[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA036269B1 - Лечение пузырчатки - Google Patents

Лечение пузырчатки Download PDF

Info

Publication number
EA036269B1
EA036269B1 EA201791243A EA201791243A EA036269B1 EA 036269 B1 EA036269 B1 EA 036269B1 EA 201791243 A EA201791243 A EA 201791243A EA 201791243 A EA201791243 A EA 201791243A EA 036269 B1 EA036269 B1 EA 036269B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mammal
pemphigus
disease
fluoro
carbonyl
Prior art date
Application number
EA201791243A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791243A1 (ru
Inventor
Стивен Гурли
Original Assignee
Принсипиа Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Принсипиа Биофарма Инк. filed Critical Принсипиа Биофарма Инк.
Publication of EA201791243A1 publication Critical patent/EA201791243A1/ru
Publication of EA036269B1 publication Critical patent/EA036269B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении представлены способы лечения пузырчатого заболевания, в частности вульгарной пузырчатки или листовидной пузырчатки, у млекопитающего с помощью ингибитора BTK, представляющего собой (R,E)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила, и фармацевтические составы, содержащие его.

Description

Настоящая заявка заявляет преимущество приоритета по предварительной заявке на патент США с регистрационным номером 62/093891, поданной 18 декабря 2014 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
В настоящем раскрытии предложены способы лечения пузырчатого заболевания, в частности вульгарной пузырчатки или листовидной пузырчатки, у млекопитающего с помощью ингибитора BTK, представляющего собой (R,E)-2-(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] -пиримидин-1 ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрил, и фармацевтические составы, содержащие его.
Вульгарная пузырчатка (PV) представляет собой тканеспецифическое аутоиммунное пузырчатое заболевание кожи и слизистых оболочек у человека (Scully С., Challacombe S.J. Pemphigus vulgaris: update on etiopathogenesis, oral manifestations, and management. Crit Rev Oral Biol Med 2002; 13: 397-408) и связана со значительными рисками заболеваемости и смертности. У пациентов с PV наблюдается сильная эрозия слизистых оболочек и образование эпидермальных пузырей, которые быстро лопаются, что приводит к появлению эрозий и корок.
Заболевание характеризуется отложением иммуноглобулина G (IgG) и образованием пузырей непосредственно над слоем базальных клеток эпидермиса. PV ассоциирована с и, как полагают, обусловлена выработкой аутоантител к молекулам адгезии десмоглеину 3 (Dsg3) и десмоглеину 1 (Dsg1), трансмембранным белкам, принадлежащим к семейству кадгеринов. Dsg3 и Dsg1 играют роль в соединении клеток в многослойном плоском эпителии. Антитела к Dsg3 и Dsg1, а также сыворотки пациентов с PV были ассоциированы с нарушением функции десмосом и адгезии кератиноцитов (Ugajin T., Yahara H., Moriyama Y., et al. Two siblings with neonatal pemphigus vulgaris associated with mild maternal disease. Br J Dermatol 2007; 157 (1): 192-4). Титры антител к Dsg3 коррелируют с активностью заболевания, а реактивность к определенным эпитопам на Dsg3 коррелирует с клиническим фенотипом или тяжестью заболевания (Campo-Voegeli A. Neonatal pemphigus vulgaris with extensive mucocutaneous lesions from a mother with oral pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2002; 147: 801-5).
В настоящее время основной вид лечения PV включает применение высоких доз кортикостероидов для перорального или парентерального применения в отдельности либо в комбинации с иммунодепрессивными лекарственными средствами, такими как циклофосфамид, микофенолата мофетил, метотрексат, дапсон, сульфасалазин или азатиоприн (Murrell D.F., Autoimmune blistering diseases: Part II - diagnosis and management. Dermatol Clinics Vol 29, No 4, October 2011, Ribeiro A.M., Alvarez R.R., Friedman H., et al. The profile of fogo selvagem (endemic pemphigus foliaceus) at the University Hospital of Brasilia-Brazil: epidemiological and clinical considerations. Int J Dermatol 2005 Apr; 44 (4): 293-8). Оптимизация применения данных средств терапии является затруднительной, и пациенты испытывают значительные побочные эффекты кортикостероидов, такие как набор веса наряду с кушингоидными признаками, гипертензия, нарушение метаболизма глюкозы и кальция, миопатия, расстройство настроения и сепсис, которые способствуют относительно высокой смертности на первом году, составляющей примерно 5% (Murrell D.F, Autoimmune Blistering Disease Part I, An Issue of Dermatologic Clinics, 1st Edition, ISBN 9781455710331).
Вследствие тяжелых побочных эффектов, ассоциированных с применением кортикостероидов, были исследованы альтернативные кортикостероидам виды терапии для лечения PV, и некоторые из них включают применение (i) высокодозированного внутривенно вводимого иммуноглобулина (IVIG) в случае, когда традиционные иммунодепрессивные средства терапии не являются эффективными, и (ii) антитела к CD20 ритуксимаба, который одобрен для лечения В-клеточных злокачественных опухолей и все больше применяется для лечения аутоиммунных заболеваний (Esmaili N., Chams-Davatchi С., Valikhani M., et al. Pemphigus vulgaris in Iran: a clinical study of 140 cases. Int J Dermatol 2007; 46: 1166-70; Mahoney M., Wang Z., Rothenberger K., et al. Explanations for the clinical and microscopic localization of lesions in pemphigus foliaceus and vulgaris. J Clin Invest 1999; 103: 461-8).
Недостатками вышеупомянутых видов терапии является то, что средство терапии на основе IVIG является дорогостоящим и характеризуется нежелательными эффектами, такими как головная боль, боль в спине, покраснение, лихорадка, тошнота и рвота, анафилаксия, асептический менингит, почечная недостаточность и гипертензия (см. инструкцию по медицинскому применению препарата), а ритуксимаб характеризуется значительной задержкой клинического ответа (максимальный эффект через 8-12 недель, см. Lundardon L & Payne AS G Ital Dermatol Venereol 2012;147(3):269-276), что требует непрерывной кортикостероидной терапии в течение нескольких месяцев, и, кроме того, продолжительность ответа, определяемого по антителам к кератиноцитам, варьируется от отсутствия рецидива до многократных рецидивов. Кроме того, пациенты, получавшие лечение ритуксимабом, страдали от серьезных побочных эффектов, таких как пневмония (см. Morrison L.H. Therapy of refractory pemphigus vulgaris with monoclonal antiCD20 antibody (rituximab) J Am Acad Dermatol 2004;51:817-819 и Dupuy A., et. al. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) Arch Dermatol. 2004;140:91-96), нейтропения (см. Rios-Fernandez R. et al. Late-onset neutropenia following rituximab treatment in patients with autoimmune disease Br J. Dermatol. 2007; 157:1271-1273 и Goh M.S. et al. Rituximab in the adjuvant treatment of pemphigus vulgaris: a prospective open-label pilot study in five patients. Br J. Dermatol. 2007; 156: 990-996), DVT и эмболия легочной артерии (Shimanovich I. et. al. Treatment of severe pemphigus with protein A immunoadsorption, rituximab and intravenous immunoglobulins Br J. Dermatol 2008;158:382-388) и в том числе
- 1 036269 смерть в результате септического шока (Tournadre A., et al. Polymyositis and pemphigus vulgaris in a patient successful treatment with rituximab Jt Bone Spine 2008;75:728-729). Соответственно существует необходимость в новых видах терапии, которые могут обеспечивать эффективное лечение PV и связанных с ней заболеваний, при этом не вызывая серьезных побочных эффектов или, по меньшей мере, уменьшая их по сравнению со стандартом оказания медицинской помощи при лечении пузырчатки.
В недавнем исследовании, проведенном заявителем, в котором собаке, страдавшей листовидной пузырчаткой (PF), в качестве единственного средства вводили (R,E)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрил, ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), неожиданно было обнаружено, что ингибирование BTK является эффективным и безопасным при лечении PF.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что проявление клинического ответа на (К,Е)-2-(3-(4амино-3 -(2-фтор-4-феноксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-d] -пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4,4диметилпент-2-енонитрил было быстрым и сопоставимым с наблюдаемым при системной кортикостероидной терапии. Кроме того, не наблюдался ни один из хорошо известных у собак кортикостероидоподобных нежелательных эффектов, таких как полиурия, полидипсия, полифагия или набор веса.
Соответственно в настоящем раскрытии предложены способы лечения пузырчатого заболевания, такого как вульгарная пузырчатка (PV) или листовидная пузырчатка (PF), у млекопитающего с помощью ингибитора BTK, представляющего собой ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1Нпиразоло [3,4-d] -пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрил. Также раскрыты способы лечения PV или PF с помощью ингибитора BTK, представляющего собой (Е.Е)-2-(3-(4-амино-3(2-фтор-4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]-пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент2-енонитрил, в определенной фазе болезненного процесса (как, например, в острой фазе).
Соответственно в первом аспекте предложен способ лечения вульгарной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4d]-пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпенm-2-енонитрила.
Во втором аспекте предложен способ лечения листовидной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила.
В третьем аспекте предложен способ лечения резких обострений вульгарной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила.
В четвертом аспекте предложен способ лечения резких обострений листовидной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила.
Характерные преимущества вышеуказанных способов включают снижение у пациента активности заболевания без подавления иммунитета в течение длительных периодов, которое может привести к серьезным побочным эффектам. Кроме того, чем дольше продолжаются резкие обострения и острые фазы, тем более вероятно то, что болезненный процесс будет прогрессировать и вызывать серьезные осложнения. В связи с этим быстрая ремиссия острых фаз и резких обострений будет оказывать благоприятный эффект на течение заболевания даже без непрерывного введения активных средств или поддерживающей терапии ими.
Термины, используемые в данном документе, имеют следующее значение, если не указано иное.
Острый, как используется в данном документе, означает заболевание с быстрым началом и/или непродолжительным течением.
Обострение, как используется в данном документе, означает приступ хронического заболевания. Иногда называемое внезапным обострением, обострение имеет место в случае, когда симптомы заболевания, которое присутствует в течение какого-то периода времени, внезапно ухудшаются. Например, при многих артритных состояниях обострение может проявляться в виде усугубления скованности, боли и отечности суставов.
Специалисту в данной области будет понятно, что если соединение обозначено как (R), то оно может содержать соответствующий (Ъ)-стереоизомер в виде примеси, т.е. (Ъ)-стереоизомер в количестве, составляющем менее чем приблизительно 1 вес.%, и наоборот. Соответственно, если соединение в данном документе обозначено в виде смеси (R)- и ^-стереоизомеров, то это означает, что количество (R)или (Ъ)-энантиомера в смеси превышает приблизительно 1 вес.%. Подобный анализ применяется в случае, когда соединение обозначено как (Е)-изомер, (2)-изомер или смесь (Е)- и (2)-изомеров.
Также в данном документе в тех случаях, когда термин приблизительно используется вместе с числовым значением, числовое значение может варьироваться на ±10%. Таким образом, приблизительно 1 означает диапазон от 0,9 до 1,1.
- 2 036269
Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель означает носитель или наполнитель, применимый при получении фармацевтической композиции, который, как правило, является безопасным, нетоксичным и ни в биологическом, ни в другом отношении не является нежелательным и включает в себя носитель или наполнитель, который является приемлемым для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека. Также в описании, в том числе в документах, включенных в данный документ посредством ссылки, и в формуле изобретения, если в контексте явно не указано иное, форма единственного числа имеет общепринятое значение один или более. Таким образом, фармацевтически приемлемый носитель/наполнитель, как используется в описании и формуле изобретения, означает один или более фармацевтически приемлемых носителей/наполнителей.
Лечение, осуществление лечения или процесс лечения заболевания включает:
(1) подавление заболевания, т.е. прекращение или ослабление развития заболевания или его клинических симптомов; или (2) облегчение заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания или его клинических симптомов.
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему раскрытию, которое при введении млекопитающему, такому как человек, для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.
Млекопитающее, как используется в данном документе, означает животных, таких как собаки, кошки и люди, предпочтительно людей.
Составы и введение.
Как правило, соединение по настоящему раскрытию будут вводить в терапевтически эффективном количестве любым из принятых способов введения, таких как пероральный, для средств, которые выполняют сходные полезные функции. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему раскрытию может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг на кг веса тела пациента в день, которые можно вводить в виде одной или нескольких доз. Подходящий уровень дозы может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг/кг в день, например от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг в день.
Подходящий уровень дозы может также составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг/кг в день, как, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг в день, и дополнительно, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в день. В пределах этого диапазона доза может составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5, как, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5, и дополнительно, например, от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг/кг в день. Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, в частности приблизительно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента. Фактическое количество соединения по настоящему раскрытию, т.е. активного ингредиента, подлежащее введению, будет зависеть от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и относительное состояние здоровья пациента, путь и форма введения и другие факторы.
Как правило, соединение по настоящему раскрытию будут вводить в виде фармацевтических композиций любым из следующих путей введения: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или при помощи суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным). Предпочтительным способом введения является пероральный с использованием стандартного суточного режима дозирования, который можно корректировать в зависимости от степени тяжести заболевания. Композиции могут принимать форму таблеток, пилюль, капсул, мягких лекарственных форм, порошков, составов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций.
Выбор состава зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения предпочтительными являются составы в форме таблеток, пилюль и капсул, в том числе таблеток, пилюль или капсул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой или характеризующихся отсроченным высвобождением) и биодоступность лекарственной субстанции. Недавно были разработаны фармацевтические составы специально для лекарственных средств, которые демонстрируют низкую биодоступность, на основании того принципа, что биодоступность можно повысить путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, в патенте США № 4107288 описан фармацевтический состав, имеющий частицы в диапазоне размеров от 10 до 1000 нм, в котором активное вещество находится на подложке в виде сшитой макромолекулярной матрицы. В патенте США № 5145684 описано получение фармацевтического состава, в котором лекарственную субстанцию тонко измельчают до наночастиц (со средним размером частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергируют в жидкой среде с получением фармацевтического состава, который характеризуется исключительно высокой биодоступностью. Раскрытия этих двух патентов включены посредством ссылки на части, относящиеся к фармацевтическим составам.
- 3 036269
Композиции, как правило, содержат соединение по настоящему раскрытию в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем. Фармацевтически приемлемые наполнители являются нетоксичными, способствуют введению соединения по настоящему раскрытию и не оказывают отрицательного влияния на его благоприятный терапевтический эффект. Таким наполнителем может являться любой твердый, жидкий, мягкий и, в случае с аэрозольной композицией, газообразный наполнитель, который обычно доступен специалисту в данной области.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и мягкие наполнители могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, в том числе нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисового масла, соевого масла, минерального масла, кунжутного масла и др. Предпочтительные жидкие носители, в частности, для инъекционных растворов, включают воду, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и гликоли.
Сжатые газы можно применять для распространения соединения по настоящему изобретению в аэрозольной форме. Инертными газами, подходящими для этой цели, являются азот, диоксид углерода и др.
Другие подходящие фармацевтические наполнители и составы, содержащие их, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, под редакцией E.W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000), включенном в данный документ посредством ссылки на части, относящиеся к фармацевтическим наполнителям и составам, содержащим их.
Уровень соединения в составе можно варьировать в полном диапазоне, используемом специалистами в данной области. Обычно состав содержит приблизительно 0,01-99,99 вес.% соединения по настоящему раскрытию в процентах по весу (вес.%) от всего состава, при этом остальную часть составляют подходящие фармацевтические наполнители. Например, соединение присутствует на уровне приблизительно 1-80 вес.%. По отношению к числовому диапазону 0,01-99,99 приблизительно означает менее 0,01%. По отношению к числовому диапазону от 1 до 80 приблизительно означает 0,05 по отношению к 1 и 10 по отношению к 80, охватывая, таким образом, диапазон от 0,05 до 90 вес.%.
Исследование листовидной пузырчатки у собак.
Собаке породы доберман весом 30 кг с характерными первыми проявлениями листовидной пузырчатки в области носа и лап вводили пероральную дозу 500 мг в день ингибитора BTK (R,E)-2-(3-(4амино-3 -(2-фтор-4-феноксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-d] -пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4,4диметилпент-2-енонитрила вместо обычного лечения пузырчатки с помощью кортикостероидов в высоких дозах (обычно 1-2 мг/кг). Эта доза приводила к уровню занятости участков связывания BTK через 24 ч после каждой дозы, составляющему примерно 70%, что подтверждали анализом крови, взятой через 24 ч после введения первой дозы.
У собаки наблюдался клинический ответ на лекарственное средство в качестве средства монотерапии в течение трех дней, при этом ее хозяин отмечал улучшение питания и способности передвигаться. Через неделю во время визита последующего наблюдения как хозяин, так и наблюдающий ветеринар отмечали улучшение общего состояния здоровья и начало заживления очагов пузырчатки. Наблюдающий ветеринар сообщил, что улучшение было точно таким же, как и при введении кортикостероидов, и не рекомендовал начинать кортикостероидную терапию в качестве необходимой. Не были отмечены хорошо известные у собак кортикостероидоподобные нежелательные эффекты, такие как полиурия, полидипсия, полифагия или набор веса.
Через две недели после лечения общее состояние здоровья собаки было отличным, и очаги на коже продолжали улучшаться. Через четыре недели очаги на коже полностью зажили (см. фиг. 1 и 2).
Неожиданный вывод данного эксперимента заключается в том, что надлежащие дозы ингибитора BTK являются эффективными и безопасными в качестве средства неотложного лечения листовидной пузырчатки у собак, заменяя необходимость в кортикостероидной терапии.
Как показано в таблице, PF у собак и PV у человека имеют много сходных характеристик, которые делают достоверным обобщение эффектов лечения из наблюдений заболевания у собак на заболевание у человека.
- 4 036269
Сравнение листовидной пузырчатки (PF) у собак и вульгарной пузырчатки (PV) у человека
Встречающееся в природе аутоиммунное пузырчатое заболевание PF у собак PV у человека
Аутоантигены к белкам эпидермиса
Никогда не проходит самостоятельно
Основной вид лечения - применение кортикостероидов в высоких дозах
Ранний ответ заболевания на кортикостероиды - через 1-2 недели
Для полного контроля заболевания с помощью кортикостероидов требуется 4-12 недель
Рецидивы при отсутствии поддерживающего лечения
Высокая смертность на первом году, предположительно частично обусловленная кортикостероидами в высоких дозах 4 4
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения вульгарной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ^,Е)-2-(3-(4-амино-3(2-фтор-4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент2-енонитрила.
  2. 2. Способ лечения листовидной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества (R,E)-2-(3-(4амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-1 H-пиразоло^ ,4-d] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4,4диметилпент-2-енонитрила.
  3. 3. Способ лечения резких обострений вульгарной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила.
  4. 4. Способ лечения резких обострений листовидной пузырчатки у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором ^,Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-феноксифенил)-Шпиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-енонитрила вводят в фармацевтической композиции.
EA201791243A 2014-12-18 2015-12-18 Лечение пузырчатки EA036269B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462093891P 2014-12-18 2014-12-18
PCT/US2015/066868 WO2016100914A1 (en) 2014-12-18 2015-12-18 Treatment of pemphigus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791243A1 EA201791243A1 (ru) 2017-12-29
EA036269B1 true EA036269B1 (ru) 2020-10-21

Family

ID=55080225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791243A EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2015-12-18 Лечение пузырчатки

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10485797B2 (ru)
EP (1) EP3233103B1 (ru)
CN (1) CN107257686B (ru)
AU (2) AU2015364335B2 (ru)
BR (1) BR112017013022A2 (ru)
CA (1) CA2970723C (ru)
EA (1) EA036269B1 (ru)
ES (1) ES2843323T3 (ru)
IL (1) IL252839B (ru)
MA (1) MA41197B1 (ru)
MX (1) MX2017007973A (ru)
PL (1) PL3233103T3 (ru)
PT (1) PT3233103T (ru)
SG (1) SG11201704808VA (ru)
WO (1) WO2016100914A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2892900T1 (en) 2012-09-10 2018-01-31 Principia Biopharma Inc. Compounds of pyrazolopyrimidine, as kinase inhibitors
WO2014173289A1 (en) 2013-04-25 2014-10-30 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
IL296026B2 (en) 2013-09-13 2024-10-01 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their uses as drugs and for diagnosis
CN106456652B (zh) 2014-02-21 2020-09-11 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
US10544225B2 (en) 2014-07-03 2020-01-28 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP7129704B2 (ja) 2016-06-29 2022-09-02 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド ２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エネニトリルの放出調節製剤
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
SG11201901141WA (en) * 2016-08-16 2019-03-28 Beigene Ltd Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
CA3034326A1 (en) * 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
TWI766176B (zh) 2016-12-15 2022-06-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 製備btk抑制劑之方法
CN108329274B (zh) * 2017-01-13 2021-09-03 正大天晴药业集团股份有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
CN108727404B (zh) * 2017-04-14 2020-05-12 中国科学院上海药物研究所 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
EP3789040A4 (en) * 2018-04-27 2022-03-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASES WITH A COMPOUND WITH BTK INHIBITING ACTIVITY AS AN INGREDIENT
AU2019341284B2 (en) * 2018-09-18 2024-09-05 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Crystalline forms of 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide
JP7570696B2 (ja) * 2018-11-06 2024-10-22 ベイジン・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド ６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチンアミドを含有する非晶質固体分散体
CN109939223B (zh) * 2019-04-04 2020-04-07 中南大学湘雅二医院 一种白介素2在制备用于治疗寻常型天疱疮口腔糜烂药物的应用
EP4041240A1 (en) 2019-10-09 2022-08-17 Principia Biopharma Inc. Methods of treating pemphigus by administering (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
WO2021076514A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
WO2021142124A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Principia Biopharma Inc. Topical pharmaceutical compositions comprising 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4,4-dimethylpent-2-enenitrile
WO2021207662A1 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
US20240207277A1 (en) 2021-04-16 2024-06-27 Principia Biopharma Inc. Methods For Treating Drug and Vaccine Induced Immune Thrombocytopenia by Administering Specific Compounds
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
TW202432135A (zh) 2022-10-31 2024-08-16 美商普林斯匹亞生物製藥公司 藉由投予（ｒ）－２－［３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）吡唑並［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－氧雜環丁－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈治療免疫性血小板減少症的方法
WO2024124113A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia in subjects with cognitive impairment by administering rilzabrutinib

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013185082A2 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013191965A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
WO2014164558A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
US20140303190A1 (en) * 2013-04-09 2014-10-09 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082819A (en) 1977-03-02 1978-04-04 The Standard Oil Company Rubber-modified acrylonitrile-vinyl ether-indene polymers
JPS5663950A (en) 1979-10-30 1981-05-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd Cyclopropanecarboxylic ester
FR2535721A1 (fr) 1982-11-08 1984-05-11 Sanofi Sa Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
JPS623848A (ja) 1985-06-28 1987-01-09 Nippon Steel Corp 疲労強度のすぐれたスタツド付きフラツシユバツト溶接アンカ−チエ−ン
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JP2518353B2 (ja) 1988-06-09 1996-07-24 住友化学工業株式会社 シアノ酢酸アミド誘導体およびその製造中間体
CA2018801C (en) 1990-06-12 2000-08-22 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus
JPH04177244A (ja) 1990-11-10 1992-06-24 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
CA2033447C (en) 1990-12-31 1999-08-31 Robert Deziel Synergistic combination for treating herpes infections
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
JPH05301838A (ja) 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
JPH0827090A (ja) 1994-05-13 1996-01-30 Sumitomo Chem Co Ltd シアノ酢酸アミド誘導体、その用途およびその製造中間体
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1998041499A1 (de) 1997-03-14 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Cycloalkylalkancarbonsäureamide, deren herstellung und verwendung
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
IL125947A0 (en) 1997-09-17 1999-04-11 American Cyanamid Co 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione or thione and 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-4(3)-pyrimidinone or thione herbicidal agents
TR200000944T2 (tr) 1997-10-09 2000-11-21 Perio Products Ltd. Geciktirmeli tam çözünümlü mide-bağırsak bölgesi ilaç verme sistemi.
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
EP1212327B8 (en) 1999-09-17 2004-02-25 Abbott GmbH & Co. KG Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001072751A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
EP1451173A4 (en) 2001-11-01 2005-10-26 Icagen Inc PIPERIDINE
JP3991812B2 (ja) 2001-12-11 2007-10-17 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
WO2003068157A2 (en) 2002-02-11 2003-08-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
FR2842735B1 (fr) 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
GB0219024D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1597256A1 (en) 2003-02-21 2005-11-23 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
ES2295930T3 (es) 2003-08-01 2008-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa.
BRPI0414082A (pt) 2003-09-02 2006-10-24 Pfizer Prod Inc formas de dosagem de liberação sustentada de ziprasidona
WO2005023773A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
KR100774625B1 (ko) 2003-09-25 2007-11-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 치료제 베타 아미노산
CA2553724A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
JP4552456B2 (ja) 2004-02-27 2010-09-29 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
US7807719B2 (en) 2004-09-14 2010-10-05 Chaim Roifman Compounds useful for modulating abnormal cell proliferation
WO2006036941A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Specific kinase inhibitors
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
US20080260818A1 (en) 2005-03-28 2008-10-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled Absorption of Statins in the Intestine
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20080176865A1 (en) 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20070149464A1 (en) 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
JP4312256B2 (ja) 2005-06-15 2009-08-12 ファイザー・リミテッド 寄生生物に対して使用する置換アリールピラゾール
GB0517205D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2007043401A1 (ja) 2005-10-07 2009-04-16 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
US8338594B2 (en) 2005-12-02 2012-12-25 Bayer Healthcare Llc Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
EP1981888A4 (en) 2006-01-13 2010-10-13 Pharmacyclics Inc TYROSINE KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
MX2008012612A (es) 2006-03-31 2008-12-12 Univ Texas Farmacos contra el cancer relacionados con acido cafeico oralmente biodisponibles.
US7645748B2 (en) 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof
CA2653941C (en) 2006-05-31 2013-01-08 The Regents Of The University Of California Substituted amino purine derivatives and uses thereof
WO2008005954A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tryphostin-analogs for the treatment of cell proliferative diseases
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
MX347525B (es) 2006-09-22 2017-04-27 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
CA2670143A1 (en) 2006-11-23 2008-05-29 Novartis Ag Pyrimidines and their use as cxcr2 receptor antagonists
JP2010522241A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
GB2447933A (en) 2007-03-27 2008-10-01 Chemence Ltd Cyanoacrylate monomer for forming an adhesive polymer
CA2681756C (en) 2007-03-28 2015-02-24 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2009218607B2 (en) 2008-02-25 2014-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2712507A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
ATE540038T1 (de) 2008-05-22 2012-01-15 Amgen Inc Heterocyclen als proteinkinaseinhibitoren
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
NZ590922A (en) 2008-08-01 2012-09-28 Biocryst Pharm Inc Piperidine derivatives as jak3 inhibitors
US8450337B2 (en) 2008-09-30 2013-05-28 Moleculin, Llc Methods of treating skin disorders with caffeic acid analogs
US20100113520A1 (en) 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
NZ598808A (en) 2009-09-09 2014-07-25 Celgene Avilomics Res Inc Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
MX2012005678A (es) 2009-11-16 2012-09-07 Univ California Enhibidores de cinasas.
KR20130083386A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｂ]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 ＪＡＫ 및 ＳＹＫ 억제제로서의 그의 용도
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
BR112012030625A2 (pt) 2010-06-03 2017-06-27 Pharmacyclics Inc uso de inibidores de tirosina quinase de bruton (btk)
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN101880243A (zh) 2010-06-04 2010-11-10 贵阳柏丝特化工有限公司 一种含氟氰拟除虫菊酯化合物及其合成方法与用途
SG187796A1 (en) 2010-08-10 2013-03-28 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
AU2012255759B2 (en) 2011-05-17 2017-08-10 Principia Biopharma, Inc. Kinase inhibitors
EA025496B1 (ru) 2011-05-17 2016-12-30 Принсипиа Биофарма Инк. Ингибиторы тирозинкиназы
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8828426B2 (en) 2011-06-07 2014-09-09 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-carnitine compositions and related methods
WO2013003629A2 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2841887A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk - inhibitors
MY192354A (en) * 2011-07-19 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
EP2760863A1 (en) 2011-09-20 2014-08-06 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
CA3110966A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US20150140085A1 (en) 2012-06-29 2015-05-21 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
SI2892900T1 (en) 2012-09-10 2018-01-31 Principia Biopharma Inc. Compounds of pyrazolopyrimidine, as kinase inhibitors
CA2888960C (en) 2012-11-02 2017-08-15 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2920180A4 (en) 2012-11-15 2016-04-13 Pharmacyclics Inc PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS
US20140142099A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Principia Biopharma Inc. Purinone Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors
AU2015225745B2 (en) 2014-02-03 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
CN106456652B (zh) 2014-02-21 2020-09-11 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
CA2971109A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Principia Biopharma Inc. Site specific dosing of a btk inhibitor
FI3236943T3 (fi) 2014-12-24 2023-04-27 Principia Biopharma Inc Koostumuksia ileo-jejunaaliseen lääkkeenantoon
CN113149983B (zh) 2015-06-03 2024-03-29 普林斯匹亚生物制药公司 酪氨酸激酶抑制剂
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN105753863B (zh) 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
CA3008653A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP7129704B2 (ja) 2016-06-29 2022-09-02 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド ２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エネニトリルの放出調節製剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013185082A2 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013191965A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
WO2014164558A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
US20140303190A1 (en) * 2013-04-09 2014-10-09 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. Kanwar: "Rituximab in pemphigus Kanwar A.J., Vinay K. - Indian J Dermatol Venereol Leprol", 13 October 2012 (2012-10-13), XP055252581, Retrieved from the Internet: URL:http://www.ijdvl.com/article.asp?issn=0378-6323;year=2012;volume=78;issue=6; spage=671;epage=676;aulast=Kanwar [retrieved on 2016-02-23] the whole document *
A. L. RANKIN, N. SETH, S. KEEGAN, T. ANDREYEVA, T. A. COOK, J. EDMONDS, N. MATHIALAGAN, M. J. BENSON, J. SYED, Y. ZHAN, S. E. BENO: "Selective Inhibition of BTK Prevents Murine Lupus and Antibody-Mediated Glomerulonephritis", THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, AMERICAN ASSOCIATION OF IMMUNOLOGISTS, US, vol. 191, no. 9, 1 November 2013 (2013-11-01), US, pages 4540 - 4550, XP055253077, ISSN: 0022-1767, DOI: 10.4049/jimmunol.1301553 *
CARDIOVASCULAR, DIAS AJOY LAWRENCE, JAIN DHARAMVIR: "Send Orders for Reprints to reprints@benthamscience.net Ibrutinib: A New Frontier in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia by Bruton's Tyrosine Kinase Inhibition", & HEMATOLOGICAL AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 265 - 271, XP055221478 *
D. XU, Y. KIM, J. POSTELNEK, M. D. VU, D.-Q. HU, C. LIAO, M. BRADSHAW, J. HSU, J. ZHANG, A. PASHINE, D. SRINIVASAN, J. WOODS, A. L: "RN486, a Selective Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor, Abrogates Immune Hypersensitivity Responses and Arthritis in Rodents", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 341, no. 1, 1 April 2012 (2012-04-01), pages 90 - 103, XP055227121, DOI: 10.1124/jpet.111.187740 *
E. K. EVANS, R. TESTER, S. ASLANIAN, R. KARP, M. SHEETS, M. T. LABENSKI, S. R. WITOWSKI, H. LOUNSBURY, P. CHATURVEDI, H. MAZDIYASN: "Inhibition of Btk with CC-292 Provides Early Pharmacodynamic Assessment of Activity in Mice and Humans", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 346, no. 2, 1 August 2013 (2013-08-01), pages 219 - 228, XP055250325, DOI: 10.1124/jpet.113.203489 *
JULIE A DI PAOLO, TAO HUANG, MERCEDESZ BALAZS, JAMES BARBOSA, KAI H BARCK, BRANDON J BRAVO, RICHARD A D CARANO, JAMES DARROW, DOUG: "Specific Btk inhibition suppresses B cell– and myeloid cell–mediated arthritis", NATURE CHEMICAL BIOLOGY, NATURE PUB. GROUP, NEW YORK, vol. 7, no. 1, 1 January 2011 (2011-01-01), New York, pages 41 - 50, XP055080245, ISSN: 1552-4450, DOI: 10.1038/nchembio.481 *
L. A. HONIGBERG, SMITH A. M., SIRISAWAD M., VERNER E., LOURY D., CHANG B., LI S., PAN Z., THAMM D. H., MILLER R. A., BUGGY J. J.: "The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 107, no. 29, 20 July 2010 (2010-07-20), pages 13075 - 13080, XP055080251, ISSN: 00278424, DOI: 10.1073/pnas.1004594107 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT3233103T (pt) 2021-01-18
US10946008B2 (en) 2021-03-16
EP3233103A1 (en) 2017-10-25
MX2017007973A (es) 2018-02-09
MA41197B1 (fr) 2021-01-29
IL252839A0 (en) 2017-08-31
EP3233103B1 (en) 2020-10-14
US20200101059A1 (en) 2020-04-02
IL252839B (en) 2021-03-25
CN107257686A (zh) 2017-10-17
WO2016100914A1 (en) 2016-06-23
BR112017013022A2 (pt) 2018-02-27
SG11201704808VA (en) 2017-07-28
CA2970723C (en) 2023-09-05
US20180050027A1 (en) 2018-02-22
PL3233103T3 (pl) 2021-04-19
AU2015364335A1 (en) 2017-07-20
AU2020264338A1 (en) 2020-12-03
US10485797B2 (en) 2019-11-26
ES2843323T3 (es) 2021-07-16
AU2015364335B2 (en) 2020-11-26
CA2970723A1 (en) 2016-06-23
EA201791243A1 (ru) 2017-12-29
CN107257686B (zh) 2021-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036269B1 (ru) Лечение пузырчатки
CN106102745B (zh) 治疗和预防移植物抗宿主病的方法
JP7126014B2 (ja) 結晶性関節障害を処置するためのｃｘｃｒ－２阻害剤
US10471142B2 (en) Combination therapy using immunoglobulin and C1-Inhibitor
JP2010500283A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤を用いて炎症性疾患を治療する方法
JP2016531590A (ja) 融合タンパク質
WO2016011254A1 (en) Combinations of antihistamines and leukotriene antagonists and methods of use thereof
JP2022126791A (ja) Ｉｌ－１７アンタゴニストを用いて初発プラーク型乾癬を治療する方法
Altman Novel therapies for pemphigus vulgaris
KR20190075942A (ko) 항-cd19 항체 및 bcl-2 억제제의 조합 및 이의 용도
EP4041394A1 (en) Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
TW201929899A (zh) 治療IgE介導的過敏性疾病
Hegde et al. To market, to market—2009
AU2020274169A1 (en) Methods of administering anti-CD38 antibody to treat multiple myeloma
US20230390276A1 (en) Treatment of autoimmune diseases with a dihydroorotate hehydrogenase (dhodh) inhibitor
EP4358995A1 (en) A myostatin pathway inhibitor in combination with a glp-1 pathway activator for use in treating metabolic disorders
JP7527662B2 (ja) ピモジドとメトトレキサートの医薬組成物、及びその使用
CN116406290A (zh) 用于治疗慢性炎症性疼痛的抗il-36r抗体
CN114555117A (zh) 抗cd20抗体制剂及抗cd20抗体在治疗cd20阳性疾病中的应用
US20240173403A1 (en) Combination of AXL Antibodies and ACE Inhibitors in the Treatment of Fibrosis
JP2020527156A (ja) 自己免疫性神経筋疾患を処置するためのクラドリビンの使用
CN118697865A (zh) 治疗淋巴瘤的药物组合
EP2736489A1 (en) Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating inflammatory diseases
TW201919597A (zh) 利用新斯的明（neostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法
Hegde et al. To Market, To Market¾2009

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM