.01 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.91 (с, 1H), 6.84 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.61-6.65 (м, 1H), 4.45 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.26 (с, 2Н), 3.75-3.78 (м, 7Н), 3.37-3.50 (м, 2Н), 2.14 (д, J=10.5 Гц, 4Н), 1.44-1.51 (м, 2Н), 1.24-1.35 (м, 2Н).
Пример 10. Получения соединения 89.
Стадия 1. Получение 3,3-диэтоксипропановой кислоты. О OEt NaOH EtO^^^OEt Н2О, 110 °C
К раствору этил 3,3-диэтоксипропаноата (20 г, 105 ммоль) в воде (80 мл) добавляли гидроксид натрия (5 г, 125 ммоль, 1.2 экв.). Полученный раствор перемешивали 1 ч при 110°С в масляной бане и затем доводили до значения рН 5 водным раствором соляной кислоты (3н.). Сырой продукт затем экстрагировали тетрагидрофураном (3 х 80 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, после чего упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 3-50%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 3,3диэтоксипропановую кислоту в виде светло-желтого масла (12 г, 70%); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 4.80-4.82 (т, J=5.7 Гц, 1H), 3.41-3.61 (м, 4Н), 2.49 (д, J=5.7 Гц, 2Н), 1.06-1.24 (м, 6H).
Стадия 2. Получение (2Е)-3-этоксипроп-2-еноил хлорида.
О OEt SOCI2 О °C CI^^^OEt
3,3-Диэтоксипропановую кислоту (5 г, 30.83 ммоль) добавляли в тионилхлорид (20 мл) при перемешивании при 0°С и нагревали при 80°С 1 ч (масляная баня). Полученную смесь затем упаривали в вакууме, получая (2E)-3-этоксипроп-2-еноил хлорид в виде темно-красного масла (4 г, неочищенный).
- 44 030814
Стадия 3. Получение (2Е)-3-этокси-Ы-(4-метилфенил)проп-2-енамида.
°C - комн.темп. °Et
К раствору 4-(трифторметил)анилина (2.56 г, 15.9 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли пиридин (3.77 г, 47.7 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С, после чего добавляли раствор 3,3диэтоксипропаноил хлорида (4 г, неочищенный) в дихлорметане (10 мл) по каплям при перемешивании. Полученный раствор перемешивали 4 ч при 20°С и затем промывали водой (200 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 80 мл), органические слои объединяли и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 1-20%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая (2Е)-3этокси<№-(4-трифторметилфенил)проп-2-енамид в виде желтого твердого вещества (4.0 г). (ES, m/z): [М+Н]+ 260; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10.10 (с, 1H), 7.83 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.72 (с, 1H), 7.60 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.50-7.56 (м, 1H), 5.52 (д, J=12.4 Гц, 1H), 3.90-4.01 (м, 2Н), 1.15-1.30 (м, 3H).
Стадия 4. Получение 6-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-2-она.
OEt
О °C (2E)-3-Этокси-N-(4-трифторметилфенил)проп-2-енамид (3.44 г, 16.8 ммоль) добавляли в несколько порций в серную кислоту (20 мл) при 0°С и перемешивали 2 ч при 0°С. Полученную смесь гасили ледяной водой (100 мл). Продукт выпадал из воды, и его собирали фильтрованием, получая 6(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-2-он в виде желтого твердого вещества (2.0 г, 56%). (ES, m/z): [M+H]+214. 'H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.14 (с, 1H), 8.03 (д, J=9.6 Гц, 1H), 7.80-7.83 (м, 1H), 7.45 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.61-6.65 (т, J=9.6 Гц, 1Н).
Стадия 5. Получение 2-хлор-6-(трифторметил)хинолина.
6-(Трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-2-он (1.0 г, 4.7 ммоль) растворяли в POCl3 (15 мл) и перемешивали 2 ч при 110°С (масляная баня). Полученную смесь растворяли в ледяной воде (100 мл) и доводили значение рН до 8 водным раствором Na2CO3 (3н.). Сырой продукт затем экстрагировали дихлорметаном (3 х 80 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-хлор-6-(трифторметил)хинолин в виде темно-красного твердого вещества (944 мг, 87%). (ES, m/z): [М+Н]+ 232. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.59-8.66 (м, 2Н), 8.01-8.17 (м, 2Н), 7.75 (д, J=8.7 Гц, 1H).
Стадия 6. Получение 2-(пиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)хинолина.
К раствору 2-метил-6-(трифторметил)хинолина (1.5 г, 7.10 ммоль) в ^^диметилформамиде (50 мл) добавляли пиперазин (2.8 г, 32.51 ммоль) и карбонат калия (1.8 г, 12.93 ммоль). Полученный раствор перемешивали 3 ч при 140°С и гасили добавлением воды (200 мл). Сырой продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 х 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая 2-(пиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)хинолин в виде коричневого твердого вещества (1.3 г, 65%). (ES, m/z): [М+Н]+ 282; 'H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.17-8.23 (т, J=9.3, 2Н), 7.66-7.77 (м, 2Н), 7.63 (д, J=9.3 Гц, 1H), 3.78-3.81 (т, J=4.5 Гц, 4Н), 2.92-2.96 (т, J=4.5 Гц, 4Н).
Стадия 7. Получение 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4-[6трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]этан-1-она (№ 89).
К раствору 2-[(4-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]аминоциклогексил)окси]уксусной кислоты (100 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2-(пиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)хинолин (93.1 мг, 0.33 ммоль, 1.2 экв.), EDAC-HCl (79 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (56 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), Et3N
- 45 030814 (84 мг, 0.83 ммоль, 3 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной темпера туре и затем гасили добавлением воды (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл), и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 4%ным метанолом в дихлорметане. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало 2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4- [6-(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1ил]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (77 мг, 45%). (ES, m/z): [М+Н]+ 626.40. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.13 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.02-8.05 (т, J=4.5 Гц, 2Н), 7.42-7.79 (м, 2Н), 7.29 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.99 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.78-6.81 (дд, J=2.4, 9.2 Гц, 1H), 4.34 (с, 2Н), 3.88-3.94 (м, 4Н), 3.72-3.78 (м, 4н),
3.45-3.50 (м, 2Н), 2.10-2.20 (м, 4H), 1.34-1.54 (м, 4H). Пример 11. Получения соединения 98.
Соединение 98
Стадия 1. Получение 4-метил-2-(пиперазин-1-ил)хинолина.
К раствору 2-хлор-4-метилхинолина (2 г, 11 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) добавляли пиперазин (4.86 г, 56.4 ммоль, 5 экв.) и карбонат калия (2.34 г, 16.8 ммоль, 1.5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 140°С, гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-10% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая 4-метил-2-(пиперазин-1-ил)хинолин в виде бесцветного масла (2.2 г, 86%); (ES, m/z) [М+Н]+ 228; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.70-7.78 (м, 2Н), 7.50-7.55 (т, J=7.5 Гц, 1H), 7.22-7.27 (т, J=6.9 Гц, 1H), 6.83 (с, 2Н), 3.70-3.73 (т, J=4.8 Гц, 1H), 3.00-3.03 (т, J=5.1 Гц, 1H), 2.59 (с, 3H).
Стадия 2. Получение 1-[4-(4-метилхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она (№ 98).
К раствору 4-метил-2-(пиперазин-1-ил)хинолина (100 мг, 0.44 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли EDAC-HCl (126 мг, 0.66 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (88.8 мг, 0.66 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (133 мг, 1.31 ммоль, 3 экв.) и 2-[(4-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]аминоциклогексил)окси]уксусную кислоту (190 мг, 0.52 ммоль, 1.2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 50% этилацетата в дихлорметане, получая 1-[4-(4-метилхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (117 мг, 47%); (ES, m/z) [M+H]+ 572.20; 1Н ЯМР (300 МГц, CDO3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.74 (с, 1H), 7.54-7.62 (м, 1H), 7.32-7.38 (м, 1H), 6.87 (с, 2Н), 6.63-6.67 (м, 1H), 4.48 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.28 (с, 2Н), 3.75-3.85 (м, 7Н), 3.39-3.52 (м, 2Н), 2.65 (с, 3H), 2.16 (д, J=9.9 Гц, 1H), 1.46-1.53 (м, 2Н), 1.25-1.36 (м, 2Н).
- 46 030814
Пример 12. Получение соединения 24.
Соединение 24 /=\ и Г3 / V X .О, 2χχΝΟ2
МД О А ΓΎ н
Стадия 1. Получение аллилоксибензола.
ОН о
Вг
В круглодонную колбу, содержащую раствор фенола (30 г, 319 ммоль) в ацетонитриле (150 мл), при комнатной температуре добавляли карбонат калия (66 г, 478 ммоль) и аллилбромид (49.8 г, 412 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали 3.5 ч. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали до минимального объема. Сырой продукт разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая неочищенный аллилоксибензол в виде коричневого масла (35 г); Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.20-7.30 (м, 2Н), 6.896.96 (м, 3H), 5.99-6.12 (м, 1H), 5.41 (д, J=17.1 Гц, 1H), 5.28 (д, J=10.5 Гц, 1H), 4.52 (д, J=5.1 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение 2-аллилфенола.
вс'3 3
СН2С12
В раствор аллилоксибензола (34 г, неочищенный) в дихлорметане (200 мл) добавляли 1н. раствор BCl3 (279 мл, 279 ммоль) в дихлорметане при температуре между -30 до -20°С в инертной атмосфере азота. После 30 мин перемешивания реакционную смесь гасили ледяной водой (200 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0.5-2.5%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-(проп-2-ен-1-ил)фенол в виде светложелтого масла (23 г, 66%); ’Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.09-7.15 (м, 2Н), 6.85-6.95 (м, 1H), 6.80 (д, J=7.8 Гц, 1H), 5.93-6.08 (м, 1H), 5.12-5.18 (м, 1H), 5.02-5.09 (м, 1H), 3.41(д, J=6.3 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение 2-(иодметил)-2,3-дигидро-1-бензофурана.
К раствору 2-аллилфенола (10 г, 75 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли SnCl4 (29.7 г, 37.3 ммоль, 0.5 экв.) и иод (19 г, 75 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5.5 ч, реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (200 мл) и гасили водой (200 мл). Органический слой отделяли, в водном слое доводили значение рН до ~8 добавлением бикарбоната натрия, после чего экстрагировали дихлорметаном (3 х 150 мл). Органические слои объединяли, промывали 5%-ным водным раствором Na2S2O4 (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 0.5-1%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая 2-(иодметил)-2,3-дигидро-1бензофуран в виде коричневого масла (7 г, 36%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.09-7.17 (м, 2Н), 6.74-6.89 (м, 2Н), 4.84-4.93 (м, 1H), 3.30-3.47 (м, 3H), 3.00-3.08 (м, 1H).
- 47 030814
Стадия 4. Получение 1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметил)пиперазина.
К раствору 2-(иодметил)-2,3-дигидро-1-бензофурана (5.3 г, 20.4 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляли карбонат калия (5.6 г, 40.5 ммоль, 2 экв.) и пиперазин (8.8 г, 102.2 ммоль, 5 экв.). Полученную смесь кипятили 2 ч. Отфильтровывали твердый осадок и упаривали фильтрат в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 0.5-2.5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметил)пиперазин в виде коричневого масла (2.4 г, 54%); (ES, m/z): [М+Н]+ 219; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.07-7.17 (м, 2Н), 6.78-6.85 (м, 2Н), 4.92-5.01 (м, 1H), 3.22 (дд, J=9.0 Гц, 15.6 Гц, 1H), 2.91-2.99 (м, 4Н), 2.71-2.82 (м, 1H), 2.53-2.71 (м, 6Н).
Стадия 5. Получение 1-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она (№ 24).
К раствору 2-[(4-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]аминоциклогексил)окси]уксусной кислоты (900 мг, 2.48 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли EDAC-HCl (661 мг, 3.45 ммоль), HOBt (464 мг, 3.43 ммоль), триэтиламин (463 мг, 4.58 ммоль) и 1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметил)пиперазин (500 мг, 2.29 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Затем полученную смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0.5-3% метанола в дихлорметане, получая 1-[4(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (462.4 мг, 36%); (ES, m/z): [М+Н]+ 563.00; 1H ЯМР (300 МГц, CDCb): δ 8.00 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.09-7.18 (м, 2Н), 6.77-6.88 (м, 3H), 6.61 (дд, J=2.1 Гц, 8.7 Гц, 1H), 5.03 (ушир.с, 1H), 4.45 (д, J=6.9 Гц, 1H), 4.20 (с, 2Н), 3.67-3.78 (м, 3H), 3.40-3.49 (м, 3H), 2.66-2.99 (м, 6Н), 2.13-2.23 (м, 4Н), 1.41-1.63 (м, 3H), 1.21-1.34 (м, 3H).
Пример 13. Получения соединения 77.
Стадия 1. Получение 1-аллилокси-4-фторбензола.
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую 500 мл ацетонитрила, добавляли 4-фторфенол (30.0 г, 267.6 ммоль), 3-бромпроп-1-ен (41.7 г, 344.7 ммоль, 1.3 экв.) и карбонат калия (55 г, 398 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали 3.5 ч при 60°С (масляная баня). Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме, получая 25.0 г сырого продукт в виде желтого масла; 61%.
- 48 030814
Стадия 2. Получение 2-аллил-4-фторфенола.
В круглодонной колбе объемом 250 мл, 1-аллилокси-4-фторбензол (23.0 г, 151 ммоль) нагревали при 260°С 5 ч. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат. Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получая 18.0 г (78%) желтого масла.
Стадия 3. Получение 5-фтор-2-иодметил-2,3-дигидробензофурана.
К раствору 4-фтор-2-(проп-2-ен-1-ил)фенола (5 г, 32.9 ммоль) в дихлорметане (125 мл) добавляли SnCl4 (4.28 г, 16.5 ммоль) и иод (8.36 г, 32.9 ммоль) при комнатной температуре. Через 18 ч реакцию гасили водой (150 мл) и доводили значение рН до ~8 водным раствором гидроксида натрия (2н.). Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали Na2S2O4 (3 х 100 мл, 5%) для удаления иода и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный раствор фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 0.5-1%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 5-фтор-2-(иодметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран в виде желтого масла (5 г, 54%); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7.03-7.08 (дд, J=5.7 Гц, 8.4 Гц, 1H), 6.93-6.86 (дт, J=2.7 Гц, 8.7 Гц, 1H), 6.76-6.70 (м, 1H), 4.88-4.79 (м, 1H), 3.49-3.60 (м, 2Н), 3.41-3.32 (дд, J=7.2 Гц, 16.5 Гц, 1H), 2.96-2.88 (дд, J=7.2 Гц, 16.5 Гц, 1H).
Стадия 4. Получение 1-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперазина.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую 40 мл ацетонитрила, добавляли 5-фтор-2иодметил-2,3-дигидробензофуран (5.7 г, 20.5 ммоль), пиперазин (6.6 г, 76.6 ммоль, 4 экв.) и карбонат калия (4.2 г, 30.4 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали 3 х 200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получая 2.2 г (45%) замещенного пиперазина в виде темно-красного масла.
Стадия 5. Получение 2-хлор-1-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперазин-1ил]этанона (№ 77).
В круглодонную колбу объемом 50 мл, содержащую 20 мл дихлорметана, добавляли 1-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-2-илметил)пиперазин (100 мг, 0.42 ммоль), 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]уксусную кислоту (230 мг, 0.63 ммоль, 1.5 экв.), EDAC-HCl (122 мг, 0.64 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (86 мг, 0.64 ммоль, 1.5 экв.) и триэтиламин (128 мг, 1.26 ммоль, 3.0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Смесь разбавляли водой и затем экстрагировали 3 х 50 мл этилацетата. Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая 150 мг амида в виде светло-желтого твердого вещества (57%). (ES, m/z): [М+Н]+ 581.3; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=9 Гц, 1H), 6.75-6.91 (м, 3H), 6.60-6.71 (м, 2Н), 5.00 (ушир.с, 1H), 4.48 (д, J=7.5 Гц, 1H), 3.66 (с, 2Н), 3.48-3.80 (ушир.м, 4Н), 3.22-3.50 (ушир.м, 3H), 2.95 (м, 1H), 2.75-2.90 (м, 1H), 2.50-2.75 (ушир.м, 4н), 2.16 (д, J=8.7 Гц, 4Н), 1.38-1.58 (дд, J=10.5, 22.5 Гц, 2Н), 1.22-1.34 (дд, J=~10.9, 22.5 Гц, 2Н).
- 49 030814
Стадия 1. Получение 1-хлор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензола. он
Cl К2СО3, CH3CN С|
К раствору 4-хлорфенола (30 г, 233 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли карбонат калия (48.1 г, 349 ммоль, 1.5 экв.) и аллилбромид (36.28 г, 299.9 ммоль, 1.3 экв.) по каплям при перемешивании в течение 5 ч при 50°С в масляной бане. Твердый осадок отфильтровывали, и жидкую фракцию упаривали в вакууме, получая 1-хлор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензол в виде желтого масла (34 г, 86%); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.20-7.25 (м, 2Н), 6.81-6.86 (м, 2Н), 5.96-6.09 (м, 1Н), 5.27-5.44 (м, 2Н), 4.49-4.51 (м, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-хлор-2-(проп-2-ен-1-ил)фенола.
CI 260 °С CI
1-Хлор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензол (34 г, 202 ммоль) перемешивали 7 ч при 260°С. Реакционную смесь очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 3%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая 4-хлор-2-(проп-2-ен-1ил)фенол в виде светло-коричневого масла (17 г, неочищенный); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.03-7.09 (м, 2Н), 6.75 (д, J=3.0 Гц, 1Н), 5.92-6.05 (м, 1Н), 5.13-5.20 (м, 2Н), 3.37 (д, J=6.3 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение (5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метанола.
1. mCPBA, СНС13
ci
2. К2СО3, МеОН
К раствору 4-хлор-2-(проп-2-ен-1-ил)фенола (17 г, неочищенный, номинально 101 ммоль) в хлороформе (100 мл) добавляли mCPBA (17.4 г, 101 ммоль, 1 экв.) при перемешивании в течение 1 ч при 50°С в масляной бане. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме и снова растворяли в МеОН (100 мл). Добавляли карбонат калия (27.6 г, 200 ммоль, 2 экв.), и полученную смесь перемешивали 5 ч при 50°С. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 3%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая (5хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метанол в виде желтого масла (6.15 г); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.00-7.18 (м, 2Н), 6.80 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 4.88-4.97 (м, 1Н), 3.85-3.90 (м, 1Н), 3.70-3.79 (м, 1Н), 3.19-3.27 (дд, J=9.3 Гц, 15.9 Гц, 1Н), 2.98-3.05 (дд, J=7.5 Гц, 15.9 Гц, 1Н), 2.10 (ушир.с, 1Н).
Стадия 4. Получение 5-хлор-2-(хлорметил)-2,3-дигидро-1-бензофурана.
SOCI2, пиридин ___________CI ОН
PhH, 80 °C Cl
К раствору (5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метанола (3 г, 16 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляли пиридин (1.55 г, 19.6 ммоль, 1.2 экв.) и тионил хлорид (2.72 г, 23.0 ммоль) по каплям при перемешивании при 0°С в течение 7 ч при 80°С в масляной бане. Реакционную смесь доводили до ~рН 8 добавлением водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 3%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 5-хлор-2-(хлорметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран в виде не совсем белого
Cl
твердого вещества (1.5 г, 46%); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7.06-7.14 (м, 2Н), 6.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.99-
5.10 (м, 1H), 3.64-3.76 (м, 2Н), 3.32-3.40 (дд, J=9.3 Гц, 16.2 Гц, 1H), 3.09-3.17 (дд, J=6.6 Гц, 16.2 Гц, 1H).
Стадия 5. Получение 1-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазина.
К 5-хлор-2-(хлорметил)-2,3-дигидро-1-бензофурану (1.6 г, 7.9 ммоль) добавляли пиперазин (2.72 г, 31.6 ммоль, 4 экв.) при перемешивании на 15 ч при 135°С в масляной бане. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 3% дихлорметана в метаноле. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1-[(5-хлор-2,3-дигидро-1бензофуран-2-ил)метил]пиперазин в виде светло-желтого твердого вещества (1.3 г, 65%); (ES, m/z): [М+Н]+ 253; ‘и ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7.03-7.11 (м, 2Н), 6.68 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.93-5.03 (м, 1H), 3.203.29 (м, 1H), 2.88-2.99 (м, 6Н), 2.72-2.79 (м, 1H), 2.49-2.63 (м, 5Н).
Стадия 6. Получение 2-хлор-1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1ил]этан-1-она.
о cr
Et3N, СН2С12
К раствору 1-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазина (1.3 г, 5.1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (782 мг, 7.73 ммоль, 1.5 экв.) и 2-хлорацетилхлорид (758 мг, 6.71 ммоль, 1.3 экв.) по каплям при перемешивании при 0°С в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением воды (80 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 3%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-хлор-1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1ил]этан-1-он в виде желтого масла (1.0 г, 59%); (ES, m/z): [М+Н]+ 329; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.047.12 (м, 2Н), 6.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.95-5.08 (м, 1H), 4.11 (с, 2Н), 3.56-3.73 (м, 5Н), 3.23-3.32 (дд, J=9.3 Гц, 15.9 Гц, 1H), 2.91-2.99 (дд, J=7.8 Гц, 15.9 Гц, 1H), 2.77-2.84 (дд, J=7.8 Гц, 13.5 Гц, 1H), 2.48-2.75 (м, 4H).
Стадия 7. Получение 1 - [4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она (№ 76).
К раствору 4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексан-1-ола (40 мг, 0.13 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (0.3 мл) добавляли гидрид натрия (26 мг, 1.08 ммоль, 8 экв.) при перемешивании на 30 мин при 0°С. Затем добавляли 2-хлор-1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этан-1-он (90 мг, 0.27 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране (0.5 мл) при перемешивании на 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ, используя в качестве элюента 50%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (29.8 мг, 38%); (ES, m/z): [М+Н]+ 597.35; ‘H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.04-7.12 (м, 2Н), 6.84 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.61-6.71 (м, 2Н), 5.01 (ушир.с, 1H), 4.46 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.19 (с, 2Н), 3.60-3.73 (м, 3H), 3.40-3.47 (м, 2Н), 3.23-3.32 (дд, J=9.3 Гц, 15.9 Гц, 1H), 2.922.99 (дд, J=7.8 Гц, 15.9 Гц, 1H), 2.77-2.84 (м, 1H), 2.62-2.77 (м, 4Н), 2.12-2.16 (м, 4Н), 1.41-1.52 (м, 3H),
- 51 030814
Соединение 78
Стадия 1. Получение 1-(проп-2-ен-1-илокси)-4-(трифторметил)бензола.
он
F,C К2СО3, OH3CN рзС
К раствору 4-(трифторметил)фенола (50 г, 308 ммоль) в CH3CN (600 мл) добавляли карбонат калия (64 г, 463 ммоль, 1.5 экв.) и аллилбромид (48 г, 397 ммоль, 1.3 экв.) при перемешивании в течение ночи при 50° С в масляной бане. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали до минимального объема, который разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 200 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1-(проп-2-ен-1-илокси)-4(трифторметил)бензол в виде желтого масла (35 г, 56%); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.52 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.96 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 5.98-6.11 (м, 1H), 5.30-5.46 (м, 2Н), 4.57-4.58 (м, 2Н).
Стадия 2. Получение 2-(проп-2-ен-1-ил)-4-(трифторметил)фенола.
г,
148 ммоль) в дихлорметане (250
В раствор 1-(проп-2-ен-1-илокси)-4-(трифторметил)бензола (30 мл) добавляли 1н. раствор BCl3 (163 мл, 163 ммоль, 1.1 экв.) в дихлорметане в течние 2.5 ч при -20°С в инертной атмосфере азота. Реакционную смесь гасили ледяной водой (200 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 х 200 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), после чего сушили над безводным сульфатом магния. Полученный раствор фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-(проп-2ен-1-ил)-4-(трифторметил)фенол в виде бесцветного масла (25 г, 83%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.38 (д, J=7.5 Гц, 2Н), 6.86 (т, J=8.7 Гц, 1H), 5.94-6.07 (м, 1H), 5.60 (с, 1H), 5.15-5.22 (м, 2Н), 3.43 (д, J=6.6 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение 2-(иодметил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофурана.
L, SnCL
2___+ Γ3θ
CH2CI2
I
F3C
К раствору 2-(проп-2-ен-1-ил)-4-(трифторметил)фенола (4 г, 20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли SnCl4 (2.6 г, 10.0 ммоль, 0.5 экв.) и иод (5.03 г, 19.8 ммоль, 1 экв.) при перемешивании в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и гасили добавлением воды (100 мл). Органический слой отделяли и доводили значение рН водного слоя до ~8 добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали водным раствором Na2S2O4 (5%, 100 мл) для удаления остатков иода, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1%ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-(иодметил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран в виде бесцветного масла (2.8 г, 43%); 'H ЯМР (300 МГц, CDCf): δ 7.39 (д, J=5.7 Гц, 2Н), 6.83 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.91-5.00 (м, 1H), 3.34-3.48 (м, 3H), 3.05-3.12 (м, 1H).
Стадия 4. Получение 1-[[5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазина.
К раствору 2-(иодметил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофурана (2.8 г, 8.5 ммоль) в CH3CN (40 мл) добавляли карбонат калия (2.36 г, 17.1 ммоль, 2 экв.) и пиперазин (2.94 г, 34.1 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь кипятили 3 ч, твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат
- 52 030814 упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-2.5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1-[[5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин в виде светло-желтого масла (1.25 г, 51%); (ES, m/z): [M+H]+ 287; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.37 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 6.83 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.00-5.10 (м, 1H), 3.26-3.35 (м, 1H), 2.96-3.04 (м, 1H), 2.88-2.95 (м, 4Н), 2.782.80 (м, 1H), 2.54-2.69 (м, 4Н).
Стадия 5. Получение 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-(4-[[5(трифторметил)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1 -ил)этан-1 -она (№ 78).
К раствору 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]уксусной кислоты (100 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли EDAC-HCl (79.6 мг, 0.42 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (55.9 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (55.9 мг, 0.55 ммоль, 1.5 экв.) и 1-[[5-(трифторметил)-2,3-дигидро1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин (86.9 мг, 0.30 ммоль, 1.1 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 25% этилацетата в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-(4-[[5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)этан-1-он в виде желтого твердого вещества (69.9 мг, 40%); (ES, m/z): [М+Н]+ 631.20; 1H ЯМР (300 МГц, CDCls): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.44 (м, 2Н), 6.84 (м, 2Н), 6.62 (дд, J=2.7 Гц, 9.0 Гц, 1H), 5.10 (ушир.с, 1H), 4.47 (д, J=8.1 Гц, 1H), 4.22 (с, 2Н), 3.61-3.82 (м, 3H), 3.36-3.48 (м, 3H), 3.01-3.07 (дд, J=7.8 Гц, 16.2 Гц, 1H), 2.80-2.95 (м, 1H), 2.54-2.74 (м, 4Н), 2.12-2.18 (м, 4Н), 1.43-1.59 (м, 3H), 1.24-1.35 (м, 3H).
Пример 16. Получения соединения 83.
н
Соединение 83
F
Х·
CF„
CN
н
Стадия 1. Получение 1-аллилокси-4-фторбензола. он
F К2СО3, CH3CN, 50 °C р
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую 500 мл ацетонитрила, добавляли 4-фторфенол (30.0 г, 267.6 ммоль), 3-бромпроп-1-ен (41.7 г, 344.7 ммоль, 1.3 экв.) и карбонат калия (55 г, 398 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали 3.5 ч при 60°С (масляная баня). Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме, получая 25.0 г сырого продукт в виде желтого масла; 61%.
Стадия 2. Получение 2-аллил-4-фторфенола.
В круглодонной колбе объемом 250 мл, 1-фтор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензол (23.0 г, 151 ммоль) нагревали при 260°С 5 ч. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат. Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получая 18.0 г (78%) желтого масла.
- 53 030814
Стадия 3. Получение 5-фтор-2-иодметил-2,3-дигидробензофурана.
К раствору 4-фтор-2-(проп-2-ен-1-ил)фенола (5 г, 32.9 ммоль) в дихлорметане (125 мл) добавляли SnCl4 (4.28 г, 16.5 ммоль) и иод (8.36 г, 32.9 ммоль) при комнатной температуре. После еще 18 ч перемешивания реакционную смесь гасили водой (150 мл) и доводили значение рН до 8 водным раствором NaOH (2н.). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали Na2S2O4 (3 х 100 мл, 5%) для удаления иода и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный раствор фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0.5-1%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 5-фтор-2-(иодметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран в виде желтого масла (5 г, 54%); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7.03-7.08 (дд, J=5.7 Гц, 8.4 Гц, 1H), 6.93-6.86 (дт, J=2.7 Гц, 8.7 Гц, 1H), 6.76-6.70 (м, 1H), 4.88-4.79 (м, 1H), 3.49-3.60 (м, 2Н), 3.41-3.32 (дд, J=7.2 Гц, 16.5 Гц, 1H), 2.96-2.88 (дд, J=7.2 Гц, 16.5 Гц, 1H).
Стадия 4. Получение 1-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперазина.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую 40 мл ацетонитрила, добавляли 5-фтор-2иодметил-2,3-дигидробензофуран (5.7 г, 20.5 ммоль), пиперазин (6.6 г, 76.6 ммоль, 4 экв.), и карбонат калия (4.2 г, 30.4 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали 3 х 200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получая 2.2 г (45%) замещенного пиперазина в виде темно-красного масла.
Стадия 5. Получение 4-[[4-(3-[4-[(5-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2оксопропокси)циклогексил]амино]-2-(трифторметил)бензонитрила (№ 83).
'NH
НО' .CN
EDAC-HCI, HOBt, Et3N, СН2С12, ДМФА
-CN
Н
К раствору 2-[(4-[[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]уксусной кислоты (216 мг, 0.63 ммоль, 1.5 экв.) в дихлорметане (25 мл) добавляли EDAC-HCl (122 мг, 0.64 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (86 мг, 0.64 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (128 мг, 1.26 ммоль, 3 экв.) и 1-[(5-фтор-2,3-дигидро-1бензофуран-2-ил)метил]пиперазин (100 мг, 0.42 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли дихлорметаном (150 мл) и промывали водой (80 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-2% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 4-[[4-(3-[4-[(5-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1ил]-2-оксопропокси)циклогексил]амино]-2-(трифторметил) бензонитрил в виде белого твердого вещества (0.18 г, 69%); (ES, m/z): [М+Н]+ 561.20; Ίΐ ЯМР (300 МГц, CDCb): δ 7.56 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.81-6.92 (м, 3H), 6.64-6.71 (м, 2Н), 5.13 (ушир.с, 1H), 4.29 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.67-3.77 (м, 3H), 3.34-3.47 (м, 3H), 2.92-2.99 (дд, J=-8.1 Гц, -15.9 Гц, 1H), 2.51-2.89 (м, 5Н), 2.15-2.25 (ушир.д, J=9.9 Гц, 4Н), 1.411.48 (м, 3H), 1.21-1.32 (м, 3H).
Пример 17. Получения соединения 80.
о
- 54 030814
Соединение 80
Стадия 1. Получение 1-аллилокси-4-фторбензола.
F
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую 500 мл ацетонитрила, добавляли 4-фторфенол (30.0 г, 267.6 ммоль), 3-бромпроп-1-ен (41.7 г, 344.7 ммоль, 1.3 экв.) и карбонат калия (55 г, 398 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали 3.5 ч при 60°С (масляная баня). Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме, получая 25.0 г сырого продукт в виде желтого масла; 61%.
Стадия 2. Получение 2-аллил-4-фторфенола.
F260 °C F
В круглодонной колбе объемом 250 мл 1-фтор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензол (23.0 г, 151 ммоль) нагревали при 260°С 5 ч. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат. Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получая 18.0 г (78%) желтого масла.
Стадия 3. Получение (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-ила.
m-CPBA
---------► F
СНС13, 60 °C
он
F
В круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую раствор 2-аллил-4-фторфенола (10.0 г, 65.7 ммоль) в 300 мл хлороформа, добавляли m-CPBA (11 г, 64 ммоль, ~0.96 экв.). Смесь нагревали при 60°С (масляная баня) 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и твердый остаток отфильтровывали и промывали 3 х 20 мл хлороформа. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 х 100 мл) для удаления следов m-CPBA, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток затем хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 8.5 г спирта в виде желтого масла (77%); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.91-6.88 (м, 1H), 6.84-6.78 (м, 1H), 6.72-6.68 (м, 1H), 4.99-4.90 (м, 1H), 3.90-3.85 (дд, J=3.3 Гц, 12 Гц, 1H), 3.78-3.70 (дд, J=3.3 Гц, 12 Гц, 1H), 3.29-3.21 (дд, J=9.3 Гц, 15.9 Гц, 1H), 3.01-3.08 (дд, J=7.5 Гц, 15.9 Гц, 1H).
Стадия 4. Получение 5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты.
TEMPO, NaOCI, КНСО3
F
он CH3CN, Н2О
В круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую раствор (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2ил)метанола (3.0 г, 17.8 ммоль) в 100 мл ацетонитрила, добавляли раствор бикарбоната калия (7.14 г, 71.4 ммоль, 4 экв.) в 30 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли TEMPO (56 мг, 0.36 ммоль, 2 мол.%), затем прикапывали NaOClQ^.) (60 мл, 1.1 экв.). Смесь затем перемешивали 1.5 ч при комнатной температуре. Значение рН доводили до 4 водным раствором соляной кислоты (3н.). Смесь затем экстрагировали 3 х 80 мл этилацетата. Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2.0 г сырого продукта в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение трет-бутилового эфира 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-
В круглодонную колбу объемом 250 мл, содержащую раствор 5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2карбоновой кислоты (1.8 г, 9.9 ммоль) в 100 мл дихлорметана, добавляли EDAC-HCl (2.85 г, 14.9 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (2.00 г, 14.8 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (2.00 г, 19.8 ммоль, 2.0 экв.) и t-бутил пиперазин-1-карбоксилат (2.20 г, 11.8 ммоль, 1.2 экв.). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли добавлением 50 мл воды. Сырой продукт экстрагировали из полученной смеси дихлорметаном (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1.8 грамм целевого амида в виде светло-желтого твердого вещества (52%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl j: δ 6.92 (дд, J=2.4 Гц, 7.8 Гц, 1H), 6.79 (м, 1H), 6.69 (дд, J=4.2 Гц, 8.7 Гц, 1H), 5.40 (дд, J=7.2 Гц, 9.9 Гц, 1H), 3.78-3.91 (м, 3H), 3.46-3.67 (м, 5Н), 3.26-3.39 (м, 2Н), 1.49 (с, 1H).
Стадия 7. Получение (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперазин-1-ил-метанона. F
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутиловый эфир 4-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1.8 г, 5.1 ммоль), 50 мл дихлорметана и 2 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь затем экстрагировали 4 х 50 мл дихлорметана. Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1.2 г целевого амина в виде коричневого масла (94%).
Стадия 8. Получение 1-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанона (№ 80).
CF..
NO2
F
Н О
В круглодонной колбе объемом 50 мл, содержащей раствор (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2ил)пиперазин-1-ил-метанона (76 мг, 0.30 ммоль, 1.1 экв.) в 30 мл дихлорметана, добавляли EDAC-HCl (76 мг, 0.40 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (56 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (56 мг, 0.55 ммоль, 2.0 экв.) и [4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]уксусную кислоту (100 мг, 0.28 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли добавлением 30 мл воды. Сырой продукт затем экстрагировали из полученной смеси 3 х 30 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 72 мг целевого амида в виде желтого твердого вещества (44%); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.04 (д, J=6.6 Гц, 1H), 6.95 (д, J=5.4, 1H), 6.83 (м, 2Н), 6.66 (м, 2Н), 5.43 (м, 1H), 4.25 (с, 1H), 3.75-3.95 (м, 4Н), 3.27-3.80 (м, 8Н), 2.12-2.22 (м, 4Н), 1.50 (дд, J=7.8 Гц, 16.8 Гц, 2Н), 1.31 (дд, J=7.8 Гц, 16.8 Гц, 2Н).
Пример 18. Получение соединения 79.
- 56 030814
Стадия 1. Получение 1-хлор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензола.
ОН
Cl K2C°3· CH3CN C|
К раствору 4-хлорфенола (30 г, 233 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли карбонат калия (48.1 г, 349 ммоль, 1.5 экв.) и аллилбромид (36.28 г, 299.9 ммоль, 1.3 экв.) по каплям при перемешивании в течение 5 ч при 50°С в масляной бане. Твердый осадок отфильтровывали, и жидкую фракцию упаривали в вакууме, получая 1-хлор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензол в виде желтого масла (34 г, 86%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.20-7.25 (м, 2Н), 6.81-6.86 (м, 2Н), 5.96-6.09 (м, 1H), 5.27-5.44 (м, 2Н), 4.49-4.51 (м, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-хлор-2-(проп-2-ен-1-ил)фенола.
260 °C с.
ci
1-Хлор-4-(проп-2-ен-1-илокси)бензол (34 г, 202 ммоль) перемешивали 7 ч при 260°С. Реакционную смесь очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 3%-ным этилацетатом в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая 4-хлор-2-(проп-2-ен-1-ил)фенол в виде светло-коричневого масла (17 г, неочищенный); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.03-7.09 (м, 2Н), 6.75 (д, J=3.0 Гц, 1H), 5.92-6.05 (м, 1H), 5.13-5.20 (м, 2Н), 3.37 (д, J=6.3 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение (5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метанола.
2. К2СО3, МеОН
1. mCPBA, СНС13
К раствору 4-хлор-2-(проп-2-ен-1-ил)фенола (17 г, неочищенный, номинально 101 ммоль) в хлороформе (100 мл) добавляли mCPBA (17.4 г, 101 ммоль, 1 экв.) при перемешивании в течение 1 ч при 50°С в масляной бане. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме и снова растворяли в МеОН (100 мл). Добавляли карбонат калия (27.6 г, 200 ммоль, 2 экв.), и полученную смесь перемешивали 5 ч при 50°С. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 3%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая (5хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метанол в виде желтого масла (6.15 г); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.00-7.18 (м, 2Н), 6.80 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.88-4.97 (м, 1H), 3.85-3.90 (м, 1H), 3.70-3.79 (м, 1H), 3.19-3.27 (дд, J=9.3 Гц, 15.9 Гц, 1H), 2.98-3.05 (дд, J=7.5 Гц, 15.9 Гц, 1H), 2.10 (ушир.с, 1H).
Стадия 4. Получение 5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты.
о
К раствору (5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метанола (2 г, 11 ммоль), KHCO3 (4.32 г, 43 ммоль, 4 экв.) и TEMPO (20 мг, 0.13 ммоль, 0.1 экв.) в воде (8 мл) и CH3CN (18 мл) добавляли NaOCl (20 мл, водн. 15%, ~4 экв.) по каплям при перемешивании при 0°С и перемешивали 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и доводили до значения рН ~4 соляной кислотой (2н.). После экстракции этилацетатом (3 х 200 мл), органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 5хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (1.6 г, 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.05-7.22 (м, 2Н), 6.83 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.20-5.30 (м, 1H), 3.56-3.65 (м, 1H), 3.33-3.45(м, 1H).
Стадия 5. Получение трет-бутил 4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1карбоксилата.
К раствору 5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты (1 г, 5 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) добавляли EDAC-HCl (1.45 г, 7.56 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (1.02 г, 7.55 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (1.52 г, 15.0 ммоль, 3 экв.) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (935 мг, 5.02 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гасили водой (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 х 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на
- 57 030814 силикагеле, используя в качестве элюента 10-20%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая трет-бутил 4-[(5-хлор-2,3дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилат в виде не совсем белого твердого вещества (1.2 г, 65%). (ES, m/z): [М+Н]+ 367; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.05-7.22 (м, 2Н), 6.72 (д, J=8.4 ГцДЫ), 5.38-5.45 (м, 1H), 3.75-3.90 (м, 3H), 3.25-3.70 (м, 7Н), 1.50 (с, 9Н).
Стадия 6. Получение 1-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазина.
В раствор трет-бутил карбоксилата (400 мг, 1.09 ммоль) Полученный раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме, получая остаток. Полученный сырой продукт растворяли в воде (20 мл) и доводили значение рН до ~8 с использованием водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин в виде светло-желтого масла (280 мг, 96 %). (ES, m/z): [М+Н]+ 267; ‘H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.20 (с, 1H), 7.05-7.11 (м, 1H), 6.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.46-5.55 (м, 1H), 3.85-3.95 (м, 3H), 3.53-3.63 (м, 2Н), 3.25-3.35 (м, 1H), 2.90-3.05 (м, 4Н).
Стадия 7. Получение 1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил]-2-[(4[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-она (№ 79).
О CF.
4- [(5 -хлор-2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл).
н
EDAC-HCl, HOBt, Et3N
CH2CI2 сАа. О о н
К раствору 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]уксусной кислоты (100 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли EDAC-HCl (80 мг, 0.42 ммоль 1.5 экв.), HOBt (56 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (84 мг, 0.83 ммоль, 3 экв.) и 1-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2ил)карбонил]пиперазин (74 мг, 0.28 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 5-20% этилацетата в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (34.9 мг, 19 %). (ES, m/z): [М+Н]+ 611.25; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.00 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.18 (с, 1H), 7.07 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=2.1 Гц, 9.0 Гц, 1Н), 5.42 (дд, J=7.5 Гц, 9.0 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 3.82-3.98 (м, 4Н), 3.30-3.70 (м, 8Н), 2.10-2.20 (м, 4Н), 1.42-1.58 (м, 2Н), 1.20-1.40 (м, 2Н).
Пример 19. Получения соединения 84.
Cl
Cl
no2
Соединение 84
Стадия 1. Получение 1-(проп-2-ен-1-илокси)-4-(трифторметил)бензола. он
F3C
K2CO3, CH3CN
F3C
К раствору 4-(трифторметил)фенола (50 г, 308 ммоль) в CH3CN (600 мл) добавляли карбонат калия (64 г, 463 ммоль, 1.5 экв.) и аллилбромид (48 г, 397 ммоль, 1.3 экв.) при перемешивании в течение ночи при 50°С в масляной бане. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали до минимального
- 58 030814
объема, который разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 200 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1-(проп-2-ен-1-илокси)-4(трифторметил)бензол в виде желтого масла (35 г, 56%); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.52 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.96 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 5.98-6.11 (м, 1H), 5.30-5.46 (м, 2Н), 4.57-4.58 (м, 2Н).
Стадия 2. Получение 2-(проп-2-ен-1-ил)-4-(трифторметил)фенола.
F3C260 °C F3C
В раствор 1-(проп-2-ен-1-илокси)-4-(трифторметил)бензола (30 г, 148 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли 1н. раствор BCl3 (163 мл, 163 ммоль, 1.1 экв.) в дихлорметане в течение 2.5 ч при -20°С в инертной атмосфере азота. Реакционную смесь гасили ледяной водой (200 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 х 200 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный раствор фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-(проп-2-ен-1-ил)-4(трифторметил)фенол в виде бесцветного масла (25 г, 83%); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.38 (д, J=7.5 Гц, 2Н), 6.86 (т, J=8.7 Гц, 1H), 5.94-6.07 (м, 1H), 5.60 (с, 1H), 5.15-5.22 (м, 2Н), 3.43 (д, J=6.6 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение 2-(иодметил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофурана.
I2, SnCI4
1__А ЕС
СН2С12
I
F3C
К раствору 2-(проп-2-ен-1-ил)-4-(трифторметил)фенола (4 г, 20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) прикапывали SnCl4 (2.6 г, 10.0 ммоль, 0.5 экв.) и иод (5.03 г, 19.8 ммоль, 1 экв.) при перемешивании в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и гасили добавлением воды (100 мл). Органический слой отделяли и доводили значение рН водного слоя до ~8 добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали водным раствором Na2S2O4 (5%, 100 мл) для удаления иода, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-(иодметил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран в виде бесцветного масла (2.8 г, 43%); 'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.39 (д, J=5.7 Гц, 2Н), 6.83 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.91-5.00 (м, 1H), 3.343.48 (м, 3H), 3.05-3.12 (м, 1H).
Стадия 4. Получение 1-[[5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазина.
I -------► F’C О
К2СО3, CH3CN
К раствору 2-(иодметил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофурана (2.8 г, 8.5 ммоль) в CH3CN (40 мл) добавляли карбонат калия (2.36 г, 17.1 ммоль, 2 экв.) и пиперазин (2.94 г, 34.1 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь кипятили 3 ч, затем отфильтровывали твердый осадок, и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1-2.5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 1-[[5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2ил]метил]пиперазин в виде светло-желтого масла (1.25 г, 51%); (ES, m/z): [M+H]+ 287; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.37 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 6.83 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.00-5.10 (м, 1H), 3.26-3.35 (м, 1H), 2.96-3.04 (м, 1H), 2.88-2.95 (м, 4H), 2.78-2.80 (м, 1H), 2.54-2.69 (м, 4Н).
Стадия 5. Получение 4-([4-[2-оксо-2-(4-[[5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2ил]метил]пиперазин-1-ил)этокси]циклогексил]амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (№ 84).
ОCF.
А -О,CN
НО
ЕС
F3C
^NH
H
F3C
CF.
CN
EDAC-HCI, HOBt, Et3N, CH2CI2, ДМФА H
К раствору 2-[(4-[[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]уксусной кислоты (100 мг, 0.29 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли EDAC-HCl (84.2 мг, 0.44 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (59.2 мг, 0.44 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (59.1 мг, 0.58 ммоль, 2 экв.) и 1-[[5-(трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин (92.0 мг, 0.32 ммоль, 1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили добавлением воды (30 мл). Сырой продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ, применяя 20% этилацетат в дихлорметане, получая 4-([4-[2-оксо-2-(4-[[5(трифторметил)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1 -ил)этокси] циклогексил] амино)-2- 59 -
(трифторметил)бензонитрил в виде белого твердого вещества (76 мг, 43 %); (ES, m/z): [M+H]+ 611.30; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.55 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.42 (м, 2Н), 6.81-6.86 (м, 2Н), 6.64-6.68 (дд, J=2.1 Гц, 8.4 Гц, 1H), 5.08-5.13 (м, 1H), 4.29 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.65-3.78 (м, 3H), 3.30-3.48 (м, 3H), 3.013.06(дд, >8.4Гц, 15.9 Гц, 2Н), 2.51-2.90 (м, 4Н), 2.10-2.19 (м, 4Н), 1.44-1.58 (м, 3H), 1.21-1.33 (м, 3H).
н
Стадия 1. Получение этил [(нафталин-2-ил)карбамоил] формата.
К раствору нафталин-2-амина (2 г, 14.0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (4.24 г, 41.9 ммоль, 3 экв.). Затем прикапывали этил 2-хлор-2-оксоацетат (1.92 г, 14.1 ммоль, 1 экв.) в раствор, температуру которого поддерживали равной 0~5°С в ледяной бане. Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Реакцию затем гасили добавлением воды (50 мл), продукт экстрагировали дихлорметаном (2 х 50 мл), и органические слои объединяли. Органический раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая этил [(нафталин-2ил)карбамоил] формат в виде черного твердого вещества (3 г, 88%). (ES, m/z) [М+Н]+ 244; 1H ЯМР (300
МГц, CDCl3): δ 9.06 (ушир.с, 1H), 8.32 (д, J=1.8 Гц, 1H), 7.72-7.88 (м, 3H), 7.59 (дд, J=2.1 Гц, 8.7 Гц, 1H), 7.53 (м, 2Н), 4.44 (кв, J=7.2 Гц, 2Н), 1.43(т, J=7.2 Гц, 3H).
Стадия 2. Получение лития [(нафталин-2-ил)карбамоил] формата.
К раствору этил [(нафталин-2-ил)карбамоил]формата (320 мг, 1.32 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (15 мл) добавляли раствор гидроксид лития (31.6 мг, 1.32 ммоль, 1 экв.) в воде (1 мл). Полученный раствор перемешивали 20 мин при комнатной температуре и упаривали в вакууме, получая лития [(нафталин-2-ил)карбамоил]формат в виде черного твердого вещества (290 мг, неочищенный). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10.46 (с, 1H), 8.44 (с, 1H), 7.80-7.90 (м, 4Н), 7.33-7.50 (м, 2Н).
Стадия 3. Получение 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]ацетамида.
□ с % □ с %
Л. ..О, NO- CDI.NH, ..О ,
НО ' _________ г. ΗξΝ '
ТГФ
no2
Η
no2
Η
В нагретый раствор (60°С) 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси] уксусной кислоты (300 мг, 0.83 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при кипячении добавляли CDI (300 мг, 1.85 ммоль, 2.2 экв.) и перемешивали 1 ч при 60°С (температура масляной бани). Полученный раствор выливали в водный аммиак (25 мл) при комнатной температуре и перемешивали еще 1 ч. Разбавляли смесь водой (100 мл) и экстрагировали полученную смесь этилацетатом (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]ацетамид в виде желтого твердого вещества (220 мг, 74%). (ES, m/z) [М+Н]+ 362; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.06 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.48 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.27 (д, J=4.2 Гц, 1H), 7.07 (с, 2Н), 6.85 (дд, J=2.4 Гц, 9.3 Гц, 1H), 3.82 (с, 2Н), 3.40-3.55 (м, 2Н), 1.90-2.10 (м, 4Н), 1.10-1.50 (м, 4Н).
- 60 030814
Стадия 4. Получение №[4-(2-аминоэтокси)циклогексил]-4-нитро-3-(трифторметил)анилина.
н н
Раствор 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]ацетамида (220 мг, 0.61 ммоль) в растворе боран/ТГФ (1М, 10 мл) перемешивали 10 мин при 70°С на масляной бане. Полученный раствор гасили добавлением водного раствора хлороводорода (2 мл 1 М раствора), разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 15 мл). Водный слой доводили до значения рН ~8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3 х 20 мл). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая №[4-(2-аминоэтокси)циклогексил]-4-нитро-3(трифторметил)анилин в виде желтого масла (180 мг, 85%). (ES, m/z) [М+Н]+ 348; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.06 (д, J=^, 1Н), 7.47 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 6.84 (дд, J=2.7 Гц, 7.8 Гц, 1Н), 3.39-3.55 (м, 6Н), 2.65-2.70 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (м, 4Н), 1.15-1.40 (м, 4Н).
Стадия 5. Получение №(нафталин-2-ил)-^[2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил]этандиамида (№ 75).
К раствору лития [(нафталин-2-ил)карбамоил]формата (172 мг, 0.78 ммоль, 1.5 экв.) в Ν,Νдиметилформамиде (15 мл) добавляли №[4-(2-аминоэтокси)циклогексил]-4-нитро-3(трифторметил)анилин (180 мг, 0.52 ммоль), EDAC-НО (149 мг, 0.78 ммоль, 1.5 экв.), I IOBt (105 мг, 0.78 ммоль, 1.5 экв.) и триэтиламин (157 мг, 1.55 ммоль, 3 экв.). Полученный раствор перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 х 100 мл), и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 1% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая ^(нафталин-
2-ил)-№[2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил] этандиамид в виде желтого твердого вещества (48.6 мг, 17%). (ES, m/z) [М+Н]+ 545.25; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.45 (с, 1Н), 8.33 (д, J=2.1 Гц, 1Н), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.80-7.98 (м, 4Н), 7.60 (дд, J=2.1 Гц, 8.7 Гц, 1Н), 7.40-7.55 (м, 2Н), 6.85 (д, J=2.4 Гц, 1Н), 6.63 (дд, J=2.4 Гц, 9.0 Гц, 1Н), 4.47 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 3.55-3.70 (м, 4Н), 3.303.45 (м, 2Н), 2.08-2.22 (м, 4Н), 1.40-1.53 (м, 2Н), 1.20-1.37 (м, 2Н).
о
2-Метил-3-[4-(нафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-ил)пропан-1-он (соединение 13).
(ES, m/z): [М+Н]+ 570; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8.04 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.76-7.68 (м, 3Н), 7.49 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.35-7.40 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 7.22-7.27 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 7.09-7.15 (м, 2Н), 6.90 (дд, J=9.3, 2.1 Гц, 1Н), 4.30-4.40 (м, 1Н), 3.98-4.11 (м, 1Н), 3.68-3.85 (м, 1Н), 3.05-3.26 (м, 5Н), 2.75-2.96 (м, 1Н), 2.542.66 (м, 5Н), 2.21-2.35 (м, 1Н), 1.84-2.05 (м, 2Н), 1.14-1.48 (м, 2Н), 1.95-1.09 (м, 3Н). Один протон не виден (может быть скрыт в пике ДМСО или воды).
3-[4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-1-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил] амино] пиперидин-1-ил)пропан-1-он (№ 016).
(ES, m/z): [М+Н]+ 588.55; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01-8.04 (т, J=5.4 Гц, 1Н), 7.66-7.70 (м, 2Н), 7.35-7.38 (м, 1Н), 7.30 (д, J=6.3 Гц, 1Н), 7.19-7.24 (м, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.66-6.69 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 4.50-4.68 (перекрывающийся м, 2Н), 4.05-4.09 (т, J=10.5 Гц, 1Н), 3.66-3.70 (м, 1Н), 3.30 (с, 5Н), 3.10 (с, 1Н), 2.86-2.95 (м, 2Н), 2.60-2.73 (м, 4Н), 2.40-2.49 (м, 1Н), 2.12-2.49 (м, 2Н), 1.45-1.61 (м, 2Н), 1.18 (д, J=4.5 Гц, 3Н).
- 61 030814
Соединение 91. 2-Метил-1-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-ил)-3-[4(хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 571.15; 1H ЯМР (300 МГц, CDCE): δ 7.98-8.05 (м, 1H), 7.88 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.70 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.61 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.55 (дд, J=7.5, 7.8 Гц, 1H), 7.22-7.25 (м, 1H), 6.96 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.89 (с, 1H), 6.64 (д, J=8.1 Гц, 1H), 4.60-4.64 (ушир.м, 2Н), 4.07 (дд, J=14.1, 17.4 Гц, 1H), 3.76 (ушир.с, 4Н), 3.73 (м, 1H), 3.02-3.35 (перекрывающийся м, 2Н), 2.90 (перекрывающийся м, 2Н), 2.65 (ушир.с, 4Н), 2.45 (д, J=10.5 Гц, 1H), 2.01-2.20 (м, 2Н), 1.38-1.58 (м, 2Н), 1.15 (д, J=4.8 Гц, 3H).
Пример 21. Получения соединения 92.
Соединение 92
CF3 no2
Стадии 1-6. Получение 2-пиперазин-1-ил-6-трифторметилхинолина проводили по методике, описанной для синтеза соединения 89.
Превращение в 2-метил-3-[4-(6-трифторметилхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-пропионовую кислоту проводили аналогично методике, описанной в схеме синтеза для соединение 13.
Стадия 7. Получение 2-метил-1-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)пиперидин-1-ил)-3-(4-(6(трифторметил)хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она (№ 92).
ОС ·
ZVNVNJ 1 ---------*
Г| Т Т EDAC-HCI, HOBt, Et3N, ДМФА RjC
К раствору 2-метил-3-[4-[6-(трифторметил) хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]пропановой кислоты (100 мг, 0.27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли EDAC-HCl (79 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), 1Н-1,2,3бензотриазол-1-ол (55.2 мг, 0.41 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (82.6 мг, 0.82 ммоль, 3 экв.) и N-14-нитро3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-амин (94.5 мг, 0.33 ммоль, 1.2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом препаративной ТСХ, применяя 5% метанол в дихлорметане, получая 2-метил-1-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-ил)-3- [4-[6-(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]пропан-1 -он в виде желтого твердого вещества (111.2 мг, 64%). (ES, m/z): [М+Н]+ 639.40; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.95-8.08 (м, 1H), 7.72 (перекрывающийся м, 2Н), 7.01 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.89 (м, 1H), 6.65 (м, 1H), 4.494.70 (м, 2Н), 4.08 (м, 1H), 3.72-3.85 (ушир.м, 5Н), 3.65 (м, 1H), 3.08 (ушир.с, 1H), 2.88 (ушир.м, 2Н), 2.68 (ушир.с, 3H), 2.38 (м, 1H), 2.07-2.20 (перекрывающийся м, 2Н), 1.47 (м, 2Н), 1.13 (ушир.с, 3H).
Соединение 93. 3-[4-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-1-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-ил)пропан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 605.15; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl.'i: δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.80 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.60 (перекрывающийся д, 2Н), 7.46 (дд, J=2.1, 9.0 Гц, 1H), 6.98 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.88 (с, 1H), 6.65 (д, J=9.0 Гц, 1H), 4.55-4.67 (перекрывающийся м, 2Н), 4.06-4.10 (м, 1H), 3.63-3.82 (м, 5Н), 3.22-3.26 (м, 1H), 3.01-3.10 (м, 1H), 2.83-2.97 (м, 2Н), 2.63 (с, 4Н), 2.39-2.43 (м, 1H), 2.01-2.14(м, 2Н), 1.42-1.50 (м, 2Н), 1.14 (д, J=5.1 Гц, 3H).
- 62 030814
Соединение 100. 3-[4-(6-Фторхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-1-(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-ил)пропан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 589.15; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.00 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.84 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.64-7.69 (м, 1H), 7.25-7.34 (м, 2Н), 6.98 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.89 (с, 1H), 6.64 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.60 (м, 2Н), 4.09 (м, 1H), 3.55-3.81 (перекрывающийся м, 5Н), 3.00-3.40 (перекрывающийся м, 2Н), 2.90 (ушир.м, 2Н), 2.64 (ушир.с, 4Н), 2.42 (м, 1H), 2.12 (м, 2Н), 1.38-1.55 (ушир.м, 2Н), 1.14 (д, J=6.3 Гц, 3H).
Соединение 101. 2-Метил-3-[4-(4-метилхинолин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-ил)пропан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 585.20. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01 (м, 1H), 7.79 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.75 (м, 1H), 7.57 (ушир.с, 1H), 7.30 (м, 1H), 6.90 (с, 1H), 6.84 (с, 1H), 6.67 (д, J=9.6 Гц, 1H), 4.52-4.90 (м, 2Н), 4.11 (м, 1H), 3.76 (ушир.с, 4Н), 3.62 (м, 1H), 3.01-3.38 (перекрывающийся м, 2Н), 2.78-3.00 (м, 2Н), 2.65 (ушир.с, 4Н), 2.61 (с, 3H), 2.43 (д, J=12.6 Гц, 1H), 2.06-2.23 (м, 2Н), 1.38-1.63 (м, 2Н), 1.14 (д, J=6.0 Гц, 3H).
Соединение 102. 3-[4-(6-Фтор-4-метилхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-1-(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]пиперидин-1-ил)пропан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 603.15; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.03-7.98 (м, 1H), 7.73-7.65 (м, 1H), 7.39 (дд, J=2.4, 2.7 Гц, 1H), 7.31 (~дд, J=9.3, ~12.9 Гц, 1H - перекрывается с CHCl3), 6.88 (перекрывающийся с/д, 2Н), 6.67 (д, J=6.9 Гц, 1H), 4.80-4.51 (м, 2Н), 4.15-4.02 (м, 1H), 3.80-3.55 (ушир. перекрывающийся м, 5Н), 3.38-3.08 (ушир. перекрывающийся м, 2Н), 3.05-2.80 (ушир. перекрывающийся м, 2Н), 2.80-2.60 (м, 3H), 2.55 (с, 3H), 2.43 (м, 1H), 2.25-2.15 (м, 3H), 1.50-1.38 (м, 2Н), 1.15 (д, J=5.4 Гц, 3H).
Соединение 19. 2-Метил-3-(4-нафталин-1 -ил-пиперазин-1-ил)- 1-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)-пиперидин-1-ил]пропан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 570; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.19 (с, 1H), 8.03 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.84 (дд, J=5.6, 3.6 Гц, 1H), 7.57 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.40-7.50 (м, 3H), 7.08 (с, 1H), 6.91 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.69 (с, 1H), 4.6 (м, 2Н), 4.1 (т, J=13.6 Гц, 1H), 3.68 (с, 1H), 2.70-3.40 (перекрывающийся м, 11H), 2.52 (м, 1H), 2.15 (м, 2Н), 1.50 (перекрывающийся м, 2Н), 1.20 (д, J=6.0 Гц, 3H).
Соединение 20. 1 -[4-(Нафталин-1-ил)пиперазин-1 -ил]-2- [(4-[[4-нитро-3 -(трифторметил)фенил] амино] циклогексил)окси]этан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 557; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.20 (д, J=7.5 Гц, 1H); 8.01 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.85 (д, J=7.5 Гц, 1H), 7.61 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.51 (м, 3H), 7.41 (дд, J=7.2, 8.4 Гц, 1H), 7.07 (д, J=7.5 Гц, 1H), 6.85 (с, 1H), 6.6 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.50 (ушир.с, 1H), 4.28 (с, 2Н), 3.82 (ушир.м, 2Н), 3.45 (ушир.м, 3h), 3.13(м, 4Н), 2.17 (д, J=6.6 Гц, 4Н), 1.51 (м, 2Н), 1.25 (м, 2Н).
Соединение 160. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4-(хинолин-
4-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 558.40; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d..i: δ 8.72 (д, J=4.8 Гц, 1H), 8.11 (т, J=9.3 Гц,
- 63 030814
2Н), 7.99 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.75 (т, J=8.1 Гц, 1H), 7.60 (т, J=8.1 Гц, 1H), 7.48 (д, J=7.5 Гц, 1H), 7.07 (д, J=1.5 Гц, 1H), 7.02 (д, J=5.1 Гц, 1H), 6.88 (дд, J=9.3, 2.4 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 3.75 (ушир.с, 4Н), 3.49-3.40 (м, 2Н), 3.19-3.16 (м, 4Н), 2.07-1.95 (м, 4Н), 1.45-1.27 (м, 4H).
Соединение 161. 1-[4-(4-Хлорнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил] амино]циклогексил)окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [M+H]+ 591.15; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.33 (дд, J=2.4, 6.0 Гц, 1H), 8.26-8.22 (м, 1H), 8.04 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.67-7.59 (м, 2Н), 7.55 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.14 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.99 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.81 (дд, J=2.7, 9.3 Гц, 1H), 4.34 (с, 2Н), 3.91-3.71 (м, 2Н), 3.64-3.45 (м, 4Н), 3.12-2.94 (м, 4Н), 2.192.09 (м, 4Н), 1.58-1.46 (м, 2Н), 1.41-1.30 (м, 2Н).
Соединение 249. 2-[[-4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-1-[4-[6(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1 -ил]пропан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 640.10; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.14 (д, J=9.3 Гц, 1H), 8.02 (м, 2Н), 7.78 (дд, J=9.0, 14.1 Гц, 2Н), 7.31 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.97 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.78 (д, J=9.3 Гц, 1H), 4.61 (кв, J=6.6 Гц, 2Н), 3.91-3.76 (м, 8Н), 3.46 (м, 2Н), 2.16-2.02 (м, 4Н), 1.58-1.46(м, 2Н), 1.42 (д, J=6.9 Гц, 3H), 1.38-1.31(м, 2Н).
Соединение 250. 1-[4-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил] амино] циклогексил] окси] пропан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 605.95; 1H ЯМР (300 МГц, CDCla): δ 7.99 (д, J=4.2 Гц, 1H), 7.86 (ушир.с, 1H), 7.62 (с, 2Н), 7.52 (ушир.с, 1H), 7.05 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.84 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=2.7, 9.0 Гц, 1H), 4.474.38 (м, 2Н), 3.93-3.79 (перекрывающийся м, 8Н), 3.46-3.36(м, 2Н), 2.15 (м, 4Н), 1.65-1.53 (м, 2Н), 1.47 (д, J=6.9 Гц, 3H), 1.32-1.21(м, 2Н).
Соединение 251. 1-[4-(6-Фторхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил] амино] циклогексил] окси] пропан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 590.35; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.03 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.72-7.67 (м, 1H), 7.39-7.32(м, 2Н), 7.25 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.98 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.79 (дд, J=2.7, 9.3 Гц, 1H), 4.61 (кв, J=6.9 Гц, 1H), 3.90-3.76 (м, 8Н), 3.46 (м, 2Н), 2.17-2.07 (м, 4Н), 1.58-1.50 (м, 2Н), 1.42(д, J=6.6 Гц, 3H), 1.38-1.30 (м, 2Н).
Соединение 252. 1-(4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(-4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)пропан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 589.15; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.75 (м, 2Н), 7.44-7.41 (м, 2Н), 7.28-7.23 (м, 2Н), 6.98 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.78 (дд, J=6.8, 2.4 Гц, 1H), 4.59 (кв, J=6.8 Гц, 1H), 3.953.75 (м, 4Н), 3.50-3.41 (м, 2Н), 3.33-3.28 (м, 4Н), 2.20-2.05 (м, 4Н), 1.60-1.40 (м, 2Н), 1.48-1.30 (м, 5Н).
Соединение 310. 1-{4-[5-(4-Фторфенил)-2,3-дигидробензофуран-2-илметил]пиперазин-1-ил}-2-[4(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 657; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1.27-1.36 (м, 2Н), 1.40-1.61 (м, 2Н), 2.15 (д, J=9.0 Гц, 4Н), 2.50-2.71 (м, 5Н), 2.83 (дд, J=13.5, 7.8 Гц, 1H), 3.02 (дд, J=15.6, 7.8 Гц, 1H), 3.21-3.51 (м,
- 64 030814
3H), 3.52-3.80 (м, 4Н), 4.21 (с, 2Н), 4.52 (д, J=7.6 Гц, 1H), 5.03 (дд, J=8.6, 3.8 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.4 Гц, 1H), 6.75-6.92 (м, 2Н), 7.09 (т, J=8.7 Гц, 2Н), 7.27-7.31 (м, 1H), 7.34 (с, 1H), 7.46 (дд, J=8.6, 5.3 Гц, 2Н), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H).
Соединение 261. 1 - [4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-2-{4- [метил-(4нитро-3-трифторметилфенил)амино]циклогексилокси}этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 595; 1H ЯМР (400 МГц, CDCF) δ м.д. 1.37-1.52 (м, 2Н), 1.58-1.73 (м, 2Н), 1.85 (д, J=12.6 Гц, 2Н), 2.25 (д, J=11.7 Гц, 2Н), 2.51-2.69 (м, 5Н), 2.79 (дд, J=13.5, 7.7 Гц, 1H), 2.91 (с, 3H), 2.97 (дд, J=15.9, 8.0 Гц, 1H), 3.27 (дд, J=15.8, 9.0 Гц, 1H), 3.34-3.50 (м, 1H), 3.50-3.81 (м, 5Н), 4.21 (с, 2Н), 4.99 (кв.д, J=8.2, 3.9 Гц, 1H), 6.69 (дд, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 6.73-6.82 (м, 2Н), 6.87 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.99 (д, J=2.4 Гц, 1H), 8.06 (д, J=9.3 Гц, 1H).
Пример 22. Получение соединения 68.
Стадии 1-6. Получение 2-хлор-1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1ил]этан-1-она проводили по методике, аналогичной синтезу соединения 76.
Стадия 7. Получение 4-[[трис-(пропан-2-ил)силил]окси]анилина.
К раствору 4-аминофенола (20 г, 183 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляли 1Н-имидазол (16.2 г, 240 ммоль, 1.3 экв.). Триизопропилхлорсилан (53.1 г, 275 ммоль, 1.5 экв.) добавляли по каплям при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 25%-ным этилацетатом в петролейном эфире, получая 4-[[трис-(пропан-2ил)силил] окси] анилин в виде коричневого масла (34 г, 70%); (ES, m/z): [М+Н]+ 266; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.66-6.72 (м, 2Н), 6.55-6.59 (м, 2Н), 3.23 (с, 2Н), 1.20-1.30 (м, 3H), 1.13 (с, 18Н).
Стадия 8. Получение 4-нитро-3-(трифторметил)-Щ4-[[трис-(пропан-2-ил)силил]окси]фенил) анилина.
К раствору 4-[[трис-(пропан-2-ил)силил]окси]анилина (15 г, 56 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 4-бром-1-нитро-2-(трифторметил)бензол (22.84 г, 84.6 ммоль, 1.5 экв.), Pd2(dba)3 (2.34 г, 2.3 ммоль, 4 мол.%), BINAP (710 мг, 1.1 ммоль, 2 мол.%) и t-BuONa (10.87 г, 113.2 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при 100°С (масляная баня). Реакционную смесь упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 4-нитро-3-(трифторметил)^-(4-[[трис(пропан-2-ил)силил]окси]фенил)анилин в виде оранжевого твердого вещества (8 г, 31%); (ES, m/z): [М+Н]+ 455; 1H ЯМР (300 МГц, CDCF): δ 7.97 (д, J=6.0 Гц, 1H), 7.05-7.09 (м, 3H), 6.87-6.96 (м, 3H), 6.18 (с, 1H), 1.26-1.33 (м, 3H), 1.13 (с, 18Н).
- 65 030814
Стадия 9. Получение 4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенола.
TIPSO
н н
К раствору 4-нитро-3-(трифторметил)-№-(4-[[трис-(пропан-2-ил)силил]окси]фенил)анилина (3 г, 6.6 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли TBAF (2.59 г, 9.9 ммоль) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая остаток, который наносили на колонку с силикагелем и элюировали 30%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенол в виде оранжевого твердого вещества (1.5 г, 76 %); (ES, m/z): [М+Н]+ 299; ‘H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d.j: δ 9.53 (с, 1H), 9.28 (с, 1H), 8.07 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.18 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.07 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.01-7.05 (м, 1H), 6.81 (д, J=8.7 Гц, 2Н).
Стадия 10. Получение 1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-(4-[[4нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)этан-1-она (№ 68).
о Н°ХУ тотох с'Х>-0 fj °2 н ку:оэ и, ацетонитрил, Д н
К раствору 1-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (200 мг, 0.61 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (139 мг, 1.01 ммоль, 1.6 экв.), 4-[4-нитро-3(трифторметил)фенил] аминофенол (200 мг, 0.67 ммоль, 1.1 экв.) и KI (56 мг, 0.34 ммоль, 0.6 экв.) при перемешивании в течение 3 ч при 70°С (масляная баня). Реакционную смесь упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 2%-ным раствором дихлорметана в метаноле, получая 1-[4-[(5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)этан-1-он в виде оранжевого твердого вещества (150.3 мг, 36%); (ES, m/z): [M+H]+ 591.15; Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.98 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.91-7.11 (м, 4Н), 7.08 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.01 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.92 (дд, J=2.7, 9.0 Гц, 1H), 6.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.32 (с, 1H), 4.93-5.09 (м, 1H), 4.75 (с, 2Н), 3.65-3.78 (м, 4Н), 3.28 (дд, J=9.3, 15.9 Гц, 1H), 2.97 (дд, J=8.1, 15.6 Гц, 1H), 2.79 (дд, J=7.5, 13.5 Гц, 1H), 2.60-2.75 (м, 5Н).
CN
Н
Соединение 82. 4- [[4-(3 - [4- [(5 -Хлор-2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1 -ил]-2оксопропокси)циклогексил]амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 577.20; Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7.55 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.13 (с, 1Н), 7.07 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.81 (с, 1H), 6.64-6.71 (м, 2Н), 5.03 (ушир.с, 1H), 4.34-4.36 (м, 1H), 4.19 (с, 2Н), 3.60-3.80 (м, 3H), 3.32-3.43 (м, 3H), 2.81-3.07 (м, 2Н), 2.62-2.83 (м, 4Н), 2.12-2.15 (м, 4Н), 1.65-1.79 (м, 2Н), 1.26-1.48 (м, 4Н).
F
CN
I
Соединение 280. 4-[(4-{2-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси } циклогексил )метиламино]-2-трифторметилбензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 575; ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1.45 (м, 2Н), 1.60 (м, 2Н), 1.83 (д, J=12.5 Гц, 2Н), 2.24 (д, J=12.0 Гц, 2Н), 2.49-2.68 (м, 5Н), 2.73-2.81 (м, 1H), 2.86 (с, 3H), 2.99 (д, J=8.0 Гц, 1H), 3.17-
3.31 (м, 1H), 3.39 (с, 1H), 3.52-3.79 (м, 5Н), 4.20 (с, 2Н), 4.83-5.11 (м, 1H), 6.68 (дд, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 6.736.83 (м, 2Н), 6.84-6.90 (м, 1H), 6.95 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.58 (д, J=8.9 Гц, 1H).
о
F
F
F F
Соединение 81. 2-[4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]- 1-[4-(5-трифторметил-2,3-дигидробензофуран-2-карбонил)пиперазин-1 -ил]этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 645.25; ‘H ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 8.03 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.48 (с, 1H), 7.42 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.83-6.91 (м, 2Н), 6.64 (дд, J=9.0, 2.7 Гц, 1H), 5.45-5.55 (м, 1H), 4.24 (с, 2Н), 3.82-4.00 (м, 4Н), 3.30-3.75 (м, 8Н), 2.14 (д, J=6.3 Гц, 4Н), 1.40-1.60 (м, 2Н), 1.25-1.40 (м, 2Н).
о
F F
- 66 030814
Соединение 85. 4-(4-{2-[4-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси} циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 591.30; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.54 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.18 (с, 1H), 7.08 (дд, J=8.4, 2.1 Гц, 1H), 6.82 (д, J=1.8 Гц, 1H), 6.62-6.74 (т, J=9.0 Гц, 2Н), 5.36-5.45 (м, 1H), 4.23 (с, 2Н), 3.853.95 (м, 4Н), 3.25-3.75 (м, 8Н), 2.13 (д, J=10.2 Гц, 4н), 1.40-1.55 (м, 2Н), 1.20-1.35 (м, 2Н).
Соединение 86. 4-(4-{2-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 575.20; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.57 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.94 (д, J=6.4 Гц, 1H), 6.81-6.85 (м, 2Н), 6.66-6.71 (м, 2Н), 5.41-5.46 (м, 1H), 4.31 (д, J=7.2 Гц, 1H), 4.25 (с, 2Н), 3.85-3.94 (м, 4Н),
3.29-3.77 (м, 8Н), 2.15-2.17 (м, 4Н), 1.45-1.52 (м, 2Н), 1.21-1.33 (м, 2Н).
о
А.О..
Соединение 87. 2-[4-(4-Циано-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5-трифторметил-2,3-дигидробензофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 625.40; 1H ЯМР (300 МГц, CDCh): δ 7.54 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.48 (с, 1H), 7.42 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.80-6.90 (м, 2Н), 6.67 (д, J=8.7 Гц, 1H), 5.45-5.55 (м, 1H), 4.23 (с, 2Н), 3.80-4.00 (м, 4Н), 3.30-3.70 (м, 8Н), 2.14 (д, J=10.8 Гц, 4Н), 1.40-1.55 (м, 2Н), 1.20-1.35 (м, 2Н).
Соединение 172. К-(7-Фторнафталин-2-ил)-Х-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]ами-
но]циклогексан-1)окси]этил]этандиамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 561.00; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.41 (с, 1H), 8.34 (с, 1H), 8.01 (д, J=9.0 Гц,
1H), 7.78-7.90 (м, 3H), 7.58 (м, 1H), 7.42 (дд, J=2.4 Гц, 9.6 Гц, 1H), 7.31 (м, 1H), 6.84 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.62 (дд, J=2.7 Гц, 9.0 Гц, 1H), 3.59-3.65 (м, 4Н), 3.33-3.41 (м, 2Н), 2.11-2.18 (м, 4Н), 1.41-1.53 (м, 2Н), 1.24-1.35
(м, 2Н). F3C
Соединение 173. К-[2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил]-Х-6(трифторметил)нафталин-2-ил]этандиамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 613.15; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.47 (с, 1H), 8.42 (с, 1H), 8.12 (с, 1H), 8.02 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.96-7.89 (м, 3H), 7.69-7.65 (м, 2Н), 6.85 (с, 1H), 6.64 (д, J=8.0 Гц, 1H), 3.66-3.58 (м, 4Н), 3.46-3.32 (м, 2Н), 2.20-2.10 (м, 4Н), 1.51-1.43 (м, 2Н), 1.34-1.25 (м, 2Н).
Соединение 174. К-(6-Хлорнафталин-2-ил)-Х-[2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]ами но] циклогексил)окси]этил]этандиамид.
(ES, m/z): [М-Н]- 577.30; 1H ЯМР (300 МГц, CDCh): δ 9.41 (с, 1H), 8.33 (д, J=1.5 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.92-7.75 (м, 4Н), 7.62 (дд, J=2.1 Гц, 8.7 Гц, 1H), 7.46 (дд, J=2.1 Гц, 8.7 Гц, 1H), 6.86 (с, 1H), 6.65 (д, J=8.4 Гц, 1H), 3.66-3.56 (м, 4Н), 3.45-3.35 (м, 2Н), 2.18 (м, 4Н), 1.52-1.42 (м, 2Н), 1.35-1.22 (м, 2Н).
Пример 23. Получение соединения 238.
- 67 030814
Соединение 238
Стадия 1. Получение этил 2-оксо-2-(хинолин-2-иламино)ацетата.
о
Et3N, СН2С12
В смесь хинолин-2-амина (200 мг, 1.4 ммоль) и триэтиламина (210 мг, 2.1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) прикапывали этил 2-хлор-2-оксоацетат (227 мг, 1.67 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая этил 2-оксо-2-(хинолин-2иламино)ацетат в виде желтого твердого вещества (210 мг, 62%). (ES, m/z): [M+H]+ 245.1; *H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.65 (ушир.с, 1H), 8.44 (д, J=8.8 Гц, 1H), 8.24 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.90 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.74-7.69 (м, 1H), 7.53-7.49 (м, 1H), 4.46 (кв, J=7.2 Гц, 2Н), 1.46 (т, J=7.2 Гц, 3H).
Стадия 2. Получение №(2-(-4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этил)-^(хинолин-2-ил)оксаламида (№ 238).
Смесь этил 2-оксо-2-(хинолин-2-иламино)ацетата (56 мг, 0.23 ммоль) и N-(-4-(2аминоэтокси)циклогексил)-4-нитро-3-(трифторметил)бензоламина (80 мг, 0.23 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом ВЭЖХ, получая ^-(2-(-4-(4-нитро-3(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этил)-^-(хинолин-2-ил)оксаламид в виде желтого твердого вещества (58.8 мг, 46%). (ES, m/z): [М+Н]+ 546.10; XH ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.11 (ушир.с, 1H), 8.41 (д, J=8.8 Гц, 1H), 8.26 (д, J=8.8 Гц, 1H), 8.01 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.93 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 7.73 (т, J=7.2 Гц, 1H), 7.52 (т, J=7.2 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.65 (дд, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 4.48 (д, J=7.2 Гц, 1H), 3.68-3.58 (м, 4Н), 3.42-3.36 (м, 2Н), 2.19-2.10 (м, 4Н), 1.48-1.38 (м, 2Н), 1.34-1.24 (м, 2Н).
Соединение 239. ^-(6-Фторхинолин-2-ил)-^-(2-(-4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 564.10; Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10.05 (с, 1H), 8.44 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.20 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.95-7.91 (м, 1H), 7.83 (м, 1H), 7.53-7.43 (м, 2Н), 6.85 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=2.7, 9.0, 1H), 4.47 (ушир.с, 1H), 3.68-3.59 (м, 4Н), 3.41-3.33 (м, 2Н), 2.18-2.10 (м, 4Н), 1.531.40 (м, 2Н), 1.37-1.23 (м, 2Н).
Соединение 240. ^-(2-(-4-(4-Нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси) этил)-№2-(6(трифторметил) хинолин-2-ил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 614.2; 'll ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10.19 (ушир.с, 1H), 8.54 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.34 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.14 (с, 1H), 8.06-8.00 (м, 2Н), 7.91 (дд, J=1.8, 9.0 Гц, 1H), 7.82 (м, 1H), 6.85 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 3.66-3.60 (м, 4Н), 3.45-3.33 (м, 2Н), 2.18-2.11 (м, 4Н), 1.54-1.35 (м, 2Н), 1.32-1.23 (м, 2Н).
- 68 030814
Соединение 241. N1-(6-Хлорхинолин-2-ил)-N2-(2-(-4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 580.10; 1H ЯМР (300 МГц, CDCF): δ 10.02 (с, 1H), 8.44 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.16 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H),7.89-7.80 (м, 3H), 7.65 (дд, J=9.3, 2.4 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 4.47 (ушир.с, 1H), 3.66-3.59 (м, 4Н), 3.41-3.33 (м, 2Н), 2.18-2.10 (м, 4Н), 1.531.40 (м, 2Н), 1.37-1.23 (м, 2Н).
Соединение 242. N-(6-Фторхинолин-2-ил)-N-метил-N-2-[[-4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этил)этандиамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 578.05; 1H ЯМР (300 МГц, CDCF): δ 8.21 (д, J=8.7 Гц, 1H), 8.04-7.97 (м, 2Н), 7.517.40 (м, 4Н), 6.85 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 3.55 (перекрывающийся с и м, 5Н), 3.42-
3.32 (перекрывающийся м, 4Н), 2.17-2.07 (м, 4Н), 1.50-1.42 (м, 2Н), 1.38-1.23 (м, 2Н).
Реагент
Лоуссона толуол, Д
R = алкил или арил
Пример 24. Соединения 263, 264 и 265.
Получение 1-[4-(6-фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этантиона (#263).
Амид (9 мг) помещали в коническую виалу с мешалкой. Добавляли реагент Лоуссона (1.5 экв.) и ~0.5 мл толуола, и смесь нагревали до 95 °С. Твердый осадок растворялся неполностью, и полученную смесь нагревали в течение ночи. Через ~16 ч разбавляли смесь добавлением EtOAc и затем интенсивно перемешивали с водой. Разделяли слои, сушили слой EtOAc над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Хроматографировали сырой продукт на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество. (ES, m/z) [М+Н]+ 593.21; 1H ЯМР (400 МГц, CDCF): δ 8.00 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.70 (м, 2Н), 7.38 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.30 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.22 (дт, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.14 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.83 (д, J=2.8 Гц, 1H), 6.62 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 4.66 (с, 2Н), 4.44 (м, 3H), 4.12 (м, 2Н), 3.60 (м, 1H), 3.38 (м, 5Н), 2.15 (м, 4Н), 1.45 (м, 2Н), 1.30 (м, 2Н).
Соединение 264. 1-[4-(6-Фторхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этантион.
(ES, m/z) [М+Н]+ 594.21; 1H ЯМР (400 МГц, CDCF): δ 8.00 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.71 (дд, J=9.2, 5.3 Гц, 1H), 7.26-7.30 (м, 1H), 7.03 (д, J=9.2 Гц, 1H), 6.83 (д, J=2.5 Гц, 1H), 6.62 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.66 (с,
2Н), 4.37-4.44 (м, 3H), 4.06-4.10 (м, 2Н), 3.84-3.91 (м, 4Н), 3.56-3.64 (м, 1H), 3.32-3.43 (м, 1H), 2.08-2.21 (м, 4Н), 1.40-1.51 (м, 2Н), 1.26-1.36 (м, 4Н).
Соединение 265. 1-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси]этантион.
(ES, m/z) [М+Н]+ 599.22; 1H ЯМР (400 МГц, CDCF): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.87 (дд, J=8.0, 2.5 Гц, 1H), 6.84 (д, J=2.7 Гц, 1H), 6.79 (тд, J=8.9, 2.7 Гц, 1H), 6.68 (дд, J=8.6, 4.1 Гц, 1H), 6.62 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.95-5.03 (м, 1H), 4.60 (с, 2Н), 4.44 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.23-4.35 (м, 2Н), 3.93 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.57 (тг, J=10.1, 3.8 Гц, 1H), 3.32-3.42 (м, 1H), 3.27 (дд, J=15.7, 9.1 Гц, 1H), 2.97 (дд, J=15.9, 7.9 Гц, 1H), 2.80 (дд, J=13.6, 7.7 Гц, 1H), 2.59-2.76 (м, 5Н), 2.08-2.18 (м, 4Н), 1.36-1.49 (м, 2Н), 1.27-1.36 (м, 2Н).
- 69 030814
4-[(1-[4-[4-(Нафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутаноил]пиперидин-4-ил)амино]-2-(трифторметил) бензонитрил (#15).
(ES, m/z): [М+Н]+ 550.40; 4H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 7.65-7.81 (м, 4Н), 7.30-7.46 (м, 2Н), 7.147.29 (м, 3H), 7.06 (с, 1H), 6.90 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.25 (д, J=13.2 Гц, 1H), 3.85 (д, J=13.6 Гц, 1H), 3.63-3.73 (м, 1H), 3.11-3.25 (м, 5Н), 2.75-2.90 (т, J=11.2 Гц, 1H), 2.52-2.62 (м, 4Н), 2.27-2.42 (м, 4Н), 1.82-1.99 (т, J=16.4 Гц, 2Н), 1.65-1.80 (м, 2Н), 1.15-1.40 (м, 2Н).
Соединение 18. 4-[(1-[4-[4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутаноил]пиперидин-4-ил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 568.3; 4H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.63-7.74 (м, 1H), 7.53 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.357.39 (м, 1H), 7.19-7.30 (м, 2Н), 6.85 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.69-6.72 (дд, J=2.1, 10.5 Гц, 1H), 4.69 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.53-4.58 (м, 1H), 3.87-3.92 (м, 1H), 3.45-3.61 (м, 4Н), 3.09-3.28 (м, 4Н), 2.70-2.88 (м, 3H), 2.01-2.20 (м, 4Н), 1.75-1.85 (м, 1H).
Соединение 21. 4-[(1-[4-[4-(Нафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутаноил]пиперидин-4-ил)амино]-2(трифторметил)бензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 550; 4H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.05 (д, J=6.3 Гц, 1H), 7.85 (м, 1H), 7.65 (д, J=8.4
Гц, 1H), 7.54 (м, 3H), 7.43 (т, J=8.1 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.5 Гц, 1H), 6.86 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.70 (дд, J=6.3, 8.4
Гц, 1H), 4.52 (д, J=13.5 Гц, 1H), 3.85 (м, 3H), 3.60 (м, 1H), 3.31 (м, 4Н), 3.22 (м, 4Н), 2.88 (м, 1H), 2.60 (м,
2Н), 2.20 (м, 4Н), 1.48 (м, 4Н).
Соединение 94. 4-[(1-[4-[4-(Хинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутаноил]пиперидин-4-ил)амино]-2(трифторметил)бензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 551.15; 4H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.88-7.95 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.52-7.62 (м, 3H), 7.23 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.97 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.69 (дд, J=2.1, 5.7 Гц, 1H), 4.55 (д, J=14.4 Гц, 1H), 4.47 (д, J=7.8 Гц, 1H), 3.93 (д, J=14.4 Гц, 1H), 3.77-3.80 (т, J=4.8 Гц, 4Н), 3.58-3.61 (м, 1H), 3.18-3.26 (т, J=11.7 Гц, 1H), 2.82-2.90 (т, J=11.7 Гц, 1H), 2.65 (т, J=4.5 Гц, 4Н), 2.442.54 (м, 4Н), 2.06-2.15 (м, 2Н), 1.88-1.98 (м, 2Н), 1.43-1.47(м, 2Н).
Соединение 95. 2-(Трифторметил)-4-[[1-(4- [4-[6-(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1ил]бутаноил)пиперидин-4-ил]амино]бензонитрил.
(ES, m/z) [М+Н]+ 619.36; 4H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.95 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.89 (с или очень маленькая константа, 1H), 7.72 (м, 2Н), 7.56 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.03 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.78 (дд, J=2.1, 8.4 Гц, 1H), 4.55-4.60 (м, 1H), 4.39-4.41 (м, 1H), 3.85-3.97 (м, 5H), 3.56-3.70 (м, 1H), 3.23 (т, J=12.0 Гц, 1Н), 2.86 (т, J=11.4 Гц, 1H), 2.44-2.76 (м, 7Н), 2.08-2.16 (м, 2Н), 1.96-2.11 (м, 2Н), 1.43-1.47 (м, 2Н).
- 70 030814
4-[(1-[4-[4-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутаноил]пиперидин-4-ил)амино]-2-(трифторметил) бензонитрил (#96).
(ES, m/z): [М+Н]+ 585.20; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.80 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.53-7.65 (м, 3H), 7.44 (дд, J=2.1 Гц, 9.0 Гц, 1Н), 7.00 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 6.85 (с, 1Н), 6.66 (дд, J=2.1 Гц, 8.4 Гц, 1Н), 4.57 (д, J=13.5 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 3.96 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.70-3.85 (ушир.с, 4Н), 3.52-3.65 (м, 1Н), 3.18 (т, J=11.7 Гц, 1Н), 2.83 (т, J=12.0 Гц, 1Н), 2.55-2.70 (ушир.с, 4Н), 2.40-2.55 (м, 4Н), 2.03-2.15 (м, 2Н), 1.861.96 (м, 2Н), 1.35-1.45 (м, 2Н).
Fm о
r<vCN
Η 3
Соединение 103. 4- [(1 - [4- [4-(6-Фторхинолин-2-ил)пиперазин-1 -ил] бутаноил]пиперидин-4ил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 569.15; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.83 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.67 (дд, J=5.4, 9.0 Гц, 1Н), 7.55 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 7.22-7.34 (м, 2Н), 6.99 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 6.85 (д, J=2.4 Гц, 1Н), 6.70 (дд, J=2.7, 8.4 Гц, 1Н), 4.57 (ушир.д, J=14.1 Гц, 1Н), 4.45 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 3.95 (ушир.д, J=12.9 Гц, 1Н), 3.77 (ушир.с, 4Н), 3.55-3.64 (м, 1Н), 3.22 (дд, J=11.7, 12.0 Гц, 1Н), 2.87 (дд, J=11.1, 11.4 Гц, 1Н), 2.67 (ушир.с, 4Н), 2.442.54 (м, 4Н), 2.11-2.15 (м, 2Н), 1.92-1.96 (м, 2Н), 1.41-1.47 (м, 2Н).
Соединение 104. 4- [(1 - [4- [4-(4-Метилхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил] бутаноил]пиперидин-4ил)амино]-2-(трифторметил) бензонитрил.
(ES, m/z): [M+H]+ 565.10. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.79 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.72 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 7.57 (м, 2Н), 7.25-7.30 (м, 1Н), 6.85 (м, 2Н), 6.70 (дд, J=2.1, 87 Гц, 1Н), 4.57 (ушир.д, J=13.8 Гц, 1Н), 4.85 (д, J=6.3 Гц, 1Н), 3.95 (ушир.д, J=13.2 Гц, 1Н), 3.83 (ушир.с, 4Н), 3.59-3.62 (м, 1Н), 3.19-3.26 (дд, J=11.4, 12.0 Гц, 1Н), 2.86 (дд, J=11.1, 12.0 Гц, 1Н), 2.70 (ушир.с, 4Н), 2.40-2.61 (м, 6Н), 2.06-2.15 (м, 2Н), 1.94-2.01 (м, 2Н), 1.35-1.58 (м, 2Н).
Этил 4-[4-(6-фтор-4-метилхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутаноат (#105).
(ES, m/z): [М+Н]+ 583.00; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.70 (дд, J=5.4 Гц, 9.3 Гц, 1Н), 7.56 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 7.41 (дд, J=2.7 Гц, 9.9 Гц, 1Н), 7.32 (дд, J=2.7 Гц, 8.7 Гц, 1Н), 6.86 (с, 2Н), 6.72 (дд, J=2.1 Гц, 8.7 Гц, 1Н), 4.59-4.49 (перекрывающийся м, 2Н), 3.94 (д, J=13.8 Гц, 1Н), 3.76 (ушир.с, 4Н), 3.65-3.55 (м, 1Н), 3.27 (д, J=11.1, 12.0 Гц, 1Н), 2.91 (дд, J=11.4, 11.7 Гц, 1Н), 2.66 (ушир.с, 4Н), 2.65-2.43 (м, 7Н), 2.15 (м, 2Н), 2.00-1.88 (м, 2Н), 1.47-1.40 (м, 2Н).
Соединение 343. 2-[4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-{4-[1-(5трифторметилбензотиазол-2-ил)этил]пиперазин-1 -ил } этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 660; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24-1.36 (м, 2Н), 1.37-1.52 (м, 2Н), 1.59 (ушир.с, 3Н), 2.14 (д, J=9.2 Гц, 4Н), 2.51-2.82 (м, 4Н), 3.28-3.48 (м, 3Н), 3.55-3.80 (м, 4Н), 4.20 (с, 2Н), 4.44 (д, J=7.4 Гц, 1Н), 6.63 (дд, J=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 6.85 (д, J=2.2 Гц, 1Н), 7.62 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 8.00 (дд, J=12.7, 8.6 Гц, 2Н), 8.20-8.28 (м, 1Н).
- 71 030814
Стадии 1-2. Получение 2-хлорметил-5-трифторметилбензотиазола гидрохлорида проводили аналогично методу, описанному для соединения 235, с той разницей, что использовался ВОС-пиперазин вместо пиперазина.
Стадии 3-4. Получение 2-(ДО,5Я)-2,5-диметилпиперазин-1-илметил)-5-трифторметилбензотиазола гидрохлорида проводили аналогично методу, описанному для соединения 285.
Стадия 5. Получение 1-[(2Я^)-2,5-диметил-4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)пиперазин1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанона (#365).
ОCF,
A ,.0.,N0,
НО
JLнс|
CF,
NOZ
= i Η
К раствору [4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]уксусной кислоты (172 мг, 0.476 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли EDAC гидрохлорид (68 мг, 0.36 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (55 мг, 0.36 ммоль, 1.5 экв.) и 4-метилморфолин (0.13 мл, 1.2 ммоль, 5 экв.). Полученный раствор перемешивали 30 мин, затем добавляли 2-(^,5Я)-2,5-диметилпиперазин-1-илметил)-5-трифторметилбензотиазола гидрохлорид (87 мг, 0.24 ммоль, 1 экв.). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и разбавляли добавлением EtOAc (25 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным раствором хлорида лития (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью гептан-EtOAc, получая 1-[(2К^)-2,5-диметил-4-(5-трифторметилбензотиазол-2илметил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси] этанон в виде желтого твердого вещества (86.1 мг, 53.7%). (CI, m/z): [M+H]+ 674; 1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 1.02-1.53 (м, 10 Η), 2.18 (ушир.с, 4Η), 2.47 (д, J=11.7 Гц, 1H), 2.99 (д, J=8.8 Гц, 1H), 3.23 (ушир.с, 1H), 3.31-3.53 (м, 2Η), 3.854.13 (м, 4Η), 4.20 (ушир.с, 3H), 4.46 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.63 (д, J=8.3 Гц, 1H), 8.01 (т, J=8.3 Гц, 2Η), 8.21 (с, 1H).
F
CF.
NO2
Ξ H
Соединение 370. 1-[(2Я^)-4-(5-Фторбензотиазол-2-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[4-(4нитро-3 -трифторметилфениламино)циклогексилокси] этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 624; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.94-1.83 (м, 10 Η), 2.16 (д, J=10.0 Гц, 4Н), 2.53 (ушир.с, 1H), 2.99 (д, J=8.6 Гц, 1H), 3.13-3.51 (м, 4Η), 3.54-4.39 (м, 6Η), 4.51 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.4 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.17 (тд, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 7.64 (дд, J=9.4, 2.2 Гц, 1H), 7.81 (дд, J=8.7, 5.1 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H).
О
S
Соединение 371. 1-[^,5Я)-4-(5-Фторбензотиазол-2-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[4-(4нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 624; 1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 1.19 (д, J=4.6 Гц, 6Η), 1.25-1.36 (м, 2Η), 1.37-1.53 (м, 2Η), 2.05-2.24 (м, 4Η), 2.45-2.63 (м, 1H), 2.77 (д, J=3.7 Гц, 2Η), 2.87-3.07 (м, 1H), 3.23-3.52 (м, 2Η), 3.83 (д, J=13.0 Гц, 1H), 4.13-4.29 (м, 4Η), 4.41 (д, J=13.0 Гц, 1H), 4.48 (д, J=7.7 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.13 (тд, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=9.5, 2.4 Гц, 1H), 7.78 (дд, J=8.8, 5.2 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H).
F
- 72 030814
Соединение 315. 4-(4-{2-[4-(3,5-Дихлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(ES, m/z): [М+Н]+ 609; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.16-1.27 (м, 2Н), 1.36-1.52 (м, 2Н), 2.10 (д, J=9.0 Гц, 4Н), 2.59 (ушир.с, 4Н), 3.19-3.46 (м, 2Н), 3.51-3.70 (м, 4Н), 3.81 (с, 2Н), 4.14-4.21 (м, 2Н), 4.28 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.65 (дд, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.1 Гц, 1H), 7.31 (дд, J=8.8, 2.1 Гц, 1H), 7.36-7.44 (м, 1H), 7.47-7.60 (м, 2Н).
Соединение 316. 1-[4-(3,5-Дихлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 629; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.17-1.28 (м, 2Н), 1.37-1.51 (м, 2Н), 2.12 (д, J=11.0 Гц, 4Н), 2.59 (ушир.с, 4Н), 3.29-3.45 (м, 2Н), 3.52-3.71 (м, 4Н), 3.81 (с, 2Н), 4.18 (с, 2Н), 4.41 (д, J=7.5 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.31 (дд, J=8.8, 2.1 Гц, 1H), 7.37-7.46 (м, 1H), 7.54 (д, J=2.0 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H).
Соединение 267. 1-[4-(6-Бром-1-фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 653.1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.90 (м, 1H), 7.89 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.56 (дд, J=8.9, 1.9 Гц, 1H), 7.50 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.23 (дд, J=8.8, 8.4 Гц, 1H), 6.84 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=8.9, 2.6 Гц, 1H), 4.43 (д, J=7.7 Гц, 1H), 4.26 (с, 2Н), 3.70-3.90 (м, 4Н), 3.31-3.54 (м, 2Н), 3.24 (м, 4Н), 2.21 (м, 4Н), 1.45 (м, 2Н), 1.28 (м, 2Н).
Соединение 289. 1-[4-(1,6-Дифторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 593; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.26-1.39 (м, 2Н), 1.41-1.55 (м, 2Н), 2.17 (д, J=10.4 Гц, 4Н), 3.22 (ушир.с, 4Н), 3.31-3.58 (м, 2Н), 3.67-3.95 (м, 4Н), 4.27 (с, 2Н), 4.47 (д, J=7.7 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.86 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.29-7.33 (м, 2Н), 7.41 (д, J=9.6 Гц, 1H), 7.54 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.88-8.10 (м, 2Н).
Соединение 290. 4-(4- {2- [4-( 1,6-Дифторнафталин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксо-этокси} циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 573; Ή ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 1.28-1.37 (м, 2Н), 1.48 (ушир.с, 2Н), 2.08-2.28 (м, 4Н), 3.22 (ушир.с, 4Н), 3.29-3.55 (м, 2Н), 3.64-3.96 (м, 4Н), 4.27 (с, 3H), 6.53-6.70 (м, 1H), 6.82 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.28 (м, 2Н), 7.36-7.45 (м, 1H), 7.54 (т, J=8.0 Гц, 2Н), 7.95-8.10 (м, 1H).
Соединение 300. 1-[4-(5-Хлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 609; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.11-1.25 (м, 2Н), 1.33-1.45 (м, 2Н), 1.52 (с, 3H), 2.08 (м, 4Н), 2.40-2.71 (м, 4Н), 3.24-3.43 (м, 2Н), 3.46-3.74 (м, 4Н), 3.90 (кв, J=7.0 Гц, 1H), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.48 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.49 (с, 1H), 6.61 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.84 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.20 (дд, J=8.7,
2.10 Гц, 1H), 7.38 (с, 1H), 7.50 (с, 1H), 8.02 (д, J=8.9 Гц, 1H).
- 73 030814
Пример 26. Получение соединения 327.
Соединение 327
Получение 2- [4-(4-нитро-3 -трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1- [4-(7-трифторметилхинолин-3 -илметил)пиперазин-1-ил] этанона.
О CFn
HCI -К.,.о,, NOZ
Η NJ ντχν---
н
ΎΧιχΰ'
CF„
NOZ
k^CO-j ДМФА
К раствору 3-хлорметил-7-трифторметилхинолина (140 мг, 0.57 ммоль, 1.1 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат калия (345 мг, 2.5 ммоль, 5 экв.), затем 2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-пиперазин-1-ил-этанона гидрохлорид (233 мг, 0.5 ммоль, 1 экв.). Раствор перемешивали в течение ночи при 70°С, разбавляли добавлением EtOAc(25 мл) и промывали водой (25 мл), насыщенным раствором хлорида лития (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который наносили на колонку с силикагелем и элюировали метанолом в дихлорметане. Полученное полуочищенное вещество далее очищали методом ВЭЖХ, получая 2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси] -1- [4-(7-трифторметилхинолин-3 -илметил)пиперазин-1ил]этанон в виде желтого твердого вещества (111.2 мг, 30%). (CI, m/z): [М+Н]+ 640; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.20-1.36 (м, 2Н), 1.40-1.54 (м, 2Н), 2.08-2.21 (м, 4Н), 2.46-2.61 (м, 4Н), 3.32-3.49 (м, 2Н), 3.533.62 (м, 2Н), 3.63-3.71 (м, 2Н), 3.76 (с, 2Н), 4.20 (с, 2Н), 4.46 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.5 Гц, 1H), 7.75 (дд, J=8.5, 1.6 Гц, 1H) 7.94 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.13 (д, J=1.2 Гц, 1H), 8.43 (с, 1H), 9.03 (д, J=2.1 Гц, 1H).
,ъ>,.
Соединение 328. 2-[4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(7-трифторметилхинолин-2-илметил)пиперазин-1 -ил] этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 640; 1H ЯМР (400 МГц, CDQ3): δ 1.28-1.35 (м, 2Н), 1.39-1.54 (м, 2Н), 2.14 (д, J=9.3 Гц, 4Н), 2.59 (т, J=5.0 Гц, 4Н), 3.31-3.50 (м, 2Н), 3.53-3.74 (м, 4Н), 3.90 (с, 2Н), 4.20 (с, 2Н), 4.46 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.65-7.80 (м, 2Н), 7.95 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.22 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.41 (с, 1H).
%
Соединение 329. 2- [4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5-трифторметилхинолин-2-илметил)пиперазин-1 -ил] этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 640; 1H ЯМР (400 МГц, CDQ3): δ 1.28-1.36 (м, 2Н), 1.39-1.54 (м, 2Н), 2.14 (д, J=9.1 Гц, 4Н), 2.58 (т, J=4.6 Гц, 4Н), 3.29-3.49 (м, 2Н), 3.50-3.78 (м, 4Н), 3.89 (с, 2Н), 4.20 (с, 2Н), 4.47 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (м, 1H), 7.66-7.82 (м, 2Н), 7.92 (д, J=7.3 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.1 Гц, 1H), 8.27 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.50 (д, J=8.0 Гц, 1Н).
- 74 030814
Соединение 232. 2-[4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(6-трифторметилнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 640; 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1.30 (д, J=12.6 Гц, 2Н), 1.50 (д, J=12.6 Гц, 2Н), 2.17 (д, J=10.4 Гц, 4Н), 3.19-3.59 (м, 6Н), 3.68-3.95 (м, 4Н), 4.28 (с, 2Н), 4.44 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.15 (д, J=1.9 Гц, 1H), 7.35 (дд, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 7.59 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.69-7.88 (м, 2Н), 7.94-8.09 (м, 2Н).
о
F3C
Соединение 332. 2-[4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(6-трифторметилхинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 640; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.29-1.36 (м, 2Н), 1.39-1.52 (м, 2Н), 2.14 (д, J=9.5 Гц, 4Н), 2.58 (т, J=5.0 Гц, 4Н), 3.27-3.48 (м, 2Н), 3.54-3.75 (м, 4Н), 3.90 (с, 2Н), 4.20 (с, 2Н), 4.45 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.90 (дд, J=8.8, 1.8 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.10-8.21 (м, 2Н), 8.25 (д, J=8.5 Гц, 1H).
о
F3C
Соединение 333. 4-(4-{2-Оксо-2-[4-(7-трифторметилхинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]этокси} циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 620; '11 ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.28-1.35 (м, 2Н), 1.37-1.51 (м, 2Н), 2.13 (д, J=9.8 Гц, 4Н), 2.58 (т, J=5.0 Гц, 4Н), 3.24-3.48 (м, 2Н), 3.50-3.77 (м, 4Н), 3.90 (с, 2Н), 4.16 (с, 2Н), 4.29 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.55 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.65-7.80 (м, 2Н), 7.95 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.22 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.41 (с, 1H).
о
F3C
Соединение 334. 4-(4-{2-Оксо-2-[4-(6-трифторметилхинолин-2-илметил)пиперазин-1ил]этокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 620; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.28-1.36 (м, 2Н), 1.38-1.52 (м, 2Н), 2.13 (д, J=9.7 Гц, 4Н), 2.58 (т, J=4.9 Гц, 4Н), 3.25-3.48 (м, 2Н), 3.52-3.74 (м, 4Н), 3.90 (с, 2Н), 4.20 (с, 2Н), 4.29 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=8.6, 2.12 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.55 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.5 Гц, 1H),
7.90 (д, J=8.8 Гц, 1H), 8.08-8.21 (м, 2Н),8.25(д, J=8.5^, 1H).
Пример 27. Получение соединения 342.
Соединение 342.
Стадии 1-4. Получение 2-бром-5-трифторметилбензотиазола проводили аналогично методу, описанному для соединения 237.
Стадия 5. Получение 2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]этанона (#342).
О CF.
НС| ND· XS. А. о.
Λ е HN. J I 1 зуХ
N
H
CF-,
NOZ
H
NaOt-Bu, BINAP. Ptydbajj. толуол
К раствору 2-бром-5-трифторметилбензотиазола (430 мг, 1.4 ммоль, 1 экв.) в толуоле (15 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (546 мг, 5.7 ммоль, 4 экв.), BINAP (10 мг, 0.015 ммоль, 0.01 экв.) и 2-[4-(4нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-пиперазин-1-ил-этанона гидрохлорид (1.33 г,
2.84 ммоль, 2 экв.). Полученный раствор продували азотом и вакуумировали три раза, после чего добавляли Pd2(dba)3-CHCl3 (31 мг, 0.03 ммоль, 0.02 экв.) и в последний раз продували/вакуумировали. Полученную суспензию нагревали 18 ч при 70°С, после чего упаривали в вакууме. Остаток от упаривания наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью гептан/EtOAc, получая 2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперазин-1ил]этанон в виде желтого твердого вещества (662 мг, 73.8%).
- 75 030814 (CI, m/z): [М+Н]+ 632; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.29-1.38 (м, 2Н), 1.41-1.56 (м, 2Н), 2.16 (д, J=8.9 Гц, 4Н), 3.26-3.53 (м, 2Н), 3.55-3.90 (м, 8Н), 4.26 (с, 2Н), 4.47 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 6.63 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1Н),
6.85 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 7.36 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 7.72 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1Н).
4-(4-{2-Оксо-2-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]этокси}циклогексиламино)-2трифторметилбензонитрил (#358).
(CI, m/z): [М+Н]+ 612; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.18-1.35 (м, 2Н), 1.36-1.53 (м, 2Н), 2.15 (д, J=10.5 Гц, 4Н), 3.24-3.52 (м, 2Н), 3.54-3.87 (м, 8Н), 4.30 (д, J=7.6 Гц, 3Н), 6.66 (дд, J=8.6, 2.2 Гц, 1Н), 6.81 (д, J=2.2 Гц, 1Н), 7.36 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 7.55 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.72 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 7.82 (с, 1Н).
о ,ΑχΟ,..
Η so2cf3
Соединение 364. 2-[4-(4-Трифторметансульфонил-фениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 651; 1Н ЯМР (400 МГц, CDQ3): δ 1.28-1.39 (м, 2Н), 1.41-1.56 (м, 2Н), 2.16 (д, J=10.7 Гц, 4Н), 3.30-3.54 (м, 2Н), 3.61-3.90 (м, 8Н), 4.26 (с, 2Н), 4.45 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 6.63 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 7.36 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 7.65-7.78 (м, 3Н), 7.81 (с, 1Н).
о
Μ
1-[(3S ,5Я)-4-(6-Фторнафталин-2-илметил)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил]-2-[4-(4-нитро-3 -трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон (#372). (CI, m/z): [М+Н]+ 617; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.12 (дд, J=8.8, 5.8 Гц, 6Н), 1.28-1.35 (м, 2Н), 1.38-1.51 (м, 2Н), 2.05-2.21 (м, 4Н), 2.65 (д, J=9.7 Гц, 3Н), 2.843.12 (м, 1Н), 3.20-3.50 (м, 2Н), 3.77 (д, J=13.0 Гц, 1Н), 3.96 (с, 2Н), 4.15-4.25 (м, 2Н), 4.33 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 4.43 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 6.63 (дд, J=9.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 7.17-7.27 (м, 1Н), 7.43 (дд, J=9.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 7.73 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7.76-7.88 (м, 2Н), 8.03 (д, J=9.0 Гц, 1Н).
о
Ахо.
F
Соединение 357. 1-[(2К^)-4-(6-Фторнафталин-2-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[4-(4нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 617; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0.79-0.92 (м, 2Н), 1.04 (ушир.с, 2Н), 1.13-1.38 (м, 6Н), 1.38-1.52 (м, 3Н), 2.15 (д, J=8.7 Гц, 4Н), 2.31 (д, J=11.8 Гц, 1Н), 2.78 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 3.08 (ушир.с, 1Н), 3.30-3.52 (м, 2Н), 3.62 (д, J=13.4 Гц, 1Н), 3.79 (д, J=13.5 Гц, 1Н), 3.97-4.32 (м, 2Н), 4.46 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 6.64 (дд, J=9.0, 2.51 Гц, 1Н), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 7.21-7.27 (м, 1Н), 7.45 (дд, J=9.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.58 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7.65-7.86 (м, 3Н), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1Н).
о
ΛχΟ,
F3
1-[(2К^)-2,5-Диметил-4-(6-трифторметилнафталин-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон (#373).
(ES, m/z): [М+Н]+ 667; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.05 (ушир.с, 3Н), 1.32 (м, 5Н), 1.42-1.52 (м, 2Н), 2.15 (д, J=7.0 Гц, 4Н), 2.30 (д, J=11.7 Гц, 1Н), 2.80 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 3.09 (ушир.с, 1Н), 3.33-3.53 (м, 3Н) 3.67 (д, J=13.7 Гц, 2Н), 3.84 (д, J=13.7 Гц, 1Н), 4.08-4.34 (м, 3Н), 4.47 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 6.64 (дд, J=9.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 7.66 (т, J=8.2 Гц, 2Н), 7.82 (с, 1Н), 7.92 (с, 2Н), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 8.14 (с, 1Н).
F3C
CF„
NO2
н
Соединение 374. 1-[^,5К)-3,5-Диметил-4-(6-трифторметилнафталин-2-илметил)пиперазин-1-ил]2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 667; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.09 (т, J=6.7 Гц, 6Н), 1.31 (ушир.с, 2Н), 1.39- 76 030814
1.52 (м, 2Н), 2.13 (т, J=10.6 Гц, 4Н), 2.53-2.75 (м, 3H), 2.95-3.09 (м, 1H), 3.25-3.54 (м, 2Н), 3.79 (д, J=12.6 Гц, 1H), 3.98 (д, J=2.9 Гц, 2Н), 4.15-4.26 (м, 2Н), 4.35 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.45 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.1, 2.4 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=16.7, 8.2 Гц, 2Н), 7.79-7.97 (м, 3H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.13 (с, 1H).
Соединение 381. 1-[(3S,5R)-4-(6-Фторхинолин-2-ил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 604; 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.32 (дд, J=15.7, 6.7 Гц, 8Н), 1.43-1.53 (м, 2Н), 2.01-2.33 (м, 4Н), 3.06 (дд, J=13.0, 4.2 Гц, 1H), 3.27-3.58 (м, 3H), 3.93 (д, J=13.3 Гц, 1H), 4.21-4.40 (м, 2Н), 4.41-4.56 (м, 2Н), 4.63 (ушир.с, 1H), 4.86 (ушир.с, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.86 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.95 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.25 (м, 1H), 7.32 (тд, J=8.8, 2.9 Гц, 1H), 7.68 (дд, J=9.1, 5.2 Гц, 1H), 7.89 (д, J=9.2 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.1 Гц, 1H).
Соединение 20. 1-[4-(Нафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 557; 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.20 (д, J=7.5 Гц, 1H); 8.01 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.85 (д, J=7.5 Гц, 1H), 7.61 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.51 (м, 3H), 7.41 (дд, J=7.2, 8.4 Гц, 1H), 7.07 (д, J=7.5 Гц, 1H),
6.85 (e,1H), 6.6 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.50 (ушир.с, 1H), 4.28 (с, 2Н), 3.82 (ушир.м, 2Н), 3.45 (ушир.м, 3H), 3.13(м, 4Н), 2.17 (д, J=6.6 Гц, 4Н), 1.51 (м, 2Н), 1.25 (м, 2Н).
Соединение 268. 1-[4-(6-Бромнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 635.1; 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.88 (д, J=1.8 Гц, 1H), 7.67 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.57 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.48 (дд, J=9.2, 2.0 Гц, 1H), 7.08 (д, J=2.2 Гц, 1H), 6.84 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.44 (д, J=7.7 Гц, 1H), 4.26 (с, 2Н), 3.68-3.88 (м, 4Н), 3.34-3.52 (м, 2Н), 3.23-3.33 (м, 4Н), 2.16 (д, J=10.0 Гц, 4Н), 1.47 (с, 2Н), 1.20-1.37 (м, 2Н).
F3
Соединение 311. 2-[4-(4-Нитро-3-трифторметил-фенокси)циклогексилокси]-1-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 647.2; 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.23 (с, 1H), 8.01 (д, J=9.2 Гц, 2Н), 7.62 (дд, J=8.4, 1.2 Гц, 1H), 7.22-7.31 (м, 1H, перекрывает CHCl3), 7.07 (дд, J=9.0, 2.7 Гц, 1H), 4.42-4.53 (м, 1H), 4.19 (с, 2Н), 4.03 (с, 2Н), 3.60-3.76 (м, 4Н), 3.51-3.61 (м, 1H), 2.69 (т, J=5.0 Гц, 4Н), 1.99-2.16 (м, 4Н), 1.52-1.71 (м, 4Н).
Соединение 279. 4-(4-{2-[4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 555.0; 'll ЯМР (ДМСО-d,): δ 7.75-7.83 (м, 2Н), 7.69 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.55 (дд, J=10.2, 2.4 Гц, 1H), 7.46 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.31 (тд, J=8.9, 2.6 Гц, 1H), 7.26 (с, 1H), 7.10 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.02 (с, 1H), 6.85 (д, J=8.8 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.58-3.66 (м, 4Н), 3.34-3.46 (м, 2Н), 3.24 (д, J=17.6 Гц, 4Н), 1.99-2.07 (м, 2Н), 1.89-1.98 (м, 2Н), 1.28-1.43 (м, 2Н), 1.15-1.28 (м, 2Н).
- 77 030814
Соединение 293. 4-[(4-{2-[4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этокси}циклогексил)метиламино]-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 569.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.65-7.72 (м, 2Н), 7.58 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.36 (дд, J=9.8, 2.5 Гц, 1H), 7.29 (дд, J=9.1, 2.2 Гц, 1H), 7.21 (тд, J=8.8, 2.6 Гц, 1H), 7.13 (д, J=2.5 Гц, 1H), 6.94 (д, J=2.7 Гц, 1H), 6.80 (дд, J=9.0, 2.7 Гц, 1H), 4.26 (с, 2Н), 3.75-3.85 (м, 4Н), 3.66-3.71 (м, 1H), 3.38-3.45 (м, 1H), 3.233.30 (м, 4Н), 2.86 (с, 3H), 2.19-2.29 (м, 2Н), 1.75-1.88 (м, 2Н), 1.57-1.68 (м, 2Н), 1.39-1.52 (м, 2Н).
.CN
Соединение 305. 4-(4-{2-[4-(3-Хлор-5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 643.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.76-7.90 (м, 1H), 7.47-7.65 (м, 3H), 6.78 (д, J=2.0 Гц,
1H), 6.62 (дд, J=8.6, 2.1 Гц, 1H), 4.27 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.15 (с, 2Н), 3.82 (с, 2Н), 3.61-3.70 (м, 2Н), 3.53-3.60 (м, 2Н), 3.23-3.44 (м, 2Н), 2.58 (ушир.с, 4Н), 1.99-2.18 (м, 4Н), 1.34-1.51 (м, 2Н), 1.12-1.32 (м, 2Н).
-CN н
Соединение 3 06. 4-(4- {2-Оксо-2-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперазин-1 ил]этокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 609.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.84 (с, 1H), 7.49-7.62 (м, 3H), 6.81 (д, J=2.0 Гц, 1H), 6.70 (с, 1H), 6.65 (дд, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 4.27 (д, J=7.7 Гц, 1H), 4.19 (с, 2Н), 3.76 (с, 2Н), 3.65-3.72 (м, 2Н), 3.573.63 (м, 2Н), 3.28-3.46 (м, 2Н), 2.57 (т, J=4.9 Гц, 4Н), 2.05-2.22 (м, 4Н), 1.36-1.51 (м, 2Н), 1.15-1.32 (м, 2Н).
I 0 CF,
Соединение 307. 1-[(2Я^)-4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон (смесь стереоизомеров).
(CI, m/z): [М+Н]+ 609.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.82-6.93 (м, 2Н), 6.74-6.82 (м, 1H), 6.59-6.68 (м, 2Н), 4.80-4.99 (м, 1H), 4.53 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.06-4.31 (м, 3H), 3.85-4.04 (м, 1H), 3.333.53 (м, 3H), 3.18-3.32 (м, 2Н), 2.99-3.13 (м, 2Н), 2.83-2.94 (м, 1H), 2.58-2.80 (м, 2Н), 2.38-2.56 (м, 1H), 2.15 (д, J=9.7 Гц, 4Н), 1.41-1.55 (м, 2Н), 1.21-1.39 (м, 4Н), 1.14(д, J=5.4 Гц, 1H), 0.88-1.05 (м, 3H).
-CN
Соединение 308. 4-(4-{2-[(2Я^)-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил (смесь стереоизомеров).
(CI, m/z): [М+Н]+ 589.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.54 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.87 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.80-6.84 (м, 1H), 6.77 (дд, J=8.3, 3.7 Гц, 1H), 6.60-6.70 (м, 2Н), 4.78-4.99 (м, 1H), 4.40 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.07-4.28 (м, 2Н), 3.31-3.54 (м, 3H), 3.18-3.31 (м, 1H), 3.07 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 2.88 (д, J=11.2 Гц, 1H), 2.57-2.79 (м, 2Н), 2.37-2.55 (м, 1H), 2.13 (м, 6Н), 1.36-1.55 (м, 3H), 1.20-1.35 (м, 3H), 1.13 (д, J=4.9 Гц, 1H), 0.85-1.05 (м, 3H).
н
Соединение 309. 1-[5-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 607.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.83-6.91 (м, 2Н), 6.73-6.82 (м,
1H), 6.60-6.69 (м, 2Н), 4.81-4.96 (м, 1H), 4.45-4.58 (м, 1H), 4.07-4.20 (м, 3H), 3.85 (перекрывающийся м,
2Н), 3.50 (д, J=5.2 Гц, 2Н), 3.34-3.46 (м, 3H), 3.16-3.31 (м, 1H), 3.02-3.13 (м, 2Н), 2.92-3.01 (м, 2Н), 2.77-
2.90 (м, 1H), 2.08-2.25 (м, 4Н), 1.76-1.98 (м, 1H), 1.39-1.57 (м, 1H), 1.16-1.36 (м, 4Н).
Соединение 312. 1-[4-(3-Хлор-5-фторбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 613.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.41 (дд, J=9.0, 3.9 Гц, 1H), 7.22 (дд, J=7.9, 2.6 Гц, 1H), 7.07 (тд, J=9.0, 2.6 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 4.49 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.18 (с, 2Н), 3.80 (с, 2Н), 3.63-3.73 (м, 2Н), 3.53-3.62 (м, 2Н), 3.30-3.48 (м, 2Н), 2.59 (т,
- 78 030814
J=4.7 Гц, 4Н), 2.02-2.22 (м, 4Н), 1.36-1.54 (м, 2Н), 1.16-1.34 (м, 2Н).
F
Соединение 313. 4-(4-{2-[4-(3-Хлор-5-фторбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси}циклогексиламино)-2-трифторметилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 593.0; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.55 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.42 (дд, J=8.9, 3.9 Гц, 1H), 7.22 (дд, J=7.9, 2.5 Гц, 1H), 7.07 (тд, J= 9.0, 2.6 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.65 (дд, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 4.254.35 (м, 1H), 4.18 (с, 2Н), 3.80 (с, 2Н), 3.64-3.72 (м, 2Н), 3.53-3.62 (м, 2Н), 3.26-3.49 (м, 2Н), 2.51-2.68 (м, 4Н), 2.04-2.22 (м, 5Н), 1.36-1.52 (м, 2Н), 1.15-1.31 (м, 2Н).
Соединение 314. 1-[4-(6-Гидроксинафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 573.0; 1H ЯМР (ДМСО-d^): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=5.6, 4.8 Гц, 2Н), 7.45 (ушир.с, 1H), 7.27 (дд, J=9.0, 1.6 Гц, 1H), 7.08 (д, J=14.1 Гц, 2Н), 6.94-7.02 (м, 2Н), 6.85 (дд, J=9.3, 2.3 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.62 (ушир.с, 4Н), 3.43-3.53 (м, 1H), 3.36-3.42 (м, 1H), 3.01-3.23 (м, 4Н), 1.89-2.10 (м, 4Н), 1.38 (м, 2Н), 1.25 (м, 2Н).
Пример 28. Получение соединения 111.
Соединение 111
Стадия 1. Получение 1-[4-(трифторметил)фенил]пиперазина.
Вг пиперазин
PdaCdbaJs, BIMAP, NaOffiu толуол F.p
Смесь 1-бром-4-(трифторметил)бензола (15 г, 67 ммоль), пиперазина (28.8 г, 334.4 ммоль, 5 экв.), Pd2(dba)3 (1.4 г, 1.53 ммоль, 2 мол.%), BINAP (420 мг, 0.67 ммоль, 1 мол.%) и t-BuONa (12.9 г, 134.2 ммоль, 2 экв.) в толуоле (200 мл) перемешивали 2 ч при 70°С в атмосфере азота. Затем твердый остаток отфильтровывали, и полученную смесь упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1-5% метанола в дихлорметане, получая 1-[4(трифторметил)фенил]пиперазин в виде темно-красного твердого вещества (10.5 г, 68%).
(ES, m/z): [M+H]+ 231.1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.48 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.92 (д, J=8.7 Гц, 2H), 3.32-3.20 (м, 4Н), 3.04-3.01 (м, 4Н).
Стадия 2. Получение 2-хлор-1-[4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]этан-1-она.
Х,с,
Et3N, CH2CI2
F3C
В смесь 1-[4-(трифторметил)фенил]пиперазина (600 мг, 2.61 ммоль) и триэтиламина (660 мг, 6.52
- 79 030814 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2-хлорацетилхлорид (380 мг, 3.36 ммоль) по каплям при 0°С. Полученный раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили водой (80 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1-10%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 2-хлор-1-[4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]этан-1-он в виде белого твердого вещества (479 мг, 60%). (ES, m/z): [М+Н]+ 307.1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.52 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 6.97 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 4.12 (с, 1H), 3.81 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.72 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.36 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.30 (т, J=5.1 Гц,
2Н).
Стадия 3. Получение 7-метоксинафталин-2-ола.
Mel.iyCOj ацетон
В смесь нафталин-2,7-диола (25 г, 156.08 ммоль) и K2CO3 (32.3 г, 232.02 ммоль) в ацетоне (300 мл) добавляли иодметан (22.2 г, 156.41 ммоль) по каплям при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1-10%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 7метоксинафталин-2-ол в виде светло-желтого твердого вещества (10 г, 37%). (ES, m/z): [M+H]+ 175.1; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9.65 (с, 1H), 7.65 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 6.79 (дд, J=13.6, 1.6 Гц, 2Н), 6.92-6.89 (м, 2Н), 3.84 (с, 3H).
Стадия 4. Получение 7-метоксинафталин-2-амина.
I I ~ ОН NaHSO3 О к' nh4oh
Раствор 7-метоксинафталин-2-ола (6.5 г, 37.31 ммлоь) и NaHSO3 (11.6 г, 111.54 ммоль) в гидроксиде аммония (100 мл) перемешивали 2 дня при 140°С в герметично закрытой пробирке и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердый осадок отделяли фильтрованием, получая 7-метоксинафталин-2-амин в виде не совсем белого твердого вещества (4.5 г, 70%). (ES, m/z): [M+H]+ 174.1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.57 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.97-6.87 (м, 3H), 6.79 (дд, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 3.90 (с, 3H), 3.84 (ушир.с, 2Н).
Стадия 5. Получение 1-иод-7-метоксинафталин-2-амина.
В смесь 7-метоксинафталин-2-амина (5 г, 29 ммоль) и карбоната натрия (6.1 г, 57.6 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и воде (20 мл) добавляли иод (7.0 г, 27.67 ммоль) частями при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляли водой (250 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 1-иод-7-метоксинафталин-2-амин в виде желтого твердого вещества (5.2 г, 60%). (ES, m/z): [М+Н]+ 300.1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCla): δ 7.54 (дд, J=8.7, 5.4 Гц, 2Н), 7.30 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.91 (дд, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 6.84 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.04 (ушир.с, 2Н), 3.96 (с, 3H).
Стадия 6. Получение 1-иод-7-метокси-2-нитронафталина.
К раствору 1-иод-7-метоксинафталин-2-амина (10 г, 33.43 ммоль) и иодида калия (300 мг, 1.81 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) прикапывали ТВНР (12 мл) при перемешивании. Полученный раствор кипятили 3 дня, затем гасили насыщенным водным раствором Na2S2O3 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1-10%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 1-иод-7метокси-2-нитронафталин в виде желтого твердого вещества (2.5 г, 23%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ
7.86 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.78 (дд, J=9.0, 1.8 Гц, 1H), 7.68 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.54 (дд, J=8.7, 1.8 Гц, 1H), 7.78 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 4.04 (с, 3H).
- 80 030814
Стадия 7. Получение 7-метокси-2-нитро-1-(трифторметил)нафталина.
Смесь 1-иод-7-метокси-2-нитронафталина (3.7 г, 11.24 ммоль), CuI (2.3 г, 12.08 ммоль) и KF (1 г, 17.24 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) перемешивали 0.5 ч при 120°С перед добавлением 2,2дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (2.3 г, 11.97 ммоль). Полученный раствор перемешивали еще 0.5 ч при 120°С и затем гасили водой (300 мл). Сырой продукт экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл), органические фракции объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 х 150 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1-10%ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 7-метокси-2-нитро-1(трифторметил)нафталин в виде не совсем белого твердого вещества (2 г, 66%). ‘H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8.48 (д, J=8.7 Гц, 1H), 8.21 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.84 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.56 (дд, J=9.0, 2.1 Гц, 1H), 7.41 (с, 1H), 3.96 (с, 3H).
Стадия 8. Получение 7-амино-8-(трифторметил)нафталин-2-ола.
К раствору 7-метокси-1-(трифторметил)нафталин-2-амина (2 г, 8.29 ммоль) в дихлорметане (20 мл) прикапывали BBr3 (4 мл, 42 ммоль, 5 экв.) при перемешивании при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили ледяной водой (50 мл) и экстрагирова ли дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 7-амино-8-(трифторметил)нафталин-2-ол в виде коричневого твердого вещества (1.3 г, 69%). (ES, m/z): [M-H]- 256.0; ‘H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 10.16 (с, 1H), 8.41 (д, J=8.7 Гц, 1H), 8.13 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.73 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.47 (с, 1H), 7.40 (дд, J=9.0, 2.1 Гц, 1H).
Стадия 9. Получение 2-[[7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ил]окси]-1-[4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]этан-1-она (#111).
Смесь 7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ола (50 мг, 0.19 ммоль), 2-хлор-1-4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин-1-илэтан-1-она (65.4 мг, 0.21 ммоль, 1.1 экв.) и карбоната калия (29.5 мг, 0.21 ммоль, 1.1 экв.) в ацетонитриле (15 мл) кипятили 5 ч. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом в дихлорметане, получая 2-[[7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2ил]окси]-1-[4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]этан-1-он в виде светло-желтого твердого вещества (46.8 мг, 46 %). (ES, m/z): [М+Н]+ 528.10; ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.07 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.92 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.55-7.38 (м, 5Н), 6.95 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 4.93 (с, 2Н), 3.84-3.82 (м, 4Н), 3.34-3.29 (м, 4Н).
Соединение 112. 1-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-[[7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2ил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 493.85; ‘H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 8.08 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.92 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.56 (с, 1H), 7.45 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.40 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.26 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 6.99 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 4.92 (с, 2Н), 3.91-3.86 (м, 4Н), 3.24-3.19 (м, 4Н).
Соединение 113. 2-[[7-Нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ил]окси]-1-[4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 529.05; ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.42 (с, 1H), 8.07 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.91 (д,
- 81 030814
J=8.8 Гц, 1H), 7.71 (дд, J=9.2, 2.0 Гц, 1H), 7.56 (с, 1H), 7.46 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.40 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.69 (д, J=8.8 Гц, 1H), 4.93 (с, 2Н), 3.83-3.76 (м, 6Н), 3.66-3.64 (м, 2Н).
Соединение 114. 1-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[[7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ил]окси]этан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 495.00; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.16 (д, J=2.4 Гц, 1H), 8.07 (д, J=8.8 Гц, 1H),
7.91 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.58-7.55 (м, 2Н), 7.45 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.69 (д, J=9.2 Гц, 1H), 4.92 (с, 2Н), 3.81 (ушир.с, 6Н), 3.56 (ушир.с, 2Н).
Соединение 127. 1-[4-(Нафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[[7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2ил] окси] этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 510.05; 1H ЯМР (300 МГц, CDCls): δ 8.07 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.92 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.78-7.69 (м, 3H), 7.57 (с, 1H), 7.49-7.31 (м, 4Н), 7.28 (м, 1H), 7.16 (с, 1H), 4.94 (с, 2Н), 3.89-3.83 (м, 4Н), 3.34-3.29 (м, 4Н).
Соединение 128. 1 - [4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[ [7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 528.00; 1H ЯМР (400 МГц, CDCls): δ 8.07 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.92 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.78-7.73 (м, 2Н), 7.58 (с, 1H), 7.47 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.41-7.36 (м, 3H), 7.32 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.23-7.20 (м, 1H), 4.94 (с, 2Н), 3.93-3.88 (м, 4Н), 3.33-3.28 (м, 4Н).
Соединение 129. 2-[[7-Нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ил]окси]-1-[4-(хинолин-2-ил)пиперазин1-ил]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 511.25; 1H ЯМР (400 МГц, CDCls): δ 8.08 (д, J=8.8 Гц, 1H), 8.06-7.94 (м, 1H), 7.91 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.71-7.60 (м, 3H), 7.57 (с, 1H), 7.47 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.40 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.38-7.31 (м,
1H), 7.00 (д, J=9.2 Гц, 1H), 4.95 (с, 2Н), 4.02-3.77 (м, 8Н).
Соединение 130. 1-[4-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[[7-нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 545.25; 1H ЯМР (300 МГц, CDCls): δ 8.06 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.91 (д, J=9.3 Гц, 1H),
7.86 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.65-7.57 (м, 3H), 7.51-7.48 (м, 2Н), 7.39 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.00 (д, J=9.3 Гц, 1H), 4.94 (с, 2Н), 3.87-3.74 (м, 8Н).
Соединение 131. 2-[[7-Нитро-8-(трифторметил)нафталин-2-ил]окси]-1-[4-[6-(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 579.00; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.10 (д, J=8.7 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.96-7.93 (м, 2Н), 7.85-7.75 (м, 2Н), 7.60 (с, 1H), 7.50 (дд, J=9.3, 2.1 Гц, 1H), 7.42 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.08 (д, J=9.0 Гц, 1H), 4.98 (с, 2Н), 3.99-3.89 (м, 2Н), 3.85-3.80 (м, 6Н).
- 82 030814
Соединение 180. 2- [(4- [ [4-Нитро-3-(трифторметил)фенил] амино]циклогексил)окси]-1-(4-[[5 (трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 629.10; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 7.56 (с, 2Н), 6.84 (д, J=2.4 Гц, 1Н), 6.70 (с, 1Н), 6.60 (дд, J=2.7 Гц, 9.0 Гц, 1Н), 4.42 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 4.18 (с, 2Н), 3.60-3.90 (м, 5Н), 3.36-3.40 (м, 3Н), 2.55 (ушир.с, 4Н), 2.09-2.14 (м, 4Н), 1.38-1.56 (м, 2Н), 1.19-1.30 (м, 2Н).
о
Ахо,,
no2
н
Соединение 181. 1 - [4- [(5-Хлор-1 -бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1 -ил]-2- [(4- [[4-нитро-3 (трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 609.00; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.04 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.67 (д, J=1.5 Гц, 1Н), 7.47 (дд, J=1.6, 8.8 Гц, 1Н), 7.41 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.32 (с, 1Н), 6.88 (с, 1Н), 6.67 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 4.27 (с, 2Н), 3.80 (ушир.с, 4Н), 3.60-3.76 (м, 4Н), 3.39-3.48 (м, 2Н), 2.07-2.19 (м, 4Н), 1.49-1.54 (м, 2Н), 1.281.36 (м, 2Н).
О
no2
F
н
Соединение 182. 1 - [4- [(5 -Фтор-1 -бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1 -ил]-2- [(4- [[4-нитро-3 (трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 593.15; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.47 (дд, J=4.2 Гц, 9.3 Гц, 1Н), 7.26-7.36 (м, 2Н), 7.11-7.19 (м, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 6.65 (д, J=9.9 Гц, 1Н), 4.25 (с, 2Н), 3.91 (ушир.с, 4Н), 3.65-3.79 (м, 4Н), 3.39-3.45 (м, 2Н), 2.14-2.20 (м, 4Н), 1.43-1.54 (м, 2Н), 1.28-1.35 (м, 2Н).
F3C
Соединение 183. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексан-1-е)окси]-1-(4-[[5(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]карбонил]пиперазин-1-ил)этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 643.00; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (м, 2Н), 7.71-7.61 (м, 2Н), 7.44 (с, 1Н),
6.87 (с, 1Н), 6.68 (д, J=9.6 Гц, 1Н), 4.25 (с, 2Н), 3.98-3.82 (ушир.с, 4Н), 3.80-3.68 (м, 4Н), 3.52-3.37 (м, 2Н), 2.17-2.05 (м, 4Н), 1.53-1.43 (м, 2Н), 1.37-1.25 (м, 2Н).
ДуЛх
Cl
1- [4-[(5 -Хлор-1 -бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1 -ил]-2-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил] амино] фенокси)этан-1 -он (# 184).
(ES, m/z): [M+H]+ 589.05; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.97 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.49 (д, J=1.8 Гц, 1Н), 7.39 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 7.21-7.25 (м, 1Н), 7.09-7.11 (м, 3Н), 6.95 (м, 2Н), 6.89 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1Н), 6.56 (с, 1Н), 6.31 (с, 1Н), 4.71 (с, 2Н), 3.55-3.66 (перекрывающийся м, 6Н), 2.56 (ушир.с, 4Н).
F
Соединение 185. 1 - [4- [(5 -Фтор-2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил) метил] пиперазин-1 -ил] -2-(4-[ [4нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 575.25; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.97 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.11-7.16 (м, 3Н), 6.98 (м, 2Н), 6.82-6.92 (м, 2Н), 6.75-6.79 (м, 1Н), 6.65 (дд, J=4.2 Гц, 8.7 Гц, 1Н), 6.41 (с, 1Н), 4.99 (м, 1Н), 4.73 (с, 2Н), 3.63-3.70 (м, 4Н), 3.26 (дд, J=9.3, 15.6 Гц, 1Н), 2.95 (дд, J=7.8, 15.9 Гц, 1Н), 2.78 (дд, J=7.8, 13.2 Гц, 1Н), 2.59-2.63 (м, 5Н).
F
- [4- [(5 -Фтор-1 -бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1 -ил]-2-(4-[[4-нитро-3 Соединение 186.
(трифторметил)фенил]амино]фенил)этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 573.20; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.96 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.42 (дд, J=4.2 Гц, 9.0 Гц, 1Н), 7.18 (дд, J=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 7.17-7.09 (м, 3Н), 6.99 (м, 3Н), 6.90 (дд, J=2.4, 9.0 Гц,1Н), 6.63 (с, 1Н), 6.30 (с, 1Н), 4.72 (с, 2Н), 3.81-3.62 (м, 6Н), 2.57 (ушир.с, 4Н).
- 83 030814
Соединение 187. 2-(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)-1-(4-[[5-(трифторметил)2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1 -ил)этан-1-он.
(ES, m/z): [M+H]+ 525.25; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.97 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.39 (перекрывающийся с и д, 2Н), 7.11-7.15 (м, 3H), 7.01 (м, 2Н), 6.89-6.93 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 6.83 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.29 (с, 1H), 5.01 (м, 1H), 4.73 (с, 2Н), 3.64-3.70 (м, 4Н), 3.33 (дд, J=9.0, 15.9 Гц, 1H), 3.00 (дд, J=9.3, 15.9 Гц, 1H), 2.79 (дд, J=7.2, 13.2 Гц, 1H), 2.49-2.63 (м, 5Н).
Пример 29. Получение соединения 188.
Стадии 1-6.
Исходя из ТНР-защищенного 4-(трифторметил)фенола, 2-хлор-1-(4-[[5-(трифторметил)-1бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)этан-1-он получали аналогично методикам, описанным в синтезе соединения 184.
Стадия 7. Получение 2-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)-1-(4-[[5(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)этан-1 -она (#188).
К раствору 2-хлор-1 -(4-[[5-(трифторметил)-1 -бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)этан-1 -она (100 мг, 0.28 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (57.5 мг, 0.42 ммоль) и 4-[4-нитро3-(трифторметил)фенил]аминофенол (83 мг, 0.28 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С (масляная баня) 3 ч. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом препаративной ТСХ, используя 60%-ный раствор этилацетата в петролейном эфире, получая 2-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)-1-(4-[[5-(трифторметил)1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)этан-1-он в виде желтого твердого вещества (125.8 мг, 73%); (ES, m/z): [M+H]+ 623.20; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.00 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.86 (с, 1H), 7.60 (м, 2Н),
7.14 (перекрывающийся с и д, 3H), 7.00 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 6.92 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.72 (с, 1H), 6.29 (с, 1H),
4.74 (с, 2Н), 3.91-3.53 (м, 6Н), 2.60 (ушир.с, 4Н).
Соединение 189. 1-[4-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил]-2-(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]фенокси)этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 603.00; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.99 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.65 (д, J=1.8 Гц, 1H), 7.45 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.38 (дд, J=2.1, 9.0 Гц, 1H), 7.33 (с, 1H), 7.14-7.18 (м, 3H), 7.01 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 6.90 (дд, J=2.7 Гц, 9.0 Гц, 1H), 6.24 (ушир.с, 1H), 4.78 (с, 2Н), 3.88 (ушир.с, 4Н), 3.77 (ушир.с, 4Н).
- 84 030814
Соединение 190. 4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил] амино] фенил 4-[(5-фтор-1-бензофуран-2ил)карбонил]пиперазин-1 -карбоксилат.
(ES, m/z): [М+Н]+ 587.15; 'H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.98 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.49 (дд, J=3.6, 8.7 Гц, 1H), 7.45-7.31 (м, 2Н), 7.15 (перекрывающийся м, 4Н), 7.01 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.92 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.38 (с, 1H), 4.79 (с, 2Н), 3.90 (ушир.с, 4Н), 3.78 (ушир.с, 4Н).
Соединение 191. 2-(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)-1-(4-[[5-(трифторметил)1-бензофуран-2-ил]карбонил]пиперазин-1-ил)этан-1 -он.
(ES, m/z): [M+H]+ 637.10; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 9.39 (с, 1H), 8.21 (с, 1H), 8.10 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.93 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.57 (с, 1H), 7.19-7.24 (м, 3H), 7.00-7.09 (м, 3H), 4.91 (с, 2Н), 3.70-3.97 (м, 4Н), 3.55-3.70 (м, 4Н).
н
2-[[4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этан-1-он (#192).
(ES, m/z): [М+Н]+ 478.10; Ή ЯМР (300 МГц, CDCb): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.22-7.17 (м, 4Н), 6.84 (с, 1H), 6.64 (д, J=9.0 Гц, 1H), 4.74 (м, 2Н), 4.28 (с, 2Н), 3.84-3.72 (м, 2Н), 3.51-3.33 (м, 2Н), 2.97-2.84 (м, 2Н), 2.13 (м, 4Н), 1.50-1.43 (м, 2Н), 1.29-1.25 (м, 2Н).
Стадия 1. Получение 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она.
К раствору 5-фтор-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (4.5 г, 29.97 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (40 мл). Затем добавляли азид натрия (2.73 г, 42.0 ммоль) в несколько порций при перемешивании в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь затем гасили водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-100%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-он в виде белого твердого вещества (2.5 г, 51%); (ES, m/z): [М+Н]+ 166; ‘H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.11 (дд, J=6.0, 8.7 Гц, 1H), 7.07-7.00 (м, 1H), 6.94 (дд, J=2.4, 8.7 Гц, 1H), 6.57 (ушир.с, 1H), 3.61 (т, J=6.6, 2Н), 3.03 (т, J=6.6, 2Н).
Стадия 2. Получение 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
6-Фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-он (100 мг, 0.61 ммоль) перемешивали в растворе В^хТГФ (15 мл) 2 ч при 70°С (масляная баня). В смесь добавляли 5 мл метанола. Затем удаляли растворитель, и остаток от упаривания нагревали при 105°С в водном растворе соляной кислоты (30 мл, 1 М) 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Органические фракции объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в виде желтого масла (60 мг, 66%); (ES, m/z): [M+H]+ 152; ‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d..)· δ 7.05 (т, J=7.2 Гц, 1H),
- 85 030814
6.94-6.87 (м, 2Н), 3.79 (с, 2Н), 2.92 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 2.69 (т, J=5.7 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение 1-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-она (#193).
К раствору 2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]уксусной кислоты (144 мг, 0.40 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли EDAC-HCl (114 мг, 0.59 ммоль), HOBt (80 мг, 0.59 ммоль) и триэтиламин (120 мг, 1.19 ммоль) при перемешивании в течение 30 мин. Затем добавляли в реакционную смесь 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (60 мг, 0.40 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 80 мл). Органические фракции объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5%-ным этилацетатом в дихлорметане, получая 1-(6-фтор1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (93.8 мг, 48%); (ES, m/z): [М+Н]+ 496.00; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.09 (м, 1H), 6.95-6.82 (м, 3H), 6.65 (д, J=9.0 Гц, 1H), 4.69 (м, 2Н),
4.28 (с, 2Н), 3.84-3.70 (м, 2Н), 3.48-3.33 (м, 2Н), 2.93-2.83 (м, 2Н), 2.16-2.13 (м, 4Н), 1.52-1.40 (м, 2Н), 1.34-1.16 (м, 2Н).
2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил] амино] циклогексил)окси]-1- [6-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил]этан-1-он (#194).
(ES, m/z): [М+Н]+ 546.00; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.57-7.42 (м, 2Н), 7.287.22 (м, 1H), 6.84 (с, 1H), 6.64 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 4.78 (с, 2Н), 4.29 (с, 2Н), 3.91-3.73 (м, 2Н), 3.46-3.36 (м, 2Н), 3.00-2.89 (м, 2Н), 2.20-2.10 (м, 4Н), 1.54-1.38 (м, 2Н), 1.34-1.14 (м, 2Н).
сг
Соединение 195. 1 -(6-Хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-[[4- [[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 512.10; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.20-7.16 (м, 2Н), 7.107.05 (м, 1H), 6.84 (с, 1H), 6.64 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.69 (м, 2Н), 4.27 (с, 2Н), 3.84-3.72 (м, 2Н), 3.45-3.39 (м,
2Н), 2.92-2.85(м, 2Н), 2.16-2.13 (м, 4Н), 1.53-1.42 (м, 2Н), 1.30-1.26 (м, 2Н).
н
Соединение 200. №(Нафталин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]ацетамид.
(ES, m/z): [M+H]+ 488.05; 1H ЯМР (300 МГц, CDCb): δ 8.45 (с, 1H), 8.25 (д, J=1.5 Гц, 1H), 8.03 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.84-7.78 (м, 3H), 7.55-7.39 (м, 3H), 6.87 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.67 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 4.16 (с, 2Н), 3.54-3.41 (м, 2Н), 2.22 (м, 4Н), 1.65-1.52 (м, 2Н), 1.39-1.20 (м, 2Н).
Соединение 201. №(6-Фторнафталин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]ацетамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 506.10; 1H ЯМР (300 МГц, CDCb): δ 8.45 (с, 1H), 8.31 (д, J=2.1 Гц, 1H), 8.07 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.86-7.78 (м, 2Н), 7.58 (дд, J=1.8, 8.7 Гц, 1H), 7.47 (дд, J=2.7, 9.9 Гц, 1H), 7.33-7.26 (м, 1H),
6.91 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.71 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 4.20 (с, 2Н), 3.59-3.45 (м, 2Н), 2.27 (м, 4Н), 1.68 (м, 2Н), 1.43-1.29 (м, 2Н).
- 86 030814
Соединение 202. 2-[[4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-N-[6-(трифторметил)нафталин-2-ил] ацетамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 556.10; 1H ЯМР (300 МГц, CDQ3): δ 8.51 (с, 1H), 8.38 (с, 1H), 8.10 (с, 1H), 8.04 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.93 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.66 (тд, J=2.1, 9.3 Гц, 2Н), 6.87 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.68 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 4.18 (с, 2Н), 3.57-3.41 (м, 2Н), 2.25 (м, 4Н), 1.65-1.55 (м, 2Н), 1.37-1.26 (м, 2Н).
CI
Соединение 203. N-(6-Хлорнафталин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]ацетамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 522.05; 1H ЯМР (300 МГц, CDCF): δ 8.44 (с, 1H), 8.27 (д, J=1.5 Гц, 1H), 8.03 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.87-7.72 (м, 3H), 7.55 (дд, J=2.1, 8.7 Гц, 1H), 7.43 (дд, J=1.8, 8.7 Гц, 1H), 6.87 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.67 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 4.16 (с, 2Н), 3.57-3.39 (м, 2Н), 2.23 (м, 4Н), 1.64-1.53 (м, 2Н), 1.40-1.26 (м, 2Н).
Соединение 208. N-(Хинолин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]ацетамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 489.05; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 10.15 (с, 1H), 8.39 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.31 (д, J=8.7 Гц, 1H), 8.06 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.93 (д, J=5.2 Гц, 1H), 7.83 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.72 (т, J=7.5 Гц, 1H), 7.53-7.46 (м, 2Н), 7.08 (с, 1H), 6.87 (дд, J=2.1, 9.6 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 3.57-3.47 (м, 2Н), 2.16-1.97 (м, 4Н), 1.52-1.41 (м, 2Н), 1.33-1.25 (м, 2Н).
F
Соединение 209. N-(6-Фторхинолин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил] окси] ацетамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 507.05; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 10.21 (с, 1H), 8.40 (д, J=8.8 Гц, 1H), 8.32 (д, J=8.8 Гц, 1H)„ 8.07 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.88 (дд, J=5.2, 9.2 Гц, 1H), 7.77 (дд, J=2.0, 9.2 Гц, 1H), 7.65 (тд, J=2.4, 8.8 Гц, 1H), 7.48 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.08 (с, 1H), 6.87 (д, J=5.2 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 3.55-3.45 (м, 2Н), 2.10-1.98 (м, 4Н), 1.50-1.42 (м, 2Н), 1.32-1.23 (м, 2Н).
Пример 31. Получение соединения 210.
Соединение 210.
Стадии 1-5. Получение 2-хлор-6-(трифторметил)хинолина описано в синтезе соединения 89.
Стадия 6. Получение 6-(трифторметил)хинолин-2-амина.
F3C F3C 3 NH4OH 3 .т Cl
Раствор 2-хлор-6-(трифторметил)хинолина (1 г, 4.3 ммоль) в водном аммиаке (50 мл) перемешивали в течение ночи при 130°С. Полученную смесь затем упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1-2% метанола в дихлорметане, получая 6-(трифторметил)хинолин-2-амин в виде не совсем белого твердого вещества (350 мг, 38%). (ES, m/z): [М+Н]+ 212; 1Н ЯМР (300 МГц, ClX'l.i: δ 7.97-7.86 (м, 2Н), 7.71 (с, 2Н), 6.85 (д, J=9.0 Гц, 1H), 5.26 (с, 2Н).
Стадия 7. Получение 2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-N-[6(трифторметил)хинолин-2-ил] ацетамида (#210).
о F3COQ
N NH2 ------------------EDAC-HCl, HOBt, DIEA, CH2CI2
nh2
no2
w.n
о.
Η
К раствору 2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]уксусной кислоты (100 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли EDAC-HCl (81 мг, 0.42 ммоль), HOBt (57 мг, 0.42
no2
- 87 030814 ммоль) и триэтиламин (85 мг, 0.84 ммоль). Через 15 мин добавляли 6-(трифторметил)хинолин-2-амин (68 мг, 0.32 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Твердый остаток отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 3% метанола в дихлорметане, получая 2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-^[6-(трифторметил)хинолин-2-ил]ацетамид в виде желтого твердого вещества (80.6 мг, 52%). (ES, m/z): [M+H]+ 557.20; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.51-8.47 (м, 2Н), 8.29 (с, 1H), 8.05-7.99 (м, 2Н), 7.93 (дд, J=1.8, 9.0 Гц, 1H), 7.01 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.83 (дд, J=2.4, 9.0 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 3.63-3.45 (м, 2Н), 2.27-2.14 (м, 4Н), 1.70-1.56 (м, 2Н), 1.46-1.34 (м, 2Н).
Соединение 211. №(6-Хлорхинолин-2-ил)-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]ацетамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 523.10; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 10.24 (с, 1H), 8.39 (м, 2Н), 8.07 (перекрывающийся д, 2Н), 7.83 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.72 (дд, J=2.1, 9.0 Гц, 1H), 7.47 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.08 (с, 1H), 6.88 (д, J=2.4, 9.3 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 3.3.49 (ушир.м, 2Н), 2.0 (ушир.м, 4Н), 1.51-1.40 (м, 2Н), 1.33-1.21 (м, 2Н).
^-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-2-илметил)-^-[2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил]этандиамид (#216).
(ES, m/z): [M+H]+ m/z 551.20; 1H ЯМР (300 МГц, CDCls): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.82 (ушир.с, 1H), 7.73 (ушир.с, 1H), 7.14 (м, 2Н), 6.88-6.80 (м, 3H), 6.63 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.92-4.85 (м, 1H), 3.83-3.72 (м, 1H), 3.60-3.57 (м, 2Н), 3.53-3.50 (м, 3H), 3.46-3.31 (м, 3H), 2.91 (дд, J=7.2, 16.2 Гц, 1H), 2.16-2.07 (м, 4Н),
1.49-1.41 (м, 2Н), 1.29-1.25 (м, 2Н).
Соединение 217. 1-[4-[(5-Фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-[(4-[[4нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]пропан-2-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 569.35; 1H ЯМР (300 МГц, CDQ3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.79 (ушир.с, 1H), 7.78 (ушир.с, 1H), 6.87-6.78 (м, 3H), 6.71-6.62 (м, 2Н), 4.92 (м, 1H), 3.74 (м, 1H), 3.58-3.29 (перекрывающийся м, 8Н), 2.91 (дд, J=7.2, 15.3 Гц, 1H), 2.11 (м, 4Н), 1.46-1.42 (м, 2Н), 1.29-1.25 (м, 2Н).
Соединение 218. N1-[(5 -Хлор-2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил)метил]-^-[2-[(4-[ [4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил]этандиамид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 585.30; 1H ЯМР (300 МГц, CDCls): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.79 (м, 1H), 7.71 (м, 1H), 7.11 (с, 1H), 7.07 (дд, J=8.4, 2.1 Гц, 1H), 6.84 (с, 1H), 6.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=2.4, 8.7 Гц, 1H), 4.91 (м, 1H), 3.72 (м, 1H), 3.58 (м, 2Н), 3.52 (м, 3H), 3.35 (ушир.м, 3H), 2.91 (дд, J=7.2, 15.3 Гц, 1H),
2.13 (м, 4Н), 1.49-1.41 (м, 2Н), 1.29-1.25 (м, 2Н).
Пример 32. Получение соединения 219.
Соединение 219.
Получение ^-[2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил]-^-[[5(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]этандиамида (#219) проводили методом, аналогичным описанному в случае синтеза соединения 216.
- 88 030814
Смесь лития ([[5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]карбамоил)формата (170 мг, 0.58 ммоль), EDAC-HCl (166 мг, 0.87 ммоль), HOBt (58.3 мг, 0.43 ммоль) и триэтиламина (87.3 мг, 0.86 ммоль) в Н^диметилформамиде (10 мл) перемешивали 1 ч перед добавлением N-[4-(2аминоэтокси)циклогексил]-4-нитро-3-(трифторметил)анилина (100 мг, 0.29 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Органические фракции объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая N1-[2[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил] амино]циклогексил)окси]этил]-А [[5 -(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил]метил]этандиамид в виде желтого твердого вещества (52 мг, 29%). (ES, m/z): [М+Н]+ 619.10; 1H ЯМР (300 МГц, CDCE): δ 8.02 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.80 (ушир.с, 1H), 7.72 (ушир.с, 1H), 7.41 (м, 2Н), 6.84 (м, 2Н), 6.63 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 5.00 (м, 1H), 3.78 (м, 1H), 3.60-3.55 (м, 3H), 3.53-3.50 (м, 2Н), 3.35 (ушир.м, 3H), 2.98 (дд, J=16.2, 7.2 Гц, 1H), 2.12 (м, 4Н), 1.46-1.34 (м, 2Н), 1.29-1.22 (м, 2Н).
Соединение 220. ^-(Бензофуран-2-илметил)-^-(2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 549.35; 1H ЯМР (300 МГц, CDCE): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.85 (ушир.с, 1H), 7.75 (ушир.с, 1H), 7.52 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.45 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.28-7.20 (м, 3H), 6.84 (с, 1H), 6.66 (с, 1H), 6.62 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.65 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 3.59 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 3.36 (ушир.м, 2Н), 2.11 (м, 4Н), 1.491.38 (м, 2Н), 1.33-1.25 (м, 2Н).
н
Соединение 221. ^-((5-Фторбензофуран-2-ил)метил)А-(2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 567.00; 1H ЯМР (400 МГц, CDCE): δ 8.01 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.89 (ушир.с, 1H), 7.74 (ушир.с, 1H), 7.36 (дд, J=8.8, 4.0 Гц, 1H), 7.17 (дд, J=8.4, 2.4 Гц, 1H), 6.98 (тд, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 6.84 (д, J=2.0 Гц, 1H), 6.65 (перекрывающиеся сигналы, 2Н), 4.64 (д, J=6.4 Гц, 2Н), 3.60-3.49 (м, 4Н), 3.42-3.30 (м, 2Н), 2.15-2.06 (м, 4Н), 1.45-1.39 (м, 2Н), 1.32-1.23 (м, 2Н).
Пример 33. Получение соединения 222.
н
- 89 030814
Стадии 1-3. Получение 5-хлор-2-(хлорметил)-1-бензофурана описано в синтезе соединения 184. Стадия 4. Получение 2-(азидометил)-5-хлор-1-бензофурана.
К раствору 5-хлор-2-(хлорметил)-1-бензофурана (500 мг, 2.49 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли NaN3 (320 мг, 4.92 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Полученный раствор разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, получая 2-(азидометил)-5-хлор-1-бензофуран в виде светло-коричневого масла (500 мг, 97%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.54 (с, 1H), 7.40 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.25 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.66 (с, 1H), 4.50 (с, 2Η).
Стадия 5. Получение (5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метанамин.
ci—\ у-о 3 у С|—С А-о λ \3 Н 2 О/ ТГФ Ν н 2
К раствору 2-(азидометил)-5-хлор-1-бензофурана (500 мг, 2.44 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли PPh3 (759 мг, 2.89 ммоль), и смесь перемешивали 3 ч при 60°С. Полученную смесь упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом в дихлорметане, получая (5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метанамин в виде бесцветной жидкости (420 мг, неочищенный). (ES, m/z): [М+Н]+ 182.0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.557.58 (м, 1H), 7.50-7.47 (м, 1H), 7.21 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.50 (с, 1H), 3.99 (с, 2Η).
Стадия 6. Получение этил [[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]карбамоил]формата.
К раствору (5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метанамина (420 мг, неочищенный) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (315 мг, 3.12 ммоль). Затем прикапывали этил 2-хлор-2-оксоацетат (378 мг, 2.77 ммоль), и полученную смесь перемешивали 30 мин при 0°С. Полученный раствор гасили водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 70 мл). Органические фракции объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая этил [[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]карбамоил]формат в виде не совсем белого твердого вещества (600 мг). (ES, m/z): [М+Н]+ 282.0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.52 (с, 2Η), 7.38 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.26 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.64 (с, 1H), 4.68 (д, J=4.2 Гц, 2Η), 4.39 (кв, J=7.2 Гц, 2Η), 1.37 (т, J=7.2 Гц, 3H).
Стадия 7. Получение лития [[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]карбамоил]формата.
К раствору этил [[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]карбамоил]формата (200 мг, 0.71 ммоль) в метаноле (5 мл) и воде (0.1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (20 мг, 0.84 ммоль), и полученную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали в вакууме, получая лития [[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]карбамоил]формат в виде белого твердого вещества (160 мг, неочищенный). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,): δ 8.88 (с, 1H), 7.62 (с, 1H), 7.53 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.26 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.66 (с, 1H), 4.37 (с, 2Η).
Стадия 8. Получение ^-[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]-^-2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил]этандиамида (#222).
К раствору лития [[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]карбамоил]формата (148 мг, 0.57 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли EDAC-HCl (166 мг, 0.87 ммоль), HOBt (58.3 мг, 0.43 ммоль) и триэтиламин (87.3 мг, 0.86 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре перед добав
- 90 030814 лением К-[4-(2-аминоэтокси)циклогексил]-4-нитро-3-(трифторметил)анилина (100 мг, 0.29 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор гасили водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом ВЭЖХ, получая К1-[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]-П2-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этил]этандиамид в виде желтого твердого вещества (41 мг, 24%). (ES, m/z): [М+Н]+ 583.20; 4H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.85 (ушир.с, 1H), 7.73 (ушир.с, 1H), 7.49 (с, 1H), 7.36 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.23 (м, 1H), 6.84 (с, 1H), 6.63 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.60 (с, 1H), 4.64 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 3.58 (м, 2Н), 3.52 (м, 2Н), 3.41-3.30 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 1.48-1.42 (м, 2Н), 1.29-1.23 (м, 2Н).
К1-(2-(4-(4-Нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этил)-П2-((5-(трифторметил)бензофуран-2-ил)метил)оксаламид (#223).
(ES, m/z): [М+Н]+ 617.25; 4H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.91 (ушир.с, 1H), 7.83 (с, 1H), 7.76 (ушир.с, 1H), 7.54 (с, 2Н), 6.84 (с, 1H), 6.73 (с, 1H), 6.64-6.62 (дд, J=1.6, 8.8 Гц, 1H), 4.68 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 3.61-3.52 (м, 4Н), 3.40-3.33 (м, 2Н), 2.16-2.08 (м, 4Н), 1.46-1.43 (м, 2Н), 1.29-1.26 (м, 2Н).
К1-((2,3-Дигидробензофуран-2-ил)метил)-К2-(2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)фенокси)этил)оксаламид (#224).
(ES, m/z): [M+H]+ 545.25; 4H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.98 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.82 (д, J=5.4 Гц, 2Н), 7.17-7.10 (м, 5Н), 6.97-6.78 (м, 5Н), 6.19 (ушир.с, 1H), 4.95-4.86 (м, 1H), 4.10 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.81-3.73 (м, 3H), 3.54-3.49 (м, 1H), 3.36-3.28 (м, 1H), 2.96-2.89 (м, 1H).
Соединение 225. К1-((5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метил)-П2-(2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)фенокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 563.25; 4H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.00 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.96-7.80 (м, 2Н), 7.14 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.10 (с, 1H), 6.96-6.77 (м, 5Н), 6.69 (дд, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 6.19 (ушир.с, 1H), 4.94-4.88 (м, 1H), 4.11 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.76 (т, J=5.4 Гц, 2Н), 3.72-3.69 (м, 1H), 3.55-3.48 (м, 1H), 3.29-3.26 (м, 1H), 2.90 (дд, J=16.2, 7.2 Гц, 1H).
Соединение
226.
К1-((5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метил)-П2-(2-(4-(4-нитро-3(трифторметил)фениламино)фенокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 579.20; 4H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.97 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.80 (д, J=8.8 Гц, 2Н),
7.16-7.07 (м, 5Н), 6.95 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 6.89 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.18 (ушир.с, 1H),
4.94-4.92 (м, 1H), 4.11 (д, J=4.4 Гц, 2Н), 3.78-3.71 (м, 3H), 3.54-3.47 (м, 1H), 3.33-3.27 (м, 1H), 2.94-2.88 (м,
1H).
Соединение 227.
К1-(2-(4-(4-Нитро-3-(трифторметил)фениламино)фенокси)этил)-К2-((5-(трифторметил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метил)этандиамид.
(ES, m/z): [M+H]+ 613.25; 4H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.93 (ушир.с, 2Н), 7.51 (с, 2Н), 7.20-7.13 (м, 3H), 6.99-6.82 (м, 4Н), 6.22 (с, 1H), 5.04-5.02 (м, 1H), 4.15-4.12 (м, 2Н), 3.93-3.77 (м, 3H), 3.60-3.52 (м, 1H), 3.44-3.36 (м, 1H), 3.08-2.96 (м, 1H).
- 91 030814
н
Соединение 228. ^-(Бензофуран-2-илметил)^2-(2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)фенокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М+Н]+ 543.50; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.96 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.86 (ушир.с, 2Н), 7.52 (д, J=7.2 Гц, 1Н), 7.45 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.31-7.09 (м, 5Н), 6.96-6.88 (м, 3Н), 6.66 (с, 1Н), 6.20 (ушир.с, 1Н), 4.66 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 4.10 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.78 (т, >5.4Гц, 2Н).
н
Соединение 229. ^-((5-Фторбензофуран-2-ил)метил)^2-(2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)фенокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М-Н]- 559.25; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.97 (д, J=9.2 Гц, 1Н), 7.88 (с, 2Н), 7.38 (д, J=4.0 Гц, 1Н), 7.19-7.09 (м, 4Н), 7.02-6.87 (м, 4Н), 6.63 (с, 1Н), 4.64 (д, J=6.4 Гц, 2Н), 4.10 (т, J=5.2 Гц, 2Н),
3.77 (м, 2Н).
Соединение 230. ^-((5-Хлорбензофуран-2-ил)метил)^2-(2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)фенокси)этил)оксаламид.
(ES, m/z): [М-Н]’ 575.29; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.02 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 7.99 (с, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 7.36 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.26-7.22 (м, 1Н), 7.16-7.10 (м, 3Н), 6.96-6.88 (м, 3Н), 6.61 (с, 1Н), 6.17 (ушир.с, 1Н), 4.64 (д, J=5.6 Гц, 2Н), 4.10 (т, J=4.8 Гц, 2Н), 3.77 (м, 2Н).
Пример 34. Получение соединения 231.
Соединение 231.
Стадии 1-7. Получение [4-(2-аминоэтокси)фенил]-(4-нитро-3-трифторметилфенил)амина проводили по методике, аналогичной описанной в синтезе соединения 224, а получение лития 2-((5трифторметилбензофуран-2-ил)метиламино)-2-оксоацетата проводили по методике, аналогичной описанной в синтезе соединения 223.
Стадия 8. Получение ^-[2-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)этил]^2-[5(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]метил]этандиамида (#231).
Смесь лития ([[5-(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]метил]карбамоил)формата (130 мг, неочищенный), EDAC-НО (166 мг, 0.87 ммоль), НОВ1 (58.3 мг, 0.43 ммоль) и триэтиламина (87.3 мг, 0.86 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали 1 ч при комнатной температуре перед добавлением N-[4(2-аминоэтокси)фенил]-4-нитро-3-(трифторметил)анилина (100 мг, 0.29 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая ^-[2-(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]фенокси)этил]-^-[5-(трифторметил)1-бензофуран-2-ил]метил]этандиамид в виде желтого твердого вещества (9.3 мг, 5%). (ES, m/z): [M-Н]’ 609.25; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.90 (ушир.с, 2Н), 7.87 (с, 1Н), 7.57 (с, 2Н), 7.19-7.12 (м, 3Н), 7.00-6.90 (м, 3Н), 6.76 (с, 1Н), 6.20 (с, 1Н), 4.71 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 4.14 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.81 (м, 2Н).
- 92 030814
Соединение 234. 1-[4-[(5-Фтор-1-бензотиофен-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[[4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил] амино] циклогексил] окси] этан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 595.00; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.01(д, J=9.2 Гц, 1Н), 7.70 (ушир.с, 1Н), 7.36 (с, 1Н), 7.18-7.02 (м, 2Н), 6.84 (д, J=2.0 Гц, 1Н), 6.62 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 4.42 (м, 1Н), 4.18 (с, 2Н), 3.81 (с, 2Н), 3.68-3.52 (перекрывающийся м, 4Н), 3.40 (м, 2Н), 2.55 (м, 3Н), 2.2 (м, 4Н), 1.54 (м, 2Н), 1.26 (м, 2Н).
Соединение 236. 1-(4-(5-Фторбензо[Ь]тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-((4-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)циклогексил)окси)этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 581.00; 'Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.05 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.71 (дд, J=5.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.45 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.25 (дд, J=2.4, 10.2 Гц, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 6.93-6.83 (м, 2Н), 6.35 (с, 1Н), 4.21 (с, 2Н), 3.62-3.55 (м, 4Н), 3.48-3.24 (м, 6Н), 2.05-1.94 (м, 4Н), 1.43-1.18 (м, 4Н).
1-[4-(5-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он (#237).
(ES, m/z): [М+Н]+ 582.05; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=9.2 Гц, 1Н), 7.52 (дд, J=8.8, 5.6 Гц, 1Н), 7.28-7.25 (м, 1Н), 6.89-6.84 (м, 2Н), 6.63 (дд, J=9.2, 2.8 Гц, 1н), 4.47 (м, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 3.75 (м, 6Н), 3.64 (м, 2Н), 3.45 (м, 2Н), 2.12 (м, 4Н), 1.47 (м, 2Н), 1.29 (м, 2Н).
Соединение 247. 1 -(4-(6-Фторхинолин-2-ил)пиперазин-1 -ил)-2-(4-(метил(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)циклогексилокси)этанон.
(ES, m/z): [M+H]+ 589.95; 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.05-8.00 (м, 2Н), 7.71-7.68 (м, 1Н), 7.37 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.25 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (м, 2Н), 4.34 (с, 2Н), 3.88-3.71 (м, 9Н), 3.50-3.32 (м, 1Н),
2.95 (с, 3Н), 2.27-2.23 (м, 2Н), 1.85-1.71 (м, 4Н), 1.60-1.47 (м, 2Н).
no2
Соединение 248. 1-(4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(метил(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)циклогексилокси)этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 589.15; 'Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.05 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.75-7.69 (м, 2Н), 7.417.21 (м, 4Н), 6.98 (с, 1Н), 6.77 (дд, J=9.3, 3.0 Гц, 1Н), 4.28 (с, 2Н), 3.90-3.85 (м, 4Н), 3.74-3.71 (м, 1Н), 3.453.40 (м, 1Н), 3.32-3.31 (м, 4Н), 2.90 (с, 3Н), 2.28-2.24 (м, 2Н), 1.90-1.84 (м, 2Н), 1.70-1.46 (м, 4Н).
Соединение 253. 1 -(4-[[3-Хлор-5-(трифторметил)-1 -бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1 -ил)-2-[[4[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 663.30; 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.03 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 7.74 (м, 2Н), 6.98 (д, J=2.7 Гц, 1Н), 6.77 (дд, J=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 3.62 (м, 4Н), 3.41 (м, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.09 (м, 4Н), 1.54-1.2 (м, 4Н).
- 93 030814
Соединение 254. 2-[[4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-1-(4-[1-[5(трифторметил)- 1-бензофуран-2-ил]этил]пиперазин-1 -ил)этан-1 -он.
(ES, m/z): [M+H]+ 643.30; XH ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 8.07-8.02 (перекрывающийся д, 2Н), 7.78 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=9.0, 1.5 Гц, 1H), 7.41 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (д, J=1.5 Гц, 1H), 6.90 (с, 1H), 6.82 (дд, J=9.3, 2.4 Гц, 1H), 4.08 (м, 3H), 3.42 (м, 5Н), 3.27 (м, 1H), 2.50 (с, 2Н), 2.40 (м, 2Н), 1.90 (м, 4Н), 1.45 (д, J=7.2 Гц, 3H), 1.34-1.23 (м, 5Н).
Соединение 255. 2-1 -(4-[ 1 -[3-Хлор-5-(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]этил]пиперазин-1 -ил)-2[[4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 677.10; 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.98 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.93 (с, 1H), 7.75 (м, 2Н), 6.92 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.71 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 4.72 (ушир.с, 1H), 4.17 (с, 2Н), 3.69 (ушир.с, 4Н),
3.32 (м, 2Н), 3.00 (ушир.м, 4Н), 1.98 (м, 4Н), 1.72 (д, J=6.3 Гц, 3H), 1.30 (ушир. перекрывающийся м, 4Н).
Соединение 256. 2-[[4-[Метил[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-1-(4-[[5(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+643.10; XH ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.95 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.81 (с, 1H), 7.52 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.45 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.92 (м, 2Н), 6.77 (с, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.73 (с, 3H), 3.49 (м, 4Н), 3.25 (м, 1H), 2.81 (с, 3H), 2.52 (м, 4Н), 2.06 (м, 2Н), 1.69-1.43 (м, 4Н), 1.41-1.29 (м, 2Н).
Соединение 257. 2-[[4-[Метил[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-1-(4-[1[5-(трифторметил)-1 -бензофуран-2-ил]этил]пиперазин-1-ил)этан-1 -он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 657.15; 'H ЯМР (300 МГц, ДМСО-<16): δ 8.06 (д, J=9.0 Гц, 1H), 8.02 (с, 1H), 7.78 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=8.7, 1.8 Гц, 1H), 7.08 (перекрывающийся с и д, 2Н), 6.90 (с, 1H), 4.05 (перекрывающийся с и м, 3H), 3.87 (м, 1H), 3.45 (м, 4Н), 3.23 (м, 1H), 2.85 (с, 3H), 2.50 (м, 2Н), 2.38 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 1.55 (м, 4Н), 1.45 (д, J=6.9 Гц, 3H), 1.38 (м, 2Н).
Соединение 258. 1-(4-[[3-Хлор-5-(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1-ил)-2-[[4[метил[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 677.25; XH ЯМР (300 МГц, CDCb) δ 8.06 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.88 (с, 1H), 7.60 (м, 2Н), 6.98 (д, J=1.5 Гц, 1H), 6.76 (дд, J=6.6, 3.0 Гц, 1H), 4.17 (с, 2Н), 3.85 (ушир.с, 2Н), 3.66 (м, 4Н), 3.35 (м, 2Н), 2.87 (с, 3H), 2.62 (м, 4Н), 2.19 (м, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 1.65-1.35 (перекрывающийся м, 4Н).
Соединение 259. 1-(4-[1-[3-Хлор-5-(трифторметил)-1-бензофуран-2-ил]этил]пиперазин-1-ил)-2-[[4[метил-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 691.10; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d..)· δ 8.07 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.92-7.88 (м, 2Н), 7.74 (д, J=1.2, 9.0 Гц, 1H), 7.06 (перекрывающийся с и д, 2Н), 4.15 (кв, J=7.2 Гц, 1H), 4.08 (с, 2Н), 3.84 (м, 1H), 3.42 (м, 4Н), 3.20 (м, 1H), 2.83 (с, 3H), 2.50 (ушир.м, 4Н), 1.95 (м, 2Н), 1.51 (д, J=6.9 Гц, 3H), 1.50-1.21 (м, 6Н).
- 94 030814
Соединения 262 и 262-10. 1-(4-(^)-1-((Я)-5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-ил)этил) пиперазин-1ил)-2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси) этанон и 1-(4-(^)-1-(^)-5-фтор-2,3дигидробензофуран-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этанон. (E/S, m/z): [М+Н]+ 595.10; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.05 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.99 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.87 (д, J=7.8 Гц, 1H), 6.78 (м, 2Н), 6.65 (дд, J=4.2, 8.7 Гц, 1H), 4.80 (ушир.м, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.80-3.50 (перекрывающийся м, 5Н), 3.40 (м, 1H), 3.32-3.08 (м, 4Н), 2.90 (с, 3h), 2.78-2.48 (перекрывающийся м, 4Н), 2.24 (м, 2Н), 1.85 (м, 2Н), 1.70-1.40 (м, 4Н), 1.10 (д, J=5.1 Гц, 3H). (ES, m/z): [М+Н]+ 609.20; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCb): δ 8.05 (д, J=9.3 Гц, 1H), 6.99 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.88 (д, J=7.2 Гц, 1H),
6.76 (дд, J=3.0, 9.3 Гц, 2Н), 6.63 (м, 1Н), 4.80 (ушир.м, 1Н), 4.19 (с, 2Н), 3.72 (м, 1Н), 3.65-3.34 (перекрывающийся м, 6Н), 3.14 (псевдо д, J=9.0 Гц, 2Н), 2.90 (с, 3Н), 2.85 (м, 1Н), 2.69 (м, 3Н), 2.23 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.72-1.39 (перекрывающийся м, 4Н), 1.12 (д, J=^, 3Н).
Относительные стереохимические конфигурации являются предположительными.
Соединения 260 и 260-10. 1-(4-(^)-1-((Я)-5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-ил)этил)пиперазин-1ил)-2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этанон и 1-(4-(^)-1-(^)-5-фтор-2,3дигидробензофуран-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этанон. (E/S, m/z): [М+Н]+ 595.10; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCb): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 6.88 (м, 2Н), 6.79 (дд, J=8.4, 9.6 Гц, 1Н), 6.65 (м, 2Н), 4.82 (ушир.с, 1Н), 4.46 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 4.20 (с, 2Н), 3.75-
3.10 (м, 8Н), 2.80-2.45 (м, 4Н), 2.14 (м, 4Н), 1.50 (м, 2Н), 1.30 (м, 2Н), 1.10-1.08 (д, J=9.0 Гц, 3Н); (E/S, m/z): [М+Н]+ 595.10; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.03 (д, J=9.0 Гц, 1Н), 6.88 (м, 2Н), 6.79 (м, 1Н), 6.64 (м, 2Н), 4.80 (ушир.с, 1Н), 4.46 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 4.19 (с, 2Н), 3.69-3.32 (ушир.м, 6Н), 3.13 (м, 2Н), 2.86 (м, 1Н), 2.67 (ушир.с, 3Н), 2.14 (м, 4Н), 1.46 (м, 2Н), 1.28 (м, 2Н), 1.12 (д, J=6.0 Гц, 3Н).
Относительные стереохимические конфигурации являются предположительными.
Соединение 266. 2-[[4-[(4-Нитро-3-трифторметилфенил)амино]циклогексил]окси]-1-[4-(6бромхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 636; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (дд, J=9.2 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 7.63 (дд, J=8.9 Гц, 2.3 Гц, 1Н), 7.51 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 7.45 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.32 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 6.85 (дд, J=9.7 Гц, 2.4 Гц, 1Н), 4.22 (с, 2Н), 3.80-3.68 (м, 4Н), 3.62-3.54 (м, 4Н), 3.52-3.43 (м, 1Н), 3.42-3.34 (м, 1Н), 2.09-1.91 (м, 4Н), 1.45-1.18 (м, 4Н).
Соединение 269. 2-[(4-[Метил-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(6бромхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 650; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,): δ 8.06 (дд, J=9.2 Гц, 3.0 Гц, 2Н), 7.97 (д, J=2.2 Гц, 1Н), 7.63 (дд, J=8.9 Гц, 2.3 Гц, 1Н), 7.51 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 7.33 (д, J=9.2 Гц, 1Н), 7.14-7.05 (м, 2Н), 4.23 (с, 2Н), 3.99-3.90 (м, 1Н), 3.81-3.68 (м, 4Н), 3.63-3.55 (м, 4Н), 3.42-3.34 (м, 1Н), 2.90 (с, 3Н), 2.16-2.06 (м, 2Н), 1.72-1.56 (м, 4Н), 1.52-1.38 (м, 2Н).
Соединение 245. 2-[[(1г,4г)-4-[Метил[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]-1[4-[6-(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 640.35; 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.16 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 8.09 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 7.76 (м, 2Н), 7.33 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 7.09 (м, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 3.92 (перекрывающийся м, 5Н),
3.77 (м, 4Н), 3.49 (ушир.м, 1Н), 2.97 (с, 3Н), 2.27 (м, 2Н), 1.90-1.70 (м, 4Н), 1.62-1.48 (м, 2Н).
- 95 030814
Соединение 246. 1 - [4-(6-Хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-[[4- [метил [4-нитро-3 -(трифторметил)фенил]амино]циклогексил]окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 606.30; ‘H ЯМР (400 МГц, CDO3): δ 8.05 (д, J=9.6 Гц, 1H), 7.87 (с, 1H), 7.70-7.35 (перекрывающийся м, 3H), 7.00 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.98 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.77 (дд, J=2.8, 9.2 Гц, 1Н), 4.27 (с, 2Н), 3.94-3.68 (перекрывающийся м, 9Н), 3.42 (м, 1H), 2.90 (с, 3H), 2.28 (м, 2Н), 1.85 (м, 2Н), 1.69-1.40 (м, 4Н).
Соединение 247. 1-(4-(6-Фторхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(метил(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)циклогексилокси)этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 589.95; Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8.05-8.00 (м, 2Н), 7.71-7.68 (м, 1H), 7.37 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.25 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.08-7.01 (м, 2Н), 4.34 (с, 2Н), 3.88-3.71 (м, 9Н), 3.50-3.32 (м, 1H), 2.95 (с, 3H), 2.27-2.23 (м, 2Н), 1.85-1.71 (м, 4Н), 1.60-1.47 (м, 2Н).
Соединение 248. 1-(4-(6-Фторнафталин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(метил(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)циклогексилокси)этанон.
(ES, m/z): [М+Н]+ 589.15; Ή ЯМР (300 МГц, CDCh): δ 8.05 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.73 (перекрывающийся м, 2Н), 7.41-7.21 (перекрывающийся м, 4Н), 6.98 (с, 1H), 6.77 (дд, J=9.3, 3.0 Гц, 1H), 4.28 (с, 2Н), 3.88 (м, 4Н), 3.73 (м, 1H), 3.43 (м, 1H), 3.32 (м, 4Н), 2.90 (с, 3H), 2.26 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.72 (м, 2Н), 1.48 (м, 2Н).
н
Соединение 178. 1 - [4- [(5-Хлор-1 -бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 594.95; Ή ЯМР (400 МГц, CDCF): δ 8.04 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.51 (с, 1H), 7.41 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.19-7.26 (м, 1H), 6.84 (с, 1H), 6.63 (м, 2Н), 4.44 (д, J=7.2 Гц, 1H), 4.18 (с, 2Н), 3.51-3.85 (м, 6Н), 3.39-3.42 (м, 2Н), 2.56 (ушир.с, 4Н), 2.03-2.14 (м, 4Н), 1.41-1.59 (м, 2Н), 1.12-1.28 (м, 2Н).
н
Соединение 274. 2-[(4-[[4-Циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5хлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [M+H]+ 575; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 7.69 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.66 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.58 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.28 (дд, J=8.7 Гц, 2.2 Гц, 1H), 7.08 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (с, 1H), 6.84 (дд, J=8.7 Гц, 2.2 Гц, 1H), 6.79 (с, 1H), 4.11 (с, 2Н), 3.72 (с, 2Н) 3.49-3.26 (м, 6Н), 2.52-2.40 (м, 4Н), 2.02-1.86 (м, 4Н), 1.39-1.25 (м, 2Н), 1.23-1.11 (м, 2Н).
Соединение 275. 2-[(4-[Метил[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5хлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 609; ‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8.07 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.67 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.58 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.28 (дд, J=8.7 Гц, 2.2 Гц, 1H), 7.12-7.05 (м, 2Н), 6.80 (с, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.96-3.87 (м, 1H), 3.73 (с, 2Н), 3.50-3.40 (м, 4Н), 3.34-3.25 (м, 1H), 2.89 (с, 3H), 2.53-2.40 (м, 4Н), 2.08-1.99 (м, 2Н), 1.69-1.53 (м, 4Н), 1.46-1.33 (м, 2Н).
- 96 030814
Соединение 271. 2-[(4-[[4-Циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4-(6бромхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1 -он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 616; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 8.06 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.97 (д, J=2.3 Гц, 1H),
7.69 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.9 Гц, 2.3 Гц, 1H), 7.51 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.32 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.10 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.01(с, 1H), 6.85 (дд, J=8.7 Гц, 2.2 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.79-3.68 (м, 4Н), 3.62-3.55 (м, 4Н), 3.47-3.32 (м, 2Н), 2.07-2.00 (м, 2Н), 1.98-1.90 (м, 2Н), 1.43-1.31 (м, 2Н), 1.28-1.16 (м, 2Н).
Соединение 272. 2- [(4- [ [4-Циано-3-(трифторметил)фенил] амино] циклогексил)окси]-1-[4-(6хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 572; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 8.06 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.83 (д, J=2.4 Гц, 1H),
7.69 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.58 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.52 (дд, J=8.9 Гц, 2.4 Гц, 1H), 7.33 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.10 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.01(с, 1H), 6.85 (дд, J=8.7 Гц, 2.3 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.79-3.68 (м, 4Н), 3.62-3.54 (м, 4Н), 3.47-3.32 (м, 2Н), 2.08-2.00 (м, 2Н), 1.98-1.90 (м, 2Н), 1.44-1.31 (м, 2Н), 1.28-1.16 (м, 2Н).
Соединение 273. 2-[(4-[[4-Циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4-[6(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 606; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 8.23 (д, J=9.3 Гц, 1H), 8.17 (с, 1H), 7.66 (дд, J=8.9 Гц, 2.1 Гц, 1H), 7.72-7.66 (м, 3H), 7.39 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.10 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (с, 1H), 6.85 (дд, J=8.7 Гц, 2.2 Гц, 1H), 4.22 (с, 2Н), 3.86-3.75 (м, 4Н), 3.63-3.56 (м, 4Н), 3.47-3.32 (м, 2Н), 2.08-2.00 (м, 2Н), 1.98-1.90 (м, 2Н), 1.44-1.31 (м, 2Н), 1.28-1.16 (м, 2Н).
Соединение 281. 2-[(4-[Метил[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4-(6бромхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 630; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 8.06 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.97 (д, J=2.2 Гц, 1H),
7.76 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.9 Гц, 2.3 Гц, 1H), 7.51 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.33 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.13-7.07 (м, 2Н), 4.22 (с, 2Н), 3.94-3.84 (м, 1H), 3.79-3.69 (м, 4Н), 3.63-3.55 (м, 4Н), 3.41-3.32 (м, 1H), 2.85 (с, 3H), 2.14-2.05 (м, 2Н), 1.69-1.55 (м, 4Н), 1.51-1.38 (м, 2Н).
CN
Соединение 282. 2-[(4-[Метил[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(6хлорхинолин-2-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 586; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): δ 8.06 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.83 (д, J=2.1 Гц, 1H),
7.76 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.6-7.50 (м, 2Н), 7.33 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.14-7.05 (м, 2Н), 4.22 (с, 2Н), 3.94-3.84 (м, 1H), 3.81-3.68 (м, 4Н), 3.63-3.55 (м, 4Н), 3.41-3.32 (м, 1H), 2.85 (с, 3H), 2.14-2.05 (м, 2Н), 1.69-1.55 (м, 4Н), 1.51-1.38 (м, 2Н).
Пример 35. Получение соединения 283.
- 97 030814
Соединение 283. Получение 2-[(4-[метил[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-[6-(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]этан-1-она (№ 283).
К раствору 2- [(4- [[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1- [4- [6(трифторметил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-ил]этан-1-она (100 мг, 0.16 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли гидрид натрия (25 мг, 0.63 ммоль, 3.9 экв.), и полученную смесь перемешивали 30 мин. В полученную смесь затем добавляли иодметан (100 мг, 0.7 ммоль, 4 экв.) и перемешивали 5 дней. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, из которого выделяли очищенный продукт методом флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан, получая 2-[(4-[метил[4-циано-3(трифторметил)фенил]-амино]циклогексил)окси]-1-[4-[6-(трифторметил)хинолин-2-ил)пиперазин-1ил]этан-1-он в виде желтого твердого вещества (100 мг, 98%).
(CI, m/z): [M+H]+ 620; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.24 (д, J=9.3 Гц, 1H), 8.17 (с, 1H), 7.76 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.70 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.40 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.13-7.07 (м, 2Н), 4.23 (с, 2Н), 3.94-3.76 (м, 5Н), 3.63-3.57 (м, 4Н), 3.41-3.32 (м, 1H), 2.85 (с, 3H), 2.14-2.05 (м, 2Н), 1.69-1.57 (м, 4Н), 1.50-1.38 (м, 2Н).
Соединение 284. 2-[(4-[Метил[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(6хлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [M+H]+ 589. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 7.76 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.67 (с, 1H), 7.58 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.28 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.12-7.04 (м, 2Н), 6.79 (с, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.91-3.80 (м, 1H), 3.73 (с, 2Н), 3.51-3.39 (м, 4Н), 3.33-3.23 (м, 1H), 2.83 (с, 3H), 2.54-2.38 (м, 4Н), 2.07-1.97 (м, 2Н), 1.66-1.49 (м, 4Н), 1.46-1.31 (м, 2Н).
Соединение 285.
Стадия 5. Получение 2-[(4-[[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5фторбензоксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-она (№ 285).
(CI, m/z): [М+Н]+ 580; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.3 Гц, 1H), 7.77 (дд, J=4.3 Гц, 9.4 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.7 Гц, 2.6 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.26 (тд, J=9.6 Гц, 2.6 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H),
6.84 (дд, J=9.3 Гц, 2.5 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 3.51-3.38 (м, 5Н), 3.36-3.26 (м, 1H), 2.60-2.50 (м, 4Н), 2.04-1.88 (м, 4Н), 1.40-1.15 (м, 4Н).
н
Соединение 286. 2-[(4-[[4-Циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5фторбензоксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]этан-1 -он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 560; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 7.77 (дд, J=4.3 Гц, 9.0 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.8 Гц, 2.6 Гц, 1H), 7.26 (тд, J=9.0 Гц, 2.6 Гц, 1H), 7.08 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (с, 1H),
6.84 (дд, J=8.7 Гц, 2.2 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 3.51-3.27 (м, 6Н), 2.60-2.50 (м, 4Н), 2.02-1.86 (м, 4Н), 1.38-1.26 (м, 2Н), 1.24-1.12 (м, 2Н).
Соединение 287. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5хлорбензоксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]этан-1 -он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 595; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.86 (д, J=2.1 Гц, 1H),
7.78 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.47-7.40 (м, 2Н), 7.06 (с, 1H), 6.84 (дд, J=9.3 Гц, 2.4 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.93 (с, 2Н), 3.52-3.38 (м, 5Н), 3.36-3.26 (м, 1H), 2.60-2.50 (м, 4Н), 2.04-1.88 (м, 4Н), 1.40-1.15 (м, 4Н).
- 98 030814
Соединение 288: 2-[(4-[[4-циано-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5хлорбензоксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]этан-1 -он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 576; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 7.86 (д, J=2.1 Гц, 1H), 7.77 (д, J=8.7 Гц, 1H),
7.69 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.44 (дд, J=8.7 Гц, 2.3 Гц, 1H), 7.08 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (с, 1H), 6.84 (дд, J=8.7 Гц, 2.2 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.93 (с, 2Н), 3.50-3.26 (м, 6Н), 2.60-2.50 (м, 4Н), 2.02-1.86 (м, 4Н), 1.38-1.26 (м,
2Н), 1.24-1.12 (м, 2Н).
Соединение 297. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(6фторнафталин-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 589; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.98 (дд, J=9.1 Гц, 5.9 Гц, 1H), 7.88 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.85 (с, 1H), 7.68 (дд, J=10.4 Гц, 2.6 Гц, 1H), 7.54 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.46-7.37 (м, 2Н), 7.06 (с, 1H), 6.84 (дд, J=9.3 Гц, 2.5 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.65 (с, 2Н), 3.51-3.39 (м, 5Н), 3.32-3.27 (м, 1H), 2.45-2.33 (м, 4Н), 2.04-1.88 (м, 4Н), 1.41-1.14 (м, 4H).
Соединение 298. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-[1-(6фторнафталин-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 603; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.98 (дд, J=9.1 Гц, 5.8 Гц, 1H), 7.87 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.83 (с, 1H), 7.66 (дд, J=10.4 Гц, 2.6 Гц, 1H), 7.56 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.44-7.36 (м, 2Н), 7.05 (с, 1H), 6.83 (дд, J=9.3 Гц, 2.5 Гц, 1H), 4.08 (с, 2Н), 3.62 (кв, J=6.7 Гц, 1H), 3.48-3.35 (м, 5Н),
3.34-3.24 (м, 1H), 2.47-2.26 (м, 4Н), 2.00-1.85 (м, 4H), 1.39 (д, J=6.7 Гц, 3H), 1.35-1.12 (м, 4H).
н
Соединение 179. 1-[4-[(5-Фтор-1-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[(4-[[4-нитро-3(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]этан-1-он.
(ES, m/z): [М+Н]+ 579.15; 'H ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.41 (дд, J=3.9 Гц, 9.0 Гц, 1H), 7.27 (д, J=10.2 Гц, 1H), 7.07-7.14 (м, 1H), 6.97 (с, 1H), 6.83 (д, J=5.4 Гц, 1H), 6.60 (дд, J=2.7 Гц, 9.0 Гц, 1H), 4.37 (с, 2Н), 4.17 (с, 2Н), 4.01 (ушир.с, 4Н), 3.11-3.37 (перекрывающийся м, 6Н), 2.00-2.15 (м, 4Н), 1.15-1.44 (м, 4Н).
Соединение 304. 2- [(4- [ [4-Нитро-3 -(трифторметил) фенил] амино] циклогексил)окси]1-[4-[1-(5фторбензофуран-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 593; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.56 (дд, J=8.9 Гц, 4.2 Гц, 1H), 7.43-7.36 (м, 2Н), 7.10-7.03 (м, 2Н), 6.82 (дд, J=9.2 Гц, 2.4 Гц, 1H), 6.75 (с, 1H), 4.08 (с, 2Н), 3.98 (кв, J=7.0 Гц, 1H), 3.48-3.35 (м, 5Н), 3.33-3.23 (м, 1H), 2.58-2.45 (м, 2Н), 2.43-2.32 (м, 2Н), 2.00-1.83 (м, 4Н), 1.42 (д, J=7.0 Гц, 3H), 1.34-1.09 (м, 4Н).
Соединение 318. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(4,6дихлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 629; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСЮ-сД: δ 8.06 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.70 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.51 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.91 (с, 1H), 6.84 (дд, J=9.2 Гц, 2.3 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.77 (с, 2Н), 3.50-3.38 (м, 5Н), 3.36-3.27 (м, 1H), 2.53-2.39 (м, 4Н), 2.03-1.87 (м, 4Н), 1.39-1.14 (м, 4Н).
- 99 030814 ci
Соединение 319. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5,7дихлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1 -ил]этан-1 -он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 629; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.81 (с, 1H), 7.45 (д, J=1.6 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.90 (с, 1H), 6.84 (дд, J=9.3 Гц, 2.5 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Η),
3.75 (с, 2Η), 3.50-3.38 (м, 5Η), 3.36-3.27 (м, 1H), 2.52-2.40 (м, 4Η), 2.03-1.87 (м, 4Η), 1.39-1.14 (м, 4Η).
Соединение 320. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(4,5дифторбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 597; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.48-7.40 (м, 2Η), 7.387.29 (м, 1H), 7.06 (с, 1H), 7.01 (с, 1H), 6.84 (дд, J=9.3 Гц, 2.5 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Η), 3.73 (с, 2Η), 3.49-3.39 (м, 5Η), 3.35-3.27 (м, 1H), 2.52-2.41 (м, 4Η), 2.03-1.88 (м, 4Η), 1.39-1.14 (м, 4H).
н
Соединение 321. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(5-хлор-7бромбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 673; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.72 (д, J=2.0 Гц, 1H),
7.60 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.93 (с, 1H), 6.84 (дд, J=9.3 Гц, 2.3 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Η), 3.77 (с, 2Η), 3.50-3.38 (м, 5Η), 3.36-3.26 (м, 1H), 2.53-2.40 (м, 4Η), 2.03-1.87 (м, 4Η), 1.38-1.13 (м, 4Η).
н
Соединение 322. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-(6хлорбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 595; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.73 (с, 1H), 7.61 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.26 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.87-6.80 (м, 2Η), 4.12 (с, 2Η), 3.72 (с, 2Η) 3.48-3.38 (м, 5Η), 3.36-3.27 (м, 1H), 2.52-2.39 (м, 4Η), 2.03-1.87 (м, 4Η), 1.39-1.14 (м, 4Η).
н
Соединение 323. 2- [(4- [[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси] 1 -[4-(5метоксибензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 591; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.42 (д, J=9.0 Гц, 2Η),
7.10 (д, J=2.6 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.85 (дд, J=8.9 Гц, 2.6 Гц, 2Η), 6.71 (с, 1H), 4.12 (с, 2Η), 3.75 (с, 3H),
3.68 (с, 2Η), 3.48-3.38 (м, 5Η), 3.36-3.27 (м, 1H), 2.50-2.38 (м, 4Η), 2.03-1.88 (м, 4Η), 1.38-1.14 (м, 4Η).
н
Соединение 325. 2- [(4- [[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1 -[4-(5,6дифторбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 596; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.80 (дд, J=10.6 Гц, 6.6
Гц, 1H), 7.65 (дд, J=10.5 Гц, 8.2 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.86-6.80 (м, 2Η), 4.12 (с, 2Η),
3.71 (с, 2Η), 3.48-3.39 (м, 5Η), 3.35-3.28 (м, 1H), 2.50-2.39 (м, 4Η), 2.03-1.88 (м, 4Η), 1.39-1.15 (м, 4Η).
н
- 100 030814
Соединение 326. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-[5(трифторметокси)бензофуран-2-илметил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 645; 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.67 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.42 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.25 (дд, J=8.9 Гц, 2.5 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.87 (с, 1H), 6.84 (дд, J=9.2 Гц, 2.5 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.74 (с, 2Н), 3.49-3.39 (м, 5Н), 3.35-3.27 (м, 1H), 2.51-2.41 (м, 4Н), 2.02-1.86 (м, 4Н), 1.38-1.14 (м, 4Н).
о
Соединение 338. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]1-[4-[5(трифторметил)бензотиазол-2-карбонил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 660; 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8.52 (с, 1H), 8.48 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.92 (дд, J=8.5 Гц, 1.4 Гц, 1H), 7.45 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.07 (с, 1H), 6.85 (д, J=9.0 Гц, 1H), 4.37-4.26 (м, 2Н), 4.21 (с, 2Н), 3.81-3.62 (м, 2Н), 3.67-3.56 (м, 4Н), 3.52-3.34 (м, 2Н), 2.09-1.90 (м, 4Н), 1.45-1.14 (м, 4Н).
Соединение 299. 2-[(4-[[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1-[4-(5бромбензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 641; 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.44 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.37 (с, 1H), 7.22 (дд, J=8.5 Гц, 2.2 Гц, 1H), 7.07 (с, 1H), 6.85 (дд, J=9.2 Гц, 2.3 Гц, 1H), 6.71(д, J=8.4 Гц, 1H), 5.04-4.90 (м, 1H) 4.13 (с, 2Н), 3.52-3.22 (м, 6Н) 2.99-2.91 (м, 1H), 2.69-2.62 (м, 1H), 2.59-2.41 (м, 6Н), 2.06-1.90 (м, 4Н), 1.42-1.16 (м, 4H).
Соединение 380. 2- [(4- [[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]амино]циклогексил)окси]-1- [4- [5-[4(трифторметил)фенил]2,3-дигидробензофуран-2-илметил]пиперазин-1-ил]этан-1-он.
(CI, m/z): [М+Н]+ 706; 'И ЯМР (400 МГц, CD2Cl2): δ 8.01 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.69-7.64 (м, 4Н), 7.46 (с, 1H), 7.39 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.87 (д, J=2.5 Гц, 1H), 6.84 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.67 (дд, J=9.1 Гц, 2.6 Гц, 1H), 4.63 (д, J=8.0 Гц, 1H), 4.17 (с, 2Н), 3.66-3.29 (м, 6Н), 3.08-3.02 (м, 1H), 2.86-2.49 (м, 5Н), 2.18-2.06 (м, 4Н), 1.591.20 (м, 7Н).
Соединение 375. 1 - [4-(5,7-Дифторбензооксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-2- [4-(4-нитро-3 трифторметилфениламино)циклогексилокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 597; 'H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8.05 (д, J=9.23 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.86 Гц,
1H), 7.31 (дд, J=8.44, 2.44 Гц, 1H), 7.24 (ддд, J=11.08, 9.81, 2.39 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 6.92 (д, J=2.98 Гц,
1H), 6.84 (дд, J=9.27, 2.49 Гц, 1H), 4.12 (с, 2Н), 3.76 (с, 2Н), 3.44 (ушир.с, 5Н), 2.44 (ушир.с, 4Н), 1.95-2.02 (м, 2Н), 1.92 (д, J=11.86 Гц, 2Н), 1.27-1.39 (м, 2Н), 1.17-1.26 (м, 2Н); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО^): δ м.д. -133.63 (дт, J=11.21, 2.97 Гц, 1F) -117.37 - -117.11 (м, IF)-59.15 (с, 3F).
- 101 030814
Стадия 1. Получение 2-амино-4-трифторметилфенола.
2-Нитро-4-трифторметилфенол (340 мкл, 2.41 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и пропускали через реактор с каталитическим картриджем 10% Pd/C при нормальной температуре и давлении. Элюент упаривали при пониженном давлении, получая 2-амино-4-трифторметилфенол в виде светлокоричневого твердого вещества (438 мг, 100%). (CI, m/z): [М+Н]+ 178, [М-Н]- 176; 1Н ЯМР (CDCl3): δ 6.96 (д, J=2.0 Гц, 1Н), 6.89-6.94 (м, 1Н), 6.74 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 4.10 (ушир.с, 2Н).
Стадия 2. Получение 2-хлорметил-5-трифторметилбензоксазола.
2-Хлор-1,1,1-триэтоксиэтан (410 мкл, 2.15 ммоль) добавляли в суспензию 2-амино-4трифторметилфенола (370 мг, 1.79 ммоль) в уксусной кислоте (7 мл); во время добавления раствор начинал становиться прозрачным. Раствор нагревали до 120°С (температура вне колбы). Через три часа смесь охлаждали, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Очистка методом хроматографии на силикагеле, при элюировании в градиенте от 0 до 10% этилацетата в гептане, дала 2-хлорметил-5трифторметилбензоксазол в виде желтого масла (324 мг, 77%). (CI, m/z): [М+Н]+ 236; 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.05 (с, 1Н), 7.66-7.73 (м, 2Н), 4.79 (с, 2Н); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3): δ м.д. -61.26 (с, 3F).
Стадия 3. Получение 2-[4-(4-нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5трифторметил-бензооксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]этанона (№ 376).
Ξ
Смесь 2-хлорметил-5-трифторметилбензоксазола (50 мг, 0.214 ммоль), 2-[4-(4-Нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-пиперазин-1-ил-этанона гидрохлорида (100 мг, 0.214 ммоль), карбоната калия (60 мг, 0.428 ммоль) и ДМФА (1 мл) нагревали при 100°С 2 ч, после чего реакционную смесь охлаждали, разбавляли добавлением EtOAc(60 мл), промывали водой (2х40 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1х40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая оранжевый остаток, который очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя в граденте от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая 2-[4-(4-нитро-3трифторметилфениламино)циклогексилокси] -1- [4-(5-трифторметил-бензооксазол-2-илметил)пиперазин1-ил]этанон в виде густого оранжевого твердого вещества (69 мг, 51%). (CI, m/z): [М+Н]+ 360; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8.17 (с, 1Н), 8.05 (д, J=9.23 Гц, 1Н), 7.97 (д, J=8.54 Гц, 1Н), 7.77 (дд, J=8.57, 1.44 Гц, 1Н), 7.43 (д, J=7.71 Гц, 1Н), 7.06 (с, 1Н), 6.84 (дд, J=9.30, 2.51 Гц, 1Н), 3.99 (с, 2Н) 4.12 (с, 2Н), 3.45 (ушир.с, 5Н), 2.52-2.64 (м, 4Н), 1.95-2.04 (м, 2Н), 1.92 (д, J=10.59 Гц, 2Н), 1.28-1.40 (м, 2Н), 1.19-1.27 (м, 2Н); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-06): δ м.д. -59.45 (с, 3F) -59.17 (с, 3F).
Соединение 233. 1-[4-(6-Хлор-2-нафтил)пиперазин-1-ил]-2-[4-[4-нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 591; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 7.72 (д, J=1.9 Гц, 1Н), 7.66 (дд, J=17.5, 9.0 Гц, 2Н), 7.37 (дд, J=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.29 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.10 (д, J=2.3 Гц, 1Н),
6.85 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 6.64 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1Н), 4.45 (д, J=7.9 Гц, 1Н), 4.27 (с, 2Н), 3.72-3.88 (м, 4Н), 3.35-3.55 (м, 2Н), 3.30 (д, J=4.3 Гц, 4Н), 2.17 (д, J=10.2 Гц, 4Н), 1.43-1.55 (м, 2Н), 1.24-1.37 (м, 2Н).
- 102 030814
1-[4-(6-Хлор-4-метил-2-хинолил)пиперазин-1-ил]-2-[4-[4-нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси] этанон (№ 270).
(CI, m/z): [М+Н]+ 606; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.76 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.65 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.49 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.82-6.90 (м, 2Н), 6.64 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.46 (д, J=7.7 Гц, 1H), 3.65-3.89 (м, 8Н), 4.27 (с, 2Н), 3.32-3.54 (м, 2Н), 2.59 (д, J=0.6 Гц, 3H), 2.16 (д, J=10.1 Гц, 4Н), 1.43-1.55 (м, 2Н), 1.25-1.36 (м, 2Н).
1- [4-(6-Фтор-4-метил-2-хинолил)пиперазин-1-ил]-2-[4-[4-нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси] этанон (№ 99).
(CI, m/z): [М+Н]+ 590; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.71 (дд, J=9.1, 5.4 Гц, 1H), 7.42 (дд, J=9.8, 2.8 Гц, 1H), 7.30-7.37 (м, 1H), 6.89 (с, 1H), 6.85 (д, J=2.6 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.46 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 3.65-3.86 (м, 8Н), 3.33-3.55 (м, 2Н), 2.59 (с, 3H), 2.10-2.25 (м,
Соединение 277. 1-[4-(6-Бром-4-метил-2-хинолил)пиперазин-1-ил]-2-[4-[4-нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+2]+ 652; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 7.92 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.54-7.66 (м, 2Н), 6.83-6.88 (м, 2Н), 6.64 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.45 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 3.673.89 (м, 8Н), 3.34-3.54 (м, 2Н), 2.59 (с, 3H), 2.16 (д, J=10.3 Гц, 4Н), 1.44-1.55 (м, 2Н), 1.23-1.37 (м, 2Н).
Соединение 278. 4- [[4- [2- [4-(6-Хлор-2-нафтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси]циклогексил] амино]2-метилбензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 571; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.72 (д, J=1.9 Гц, 1H), 7.66 (дд, J=17.6, 9.0 Гц, 2Н), 7.55 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.37 (дд, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 7.28-7.31 (м, 1H), 7.10 (д, J=2.2 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 4.24-4.35 (м, 3H), 3.73-3.89 (м, 4Н), 3.22-3.54 (м, 6Н), 2.10-2.25 (м, 4Н), 1.41-1.54 (м, 2Н), 1.21-1.35 (м, 2Н).
Пример 37. Получение соединения 235.
Соединение 235
- 103 030814
F-
Стадия 1. Получение 2-(бромметил)-5-фтор-1,3-бензотиазола.
NBS, ΑΙΒΝ
----------*•tfA. СС|4
Смесь 5-фтор-2-метил-1,3-бензотиазола (500 мг, 2.99 ммоль), NBS (600 мг, 3.37 ммоль) и AIBN (125 мг, 0.76 ммоль) в тетрахлориде углерода (25 мл) кипятили 20 ч в атмосфере азота при перемешивании. Полученный раствор затем упаривали, получая остаток, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1%-ным раствором этилацетата в петролейном эфире, получая 2(бромметил)-5-фтор-1,3-бензотиазол в виде желтого твердого вещества (150 мг, 20%). ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.81 (дд, J=8.8, 5.2 Гц, 1H), 7.70 (дд, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.23-7.16 (м, 1H), 4.80 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-фтор-2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-бензотиазола.
|-··ΛΝΗ нО
%ϋθ3 ацетонитрил
Смесь 2-(бромметил)-5-фтор-1,3-бензотиазола (150 мг, 0.61 ммоль), карбоната калия (253 мг, 1.83 ммоль) и пиперазина (263 мг, 3.05 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) кипятили 4.5 ч при перемешивании и затем упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 х 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 5-фтор-2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-бензотиазол в виде неочищенного желтого твердого вещества (130 мг). (ES, m/z): [М+Н]+ 252.1; ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.81 (дд, J=8.8, 5.2 Гц, 1H), 7.70 (дд, J=9.6, 2.4 Гц, 1H), 7.16-7.11 (м, 1H), 3.93 (с, 2Н), 2.97-2.93 (м, 4Н), 2.64-2.63 (м, 4Н), 1.98 (с, 1H).
Стадия 3. Получение 1-(4-((5-фторбензо[й]тиазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(-4-(4-нитро-3(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этанона (№ 235).
О CF.
А ТО, NO2
н
CF.
ΝΟ2
н
Смесь 5-фтор-2-(пиперазин-1-илметил)-1,3-бензотиазола (130 мг, 0.52 ммоль), EDAC-HCl (149 мг, 0.78 ммоль), HOBt (105 мг, 0.78 ммоль) и триэтиламина (157 мг, 1.55 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали 1 ч при комнатной температуре перед добавлением 2-(4-(4-нитро-3(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)уксусной кислоты (187 мг, 0.52 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, раствор разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали методом ВЭЖХ, получая 1-(4-((5-фторбензо [й]тиазол-2ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(-4-(4-нитро-3-(трифторметил)фениламино)циклогексилокси)этанон в виде желтого твердого вещества (162.0 мг, 53 %). (ES, m/z): [М+Н]+ 596.00; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01 (д, J=9.0 Гц, 1H),7.87 (дд, J=8.7, 4.8 Гц, 1H), 7.72 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 7.29-7.23 (м, 1Н), 6.84 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.62 (дд, J=9.0, 2.1 Гц, 1H), 5.52 (ушир.с, 1H), 4.47 (с, 2Н), 4.20 (с, 2Н), 3.93-3.90 (м, 4Н), 3.43-
3.33 (м, 2Н), 3.22-3.19 (м, 4Н), 2.11-2.01 (м, 4Н), 1.48-1.37 (м, 2Н), 1.32-1.21 (м, 2Н).
Соединение 294. 4-[[4-[2-[4-[(5-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси]циклогексил]амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 576; ‘H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ.7.81 (дд, J=8.8, 5.1 Гц, 1H), 7.66 (дд, J=9.4, 2.4 Гц, 1H), 7.55 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.17 (тд, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 4.34 (д, J=7.4 Гц, 1H), 4.20 (с, 2Н), 3.99 (с, 2Н), 3.54-3.78 (м, 4Н), 3.28-3.50 (м, 2Н), 2.67 (т, J=4.9 Гц, 4Н), 2.13 (д, J=8.8 Гц, 4Н), 1.38-1.53 (м, 2Н), 1.23-1.29 (м, 2Н).
Соединение 291. 1 - [4- [(5 -Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]пиперазин-1 -ил]-2-[4-[4-нитро-3 (трифторметил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 612; ‘H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.96 (д, J=1.9 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.37 (дд, J=8.5, 1.9 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.2 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 4.48 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 3.99 (с, 2Н), 3.58-3.77 (м, 4Н), 3.33-3.49 (м, 2Н), 2.67 (т, J=4.9 Гц, 4Н), 2.14
- 104 030814 (д, J=11.0 Гц, 4Н), 1.41-1.53 (м, 2Н), 1.23-1.34 (м, 2Н).
Соединение 292. 4-[[4-[2-[4-[(5-Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтокси]циклогексил]амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 592; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.96 (д, J=1.9 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.55 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.37 (дд, J=8.5, 2.0 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=8.6, 2.3 Гц, 1H), 4.30 (д, J=7.7 Гц, 1H), 4.20 (с, 2Н), 3.99 (с, 2Н), 3.55-3.76 (м, 4Н), 3.28-3.49 (м, 2Н), 2.58-2.74 (м, 4Н), 2.13 (д, J=8.5 Гц, 4Н), 1.38-1.53 (м, 2Н), 1.18-1.35 (м, 2Н).
Соединение 301. 4- [[4- [2-Оксо-2-[4-[[5-(трифторметил)- 1,3-бензотиазол-2-ил]метил]пиперазин-1 ил]этокси]циклогексил]амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 626; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.24 (с, 1H), 8.00 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.4, 1.4 Гц, 1H), 7.55 (д, J=8.6 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 4.31 (д, J=7.3 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 4.02 (с, 2Н), 3.59-3.77 (м, 4Н), 3.30-3.48 (м, 2Н), 2.59-2.80 (м, 4Н), 2.13 (д, J=9.9 Гц, 4Н), 1.38-1.54 (м, 2Н), 1.22-1.32 (м, 2Н).
Соединение 302. 2-[4-[4-Нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси]-1-[4-[[5-(трифторметил)1,3-бензотиазол-2-ил]метил]пиперазин-1-ил]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 646; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.24 (с, 1H), 8.01 (т, J=8.2 Гц, 2Н), 7.63 (дд, J=8.5, 1.4 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.6 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.39-4.57 (м, 1H), 4.21 (с, 2Н), 4.03 (с, 2Н), 3.59-3.80 (м, 4Н), 3.33-3.50 (м, 2Н), 2.68 (т, J=5.0 Гц, 4Н), 2.14 (д, J= 11.0 Гц, 4Н), 1.41-1.53 (м, 2Н), 1.30 (м, 2Н).
Соединение 324. 2- [4- [4-Нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси]-1-[4-[2-[5(трифторметил)бензофуран-2-ил]этил]пиперазин-1 -ил]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 643; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.49 (д, J=1.1 Гц, 2Н), 6.85 (д, J=2.5 Гц, 1H), 6.63 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.53 (с, 1H), 4.51 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.20 (с, 2Н), 3.52-3.71 (м, 4Н), 3.32-3.50 (м, 2Н), 2.97-3.08 (м, 2Н), 2.77-2.88 (м, 2Н), 2.54 (т, J=4.8 Гц, 4Н), 2.15 (д, J=10.6 Гц, 4Н), 1.40-1.55 (м, 2Н), 1.27-1.34 (м, 2Н).
Соединение 330. 1-[4-[1-Метил-2-[5-(трифторметил)бензофуран-2-ил]этил]пиперазин-1-ил]-2-[4-[4нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 657; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.02 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.49 (д, J=1.1 Гц, 2Н), 6.85 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.52 (с, 1H), 4.45 (д, J=7.5 Гц, 1H), 4.16-4.23 (м, 2Н), 3.63-3.51 (м, 4Н), 3.46-3.38 (м, 2Н), 3.21-3.16 (м, 1H), 3.04-3.09 (м, 1H), 3.02-3.10 (м, 1H), 2.74 (дд, J=14.9, 8.2 Гц, 1H), 2.55-2.65 (м, 3H), 2.13-2.16 (м, 4H), 1.43-1.51 (м, 2Н), 1.24-1.34 (м, 2Н), 1.09 (д, J=6.6 Гц, 3H).
Пример 38. Получение соединения 331.
- 105 030814
Соединение 331
tBuO
so2cf3 η
Стадии 1-7.
Получение 2-пиперазин-1-ил-6-(трифторметил)хинолина гидрохлорида описано в синтезе соединения 89, за исключением того, что использовали ВОС-пиперазин вместо пиперазина.
Стадия 8. Получение (транс)-4,-4(дибензиламино)циклогексанола.
В перемешиваемый раствор (транс)-4-аминоциклогексанола (5 г, 43 ммоль, 1 экв.) в 200 мл ацетонитрила добавляли карбонат калия (21 г, 152 ммоль, 1 экв.) и бензилбромид (10.3 мл, 86.8 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном, и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли дихлорметаном, промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая (транс)-4,-4(дибезиламино)циклогексанол в виде белого твердого вещества (8.9 г, 70%); (CI, m/z): [М+Н]+ 296; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.34-7.39 (м, 4Н), 7.27-7.33 (м, 4Н), 7.18-7.25 (м, 2Н), 3.62 (с, 4Н), 3.50-3.60 (м, 1Н), 2.48-2.59 (м, 1Н), 2.01 (м, 2Н), 1.86-1.95 (м, 2Н), 1.58 (ушир.с, 1Н), 1.38-1.50 (м, 2Н), 1.14-1.26 (м, 2Н).
Стадия 9. Получение трет-бутил 2-[4-(дибензиламино)циклогексокси] ацетата
□u4NrlSU4, 50% NaOH толуол (Транс)-4,4(дибензиламино)циклогексанол (8 г, 27 ммоль, 1 экв.) растворяли в толуоле (100 мл) и смешивали с тетрабутиламмония гидросульфатом (0.46 г, 1.35 ммоль, 0.05 экв.) и трет-бутил бромацетатом (6 мл, 40.61 ммоль, 1.5 экв.). Прикапывали раствор гидроксида натрия (26 мл, 50-ный в воде) при интенсивном перемешивании. Полученную смесь перемешивали 3 дня при комнатной температуре. После разделения фаз, органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этил ацетат/гептан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая трет-бутил 2-[4(дибензиламино)циклогексокси]ацетат (6.2 г, 56 %); (CI, m/z): [М+Н]+ 410; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.33-7.39 (м, 4Н), 7.27-7.32 (м, 4Н), 7.18-7.24 (м, 2Н), 3.97 (с, 2Н), 3.61 (с, 4Н), 3.21-3.31 (м, 1Н), 2.48-2.59 (м, 1Н), 2.05-2.15 (м, 2Н), 1.88-1.98 (м, 2Н), 1.48 (с, 9Н), 1.33-1.45 (м, 2Н), 1.15-1.27 (м, 2Н).
Стадия 10. Получение трет-бутил 2-(4-аминоциклогексокси)ацетата.
OtBu
OtBu
Н2, 10% Pd(OH)2
NH2
Метанол трет-Бутил 2-[4-(дибензиламино)циклогексокси] ацетат (6 г, 15 ммоль, 1 экв.) растворяли в метаноле (200 мл) и прокачивали через реактор для гидрирования Н-Cube® с каталитическим картриджем, содержащим 10% Pd(O^2 (CatCart), при полном потоке водорода и нормальном давлении при 40°С 3 ч. Рас
- 106 030814 творитель удаляли в вакууме, получая трет-бутил 2-(4-аминоциклогексокси)ацетат (3.3 г, 98%); (CI, m/z): [M+H]+ 230; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.99 (с, 2Н), 3.31 (тт, J=10.7, 4.2 Гц, 1H), 2.71 (тт, J=10.8, 3.9 Гц, 1H), 2.00-2.11 (м, 2Н), 1.83-1.93 (м, 2Н), 1.46-1.51 (м, 9Н), 1.29-1.44 (м, 4Н), 1.06-1.19 (м, 2Н).
Стадия 11. Получение трет-бутил 2-[4-[4-(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]ацетата.
Суспензию трет-бутил 2-(4-аминоциклогексокси)ацетата (0.5 г, 1.7 ммоль, 1 экв.), 1-бром-4(трифторметилсульфонил)бензола (0.4 г, 1.7 ммоль, 1 экв.), карбоната цезия (1.4 г, 4.3 ммоль, 2.5 экв.) и BINAP (54 мг, 0.08 ммоль, 0.05 экв.) в толуоле (15 мл) продували азотом 10 мин перед добавлением в реакционную смесь Pd(OAc)2 (19 мг, 0.08 ммоль, 0.05 экв.). Газообразный азот продували через реакционную смесь еще 10 мин, и содержимое нагревали при 100°С в атмосфере азота 3 ч. Охлаждали смесь до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали через Celite® и упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая трет-бутил 2-[4-[4(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]ацетат (0.73 г, 77%); (CI, m/z): [M+H]+ 438; *H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.74 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 6.56-6.70 (м, 2Н), 4.44 (д, J=7.4 Гц, 1H), 4.02 (с, 2Н), 3.32-3.49 (м, 2Н), 2.07-2.25 (м, 4Н), 1.44-1.55 (м, 11H), 1.21-1.35 (м, 2Н).
Стадия 12. Получение соли трифторуксусной кислоты с 2-[4-[4-(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]уксусной кислотой.
Раствор трет-бутил 2-[4-[4-(трифторметилсульфонил) анилино]циклогексокси]ацетата (0.7 г, 1.6 ммоль, 1 экв.) в трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Полученную смесь упаривали в вакууме, удаляя избыток трифторуксусной кислоты. Полученный сырой продукт сушили в высоком вакууме в течение ночи, получая 2-[4-[4(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]уксусную кислоту в виде светло-коричневого сиропа (0.79 г, 100%); (CI, m/z): [М+Н]+ 382; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.65 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 6.76 (д, J=9.2 Гц, 2Н), 4.13 (с, 2Н), 3.37-3.51 (м, 2Н), 2.03-2.20 (м, 4Н), 1.26-1.54 (м, 4Н).
Стадия 13. Получение 1-[4-[6-(трифторметил)-2-хинолил]пиперазин-1-ил]-2-[4-[4-(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]этанона (№ 331).
К раствору 2-[4-[4-(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]уксусной кислоты (75 мг, 0.19 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (1 мл) добавляли EDAC-HCl (56 мг, 0.29 ммоль, 1.5 экв.), HOBt (39 мг, 0.29 ммоль, 1.5 экв.), 4-метилморфолин (0.21 мл, 1.96 ммоль, 10 экв.) и 2-пиперазин-1-ил-6(трифторметил)хинолина гидрохлорид (62 мг, 0.19 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и упаривали в вакууме для удаления ДМФА. Остаток от упаривания разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая 89 мг 1-[4-[6-(трифторметил)-2-хинолил]пиперазин-1-ил]-2-[4-[4-(трифторметилсульфонил) анилино]циклогексокси]этанона в виде белого твердого вещества (70%); (CI, m/z): [М+Н]+ 645; ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.99 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.92 (с, 1H), 7.69-7.81 (м, 4Н), 7.06 (д, J=9.2 Гц, 1H), 6.63 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 4.44 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 3.86-3.97 (м, 2Н), 3.80 (м, 4Н), 3.69-3.76 (м, 2Н), 3.35-3.55 (м, 2Н), 2.12-2.25 (м, 4Н), 1.45-1.55 (м, 2Н), 1.26-1.35 (м, 2Н).
Соединение 344. 1-[4-[[5-(Трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил]пиперазин-1-ил]-2-[4-[4(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 665; Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.24 (с, 1H), 8.00 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.74 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 7.63 (дд, J=8.4, 1.4 Гц, 1H), 6.60-6.68 (м, 2Н), 4.43 (д, J=7.3 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Н), 4.02 (с, 2Н), 3.603.75 (м, 4Н), 3.35-3.48 (м, 2Н), 2.65-2.72 (м, 4Н), 2.11-2.20 (м, 4Н), 1.41-1.52 (м, 2Н), 1.27-1.33 (м, 2Н).
- 107 030814
Соединение 378. 1-[4-[[5-(Трифторметил)-2,3-дигидробензофуран-2-ил]метил]пиперазин-1 -ил]-2-[4[4-(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 650; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.71 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.33-7.44 (м, 2Н), 6.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.55-6.65(м, 2Н), 4.95-5.11 (м, 1H), 4.44 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.18 (с, 2Н), 3.52-3.69 (м, 4Н), 3.24-3.45 (м, 3H), 3.00 (дд, J=15.8, 7.7 Гц, 1H), 2.77 (дд, J=13.6, 7.5 Гц, 1H), 2.51-2.67 (м, 5Н), 2.12 (м, 4н), 1.38-1.50 (м, 2Н), 1.23-1.31 (м, 2Н).
Соединение 379. 1-[4-[(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[4-[4(трифторметилсульфонил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 600; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.74 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 6.88 (дд, J=7.9, 2.6 Гц, 1H), 6.76-6.83 (м, 1H), 6.69 (дд, J=8.6, 4.2 Гц, 1H), 6.61-6.66 (м, 2Н), 4.92-5.04 (м, 1H), 4.43 (д, J=7.3 Гц, 1H), 4.20 (с, 2Н), 3.54-3.71 (м, 4Н), 3.34-3.49 (м, 2Н), 3.27 (дд, J=15.8, 9.1 Гц, 1H), 2.97 (дд, J=15.6, 8.1 Гц, 1H), 2.79 (дд, J=13.5, 7.6 Гц, 1H), 2.53-2.68 (м, 5Н), 2.09-2.21 (м, 4Н), 1.41-1.52 (м, 2Н), 1.27-1.34 (м, 2Н).
Соединение 335. 4-[[4-[2-Оксо-2-[4-(3-хинолил)пиперазин-1-ил]этокси]циклогексил]амино]-2(трифторметил)бензонитрил.
(CI, m/z): [М+Н]+ 538; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.81 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.02 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.70 (дд, J=8.1, 1.2 Гц, 1H), 7.46-7.61 (м, 3H), 7.38 (д, J=2.7 Гц, 1H), 6.81 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.66 (дд, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 4.32 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 3.77-3.92 (м, 4Н), 3.27-3.49 (м, 6Н), 2.08-2.22 (м, 4Н), 1.431.55 (м, 2Н), 1.26-1.34 (м, 2Н).
Соединение 336. 2-[4-[4-Нитро-3-(трифторметил)анилино]циклогексокси]-1-[4-(3-хинолил)пиперазин-1-ил]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 558; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.81 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.02 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.71 (дд, J=8.1, 1.1 Гц, 1H), 7.48-7.60 (м, 2Н), 7.38 (д, J=2.8 Гц, 1H), 6.85 (д, J=2.5 Гц, 1H), 6.64 (дд, J=9.1, 2.6 Гц, 1H), 4.46 (д, J=7.6 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 3.77-3.92 (м, 4Н), 3.37-3.53 (м, 2Н), 3.32 (м, 4Н), 2.10-2.24 (м, 4Н), 1.46-1.56 (м, 2Н), 1.27-1.35 (м, 2Н).
Соединение 377. 1-[4-[(5-Фтор-2-метил-3H-бензофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[4-[4-нитро3-(трифторметил)анилино]циклогексокси]этанон.
(CI, m/z): [М+Н]+ 595; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.01 (д, J=9.1 Гц, 1H), 6.82-6.90 (м, 2Н), 6.78 (тд, J=8.9, 2.8 Гц, 1H), 6.55-6.66 (м, 2Н), 4.59 (д, J=7.7 Гц, 1H), 4.17 (с, 2Н), 3.32-3.61 (м, 6Н), 3.26 (д, J=15.7 Гц, 1H), 2.88 (д, J=15.7 Гц, 1H), 2.49-2.68 (м, 6Н), 2.13 (д, J=10.6 Гц, 4Н), 1.38-1.53 (м, 5Н), 1.25-
1.33 (м, 2Н).
Пример 39. Получение соединения 400.
- 108 030814
Соединение 400
2-[4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5-трифторметил-бензооксазол2-ил)пиперазин-1-ил]этанон: (CI, m/z): [M+H]+ 616; 1Η ЯМР (ДМСО-Д6): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=5.1, 3.3 Гц, 2Η), 7.45 (д, J=7.4 Гц, 1H), 7.40 (дд, J=8.7, 1.5 Гц, 1Η), 7.06 (с, 1H), 6.85 (дд, J=9.3, 2.4 Гц, 1H), 4.22 (с, 2Η), 3.57-3.74 (м, 8Η), 3.43-3.51 (м, 1H), 3.34-3.43 (м, 1H), 2.04 (д, J=12.9 Гц, 2Η), 1.96 (д, J=12.3 Гц, 2Η), 1.31-1.44 (м, 2Η), 1.19-1.30 (м, 2Η); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-Д6): δ -59.45 (с, 3H), -59.15 (с, 3H).
CFνο2
F3CO
2-[4-(4-Нитро-3-трифторметилфениламино)циклогексилокси]-1-[4-(5-трифторметокси-бензооксазол-2-ил)пиперазин-1-ил]этанон: (CI, m/z): [M+H]+ 632; 'll ЯМР (ДМСО-Д6): δ 8.05 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.51 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.45 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.31 (д, J=1.4 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 7.01 (дд, J=8.6, 1.5 Гц, 1H), 6.85 (дд, J=9.3, 2.5 Гц, 1H), 4.21 (с, 2Η), 3.56-3.72 (м, 8Η), 3.43-3.52 (м, 1H), 3.36-3.42 (м, 1H), 2.04 (д, J=9.5 Гц, 2Η), 1.96 (д, J=12.7 Гц, 2Η), 1.32-1.44 (м, 2Η), 1.19-1.31 (м, 2Η); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-Д6): δ -59.15 (с, 3H), -57.15 (с, 3H).
4-Нитро-№[4-[2-оксо-2-[4-[[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил]пиперазин-1-ил]этокси]циклогексил]бензолсульфонамид (№ 403).
(CI, m/z): [М+Н]+ 642; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.33-8.42 (м, 2Η), 8.23 (с, 1Η), 8.04-8.10 (м, 2Η), 7.99 (д, J=8.4 Гц, 1Η), 7.63 (дд, J=8.4, 1.4 Гц, 1Η), 4.64 (д, J=7.6 Гц, 1Η), 4.14 (с, 2Η), 4.00 (с, 2Η), 3.63-3.73 (м, 2Η), 3.54-3.62 (м, 2Η), 3.17-3.37 (м, 2Η), 2.50-2.76 (м, 4Η), 1.86-2.03 (м, 4Η), 1.18-1.37 (м, 4Η).
Соединение 402. 4-Нитро-№[4-[2-оксо-2-[4-[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперазин-1ил]этокси]циклогексил]бензолсульфонамид.
(CI, m/z): [М+Н]+ 628; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 8.36-8.47 (м, 2Η), 7.98-8.11 (м, 4Η), 7.72 (д, J=1.2 Гц, 1Η), 7.39 (дд, J=8.3, 1.2 Гц, 1Η), 4.13 (с, 2Η), 3.50-3.69 (м, 8Η), 3.18-3.27 (м, 1Η), 2.99-3.12 (м, 1Η), 1.83-1.96 (м, 2Η), 1.57-1.69 (м, 2Η), 1.10-1.27 (м, 4H).
Соединение 405. 4-Нитро-№[4-[2-оксо-2-[4-[[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил]пиперазин-1-ил]этокси]циклогексил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид.
(CI, m/z): [М+Н]+ 710; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.32 (д, J=1.71 Гц, 1Η), 8.21-8.25 (м, 2Η), 8.00
- 109 030814 (дд, J=8.4, 2.7 Гц, 2Н), 7.63 (дд, J=8.4, 1.3 Гц, 1Н), 4.77 (д, J=7.7 Гц, 1Н), 4.15 (с, 2Н), 4.01 (с, 2Н), 3.553.73 (м, 4Н), 3.21-3.38 (м, 2Н), 2.66 (ушир.с, 4Н), 1.87-2.07 (м, 4Н), 1.21-1.41 (м, 4Н).
о
F3C
Соединение 404. 4-Нитро-№[4-[2-оксо-2-[4-[5-(трифторметил)- 1,3-бензотиазол-2-ил]пиперазин-1ил]этокси]циклогексил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид.
(CI, m/z): [М+Н]+ 696; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 8.31-8.42 (м, 3 Н), 8.19 (д, J=7.1 Гц, 1Н), 8.03 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 7.73 (ушир.с, 1Н), 7.39 (дд, J=8.2, 1.2 Гц, 1Н), 4.14 (с, 2Н), 3.52-3.68 (м, 8Н), 3.19-3.29 (м, 1Н), 3.06-3.17 (м, 1Н), 1.84-1.96 (м, 2Н), 1.58-1.71 (м, 2Н), 1.17-1.26 (м, 4Н).
Примеры биологической активности
Метод А. Метод скрининга для исследования активности соединений в отношении Haemonchus contortus.
Двадцать личинок L1 Haemonchus contortus помещали в лунки микротитрационного планшета, содержащего питательную среду и испытуемое соединение в ДМСО. Анализ проводили в течение 4 дней для определения степени развития личинок. Личинки в лунках, содержащих только ДМСО, служили в качестве контрольных образцов. Соединения №№ 13, 14, 16, 17, 18, 24, 68, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 131, 172, 173, 174, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 194, 216, 217, 218, 219, 220, 222, 223, 225, 226, 227, 232, 233, 234,
235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258,260,
260-10, 261, 262, 262-10, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278,279,
280, 281, 282, 283, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 305,306,
307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329,330,
331, 332, 333, 334, 335, 336, 338, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 377,381,
399, 400 и 401 продемонстрировали по меньшей мере 90%-ное подавление подвижности в испытывавшейся концентрации, равной 5 м.д. или меньше, при оценке через 4 дня.
Метод В. Метод скрининга для исследования активности соединений в отношении резистентных к антигельминтным средствам изолятов Haemonchus contortus.
Условия, описанные выше в методе А, применяли в отношении изолятов Н. Contortus, проявляющих функциональную резистентность к бензимидазольному классу антигельминтных средств (например, 127-кратную резистентность к тиабендазолу). Аналоги 14, 16, 17, 24, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 88, 89, 90, 97, 99, 178, 179, 180, 183, 185, 187, 188, 191, 217, 219, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 245, 246, 247, 248, 260, 26010, 261, 262, 262-10, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 289, 290, 291, 293, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 307, 310, 311, 320, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 335, 342, 343, 344, 357, 358, 364, 365 и 370 были оценены и показали эффективность, сходную с эффективностью, наблюдавшейся в отношении дикого типа Н. contortus.
Метод С. Метод скрининга для исследования активности соединений в отношении Cooperia oncophora in vitro.
Двадцать личинок L1 Cooperia oncophora помещали в лунки микротитрационного планшета, содержащего питательную среду и испытуемое соединение в ДМСО. Анализ проводили в течение 4 дней для определения степени развития личинок. Личинки в лунках, содержащих только ДМСО, служили в качестве контрольных образцов. Соединения 76, 77, 78, 89, 90, 97, 99, 178, 180, 183, 234, 235, 237, 245, 246, 260, 261, 262, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 278, 281, 282, 283, 289, 290, 291, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 310, 320, 325, 326, 328, 331, 342, 343, 344 продемонстрировали по меньшей мере 90%-ное подавление подвижности в испытывавшейся концентрации, равной 5 м.д. или меньше, при оценке через 4 дня.
Метод D. Метод исследования активности соединений в отношении Haemonchus contortus in vivo в монгольских песчанках (Meriones unguiculatus).
Монгольские песчанки, возрастом по меньшей мере пять недель, с подавленным иммунитетом искусственно заражались личинками Haemonchus contortus третьей стадии. Через шесть дней после заражения песчанкам через желудочный зонд вводили испытуемые соединения, растворенные в смеси ДМСО/кукурузное масло, в дозировке 30 мг/кг. В качестве контроля использовали песчанок, которым вводили только плацебо (ДМСО/кукурузное масло). На 9-й день (через 3 дня после введения) песчанок подвергали эвтаназии и некропсии для выделения паразитов из желудка. Эффективность вычисляли как средний процент уменьшения числа червей в каждой тестируемой группе по сравнению со средним числом червей в контрольной группе. Соединения 235, 272, 278, 325 и 327 обеспечили 70-90%-ное уменьшение заражения нематодами у монгольских песчанок, которым через желудочный зонд вводили испытуемое вещество в дозировке 30 мг/кг. Соединения 77, 78, 89, 180, 245, 261, 273, 283, 302 и 342 обеспечили >90%-ное уменьшение заражения нематодами у монгольских песчанок, которым через желудочный
- 110 030814 зонд вводили испытуемое вещество в дозировке 30 мг/кг.
Метод Е. Метод исследования активности соединений в отношении Trichostrongylus colubriformis in vivo в монгольских песчанках (Meriones unguiculatus).
Монгольские песчанки, возрастом по меньшей мере пяти недель, с подавленным иммунитетом искусственно заражались личиками Trichostrongylus colubriformis третьей стадии. Через шесть дней после заражения песчанкам через желудочный зонд вводили испытуемые соединения, растворенные в смеси ДМСО/кукурузное масло, в дозировке 30 мг/кг. В качестве контроля использовали песчанок, которым вводили только плацебо (ДМСО/кукурузное масло). На 9-й день (через 3 дня после введения) песчанок подвергали эвтаназии и некропсии для выделения паразитов из желудка. Эффективность вычисляли как средний процент уменьшения числа червей в каждой тестируемой группе по сравнению со средним числом червей в контрольной группе. В данном методе уменьшение заражения нематодами обеспечивали соединения формулы (IA-1), в особенности из табл. 1. Соединения 77 и 89 обеспечили 60-80%-ное уменьшение заражения нематодами у монгольских песчанок, которым через желудочный зонд вводили испытуемое вещество в дозировке 30 мг/кг. В частности, соединения 78, 302 и 342 обеспечили >80%-ное уменьшение заражения нематодами у монгольских песчанок, которым через желудочный зонд вводили испытуемое вещество в дозировке 30 мг/кг.
Метод F. Метод скрининга для исследования активности соединений в отношении микрофилярии Dirofilaria immitis.
Микрофилярии Dirofilaria immitis помещали в лунки микротитрационного планшета, содержащего буферный раствор и испытуемые соединения в ДМСО. Через 24 ч проводили оценку выживаемости микрофилярии. В качестве контроля использовали микрофилярии, которых подвергали воздействию только ДМСО. Соединения 15, 76, 77, 78, 79, 83, 84, 87, 88, 89, 93, 94, 95, 96, 98, 100, 103, 104, 114, 160, 161, 182, 188, 189, 230, 231, 232, 257, 269, 277, 279, 284, 287, 294 и 304 показали значения ЕС50 менее 5 м.д., соединения 13, 14, 17, 18, 19, 20, 24, 81, 92, 97, 99, 101, 102, 172, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 186, 187, 192, 193, 194, 195, 210, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 236, 242, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 254, 255, 256, 258, 260, 262, 263, 265, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 278, 290, 292, 297, 298 и 26010 показали значения ЕС50 менее 1 м.д., и соединения 90, 185, 222, 223, 234, 237, 248, 253, 261, 266, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 308, 309, 310 и 262-10 показали значения ЕС50 менее 0.1 м.д.
Метод D. Всасываемость соединений.
Всасываемость соединений через клетки эпителия желудочно-кишечного тракта является важным лимитирующим фактором для перорального всасывания и системной доступности соединения. Применяется in vitro модель, в которой используются клетки Сасо-2/ТС7, для оценки параметров абсорбции новых химических соединений (НХС). Для соединений, которые вводят перорально, абсорбция зависит от собственной всасываемости через кишечный эпителий и от того, является ли действующее вещество субстратом или ингибитором всасывания или эффлюксным переносчиком.
Исследование всасываемости проводили в стандартных условиях в апикально-базолатеральном направлении (А^В) с градиентом рН и градиентом BSA (стандартная апикальная среда (0.5% BSA при рН 6.5)/стандартная базальная среда (5% BSA при рН 7.4)); данные условия наиболее приближены к ситуации in vivo. Образцы были освобождены от белков добавлением 400 мкл ацетонитрила к 200 мкл образца, с последующим 20-минутным центрифугированием при 1730g. Солюбилизация соединения: растворы соединений с конечной концентрацией 20 мкМ готовили разбавлениями стоковых растворов (начиная с 10 мМ в ДМСО) в HBSS. Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Условия анализа: надосадочные растворы, полученные после центрифугирования, анализировали методом LC/MS/MS на обращеннофазной колонке, при скорости потока подвижной фазы 0.3 мл/мин в градиенте: вода (А) и ацетонитрил (В) (каждый содержит 0.1% муравьиной кислоты).
Всасываемость стандартных соединений в САСО-2/ТС7 in vitro модели проницаемости показана в табл. 9. Каждый эксперимент (n) представляет собой среднее для 3 фильтров на эксперимент.
Таблица 9
Всасываемость по результатам измерений в САСО-2/ТС7 модели
Соединение № Всасываемость (А-В) [х10'7см/сек]
335 150
235 138
235 138
80 121
285 120
334 119
323 119
287 110
301 99
24 97
274 92
- 111 030814
В сравнении с ранее известным соединением СС-1 (описано в WO2009/077527), соединения 234, 178 и 222 всасываются на 50-100% лучше, соединения 84, 256, 187, 329, 297, 291, 332, 320, 327, 82, 328 и 221 всасываются на 100-200% лучше, соединения 336, 322, 254, 333, 261, 294, 292, 306, 304, 325, 274, 24 и 301 всасываются на 200-300% лучше и соединения 287, 323, 334, 285, 80, 235 и 335 всасываются более чем на 300% лучше в модели кишечных клеток.
Несмотря на подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что раскрытое выше настоящее изобретение не ограничивается частными дета лями из приведенного выше описания, поскольку допустимо множество вариантов, не выходящих за рамки сути и объема настоящего изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру (IA-1) (IA-1) где Y представляет собой 7-11-членную бициклическую карбоциклическую группу или 7-11членную бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома кислорода, серы или азота, выбранную из группы, включающей нафтил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, дигидробензофуранил, тетрагидроизохинолил, бензимидазолил и индазолил, необязательно замещенную 1-3 галогенами, С1-С6-алкилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6-алкилтио, SF5, С1-С6-галогеналкилтио или фенилом; и
    Z представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-4 галогенами, и одним нитро, циано, С1С6-алкилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилсульфинилом, С1С6-галогеналкилсульфинилом, Cl-C6-алкилсульфонилом, Cl-C6-галогеналкилсульфонилом или фенилом;
    Х6 представляет -О- или -NH-, где -NH- необязательно имеет один заместитель, выбранный из С1С6-алкила;
    Х8 представляет собой -О-, -NHS(O)-, -NHSO2- или -NH-, где каждый -NH- необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил или С1-С6-галогеналкил;
    Х1 представляет собой связь, -С(О)-, -(CH2)n-, где n равно 1 или 2, где каждый -(CH2)n- необязательно замещен одной группой С1-С6-алкил;
    кольцо А представляет собой L1, L2, L13, L14, L15, L16 или L17, в котором Q5 и Q6 представляют собой N:
    - 112 030814 где R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой атом водорода, Ср^-алкил или Q-Qгалогеналкил;
    W представляет собой О или S;
    Q1, Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой СН2;
    R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, С1-С4-алкил или С1-С4-галогеналкил; и m представляет собой 0 и R1 отсутствует; и n равен 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой L1, L13, L14 или L15.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Х6 представляет -О-, -Ν^ или -Ν(ΤΉ3)-.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х8 представляет -О- или -ЛН-.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где W представляет собой О.
  6. 6. Соединение по п.1, где Y представляет собой нафтил, бензофуранил, хинолинил, бензотиенил, бензоксазолил или бензотиазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогенами, С1-С6галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, SF5, С1-С6-галогеналкилтио, и Z представляет собой фенил, который необязательно имеет 1-4 галогена, и один нитро, циано, С1-С6-галогеналкил или С1-С6галогеналкилсульфонил.
  7. 7. Соединение по п.1, где Y представляет собой бензоксазолил или бензотиазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогенами или С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-галогеналкокси, SF5 или С1-С6-галогеналкилтио;
    Х1 представляет собой связь или -СН2-;
    W представляет собой О;
    Х6 представляет собой -О-;
    n равен 1 или 2;
    R2 и R3 представляют собой атом водорода;
    Х8 представляет собой -КН-, -О- или -КНБО2-.
  8. 8. Соединение формулы (IA-1), которое выбирают из представленной ниже таблицы
    L1, L13, L14 и L15 представляют собой где R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, Q-Q-алкил или Ср^-галоалкил;
    - 113 030814
    Υ Xi Кольцо А W η r2 R3 χ6 Кольцо в Х8 Z СО' связь L1 О 1 Η Η ο транс- ceH10 ΝΗ д. ,οσ связь L1 о 1 Η Η ο транс- с6н10 ΝΗ ..Y сС связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ .Y СО' связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ ,Υ связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ CF3 ,0 ίΓΎΝΎ CIJUM связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ ,Υ ΓΥΝΥ fAAA связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ Y связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ ...Υ (ΓΥΝΥ связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ CF3 Υ· связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ CF3 ,.Υ связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ CF3 Υ F cjOC^ связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ CF3 Υ С1Хи связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ CF3 ,Υ ιΓΥ\ faJy- связь L1 о 1 Η Η ο транс- сен10 ΝΗ Ϋ ΓΥ > связь L1 о 1 Η Η ο трансСеНю ΝΗ γ·°· FjCXO связь L1 о 1 Η Η ο трансСбНю NMe Υ
    - 114 030814
    связь L1 О 1 Н н Ο транс- сен10 NMe ,ά· Fw связь L1 О 1 н н Ο транс- сен10 NMe ,Χ XO связь L1 О 1 н н Ο транс- сен10 NMe CF3 ,ά /VNv' F3cAJU связь L1 О 1 н Me Ο транс- сен10 NH CF3 ,σ Clw связь L1 О 1 н Me Ο транс- сен10 NH CF3 ,σ XX связь L1 О 1 н Me Ο транс- сен10 NH CF3 ,.iX FjCO связь L1 О 1 н Me Ο транс- сен10 NH ,ά°· fjCO связь L1 S 1 н Η Ο транс- сен10 NH ..X xo связь L1 S 1 н Η Ο транс- сен10 NH CF3 ...X Br/CQ связь L1 О 1 н Η Ο транс- сен10 NH CF3 ...X F связь L1 О 1 н Η Ο транс- сен10 NH CF3 X
    - 115 030814
    CF_ I ВГ Μ связь L1 О 1 Н н о транс- сен10 NH ,ά ,Ν. CF_ I ВГ Μ x^ связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ,ά А zN\ . ' д' CF„ I 3 cr χΥ> связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,ά J\L Ср 3 Вг и χγ/ связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,6 J\L CF3 cr и χγ/ связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Д ίί^Ύ 'NY' CF_ I F< Li связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH A -N. ,- Ί CF3 вг χχΑ связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,σ· ro CF3 cr и χγ/ связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,6 ✓V' CF3 F х-r/ χί^ связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Д ro ,N. . ' 4 CFI Вг и χγ/ связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ,6“ ro ,N. . ' и iF= cr U x^ связь L1 О 1 н н о трансСбНю NMe ,ά
    - 116 030814
    f3CjQO связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ρ ,ά д связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ρ ,ο F FXXb связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ρ ...6“ fjCO связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ρ ..0“ J» связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ρ ,ο· F3c^CO связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ jP^SO2CF3 CO связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ρ ...0“ co' связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ρ ,ο· ,,χ»- связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ρ ,ο· XXoFjC-%^N связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ρ .Ο“ jQo--- Fic^^n связь L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ ^2yS°2 CF3 χχ>- связь L1 О 1 F F о транс- сен10 ΝΗ ,,ά·
    - 117 030814
    хх>- F3CO^Ato-N связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH А хха fsc>TOn связь L1 О 1 н н о транс- сен10 NH А /что стоА'-/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 СН2 А [fX°\ f3cFA/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 СН2 А сн2 L1 О 1 н н о сен4 СО А ffX°\ f3c^FX/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 СО ,А /что СтоА'-/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 н -с- сн3 А |fX°\ f3c^FX/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 н -с- сн3 А /что СтоА'-/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 он -с- сн3 А ffX°\ f3cFA/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 он -с- сн3 А сн2 L1 О 1 н н о сен4 СНз -с- СНз А ffX°\ f3cFA/ сн2 L1 О 1 н н о сен4 СН3 -с- сн3 А
    - 118 030814
    со- CH2 L1 О 1 н н о сен4 cf2 ,ά°· CH2 L1 О 1 н н о сен4 cf2 Λ4 CH2 L1 О 1 н н о сен4 ΝΗ CF3 ..д АО- CH2 L1 О 1 н н о сен4 ΝΗ CF3 ,ά jCX^ CH2 L1 О 1 н н о сен4 ΝΗ ,ά°· Fx»- CH2 L1 О 1 н н о сен4 ΝΗ ,ά· ίίΆ°γ F3C^^/ CH2 L1 О 1 н н о сен4 ΝΗ Д· A CH2 L1 О 1 н н о сен4 ΝΗ CF3 .Д co- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ CF3 ,Ζτ ίΑτΟ CiAxAo CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ CF3 „д-· rm- CH2 L1 О 1 н н О транс- сен10 ΝΗ CF3 .д· iTV°\ F3C^^O CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ
    - 119 030814
    ί cr οσ- сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ CF, .A Ji АЛ сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ CF, A F3C co- сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ CF, A Jl F^ сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 ΝΗ A“ Jl F^ Ч-^о ' сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe A” Jf F^ н сн3 L1 О 1 н н о транс- с6н10 NMe CF3 A”· F^ -¼^° сн2 L1 S 1 н н о транс- сен10 NH CF3 A”· F^ -¼^° сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe .A ВГ <Ύ°\ сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH A· pFPiT ^Τ°\ ΧΟΟ'-'Ο сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH A-' Jl F^ АД s^O/x сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH A-' F3C co- сн2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,..0^
    - 120 030814
    rm- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH jPyS°2 CF3 XX)- pCF3 PIT CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,ξτ CH2 L1 О 1 н н О трансСбНю NH .А /07- CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH А ,x»-- CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH ,ά ,x»-- связь L15 О 1 н н о транс- сен10 NH .Л· CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,ά· ,jCQ- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,ό”· F3C^O^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 A” \7 Ll. CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ..Or CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 A” Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,6'
    - 121 030814
    CH3 -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,έτ Cl H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...ά“ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe ,έτ F3C^O^ H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe у. ,/^0. CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe CF3 ...er H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe CF3 ,ά“ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe у. X»- CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NMe у FXXl·· CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ..Л· FXXl·· CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,.ά“ CT°> CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 Zr ΓΥ°> CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH Г3 ,6“
    - 122 030814
    ί№> CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Л· ί№> CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...ά“ ХЧе-А CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,.ά H CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,ά“ f3c'^^n// CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ...У f3cXXn^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,ά“ Д»- H -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH А iix^T'sy F3C'^;^N// CH3 -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ..Λ“ Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,.ά“ F3CjCX^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ,6“ д2х^> Ci CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 ...έο Cl CH2 L1 О 1 н н О транс- сен10 NH CF, ,ύ xx^ Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ,έο
    - 123 030814
    cr ''Ά' '°\ A” Cl CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 „О ,νο2 Ck Cl °\ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...δ .νο2 cr Cl Άν- -0 ./ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...δ .νο2 sZ^A F -O Jy.... CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF, ..δ χΝ02 cr Br Άγ- -0 ./ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ..δ χΝ02 ck '°\ y.... CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ..δ χΝ02 H3CO 0 ^-0 CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...δ χΝ02 FsCA /у CH2 L1 0 1 н н 0 транс- сен10 NH ...δ χΝ02 F. ^A- '°\ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...δ χΝΟ. F3CO fi^A A^ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...δ χΝ02 F3C/ iAA AA °\ CH3 -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .δ χΝ02 F3A iAA AA s\ />- N H -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ...δ χΝ02 F3C^ О Ά A 'N CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH „crFi
    - 124 030814
    F Av W -0 A’” CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH А F3C AX X\X V CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .Л F3C' AX AA s\ V N CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH iF’ ...V F AX \A -S A’ N CH2 L13 О 1 н н о транс- сен10 NH ОД X F Av \^A A’ 'N CH2 L14 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 X F3C' ax xW A N CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 О X X AA xA\ A A\ CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH ОД X F\ Av AA A A·.. H -c- CH3 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH X F3C. AV W x xA -. CH2 L1 О 1 н н о трансС6Н10 NH X F3C' av AV X X' N '· CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH CF3 X CF3 Ιιί^Ι CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH .X F3C, Xi У N ' CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH X». F3C- lW AA* X . X-, N CH2 L1 О 1 н н о транс- сен10 NH X“
    - 125 030814
    FrTO TOoTOTO CH2 L1 О 1 н н о трансСбНю NH Г3 А tototo -, CH2 L13 О 1 н н о трансСбНю NH ..А CH2 L14 О 1 н н о трансСбНю NH А F3X 04/Ч ATOxro CH2 L13 О 1 н н о трансСбНю NH А F3X TOTOTOx TOMATO CH2 L14 О 1 н н о трансСбНю NH А f3A o> связь L1 О 1 н н о трансСбНю NH „А f3A ργΝγ' связь L1 О 1 н н о трансСбНю NH ,А f3A CQ- CH2 L1 О 1 н н о трансСбНю NH ,А A CO' связь L1 О 1 н н о трансСбНю NH ,А F5Sx связь L1 О 1 н н о трансСбНю NH .А F5Sx OO связь L1 О 1 н н о трансСбНю NH А3 ,0“ f5sx CO сн2 L1 О 1 н н о трансСбНю NH А3 ,σ“ F5Sx CO' СН2 L1 О 1 н н о трансСбНю NH ,Α F3A A связь L1 О 1 н н о трансСбНю NH Α°· F3A Me CO связь L1 О 1 н н о трансСбНю NH Α°· F3CX co Me связь L1 О 1 н н О трансСбНю NH А3 ,Α F3A CO сн2 L1 О 1 н н о трансСбНю NH ,Α F3A Me CO СН2 L1 О 1 н н о трансСбНю NH ,ζτ F3CX co Me СН2 L1 О 1 н н о трансСбНю NH ,Α F3c> γγΝγ связь L15 О 1 н н о трансСбНю NH ,Α
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики паразитарной инфекции или заражения у животного, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по лю
    - 126 030814 бому из пп.1-8, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанная композиция содержит дополнительное паразитицидное действующее вещество.
  11. 11. Способ лечения и профилактики паразитарной инфекции или заражения у животного, включающий введение животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения паразитарного заражения или инфекции у животного.
EA201500557A 2012-11-20 2013-11-19 Антигельминтные соединения, композиции и способы их применения EA030814B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261728782P 2012-11-20 2012-11-20
PCT/US2013/070731 WO2014081697A2 (en) 2012-11-20 2013-11-19 Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500557A1 EA201500557A1 (ru) 2015-12-30
EA030814B1 true EA030814B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=49759550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500557A EA030814B1 (ru) 2012-11-20 2013-11-19 Антигельминтные соединения, композиции и способы их применения

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9249102B2 (ru)
EP (2) EP3428162B1 (ru)
JP (1) JP6506694B2 (ru)
KR (1) KR102151832B1 (ru)
CN (1) CN104884453B (ru)
AP (1) AP3965A (ru)
AR (1) AR093562A1 (ru)
AU (3) AU2013348175B2 (ru)
BR (1) BR112015011441A2 (ru)
CA (1) CA2891926A1 (ru)
CL (1) CL2015001389A1 (ru)
CY (1) CY1120549T1 (ru)
DK (1) DK2922845T3 (ru)
EA (1) EA030814B1 (ru)
ES (2) ES2689037T3 (ru)
HK (2) HK1215028A1 (ru)
HR (1) HRP20181448T1 (ru)
HU (1) HUE039915T2 (ru)
LT (1) LT2922845T (ru)
MX (2) MX366041B (ru)
NZ (3) NZ708350A (ru)
PL (1) PL2922845T3 (ru)
PT (1) PT2922845T (ru)
RS (1) RS57779B1 (ru)
SG (1) SG11201503959VA (ru)
SI (1) SI2922845T1 (ru)
WO (1) WO2014081697A2 (ru)
ZA (1) ZA201503481B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ603721A (en) 2010-04-22 2014-11-28 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
CN106536518B (zh) * 2014-05-19 2020-05-12 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱蠕虫化合物
JP2017519801A (ja) * 2014-07-11 2017-07-20 インターベット インターナショナル ベー． フェー． 犬糸状虫に対する駆虫薬の使用
WO2016005576A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Intervet International B.V. Use of anthelmintic agents against dirofilaria immitis
JP6771469B2 (ja) * 2015-01-20 2020-10-21 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性化合物、組成物及びこれらの使用方法
PE20181352A1 (es) 2015-09-17 2018-08-22 Marvin J Miller Compuestos heterociclicos que contienen bencilamina y composiciones utiles contra infeccion por micobacterias
US11384032B2 (en) 2016-05-12 2022-07-12 Verdesian Life Sciences, U.S., Llc Compositions for controlling enzyme-induced urea decomposition
CA3056076A1 (en) 2017-03-13 2018-09-20 Abide Therapeutics, Inc. A substituted-heterocyclic-c(o)o-(substituted pyridin-3-yl)compound and its use as a dual magl and faah inhibitor
EP3601201A4 (en) 2017-03-28 2020-11-25 Verdesian Life Sciences U.S., LLC TRIARYLMETHANE COMPOSITIONS FOR REGULATING ENZYME-INDUCED DECOMPOSITION OF UREA
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
EP3643711A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
AR118435A1 (es) * 2019-03-19 2021-10-06 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de aza-benzotiofeno y aza-benzofurano como antihelmínticos
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020328025A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
KR20220099970A (ko) 2019-10-11 2022-07-14 인사이트 코포레이션 Cdk2 억제제로서의 이환식 아민
US20220187813A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Caterpillar Inc. Hybrid ensemble approach for iot predictive modelling
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014012A2 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
WO2009077527A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Intervet International B.V. Anthelmintic agents and their use
WO2010115688A1 (en) * 2009-03-20 2010-10-14 Intervet International B.V. Anthelmintic agents and their use

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB214010A (en) 1923-01-24 1924-04-17 Electro Mechanical Brake Compa Improvements in and relating to electric controllers
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (ru) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (ru) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3785936T2 (de) 1986-03-25 1993-08-26 Sankyo Co Makrolid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung.
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
AU719392B2 (en) * 1996-10-01 2000-05-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds
JPH11236372A (ja) * 1997-05-30 1999-08-31 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体、その製造方法及び剤
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
DE19823396A1 (de) 1998-05-26 1999-12-02 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20040082786A1 (en) 2000-09-29 2004-04-29 Bing-Yan Zhu Piperazine based inhibitors of factor xa
DK1632483T3 (da) * 2001-02-16 2009-03-02 Aventis Pharma Inc Heterocykliske, substituerede carbonylderivater og deres anvendelse som dopamin-D3-receptorligander
AU2002336462A1 (en) * 2001-09-06 2003-03-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
DE60224221T2 (de) * 2001-12-03 2008-12-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralinderivate, antagonisten von muscarinrezeptoren
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
CA2489560A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Schering Aktiengesellschaft Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
JP2006527212A (ja) 2003-06-12 2006-11-30 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ホルモン感受性リパーゼの阻害剤として使用するための、置換ピペラジンカルバメート
WO2004111032A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Substituted piperidine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
EP1636189A1 (en) 2003-06-12 2006-03-22 Novo Nordisk A/S 1-aryl-4-(aryloxycarbonyl)-piperazine derivatives for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
CN102558082B (zh) 2004-03-05 2015-09-30 日产化学工业株式会社 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
JP2008534571A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 血小板凝集阻害物質としての４−ピペラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
AU2006306497A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-piperidin-4-yl-indole ORL-1 receptor modulators
DE102005053680A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen zur Behandlung von Saatgut
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ATE466846T1 (de) 2006-03-10 2010-05-15 Nissan Chemical Ind Ltd Substituierte isoxazolin-verbindung und schädlingsbekämpfungsmittel
WO2008109760A2 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Broncus Technologies, Inc. Blood vessel sensing catheter having working lumen for medical appliances
JP5206993B2 (ja) 2007-03-07 2013-06-12 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
ES2825198T3 (es) 2007-05-15 2021-05-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricación y procedimiento de utilización de los mismos
TW200900398A (en) 2007-05-31 2009-01-01 Du Pont 3-cyano-4-triazolyl phenylisoxazoline invertebrate pest control agents
CN101815706A (zh) 2007-06-13 2010-08-25 杜邦公司 异*唑啉杀昆虫剂
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
ES2549731T3 (es) 2007-06-27 2015-11-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Método para el control de plagas en animales
US8952175B2 (en) 2007-06-27 2015-02-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for production of 3-hydroxypropan-1-one compound, method for production of 2-propen-1-one compound and method for production of isoxazoline compound
WO2009004432A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. Anthelmintic combination
TWI461411B (zh) 2007-08-17 2014-11-21 Du Pont 製備５－鹵烷基－４，５－二氫異唑衍生物之方法
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8318757B2 (en) 2007-09-10 2012-11-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
WO2009045999A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
WO2009051956A2 (en) 2007-10-16 2009-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole-substituted isoxazoline insecticides
TWI583664B (zh) 2008-04-09 2017-05-21 杜邦股份有限公司 羰基化合物及其製備方法
CN102088856B (zh) 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
KR20110028538A (ko) 2008-07-09 2011-03-18 바스프 에스이 이속사졸린 화합물 ⅱ를 포함하는 살충 혼합물
JP5614853B2 (ja) 2008-10-21 2014-10-29 メリアル リミテッド チオアミド化合物、その製造方法及び使用方法
WO2010080357A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
TW201111358A (en) 2009-06-18 2011-04-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
LT3078664T (lt) 2009-12-17 2019-05-10 Merial Inc. Antiparazitinės dihidroazolo kompozicijos
EP2632464B1 (en) 2010-10-29 2015-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2468096A1 (en) 2010-12-21 2012-06-27 Intervet International BV Anthelmintic combinations
GB201115853D0 (en) * 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014012A2 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
WO2009077527A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Intervet International B.V. Anthelmintic agents and their use
WO2010115688A1 (en) * 2009-03-20 2010-10-14 Intervet International B.V. Anthelmintic agents and their use

Non-Patent Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719957 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719958 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719959 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719960 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719961 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719962 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719963 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719964 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719965 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719966 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719969 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719970 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719971 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719972 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719973 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719974 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719975 *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002719976 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002719967, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002719968, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002719977, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002719978, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002719979, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002719980, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002719981 *
MAVROVA, A.TS. ; ANICHINA, K.K. ; VUCHEV, D.I. ; TSENOV, J.A. ; DENKOVA, P.S. ; KONDEVA, M.S. ; MICHEVA, M.K.: "Antihelminthic activity of some newly synthesized 5(6)-(un)substituted-1H-benzimidazol-2-ylthioacetylpiperazine derivatives", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 41, no. 12, 1 December 2006 (2006-12-01), FR, pages 1412 - 1420, XP024993894, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2006.07.005 *
SINGH J, ET AL.: "CHEMOTHERAPY OF FILARIASIS - ON THE SEARCH OF NEW AGENTS EFFECTIVE ON THE REPRODUCTIVE SYSTEM FEMALE ADULT WORMS", ZEITSCHRIFT FUER NATURFORSCHUNG. SECTION C: A JOURNAL OF BIOSCIENCES, WALTER DE GRUYTER GMBH, DE, vol. 45, no. 11/12, 1 January 1990 (1990-01-01), DE, pages 1210 - 1214, XP001027282, ISSN: 0341-0382 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140142114A1 (en) 2014-05-22
US9249102B2 (en) 2016-02-02
AU2017200135A1 (en) 2017-02-09
MX366041B (es) 2019-06-25
HUE039915T2 (hu) 2019-02-28
BR112015011441A2 (pt) 2017-07-11
SI2922845T1 (sl) 2018-10-30
AU2017200135B2 (en) 2018-12-20
DK2922845T3 (en) 2018-09-24
EP3428162B1 (en) 2021-05-05
EP3428162A1 (en) 2019-01-16
AU2013348175B2 (en) 2016-11-17
WO2014081697A2 (en) 2014-05-30
AP2015008449A0 (en) 2015-05-31
CA2891926A1 (en) 2014-05-30
MX2019003112A (es) 2019-06-06
US20160185726A1 (en) 2016-06-30
JP2016505536A (ja) 2016-02-25
PT2922845T (pt) 2018-10-23
HK1215028A1 (zh) 2016-08-12
EA201500557A1 (ru) 2015-12-30
HRP20181448T1 (hr) 2018-11-02
CY1120549T1 (el) 2019-07-10
ES2689037T3 (es) 2018-11-08
KR20150085077A (ko) 2015-07-22
EP2922845A2 (en) 2015-09-30
PL2922845T3 (pl) 2018-11-30
SG11201503959VA (en) 2015-06-29
RS57779B1 (sr) 2018-12-31
ZA201503481B (en) 2018-11-28
HK1258916A1 (zh) 2019-11-22
ES2893777T3 (es) 2022-02-10
KR102151832B1 (ko) 2020-09-03
AU2013348175A1 (en) 2015-06-11
NZ716598A (en) 2017-02-24
JP6506694B2 (ja) 2019-04-24
AP3965A (en) 2016-12-24
LT2922845T (lt) 2018-09-10
AU2018271343A1 (en) 2018-12-20
CL2015001389A1 (es) 2015-11-06
CN104884453A (zh) 2015-09-02
NZ708350A (en) 2016-08-26
AR093562A1 (es) 2015-06-10
US10155725B2 (en) 2018-12-18
CN104884453B (zh) 2018-06-22
MX2015006266A (es) 2016-02-11
NZ723198A (en) 2018-11-30
WO2014081697A3 (en) 2014-09-25
EP2922845B1 (en) 2018-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017200135B2 (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
AU2019202773B2 (en) Anthelmintic Compounds, Compositions And Method Of Using Thereof
US10463661B2 (en) Anthelmintic compounds
OA17714A (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof.