[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA023161B1 - Триазолопиразиновые соединения как селективные антагонисты рецептора nk3, фармацевтическая композиция и методы их использования при нарушениях, опосредованных nk3 рецепторами - Google Patents

Триазолопиразиновые соединения как селективные антагонисты рецептора nk3, фармацевтическая композиция и методы их использования при нарушениях, опосредованных nk3 рецепторами Download PDF

Info

Publication number
EA023161B1
EA023161B1 EA201290940A EA201290940A EA023161B1 EA 023161 B1 EA023161 B1 EA 023161B1 EA 201290940 A EA201290940 A EA 201290940A EA 201290940 A EA201290940 A EA 201290940A EA 023161 B1 EA023161 B1 EA 023161B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
dihydro
methanone
pyrazin
phenyl
Prior art date
Application number
EA201290940A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290940A1 (ru
Inventor
Хамид Ховейда
Мари-Одиль Рой
Грем Ловат Фразер
Гийом Дутой
Original Assignee
Евроскрин С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Евроскрин С.А. filed Critical Евроскрин С.А.
Publication of EA201290940A1 publication Critical patent/EA201290940A1/ru
Publication of EA023161B1 publication Critical patent/EA023161B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы Iи их использованию в качестве терапевтических соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к новым веществам, включая их фармацевтически допустимые соли и сольваты, которые являются селективными антагонистами рецептора нейрокинин 3 (ΝΚ3) и являются полезными как терапевтические вещества, в частности, при лечении и/или предупреждении широкого спектра заболеваний или нарушений ЦНС или периферических заболеваний и нарушений.
Предшествующий уровень техники
Тахакининовые рецепторы являются целями семейства структурно связанных пептидов, которые включают вещество Р (8Р), нейрокинин Α (ΝΚΑ) и нейрокинин В (ΝΚΒ), в совокупности называемые тахикининами. Тахакинины синтезируются в центральной нервной системе (ЦНС) и периферических тканях, где они проявляют разнообразную биологическую активность. Известны три тахикининовых рецептора, которые называются нейрокинитин-1 (ΝΚ-1), нейрокинин-2 (ΝΚ-2) и нейрокинитин-3 (ΝΚ-3) рецепторами. Тахикининовые рецепторы принадлежат к родопсиноподобным семиспиральным рецепторам, связанным с О-белком. Вещество 8Р имеет наибольшее сродство и считается эндогенным лигандом для ΝΚ-1, ΝΚΑ - для ΝΚ-2 рецептора и ΝΚΒ - для ΝΚ-3 рецептора, хотя, вероятно, существует некоторая перекрестная активность. Рецепторы ΝΚ-1, ΝΚ-2 и ΝΚ3 были выявлены у разных видов. Рецепторы ΝΚ1 и ΝΚ-2 выделяются в разнообразных периферических тканях, также ΝΚ-1 рецепторы выделяются в ЦНС, в то время как рецепторы ΝΚ-3 в основном выделяются в ЦНС.
Нейрокининовые рецепторы служат связующим звеном для множества тахикинитинстимулированных биологических эффектов, включая передачу сигналов возбуждающих нейронов в ЦНС и на периферию (например, боль), модуляции сократительной активности гладких мышц, модуляции иммунных и воспалительных реакций, стимуляции гипотензивного эффекта посредством расширения периферической сосудистой системы и стимулировании выделений эндокринных и экзокринных желез.
ΝΚ-3 рецепторы экспрессируются в ЦНС в регионах, включающих медиальную префронтальную кору головного мозга, гиппокамп, таламус и миндалины. Кроме того, рецепторы ΝΚ-3 экспрессируются на допаминэнергетических нейронах. Было показано, что активация рецепторов ΝΚ-3 модулирует высвобождение допамина, ацетилхолина и серотонина, что предполагает терапевтическую полезность модуляторов рецептора ΝΚ-3 для лечения многообразных нарушений, включая психотические расстройства, тревогу, депрессию, шизофрению, а также ожирение, боли и воспаления (Ехр. Θρίηίοη Ткег. Ра!ей8 (2000), 10(6); 939-960 Сиггеп! Θρίηίοη ίη 1пуе511да11опа1 Игидз, 2001, 2(7), 950-956 апб Сиггеп! РкагтасеиОса1 Иезздщ 2010, 16, 344-357).
Шизофрения подразделяется на подгруппы. Параноидальный тип характеризуется бредом, галлюцинациями и отсутствием расстройств мышления, неорганизованным поведением и эмоциональным безразличием. При дезорганизованном типе, который также называется гебефренической шизофренией в Международной Классификации Болезней (МКБ), расстройства мышления и эмоциональное безразличие присутствуют одновременно. При кататоническом типе очевидны проявления психомоторных нарушений, и симптомы могут включать кататонический ступор и восковую податливость. При недифференцированном типе психотические симптомы присутствуют, но не совпадают с критериями параноидального, дезорганизованного или кататонического типа. Признаки шизофрении обычно подразделяют на три обширные категории, такие как продуктивная симптоматика, негативная симптоматика и когнитивные нарушения. Продуктивной симптоматикой являются те симптомы, которые представляют выпадение из реальности, такие как галлюцинации и бред. Негативной симптоматикой являются те симптомы, когда пациент страдает от отсутствия нормального опыта, такие как ангедония и социальная изоляция. Когнитивные симптомы связаны с когнитивными расстройствами при шизофрении, такими как отсутствие постоянного внимания и неспособность принятия решений. В настоящее время антипсихотические препараты (АПП) являются довольно успешными при лечении позитивных симптомов, но значительно менее подходят для негативной и когнитивной симптоматики. В противоположность этому антагонисты ΝΚ3, как было продемонстрировано клинически, улучшают и позитивную, и негативную симптоматику (Ме1!/ег е! а1., Ат. ί. РзусЫайу, 161, 975-984, 2004) и улучшают когнитивное поведение больных шизофренией (Сигг. Θρίοη. Шуез!. Игид, 6, 717-721, 2005).
Морфологические исследования для крыс предоставляют доказательства для предполагаемых взаимодействий между нейронами ΝΚΒ и гипоталамической репродуктивной системой (1<га)е\У5к1 е! а1., ί. Сотр. ИеигоЦ 489(3), 372-386, 2005). Экспрессия ΝΚΒ в нейтронах дугообразного ядра совмещена с рецептором эстрогена а и динорфином, которые участвуют в обратной связи прогестерона с выделением гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Вигке е! а1., ί. Сотр. Иеиго1., 498(5), 712-726, 2006; Оοοάтаη е! а1., Εη6ο^ίηο1ο§\·. 145, 2959-2967, 2004). Кроме того, рецептор ΝΚ-3 значительно экспрессируется в нейронах дугообразного ядра гипоталамуса, которые участвуют регуляции выделения ГнРГ.
\νϋ 00/43008 описывает способ подавления продуцирования гонадотропина и/или андрогена с помощью специфических антагонистов рецептора ΝΚ-3. В частности, применение νθ 00/43008 относится к понижению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови с помощью введения антагонистов рецептора ΝΚ-3. Одновременно или альтернативно с подавлением гонадотропина, νθ 00/43008 также относится к подавлению выделения андрогена антагонистами рецептора ΝΚ-3. Недавно было предположено, что ΝΚΒ действует автосинаптически на нейроны дугообразного ядра кисспептина, синхронизируя и
- 1 023161 формируя пульсообразное выделение кисспептина и управляя высвобождением ГнРГ из волокон срединного возвышения (Ыауатто е1 а1., I. оГ Ыеито8с1епее, 23, 2009 - рр. 11859-11866). Все эти наблюдения предполагают терапевтическую целесообразность модуляторов рецептора ΝΚ-3 для гормонально зависимых половых заболеваний.
Для каждого из рецепторов тахикинина были разработаны непептидные лиганды. Некоторые из них были описаны как двойные модуляторы, способные модулировать рецепторы ΝΚ-2 и ΝΚ-3 (^О 06/120478). Однако известные непептидные антагонисты ΝΚ-3 имеют ряд ограничений, такие как плохую биологическую доступность препарата, плохое проникновение в ЦНС и недостаточную эффективность, в частности для ортологических рецепторов мышей/крыс; все эти аспекты лимитируют возможности оценки этих веществ в доклинических моделях и/или клинических исследованиях. На этом основании новые мощные и селективные антагонисты рецепторов ΝΚ-3 могут являться терапевтически ценными при приготовлении лекарств, полезных при лечении и/или предупреждении периферийных заболеваний или расстройств, в которые вовлечены рецепторы ΝΚΒ и ΝΚ-3.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям общей формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, а также к способам применения таких соединений или композиций, включающих такие соединения, в качестве антагонистов активности рецептора ΝΚ3.
В общем аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы I.
и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где
Аг1 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, 3-6-членную циклоалкильную группу, 3-6-членную гетероциклильную группу или С3-С6 алкильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламина, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или два заместителя образуют циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу вместе с циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой, к которой они присоединены, или с арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой могут быть конденсированы одна или несколько арильных групп, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, гетероциклила, арила, гетероарила, арилокси или гетероарилокси;
Iпредставляет собой карбонил;
К1 представляет собой Н, С1-С4 алкильную группу, арильную или аралкильную группу, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп может быть дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена или гидроксила;
К1 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
К2 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
К2 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
К3 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу, которая может быть дополнительно замещена одним гидроксилом;
К3 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
X1 и X2 являются Ν;
1,2 представляет собой одинарную связь или карбонил;
Аг2 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, каждая из арильной или гетероарильной групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, вы- 2 023161 бранными из галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, аралкила, гетероар илалкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкиламино, карбоксила, алкоксикарбонила, алкилкарбонилоксила, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, ациламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, арилсульфонилалкила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или с арильной или гетероарильной группой может быть конденсирован один или несколько циклоалкильных, арильных, гетероциклильных или гетероарильных фрагментов, причем каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксиалкила, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбониламина, аминоалкокси или алкоксикарбониламиноалкокси;
в тех случаях, когда
К1, К1', К2, К2', К3, К3' представляют собой Н,
Ь1 представляет собой карбонил,
Ь2 представляет собой одинарную связь,
X2 является Ν,
Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С1 -С3 алкила, С1 галогеналкила и
Аг2 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, метокси, или конденсированную с арильной или гетероарильной группами, необязательно замещенными дополнительно одним или несколькими галогенами, С1 -С3 алкилами, гидроксилами, метокси, тогда
Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дигалогенфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дигалогенфенил, 3,5-дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,3-дицианофенил, 2,4-дицианофенил, 3,5-дицианофенил, 3-циано-4-галогенфенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 3,4-ди(С1-С3 алкил)фенил, 3,5ди(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил и
Аг2 представляет собой 2-(С1-С3 алкил)триазол-4-ил, 5-(С1-С3 алкил)триазол-4-ил, пиридин-2-ил, 4галогенпиридин-2-ил, 4-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 5-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 6-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-галогенхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрогидро1,3-бензотиазол-2 -ил;
при следующих условиях:
исключены соединения, где Аг1 является замещенным или незамещенным пиразол[1,5-а]пиридин-2илом и замещенным или незамещенным пиразол[1,5-а]пиримидином; и исключены следующие соединения:
(2,4-дифторфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
(3-хлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
2-(3-(пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбонил)бензонитрил;
(2,6-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон, (2,3-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон, (2,3-дихлорфенил)(3-(5-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил) метанон, (2,3-дихлорфенил)(3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил) метанон.
В другом воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей хотя бы одно соединение данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Данное изобретение также относится к применению указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов как модуляторов рецепторов ΝΚ-3, предпочтительно в качестве антагонистов рецепторов ΝΚ-3.
Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения и/или предупреждения депрессии, патологического состояния страха, психоза, шизофрении, психотических расстройств, биполярных аффективных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания и гиперактивности (СДВГ), болей, судорог, ожирения, воспалительных заболеваний, включая синдром возбудимого кишечника и воспалительные заболевания кишечника, рвоты, преэклампсии, заболеваний дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхостеноз и кашель, нарушения воспроизводства и гормонозависимые сексуальные расстройства, включая, но не ограничиваясь, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), метастатический рак простаты, рак яичек, рак груди, андроген зависимые акне, облысение у мужчин, эндометриоидную гетеротопию, нарушение полового созревания,
- 3 023161 фиброз матки, гормонально зависимые раковые заболевания, гиперандрогенизм, гирсутизм, маскулинизация, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ (набор клинических признаков у некоторых больных с синдромом поликистозных яичников: гиперандрогения (НА), инсулиновая резистентность (ΙΚ), пигментные продольные полосы на коже как результат проявления инсулиновой резистентности (ΑΝ)), диффузная гиперплазия яичников (синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ с гиперплазией тека-клеток в строме яичников), другие проявления высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов (например, фолликулярное половое недоразвитие, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие) и андрогенпродуцирующие опухоли (вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников) посредством введения терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (I) пациенту, который в этом нуждается. Желательно, чтобы пациент представлял собой теплокровное животное, более предпочтительно человека.
Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения гинекологических заболеваний и бесплодия. В частности, данное изобретение относится к способам подавления колебаний лютеинизирующего гормона ЛГ при оплодотворении посредством введения эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (Ι) пациенту, который нуждается в этом. Желательно, чтобы пациент представлял собой теплокровное животное, более предпочтительно женщину.
Также данное изобретение относится к способам воздействия на вырабатывание андрогена при мужской кастрации и подавление полового влечения у мужчин, обвиненных в сексуальных преступлениях, посредством введения эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (Ι) пациенту, который нуждается в этом. Желательно, чтобы пациент представлял собой теплокровное животное, более предпочтительно мужчину.
Данное изобретение также предусматривает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата как лекарственного средства. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство использовалось при лечении и/или предупреждении депрессии, патологического состояния страха, психоза, шизофрении, психотических расстройств, биполярных аффективных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания и гиперактивности (СДВГ), болей, судорог, ожирения, воспалительных заболеваний, включая синдром возбудимого кишечника и воспалительные заболевания кишечника, рвоты, преэклампсии, заболеваний дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхостеноз и кашель, нарушения воспроизводства и гормонозависимые сексуальные расстройства, включая, но не ограничиваясь, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), метастатический рак простаты, рак яичек, рак груди, андроген зависимый акне, облысение у мужчин, эндометриоидную гетеротопию, нарушение полового созревания, фиброз матки, гормонально зависимые раковые заболевания, гиперандрогенизм, гирсутизм, маскулинизация, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ (набор клинических признаков у некоторых больных с синдромом поликистозных яичников: гиперандрогения (НА), инсулиновая резистентность (ΙΚ), пигментные продольные полосы на коже как результат проявления инсулиновой резистентности (ΑΝ)), диффузная гиперплазия яичников (синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ с гиперплазией тека-клеток в строме яичников), другие проявления высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов (например, фолликулярное половое недоразвитие, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие) и андроген продуцирующие опухоли (вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников). Данное лекарственное средство также может использоваться при лечении гинекологических нарушений, бесплодия и вырабатывания андрогенов при мужской кастрации.
Подробное описание изобретения
Как было отмечено выше, данное изобретение относится к соединениям формулы Ι, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Предпочтительными соединениями формулы Ι и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами являются те, в которых
Ατ1 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, 5-6-членную циклоалкильную группу, С3-С6 алкильную группу, каждая из арильной или гетероарильной групп может быть дополнительно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или с арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой может быть конденсирована арильная группа, каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, гетероциклила, арила, гетероарила, арилокси или гетероарилокси, предпочтительно Ατ1 представляет собой 5-6-членную арильную пред- 4 023161 почтительно фенильную, гетероарильную группу предпочтительно пиридинильную, изопропильную, изобутильную группу, каждая из арильной или гетероарильной групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, арила, гетероарила, или с арильной или гетероарильной группой может быть конденсирован один арильный фрагмент, предпочтительно фенильный, каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклопропила, галогеналкокси или арилокси, более предпочтительно когда Аг1 представляет собой фенил, биарил, предпочтительно 4-бифенил, гетеробиарил, предпочтительно 4-(тиофен-2ил)фенил, 3-фенил-1Н-пиразол-6-ил, 5-фенилпиридин-2-ил, 2-фенилпиридин-5-ил, более предпочтительно 4-(тиофен-2-ил)фенил, каждый из указанных биарила или гетеробиарила может быть замещен необязательно одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, алкила, циклопропила, галогеналкила, галогеналкокси или арилокси; и/или
Ь1 представляет собой карбонил; и/или
К1 представляет собой Н, С1-С4 алкильную, арильную или аралкильную группу, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, предпочтительно К1 представляет собой Н, С1-С4 алкил, предпочтительно метил или изопропил, гидроксиэтил, фенил или бензил, каждая из указанных фенильной или бензильной групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно фтора или хлора, более предпочтительно К1 является Н, метилом или 2-гидроксиэтилом; и/или
К1 представляет собой Н или метил, предпочтительно Н; и/или
К2, К2', К3 и К3' представляют собой Н; и/или
X1 и X2 являются Ν; и/или
Ь2 представляет собой одинарную связь; и/или
Аг2 представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, арилсульфонилалкила, алкокси, или с гетероарильной группой может быть конденсирован один циклоалкильный, арильный, гетероциклильный или гетероарильный фрагмент, каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, арила, гидроксила, алкоксиалкила, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбониламино, аминоалкокси или алкоксикарбониламиноалкокси, предпочтительно Аг2 является конденсированным гетероарилом, предпочтительно бензо[б]тиазол-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидробензо[б]тиазол-2-илом, гетероциклилгетероарилом, предпочтительно 2-(пирролидин-1-ил)тиазол-4-илом, 2-(пиперидин-1ил)тиазол-4-илом, 2-(морфолин-4-ил)тиазол-4-илом, 2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-илом, гетеробиарилом, предпочтительно 2-фенилтиазол-4-илом, 2-фенилоксазол-4-илом, 2-фенилтиазол-5-илом, 2-фенилоксазол-5-илом, 2-фенилимидазол-4-илом, 3-фенилпиразол-5-илом, 5-фенилпиразол-3-илом, 3-фенил-1,2,4оксадиазол-5-илом, 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илом, 5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-илом, 5-фенил-1,2,4триазол-3-илом, 2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-илом, 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-илом, 2-(пиридин-4-ил)тиазол4-илом, 2-(хинолин-2-ил)тиазол-4-илом, 2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-илом, каждый из указанных конденсированных гетероарилов, гетероциклилгетероарилов и гетеробиарилов может быть необязательно замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, арилом, гидроксилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, аминоалкокси, или алкоксикарбониламиноалкокси; и/или в тех случаях когда
К1, К1', К2, К2', К3, К3' представляют собой Н,
Ь1 является карбонилом,
Ь2 представляет собой одинарную связь,
X2 является Ν,
Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1 галогеналкила,
Аг1 представляет собой 5-6-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, метокси, или конденсирован с арильной или гетероарильной группой, необязательно замещеными одной или несколькими следующими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, метокси, в этом случае
Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил 3,4-дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил, предпочтительно Аг1 является фенилом, 3-фторфенилом, 3-хлорфенилом, 4-фторфенилом, 4-хлорфенилом, 3,4дифторфенилом, 3,4-дихлорфенилом, 4-хлор-3-фторфенилом, 3-хлор-4-фторфенилом, 3,4,5- 5 023161 трифторфенилом, 4-цианофенилом, 4-толилом, 4-трифторметилфенилом, и
Аг2 представляет собой 2-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, 5-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, 4галогенпиридин-2-ил, 4-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 5-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 6-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-галогенхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро1,3-бензотиазол-2-ил, предпочтительно Аг2 представляет собой 2-изопропилтиазол-4-ил, 5-метилтиазол4-ил, пиридин-2-ил, 4-хлорпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-фторхинолин-2-ил, 8-хлорхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил.
В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы 1а
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
7 1 1 1 ’ 7 7’ 3 3’ 1 7
Аг , Аг2, Ь, К, К, К, К, К, К, X и X представляют собой, как определено выше, в соответствии с формулой I.
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
Аг1, как определено выше в соответствии с формулой I, предпочтительно Аг1 представляет собой 56-членную арильную или гетероарильную группу, 5-6-членную циклоалкильную группу или С3-С6 алкильную группу, каждая из арильной, гетероарильной или циклоалкильной групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, от 3- до 6-членного циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, галогеналкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, алкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу, или с арильной или гетероарильной группой может быть конденсирован один или более арильных фрагментов, причем каждый из укзанных заместителей может быть необязательно замещен дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, гетероциклила, арилокси или гетероарилокси, наиболее предпочтительно, когда Аг1 представляет собой 5-6-членную арильную группу, предпочтительно фенильную, или 5-6-членную гетероарильную группу, предпочтительно пиразолил, пиридинил, более предпочтительно пиразолил, С3-С6 алкильную группу, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, галогеналкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, алкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу, или конденсированным с арильной или гетероарильной группой может быть один арильный фрагмент, причем каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими дополнительными замес- 6 023161 тителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, гетероциклила, арилокси или гетероарилокси, даже более предпочтительно, когда Аг1 представляет собой 5-6-членную арильную группу, предпочтительно фенил, или гетероарил, предпочтительно пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, более предпочтительна пиразолильная группа, изобутил, причем каждая арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно СР3 или -СНР2, циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклогексил, арил, предпочтительно фенил, гетероарил, предпочтительно фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, наиболее предпочтительно тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изотиазол5-ил, даже более предпочтительно тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, или арильная или гетероарильная группы возможно конденсированы с арильной группой, каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила предпочтительно СР3 или -СНР2, или циклопропила, галогеналкокси, предпочтительно -ОСР3 или -ОСНР2, или арилокси, предпочтительно фенокси; и
К1 определен так же, как выше для формулы I, предпочтительно К1 представляет собой Н, С1-С4 алкил, предпочтительно изопропил, метил, арил, предпочтительно фенил, или арилалкил, предпочтительно бензил, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора, фтора или гидроксила, более предпочтительно К1 представляет собой Н, метил, изопропил, 2-гидроксиэтил, 4-фторфенил или бензил, ещё более предпочтительно К1 представляет собой Н, метил или 2-гидроксиэтил, еще более предпочтительно К1 представляет собой Н;
2' 3 3' 2 2' 3 3'
К , К , К и К определены так же, как выше для формулы I, предпочтительно К , К , К и К представляют собой Н;
X1 и X2 представляют собой Ν;
Аг2 определен так же, как выше для формулы I, предпочтительно Аг2 представляет собой 5-6членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гидроксила, алкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, ациламино, карбамоила, алкилкарбамоила, алкилсульфонила, арилсульфонилалкила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу, или гетероарильная группа может быть конденсирована с одной или несколькими группами циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероарила, каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, гетероарила, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбониламино, аминоалкокси или алкоксикарбониламиноалкокси, более предпочтительно Аг2 представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу, предпочтительно имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или пиридил, каждая гетероарильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, изопропила, изобутила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, С3-С6 циклоалкила, предпочтительно циклопропила, гетероциклила, предпочтительно пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, арила, предпочтительно фенила, арилалкила, предпочтительно бензила, гетероарилалкила, предпочтительно (имидазол-3-ил)метила, арилсульфонилалкила, предпочтительно фенилсульфонилметила, гетероарила, предпочтительно тиофен-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиразин-2-ила, хинолин-2ила, алкокси, предпочтительно метокси, или гетероарильная группа может быть конденсирована с одной или несколькими циклоалкильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами, причем каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен дополнительными заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно брома, фтора или хлора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, циклопропила, алкокси, предпочтительно метокси, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, предпочтительно пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, морфолин-4-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, арилом, предпочтительно фенилом, гидроксилом, алкокси, предпочтительно метокси, алкоксиалкилом, предпочтительно метоксиметилом, метоксиэтилом, гидроксиалкокси, предпочтительно гидроксиэтокси, алкиламином, предпочтительно диметиламином, алкилсульфониламином, предпочтительно метилсульфониламином, алкоксикарбониламином, предпочтительно трет-бутоксикарбониламином, аминоалкокси, предпочтительно аминоэтилокси, более предпочтительно Аг2 представляет собой пиразолильную, оксазолильную, тиазолильную, оксадиазолильную, триазолильную, тиадиазолильную или пиринильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из хлора, фтора, циано, метила,
- 7 023161 изобутила, С3-Сб циклоалкила, предпочтительно циклопропила, гетероциклила, предпочтительно пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно теофен-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-4-ила, или оксазолильная, тиазолильная или пиридильная группа могут быть конденсированы с одной циклогексильной или фенильной группой, причем каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора, циано, галогеналкила, предпочтительно -СР3, метокси, циклопропила, гетероциклила, необязательно замещенного метилом, предпочтительно пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, морфолин-4-илом, 4-фенилпиперазин-1-илом, арилом, предпочтительно фенилом, гетероарилом, предпочтительно тиофен-2-илом, пиридин-2-илом, или оксазолильная, тиазолильная или пиридильная группа может быть конденсирована с одной циклогексильной или фенильной группой, причем каждый из указанных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из хлора, фтора, циано, метила, циклопропила, фенила, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, или метоксиэтила.
Предпочтительными соединениями формулы 1Ь являются соединения формулы 1с
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
Аг1, Аг2, К1, К1', X1 и X2 определены, как описано выше для формулы 1Ь.
В одном из воплощений соединения формулы 1с представляют собой те, где К1 представляет собой
Н и/или X1 и X2 представляют собой N.
В другом воплощении соединения формулы 1с представляют собой те, где связь а изображена как прерывистый клин, К1 выбран из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, К1 представляет собой Н, и/или X1 и X2 представляют собой N.
В еще одном воплощении соединения формулы 1с представляют собой те, где связь а изображена как сплошной клин, К1 выбран из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, К1 представляет собой Н, и/или X1 и X2 представляют собой N.
Предпочтительными соединениями формулы 1с являются соединения формулы 16-1, 16-2, 16-3 и 16-4
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
Аг2, К1, X1 и X2 определены так же, как выше для формулы 1Ь;
К4, К4, К5, К5 и К6 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галоген- 8 023161 алкилкарбониламино, карбамоил, алкилкарбамоил, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или К5 вместе с К4 или К6, или К5 вместе с К4 или К6 образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или К5 вместе с К4 или К6, или К5 вместе с К4 или К6 образуют арильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, предпочтительно К4 и К4 представляют собой Н и по крайней мере один из К5, К5, К6 является независимо выбранным из хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, циклопропила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно тиофен-2-ила, тиофен-3-ила или фуран-2-ила, другие, если это применимо, представляют собой Н, каждая из указанных арильной или гетероарильной групп может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, циклопропила, или К5 вместе с К4 или К6, или К5 вместе с К4 или К6 образуют арильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, более предпочтительно К4, К4, К5 и К5 представляют собой Н и К6 является выбранным из циано, фенила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила или фуран-2-ила, каждая из указанных групп необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из хлора, фтора или метила, или К4, К4, К5 представляют собой Н и К5, К6 являются независимо выбранными из фтора или хлора, или К4 и К4 представляет собой Н и К5, К5', К6 представляют собой фтор;
К7 представляет собой Н или метил, предпочтительно К7 представляет собой Н;
К7 представляет собой Н или метил, предпочтительно К7 представляет собой Н;
Аг4 представляет собой циклоалкильную, предпочтительно циклогексильную, или арильную, предпочтительно фенильную, группу, каждая из указанных циклоалкильной или арильной групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, циклопропила, галогеналкокси, предпочтительно -ОСР3 или -ОСНР2, более предпочтительно -ОСР3, арилокси, предпочтительно фенокси;
М1 представляет собой N или С-К4, где К4 является выбранным из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, каждый из указанных заместителей может быть замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, предпочтительно К4'' представляет собой Н;
М2 представляет собой N или М2 представляет собой С-К5 при условии, что М1 представляет собой Ν, где К5 является выбранным из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или К5'' вместе с К6 образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или арильный фрагмент конденсирован с пиридинильной группой, к которой они присоединены, каждый из указанных заместителей необязательно замещен один или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, предпочтительно К5'' является выбранным из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, более предпочтительно К5'' представляет собой Н;
в случаях, когда в формуле Ы-1
К1 представляет собой Н,
X2 представляет собой Ν,
К4, К4, К5, К5 и К6 являются незавимо выбранными из Н, галогена, циано, С1-С3 алкила, С1 галогеналкила,
Аг2 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, алкокси, или конденсированную с арильной группой, необязательно дополнительно замещенную одним или несколькими галогенами, С1-С3 алкилами, гидроксилами, метокси, в этом случае
К4, К4', К5, К5' и К6 представляют собой Н, или К4, К4', К5', К6 представляют собой Н и К5 является галогеном, или К4, К4, К5, К5 представляют собой Н и К6 является галогеном, циано, С1-С3 алкилом, С1 галогеналкилом, или К4', К5', К6 представляют собой Н и К4, К5 представляют собой галоген, или К4, К4',
- 9 023161
К5 представляют собой Н и К5, К6 являются независимо выбранным галогеном, или К4, К4 представляют собой Н и К5, К5', К6 представляют собой галоген, предпочтительно К4, К4', К5, К5' и К6 представляют собой Н, или К4, К4', К5', К6 представляют собой Н и К5 является фтором или хлором, или К4, К4', К5, К5' представляют собой Н и К6 является фтором, хлором, циано, метилом,трифторметилом, или К4, К4, К5 представляют собой Н и К5, К6 являются независимо выбранными фтором или хлором, или К4, К4' представляют собой Н и К5, К5', К6 является фтором, и
Аг2 представляют собой 2-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, 5-(Сг-Сз алкил)тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, 4галогенпиридин-2-ил, 4-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 5-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 6-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-галогенхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро1,3-бензотиазол-2-ил, предпочтительно Аг2 представляет собой 2-изопропилтиазол-4-ил, 5-метилтиазол4-ил, пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-хлорпиридин2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-фторхинолин-2-ил, 8-хлорхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил.
В одном из воплощений данного изобретения соединения, соответствующие формулам 16-1, 16-2, 16-3 и 16-4, являются такими, где X1 и X2 представляют собой N.
В другом воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам 16-1, 16-2, 16-3 и 16-4, являются те, где связь а изображена как пунктирным клином, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, причем каждая из упомянутых алкильных, арильных или аралкильных групп необязательно замещена одной или несколькими группой(группами), выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой N.
Еще в одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам 16-1, 16-2, 16-3 и 16-4, являются те, где связь а изображена сплошным клином, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, причем каждая из упомянутых алкильных, арильных или аралкильных групп необязательно замещена одной или несколькими группой(группами), выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой N.
Предпочтительными соединениями, соответствующими формулам 16-1, 16-2, 16-3 и 16-4, являются следующие соединения согласно формулам 1е-1, 1е-2 и 1е-3:
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
Аг2, К1, X1 и X2 являются, как определено выше в соответствии с формулой 1Ь;
К5 и К6 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, циклопропила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно тиофен-2-ила, фуран-2-ила, каждая из упомянутых арильных или гетероарильных групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, циклопропила, или К5 и К6 вместе образуют фенильный фрагмент, конденсированный с фенильным кольцом, к которому они присоединены, предпочтительно К5 представляет собой Н и К6 выбран из Н, хлора, фтора, циано, метила, циклопропила, фенила, 4фторфенила, 4-хлорфенила, 4-цианофенила, 4-толила, 3-толила, 2-толила, 2-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлофенила, 3-фтор-4-хлорфенила, 3,5-дифторфенила, тиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 2-метилтиофен-3-ила, фуран-2-ила, или К6 представляет собой Н и К5 выбран из хлора, фтора, метила, циклопропила, или К5 и К6 оба представляют собой хлор, более предпочтительно К5 представляет собой Н и К6 выбран из Н, хлора, фтора, фенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-цианофенила, 4-толила, 2фторфенила, 3,4-дифторфенила,тиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 2-метилтиофен-3-ила, или К6 представляет собой Н и К5 выбран из хлора, фтора, метила или фенила, или К5 и К6 оба представляют собой хлор, еще более предпочтительно К5 представляет собой Н и К6 выбран из фенила, 4-фторфенила, тиофен-2-ила, 5-метилтиофен-3-ила, или К5 и К6 оба представляют собой хлор; и
К8, К8, К9, К9 и К10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора или фтора, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, циклопропила или галогеналкокси, предпочтительно -ОСР3 или -ОСНР2, более предпочтительно -ОСР3, или К8, К8', К9, К9' представляют собой Н и К10 представляет собой фенокси, предпочтительно К8, К9, К9, К10 представляют собой Н и К представляет собой -СР3, или К , К , К , К представляют собой Н и К выбран из хлора или фтора,
- 10 023161 или К8, К8', К9, К9' представляют собой Н и К10 выбран из хлора, фтора, -СР3, -ОСР3 или -ОСНР2, фенокси, или К8, К9, К9' представляют собой Н, К8' выбран из хлора, фтора, -СР3 и К10 выбран из фтора или хлора, или К8, К8', К9' представляют собой Н и К9, К10 независимо выбраны из фтора или хлора, более предпочтительно К8, К8', К9, К9' представляют собой Н и К10 выбран из хлора, фтора или фенокси, или К8, К9, К9' представляют собой Н и К , К оба представляют собой хлор, или К , К , К представляют собой Н и К , К10 оба представляют собой хлор; и
М1 и М2 являются, как определено выше в соответствии с формулой И-4; в случае, если в формуле 1е-1 К1 представляет собой Н,
X2 представляет собой Ν,
К5 и К6 являются независимо выбранными из Н, галогена, циано, С1-С3 алкила,
Аг2 представляет собой 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из галогена, С1 -С3 алкила, гидроксила, алкокси, или сконденсированными с арильной группой, необязательно замещенными одним или несколькими галогенами, С1-С3 алкилами, гидроксилами, метокси, тогда
К6 представляет собой Н и К5 представляет собой Н, галоген, или К5 представляет собой Н и К6 представляет собой галоген, циано, С1-С3 алкил, С1 галогеналкил, или К5 и К6 независимо представляют собой галоген, предпочтительно К6 представляет собой Н и К5 представляет собой фтор, хлор, или К5 представляет собой Н и К6 преставляет собой фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, или К5 и К6 независимо представляют собой фтор, хлор, и
Аг2 представляет собой 2-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, 5-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, 4галопиридин-2-ил, 4-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 5-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 6-(С1-С3 алкил)пиридин2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-галогенхинолин-2-ил, бензотриазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1,3бензотиазол-2-ил, предпочтительно Аг2 представляет собой 2-изопропилтиазол-4-ил, 5-метилтиазол-4-ил, пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-хлопиридин-2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-фторхинолин-2-ил, 8-хлорхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил.
В одном из воплощений данного изобретения соединения, соответствующие формулам 1е-1, 1е-2 и 1е-3, являются такими, где X1 и X2 представляют собой Ν.
В другом воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам 1е-1, 1е-2 и 1е3, являются те, где связь а изображена пунктирным клином, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, причем каждая из упомянутых алкильных, арильных или аралкильных групп необязательно замещена одной или несколькими группой(группами), выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
Еще в одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам 1е-1, 1е-2 и 1е-3, являются те, где связь а изображена сплошным клином, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, причем каждая из упомянутых алкильных, арильных или аралкильных групп необязательно замещена одной или несколькими группой(группами), выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
Другими предпочтительными соединениями формулы 1с являются следующие соединения, соответствующие формулам ΙΓ-1, ΙΓ-2. ΙΓ-3. ΙΓ-4. ΙΓ-5. ΙΓ-6. ΙΓ-7 и ΙΓ-8:
- 11 023161
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
Аг1, К1, X1 и X2 являются, как описано выше в соответствии с формулой 1Ь;
12 12' 13
К , К , К и К являются независимо выбранными из Н, галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, ациламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфа12 11 13 13 моила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или К вместе с К или К , или К вме12' 12 11 13 сте с К образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или К вместе с К или К образуют циклоалкильный, арильный, гетероциклильный или гетероарильнаый фрагмент, конденсированный с пиридильной группой, к которой они присоединены, каждая из указанных групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила,
12 12' 13 циклопропила, алкокси, галогеналкокси или гидроксила, предпочтительно К , К , К и К являются независимо выбранными из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, С3-С6 циклоалкила, предпочтительно циклопропила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, морфолин-4ила, арила предпочтительно фенила, или К12 вместе с К11 или К13 образуют арильный, предпочтительно фенильный, фрагмент, конденсированный с пиридинильной группой, к которой они присоединены, каждая из указанных групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси или галогеналкокси, более предпочтительно К12, К12 и К13 представляют собой Н и К11 выбран из метила, -СР3, циклопропила, пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила или фенила, или К , К , К представляют собой Н и К представляет собой метил, циклопропил, или К , К , К представляют собой Н и К выбран из хлора или метила, циклопропила, или К вместе с К или К13 образуют арильный, предпочтительно фенильный, фрагмент, конденсированный с пиридильной группой, к которой они присоединены, таким образом образуя конденсированную кольцевую систему, каждая из указанных фенильной и конденсированной кольцевой систем могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, предпочтительно хлором или фтором, еще более предпочти12 12' 13 11 тельно К , К и К представляют собой Н и К выбран из метила, пирролидин-1-ила или морфолин-4ила, или К12 вместе с К11 образуют фенильный фрагмент, конденсированный с пиридильной группой, к которой они присоединены, таким образом образуя хинолиновый фрагмент, каждая из указанных фенильных и хинолильных групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, даже более предпочтительно К12, К12 и К13 представляют с собой Н и К11 является метилом, или К12 вместе с К11 образуют фенильный фрагмент, конденсированный с пиридинильной группой, к которой они присоединены, таким образом образуя хинолиновый фрагмент; и
Аг5 представляет собой гетероциклильную, арильную, гетероарильную, аралкильную, гетероарилалкильную или арилсульфонилалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, гетероциклила, необязательно замещенных алкилом, арилом, гидроксилом, алкокси, алкоксиалкилом, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, аминоалкокси или алкок- 12 023161 сикарбониламиноалкокси, предпочтительно трет-бутилоксикарбониламиноэтокси, предпочтительно Аг5 представляет собой пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, предпочтительно фтором, алкилом, предпочтительно метилом, алкоксиалкилом, предпочтительно метоксиметилом, или Аг5 представляет собой 4-фенилпиперазин-1-ил или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, циклопропила, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, предпочтительно пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, морфолин-4-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, гидроксиалкилокси, предпочтительно гидроксиэтокси, алкиламином, предпочтительно диметиламином, алкилсульфониламином, предпочтительно метилсульфониламином, аминоалкокси, предпочтительно аминоэтокси, или Аг5 представляет собой тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, хинолин2-ил, 4-хлорбензил, 4,5-дихлор(имидазол-3-ил)метил, 4-хлорфенилсульфонилметил, более предпочтительно Аг5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из хлора или фтора, циано, -СР3, гидроксила, метокси, 4-метилпиперазин-1-ила, гидроксиэтокси, или Аг5 представляет собой тиофен-2-ил, пиридин-2-ил, даже более предпочтительно Аг5 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,4дихлорфенил или 2,4-дихлорфенил, 4-цианофенил;
X3 представляет собой О или 8, предпочтительно X3 представляет собой 8;
К14 представляет собой Н или метил, предпочтительно К14 представляет собой Н;
Аг6 представляет собой гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, арила или гидроксила, предпочтительно Аг6 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, циклопропила, более предпочтительно -СР3, или алкокси, предпочтительно метокси, более предпочтительно Аг6 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил;
К15 представляет собой Н или метил, предпочтительно К15 представляет собой метил;
К16 представляет собой гетероциклильную или гетероарильную группу, каждая из указанных групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси или гидроксила, предпочтительно К16 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, алкокси, предпочтительно метокси, более предпочтительно К16 представляет собой фенил;
К17 представляет собой Н, метил, или К17 вместе с К16 образуют циклоалкильную и арильную часть, конденсированную с триазольной группой, к которой они присоединены, таким образом образуя конденсированную кольцевую систему, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси или гидроксила, предпочтительно К17 представляет собой Н, или К17 вместе с К16 образуют циклогексильную или фенильную часть, конденсированную с триазольной группой, к которой они присоединены, более предпочтительно К17 вместе с К16 образуют циклогексильный или фенильный фрагмент, конденсированный с тиазольной группой, к которой они присоединены;
X5 представляет собой О или 8 или Ν-К36, где К36 представляет собой Н или С1-С3 алкил, предпочтительно X5 представляет собой О или 8, более предпочтительно X5 представляет собой О;
Аг7 представляет собой гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, арила или гидроксила, предпочтительно Аг7 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно хлора или фтора, галогеналкила, предпочтительно-СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, или алкокси, предпочтительно метокси, более предпочтительно Аг7 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил;
X6 представляет собой О, 8 или Ν-К36, где К36 представляет собой Н или С1-С3 алкил, предпочтительно X6 представляет собой О или N4, более предпочтительно X6 представляет собой О;
К14 представляет собой Н или метил, предпочтительно К14 представляет собой Н;
К34 представляет собой Н, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбониламиноалкил, предпочтительно К14 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиэтил, метоксиэтил, третбутилоксикарбониламиноэтил, более предпочтительно К34 представляет собой Н, метил, гидроксиэтил, метоксиэтил;
К35 представляет собой Н, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбониламиноалкил, предпочтительно К35 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиэтил, метоксиэтил, третбутилоксикарбониламиноэтил, более предпочтительно К35 представляет собой Н, метил, гидроксиэтил;
- 13 023161 в тех случаях, когда в формуле Ιί-1 К1 представляет собой Н,
X2 представляет собой Ν,
Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1-галогеналкила,
111212' 13 12
К , К , К и К независимо выбраны из Н, галогена, С1 -С3 алкила, гидроксила, метокси, или К вместе с К11 или К13 образуют арильную или гетероциклильную или гетероарильную часть, конденсированную с пиридильной группой, к которой они присоединены, и необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, метокси или гидроксила, тогда
Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил, предпочтительно Аг представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил,
3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4цианофенил, 4-толил, 4-трифторметилфенил,
К , К , К и К представляют собой Н, или К , К , К представляют собой Н и К представляет
1117' 13 17 собой галоген, С1-С3 алкил, или К , К , К представляют собой Н и К представляет собой С1-С3 алкил, или К , К , К представляют собой Н и К представляет собой С1-С3 алкил, или К , К , К и К вместе с пиридильной группой, к которой они присоединены, образуют хинолин-2-ильную, изохинолин-3ильную или 8-галогенхинолин-2-ильную часть, предпочтительно К , К , К и К представляют собой
1117 17' 13 1117' 13
Н, или К , К , К представляют собой Н и К представляет собой хлор, метил, или К , К , К пред12 12 12' 13 11 ставляют собой Н и К представляет собой метил, или К , К , К представляют собой Н и К пред11 12 12' 13 ставляет собой метил, или К , К , К и К вместе с пиридильной группой, к которой они присоединены, образуют хинолин-2-ильную, изохинолин-3-ильную, 8-фторхинолин-2-ильную или 8-хлорхинолин-2ильную часть;
в тех случаях, когда в формуле Ιί-1
К1 представляет собой Н,
X2 представляет собой Ν,
Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1-галогеналкила,
К17 вместе с К16 образуют циклоалкильную или арильную часть, конденсированную с тиазолильной группой, к которой они присоединены, таким образом образуя конденсированную кольцевую систему, указанная конденсированная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, метокси или гидроксила, тогда
Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил, предпочтительно Аг1 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4цианофенил, 4-толил, 4-трифторметилфенил,
К17 и К16 образуют вместе с тиазолильной группой, к которой они присоединены, бензотиазол-2ильную или 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ильную часть.
В одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7 и Ιί-8, являются такими, где X1 и X2 представляют собой Ν.
Еще в одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7 и Ιί-8, являются такими, где связь а изображена как пунктирный клин, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной группы необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
Еще в одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7 и Ιί-8, являются такими, где связь а изображена как сплошной клин, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной группы необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
Предпочтительными соединениями формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7 и Ιί-8 являются следующие формулы Ι§-1, Ιβ-2. Ι§-3, Ιβ-4. Ι§-5, Ι§-6, Ι§-7 и Ι§-8 соответственно
- 14 023161
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
Аг1, К1, X1 и X2 являются, как определено выше в соответствии с формулой 1Ь;
К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, ациламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или К13 вместе с К12 образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, каждая из указанных групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидроксила или оксо, предпочтительно К12 и К13 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, более предпочтительно К12 и К13 представляют собой Н;
X3 является, как определено выше в соответствии с формулой 1Г-2, предпочтительно X3 представляет собой 8;
К18, К19, К19 и К20 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно К19, К19 и К20 представляют собой Н и К18 выбран из Н, фтора или хлора, более предпочтительно К18, К19, К19' и К20 представляют собой Н;
К14 является, как определено выше в соответствии с формулой 1Г-2;
К , К , К , К и К независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, алкила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, циклопропила, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, предпочтительно пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, морфолин-4-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, гидроксилом, алкокси, предпочтительно метокси, галогеналкокси, гидроксиалкокси, предпочтительно гидроксиэтокси, алкиламино, предпочтительно диметиламино, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, аминоалкокси, предпочтительно аминоэтокси, алкоксикарбониламиноалкокси, предпочтительно трет21 21' 22 22' 23 бутилоксикарбониламиноэтокси, предпочтительно К , К , К и К представляют собой Н и К независимо выбран из брома, фтора, хлора, циано, метила, -СР3, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфо21 21' 22' лин-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, метокси, диметиламино или метилсульфониламино, или К , К , К и К23 представляют собой Н и К22 выбран из фтора, брома, хлора, циано, -СР3, диметиламино или метилсульфониламино, или К , К , К и К представляют собой Н и К представляет собой фтор, хлор, бром, циано, гидроксил, метокси, гидроксиэтокси, диметиламино, метилсульфониламино, аминоэтокси
21' 22 22' 21 23 или трет-бутоксикарбониламиноэтокси, или К21', К22, К22' представляют собой Н и К21 и К23 независимо 1 00' ОО 01 00 выбраны из Н, хлора или фтора, или К , К и К представляют собой Н и К и К представляют собой
01 1 ОО ОО 00' хлор, или К , К и К представляют собой Н и К и К представляют собой хлор, более предпочти01 01 1 ОО 00' ОО 01 01 1 00' тельно К , К , К и К представляют собой Н и К выбран из фтора или хлора, циано, или К , К , К
ОЭ ОО 01 ОО 00' 00 и К представляют собой Н и К представляет собой хлор, или К , К , К и К представляют собой Н
01 1 ОО 00' 01 00 и К представляет собой хлор, или К , К , К представляют собой Н и К и К выбраны из Н, хлора
01 1 ОО 00' 00 или фтора, даже более предпочтительно К , К , К и К представляют собой Н и К выбран из Н, фто01 1 ОО 00' 01 00 ра, хлора, циано, или К , К , К представляют собой Н и К и К независимо выбраны из Н, хлора или фтора;
- 15 023161
К15 является, как определено выше в соответствии с формулой ΙΓ-3, предпочтительно К15 представляет собой метил;
К24, К24', К25, К25' и К26 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3, циклопропила, предпочтительно К24, К24', К25, К25' представляют собой Н и К26 выбран из Н, хлора или фтора, более предпочтительно К24, К24', К25, К25' и К26 представляют собой Н;
28 29 30
К , К , К и К являются независимо выбранными из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила,
29 30 27 циклопропила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно К , К и К представляют собой Н и К яв27 28 29 30 ляется независимо выбранным из Н, фтора или хлора, более предпочтительно К27, К28, К29 и К30 представляют собой Н;
К27', К28', К29' и К30' отсутствуют, или К27', К28', К29' и К30' представляют собой Н при условии, что К28,
30 27
К29 и К30 представляют собой Н и что К27 является выбранным из Н, хлора или фтора, предпочтительно К27', К28', К29' и К30' отсутствуют или Н при условии, что К27, К28, К29 и К30 представляют собой Н;
две связи, представленные пунктирными линиями в формуле 1д-4, отсутствуют, или обе присутст27' 28' 29' 30' вуют при условии, что К27', К28', К29' и К30' отсутствуют;
X5 является, как определено выше в соответствии с формулой ΙΓ-5, предпочтительно X5 представляет собой О;
31' 32 32' 33
К , К , К , К и К являются незаваисимо выбранными из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, галогеналкила, предпочтительно -СР3 или -СНР2, более предпочтительно -СР3,
31' 32 32' циклопропила, алкокси, предпочтительно метокси, галогеналкокси, предпочтительно К , К , К и К представляют собой Н и К33 является независимо выбранными из фтора, хлора, циано, -СР3 или метокси,
31' 32' 33 32 или К , К , К и К представляют собой Н и К является независимо выбранным из хлора или -СРз,
311 37 37’ 33 31 31 1 37 37’ или К , К , К и К представляют собой Н и К представляет собой хлор, или К , К , К представ31 33 31' 32' 33 ляют собой Н и К и К являются независимо выбранными из Н, хлора или фтора, или К , К и К
37 31 31 1 33 представляют собой Н и К и К представляют собой хлор, или К , К и К представляют собой Н и
37’ 31 311 37 37’
К и К представляют собой хлор, более предпочтительно К , К , К и К представляют собой Н и
31 31 1 37’ 33 37
К является выбранным из фтора, хлора или циано, или К , К , К и К представляют собой Н и К
311 37 37’ 33 31 представляет собой хлор, или К , К , К и К представляют собой Н и К представляет собой хлор,
31' 32 32' 31 33 или К31', К32, К32' представляют собой Н и К31 и К33 являются независимо выбранными из Н, хлора или 31 31' 32 32' 33 фтора, даже более предпочтительно К , К , К и К представляют собой Н и К является выбранным из Н, фтора или хлора, или К , К , К представляют собой Н и К и К представляет собой фтор;
X6 представляет собой, как определено выше в соответствии с формулой ΙΓ-6;
К14 представляет собой, как определено выше в соответствии с формулами ΙΓ-7 и ΙΓ-8, предпочтительно К14 представляют собой Н;
К34 и К35 представляют собой, как определено выше в соответствии с формулой ΙΓ-7; в тех случаях, когда в формуле 1д-1 К1 представляет собой Н,
X2 представляет собой Ν,
Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1-галогеналкила,
К , К , К , К , К и К являются независимо выбранными из Н, галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, метокси, тогда
Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил, предпочтительно Аг1 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3хлорфенил, 3-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-цианофенил, 4-толил, 4-трифторметилфенил,
К12', К13, К18, К19, К19' и К20 представляют собой Н, или К12', К13, К19, К19', К20 представляют собой Н и К18 представляет собой фтор, хлор, в формуле 1д-4
К1 представляет собой Н,
X2 представляет собой Ν,
Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1-галогеналкила, К 27, К28, К27', К28',
К29 и К30 являются независимо выбранными из Н, галогена, С1-С3 алкила, метокси,
К29 и К30 представляют собой Н и К27
К29' и К30' отсутствуют или Н при условии, что К является выбранным из Н, хлора или фтора, тогда
Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дигалоген· фенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил, предпоч·
- 16 023161 тительно Аг1 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3,4дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4цианофенил, 4-толил, 4-трифторметилфенил,
К27, К28, К29 и К30 представляют собой Н,
К , К , К и К отсутствуют или Н при условии, что К , К , К и К представляют собой Н.
В одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам 1д-1, Ιβ-2, 1д-3, 1д-4, 1д-5, Ι§-6, 1д-7 и 1д-8, такие, где Х1 и X2 представляют собой N.
Еще в одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам 1д-1, Ιβ-2, 1д-3, 1д-4, 1д-5, 1д-6, 1д-7 и 1д-8, являются те, где связь а изображена прерывистым клином, К1 является независимо выбранным из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанной алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой N.
Еще в одном воплощении данного изобретения соединения, соответствующие формулам 1д-1, Ιβ-2, 1д-3, 1д-4, 1д-5, 1д-6, 1д-7 и 1д-8, являются те, где связь а изображена как сплошной клин, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой N.
Другими предпочтительными соединениями формул ΙΓ-1 и ΙΓ-2 являются формулы ΙΗ-1 и ΙΗ-2 соответственно
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
Аг1, К1, X1 и X2 являются, как определено выше в соответствии с формулой 1Ь;
12' 13 12
К12, К12' и К13 являются, как определено выше в соответствии с формулой ΙΓ-1, предпочтительно К12, К12' и К13 представляют собой Н;
К14'' представляет собой Н или метил;
X3 является, как определено выше в соответствии с формулой ΙΓ-2, предпочтительно X3 представляет собой 8;
X4 представляет собой О, СН2, СР2, С(СН3)2, №(С1-С3 алкил), Н-фенил. предпочтительно X4 представляет собой О, СН2, СР2, ^метил или ^фенил;
К36а, К36Ь, К36'а, К37а и К37'а являются независимо выбранными из Н, С1-С3 алкила, алкоксиС1-С3 алкила, предпочтительно К36а, К36Ь, К37а и К37'а представляют собой Н и К36'а представляет собой Н, метил, метоксиэтил, или К36а, К36Ь, К37'а представляют собой Н и К37а и К36'а представляют собой метил, или К36Ь, К37а, К37'а представляют собой Н и К36а и К36'а представляет собой, или К36'а, К37а, К37'а представляют собой Н и К36а и К36Ь представляют собой метил, или К36а, К36Ь, К36'а, К37а представляют собой Н и К37'а представляет собой метоксиметил.
В одном воплощении данного изобретения соединения формулы Ι1ι-1 являются теми, в которых X1 и X2 представляют собой N.
В другом воплощении данного изобретения соединения формулы ΙΗ-1 являются теми, в которых связь а изображена пунктирным клином и/или X1 и X2 представляют собой N.
В другом воплощении данного изобретения соединения формулы ΙΗ-1 являются теми, в которых связь а изображена сплошным клином и/или X1 и X2 представляют собой N.
В другом воплощении данного изобретения соединения формулы ГО-2 являются теми, в которых X1 и X2 представляют собой N.
В другом воплощении данного изобретения соединения формулы ГО-2 являются теми, в которых связь а изображена как сплошной клин и/или X1 и X2 представляют собой N. В одном из вариантов этого воплощения соединения формулы ГО-2, в которых связь а изображена пунктирным клином, X1 и X2 представляют собой N и К36а, К36Ь, К36'а, К37а и К37'а представляют собой Н.
В ещё одном воплощении данного изобретения соединения формулы ΙΗ-2, в которых связь а изображена как сплошной клин и/или X1 и X2 представляют собой N. В одном из вариантов этого воплощения соединения формулы ΙΗ-2, в которых связь а изображена как сплошной клин, X1 и X2 представляют
- 17 023161 собой N и К36а, К36Ь, К36'а, К37а и К37'а представляют собой Н.
Другими предпочтительными соединениями формулы 1с являются формулы Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5,
Ιΐ-6, Ιί-7, Ιί-8, Щ-1, Щ-2, Щ-3, Щ-4, Щ-5, Щ-6, Щ-7, Щ-8, Ι1ί-1, Ш-2, Ш-3, Ι1ί-4, Ш-5, Ш-6, Ш-7, Ш-8, Ιΐ’-1, Ιί'-2, Ιί'-3, Ιί'-4, Ιί'-5, Ιί'-6, Ιί'-7 и Ιί'-8
- 18 023161
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую Κ1 к пиперазиновому фрагменту; Κ1, X1 и X2, как определены выше относительно формулы Ιό;
Κ4, Κ4', Κ5, Κ5' и Κ6, как определены выше относительно формулы Ι6-1; Αγ4, Κ7 и Κ7', как определены выше относительно формул И-2 и И-3; М1 и М2, как определены выше относительно формулы И-4;
Κ , Κ , Κ и Κ , как определены выше относительно формулы Ιί-1;
- 19 023161
Аг5, К14 и X3, как определены выше относительно формулы ΙΓ-2;
Аг6 и К15, как определены выше относительно формулы ΙΓ-3;
К16 и К17, как определены выше относительно формулы ΙΓ-4:
Аг7 и X5, как определены выше относительно формулы ΙΓ-5;
X6, как определено выше относительно формулы ΙΓ-6;
К14', К34 и К35, как определены выше относительно формул ΙΓ-7 и ΙΓ-8.
Среди соединений формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7, Ιί-8, Ι)-1, Ι)-2, Ι)-3, Ι)-4, Ι)-5, Ι)-6, Ι)-7, Ι)-8, ГО-1, Ι1<-2, Ι1<-3. Ι1<-4. Ι1<-5, Ι1<-6, Ι1<-7. Ι1<-8. Ιί'-1, Ιί'-2, Ιί'-3, Ιί'-4, Ιί'-5, Ιί-6, Ιί'-7 и Ιί'-8 соединения формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7, Ιί-8, Ιί'-1, Ιί'-2, Ιί'-3, Ιί'-4, Ιί'-5, Ιί-6, Ιί'-7 и Ιί'-8 являются предпочтительными.
В одном воплощении данного изобретения соединения формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7, Ιί-8, Ι)-1, Ι)-2, Ι)-3, Ι)-4, Ι)-5, Ι)-6, Ι)-7, Ι)-8, Ι1ί-1, Πί-2, ГО-3, ГО-4, Ι1ί-5, Ι1ί-6, ГО-7, Ι1ί-8, Ιί'-1, Ιί'-2, Ιί'-3, Ιί'-4, Ιί'-5, Ιί-6, Ιί'-7 и Ιί'-8, в которых X1 и X2 представляют собой N.
В другом воплощении данного изобретения соединения формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7, Ιί-8, Ι)-1, Ι)-2, Ι)-3, Ι)-4, Ι)-5, Ι)-6, Ι)-7, Ι)-8, Ι1ί-1, Ι1ί-2, ГО-3, Ι1ί-4, Ι1ί-5, Ι1ί-6, ГО-7, Ι1ί-8, Ιί'-1, Ιί'-2, Ιί'-3, Ιί'-4, Ιί'-5, Ιί-6, Ιί-7 и Ιί-8, где связь а изображена пунктирным клином, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой N.
Ещё в одном воплощении данного изобретения соединения формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7, Ιί-8, Ι)-1, Ι)-2, Ι)-3, Ι)-4, Ι)-5, Ι)-6, Ι)-7, Ι)-8, Ι1ί-1, Ι1ί-2, ГО-3, Ι1ί-4, Ι1ί-5, Ι1ί-6, ГО-7, Ι1ί-8, Ιί'-1, Ιί'-2, Ιί'-3, Ιί'-4, Ιί'-5, Ιί-6, Ιί-7 и Ιί-8, где связь а изображена как сплошной клин, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой N.
Предпочтительными соединениями формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7, Ιί-8, Ιί'-1, Ιί'-2, Ιί'-3, Ιί'-4, Ιί'-5, Ιί'-6, Ιί'-7 и Ιί'-8 являются формулы Ι1-1, Ι1-2, Ι1-3, Ι1-4, Ι1-5, Ι1-6, Ι1-7, Ι1-8, Ι1'-1, Ι1'-2, Ι1'-3, Ι1'-4, Ι1'-5, Ι1'-6, Ι1'-7 и Ι1'-8 соответственно
- 20 023161
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту; К1, X1 и X2, как определены выше относительно формулы 1Ь;
К4, К4', К5, К5' и К6, как определены выше относительно формулы 16-1; М1 и М2, как определены выше относительно формулы 16-4;
К12' К13 К14 К14' К15 К18 К19 К19 1К К21 К21' К22 К22' К;; К24 К24' К25 11’ К26 К27' 1+8 К*
- 21 023161 к29 к29' к30 к30' К31 К31'
К32, К32', К33, К34, К35, X3, X5; X6 и две связи, представленные прерывистыми линиями, как определено выше в соответствии с формулой Ι§-1, Ι§-2, Ι§-3, Ι§-4. Ι§-5, Ι§-6. Ι§-7 и Ι§-8.
В одном воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения формулы Ι1-1, Ι1-2, Ι1-3, Ι1-4, Ι1-5, Ι1-6, Ι1-7, Ι1-8, Ι1'-1, Ι1'-2, Ι1'-3, Ι1'-4, Ι1'-5, Ι1'-6, Ι1'-7 и Ι1'-8, в которых X1 и X2 представляют собой Ν.
В другом воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения формул Ι11, Ι1-2, Ι1-3, Ι1-4, Ι1-5, Ι1-6, Ι1-7, Ι1-8, Ι1'-1, Ι1'-2, Ι1'-3, Ι1'-4, Ι1'-5, Ι1'-6, Ι1'-7 и Ι1'-8, где связь а изображена пунктирным клином, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной групп, каждая из указанных алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
В другом воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения формул Ι11, Ι1-2, Ι1-3, Ι1-4, Ι1-5, Ι1-6, Ι1-7, Ι1-8, Ι1'-1, Ι1'-2, Ι1'-3, Ι1'-4, Ι1'-5, Ι1'-6, Ι1'-7 и Ι1'-8, где связь а изображена как сплошной клин, К1 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
Предпочтительными соединениями формул Ι1-1, Ι1-2, Ι1-3, Ι1-4, Ι1-5, Ι1-6, Ι1-7, Ι1-8, Ι1'-1, Ι1'-2, Ι1'-3, Ι1'-4, Ι1'-5, Ι1'-6, Ι1'-7 и Ι1'-8 являются соединения, соответствующие формулам Тш-1, Ιιη-2. Ιιη-3, Ιιη-4. Ιιη-5. Ιιη-6. Ιιη-7. Ιιη-8. Тш'-1, Ιιη'-2. Ιιη'-3. Ιιη'-4. Ιιη'-5. Ιιη'-6. Ιιη'-7 и Ιιη'-8 соответственно
- 22 023161
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту; К1, X1 и X2, как определено выше в соответствии с формулой 1Ь;
К5 и К6, как определено выше в соответствии с формулой 1е-1;
М1 и М2, как определено выше в соответствии с формулой 1е-3;
К’2' К13 К14 К14' К15 К18 К19 К19 1К К21 К21' К22 К22' Н;; К24 К24' К25 1К’ К26 1К 1К К28 К28'
К29 к29' к30 К30' К31 К31' К 32, К32', К33, К34, К35,
X3, X5, X6 и две связи, представленные прерывистыми линиями, как определено выше в соответствии с формулой 1д-1, 1д-2, 1д-3, 1д-4, 1д-5, 1д-6, Ι§-7 и 1д-8.
В одном воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения формул 1т1, 1т-2, 1т-3, 1т-4, 1т-5, 1т-6, 1т-7, 1т-8, 1т'-1, 1т'-2, 1т'-3, 1т'-4, 1т'-5, 1т'-6, 1т'-7 и 1т'-8, в которых Х1 и X2 представляют собой Ν.
В другом воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения формул 1т-1, 1т-2, 1т-3, 1т-4, 1т-5, 1т-6, 1т-7, 1т-8, 1т'-1, 1т'-2, 1т'-3, 1т'-4, 1т'-5, 1т'-6, 1т'-7 и 1т'-8, где связь а изображена как прерывистый клин, К1 выбран из группы, состоящей из С;-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
В ещё одном воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения формул 1т-1, 1т-2, 1т-3, 1т-4, 1т-5, 1т-6, 1т-7, 1т-8, 1т'-1, 1т'-2, 1т'-3, 1т'-4, 1т'-5, 1т'-6, 1т'-7 и 1т'-8, где связь а изображена как сплошной клин, К1 выбран из группы, состоящей из С;-С4 алкильной, арильной или аралкильной группы, каждая из указанных алкильной, арильной или аралкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила, и/или X1 и X2 представляют собой Ν.
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются формулы Ιη, Ιο, 1р и Ιη'
- 23 023161
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
Аг2, Ь , Ь , К, К, К, К, К, К, X и X, как определено выше в соответствии с формулой I.
К4, К4', К5, К5' и К6, как определено выше в соответствии с формулой Ш-1;
Аг4, К7 и К7, как определено выше в соответствии с формулами Ш-2 и Ш-3;
М1 и М2, как определено выше в соответствии с формулой Ш-4.
Предпочтительными соединениями формулы ГО, к и Σρ представляют собой те, в которых К2, К2, К3 и К3 представляют собой Н.
Кроме того, другими предпочтительными соединениями формулы I являются формулы ^, !г. П и Й
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
Аг1, Ь1, ο ι ι о ι о
Ь, К, К, К, К, К, К, X и X являются, как определено выше в соответствии с формулой
I:
13 13’ 13
К , К , К и К , как определено выше в соответствии с формулой й-1;
Аг5, К14 и X3, как определено выше в соответствии с формулой й-2;
Аг6 и К15, как определено выше в соответствии с формулой й-3;
К16 и К17, как определено выше в соответствии с формулой И-4.
Предпочтительными соединениями формул ^, ГО к и Й являются те, в которых К2, К2, К3 и К3 представляют собой Н.
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются формулы Ти и IV
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
3 13 1 1^33' 3 3’ 1 3
Аг , Аг2, Ь, Ь, К, К, К, К, К, К, X и X, как определено выше в соответствии с формулой I, и К1 и К1' являются различными.
Предпочтительными соединениями формул ГО и IV являются те, в которых X1 и X2 оба представляют собой Ν.
Кроме того, другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, соответствующие формуле !\ν
- 24 023161
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
11911'9 9'3 3'1 2
Аг, Ь, Ь, К, К, К, К, К, К, X и X являются, как определено выше в соответствии с формулой I; Аг7 и X5 являются, как определено выше в соответствии с формулой Ιί-5.
Предпочтительными соединениями 1те являются те, где К2, К2, К3 и К3 представляет собой Н.
Кроме того, другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, соответствующие формулам Ιχ, 1у и Ιζ
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
1 2 1 1' 2 2' 3 3' 1 2
Аг, Ь, Ь, К, К, К, К, К, К, X и X являются, как определено выше в соответствии с формулой I; Аг5, Аг7, К14, К34, К35 и X6 являются, как определено выше в соответствии с формулами Ιί-6, ΙΓ-7 и Ιί-8. Предпочтительными соединениями формул Ιχ, Е и Ιζ являются те, в которых К2, К2, К3 и К3 представляют собой Н и/или К14 представляет собой Н.
Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, перечисленные в табл. 1, приведенной ниже.
Таблица 1
Соединение п° Название (М+Н)*
(4-фторфенил)(3-(пиридин-2-ил )-5,6- дигид ро- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)метанон 324.3
2 (4-хлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 340.8
3 (3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 406.8
4 (3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 441.3
5 (3 Л-Дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4)триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 375.2
6 [1,Г-бифенил]-4-ил(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 382.4
7 (4-фторфенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 374.4
- 25 023161
8 (4-фторфенил)(3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 406.4
9 (4-фторфенил )(3-(2-морфолинотиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 415.5
10 (3-(5-хлоропиридин-2-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]гтиразин-7(8Н)-ил)метанон 358.8
11 (4-фторфенил )(3-( 6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 338.4
12 (4-фторфенил)(8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 338.4
13 (3-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 441.3
14 (3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2- ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 455.3
15 (4-фторфенил )(3-( изохинолин-3-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 374.4
16 (4'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 400.4
17 (3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[ 1,2,4]триазол[4,3-а] пиразин7(8Н)-ил)(3-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанон 440.4
18 (3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 464.5
19 [1,1'-бифенил]-4-ил(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 432.5
20 [1,Г-бифенил]-4-ил(3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 473.6
21 (3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин- 7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 388.5
22 (4-фторфенил)(3-(8-фторхинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 392.4
23 (3-(8-хлорхинолин-2-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 408.8
24 (4-фторфенил )(3-(2-(4-(трифторфенил)фенил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 474.4
25 (4-фторфенил )(3-(6-фенилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2>4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 400.4
26 [1,Г-бифенил]-4-ил(3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 464.6
27 (4-фторфенил)(3-(4,5,6,7-тетрагидробензо[д]тиазол-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 384.4
28 (4-фторфенил)(3-(2-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 474.4
29 (3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 442.4
30 (3-(2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 475.3
31 (3-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 440.9
32 (4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 424.4
33 (4-фторфенил )(3-(2-(пиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 413.5
34 (4-фторфенил)(3-(2-(4-фенилпилеразин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а!пиразин-7(8Н)-ил)метанон 490.6
35 (3-(2-(2,4- дихлорфенил )тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-аЗпиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 475.3
36 (3-(2-(3,5-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 475.3
37 (4-фторфенил)(3-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил )-5,6- дигидро-(1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 393.4
- 26 023161
38 (4-фторфенил)(3-(6-морфолинопиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 409.4
39 (4-фторфенил )(3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил )-5,6-дигидро- 11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 392.3
40 (3-(2-(3,4-диметоксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 466.5
41 (4-фторфенил)(8-(4-фторфенил)-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 500.5
42 (3-(2-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 440.9
43 (4-фторфенил)(8-изопропил-3-(2-фенилтиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 448.5
44 (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 338.4
45 (К)-(4-фторфенил)(8-метал-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 420.5
46 [1,1 '-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 487.6
47 (4-фторфенил)(3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 390.4
48 (4-фторфенил )(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил )-5,6-дигидро11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 404.4
49 [1,Г-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 462.5
50 [ 1,1'-бифенил]-4-ил(3-( 2-фенилоксазол-4-ил )-5,6-дигидро- 11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 448.5
51 (4-фторфенил)(8-(2-гидроксиэтил)-3-(2-фенилтиазол-4-ил )-5,6- дигидро-11,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)метанон 450.5
52 (4-фторфенил)(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 429.5
53 (4'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4- ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 505.6
54 (3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 470.6
55 (3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 479.6
56 (8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил )-5,6-дигидро- 11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 493.6
57 (4-фторфенил)(3-(4-фенилтиазол-2-ил )-5,6-дигидро- 11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 406.4
58 (3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-форфенил)метанон 440.9
59 (3-(бензо[д]тиазол-2-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 380.4
60 (8,8-диметил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 434.5
61 (4-фторфенил)(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазолоГ4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)меганон 388.4
62 (8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил )-5,6-дигидро11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил )(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 484.6
63 (3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-3-ил)фенил)метанон 470.6
64 (8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- 11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-3ил)фенил)метанон 484.6
65 (8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 452.5
- 27 023161
66 (3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 505.0
67 [1,1'-бифенил]-4-ил(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 499.0
68 (К)-(3-(2-(4-хлорфенил)тиазоЛ'4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 454.9
69 (3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин· 7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 438.5
70 (4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 438.5
71 (К)-(4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)’8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 438.5
72 [ 1 Д'-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 492.6
73 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 488.6
74 (3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 454.9
75 (4-фторфенил)(8-метил-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 434.5
76 [1,1'-бифенил].4.ил(з.(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 496.6
ΊΊ (3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 456.5
78 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- (1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 502.6
79 [1,1'-бифенил]-4-ил(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8- метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4- фторфенил)метанон 514.6
80 (3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тилфен-2- ил)фенил)метанон 520.6
81 нафтален-1-ил(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 356.4
82 (3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4- фторфенил)метанон 420.9
83 (5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)(3-(пиридин-2-ил)· 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4- фторфенил)метанон 420.9
84 (8-метил-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 469.5
85 (8-метил-3-(3-фенил-1.2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 469.5
86 (К)-(3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 486.5
87 2-(7-((4-фторфенил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)хинолин 410.4
89 2-(4-фторфенил)-1-(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанон 388.4
90 (5-фенилпиридин-2-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 433.5
91 (6-фенилпиридин-3-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 433.5
- 28 023161
92 (2-фенилпиримидин-5-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 434.5
93 (4-фенилциклогексил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 438.5
94 циклогексил(3-(хинолин-2-ил )-5,6-дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3- а] пиразин-7(8Н)-ил)метанон 362.4
95 3-метил-1-(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)бутан-1-он 336.4
96 [1,1’-бифенил]-2-ил(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 432.5
97 (4-(фуран-3-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 422.5
98 (4-(пиримидин-5-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 434.5
99 (9-метил-9Н-карбазол-2-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 459.5
100 (4-(пиримидин-2-ил)фенил)(3-<хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 434.5
101 (4-(пиразин-2-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 434.5
102 (4-(пиридазин-3-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4.3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 434.5
103 4'-(3-(хинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрил 457.5
104 1-(4-(3-(хинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7-карбонил)фенил)пиперидин-2-он 453.5
105 (4-морфолинофенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 441.5
106 (4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 450.5
107 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-6-метил-5,6-дигидро- [1Д4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 502.6
108 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 502.6
109 (3,4-дихлорфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 489.4
110 (3,4-дифторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)метанон 456.5
111 (3-хлор-4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 472.9
112 (4-хлор-3-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 472.9
113 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-у1)(3,4,5- трифторфенил)метанон 474.4
114 (8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 468.5
115 (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 388.4
117 (К)-[1,Г-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 446.5
118 (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 487.6
119 (К.)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(6-фенилпиридин-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)меганон 414.4
120 (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2.4]триазоло[4.3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 478.6
- 29 023161
121 (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(4,5,6,7- тетрагидробензо[4]тиазол-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 398.5
122 (К)-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 456.5
123 (К)-(3-(2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 489.4
126 (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-(4-фенилпиперазин-1- ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин- 7(8Н)-ил)метанон 504.6
127 (К)-(3-(2-(2,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,б-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 489.4
128 (К.)-(3-(2-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 454.9
130 (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 404.4
131 (К)-[1,Г-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 462.5
133 (К.)-(4-фторфенил)(8-(2-гидроксиэтил)-3-(2-фенилтиазол-4-ил)- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 450.5
134 (К)-(4’-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)(8-метил-3-(2- морфолинотиазол-4-ил>5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 505.6
135 (К)-(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 484.6
136 (Е)-(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 493.6
138 (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(4-фенилтиазол-2-ил )-5,6- 420.5
дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон
139 (К)-(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 454.9
142 (К)-(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-3- ил)фенил)метанон 484.6
144 (К)-(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 452.5
145 (К)-(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 519.1
146 (К)-[1,1’-бифенил]-4-ил(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8- метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 513.0
149 (К)-[1,1’-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5- ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 492.6
150 (К)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1»2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 502.6
152 (К)-[1,Г-бифенил]-4-ил(3-(2-(4-фторфенип)тиазол-4-ил)-8- метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 496.6
155 (К)-[ 1,1’-бифенил]-4-ил(3-( 2-(2,4- дифторфенил )тиазол-4-ил)-8- метил-5,6-дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 514.6
156 (К)-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 520.6
157 (8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидроимид азо[1,5- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 483.6
- 30 023161
158 (8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[ 1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 483.6
159 (5)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 338.4
160 (3)-(4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 438.5
161 (8)-(4'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-у1)(8-метил-3-(2- морфолинотиазол-4-у1)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 505.6
162 (3)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 388.4
163 (3)-(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 452.5
164 (3)-(4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 438.5
165 (3)-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 520.6
166 (4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-у1)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 420.5
167 (8)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 420.5
168 (8)-(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 487.5
169 (К.)-(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 487.5
170 (3-(2-(2,4-Дифторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 506.6
171 (3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 455.5
172 (4-фторфенил)(3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 391.4
173 (4-фторфенил)(3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 391.4
174 (3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2· ил)фенил)метанон 455.5
175 (4-фторфенил)(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 409.4
176 (3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 473.5
177 (3-(3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазоЛ'5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 491.5
178 (4-фторфенил)(3-(5-фенил-1 Η-1,2,4-триазол-3-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 390.4
179 (3-(5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2· ил)фенил)метанон 454.5
180 (4-фторфенил)(3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 424.4
181 (3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 488.6
182 [1,1'-бифенил]-4-ил(3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 482.5
183 (4’-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)(3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)' 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 500.5
- 31 023161
185 (3-(3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 491.5
186 [1,1'-бифенил]-4-ил(3-(2-((4,5-дихлоро-1Н-имидазол-1- ил)метил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)меганон 537.4
187 (3-(2-((4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4'-фторо-[1,Г- бифенил]-4-ил)метанон 555.4
188 (3-(2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]празин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 454.9
189 (3-(2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 519.1
190 (4-фторфенил)(3-(2-(р-толил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 420.5
191 (4-(тиофен-2-ил)фенил)(3-(2-(р-толил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро· [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 484.6
192 [1,1 -бифенил] -4-ил(3-(2-(р-толил )тиазол-4-ил )-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 478.6
193 (4-фторфенил )(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 412.5
194 (4-(тиофен-2-ил)фенил)(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[1,2»4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 476.6
195 [1, Г-бифенил]-4-ил(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)метанон 470.6
196 (4’-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 488.6
198 (3-(2-(((4-хлорфенил)сульфонил)метил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 583.1
199 [1,1'-бифенил]-4-ил(3-(2-(((4- хлорфенил)сульфонил)метил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 577.1
200 (3-(2-(((4-хлорфенил)сульфонил)метил)тиазол-4-ил)-5,6дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8 Н)-ил)(4'-фтор-[ 1,1 '- бифенил]-4-ил)метанон 595.1
201 (4-фторфенил )(3-(2-(2-метоксифенил)тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 436.5
202 (3-(2-(2-метоксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил )фенил) метанон 500.6
203 [1,Г-бифенил]-4-ил(3-(2-(2-метоксифенил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 494.6
204 [1,Г-бифенил]-4-ил(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 467.5
205 (4'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин- 7(8Н)-ил)метанон 485.5
206 (4-фторфенил)(3-(2-(3-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 424.4
207 (3-(2-(3-фторфенил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 488.6
208 (4-фторфенил )(3-(2-изопропилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 372.4
209 (3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-метил-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 487.5
211 (3-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 471.6
- 32 023161
212 (4-фторфенил )(3-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил )-5.6-дигидро- (1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)метанон 407.4
213 (3-(2-(4-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 549.5
214 (3-(2-(4-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- 11,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 485.3
215 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(5-метилтиофен-2- ил)фенил)метанон 516.6
216 4-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбонил)бензонитрил 445.5
217 [1,1'-бифенил]-4-ил(3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 449.5
218 (4-фторфенил )(3-(2-(пиридин-4-ил )тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 407.4
219 (3-(2-(хинолин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 521.6
220 (3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 467.6
221 (3-(2-(4-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 449.5
222 (3-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил )-5,6-дигидро- [ 1,2,4)триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон 467.6
223 (4'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)(3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 467.5
224 (3-(2-(пиридин-2-ил )тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- 471.6
ил)фенил)метанон
225 (4-фторфенил)(3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6- дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 403.4
226 (3-(2-(пиримидин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 472.6
227 (5)-(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 493.6
228 (3-(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 471.6
229 (3-(2-(4-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 513.6
230 (4-фторфенил)(3-(2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 407.4
231 фенил(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а] пиразин-7(8Н)-ил)метанон 306.3
232 (3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин- 7(8Н)-ил)(р-толил)метанон 320.4
233 (5)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(2-метилтиофен-3- ил)фенил)метанон 516.6
234 (К)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(2-метилтиофен-3- ил)фенил)метанон 516.6
235 (3-(2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 472.6
236 4-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил )-5,6,7,8-тетрагидро- 495.6
- 33 023161
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2-ил)бензонигрил
237 (4-фторфенил)(3-(2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 408.4
238 (4-фторфенил)(3-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 403.4
239 (3-(2-(4-морфолинофенил)тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 555.7
240 (4-фторфенил)(3-(2-(4-морфолинофенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 491.6
241 (3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 568.7
242 (4-фторфенил)(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4- ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 504.6
243 (3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 553.7
244 (4-фторфенил)(3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 489.6
245 (3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 539.7
246 (4-фторфенил)(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 475.6
247 (3-(2-(пиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 477.6
248 (3-(2-(пирролидин-1-ил )тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-илХ4-(тиофен-2- 463.6
ил)фенил)метанон
249 (4-фторфенил )(3-(2-(пирролидин-1-ил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 399.5
250 (3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 492.6
251 (4-фторфенил )(3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 428.5
252 (3-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,41триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 467.6
253 (4-(диметиламино)фенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 449.5
254 (3-(1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 511.6
255 (4-фторфенил)(3-(1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)- 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 447.5
256 (3-(2-изобутилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[ 1,2,4]триазоло(4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 450.6
257 (3-(2-(2-(2-метоксиэтил)морфолино)тиазол-4-ил)-5,б-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 537.7
258 (3-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 449.5
259 (4-фторфенил)(3-(2-изобутилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 386.5
260 (4-фторфенил )(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил )-5,6- дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 423.5
261 (3-(2-(2,5-диметилморфолино)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- 507.6
- 34 023161
ил)фенил)метанон
262 (3-(2-(2-гидроксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 486.6
263 (3-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 513.6
265 (3-(2-(2,6-диметилморфолино)тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 507.6
266 (3-(2-(2,2-димет илморфолино)тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 507.6
267 (3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 453.5
268 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол’4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(3-метилтиофен-2- ил)фенил)метанон 516.6
269 (4-фторфенил)(3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 389.4
270 (К)-(3-(2-(4-фторфенил)гиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(3-метилтиофен-2- ил)фенил)метанон 516.6
271 (4-фторфенил)(3-(2-(2-гидроксифенил)тиазол-4-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 422.4
272 (5)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(3-метилтиофен-2- ил)фенил)метанон 516.6
273 (3-(2-(2-метилморфолино)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 493.6
274 (3-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 505.7
275 (3-(5-метилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 408.5
276 (3-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 441.5
277 (4-фторфенил)(3-(2-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)тиазол- 4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 457.5
278 (4-фторфенил)(8-метил-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 352.4
279 (3-(2-(2-( метоксиметил)пиперидин-1-ил )тиазол-4-ил )-5,6- дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 521.7
280 /ире/я-бутил (2-(2-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил )-5,6,7,8- тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил)тиазол-2- ил)фенокси)этил)карбамат 629.8
281 (3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил )-5,6-дигидро- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 530.6
282 (3-(2-(2-(2-аминоэтокси)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4}триазоло[4,3-а1пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 529.6
283 Ь(-(4-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2- ил)фенил)метансульфонамид 563.7
284 (3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 497.6
285 (3-(1-(2-гидроксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- 497.6
- 35 023161
ил)фенил)метанон
286 [1,Г-бифенил]-4-ил(8-метил-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 410.5
287 (8-метил-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 416.5
288 (3-(2-(2,4-дифторфенил)-5-метилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 520.6
289 (3-(2-(3-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 513.6
290 (3-(2-(3-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон 449.5
291 1Ч-(3-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2- ил)фенил)метансульфонамид 563.7
292 И-(2-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2- ил)фенил)метансульфонамид 563.7
293 (3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидроимид азо[1,2-а]пиразин-7(8Н)- ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон 437.5
294 (3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол- 4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон 507.0
295 (3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил )(3-(2-(4- фторфенил )тиазол-4-ил )-5.6- дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 521.0
296 (3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(3-(2-(4- фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 555.4
297 (5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)(3-(2-(4- фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон 521.0
298 трет-бутил (2-(3-фенил-5-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8- тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-1Н-пиразол-1- ил)этил)карбамат 596.7
299 трет-бутил (2-(5-фенил-3-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8- тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-1Н-пиразол-1- ил)этил)карбамат 596.7
300 (3-(2-(2-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 549.5
301 (3-(2-(3-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2- ил)фенил)метанон 549.5
302 2-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил )-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2-ил)бензонитрил 495.6
303 3-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2-ил)бензонигрил 495.6
304 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(2-метилтиофен-3- ил)фенил)метанон 516.6
Названия соединений в табл. 1 получены с помощью программы СНетЭпиу ИЙта 12, приобретенной у компании СатЬпйде8ой (СатЬййде, МА, И8А).
Соединения формулы I можно получить различными путями с помощью реакций, хорошо известным специалистам в данной области. Схемы реакций, описанные в разделе примеров, иллюстрируют различные возможные подходы для синтеза данных соединений.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов в качестве антагонистов к ΝΚ-3 рецепторам.
Соответственно, в особенно предпочтительных воплощениях данное изобретение относится к применению соединений формулы I и подформул, в частности, приведенных выше в табл. 1, или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов в качестве антагонистов рецепторов ΝΚ-3.
Применение
Соединения по данному изобретению могут использоваться как лекарственные средства, в частно- 36 023161 сти, для предотвращения и/или лечения депрессии, патологического состояния страха, психоза, шизофрении, психотических расстройств, биполярных аффективных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания и гиперактивности (СДВГ), болей, судорог, ожирения, воспалительных заболеваний, включая синдром возбудимого кишечника и воспалительные заболевания кишечника, рвоты, преэклампсии, заболеваний дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхостеноз и кашель, нарушения воспроизводства и гормонозависимые сексуальные расстройства, включая, но не ограничиваясь, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), метастатический рак простаты, рак яичек, рак груди, андроген зависимые акне, облысение у мужчин, эндометриоидную гетеротопию, нарушение полового созревания, фиброз матки, гормонально зависимые раковые заболевания, гиперандрогенизм, гирсутизм, маскулинизация, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ (набор клинических признаков у некоторых больных с синдромом поликистозных яичников: гиперандрогения (НА), инсулиновая резистентность (ΙΚ), пигментные продольные полосы на коже как результат проявления инсулиновой резистентности (ΑΝ)), диффузная гиперплазия яичников (синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ с гиперплазией тека-клеток в строме яичников), другие проявления высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов (например, фолликулярное половое недоразвитие, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие) и андроген продуцирующие опухоли (вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников).
Данное изобретение также относится к способу задержки возникновения у пациентов депрессии, патологического состояния страха, психоза, шизофрении, психотических расстройств, биполярных аффективных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания и гиперактивности (СДВГ), болей, судорог, ожирения, воспалительных заболеваний, включая синдром возбудимого кишечника и воспалительные заболевания кишечника, рвоты, преэклампсии, заболеваний дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхостеноз и кашель, нарушения воспроизводства и гормонозависимые сексуальные расстройства, включая, но не ограничиваясь, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), метастатический рак простаты, рак яичек, рак груди, андроген зависимые акне, облысение у мужчин, эндометриоидную гетеротопию, нарушение полового созревания, фиброз матки, гормонально зависимые раковые заболевания, гиперандрогенизм, гирсутизм, маскулинизация, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ (набор клинических признаков у некоторых больных с синдромом поликистозных яичников: гиперандрогения (НА), инсулиновая резистентность (ΙΚ), пигментные продольные полосы на коже как результат проявления инсулиновой резистентности (ΑΝ)), диффузная гиперплазия яичников (синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ с гиперплазией тека-клеток в строме яичников), другие проявления высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов (например, фолликулярное половое недоразвитие, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие) и андроген продуцирующие опухоли (вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников) путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно пацинтом является теплокровное животное, более предпочтительно человек.
Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения гинекологических заболеваний и бесплодия. В частности, данное изобретение относится к способам подавления колебаний лютеинизирующего гормона ЛГ при оплодотворении.
Также соединеия по данному изобретению являются полезными при мужской кастрации и подавлении полового влечения у мужчин, обвиненных в сексуальных преступлениях.
Данное изобретение также предусматривает использование соединения, соответствующего формуле (Ι), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения у пациентов депрессии, патологического состояния страха, психоза, шизофрении, психотических расстройств, биполярных аффективных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания и гиперактивности (СДВГ), болей, судорог, ожирения, воспалительных заболеваний, включая синдром возбудимого кишечника и воспалительные заболевания кишечника, рвоты, преэклампсии, заболеваний дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхостеноз и кашель, нарушения воспроизводства и гормонозависимые сексуальные расстройства, включая, но не ограничиваясь, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), метастатический рак простаты, рак яичек, рак груди, андроген зависимые акне, облысение у мужчин, эндометриоидную гетеротопию, нарушение полового созревания, фиброз матки, гормонально зависимые раковые заболевания, гиперандрогенизм, гирсутизм, маскулинизация, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ (набор клинических признаков у некоторых больных с синдромом поликистозных яичников: гиперандрогения (НА), инсулиновая резистентность (ΙΚ), пигментные продольные полосы на коже как результат проявления инсулиновой резистентности (ΑΝ)), диффузная гиперплазия яичников (синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ с гиперплазией тека-клеток в строме яичников), другие проявления высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов (например, фолликулярное половое недоразвитие, атрезия,
- 37 023161 ановуляция, дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие) и андроген продуцирующие опухоли (вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников).
Предпочтительно пациентом является теплокровное животное, более предпочтительно человек.
Данное изобретение также предусматривает использование соединения, соответствующего формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для получения лекарственного средства для подавления колебаний лютеинизирующего гормона ЛГ при оплодотворении пациента. Предпочтительно пациентом является теплокровное животное, наиболее предпочтительно женщина.
Данное изобретение также предусматривает использование соединения, соответствующего формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для получения лекарственного средства, вызывающего мужскую кастрацию и подавляющего половое влечение у мужчин. Это представляет особый интерес при лечении мужчин, обвиненных в сексуальных преступлениях.
Еще одной особенностью данного изобретения является способ модуляции активности рецепторов ΝΚ3 у пациентов, предпочтительно у теплокровного животного, еще более предпочительно у человека, нуждающихся в таком лечении, которое заключается во введении вышеперечисленным пациентам эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В одном из воплощений соединения данного изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут вводиться как часть комбинированной терапии. Таким образом, в область воплощений данного изобретения включается совместное введение, а также композиции и лекарственные средства, которые содержат помимо соединения данного изобретения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата как активного ингредиента дополнительные терапевтические агенты и/или активные ингредиенты. Такого рода режимы применения многокомпонентных лекарств, часто именуемые как комбинированная терапия, могут быть использованы для лечении и/или предотвращения любых заболеваний или состояний, опосредованных или связанных с модуляцией рецепторов ΝΚ3. Использование такого рода комбинации терапевтических агентов особенно уместно при лечении упомянутых выше расстройств, если пациент нуждается в лечении, или если кто-либо может превратиться в такого пациента.
В дополнение к требованию терапевтический эффективности, которое может делать необходимым использование активных агентов в дополнение к соединениям, соответствующим формуле (I), или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, являющимся модуляторами рецепторов ΝΚ3, могут быть дополнительные причины, которые вынуждают или делают крайне желательным использование комбинации лекарственных средств, включая активные ингредиенты, которые представляют собой дополнительную терапию, т.е. которые дополняют и поддерживают модуляцию рецептора ΝΚ-3 соединениями данного изобретения. Подходящие вспомогательные терапевтические агенты, используемые в целях дополительного лечения, включают лекарственные вещества, которые вместо непосредственного лечения или предупреждения расстройства или состояния, опосредованного или связанного с модуляцией рецептора ΝΚ-3, лечат расстройства или состояния, которые являются прямым следствием или косвенно сопровождают основное или опосредованное заболевание или состояние, модулированное рецепторами ΝΚ-3.
В соответствии с еще одной особенностью данного изобретения соединение, соответствующее формуле I, а также его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы в составе комбинированной терапии с антипсихотическими препаратами (АНН), чтобы повысить эффективность и минимизировать побочные эффекты, связанные с применением АПП, включая, но не ограничиваясь антагонистами рецепторов допамина 2/3 и НТ2. В частности, соединение, соответствующее формуле I, а также его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы в качестве дополнительной терапии в сочетании с атипичными антипсихотическими медикаментами, включая, но не ограничеваясь, риспаридон, клозапин, оланзапин, когда модулятор рецептора ΝΚ-3 может служить ограничивающим дозу фактором для атипичных антипсихотических препаратов и, следовательно, избавить пациента от некоторых побочных эффектов упомянутых атипичных антипсихотических медикаментов.
Таким образом, методы лечения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут использовать соединения, соответствующие формуле I данного изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты в качестве монотерапии, но также упомянутые методы и композиции могут быть использованы для многофакторной терапии, в которой соединения, соотвествующие формуле I, также их фармацевтически примлемые соли и сольваты могут применяться совместно в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами.
В описанных выше воплощениях данного изобретения соединение, соответствующее формуле I, а также его фармацевтически примлемые соли и сольваты и другие терапевтически активные агенты могут применяться в качестве лекарственных форм с точки зрения дозирования или по отдельности, или в сочетании друг с другом, а также последовательно или одновременно с точки зрения применения во времени. Таким образом, применение одного из составных агентов может быть осуществлено до, или одновременно с, или после применения другого составного агента (агентов).
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения,
- 38 023161 соответствующие формуле Ι, или его приемлемую соль или сольват, а также по крайней мере один фармацевтически примлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант. Как было отмечено выше, данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, которые содержат в дополнение к соединению данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве активного ингредиента дополнительные терапевтические агенты и/или активные ингредиенты.
Другой целью данного изобретения является лекарственное средство, содержащее по крайней мере одно соединение данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.
В соответствии с еще одной особенностью данного изобретения предполагается использование соединения, соответствующего формуле Ι, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для модуляции активности рецептора ΝΚ-3 для пациента, который нуждается в лечении, заключающемся во введении ему эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически примлемой соли или сольвата.
Предпочтительно пациентом является теплокровное животное, более предпочтительно человек.
Как указано выше, соединения данного изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут использоваться в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии. Таким образом, в соответствии с одним из воплощений данное изобретение относится к использованию соединения по данному изобретению для изготовления лекарственного средства по крайней мере для одной из целей, описанных выше, в которых упомянутое лекарственное средство вводится пациенту, который нуждается в этом, предпочтительно теплокровному животному, еще более предпочтительно человеку, в комбинации по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и/или активным ингредиентом. Выгоды и преимущества такого рода многолекарственного режима, возможные способы приема, а также подходящие дополнительные терапевтические агенты и/или активные ингредиенты описаны выше.
В основном, соединения данного изобретения могут быть приготовлены как фармацевтический препарат, содержащий минимум одно соединение данного избретения и минимум один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант и, возможно, одно или несколько дополнительных фармацевтически активных веществ.
В качестве неограничивающихся примеров такого рода фармацевтическая композиция может быть в форме, подходящей для орального приема, для паренттерального введения (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно или для внутривенной инфузии), для местного применения (включая применения для глаз), для ингаляции, как пластыри для кожи, в виде имплантов, в виде свечей и т.д. Такого рода приемлемые формы применения лекарственного средства, которые могут быть, в зависимости от способа введения, в твердом, полутвердом или жидком виде, а также методы, носители, разбавители и наполнители для их приготовления будут понятны специалисту и описаны в последнем издании книги Кеш1ид1ои5 РЬагтасеийса1 8с1еисе.
Некоторые предпочтительные, не неограничивающиеся примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, пастилки для рассасывания, пакетики-саше, облатки, элексиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, капли, стерильные растворы для инъекций и стерильные упакованные порошки (которые обычно восстанавливаются перед использованием) для введения в качестве болюса и/или для непрерывного введения, которые могут быть приготовлены с носителями, наполнителями и разбавителями, подходящими для такого рода фармацевтических композиций, такие как лактоза, декстроза, сахароза, сорбитол, маннитол, крахмал, камедь, кальция фосфат, альгинаты, трагакант, желатин, кальция силикат, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, стерильная вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, магния стеарат, пищевые масла, растительные масла, минеральные масла или их подходящие смеси. Композиции могут дополнительно содержать другие вещества, которые обычно применяются в фармацевтических композициях, такие как смазочные средства, увлажняющие средства, эмульгаторы и суспендирующие вещества, диспергаторы, дезинтегранты, объемообразующие агенты, наполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, загустители, смазочные вещества и т.д. Композиции также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, устойчивое или пролонгированное высвобождение содержащихся в них активных веществ.
Фармацевтические препараты, соответствующие данному изобретению, предпочтительно находятся в форме дозы и могут быть подходящим образом упакованы, например, в коробку, блистер, флакон, пузырек, пакет, ампулу или в любой другой подходящий картридж или контейнер, рассчитанный на одну или несколько доз, которые могут быть соответствующим образом маркированы; возможно, с одним или несколькими листками с информацией о продукте и/или инструкцией по применению. В основном, такая упаковка с дозами будет содержать по меньшей мере одно соединение данного изобретения в количестве от 0,05 до 1000 мг, обычно между 1 и 500 мг, например 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на каждую дозу.
В зависимости от симптомов, которые должны быть предотвращены или вылечены, а также способа
- 39 023161 введения препарата, активное вещество по данному изобретению обычно будет применяться в количестве от 0,01 до 100 мг на 1 кг, чаще между 0,1 и 50 мг, например между 1 и 25 мг, например приблизительно 0,5, 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мг на каждый 1 кг веса тела пациента в день, которые могут вводиться как однократная дневная доза, разделенная на одну или несколько суточных доз, или непрерывно, например, с помощью капельницы.
Определения
Определения и пояснения, данные ниже, приводятся для терминов, используемых во всем документе, включая как описание, так и формулу изобретения.
При описании соединений по изобретению используемые термины должны истолковываться согласно приведенным далее определениям, если не указано иное.
Когда группы могут быть замещенными, такие группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями. Заместители могут быть выбраны, например, из, но не только, группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, нитро, амидо, карбокси, амино, циано, галогеналкокси и галогеналкил.
Используемые в данном документе термины, такие как алкил, арил или циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен ... или алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенный..., охватывают алкил, необязательно замещенный..., арил, необязательно замещенный... и циклоалкил, необязательно замещенный....
Термин гало или галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными группами являются фтор и хлор.
Термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородному радикалу формулы СпН2п+1, где η равно числу, превышающему или равному 1. Как правило, алкильные группы в данном изобретении включают от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены так, как указано в настоящем описании.
Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и его изомеры (например, н-пентил, изопентил), гексил и его изомеры (например, н-гексил, изогексил). Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Сх-у-алкил и Сх-Су-алкил, предпочтительные группы включают от х к у атомов углерода.
Когда используется суффикс ен (алкилен) в связи с алкильной группой, он предназначается для обозначения алкильной группы, как она определена здесь, имеющей две одинарные связи как места присоединения к другим группам. Термин алкилен включает метилен, этилен, метилметилен, пропилен, этилэтилен и 1,2-диметилэтилен.
Термин галогеналкил, один или в сочетании, относится к алкильному радикалу, как он определен выше, в котором один или больше атомов водорода заменены на галоген, имеющий значения, указанные выше. Неограничительные примеры таких галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п. Сх-у-галогеналкил и Сх-Суалкил, предпочтительные алкильные группы включают от х до у атомов углерода. Предпочтительные галогеналкильные группы представляют собой дифторметил, трифторметил.
Термин циклоалкил, используемый в данном документе, означает циклическую алкильную группу, т.е. одновалентную насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу с 1 или 2 циклическими структурами. Циклоалкил включает моноциклические и бициклические углеводородные группы. Циклоалкильные группы могут включать 3 или больше атомов углерода в цикле и, как правило, согласно данному изобретению включают от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклопентил, циклогексил, причем циклопропил является особенно предпочтительным.
Когда суффикс ен используется в связи с циклической группой, он предназначается для обозначения циклической группы, как она определена здесь, имеющей две одинарные связи как места присоединения к другим группам.
Соответственно, циклоалкилен относится к насыщенному гомоциклическому углеводородному радикалу формулы СпН2п-2. Подходящими циклоалкиленовыми группами являются С3-6 циклоалкиленовые группы, предпочтительно С3-5 циклоалкилен (т.е. 1,2-циклопропилен, 1,1-циклопропилен, 1,1циклобутилен, 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен или 1,1-циклопентилен), более предпочтительно С3-4 циклоалкилен (т.е. 1,3-циклопропилен, 1,1-циклопропилен, 1,1-циклобутилен, 1,2циклобутилен).
Когда по меньшей мере один атом углерода в циклоалкильной группе заменен на гетероатом, полученный цикл называют в данном документе гетероциклоалкилом или гетероциклилом.
Термины гетероциклил, гетероциклоалкил или гетероцикло, используемые в данном изобретении сами по себе или как часть другой группы, относятся к неароматическим полностью насыщенным
- 40 023161 или частично ненасыщенным циклическим группам (например, 3-7-членной моноциклической, 7-11членной бициклической или содержащей в целом 3-10 циклических атомов), которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном цикле, содержащем атомы углерода. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащей гетероатомы, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Любой из атомов углерода гетероциклической группы может быть замещен оксо (например, пиперидон, пирролидинон). Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода цикла или циклической системы, где позволяет валентность. Циклы полициклических гетероциклов могут быть конденсированы, образовывать мостик и/или соединены через один или несколько спироатомов. Неограничительные примеры гетероциклических групп включают оксетанил, пиперидинил, азетидинил, 2-имидазолинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, 3Н-индолил, индолинил, изоиндолинил, 2-оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Нпиранил, 3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопирролидинил, индолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолин-1-ил, тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидроизохинолин-3-ил, тетрагидроизохинолин-4ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-4-илсульфоксид, тиоморфолин-4-илсульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4оксатианил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиофенил, Ν-формилпиперазинил и морфолин-4ил.
Атомы цикла гетероциклильных и гетероциклиленовых групп нумеруют на основании схемы, приведенной ниже
Атомы цикла, конденсированного с пиразином, в данном изобретении нумеруют на основании схемы, приведенной ниже
Термин арил, используемый в настоящем документе, относится к полиненасыщенной ароматической углеводородной группе с одним циклом (т.е. фенилу) или несколькими ароматическими циклами, конденсированными вместе (например, нафтилу) или соединенными ковалентно, обычно содержащими 5-12 атомов, предпочтительно 6-10, при этом по меньшей мере один цикл является ароматическим. Ароматический цикл может необязательно включать один или два других цикла (или циклоалкил, или гетероциклил, или гетероарил), конденсированных с ним. Также предполагается, что термин арил включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничительные примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-членный тетралинил, нафталин-1- или -2-ил, 4-, 5-, 6- или 7-инденил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5аценафтенил, 1- или 2-фенталенил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил.
Предполагается, что термин арилен, используемый в данном документе, включает двухвалентные
- 41 023161 карбоциклические ароматические системы, такие как фенилен, бифенилилен, нафтилен, инденилен, пенталенилен, азуленилен и т.п. Также предполагается, что арилен включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничительными примерами таких частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтилен, 1,4дигидронафтилен и т.п.
В случаях, когда по меньшей мере один углеродный атом в ароматическом кольце замещен гетероатомом, это кольцо упоминается здесь как гетероарильное кольцо.
Термин гетероарил, используемый в данном документе сам по себе или как часть другой группы, относится (но не ограничивается указанным) к ароматическим циклам с 5-12 атомами углерода или циклическим системам, содержащим 1-2 цикла, конденсированные вместе или соединенные ковалентно, обычно содержащим 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим, в которых один или несколько атомов углерода в одном или нескольких таких циклах заменены атомами кислорода, азота и/или серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Такие циклы могут быть конденсированы с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклильным циклом. Неограничительные примеры такого гетероарила включают фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3-б][1,3]тиазолил, тиено[2,3б]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1-бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2оксопиридин-1(2Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил.
Термин гетероарилен, используемый в данном документе, обозначает двухвалентные карбоциклические ароматические системы, включая пиридинилен и подобные группы.
Циклические атомы гетероарильных и гетероариленовых групп нумеруют по схеме, приведенной ниже
Термин биарил, используемый в данном документе, обозначает две арильные группы, как они определены здесь, соединенные через одинарную связь. Неограничительные примеры таких биарильных групп включают все региоизомеры бифенила: 2-бифенил, 3-бифенил и 4-бифенил.
- 42 023161
Термин гетеробиарил, используемый в данном документе, обозначает две гетероарильные группы, как они определены здесь, или гетероарильную группу, как она определена здесь, и арильную группу, как она определена здесь, соединенные через одинарную связь. Неограничительные примеры таких гетеробиарильных групп приведены ниже
Термин карбомаил, как он используется здесь, означает группу, соответствующую формуле
Термин карбамимидоил, как он используется здесь, означает группу, соответствующую формуле
Соединения формулы Ι и ее подформул содержат по меньшей мере один асимметричный центр и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только рацемические соединения, но также отдельные энантиомеры и их нерацемические смеси. Когда соединение нужно в виде отдельного энантиомера, его можно получить стереоспецифическим синтезом, расщеплением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения или методами хиральной хроматографии, что хорошо известно в уровне техники. Расщепление конечного продукта можно осуществить любым подходящим способом, известным в технике. См., например, работу ЧегеосНетМгу оГ Огдашс Сотроип6§, Е.Ь. ЕНе1, 8.Н. \УПеп ап6 Ь.К Мап6ег (АУПеу-ЕИегеаепсе. 1994), включенную в качестве ссылки в связи со стереохимией.
Связи асимметричных атомов углерода в соединениях по настоящему изобретению могут отбражаться с использованием сплошной линии (-), зигзагообразной линии (*****), сплошного клина (——).
пунктирного клина (·>·’). Использование сплошной линии для изображения связей асимметричного атома углерода предназначено для указания того, что все возможные стереоизомеры в любом соотношении включены в рассмотрение, если из контекста не ясно, что имеется в виду конкретный стереоизомер. Как неограниченный пример, сплошные линии для отображения связей асимметричного атома углерода в соединении, содержащим один ассиметричный углерод, подразумевает рацемическую смесь двух энантиомеров. Термин рацемат, используемый здесь, соответствует соотношению между энантиомерами 1/1. Использование или сплошного, или пунктирного клина для изображения связей асимметричного атома углерода предназначено для указания того, что берется в рассмотрение только показанный стереоизомер.
Как неограниченный пример, соединения формулы к, где К1 представляет собой Н, К1 не является Н и связью а, изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту, изображен как пунктирный клин, представляет собой стереоизомер формулы А. Формулы к, где К1 представляет собой Н, К1 не является Н и связью а, изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту, изображен как сплошной клин, представляет собой стереоизомер формулы В.
- 43 023161
Соединения по изобретению также могут содержать более одного асимметричного атома углерода. В таких соединениях использование сплошной линии для отображения связей асимметричного атома углерода предназначено для указания того, что включены все возможные стереоизомеры, если из контекста не ясно, что имеется в виду конкретный стереоизомер.
Соединения по изобретению могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их соли кислот и оснований. Примеры включают следующие соли: ацетаты, адипаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, бораты, камсилаты, цитраты, цикламаты, эдизилаты, эзилаты, формиаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гексафторфосфаты, гибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидриодиды/иодиды, изотионаты, лактаты, малаты, малеаты, малонаты, мезилаты, метилсульфаты, нафтилаты, 2-напсилаты, никотинаты, нитраты, ороаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, пироглутаматы, сахараты, стеараты, сукцинаты, таннаты, тартраты, тозилаты, трифторацетаты и ксинофоаты. Подходящие соли оснований образуются с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, морфолина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и цинка. Также могут образовываться гемисоли кислот и оснований, например гемисульфаты и гемикальциевые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, бисульфаты/сульфаты, нитраты, цитраты и ацетаты.
Когда соединения по изобретению одновременно содержат и кислотную группу, и щелочную группу, соединения по изобретению также могут образовывать внутренние соли, и такие соединения входят в объем изобретения. Когда соединения по изобретению содержат гетероатом-донор водорода (например, ΝΗ), изобретение также включает соли и/или изомеры, образованные путем переноса указанного атома водорода к основной группе или атому в пределах молекулы.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно получить одним или несколькими методами:
(ί) взаимодействием соединения формулы I с нужной кислотой;
(ίί) взаимодействием соединения формулы I с нужным основанием;
(ίίί) удалением кислотной или основной лабильной защитной группой, образованной из подходящего предшественника соединения формулы I или раскрытием цикла подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием нужной кислоты; или (ίν) превращением одной соли соединения формулы I в другую соль взаимодействием с соответствующей кислотой или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все указанные взаимодействия обычно осуществляют в растворе. Соль можно осадить из раствора и собрать фильтрацией или можно извлечь выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Термин сольват используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда растворителем является вода.
Все обращения к соединениям формулы I включают их соли, сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристаллы.
Соединения по изобретению включают соединения формулы I, определение которым дается в этом документе ранее, включая все его полиморфные и кристаллические формы, его пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры) и меченные изотопами соединения формулы I.
Кроме того, как правило, что касается солей соединений по изобретению, фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, следует отметить, что в своем самом широком смысле они также включают фармацевтически неприемлемые соли, которые можно использовать, например, при выделении и/или очистке соединений по изобретению. Например, соли, образованные с оптически ак- 44 023161 тивными кислотами или основаниями, можно использовать для образования диастереоизомерных солей, которые могут облегчить выделение оптически активных изомеров соединений формулы Ι, указанных выше.
Вообще, изобретение также охватывает все фармацевтически приемлемые прелекарства и пролекарства соединений формулы Ι.
Термин пролекарство, используемый в данном документе, обозначает фармакологически приемлемые производные соединений формулы Ι, такие как сложные эфиры, продуктом биотрансформации которых ίη νίνο является активное лекарственное средство. Пролекарства характеризуются повышенной биодоступностью и легче метаболизируются ίη νίνο в активные соединения.
Термин прелекарство, используемый в данном документе, обозначает любое соединение, которое будет модифицироваться с образованием частиц лекарственного средства, при этом модификация может происходить или в пределах или вне организма, и до или после того, как прелекарство достигнет участка организма, куда показано введение лекарственного средства.
Термин пациент относится к теплокровному животному, предпочтительно человеку, которое/который ожидает или получает медицинскую помощь или является или будет являться объектом медицинской процедуры.
Термин человек относится к субъекту любого пола и в любой стадии развития (т.е. новорожденному, младенцу, ребенку, подростку, взрослому).
Термины лечить, лечащий и лечение, используемые в данном документе, включают облегчение или прекращение состояния или заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.
Термины предупреждать, предупреждающий и предупреждение, используемые в данном документе, относятся к способу задержки или предотвращения появления состояния или заболевания и/или сопутствующих ему симптомов у пациента, ограждения пациента от приобретения заболевания или состояния или уменьшения опасности для пациента приобретения заболевания или состояния.
Термин терапевтически эффективное количество (или проще эффективное количество), используемый в данном документе, обозначает количество активного средства или активного ингредиента (например, антагониста ΝΚ-3), которое является достаточным для достижения нужного терапевтического или профилактического действия у индивиддума, которому его вводят.
Термин введение или его варианты обозначают предоставление активного средства или активного ингредиента (например, антагониста ΝΚ-3), одного или как части фармацевтически приемлемой композиции, пациенту, состояние, симптом или заболевание которого необходимо лечить или предупредить.
Фармацевтически приемлемый означает, что ингредиент фармацевтической композиции совместим с каждым другим ингредиентом и не является вредным для пациента.
Термин антагонист, используемый в данном документе, означает соединение, которое конкурентным или неконкурентным способом связывается с рецептором на том же центре, что агонист (например, эндогенные лиганды), но не активирует внутриклеточный ответ, инициированный активной формой рецептора. Тем самым антагонист ингибирует внутриклеточный ответ, индуцированный агонистом.
Термин заболевания, связанные с половым гормоном, используемый в этом документе, означает болезнь, которая усугубляется или вызвана черезмерным, неадекватным или нерегулируемым производством половых гормонов. Примеры такого рода заболеваний у мужчин включают, но не ограничиваются, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), метастатический рак простаты, рак яичек, рак груди, андроген зависимый акне, облысение у мужчин. Примеры такого рода заболеваний у женщин включают, но не ограничиваются, эндометриоидную гетеротопию, нарушение полового созревания, фиброз матки, гормонально зависимые раковые заболевания (рак яичников, рак молочной железы), гиперандрогенизм, гирсутизм, маскулинизация, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ (набор клинических признаков у некоторых больных с синдромом поликистозных яичников: гиперандрогения (НА), инсулиновая резистентность (ΙΚ), пигментные продольные полосы на коже как результат проявления инсулиновой резистентности (ΑΝ)), диффузная гиперплазия яичников (синдром ΗΑΙΚ-ΑΝ с гиперплазией тека-клеток в строме яичников), другие проявления высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов (например, фолликулярное половое недоразвитие, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие) и андроген продуцирующие опухоли (вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников).
Термин психотические расстройства, используемый в данном документе, означает группу заболеваний, которые оказывают влияние на ум. Эти заболевания влияют на способность пациента к ясному мышлению, способность принимать правильные решения, эмоционально реагировать, эффективно общаться, понимать реальность и вести себя соответствующим образом. В случае тяжелых симптомов пациент с психотическими расстройствами испытывает сложности в восприятии реальности и часто неспособен отвечать требованиям повседневной жизни. Психотические расстройства включают, но не ограничиваются, шизофрению, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, непродолжительное психотическое расстройство, общие психотические расстройства, психотические расстройства вследствие общего заболевания, психотические заболевания, вызванные психотропными веществами или неконкретизированные психотические расстройства (НадпоШс апб 5>1а- 45 023161
Й8Йса1 Мапиа1 оГ Мейа1 Э|ког6егк. Е6. 41к Лтепсап РкусЫаРк АккойаНоп. \Уак1йпд1оп. Э.С. 1994).
Термин фармацевтический транспорт, используемый в данном документе, обозначает носитель или инертную среду, используемую в качестве растворителя или разбавителя, в которой приготавливается или вводится фармацевтически активный агент. Неограничивающие примеры фармацевтических транспортов включают кремы, гели, лосьоны, растворы и липосомы.
Данное изобретение будет более понятно, если будут рассмотрены нижеследующие примеры. Эти примеры предназначены для облегчения понимания конкретных осуществлений данного изобретения и не ограничивают его область.
Химические примеры
Все температуры выражаны в °С и все реакции проводили при комнатной температуре (КТ), если не указано иное.
Аналитическая тонкослойная хроматография (ТСХ) использовалась для контроля за реакциями, для подбора условий колоночной хроматографии на силикагеле и для подтверждения чистоты промежуточных соединений или конечных продуктов. Используемые пластины ТСХ представляли собой алюминиевые пластинки для ТСХ Мегк с силикагелем 60 Р254. Пластинки для ТСХ проявляли с использованием ультрафиолетового излучения (длина волны = 254 нм) при комнатной температуре; или путем распыления реагента бромкрезолового зеленого, 0,1% раствор в пропан-2-оле производства У\УР Шегпайопа1 при нагревании до 160°С; или с использованием проявителя КМпО4 при нагревании до 160°С. Проявительный реагент КМпО4 для ТСХ был приготовлен растворением 3 г перманганата калия, 20 г карбоната натрия, 0,5 гидроксида натрия в 100 мл дистиллированной воды.
Спектры ВЭЖХ-МС были получены на приборе АдЛепТ ЬСМ§ с использованием ионизации типа электроспрей (ΕδΙ). Прибор АдЛепТ включает автоматический пробоотборник Айокатркт 1200, бинарный насос 1100, детектор на 5 длин волн 1100 и 6100 8шд1е Циа6 масс-спектрометр. Использовали колонку УВг|6де С18, 4,6x50 мм, 3,5 мкм.
Элюент представлял собой смесь раствора А (0,1% ТФУК в Н2О) и раствора В (0,1% ТФУК в ацетонитриле). Применяли следующие градиентные программы: градиент А (для анализа интермедиатов): начальные условия - 5% раствора г В в течение 1 мин, линейное увеличение до 95% В за 4 мин, выдерживание 95% В в течение 1 мин, возврат к начальным условиям за 0,5 мин и выдерживание колонки при начальных условиях в течение 1 мин; градиент В (для контроля чистоты веществ): начальные условия 5% раствора В в течение 1 мин, линейное увеличение до 60% В за 10 мин, линейное увеличение до 95% В за 0,5 мин, 95% в течение 3 мин, возврат к начальным условиям за 0,5 мин и выдерживание колонки при начальных условиях в течение 1 мин.
Определение энантиомерной чистоты выполнялось на АдЛепТ 1100 (бинарный насос и детектор на 5 длин волн) с ручным или автоматическим (Айокатркт 1100) вводом пробы. Использовались колонки СШКАЬРАСК ТА, СШКАЬРАСК ΙΒ или СШКАЬРАСК ΙΟ при изократическом элюировании. Подбор состава элюента осуществляли в зависимости от разделения энантиомеров или диастереоизомеров. Обычные элюенты представляли собой смеси гексан и этанол (0,1% ТФУК); гексан и изопропанол (0,1% ТФУК); гексан и этилацетат (0,1% ТФУК); гексан и дихлорметан (0,1% ТФУК); гексан и ТГФ (0,1% ТФУК).
Очистку методом препаративной ВЭЖХ осуществляли на приборе РтасЛопЬупх производства фирмы ^аТетк. Этот прибор состоит из коллектора фракций, устройства ввода проб 2767, системы управления насосами ΙΙ, насоса 515, бинарного градиентного насоса 2525, устройства переключения колонок, УФ-детектора на основе диодной матрицы 2996 и масс-спектрометра Мктотакк Ζρ. Использовали колонку ^аТетк ЗипПге С18. Элюент представлял собой смесь раствора А (0,1% ТФУК в Н2О) и раствора В (0,1% ТФУК в ацетонитриле). Градиент элюента подбирался в зависимости от примесей, присутствующих в образце, для обеспечения достаточного разделения между примесями и целевым соединением.
Очистку хиральной препаративной ВЭЖХ осуществяли на приборе АдЛей 1100 (бинарный насос и УФ-детектор на 5 длин волн) с ручным вводом пробы с использованием колонок СШКАРРАСК Щ или СШКАЬРАСК ΙΒ при изократическом элюировании. Элюенты подбирали в зависимости от разделения энантиомеров или диастереоизомеров, полученного аналитическим методом. Обычно использовались те же элюенты, которые использовались для определения энантиомерной чистоты.
Спектры 'Н и 13С ЯМР регистрировали на приборе Вгикег АКX, 300 МГц. Химические сдвиги выражают в миллионных долях (м.д., единицы δ). Константы взаимодействия выражают в единицах Герц (Гц). Типы расщепления описывают наблюдаемую мультиплетность и описаны как с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квинтет), м (мультиплет) или уш (уширенный).
Растворители, реагенты и исходные материалы были закупены у известных поставщиков химической продуктов и реагентов, таких как, например, 81дта А16т1сЬ, Асгок Огдашск. Ииотоскет, У\УК ПЛегпаЛопа1, ЗорасНет и Ро1утег ЬаЬк.
- 46 023161
Используются следующие сокращения и аббревиатуры:
АСN или ΜеСN - ацетонитрил,
ДХМ или ЭСМ - дихлорметан,
ДХЭ или ЭСЕ - 1,2-дихлоэтан,
ЕЮАс или АсОЕ) - этилацетат,
ДМФА или ЭМР - диметилформамид,
ЕЮН - этанол,
МеОН - метанол,
ИПС или ΙΡΛ - изопропанол,
КТ - комнатная температура,
Υ - выход, г - грамм, мг - миллиграмм, л - литр, мл - миллилитр, мкл - микролитр, моль - моль, ммоль - миллимоль, ч - часы, мин - минуты,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ВЭЖХ-МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим детектированием,
МГС - молекулярная масса, экв. - эквивалент,
ТГФ, ТНР - тетрагидрофуран, μ ГС или цтеаус - микроволновая обработка,
Ас - ацетил, ее - энантиомерная чистота,
1Вц - трет-бутил,
Р - УФ-чистота при 254 или 215 нм, определенная ВЭЖХ-МС,
8РЕ - твердофазная экстракция, г! - время удерживания,
ЭГЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
НАТи-гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония, гексафторфосфат,
ЭРРР - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
ТРА, ТФУК - трифторуксусная кислота,
ЭВИ, ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен,
ТМ8 - триметилсилил,
ΤΌΙ - карбонилдиимидазол, гт или КМ, РС - реакционная смесь,
БЬа - дибензилиденацетон,
У-РНох - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил,
ТНР - тетрагидропиран,
Вос - трет-бутоксикарбонил,
ЭРРР - дифенилфосфиноферроцен,
NОЕ - ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО),
NОЕ8Υ - ядерная спектроскопия на эффекте Оверхаузера,
НМВС - корреляция гетероядерных кратных связей, ррт - одна часть на миллион,
ТМ8-С1 - триметилсилилхлорид.
Интермедиаты и соединения, описанные в данном документе, были названы с использованием компьютерной программы СЬетЭтате ИНга 12, приобретенной у компании СатЬг1Бде8ой (СатЬпБде, МА, И8А).
Общая схема синтеза
Большинство соединений данного изобретения были синтезированы с использованием методики, описанной в схеме 1. Хиральные соединения были получены или с помощью очистки с использованием хиральной ВЭЖХ, или с использованием подходящего хирального кетопиперазинового исходного реагента.
- 47 023161
Схема 1
Общая схема синтеза для большинства веществ данного изобретения
Кетопиперазин 1.1 защищали Вос-группой и превращали в иминоэфир 1 с использованием реагента Меервейна (т.е. Εΐ3ΘΒΡ4). Эфир 1.2 далее превращали в ацилгидразид 2 посредством его реакции с гидразином, или в Ν-Вос-защищенную форму (т.е. 1.2 2, условия а), или без защиты (т.е. 1.2 2, условия Ь).
Реакцию конденсации между полученным таким образом ацилгидразидом и вышеупомянутым иминоэфиром проводили либо при нагревании с обратным холодильником, либо с применением микроволнового излучения. В тех случаях, когда реакции проводились с применением микроволнового излучения, снятие Ν-Вос защиты осуществлялась во время реакции конденсации, таким образом, стадия снятия защиты не является необходимой (т.е. 1 + 2 3 в схеме 1). Однако если реакция конденсации проводилась при нагревании с обратным холодильником, необходимо вводить стадию снятия защиты (т.е. 1 + 2 1.3 3). Ацилирование амина интермедиата триазолпиперазина 1.5 или с использованием реакции с соответствующим хлорангидридом, или в результате реакции с соответствующим активированным эфиром, т.е. в условиях А и В соответственно, приводило к получению целевой структуры. Этот подход синтеза был использован для большинства соединений, описанных в данном изобретении.
Общий метод А.
Общий метод А, являющийся основным подходом, использованным для синтеза интермедиатов иминоэфиров 1 (см. схему 1), ниже детально рассмотрен на примере трет-бутила 3-этокси-5,6дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата 1а.
Схема 2
Синтез трет-бутила 3-этокси-5,6-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата
Стадия 1. Синтез трет-бутила 3-оксопиперазин-1-карбоксилата 2.2.
Вос2О (10,9 г, 0,05 моль) добавляли порциями при помешивании и при охлаждении на ледяной бане к суспензии пиперазин-2-она 2.1 (5 г, 0,05 моль) в безводном дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 20°С (в начале реакции было отмечено выделение газа), в течение это- 48 023161 го времени образовывался однородный раствор. Растворитель выпаривали и твердый остаток высушивали в вакууме (10-15 мм рт.ст.) при 40-50°С до постоянного веса, с получением 2.2. Выход: 100 г (100%).
Стадия 2. Синтез трет-бутила 5-этокси-3,6-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата 1а.
Твердый триэтилоксоний тетрафторборат (2,3 г, 0,012 моль) добавляли порциями при перемешивании и охлаждении на ледяной бане к раствору 2.2 (2 г, 0,01 моль) в безводном дихлорметане (20 мл). После того как завершили добавление, охлаждающая баня была удалена и реакционная смесь при комнатной температуре перемешивалась в течение ночи. Затем порциями добавляли водный раствор 20% 1<2С.'О3 при охлаждении на водяной бане с получением слегка мутного раствора с рН 8-9. Образовавшийся осадок калия тетрафторбората отфильтровали и промыли на фильтре дихлорметаном. Фильтрат помещали в делительную воронку и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали на роторном испарителе. К остатку добавляли гексан и полученную смесь выдерживали в холодильнике в течение приблизительно 4 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали через тонкий слой целлита и фильтрат выпаривали. Полученное вязкое желтоватое масло сушили под вакуумом (10-15 мм рт.ст.) при 40-50°С в течение приблизительно 6 ч с получением интермедиата 1а. Выход: 2,03 г (88%).
1Н ЯМР (растворитель СБС13): δ: 4,1 ррт (д, 2Н), 3,85 (8, 2Н), 3,5 ррт (т, 1Н), 3,35 ррт (ΐ, 2Н), 1,45 ррт (8, 9Н), 1,3 ррт (ΐ, 3Н).
В качестве альтернативы также общий метод А проводили следующим образом.
Стадия 1. Синтез трет-бутила 3-оксопиперазин-1-карбоксилата 2.2.
К раствору пиперазин-2-она 2.1 (5,0 г, 33,2 ммоль) в коммерческом безводном СН2С12 (100 мл) в атмосфере Ν2 при КТ добавяли ΝΕΐ3 (5,1 мл, 35,5 ммоль). После 10 мин перемешивания реакционную смесь охлаждали до 0°С на водяной бане и добавяли Вос2О одной порцией (8,33 г, 38,2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли 50 мл СН2С12 и промывали НС1 0,5М (30 мл), соляным раствором (30 мл), высушивали над сульфатом магния, отфильтровали и концентировали до постоянного веса с получением 2.2 в виде желтого масла. Выход: 7,1 г (100%). Данные ВЭЖХ-МС и 1Н ЯМР согласуются с данными, описанными выше.
Стадия 2. Синтез трет-бутила 5-этокси-3,6-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата 1а.
К заранее приготовленному раствору триэтилоксоний тетрафторбората (2,3 г, 0,012 моль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляли 2.2 (2 г, 0,01 моль) при 0°С. После того как добавление было завершено, ледяную баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч (ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ-МС). После завершения реакции в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (500 мл) и перемешивали ее в течение 5 мин. Органический слой отделили, а водный дополнительно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фракции затем промывали соляным раствором, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и затем высушивали в вакууме с получением интермедиата 1а в виде вязкого желтого масла. Выход: 2,03 г (88%).
1Н ЯМР (растворитель СБС13): δ: 4,1 ррт (д, 2Н), 3,85 (8, 2Н), 3,5 ррт (т, 1Н), 3,35 ррт (ΐ, 2Н), 1,45 ррт (8, 9Н), 1,3 ррт (ΐ, 3Н).
Также с использованием общего метода А и специальных реагентов были получены следующие интермедиаты:
интермедиат 1Ь: (К)-?нреж-бутил 3-этокси-2-метил-5,6-дигидропиразин-1(2Н)карбоксилат, интермедиат 1с: (5)- жреж-бутил 3-этокси-2-метил-5,6-дигидропиразин- 1(2Н)карбоксилат, интермедиат 1<1: жреж-бутил 3-этокси-2-метил-5,6-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилат, интермедиат 1е: жреж-бутил 3-этокси-2-(4-фторфенил )-5,6-дигидропиразин-1(2Н)карбоксилат, интермедиат 1(: жрсж-бутил 3-этокси-2-изопропил-5,6-дигидропиразин-1(2Н)карбоксилат, интермедиат 1β: жреж-бутил 3-этокси-2-(2-гидроксиэтил)-5,б-дигидропиразин-1(2Н)карбоксилат, интермедиат 1Ь: жреж-бутил З-этокси-2,2-диметил-5,6-дигидроксипиразин-1(2Н)карбоксилат, интермедиат 1Ϊ: жреж-бутил 3-этокси-6-метил-5,6-дигидроксипиразин-1(2Н)карбоксилат, интермедиат Ц: жреж-бутил 3-этокси-5-метил-5,6-дигидроксипиразин-1(2Н)карбоксилат.
- 49 023161
Общий метод В.
Общий метод В, представляющий собой общий подход для синтеза интермедиатов гидразидов 2, представлен подробно ниже на примере синтеза хинолин-2-карбогидрозида 2а.
Схема 3
Синтез хинолин-2-карбогидразида 2а
Стадия 1. Синтез метил хинолин-2-карбоксилата 3.2.
К охлажденному льдом раствору хинолин-2-карбоновой кислоты 3.1 (10 г, 0,0578 моль) в 100 мл абсолютном метаноле добавляли по каплям тионилхлорид (20 г, 0,173 моль). После того как добавление было завершено, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и обрабатывали 100 мл 10% водного раствора К2СО3. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом; объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха с получением метил хинолин-2-карбоксилата. Выход: 10,1 г (93%).
Стадия 2. Синтез хинолин-2-карбогидразида 2а.
Метил хинолин-2-карбоксилат 3.2 (10,1 г, 0,054 моль) растворяли в 50 мл этанола и добавляли гидразин гидрат (8,1 г, 0.16 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры, после чего образовывался осадок. Смесь концентрировали приблизительно до 1/3 объема и отфильтровывали, промывали небольшими объемами этанола с получением интермедиата 2а, сольватированного 1/2 экв. этанола. Выход: 10 г (99%).
Ή ЯМР (ОМ8О-Б6): δ: 9,95 ррт (5, 1Н), 8,55 (Б, 1Н), 8,1 ррт (Б, 2Н), 8,05 ррт (Б, 1Н), 8,85 ррт (!, 1Н), 7,65 ррт (!, 1Н), 4,6 ррт (5, 2Н), 4,3 ррт (!, 0.5Н), 4,4 ррт (ср 1Н), 1,05 ррт (ср 1,5Н).
В одном из воплощений для проведения этой реакции использовали от 5 до 20 экв. гадразин гидрата.
Также с использованием общего метода В и специальных реагентов были получены следующие интермедиаты:
интермедиат 2Ь: 6-хлорпиколинилгидразид, интермедиат 2с: 6-метилпиколинилгидразид, интермедиат 2Б: изохинолин-3-карбогидразид, интермедиат 2е: 8-фторхинолин-2-карбогидразид, интермедиат 2Г: 8-хлорхинолин-2-карбогидразид, интермедиат 2ц: 2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2Ь: 6-фенилпиколингидразид, интермедиат 21: 4,5,6,7-тетрагидробензо[Б]тиазол-2-карбогидразид, интермедиат 2^: бензо[Б]тиазол-2-карбогидразид, интермедиат 2к: 2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-карбогидрозид, интермедиат 21: 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2т: 2-{4-фторфенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2п: 2-(пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2о: 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол -4-карбогидразид, интермедиат 2р: 2-{2,4-дихлорфенил)тиазол-4-карбоксигидразид, интермедиат 2ц: 2-(3,5-дихлорфенил)тиазол-4-карбоксигидразид, интермедиат 2г: 6-(пирролидин-1-ил)пиколиногидразид, интермедиат 2к: 6-морфолинопиколиногидразид, интермедиат 21: 6-(трифторметил)пиколиногидразид,
- 50 023161 интермедиат 2и: 2-(3,4-диметоксифенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2ν: 2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2τν: 2-фенилоксазол-4-карбогидразид, интермедиат 2х: 2-(2-хлорфенил/тиазол-4-карбо гидразид, интермедиат 2у: 5-метил-2-фенилтиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2ζ: 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразид, интермедиат 2а1: 5-фенил-1,2,4-оксадиазол-З-карбогидразид, интермедиат 2Ы: 3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразид, интермедиат 2с1 3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 5“, полученного с использованием общего метода Е, интермедиат 241: 5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-З-карбогидразид, который синтезировали из метила 5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата получение которого описано в 7. МеЗ. СНет. 1995,35,2196, интермедиат 2е1: 2-((4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2П: 2-(4-хлорбензил)тиазол-4-карбогидразид интермедиат 2ц1: 2-(р-толил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2М: 2-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 211: 2-(3-фторфенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2)1:3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразид, интермедиат 2к1: 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразид, интермедиат 211: 2-(4-бромфенил}гиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2т1: 2-{пиридин-4-ил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезирован из интермедиата 6Ь полученного используя Общий метод Р, интермедиат 2п1: 2-(хинолин-2-ил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2о1: 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбогидразид, интермедиат 2р1: 2-(4-(диметиламино)фенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2Ч1: 1 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразид, интермедиат 2г1: 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2в1: 2-(пиримидин-2-ил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 64 полученного используя Общий метод Р, интермедиат 211: 2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата бе полученного используя Общий метод Р,
- 51 023161 интермедиат 2и1: 2-(4-формолинофенил)тиазол-4-кар6огидразид, который синтезировали из интермедиата 7Ь полученного используя Общий метод О, интермедиат 2ν1: 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2«Ί: 2-(4-(пиперидин-1-ип)фенил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7с полученного используя Общий метод О, интермедиат 2x1: 2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7ά полученного используя Общий метод О, интермедиат 2у1; 2-(пиперидин-1-ил)тиазОл-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7е полученного используя Общий метод О, интермедиат 2ζ1: 2-(пирролидин-1-ил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7Г полученного используя Общий метод О, интермедиат 2а2: 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7{> полученного используя Общий метод О, интермедиат 2Ь2: 1-мегил-2-фенил-1Н-имидазол-4-карбогидразид, интермедиат 2с2: 1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 8а, полученного используя Общий метод Н, интермедиат 262: 2-изобутилтиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из этил2-изобутилтиазол-4-карбоксилата, который получили из 3-метилбутантиоамид используя методику описанную СшГо1Ш и др. в ,!оита1 о/Огцагйс СкепиНгу, 1997 , т.
62,158ис 12, р. 3804 - 3805, интермедиат 2е2: 2-(2-(2-метоксиэтид)морфолин)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7Ь полученного используя Общий метод С, интермедиат 212; 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиат 7ΐ полученного используя Общий метод О, интермедиат 2ц2: 2-(2,5-диметилморфолин)тиазол-4-карбогидразид, синтезировали из интермедиата 7Ϊ полученного используя Общий метод <3, интермедиат 2Ь2: 2-(2-гидроксифенил)тиазол-4-карбогидрозвд, синтезировали из этил2-(2-гидроксифенил>гиазол-4-карбоксилата, который был получен из 2гидроксибензотиоамида используя методику описанную Οίιιίοΐίηί, и др, ίη 1оита1 о/
Ог^апгс СкетЫгу, 1997 , νοί. 62,18зие 12, р. 3804 - 3805, интермедиат 212: 2-(2,б-диметилморфолин>гиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7к полученного используя Общий метод О, интермедиат 2]2: 2-{2,2-диметилморфолин)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 71 полученного используя Общий метод О, интермедиат 2к2: 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбогидрозид, интермедиат 212: 2-(2-метилморфолин)тиазол-4-карбогндразид, который синтезировали из интермедиата 7т полученного используя Общий метод О, интермедиат 2т2: 2-(4,4-диметиллиперидин-1-ил)тиазол-4-карбогидрозид, который синтезировали из интермедиата 7п полученного используя Общий метод О, интермедиат 2п2: 5-метилтиазол-4-карбогидразид, интермедиат 2о2: 2-(2-( метоксиметил)пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбогидразид, который синтезировали из интермедиата 7о полученного используя Общий метод О, интермедиат 2р2: 2-(2-бромфенил)гиазол-4-карбогидразид, синтезирован из этил 2-(2.бромфенил)тиазол-4-карбоксилата, который получили из 2-бромбензотиоамида используя методику описанную СшГойт, и др. ίη 2оигпа1 о/Огдатс СкегтМгу, 1997 , νοί. 62,185ие 12, р. 3804 - 3805, интермедиат 2ц2: 2-(3-бромфенил/гиазол-4-карбогидразид, синтезирован из этил 2-(3бромфенил)тиазол-4-карбоксилата, который получили из 3-бромбензотиоамида используя методику описанную С1иГоПп1 и др. ίη ,1иигпа1 о/ Ог%атс Скет/мгу, 1997 , νοί. 62,188ие 12, р. 3804 - 3805.
Общий метод С.
Общий метод С, являющийся общим подходом для синтеза интермедиатов триазолпиперазина 3, подробно описан ниже на примере синтеза (К)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3- 52 023161
а]пиразин-3-ил)-2-фенилтиазол гидрохлорида 3а.
Схема 4
Синтез соли (К)-4-(8-метил-5,6,7,8-террагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-2-фенилтиазол
Стадия 1. Синтез (К)-трет-бутил 8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата 4.2.
К раствору гидразида 2-фенилтиазол-4-карбогидразида 4.1 (100 мг, 0,4 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли (2К)-трет-бутил 3-этокси-2-метил-5,6-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилат 1Ь (75 мг, 0,34 ммоль). Эта реакционная смесь помещалась в СВЧ (110°С, 220 р51) на 25 ч. Затем выпаривали досуха растворитель и остаток очищали на силикагеле с использованием элюента СН2С12-этилацетат (5:1 5:2 + МеОН от 1 до 5%). Выход: 50 мг 4.2 + 40 мг продукта без Вос-защиты 3а. Общий выход: 76%.
ВЭЖХ-МС: Р = 96%, й = 1,86 тп, т^=398, 298.
Стадия 2. Синтез (К)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-2фенилтиазол гидрохлорид 3а.
Соединение 4.2 (50 мг, 0,125 ммоль), полученное на предыдущей стадии, растворяли в изопропиловом спирте (10 мл), к которому добавяли 0,3 мл НС1 4М в диоксане. Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 10 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровали с получением целевого интермедиата. Выход: 42 мг, 99%. ВЭЖХ-МС: Р = 100%, г! = 1,08 тп, ιη/ζ=298.
Ή ЯМР (ОМ8О-Б6): δ: 8,3 ррт (5, 1Н), 8,05 ррт (т, 2Н), 7,55 ррт (т, 3Н), 4,5 ррт (т, 1Н), 4,254,05 ррт (т, 2Н), 3,3 ррт (т, 1Н), 2,95-3,1 ррт (т, 1Н), 2,8 ррт (Ьг 5, 1Н), 1,95 ррт (Б, 3Н).
Вариант общего метода С детально описан ниже на примере 2-(4-фторфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-3 -ил)тиазол 3ц1.
Схема 4'
Синтез 2-(4-фторфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазола
ΝΒ: при снятии защитной группы с применением НС1/диоксана 3ц1 был получен в виде НС1 соли. При использовании микроволновой обработки снятие защитной группы Вос происходило в процессе циклизации и стадия снятия защиты с использованием НС1 не являлась необходимой, таким образом, 3ц1 был получен в виде свободного основания с использованием второго упомянутого варианта.
Стадия 1. Синтез трет-бутил 3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилата 4.
К раствору гидразида 2т (1,65 г, 6,95 ммоль) в безводном этаноле (15 мл, ~ 0,5М) добавляли иминоэфир 1Б (1,69 г, 6,95 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь затем перемешивали в колбе с обратным холодильником. Через 45 ч (практически полная конверсия реакции в соответствии с ВЭЖХ-МС),
- 53 023161 растворитель выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле, используя смесь СН2С12/МеОН в качестве элюента (от 0 до 4% МеОН) с получением 4' в виде сухого желтого остатка. Выход: 2,1 г (73%).
ВЭЖХ-МС: Р = 92%, г! = 4,4 тп, ω/ζ=416.
Ή ЯМР (СБС13): δ: 8,11 ррт (5, 1Н), 7,97 ррт (!, 2Н), 7,20 ррт (!, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,23 (Б!, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,48 (Б!, 1Н), 1,64 ррт (Б, 3Н), 1,51 ррт (5, 9Н).
Стадия 2. Синтез 2-(4-фторфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазола 3ц1.
К раствору Вос-триазолопиперазина 4' (2,17 г, 5,22 ммоль) в изопропаноле (150 мл) добавляли 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (26,1 мл, 104 ммоль) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали при 60°С и реакционный процесс контролировали с помощью ВЭЖХ-МС.
Через 1 ч (полная конверсия в соответствии с ВЭЖХ-МС) реакционную смесь остудили до комнатной температуры и затем охладили далее до 0°С на ледяной бане. Вслед за этим добавили 150 мл Е!2О. После 15 мин перемешивания осадок отфильтровали и высушили в вакууме с получением 3ц1 в виде белесого сухого вещества. Выход: 1,313 г (72%).
ВЭЖХ-МС: Р = 98%, г! = 3,3 тп, ω/ζ=316.
Ή ЯМР (СОзОО): δ: 8,57 ррт (5, 1Н), 8,15 ррт (!, 2Н), 7,30 ррт (!, 2Н), 5,22 (т, 1Н), 5,08 (ц, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 1,94 ррт (Б, 3Н).
Как было отмечено выше для схемы 4', альтернативной процедурой кипячению с обратным холодильником для осуществления стадии конденсации с получением интермедиата триазолопиперазина является использование микроволнового излучения. Такого рода реакции проводили в безводном этаноле при следующих обычно используемых условиях (микроволновый реактор СЕМ Э|5соуег): 300 В микроволнового излучения (143°С) с воздушным охлаждением.
Также с использованием общего метода С и специальных реагентов были получены следующие интермедиаты:
интермедиат ЗЬ: соль 3-(пиридн-2-ил)-5,б,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин дигидрохлорида, интермедиат Зс: соль 4-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазол-2-ил)морфолин дигидрохлорида, интермедиат ЗБ: соль 3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин дигидрохлорида, интермедиат Зе: соль 3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин дигидрохлорида, интермедиат ЗГ: соль 8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин дигидрохлорида, интермедиат 3§: соль 3-(5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)изохинолин гидрохлорида,
- 54 023161 интермедиат ЗЬ: соль 2-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)хинолин гидрохлорида, интермедиат 3Ϊ: соль 8-фтор-2-(5,б,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)хинолин гидрохлорида, интермедиат 3]: соль 8-хлор-2-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)хинолин гидрохлорида, интермедиат Зк: соль 4-(5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-2-(4(трифторметил)фенил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 31: соль 3-(6-фенилпиридин-2-ил)-5,б,7,8-тетрагидро-[ 1,2,41триазоло[4,3а] пиразин дигидрохлорида, интермедиат Зш: соль 2-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил )-4,5,6,7тетрагидробензо[й]тиазол гидрохлорида, интермедиат Зп: соль 2-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)бензо[с!]тиазол гидрохлорида, интермедиат Зо: соль 2-фенил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зр: соль 4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил )-2-(3(трифторметил)фенил/тиазол гидрохлорида, интермедиат 3η: соль 2-(2,4-дифторфенил )-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зг: соль 2-(2,3-дихлорфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат За: соль 2-(4-хлорфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 31: соль 2-(4-фторфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зи: соль 2-(пиперидин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а) пиразин-3-ил/тиазол дигидрохлорида, интермедиат 3ν: соль 2-{4-фенилпиперазин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат Зчч соль 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил/тиазол гидрохлорида,
- 55 023161 интермедиат Зх: соль 2-(3,5-дихлорфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил/тиазол гидрохлорида, интермедиат Зу: соль 3-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин дигидрохлорида, интермедиат 3ζ: соль 4-(6-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)пиридин-2-ил)морфолин дигидрохлорида, интермедиат За1: соль 3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразинди гидрохлорид а, интермедиат ЗЬ1: соль 2-(3,4-диметоксифенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зс1: соль 4-(8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)-2-фенилтиазол гидрохлорида, интермедиат 341: соль 2-(3-хлорфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зе1: соль 4-(8-изопропил-5,б,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)-2-фенштгиазол гидрохлорида, интермедиат ЗП: соль (К.)-8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин дигидрохлорида, интермедиат 3^1: соль 4-(4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин3-ил)тиазол-2-ил)морфолин дигидрохлорида, интермедиат ЗМ: соль 2-фенил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)оксазол гидрохлорида, интермедиат 311:4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-2фенилоксазол, интермедиат ЗД: соль 2-(3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3 а]пиразин-8-ил)этанол гидрохлорида, интермедиат Зк1: соль 4-фенил-2-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил /тиазол гидрохлорида, интермедиат 311: соль 2-(2-хлорфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зш1: соль 4-(8,8-диметил-5,б,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)-2-фенилтиазол гидрохлорида,
- 56 023161 интермедиат Зп1: соль 2-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1>2>4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)хинолин гидрохлорида, интермедиат Зо1: соль 4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)-2-фенилтиазол гидрохлорида, интермедиат Зр1: соль (к)-2-(4-хлорфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3ц1: соль 2-(4-фторфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразии-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зг1: соль (К)-2-(4-фторфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зя1: соль 5-метил-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)-2-фенилтиазол гидрохлорида, интермедиат ЗН: соль 2-(2-хлорфенил)-4-(8-метил-5,б,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зч1: соль 2-(2,4-дифторфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3ν1: соль 5-(8-метил-5,б,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол гидрохлорида, интермедиат Зте1: соль 2-(4-фторфенил)-4-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3x1: соль 2-(4-фторфенил)-4-(5-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зу1: (8)-8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3· а]пиразин, интермедиат 3ζ1: (5)-2-(4-фторфенил)-4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил)тиазол, интермедиат За2: (8)-4-(4-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3 ил)тиазол-2-ил)морфолин, интермедиат ЗЬ2: соль 5-фенил-3-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)-1,2,4-оксадиазол гидрохлорида, интермедиат Зс2: соль 3-фенил-5-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил )-1,2,4-оксадиазол гидрохлорида,
- 57 023161 интермедиат 362: соль 3-(4-фторфенил)-5-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол гидрохлорида, интермедиат Зе2: соль 3-(2,4-дифторфенил)-5-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3 - ил)-1,2,4-оксадиазол гидрохлорида, интермедиат 3ί2: соль 3-(5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин гидрохлорида, интермедиат Зд2: соль 2-(2-фторфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат ЗЬ2: соль 2-((4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро· [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат 312: соль 2-(4-хлорбензил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3^2: соль 4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-2-(ртолил (тиазол гидрохлорида, интермедиат Зк2: соль 4-(5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-2(тиофен-2-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 312: соль 2-(((4-хлорфенил)сульфонил)метил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил (тиазол гидрохлорида, интермедиат Зт2: соль 2-(2-метоксифенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зп2: соль 2-(3-фторфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зо2: соль 2-изопропил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат Зр2: соль 3-(4-фторфенил)-5-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол гидрохлорида, интермедиат Зц2: соль 3-фенил-5-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)-1,2,4-тиадиазол гидрохлорида, интермедиат Зг2: соль 2-(4-бромфенил )-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3»2: соль 2-(пиридин-4-ил)-4-(5,б,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида,
- 58 023161 интермедиат 312: соль 2-(хинолии-2-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4>3а] пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат Зи2: соль 3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6,7,8-теграгидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин гидрохлорида, интермедиат 3ν2: соль 1Ч,М-димегил-4-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол-2- ил)анилин дигидрохлорида, интермедиат 3\υ2: соль 3-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин гидрохлорида, интермедиат Зу2: соль 2-(пиридин-2-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат 3ζ2: соль 2-(пиримидин-2-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат ЗаЗ: соль 2-(пиразин-2-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат ЗЬЗ: соль 4-(4-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазол-2-ил)фенил)морфолин гидрохлорида, интермедиат ЗсЗ: соль 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат ЗЬЗ: соль 2-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)-4-(5,б,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат ЗеЗ: соль 2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат ЗГЗ: соль 2-(пиперидин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3§3: соль 2-(пирролидин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3· а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат ЗНЗ: соль 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол дигидрохлорида, интермедиат 3Ϊ3: соль 3-(1-мегил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)-5,б,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин дигидрохлорида, интермедиат 3Ϊ3: соль 3-(1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6,7,8тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-аЗпиразин гидрохлорида,
- 59 023161 интермедиат ЗкЗ: соль 2-изобутил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 313: соль 2-(2-метоксиэтил)-4-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3-ил)тиазол-2-ил)морфолин гидрохлорида, интермедиат ЗшЗ: соль 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат ЗпЗ: соль 2,5-диметил-4-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол-2-ил)мерфолин гидрохлорида, интермедиат ЗоЗ: соль 2-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазол-2-ил)фенол гидрохлорида, интермедиат ЗрЗ: соль 2,6-диметил-4-(4-(5,б,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол-2-ил)морфолин гидрохлорида, интермедиат ЗдЗ: соль 2,2-диметил-4-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-3-ил)тиазол-2-ил)морфолин гидрохлорида, интермедиат ЗгЗ: соль 3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин дигидрохлорида, интермедиат ЗвЗ: соль 2-метил-4-(4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазол-2-ил)морфолин гидрохлорида, интермедиат 313: соль 2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат ЗиЗ: соль5-метил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3ν3: соль 2-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил)тиазол гидрохлорида, интермедиат 3\ν3: соль 8-метил-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин дигидрохлорид, интермедиат 3x3: 2-(2-бромфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин3-ил)тиазол, интермедиат ЗуЗ: 2-(3-бромфенил)-4-(5,6,7,8-теграгидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин3-ил)тиазол.
Общий метод Ό.
Общий метод Ό представляет собой общий подход для синтеза интермедиатов 3-фенилпиразол-5карбоновой кислоты 4 и проиллюстрирован ниже на примере синтеза 3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-Шпиразол-5-карбоновой кислоты 4а и 5-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 4ό.
Схема 5
- 60 023161
Стадия 1. Синтез этил 4-(3,4-дихлорфенил)-2,4-диоксобутаноата 5.2.
К раствору ΐ-ВиОК (0,05 мМ, 5,6 г) в бензоле (200 мл) добавляли по каплям раствор 3,4дихлоацетофенона 5.1 (90,05 мМ, 9,45 г) в бензоле и диэтилоксалат (0,055 М, 8,1 г). Полученную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре, затем к смеси добавляли 10% водный раствор ΗΟ1 (100 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный необработанный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента с получением целевого вещества. Выход: 7,5 г (52%).
Стадия 2. Синтез этил 3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксила 5.3 и этил 5-(3,4дихлорфенил) -1 -метил-1Н-пиразол-3 -карбоксилата 5.4.
К раствору соединения 5.2 (0,035 М, 10,2 г) в этаноле (100 мл) добавляли монометил гидразин (0,0353 М, 1,63 г) и полученную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь упаривали досуха с получением необработанного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 2:3). В результате получили 3,68 г соединения 5.3 (К(=0,8) и 3,28 г соединения 5.4 (К(=0,6). Соотнесение структур полученых региоизомеров было проведено на основе ΝΟΕ для двумерных спектров ΝΟΕδΥ и !Н-13С взаимонаведенных констант в двумерных спектрах корреляции гетероядерных кратных связей НМВС между Ν-метильными протонами и четвертичными углеродами в пиразольных кольцах.
Стадия 3. Синтез 3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты 4а и гидрохлорида 5-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 4Ь.
Синтез 3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты 4а.
Соединение 5.3 (0,0123 М, 3,68 г) и гидроксид натрия (2 г) растворяли в смеси вода/этанол (1:1 об/об, 300 мл). Эту смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, затем большая часть этанола была отогнана. рН полученной таким способом смеси был доведен до рН 3 путем добавления 10% ΗΟ1, вследствие чего образовался осадок, который был отфильтрован, промыт водой и высушен на воздухе с получением соединения 5.5. Выход: 3,05 г (91,6%).
ВЭЖХ-МС: Р = 97,5%, й = 1,86 мин, μ/ζ=271.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ: 13,5 ррт (Ьг 5, 1Н), 8,05 ррт (5, 1Η), 7,8 ррт (б, 1Η), 7,6 ррт (б, 1Η), 7,4 ррт (5, 1Η), 4,15 ррт (5, 3Η).
Синтез 5-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата 4Ь.
Соединение 5.4 (10,08 мМ, 3,24 г) кипятили колбе с обратным холодильником в смеси с концентрированной ΗΟ1 50 мл/водой 75 мл/диоксаном 125 мл в течение 3 ч. Летучие компоненты смеси упаривали до образования осадка, который отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе с получением продукта 5.6 в виде гидрохлорида. Выход: 2,79 г (90%).
ВЭЖХ-МС: Р = 95%, й = 1,67нм, μ/ζ=271.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ: 7,9 ррт (5, 1Η), 7,75 ррт (б, 1Н), 7,6 ррт (б, 1Η), 6,95 ррт (5, 1Η), 3,9 ррт (5,
3Η).
Также с использованием общего метода Ό и специальных реагентов были получены следующие интермедиаты:
интермедиат 4с: 3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота, интермедиат 4б: 3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота, интермедиат 4е: 3-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота, интермедиат 4£: 3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота, интермедиат 4д: 3-(4-феноксифенил)-Ш-пиразол-5-карбоновая кислота, интермедиат 41ι: 3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота, интермедиат 4ί: 5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Общий метод Е.
Общий метод Е представляет собой общий подход для синтеза интермедиатов этил 3-фенил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксилата 1.2 и проиллюстрирован ниже на примере синтеза этил 3-(2,4-дифторфенил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксилата 5а.
- 61 023161
Схема 6
Стадия 1. Синтез 2,4-дифтор-№-гидроксибензимидамида 5.2.
К раствору 2,4-дифторбензонитрила 5.1 (1 г, 7,2 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорида (1 г, 14,4 ммоль) в коммерческом сухом ΕΐΟΗ (5 мл) под Ν2 добавляли ΝΕί3 (2 мл, 14,4 ммоль) по каплям в течение 2 мин при КТ. Смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентировали. Белое твердое вещество было использовано как исходное сырье для следующей стадии. Выход: 3,52 г (количественный).
ВЭЖХ-МС: Р = 33%, И = 0,84 нм, т/ζ = 173.
Стадия 2. Синтез этил 3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата 5а.
К раствору 2,4-дифтор-№-гидроксибензимидинамида 5.2 (3,52 г, 33% чистоты, макс. 7,2 ммоль) и пиридина (2,32 мл, 28,7 ммоль) в безводном СН2С12 под Ν2 добавляли этилхлороксоацетат (1,27 г, 9,32 ммоль) по каплям в течение 5 мин при комнатной температуре. Смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником. Через 1 ч 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле с использованием СН2С12 с получением 1,414 г целевого продукта 5а в виде бесцветного масла. Выход: 1,414 г (78%). ВЭЖХ-МС: Р = 94%, И = 4,21 нм, т/ζ = 255, 277 (М+№).
Общий метод Р.
Общий метод Р представляет собой общий подход для синтеза интермедиатов метил 2-пиридилтиазол-4-карбоксилата 1.2 и проиллюстрирован ниже на примере синтеза метил 2-(пирдин-2-ил)тиазол-4карбоксилата 6а.
Схема 7
Стадия 1. Синтез трет-бутил тиазол-4-карбоксилата 7.2.
Раствор тиазол-4-карбоновой кислоты 7.1 (1 г, 7,2 ммоль) и карбонилдиимидазола (6,3 г, 38,7 ммоль) в сухом коммерческом ДМФ (50 мл) в атмосфере Ν2 перемешивали при 50°С в течение 20 мин. Затем последовательно добавляли трет-бутанол (8,6 г, 116,0 мМ) и ЭВИ (5,8 мл, 38,7 мМ) одной порцией и реацию нагревали до 60°С в течение 48 ч. Затем реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и доводили до рН 4 раствором НС1 (2М, ~80 мл). Смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали Εΐ2Ο (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (250 мл), высушивали над М§§04, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием ДХМ с получением целевого продукта в виде желтого масла (47%). Выход: 3,37 г (47%).
ВЭЖХ-МС: Р = 98%, τΐ = 3,65 нм, т/ζ = 186.
Стадия 2. Синтез трет-бутил 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксилата 7.3.
К раствору трет-бутил тиазол-4-карбоксилата 7.2 (256 мг, 1,62 ммоль), безводного карбоната цезия (1 г, 3,24 ммоль) и 2-бромпиридина (300 мг, 1,62 ммоль) в коммерческом безводном ДМФ (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли Рй(0Ас)2 (18 мг, 0,08 ммоль) и (2-бифенил)дициклогексил фосфин (57 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Затем реак- 62 023161 ционной смеси давали остыть до комнатной температуры, отфильтровывали через целит и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с использованием смеси циклогексан/ЕЮАс (от 5 до 20% ЕЮАс) с получением 7.3 в виде желтого масла. Выход: 340 мг (80%).
ВЭЖХ-МС: Р = 96%, й = 4,28 нм, т/ζ = 263.
Стадия 3. Синтез 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксильная кислота 7.4.
К раствору трет-бутил 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксилата 7.3 (340 мг, 1,3 мМ) в коммерческом безводном СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляли ТФУК (0,93 мл, 13 мМ) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли СН2С12 (25 мл), промывали водным раствором Ν;·ιΗδΟ3 10% (5x25 мл), соляным раствором (25 мл) и затем водой (25 мл). Органическую фазу высушивали над М§§04 и выпаривали с получением целевой продукт в виде желтого масла. Выход: 250 мг (94%).
ВЭЖХ: Р = 93%, й = 3,03 нм, т/ζ = 207.
Стадия 4. Синтез метил 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксилата 6а.
К раствору 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты 7.4 (500 мг, 2,425 ммоль) в коммерческом безводном метаноле (10 мл) добавляли ТМ8-С1 (0,77 мл, 6,06 мМ) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток использовали на следующих стадиях. Выход: 649 мг (количественный). ВЭЖХ-МС: Р = 94%, й = 4,07 нм, т/ζ = 221.
Также с использованием общего метода Р и специальных реагентов были получены следующие интермедиаты:
интермедиат бЬ: метил 2-{пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат бс: метил 2-(хинолин-2-ил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 64: метил 2-(пиримидин-2-ил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат бе: метил 2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-карбоксилат,
Общий метод О.
Общий метод О представляет собой общий подход для синтеза интермедиатов метил 2-(4гетероциклилфенил)тиазол-4-карбоксилата 1.2 и проиллюстрирован на приведенном ниже синтезе метил 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилата 7а.
Схема 8
В пробирку, предварительно высушенную в течение ночи при 113°С, последовательно добавляли 2(4-бромфенил)тиазол-4-карбоксилат 8.1 (500 мг, 1,6 мМ), 1-метилпиперазин (0,21 мл, 1,9 мМ) и безводный карбонат цезия (1,04 г, 3,0 мМ) в атмосфере Ν2. Затем добавляли коммерческий безводный толуол (10 мл) и реакционную смесь дегазировали (барботируя аргоном в течение ~5 мин). Последовательно быстро добавляли Рй2(йЬа)3 (73 мг, 0,08 мМ) и К-РНох (76 мг, 0,16 мМ), смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс (50 мл). Реакционную смесь промывали соляным раствором (30 мл) и водный слой дополнительно дважды экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с использованием смеси СН2С12/МеОН (2% МеОН) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 374 мг (71%).
ВЭЖХ-МС: Р = 92%, й = 3,31 нм, т/ζ = 332.
Это общий метод также был применен для синтеза интермедиатов метил 2-гетероциклилтиазол-4карбоксилата исходя из метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата.
Также с использованием общего метода О и специальных реагентов были получены следующие интермедиаты:
- 63 023161 интермедиат 7Ь: метил 2-(4-морфолинофенил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7с: метил 2-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7(1: метил 2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7е: метил 2-(пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7Г: метил 2-(пирролидин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7§: метил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7Н: метил 2-(2-(2-метоксиэтил)морфолин)тиазол-4-карбоксилат! интермедиат 7ΐ: метил 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7]: метил 2-(2,5-диметилморфолино)тназол-4-карбоксилат, интермедиат 7к: метил 2-(2,6-диметилморфолино)тиазол-4-карбоксилат1 интермедиат 71: метил 2-(2,2-диметилморфолино)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7т: метил 2-(2-метилморфолино)тиазол-4-карбоксилат, интермедиат 7п: метил 2-(4,4-диметилпипериднн-1-ил)тиазол-4-карбокснлат, интермедиат 7о: метил 2-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат,
Общий метод Н.
Общий метод Н является общим подходом для синтеза интермедиатов метил 3-фенилпиразол-5карбоксилата и метил 5-фенилпиразол-3-карбоксилата 1.2 и проиллюстрирован ниже на примере синтеза метил 1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилата 8а и метил 1-(2-метоксиэтил)-5-фенил-1Нпиразол-3-карбоксилата 8Ь.
Схема 9
Синтез интермедиатов 8а и 8Ь
К раствору 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилата 9.1 (250 мг, 1,24 ммоль) в коммерческом безводном ацетоне (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли карбонат цезия одной порцией (806 мг, 2,47 ммоль). Через 10 мин перемешивания добавили одной порцией 2-бромэтилметиловый эфир (258 мг, 1,85 мМ). Реакционную смесь кипятили в течение 2 ч, а затем остужали, концентрировали, разбавляли СН2С12 (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органическую фазу сушили над М§§04, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле с использованием элюента СН2С12/Ме0Н (1% МеОН) с получением смеси 8а совместно с 8Ь (~10%) в виде бледно-желтого масла. Выход: 359 мг (71%).
ВЭЖХ-МС: Р = 100%, отношение 8а/8Ь = 9/1, 8а: й = 4,41 тп, т/ζ = 261; 8Ь: й = 3,95 тп, т/ζ = 261. Добавочные схемы синтезов
Синтез соединений п° 283, 289, 290, 291, 292 был проведен согласно схеме 10.
- 64 023161
Схема 10
Тиоамид 10.1 конденсировали с этил 3-бромо-2-оксопропаноатом с получением интермедиата эфир тиозола 10.2, который в дальнейшем был превращен в тиазолилгидразид 10.3. Конденсация 10.3 с иминоэфиром 1 приводит к получению анилина 10.4, который в дальнейшем может быть преобразован в Νметилсульфониланилин 10.5а или диметиланилин 10.5Ь. За снятием Вос-защиты следует ацилирование с получением соединений 10.7а и 10.7Ь. Диацилированный продукт 10.7а может быть деацилирован по анилиновой части с получением целевого вещества 10.8.
Синтез соединения п° 293 была проведен согласно схеме 11.
Схема 11
Синтез соединения п° 293
Бороновая кислота 12.1 взаимодействует с 12.2 с использованием реакции присоединения Сузуки с получением 12.3. Последующее восстановление путем гидрирования с Ρά/С приводит к получению продукта 12.4, который далее ацилировали с получением целевого соединения п°293.
Пример 1. Синтез соединения п° 45.
- 65 023161
Общий подход для синтеза соединений триазолпиперазина ниже проиллюстрирован на примере синтеза соединения п° 45 (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазол [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанона.
Схема 12
Синтез (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-а] пиразин-7(8Н)-ил)метанона (соединение п° 45)
К раствору интермедиата 3а (80 мг, 0,27 мМ) в 7 мл ДХМ добавляли Εΐ3Ν (68 мг, 0,67 мМ), затем добавляли раствор 4-фторбензоил хлорида 6.1 в ДСМ (43 мг, 0,27 мМ). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпарили примерно на 3/4. Добавляли диэтиловый эфир, осадок фильтровали и высушивали с получением целевого соединения. Выход: 68 мг, 60%.
ВЭЖХ-МС: Р = 100%, П = 1,96 тп, (М+Н)+: 420,1; хиральная ВЭЖХ: 7,22 тп, ее = 91%.
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6): δ: 8,4 ррт (δ, 1Н), 8,05 ррт (т, 2Н), 7,6 ррт (т, 2Н), 7,5 ррт (т, 3Н), 7,35 ррт (ΐ, 2Н), 5,7 ррт (Ьг т, 1Н), 4,8 ррт (άά, 1н), 4,3 ррт (т, 1Н), 4,1 ррт (Ьг т, 1Н), 3,7 ррт (т, 1Н), 1,6 ррт (ά, 3Н).
Примеры от 2 до 84.
Общая процедура, описанная в примере 1, использована для получения соединений примеров от 2 до 84, исходя из соответствующих интермедиатов или коммерчески доступных реагентов. Пример п°, соединение п°, название соединения, интермедиаты триазолопиперазина 3 и интермедиаты ацилхлорида 4 приведены в табл. 2А ниже.
Т аблица 2А
Пример_п° Соединение.!!0 триазолопнперазин интермедиат 3 Ацилхлорид интермедиат 4
2 ЗЬ 4-фторбензоилхлорид
3 2 ЗЬ 4-хлорбензоилхлорид
4 3 ЗЬ 4с
5 4 ЗЬ 4а
6 5 ЗЬ 3,4-дихлоробензоил хлорид
7 6 ЗЬ 4-фенилбензоилхлорид
8 7 ЗЬ 4-фторбензоилхлорид
9 8 Зо 4-фторбензоилхлорид
10 9 Зс 4-фторбензоилхлорид
11 10 за 4-фторбензоилхлорид
12 11 Зе 4-фторбензоилхлорид
13 12 зг 4-фторбензоилхлорид
14 13 ЗЬ 4е
15 14 ЗЬ 4а
16 15 38 4-фторбензоилхлорид
17 16 ЗЬ 4-(4 фторфенил)бензоип хлорид
18 17 ЗЬ 4Г
19 18 ЗЬ 4ё
- 66 023161
20 19 зь 4-фенилбензоилхлорид
21 20 Зс 4-фенилбензоилхлорид
22 21 ЗЬ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
23 22 31 4-фторбензоилхлорид
24 23 3) 4-фторбензоилхлорид
25 24 Зк 4-фторбензоилхлорид
26 25 31 4-фторбензоилхлорид
27 26 Зо 4-фенилбензоилхлорид
28 27 Зш 4-фторбензоилхлорид
29 28 Зр 4-фторбензоилхлорид
30 29 зч 4-фторбензоилхлорид
31 30 Зг 4-фторбензоилхлорид
32 31 38 4-фторбензоилхлорид
33 32 31 4-фторбензоилхлорид
34 33 Зи 4-фторбензоилхлорид
35 34 3ν 4-фторбензоилхлорид
36 35 3νν 4-фторбензоилхлорид
37 36 Зх 4-фторбензоилхлорид
38 37 Зу 4-фторбензоилхлорид
39 38 3ζ 4-фторбензоилхлорид
40 39 3а1 4-фторбензоилхлорид
41 40 ЗМ 4-фторбензоилхлорид
42 41 3с1 4-фторбензоилхлорид
43 42 3й1 4-фторбензоил хлорид
44 43 3е1 4-фторбензоилхлорид
45 44 ЗП 4-фторбензоилхлорид
46 46 3εΐ 4-фенилбензоил хлорид
47 47 ЗМ 4-фенилбензоилхлорид
48 48 311 4-фторбензоилхлорид
49 49 311 4-фторбензоил хлорид
50 50 ЗМ 4-фторбензоил хлорид
51 51 3)1 4-фторбензоилхлорид
52 52 3εΐ 4-фторбензоилхлорид
- 67 023161
53 53 з81 4-(4-фторфенил)бензоил хлорид
54 54 Зо 4-(тиофен-2-ил)бензоил сЫопде
55 55 Зс 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
56 56 381 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
57 57 3к1 4-фторбензоилхлорид
58 58 311 4-фторбензоилхлорид
59 59 Зп 4-фторбензоилхлорид
60 60 3ш1 4-фторбензоилхлорид
61 61 3п1 4-фторбензоил хлорид
62 62 3о1 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
63 63 Зо 4-(тиофен-3-ил)бензоил хлорид
64 64 3о1 4-(тиофен-3 -ил)бензоил хлорид
65 65 3п1 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
66 66 311 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
67 67 311 4-фенилбензоилхлорид
68 68 3р1 4-фторбензоил хлорид
69 69 зь 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
70 70 3ц1 4-фторбензоилхлорид
71 71 3г1 4-фторбензоилхлорид
72 72 3з1 4-фенилбензоилхлорид
73 73 31 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
74 74 311 4-фторбензоилхлорид
75 75 381 4-фторбензоилхлорид
76 76 3ц1 4-фенилбензоилхлорид
77 77 3и1 4-фторбензоил хлорид
78 78 3ς1 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
79 79 3и1 4-фенилбензоилхлорид
80 80 3и1 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
81 81 ЗЬ 1 -нафтоилхлорид
82 82 ЗЬ 4Ь преобразуется в хлорангидрид
83 83 ЗЬ 4ί преобразуется в ацилхлорид
84 85 3ν1 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
Пример 85. Соединение п° 87 было синтезировано из интермедиата 3И и 4-фторфенилсульфонилхлорида, используя хорошо известные условия сульфонилирования.
- 68 023161
Примеры от 87 до 111.
Общая процедура, описанная в примере 1, была использована для получения соединений примеров от 87 до 111 исходя из соответствующих интермедиатов или коммерчески доступных реагентов. Пример п°, соединение п°, названия соединений, триазолопиперазиновые интермедиаты 3 и интермедиаты ацилхлоридов карбоновых кислот 4 приведены в табл. 2В ниже.
Таблица 2В
Пример_п° Соедннение_п° триазолопиперазин интермедиат 3 Ацилхлорид интермедиат 4
87 89 ЗЬ 4-фторфенилацетил хлорид
88 90 ЗЬ 5-фенилпиколинил хлорид
89 91 ЗЬ 6-фенилникотинил хлорид
90 92 ЗЬ 2-фенилпиримидин-5- карбонил хлорид
91 93 ЗЬ 4- фенилциклогексанкарбонил хлорид
92 95 ЗЬ 3-метилбутаноил хлорид
93 96 ЗЬ 2-фенилбензоил хлорид
94 98 ЗЬ 4-(пиримидин-5-ил)бензоил хлорид
95 100 ЗЬ 4-(пиримидин-2-ил)бензоил хлорид
96 101 ЗЬ 4-(пиразин-2-ил)бензоил хлорид
97 102 ЗЬ 4-(пиридазин-3-ил)бензоил хлорид
98 103 ЗЬ 4'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4- карбонил хлорид
99 104 ЗЬ 4-(2-оксопиперидин-1- ил)бензоил хлорид
100 105 ЗЬ 4-морфолинобензоил хлорид
101 106 ЗЬ 4-(3,5-диметил-1Н-пиразол- 1-ил)бензоил хлорид
102 107 Згс1 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
103 108 3x1 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
104 109 3ς1 3,4-дихлорбензоилхлорид
105 110 3ц1 3,4-дифторбензоилхлорид
106 111 3ц1 З-хлор-4-фторбензоил хлорид
107 112 3д1 З-фтор-4-хлорбензоил хлорид
108 113 3ц1 3,4,5-трифторбензоил
хлорид
109 114 311 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
110 135 За 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
111 136 381 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
Было отмечено, что синтез с использованием интермедиата 3 может приводить к получению соединения с низкой энантиомерной чистотой. По этой причине, возможно, более предпочтительно синтезировать соединения данного изобретения с использованием рацемического исходного вещества 3 с последующей очисткой препаративной хиральной ВЭЖХ.
Пример 112. Синтез вещества 166.
Один из вариантов общего подхода, использованного для синтеза триазопиперазиновых соедине- 69 023161 ний данного изобретения, подробно описан ниже на примере вещества η° 166 (4-фторфенил)(8-метил-3(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанона.
Схема 13
Синтез (4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-
К раствору интеремедиата 3о1 (500 мг, 1,50 мМ) в 20 мл безводного ДХМ добавляли 4-фторбензоил хлорид 6.1 (261 мг, 1,65 мМ) и Ε!3Ν (0,625 мл, 455 мг, 4,49 мМ). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После этого реакционную смесь промывали водой, затем отделенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После этого концентрировали летучую органическую фазу и добавляли диэтиловый эфир для выпадения в осадок продукта реакции. Отфильтрованный осадок концентрировали под вакуумом. Выход: 630 мг, 100%.
ВЭЖХ-МС: Р = 100%, г! = 8,2 мин, (М+Н)+: 420,1.
'Н ЯМР (СИС13): δ: 8,3 ррт (к, 1Н), 8,0 ррт (т, 2Н), 7,5 ррт (т, 5Н), 7,2 ррт (!, 2Н), 5,7 ррт (Ьг т, 1Н), 5,0 ррт (бб, 1Н), 4,4 ррт (т, 1Н), 3,5 ррт (т, 1Н), 1,6 ррт (б, 3Н).
Способ общего подхода, описанный для примера 112, был использован для получения соединений, соответствующих примерам с 113 по 257, с использованием подходящих интермедиатов или коммерчески доступных реагентов.
Пример η°, соединение η°, названия соединений, триазолопиперазиновые интермедиаты 3 и интермедиаты ацилхлорида 4 приведены в табл. 2С ниже.
Таблица 2С
Пример_п° Соединение_п° Триазолопнперазин интермедиат 3 Ацилхлорнд интермедиат 4
113 115 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения пс61
114 118 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°46
115 131 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°49
116 134 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°53
117 144 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п®65
118 156 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°80
119 159 3у1 4- фторбензои лх лори д
- 70 023161
120 160 3ζ1 4-фторбензоилхлорид
121 161 За2 4'-фтор-[ 1,1'-бифенил]-4- карбонилхлорид
122 162 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°61
123 163 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°65
124 164 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°70
125 165 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°80
126 167 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°166
127 168 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°209
128 169 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°209
129 170 Зц 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
130 171 ЗЬ2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
131 172 Зс2 4-фторбензоилхлорид
132 173 ЗЬ2 4-фторбензоилхлорид
133 174 Зс2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
134 175 3ά2 4-фторбензоилхлорид
135 176 302 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
136 177 Зе2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
137 178 ЗГ2 4-фторбензоилхлорид
138 179 ЗГ2 4-(тиофен-2-ил)бензоил
хлорид
139 180 382 4-фторбензоилхлорид
140 181 382 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
141 182 382 4-фенилбензоилхлорид
142 183 382 4'-фтор-[1,Г-бифенил]-4- карбонил хлорид
143 185 ЗК2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
144 186 ЗЬ2 4-фенилбензоилхлорид
145 187 ЗЬ2 4'-фтор-[ 1,1'-бифенил]-4- карбонил хлорид
146 188 3ί2 4-фторбензоил хлорид
147 189 312 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
148 190 312 4-фторбензоилхлорид
149 191 312 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
150 192 312 4-фенилбензоилхлорид
151 193 Зк2 4-фторбензоилхлор ид
152 194 Зк2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
153 195 Зк2 4-фенилбензоилхлорид
154 196 Зк2 4'-фтор-[ 1,1 ’-бифенил]-4- карбонил хлорид
155 198 312 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
- 71 023161
156 199 312 4-фенилбензоилхлорид
157 200 312 4'-фтор-[ 1,1'-бифенил]-4- карбонил хлорид
158 201 Зт2 4-фторбензоил хлорид
159 202 Зт2 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
160 203 Зт2 4-фенилбензоил хлорид
161 204 3(12 4-фенилбензоилхлорид
162 205 ЗЙ2 4'-фтор-[ 1 ,Г-бифенил]-4- карбонил хлорид
163 206 Зп2 4-фторбензоил хлорид
164 207 Зп2 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
165 208 Зо2 4-фторбензоил хлорид
166 209 Зр2 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
167 211 Зц2 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
168 212 Зц2 4-фторбензоилхлорид
169 213 Зг2 4-(тиофен-2-ил /бензоил хлорид
170 214 Зг2 4-фторбензоилхлорид
171 215 3ц1 4-(5-метилтиофен-2- ил/бензоил хлорид
4-(5-метилтиофен-2-ил)бензоил хлорид был получен классической реакцией присоединения Сузуки 2-бром-5-метилтиофена и 4- метоксикарбонилфенилбороновой кислоты с последующим омылением и
образованием ацилхлорида
172 216 3ц1 4-цианобензоилхлорид
173 217 Зс2 4-фенилбензоилхлорид
174 218 Зя2 4-фторбензоилхлорид
175 219 312 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
176 220 Зи2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
177 221 3ν2 4-фторбензоилхлорид
178 222 3^2 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
179 223 3x2 4’-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4- карбонил хлорид
180 224 Зу2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
181 225 Зи2 4-фторбензоил хлорид
182 226 3ζ2 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
183 227 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°56
184 228 3«2 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
185 229 3ν2 4-(тиофен-2-ил/бензоил хлорид
186 230 Зу2 4-фторбензоилхлорид
187 231 ЗЬ бензоилхлорид
188 232 зь 4-метилбензоилхлорид
- 72 023161
189 304 3д1 4-(2-метилтиофен-3- ил)бензоилхлорид
4-(2-метилтиофен-3-ил)бензоилхлорид был получен классической реакцией присоединения Сузуки метил 4-иодобензоата и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилгиофен- 3-ил)-1,3,2-диоксабороланом с последующим омылением и образованием ацилхлорида
190 233 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°304
191 234 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°304
192 235 ЗаЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
193 236 Цианирование соединения п°213 проводили с использованием процедуры, описанной в У/02008/103500 А1
194 237 ЗаЗ 4-фторбензоилхлорид
195 238 Зм2 4-фторбензоилхлорид
196 239 ЗЬЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
197 240 ЗЬЗ 4-фторбензоилхлорид
198 241 ЗсЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
199 242 ЗсЗ 4-фторбензоилхлорид
200 244 заз 4-фторбензоилхлорид
201 245 ЗеЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
202 246 ЗеЗ 4-фторбензоилхлорид
203 247 3ί3 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
204 248 383 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
205 249 ЗбЗ 4-фторбензоилхлорид
206 250 ЗЬЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
207 251 ЗЬЗ 4-фторбензоилхлорид
208 252 ЗВ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
209 253 3ί 4-(диметиламино)бензоил хлорид
210 254 зьз 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
211 255 ЗЬЗ 4-фторбензоилхлорид
212 256 ЗкЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
213 257 313 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
214 258 ЗшЗ 4-фторбензоилхлорид
215 259 ЗкЗ 4-фторбензоилхлорид
216 260 2-(4-фторфенил)-4- (5,6,7,8- тетрагидроимидазо[1,5- а] пиразин-3 -ил)тиазол 4-фторбензоилхлорид
2-(4-фторфенил)-4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)тиазол синтезировали с использованием процедуры, описанной в Т.О. МигаИ ОЬаг и др.в £Яоог§. Μβά. СНет. Ьеи. 77(2007) 5019-24
217 261 ЗпЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
- 73 023161
218 262 2оЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
219 263 313 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
220 265 ЗрЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
221 266 3ς3 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
222 267 ЗгЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
223 268 3д1 4-(3-метилтиофен-2- ил)бензоилхлорид
4-(3-метилтиофен-2-ил)бензоилхлорид был получен классической реакцией присоединения Сузуки метил 4-йодбензоата и 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метилтиофен- 2-ил)-1,3,2-диоксоборолана с последующим омылением и образованием ацилхлорида
224 269 ЗгЗ 4-фторбензоилхлорид
225 270 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°268
226 271 ЗоЗ 4-фторбензоилхлорид
227 272 хиральная препаративная ВЭЖХ соединения п°268
228 273 383 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
229 274 313 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
230 275 ЗиЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
231 276 313 4-фторбензоилхлорид
232 277 3ν3 4-фторбензоилхлорид
233 278 3νν3 4-фторбензоилхлорид
234 279 3ν3 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
235 280 Соединение п°262 было алкилировано мре/я-бутил (2-бромэтил)карбаматом с использованием процедуры алкилирования, описанной в Общем Методе Н
236 281 соединение п°262 было алкилировано 2-(2- бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном с использованием процедуру алкилирования, описанной в Общем Методе Н, затем ТНР группа была удалена НС1 в диоксане
237 282 соединение п°280 было обработано ТФУК в ДХМ (снятие защиты Вое)
238 283 Согласно схеме 10
239 284 соединение п°267 было алкилировано 2-(2- бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном с использованием процедуры алкилирования, описанной в Общем Методе Н, затем ТНР группа была удалена НС1 в диоксане. С помощью хиральной ВЭЖХ выделили соединения п° 284 и 285
285
240 286 3νν3 4-фенилбензоилхлорид
241 287 3υψ3 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
242 288 Проводили реакцию соединения п°275 с 2,4-дифтор- йодбензеном в соответствии с Общим Методом Р (С2-арилирование описано в Ог§. ЬеО. 2008,10 (13), 2909)
243 289 Согласно схеме 10
244 290 Согласно схеме 10
- 74 023161
245 291 Согласно схеме 10
246 292 Согласно схеме 10
247 293 Согласно схеме 11
248 294 31 4с
249 295 31 4Ь
250 296 3( 4а
251 297 3( 41
252 298 соединение п°267 было алкилировано щретя-бутил (2-бромэтил)карбаматом с использованием процедуры алкилирования, описанной в Общем Методе Н, с помощью хиральной ВЭЖХ выделили соединения п° 284 и 285
299
253 300 3x3 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
254 301 2уЗ 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
255 302 Соединение п° 300 было преобразовано в соединение п° 302 с использованием процедуры цианирования, описанной в ^¥02008/103500 А1
256 303 Соединение п° 301 было преобразовано в соединение п° 303 с использованием процедуры цианирования описанной в λ¥02008/103500 А1
257 243 заз 4-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид
Биологические примеры Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает влияние однократного внутривенного введения соединения п° 156 дозой 10 мг/кг на уровень лютеинизирующего гормона ЛГ в сыворотке крови кастрированных самцов крыс, измеренный через 60 и 120 мин после введения препарата. Уровень гормона ЛГ выражен как среднее значение ± стандартная погрешность средней величины (**р< 0,001 по отношению к базовой линии, определенной с использованием однофакторного дисперсионного анализа и критерия Даннетта).
Фиг. 2 показывает влияние однократного внутривенного введения дозы соединения п° 144 (10 мг/кг), соединения 71 (15 мг/кг) и соединения 114 (20 мг/кг) на уровень ЛГ гормона в сыворотке крови кастрированных самцов крыс, измеренный через 60 мин после введения препарата. Уровень ЛГ гормона выражен как среднее значение ± стандартная погрешность средней величины (**р <0,001 по отношению к базовой линии, определенной с использованием однофакторного дисперсионного анализа и критерия Даннетта).
Фиг. 3 показывает влияние однократного внутривенного введения дозы 20 мг/кг соединения п° 156 на уровень тестостерона в палазме некастрированных самцов крыс (Ν=5 крыс/группа). Уровни тестостерона в плазме представлены как интеграл ответной реакции тестостерона (АИС, площадь под кривой) в течение периода времени 420 мин после дозирования.
Анализ конкуретного связывания.
Сродство соединений данного изобретения по отношению к тахикининовым рецепторам определяли путем измерения способности соединений по данному изобретению вытеснять ридоактивно меченный лиганд из центров его специфичного связывания.
3Н-8В222200 анализ конкурентного связывания с ΝΚ-3 рецептором человека.
Способность соединений данного изобретения ингибировать связывание селективного антагониста 8В222200 для рецептора ΝΚ-3 было изучено ш νίΐτο с использованием анализа связывания радиоактивно меченного лиганда. Мембраны были получены из рекомбинантных клеток яичника китайского хомячка, которые экспрессируют человеческий рецептор ΝΚ3. Мембраны были инкубированы с 5 нМ Н-8В222200 (АКС) в ΗΕΡΕ§ 25мМ/ №С1 0,1М/СаС12 1ММ/МдС12 5Мт/ В8А 0,5%/сапонин 10цг/мл буфере при рН 7,4 и различных концентраций соединений данного изобретения. Количество связанного с рецептором меченного тритием 8В222200 определяли после фильтрации путем подсчета радиоактивности, ассоциированной с мембраной, с использованием устройства считывания ТорСоиШ-ΝΧΤ (производства РаскаМ). После того как были определены кривые конкурентного связывания для соединений данного изобретения и концентрации соединений, которые замещали 50% связанного радиоактивного лиганда ^С50), константы ингибирования Κι рассчитывались с использованием следующего уравнения: Κι = Κ50/(1+[Ε]/Κο), где [Ь] представляет собой концентрацию несвязанного радиоактивного лиганда и Κο представляет собой его константу диссоциации по отношению к рецептору, определенную при экспериментах насыщения связывания (СНспд αΐ'ΐά ΡπίδοΙΤ. 1973) (см. результаты в табл. 3 ниже).
- 75 023161
В табл. 3 представлены биологические результаты, полученные с использованием анализа конкурентного связывания 3Н-ЗВ222200 с соединениями данного изобретения в виде таблицы. В данной таблице приведены расчетные значения К1. Полученные значения К1 (в соответствии с протоколом, представленным выше) представлены в следующем виде: +++ означает К1 <500 нМ; ++ означает 500 нМ < К1 < 1 цМ; + означает 1 цМ < К1 <5 цМ; # означает К1 >5 цМ.
Таблица 3
- 76 023161
35 +++
36 +++
37 +++
38 +++
39 ++
40 +++
41 +++
42 +++
43 +
44 +
45 +++
46 +++
47 +++
48 +++
49 +++
50 +++
51 +++
52 +++
53 +++
54 +++
55 -1-++
56 +++
57 +++
58 +++
59 +++
60 +++
61 +++
62 +++
63 +++
64 +++
65 +++
66 +++
67 +++
68 +++
69 +++
70 +++
71 +++
72 +++
73 +++
74 +++
75 ++
76 +++
77 +++
78 +++
79 +++
80 +++
83 #
85 +++
90 +++
91 Ί1 ΙΊ·
92 +
93 +
95 +
96 #
103 +
107 ++
108 ++
109 +++
ПО +++
111 +++
112 +++
113 +++
- 77 023161
- 78 023161
- 79 023161
284 +++
285 +++
286 +++
287 +++
Анализ конкурентного связывания [1251]-Н18-МеРЬе7-Нейрокинитин В с рецептором ΝΚ-3 крыс.
Сродство соединений данного изобретения по отношению к рецептору ΝΚ3 крыс было оценено для рекомбинантных клеток СНО (яичника китайского хомячка), которые экспрессируют рецепторы ΝΚ3 крыс. Из этих клеток были приготовлены суспензии мембран. В данном исследовании был использован радиоктивный лиганд [1251]-Н18-МеРЬе7-нейрокинитин В (Регк1иЕ1тег, каталожный номер NΡX285). Анализ связывания проводили в буфере 25 нМ НЕРЕ8/1 мМ СаС12/5 мМ М§С12/0,5% В8А/10 цг/мл сапонин при рН 7,4. Анализ связывания проводился следующим образом: 25 мкл суспензии мембран (приблизительно 5 мкг белка на лунку 96-луночного планшета), 50 мкл соединения или лиганда сравнения (МеРЬе7-нейрокинитин В) в возрастающих концентрациях (разведенных в буфере) и 0,09 нМ [1251]-Н18МеРЬе7-нейрокинитин В. Данный планшет инкубировали 60 мин при 25°С в водяной бане, затем фильтровали через ОР/С фильтр (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005174), предварительно замоченный в буфере для тестирования без сапонина в течение 2 ч при комнатной температуре) с использованием устройства для фильтрации планшетов РШтайоп ипй (производства Регкт Е1тег). Радиоактивный материал, удержанный фильтром, измеряли с использованием устройства считывания ΤорСоиηΐ-NXΤ (производства Раскагй). После того как были определены кривые конкурентного связывания для соединений данного изобретения и концентрации соединений, которые замещали 50% связанного радиоактивного лиганда (1С50), константы ингибирования Κί рассчитывались с использованием следующего уравнения: Κί = Ιθ50/(1+[Ρ]/Κπ), где [Ь] представляет собой концентрацию несвязанного радиоактивного лиганда и Κ представляет собой его константу диссоциации по отношению к рецептору, определенную при экспериментах насыщения связывания (СЬепд апй РгикоГГ, 1973).
Предпочтительные соединения данного изобретения при испытании в описанном выше анализе показали константу ингибирования (Κί) рецептора ΝΚ-3 крыс <50 нМ.
Анализ селективности.
Селективность соединений данного изобретения была определена для других рецепторов ΝΚ человека, а именно для рецепторов ΝΚ-1 и ΝΚ-2.
Рецептор ΝΚ1 человека.
Сродство соединений данного изобретения по отношению к рецептору ΝΚ1 было оценено для рекомбинантных клеток СНО (яичника китайского хомячка), которые экспрессируют рецептор ΝΚ1 человека. Из этих клеток были приготовлены суспензии мембран. В данном анализе использовали следующий радиоактивный лиганд: [3Н] §иЬ81апсе Р (Регк1пЕ1тег, каталожный номер ΝΡΤ111520). Анализ связывания проводили в буфере 50 мМ ТЙ8/5 мМ МпС12/150 мМ №С1/0,1% В8А при рН 7,4. Анализ связывания проводился следующим образом: 25 мкл суспензии мембран (приблизительно 5 мкг белка на лунку 96-луночного планшета), 50 мкл соединения или лиганда сравнения (§иЬ81апсе Р) в возрастающих концентрациях (разведенных в буфере) и 2 нМ [3Н] §иЬ81апсе Р. Данный планшет инкубировали 60 мин при 25°С в водяной бане, затем фильтровали через ОР/С фильтр (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005174), предварительно замоченный в 0,5% растворе полиэтиленимина в течение 2 ч при комнатной температуре с использованием устройства для фильтрации планшетов Рййайоп ипИ (производства Регкт Е1тег). Радиоактивный материал, удержанный фильтром, измеряли с использованием устройства считывания ТорСоиηΐ-NXΤ (производства Раскагй). После того как были определены кривые конкурентного связывания для соединений данного изобретения и концентрации соединений, которые замещали 50% связанного радиоактивного лиганда (1С50), константы ингибирования Κί рассчитывались с использованием следующего уравнения: Κί = 1С50/(1+|Ь|/1<[;). где [Ь] представляет собой концентрацию несвязанного радиоактивного лиганда и ΚΒ представляет собой его константу диссоциации по отношению к рецептору, определенную при экспериментах насыщения связывания (Сйепд апй Рги8о£Г, 1973).
Рецептор ΝΚ2 человека.
Сродство соединений данного изобретения по отношению к рецептору ΝΚ1 было оценено для рекомбинантных клеток СНО (яичника китайского хомячка), которые экспрессируют рецептор ΝΚ2 человека. Из этих клеток были приготвлены суспензии мембран. В данном анализе использовали следующий радиоактивный лиганд: [1251]-Нейрокинин А (Регк1иЕ1тег, каталожный номер NΡX252). Анализ связывания проводили в буфере 25 мМ НЕРЕ8/1 мМ СаС12/5 мМ М§С12/0,5% В8А/10 мкг/мл сапонин, при рН 7,4. Анализ связывания проводился следующим образом: 25 мкл суспензии мембран (приблизительно 3,75 мкг белка на лунку 96-луночного планшета), 50 мкл соединения или лиганда сравнения (нейрокинин А) в возрастающих концентрациях (разведенных в буфере) и 0,1 нМ [1251]-нейрокинин А. Данный плашет инкубировали 60 мин при 25°С в водяной бане, затем фильтровали через ОР/С фильтр (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005174), предварительно замоченный в используемом для анализа буфере без сапонина, в течение 2 ч при комнатной температуре) с использованием устройства для фильтрации планшетов РШгайоп ипй (производства Регкт Е1тег). Радиоактивный материал, удержанный фильтром, измеряли с
- 80 023161 использованием устройства считывания ΤοрСοиη1-NXΤ (производства Раскатф. После того как были определены кривые конкурентного связывания для соединений данного изобретения и концентрации соединений, которые замещали 50% связанного радиоактивного лиганда ЦС50), константы ингибирования Κι рассчитывались с использованием следующего уравнения: Κι = IС50/(1+|^|/Κ^). где [Ь] представляет собой концентрацию несвязанного радиоактивного лиганда и Кс представляет собой его константу диссоциации по отношению к рецептору, определенную при экспериментах насыщения связывания (СЬепд апй РгикоГГ, 1973).
Соединения данного изобретения, которые были проанализированы в соответствии с описанными выше тестами для рецепторов ΝΚ-1 и ΝΚ-2, показали низкое сродство для рецепторов ΝΚ-1 и ΝΚ-2 человека, с разницой Κι в 100-200 раз по сравнению с рецептором ΝΚ-3 человека. Таким образом, соединения данного изобретения проявляют селективность по отношению к рецепторам ΝΚ1 и ΝΚ2.
Анализ ίη νίνο для оценки активности соединения для крыс.
Ингибирующий эффект соединений данного изобретения по отношению к секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и на уровень циркулирующих стероидов были установлены с использованием следующих биологических исследований.
Модель с использованием кастрированных самцов крыс для оценки влияния соединения изобретения на циркулирующие уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Для человека и грызунов кастрация является обоснованной предпосылкой, приводящей к повышенной и стабильной ГнРГ сигнализации и, следовательно, к повышению циркулирующего ЛГ. Таким образом, в этой модели изучения на животных ЛГ измеряется на кастрированных крысах в качестве показателя ингибирования сигнального пути ГнРГ тестируемым соединением.
Кастрированные половозрелые самцы крыс Спрага-Доули (§И) весом 150-175 г были приобретены у компании 1ап\Тег (§1 ВегО^Тп, Франция). Все животные были размещены по 3 особи в клетке, в комнате с контролируемой температурой (22±2°С) и 50±5% относительной влажностью при фотопериоде 12 часов света/12 часов темноты (выключение света в 18:00). Животные были выдержаны 2 недели для послеоперационного восстановления до начала исследования. За животными ежедневно ухаживали. Стандартное питание и питьевая вода предоставлялись без ограничесния. Подстилки клеток для животных менялись еженедельно. В день исследования животные выдерживались в комнате для процедур в течение одного часа до начала эксперимента.
Соединения данного изобретения были приготовлены в виде 10% ДМСО/10% Стеторкоте ЕЬ/80% физиологического солевого раствора.
После начального отбора пробы (ТО) разовая доза соединений данного изобретения или носитель вводилась крысам внутривенно. Кровь отбирали через 60 мин и 120 мин после введения дозы препарата. Образцы крови отбирали через кровоточащую хвостовую вену в пробирки, содержащие ЭДТА, которые немедленно центрифугировали. Образцы плазмы собирали и хранили в морозильной камере при -80°С до проведения анализа. Уровень ЛГ в сыворотке определяли с использованием набора для радиоимунного анализа производства ГО§ (Льеж, Бельгия). Базовая линия определялась в соответствии с образцом начального базального образца крови.
При исследовании в соответствии с моделью кастрированных крыс, описанной выше, соединения п° 144, 71, 156 и 114 значительно подавляли опосредованное ГнРГ повышение уровня ЛГ (фиг. 1 и 2).
Данный результат также показывает, что соединения данного изобретения проходят через гематоэнцефалитический барьер и что они способны блокировать действие рецепторов ΝΚ-3 в ЦНС. Отношение содержания в мозгу к содержанию в плазме (В/Р), полученные для соединений данного изобретения, как правило, составляет более 0,1, что указывает на значительное проникновение соединений в мозг.
Некастрированные половозрелые самцы крыс для оценки влияния соединений данного изобретения на циркулирующий уровень тостостерона.
Половозрелые некастрированные самцы крыс Спрага-Доули (§И) весом 300-385 г, по 5 особей в группе, содержались поодиночке в комнате с контролируемой температурой (22±2°С) и 50±5% относительной влажностью с фотопериодом 12 часов свет/12 часов темнота (свет выключали в 18:00). Корм для крыс Рштпа (производства Ка1к1оп Ритша Со., §1. Ьошк, МО) и питьевая вода были доступны для крыс без ограничений. Постоянные венозные внутрисердечные канюли были имплантированы под наркозом пентобарбитала натрия (внутрибрюшинная инъекция 50 мг/кг). После опрации крыс помещали в изолированные камеры для испытаний и обеспечивали едой и водой без ограничений до тех пор, пока вес тела не восстанавливался до дооперационного уровня (в течение минимум пяти дней). На день исследования еду удаляли за полтора часа до начала взятия проб и возвращали по окончании эксперимента. После начального отбора образцов, в момент времени равному 0 мин, необездвиженной крысе внутривенно вводили или разовую дозу (20 мг/кг) соединения п° 156 или носитель. Образцы крови отбирали через гепаринизированную линию через равные промежутки времени до 420 мин и немедленно центрифугировали. Образцы плазмы отбирали и хранили в морозильной камере при -80°С до проведения анализа. Уровни тестостерона в плазме определяли с использованием комплекта для радиоимунного анализа (производства !ттипо1еск).
- 81 023161
Соединение п° 156 было приготовлено в виде раствора 40% ДМА/50% РЕС400/10% стерильной воды. При испытании на некастрированных самцах крыс соединение п° 156 значительно подавляло уровень тестостерона в плазме в течение 420 мин тестирования (фиг. 3).

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
    Аг1 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, 3-6-членную циклоалкильную группу, 3-6-членную гетероциклильную группу или С3-С6 алкильную группу, каждая из арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклильной групп может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или два заместителя образуют циклоалкильный или гетероциклоалкильный фрагмент вместе с циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой, к которой они присоединены, или конденсированным с арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группами может быть один или несколько арильных фрагментов, каждый из названных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, гетероциклила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси;
    Ь1 является карбонилом;
    К1 представляет собой Н, С1-С4 алкильную, арильную или аралкильную группу, каждая из названных алкильной, арильной или арилалкильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена или гидроксила;
    К1 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
    К2 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
    К2 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
    К3 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу, необязательно замещенную одним гидроксилом;
    К3 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу;
    X1 и X2 представляют собой Ν;
    Ь2 представляет собой одинарную связь или карбонил,
    Аг2 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, каждая из арильной или гетероарильной групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, ациламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, арилсульфонилалкила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или два заместителя образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или конденсированным с арильной или гетероарильной группой может быть один или несколько циклоалкильных, арильных, гетероциклильных или гетероарильных фрагментов, каждый из названных заместителей необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, гетероциклила, необязательно замещенного алкилом, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксиалкила, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбониламино, аминоалкокси или алкоксикарбониламиноалкокси;
    - 82 023161 при этом, когда
    К1, К1', К2, К2', К3, К3' представляют собой Н,
    Ь2 представляет собой одинарную связь,
    Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С галогеналкила,
    Аг2 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, метокси, или сконденсирован с арильной или гетероарильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими галогенами, С1 -С3 алкилами, гидроксилами, метокси, в этом случае
    Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4дифторфенил, 2,5-дигалогенфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дигалогенфенил, 3,5дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,3дицианофенил, 2,4-дицианофенил, 3,5-дицианофенил, 3-циано-4-галогенфенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 3,4-ди(С1-С3 алкил)фенил, 3,5-ди(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С3 галогеналкил)фенил, и
    Аг2 представляет собой 2-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, 5-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, 4галогенпиридин-2-ил, 4-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 5-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 6-(С1-С3 алкил) пиридин-2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-галогенхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро1,3-бензотиазол-2-ил;
    где, если не указано иного, алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода;
    циклоалкил содержит от 3 до 10 атомов углерода;
    гетероциклил содержит от 3 до 10 кольцевых атомов и каждое кольцо, содержащее гетероатом, обладает 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, выбранными из Ν, О и/или 8, а любой атом углерода может быть замещен оксо;
    арил содержит 5-12 атомов;
    гетероарил содержит 5-12 атомов углерода и по меньшей мере в одном ароматическом кольце один или более атомов углерода заменены на Ν, О и/или 8;
    при следующих условиях:
    исключены соединения, в которых Аг1 является замещенным или незамещенным пиразоло[1,5а]пиридин-2-ил и замещенным или незамещенным пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил фрагментом; и исключены следующие соединения:
    (2,4-дифторфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-хлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
  2. 2-(3-(пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбонил)бензонитрил;
    (2,6-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(3-(5-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон.
    2. Соединение по п.1, имеющее формулу 1Ь и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
    Аг1, Аг2, К1, К1', К2, К2', К3, К3', X1, X2, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по п.2, имеющее формулу 1с
    - 83 023161 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту, и Аг1, Аг2, К1, К1', X1 и X2, как определено в п.2.
  4. 4. Соединение по п.3, выбранное из формул И-1, И-2, И-3 и И-4 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту; и Аг2, К1, X1 и X2, как определено в п.2;
    К4, К4', К5, К5' и К6 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или К5 вместе с К4 или К6, или К5' вместе с К4' или К6 образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или К5 вместе с К4 или К6, или К5' вместе с К4' или К6 образуют арильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, каждый из названных заместителей необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила;
    К7 представляет собой Н или метил;
    К7' представляет собой Н или метил;
    Аг4 представляет собой циклоалкильную или арильную группу, каждая из названных циклоалкильной или арильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклопропила, галогеналкокси, арилокси; и
    М1 представляет собой N или С-К4, где К4 выбран из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, каждый из названных заместителей может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила;
    М2 представляет собой Ν или М2 представляет собой С-К5'' при условии, что М1 представляет собой Ν, где К5 выбран из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или К5'' вместе с К6 образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или арильный фрагмент конденсирован с пиридинильной группой, к которой он присоединен, каждый из названных заместителей необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила;
    при этом, когда в формуле И-1
    - 84 023161
    К1 представляет собой Н,
    К4, К4, К5, К5 и К6 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С1-С3 алкила, С1 галогеналкила,
    Аг2 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, алкокси, или конденсирован с арильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими галогенами, С1-С3 алкилами, гидроксилами, метокси, в таком случае
    К4, К4', К5
    К5' и К6 представляют собой Н, или К4, К4', К5'
    К6 представляют собой Н и К5 представляет собой галоген, или К4, К4, К5, К5 представляют собой Н и К6 является галогеном, циано, С1-С3 алкилом, С1 галогеналкилом, или К4', К5', К6 представляют собой Н и К4, К5 представляют собой галоген, или К4, К4', К5' представляют собой Н и К5, К6 независимо являются галогенами, или К4, К4' представляют собой Н и К5, К5', К6 представляют собой галогены,
    Аг2 представляет собой 2-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, 5-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, 4галогенпиридин-2-ил, 4-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 5-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 6-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-галогенхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил.
  5. 5. Соединение по п.4, выбранное из формул 1е-1, 1е-2 и 1е-3 и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
    Аг2, К1, X1 и X2 определены, как в п.2;
    К5 и К6 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, циклопропила, арила, гетероарила, каждая из названных арильной или гетероарильной групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, циклопропила, или К5 и К6 вместе образуют фенильный фрагмент, конденсированный с фенильным кольцом, к которому они присоединены;
    К8, К8, К9, К9 и К10 независимо выбраны из Н, галогена, галогеналкила, циклопропила или галогеналкокси, или К8, К8, К9, К9 представляют собой Н и К10 представляет собой фенокси;
    М1 и М2 определены, как в п.4; при этом, когда в формуле 1е-1 К1 представляет собой Н,
    К5 и К6 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С1-С3 алкила,
    Аг2 представляет собой 5-6-членную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, алкокси, или конденсирован с арильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими галогенами, С1-С3 алкилами, гидроксилами, метокси, в этом случае
    К6 представляет собой Н и К5 представляет собой Н, галоген, или К5 представляет собой Н и К6 представляет собой галоген, циано, С1-С3 алкил, С1 галогеналкил, или К5 и К6 независимо представляют собой галоген,
    Аг2 представляет собой 2-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, 5-(С1-С3 алкил)тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, 4галопиридин-2-ил, 4-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 5-(С1-С3 алкил)пиридин-2-ил, 6-(С1-С3 алкил)пиридин2-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-3-ил, 8-галогенхинолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1,3бензотиазол-2-ил.
  6. 6. Соединение по п.3, выбранное из формул ΙΓ-1, ΙΓ-2. ΙΓ-3. ΙΓ-4. ΙΓ-5. ΙΓ-6. ΙΓ-7 и ΙΓ-8
    - 85 023161 и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где а изображает связь, прикрепляющую Κ1 к пиперазиновому фрагменту;
    Αγ1, Κ1, X1 и X2 определены, как в п.2;
    11 12 12' 13
    Κ , Κ , Κ и Κ независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, ациламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфонила12 11 13 13 12' мино, галогеналкилсульфониламино, или Κ вместе с Κ или Κ , или Κ вместе с Κ образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или Κ12 вместе с Κ11 или Κ13 образуют циклоалкильный, арильный, гетероциклильный или гетероарильный фрагмент, конденсированный с пиридильной группой, к которой они присоединены, каждая из указанных групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси или гидроксила;
    Αγ5 представляет собой гетероциклильную, арильную, гетероарильную, арилалкильную, гетероарилалкильную или арилсульфонилалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, гетероциклила, необязательно замещенными алкилом, арилом, гидроксилом, алкокси, алкоксиалкилом, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, аминоалкокси или алкоксикарбониламиноалкокси;
    X3 представляет собой О или 8;
    Κ14 представляет собой Н или метил;
    Αγ6 представляет собой гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, арила или гидроксила;
    Κ15 представляет собой Н или метил;
    Κ16 представляет собой гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из названных групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси или гидроксила;
    Κ17 представляет собой Н, метил или Κ17 вместе с Κ16 образуют циклоалкильный или арильный фрагмент, конденсированный с тиазолильной группой, к которой они присоединены, таким образом формируя конденсированную кольцевую структуру, названная конденсированная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси или гидроксила;
    X5 представляет собой О или 8 или Ν-Κ36, где Κ36 представляет собой Н или С1-С3 алкил;
    Αγ7 представляет собой гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси, арила или гидроксила;
    Х6 представляет собой О, 8 или Ν-Κ36', где Κ36' представляет собой Н или С1-С3 алкил;
    Κ14' представляет собой Н или метил;
    - 86 023161
    К34 представляет собой Н, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбониламиноалкил;
    К35 представляет собой Н, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбониламиноалкил; при этом, когда в формуле Г-1
    К1 представляет собой Н,
    Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1 галогеналкила,
    К , К , К и К независимо выбраны из Н, галогена, С -С3 алкила, гидроксила, метокси, или К вместе с К11 или К13 образуют арильный или гетероциклильный или гетероарильный фрагмент, конденсированный с пиридильной группой, к которой они присоединены, и могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1 -С3 алкила, метокси или гидроксила, в этом случае
    Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(Ц-С3 алкил)фенил, 4-(С3 галогеналкил)фенил,
    К , К , К и К представляют собой Н, или К , К , К представляют собой Н и К представляет
    1 1 17’ 17 17 собой галоген, Ц-С3 алкил, или К , К , К представляют собой Н и К представляет собой Ц-С3 алкил, или К , К , К представляют собой Н и К представляет собой Ц-С3 алкил, или К , К , К и К вместе с пиридильной группой, к которой они присоединены, образуют хинолин-2-ильный, изохинолин-3ильный или 8-галогенхинолин-2-ильный фрагмент;
    когда в формуле 1Г-4
    К1 представляет собой Н,
    Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1 галогеналкила,
    К17 вместе с К16 образуют циклоалкильный или арильный фрагмент, конденсированный с тиазольной группой, к которой они присоединены, таким образом формируя конденсированную кольцевую систему, названная конденсированная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-С3 алкила, метокси или гидроксила, в этом случае
    Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил,
    К17 и К16 образуют вместе с тиазольной группой, к которой они присоединены, бензотиазол-2ильный или 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ильный фрагмент.
  7. 7. Соединение по п.6, выбранное из формул Тд-1, ^-2, !д-3, !д-4, !д-5, !д-6, !д-7 и !д-8 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
    Аг1, К1, X1 и X2 определены, как в п.2;
    К14, К14', К15, К34, К35, X3, X5 и X6 определены, как в п.6;
    К12' и К13 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, ациламино, карбамоила, алкилкарбамоила, карбамои- 87 023161 лалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или К13 вместе с К12' образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, каждая из названных групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, гидроксила или оксо;
    К18, К19, К19 и К20 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси;
    21 21' 22 22' 23
    К21, К21', К22, К22' и К23 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, гетероциклила, необязательно замещенных алкилом, гидроксилом, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкокси, алкиламино, алкилсульфониламино, аминоалкокси, алкоксикарбониламиноалкокси;
    К24, К24', К25, К25' и К26 независимо выбраны из Н, галогена, галогеналкила, циклопропила;
    27 28 29 30
    К27, К28, К29 и К30 независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси;
    К27', К28', К29' и К30' отсутствуют, или К27', К28', К29' и К30' представляют собой Н при условии, что К28, К29 и К30 представляют собой Н и что К27 выбран из Н, хлора или фтора;
    две связи, представленные прерывистыми линиями в формуле Ιβ-4. отсутствуют, или обе присутст27' 28' 29' 30' вуют при условии, что К27', К28', К29' и К30' отсутствуют;
    31 31' 32 32' 33
    К , К , К , К и К независимо выбраны из Н, галогена, циано, алкила, галогеналкила, циклопропила, алкокси, галогеналкокси;
    при этом в случаях, когда в формуле Ιβ-1 К1 представляет собой Н,
    Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1 галогеналкила,
    К , К , К , К , К и К независимо выбраны из Н, галогена, С1-С3 алкила, гидроксила, метокси, в этом случае
    Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил,
    К12', К13, К18, К19, К19' и К20 представляют собой Н, или К12', К13, К19, К19', К20 представляют собой Н и К18 представляет собой фтор, хлор;
    когда в формуле Ιβ-4
    К1 представляет собой Н,
    Аг1 представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С3 алкила, С1 галогеналкила,
    К , К , К и К независимо выбраны из Н, галогена, С1-С3 алкила, метокси,
    К27', К28', К29' и К30' отсутствуют или представляют собой Н при условии, что К28, К29 и К30 представляют собой Н и К27 выбран из Н, хлора или фтора, в этом случае
    Аг1 представляет собой фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4дигалогенфенил, 3,4,5-тригалогенфенил, 4-цианофенил, 4-(С1-С3 алкил)фенил, 4-(С1 галогеналкил)фенил,
    К27, К28, К29 и К30 представляют собой Н,
    К27', К28', К29' и К30' отсутствуют или представляют собой Н при условии, что К27, К28, К29 и К30 представляют собой Н.
  8. 8. Соединение формулы ΙΓ-2 по п.6, имеющее формулу ΙΗ-2 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту; Аг1, К1, X1 и X2 определены, как в п.2;
    X3 определен, как в п.6;
    К14'' представляет собой Н или метил;
    X4 представляет собой О, СН2, СР2, С(СН3)2, Ν-(Οι-Ο3 алкил), Ν-фенил;
    - 88 023161
    К36а, К36Ь, К36'а, К37а и К37'а независимо выбраны из Н, С1-С3 алкила, алкоксиС1-С3 алкила.
  9. 9. Соединение по п.3, выбранное из формул Ιί-1, Ιί-2, Ιί-3, Ιί-4, Ιί-5, Ιί-6, Ιί-7, Ιί-8, Ι)-1, Ι)-2, Ι)-3, Ι)-4,
    Ι)-5, Ι)-6, Ι)-7, Ι)-8, Тк-1, !к-2, Тк-3, !к-4, Тк-5, !к-6, !к-7, !к-8, И'-1, И'-2, И'-3, И'-4, И'-5, И'-6, И'-7 и И'-8
    - 89 023161 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
    К1, X1 и X2 определены, как в п.2;
    Αγ4, К4, К4', К5, К5', К6, К7, К7', М1, М2 определены, как в п.4;
    Αγ5, Αγ6, Αγ7, К11, К12, К12', К13, К14, К14', К15, К16, К17, К34, К35, X3, X5, X6 определены, как в п.6.
  10. 10. Соединение по п.9, выбранное из формул Ι1-1, Ι1-2, Ι1-3, Ι1-4, Ι1-5, Ι1-6, Ι1-7, Ι1-8, Ι1'-1, Ι1'-2, Ι1'-3, Ι1'4, Ι1'-5, Ι1'-6, Ι1'-7, Ι1'-8
    - 90 023161 К 12', К13, К29', К30, К 27', К28, К28', К 2
    К26, К27, и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
    К1, X1 и X2 определены, как в п.2;
    К4, К4', К5, К5', К6, М1 и М2 определены, как в п.4;
    К14 К14' К15 К’8 К19 К19' К20 К21 К' К22 К22' К;; К24 К24' Ц25 К30', К31, К31', К32, К32', К33, К34, К35, X3, X5, X6 и две связи, представленные прерывистыми линиями, определены, как в п.7.
  11. 11. Соединение по п.10, выбранное из формул ^-1, Ιιη-2. Ιιη-3. Ιιη-4, Ιιη-5. Ιιη-6. Ιιη-7. Ιιη-8. Μ-1, ω-2, ω-3, Μ-4, ω-5, ω-ό, ω-7 и ω-8
    - 91 023161 К 12', К13, К29', К30, К 27', К28, К28', К 2 К 26, К27, и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где а изображает связь, прикрепляющую К1 к пиперазиновому фрагменту;
    К1, X1 и X2 определены, как в п.2;
    К5, К6, М1 и М2 определены, как в п.5;
    К14 К14' К15 К18 К19 К19 к20 к21 К21' к22 к22' к23 к24 К24' К25 К30', К31, К31', К32, К32', К33, К34, К35, X3, X5, X6 и две связи, представленные прерывистыми линиями, определены, как в п.7.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (4-фторфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-хлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3,4-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    - 92 023161 (4-фторфенил)(3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(5-хлоропиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(изохинолин-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(3-(4-(трифторметил)фенил)1Н-пиразол-5-ил)метанон;
    (3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(8-фторхинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(8-хлорхинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-(трифторфенил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(6-фенилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(4,5,6,7-тетрагидробензо[б]тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(пиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(2,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(2-(3,5-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(6-морфолинопиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(2-(3,4-диметоксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4- 93 023161 фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-(4-фторфенил)-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-изопропил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-(2-гидроксиэтил)-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(4-фенилтиазол-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-форфенил) метанон;
    (3-(бензоВДтиазол-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон;
    (8,8-диметил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-3ил)фенил)метанон;
    (8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-3ил)фенил)метанон;
    (8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(3-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пира- 94 023161 зин-7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-метил-3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    нафтален-1-ил-(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)(3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (8-метил-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (8-метил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (К)-(3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (5-фенилпиридин-2-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон;
    (6-фенилпиридин-3-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон;
    (2-фенилпиримидин-5-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фенилциклогексил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон;
    циклогексил(3 -(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    3 -метил-1 -(3 -(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7 (8Н)-ил)бутан-1 -он;
    [1,1'-бифенил]-2-ил-(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-(фуран-3-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-(пиримидин-5-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (9-метил-9Н-карбазол-2-ил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-(пиримидин-2-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-(пиразин-2-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-(пиридазин-3-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    4'-(3-(хинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбонил)[1,1'-бифенил]-4карбонитрил;
    1-(4-(3-(хинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбонил)фенил)пиперидин-2-он;
    (4-морфолинофенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)(3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    - 95 023161 (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-6-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3,4-дихлорфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3,4-дифторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-хлор-4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4-хлор-3-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил) (3,4,5-трифторфенил)метанон;
    (8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен2-ил)фенил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3 -(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3 -(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(6-фенилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(4,5,6,7-тетрагидробензо[б]тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (К)-(3-(2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(3-(2-(2,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (К)-(3-(2-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3-(2-фенилоксазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-(2-гидроксиэтил)-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3 -а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (К)-(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(4-фенилтиазол-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (К)-(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-3 -ил)фенил)метанон;
    (К)-(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (К)-(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(2-хлорфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    - 96 023161 (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3 -(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (К)-[1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (К)-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (8)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (8)-(4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (8)-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (8)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (8)-(8-метил-3-(хинолин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (8)-(4-фторфенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (8)-(3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (8)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(2-фенилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (8)-(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (К)-(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(3-(2-(2-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    - 97 023161 [1,Г-бифенил]-4-ил-(3-(2-((4,5-дихлоро-Ш-имидазол-1-ил)метил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-((4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4'-фторо-[1,1'-бифенил] -4-ил)метанон;
    (3-(2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]празин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(р-толил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-(тиофен-2-ил)фенил)(3-(2-(р-толил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(р-толил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-(тиофен-2-ил)фенил)(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(3-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(((4-хлорфенил)сульфонил)метил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    [1,1 '-бифенил] -4-ил-(3 -(2-(((4-хлорфенил)сульфонил)метил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(((4-хлорфенил)сульфонил)метил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4'-фтор-[1,1'-бифенил] -4-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(2-метоксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(2-(2-метоксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен2-ил)фенил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(2-(2-метоксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(3-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(2-(3-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-изопропилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(2-(4-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-фторфенил)метанон;
    (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(5метилтиофен-2-ил)фенил)метанон;
    4-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбонил)бензонитрил;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    - 98 023161 (3-(2-(хинолин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(1-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон;
    (3-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(пиримидин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (8)-(8-метил-3-(2-морфолинотиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    фенил(3 -(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (3 -(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7 (8Н)-ил)(р-толил)метанон; (8)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил) (4-(2-метилтиофен-3 -ил) фенил)метанон;
    (К)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил) (4-(2-метилтиофен-3 -ил) фенил)метанон;
    (3-(2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    4-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3 -ил)тиазол-2ил)бензонитрил;
    (4-фторфенил)(3-(2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(4-морфолинофенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-морфолинофенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(пиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(пирролидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(пирролидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    - 99 023161 (4-фторфенил)(3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-(диметиламино)фенил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(2-изобутилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2-(2-метоксиэтил)морфолино)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-изобутилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(2-(2,5-диметилморфолино)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2-гидроксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2,6-диметилморфолино)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2,2-диметилморфолино)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(3метилтиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (К)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(3-метилтиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(2-гидроксифенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (8)-(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(3-метилтиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2-метилморфолино)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(5-метилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-фторфенил)метанон;
    (4-фторфенил)(3-(2-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (4-фторфенил)(8-метил-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон;
    (3-(2-(2-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    трет-бутил (2-(2-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)тиазол-2-ил)фенокси)этил)карбамат;
    (3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2-(2-аминоэтокси)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    ^(4-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2ил)фенил)метансульфонамид;
    - 100 023161 (3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(1-(2-гидроксиэтил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    [1,1'-бифенил]-4-ил-(8-метил-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н)-ил)метанон;
    (8-метил-3-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(2,4-дифторфенил)-5-метилтиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)(4-(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(3-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2-ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(3-(диметиламино)фенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон;
    Ю(3-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2ил)фенил)метансульфонамид;
    Ю(2-(4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)тиазол-2ил)фенил)метансульфонамид;
    (3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиразин-7 (8Н)-ил)метанон;
    (3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    (5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)(3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон;
    трет-бутил (2-(3-фенил-5-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)карбамат;
    трет-бутил (2-(5-фенил-3-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиразин-3 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)карбамат;
    (3-(2-(2-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    (3-(2-(3-бромфенил)тиазол-4-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(тиофен-2ил)фенил)метанон;
    2- (4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3 -ил)тиазол-2ил)бензонитрил;
    3- (4-(7-(4-(тиофен-2-ил)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3 -ил)тиазол-2ил)бензонитрил;
    (3-(2-(4-фторфенил)тиазол-4-ил)-8-метил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-(2метилтиофен-3 -ил)фенил)метанон.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов нейрокинина 3 (ΝΚ3), содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант.
  14. 14. Лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов нейрокинина 3 (ΝΚ3), содержащее соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения и/или предотвращения депрессии, патологического состояния страха, психоза, шизофрении, психотических расстройств, биполярных аффективных расстройств, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома нарушения внимания и гиперактивности (СДВГ), болей, судорог, ожирения, воспалительных заболеваний, рвоты, преэклампсии, заболеваний дыхательных путей, нарушения воспроизводства и гормонозависимых сексуальных расстройств.
  16. 16. Применение по п.15, где воспалительные заболевания представляют собой синдром возбудимого кишечника и воспалительные заболевания кишечника.
  17. 17. Применение по п.15, где заболевание дыхательных путей представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхостеноз и кашель.
  18. 18. Применение по п.15, где нарушения воспроизводства и гормонозависимые сексуальные расстройства представляют собой доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), метастатический рак простаты, рак яичек, рак груди, андроген зависимые акне, облысение у мужчин, нарушение полового созревания, гормональнозависимые раковые заболевания, гиперандрогенизм, гирсутизм, маскулинизацию, гинекологические заболевания, выбранные из эндометриоидной гетеротопии, фиброза
    - 101 023161 матки, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), синдрома НАIК-АN (набор клинических признаков у некоторых больных с синдромом поликистозных яичников: гиперандрогения (НА), инсулиновая резистентность ЦК), пигментные продольные полосы на коже как результат проявления инсулиновой резистентности (АХ)), диффузной гиперплазии яичников (синдром НАIК-АN с гиперплазией тека-клеток в строме яичников), проявлений высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов, бесплодия, андроген продуцирующих опухолей (вирилизирующих опухолей яичников и надпочечников).
  19. 19. Применение по п.18, где проявления высокой внутрияичниковой концентрации андрогенов представляют собой фолликулярное половое недоразвитие, атрезию, ановуляцию, дисменорею, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для подавления повышения лютеинизирующего гормона ЛГ у пациента при искусственном оплодотворении.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для мужской кастрации и для подавления сексуального влечения у мужчин.
    ато
    Статистическая обработка: однофакторный дисперсионный анализ с использованием критерия Даннетта “* р<0,01 и ”<0,05
    Фиг. 2
    - 102 023161 ** ρ< 0.01 относительно носителя, определено с использованием однофакгорного дисперсионного анализа и критерия Даннетта Фиг. 3
EA201290940A 2010-04-02 2011-04-04 Триазолопиразиновые соединения как селективные антагонисты рецептора nk3, фармацевтическая композиция и методы их использования при нарушениях, опосредованных nk3 рецепторами EA023161B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305343 2010-04-02
US37902810P 2010-09-01 2010-09-01
PCT/EP2011/055218 WO2011121137A1 (en) 2010-04-02 2011-04-04 Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290940A1 EA201290940A1 (ru) 2013-03-29
EA023161B1 true EA023161B1 (ru) 2016-04-29

Family

ID=42314283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290940A EA023161B1 (ru) 2010-04-02 2011-04-04 Триазолопиразиновые соединения как селективные антагонисты рецептора nk3, фармацевтическая композиция и методы их использования при нарушениях, опосредованных nk3 рецепторами

Country Status (20)

Country Link
US (4) US8871761B2 (ru)
EP (2) EP2552920B1 (ru)
JP (1) JP5822911B2 (ru)
KR (1) KR101878888B1 (ru)
CN (1) CN102906093B (ru)
AU (1) AU2011234398B8 (ru)
BR (1) BR112012025101B1 (ru)
CA (1) CA2793313C (ru)
DK (1) DK2552920T3 (ru)
EA (1) EA023161B1 (ru)
ES (1) ES2627688T3 (ru)
HR (1) HRP20170712T1 (ru)
HU (1) HUE032770T2 (ru)
LT (1) LT2552920T (ru)
MX (1) MX342161B (ru)
PL (1) PL2552920T3 (ru)
PT (1) PT2552920T (ru)
RS (1) RS55997B1 (ru)
SI (1) SI2552920T1 (ru)
WO (1) WO2011121137A1 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2590987T3 (es) * 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7
JP5775094B2 (ja) * 2009-12-29 2015-09-09 イーライ リリー アンド カンパニー 統合失調症の処置に有用な選択的ｍＧｌｕ５受容体増強因子としてのテトラヒドロトリアゾロピリジン化合物
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
PL2552920T3 (pl) 2010-04-02 2017-08-31 Ogeda Sa Nowe wybiórcze związki antagonistów receptora NK-3, farmaceutyczne kompozycje i sposoby do zastosowania w zaburzeniach pośredniczonych przez receptory NK-3
EA029340B1 (ru) * 2011-10-03 2018-03-30 Огеда Са ХИРАЛЬНЫЕ N-АЦИЛ-5,6,7,(8-ЗАМЕЩЕННЫЕ)-ТЕТРАГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА NK-3, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ, ОПОСРЕДОВАННЫХ NK-3 РЕЦЕПТОРАМИ, И ИХ ХИРАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ
EP3321266A1 (en) 2013-03-14 2018-05-16 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
JP6275241B2 (ja) * 2013-03-29 2018-02-07 オゲダ エス．エー． 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なＮ−アシル−（３位置換）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法
US10183948B2 (en) 2013-03-29 2019-01-22 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists
EP3219715A1 (en) 2013-03-29 2017-09-20 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
ES2721018T3 (es) * 2013-03-29 2019-07-26 Ogeda S A N-Acil-(3-sustituido)-(8-metil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas como antagonistas selectivos del receptor NK-3, composición farmacéutica, métodos para su uso en trastornos mediados por el receptor de NK-3
CA2909752A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Astrazeneca Ab A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
GB201315846D0 (en) 2013-09-05 2013-10-23 Imp Innovations Ltd Method for treating or preventing hot flushes
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CN111454188A (zh) 2014-02-13 2020-07-28 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CN106488915B (zh) 2014-02-13 2020-10-02 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
EP3191488B1 (en) * 2014-09-12 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
EP3191492B1 (en) 2014-09-12 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
KR102558711B1 (ko) 2014-09-25 2023-07-21 오게다 에스.에이. Ｎ-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-ａ]피라진의 신규 키랄 합성
CA2977444A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Ogeda Sa Nk-3 receptor antagonists for therapeutic or cosmetic treatment of excess body fat
AU2016243939B2 (en) 2015-04-03 2020-09-03 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
BR112018002553A8 (pt) 2015-08-12 2023-01-24 Incyte Corp Sais de um inibidor de lsd1
EP3445339B1 (en) 2016-04-22 2023-08-23 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
EP3458063A4 (en) 2016-05-18 2020-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS OF USING TRIAZOLO-PYRAZINYL-SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR FIBROTIC DISORDERS
JP2021014404A (ja) * 2017-10-13 2021-02-12 アステラス製薬株式会社 トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶
AU2019212093B2 (en) 2018-01-26 2024-05-30 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A Triazole, imidazole and pyrrole condensed piperazine derivatives and their use as modulators of mGlu5 receptors
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
BR112021005896A2 (pt) 2018-09-28 2021-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores da monoacilglicerol lipase
MA53722A (fr) 2018-09-28 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Modulateurs de la monoacylglycérol lipase
WO2020211798A1 (zh) * 2019-04-16 2020-10-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
EP4038070A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Janssen Pharmaceutica NV Radiolabelled mgl pet ligands
EP4126860A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Janssen Pharmaceutica NV Monoacylglycerol lipase modulators
CN113527307B (zh) * 2020-04-20 2024-10-11 上海翰森生物医药科技有限公司 含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113549074A (zh) * 2020-04-26 2021-10-26 上海翰森生物医药科技有限公司 含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
MX2023000867A (es) 2020-07-30 2023-02-22 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Inhibidor derivado de anillo fusionado que contiene nitrogeno, metodo de preparacion y uso del mismo.
WO2022222963A1 (zh) * 2021-04-21 2022-10-27 长春金赛药业有限责任公司 含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202428579A (zh) * 2022-10-19 2024-07-16 大陸商長春金賽藥業有限責任公司 Ｎｋ３ｒ拮抗劑的晶型及其製備方法和用途
TW202423413A (zh) * 2022-10-21 2024-06-16 大陸商長春金賽藥業有限責任公司 吲哚啉螺環類化合物的溶劑化物及其晶型、製備方法和用途
TW202430527A (zh) * 2022-10-21 2024-08-01 大陸商長春金賽藥業有限責任公司 吲哚啉螺環類化合物的晶型、無定形物及二者的製備方法和用途
WO2024188143A1 (zh) * 2023-03-10 2024-09-19 山东绿叶制药有限公司 Nk-3受体拮抗剂化合物、药物组合物、其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006120478A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
WO2007138351A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyridinone and pyridazinone derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
US20080275052A1 (en) * 2006-11-27 2008-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US20080318935A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
EP2085398A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1004609A (en) 1911-02-07 1911-10-03 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Triphenylmethane dye.
JP3252483B2 (ja) 1992-10-20 2002-02-04 東レ株式会社 ３環性トリアゾロ誘導体の製造方法
EP1146873B1 (en) 1999-01-25 2005-03-16 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
OA11856A (en) 1999-04-01 2006-03-03 Pfizer Prod Inc Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors.
US7307164B2 (en) 2002-03-25 2007-12-11 Merck & Co., Inc. β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7732603B2 (en) 2002-08-07 2010-06-08 Novartis Ag Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AR043443A1 (es) 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
EP1670476A4 (en) 2003-09-30 2009-05-27 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF TACHYKININ RECEPTOR BASED ON PHENYL PYRROLIDINE ETHER
RU2006129324A (ru) 2004-02-18 2008-04-10 Астразенека Аб (Se) Конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
WO2009050236A1 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
WO2009072643A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
JP5635910B2 (ja) 2008-01-09 2014-12-03 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤としての５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
CA2712266A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives
EP2090576A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
ES2590987T3 (es) * 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
JPWO2011007756A1 (ja) 2009-07-13 2012-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
PL2552920T3 (pl) 2010-04-02 2017-08-31 Ogeda Sa Nowe wybiórcze związki antagonistów receptora NK-3, farmaceutyczne kompozycje i sposoby do zastosowania w zaburzeniach pośredniczonych przez receptory NK-3
EA029340B1 (ru) 2011-10-03 2018-03-30 Огеда Са ХИРАЛЬНЫЕ N-АЦИЛ-5,6,7,(8-ЗАМЕЩЕННЫЕ)-ТЕТРАГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА NK-3, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ, ОПОСРЕДОВАННЫХ NK-3 РЕЦЕПТОРАМИ, И ИХ ХИРАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ
ES2721018T3 (es) 2013-03-29 2019-07-26 Ogeda S A N-Acil-(3-sustituido)-(8-metil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas como antagonistas selectivos del receptor NK-3, composición farmacéutica, métodos para su uso en trastornos mediados por el receptor de NK-3
EP3219715A1 (en) 2013-03-29 2017-09-20 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
JP6275241B2 (ja) 2013-03-29 2018-02-07 オゲダ エス．エー． 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なＮ−アシル−（３位置換）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006120478A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
WO2007138351A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyridinone and pyridazinone derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
US20080275052A1 (en) * 2006-11-27 2008-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US20080318935A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
EP2085398A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOTTOMLEY, M.J. ET AL.: "Structural and functional analysis of the human HDAC4 catalytic domain reveals a regulatory structural zinc-binding domain", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 283, 26 September 2008 (2008-09-26), pages 26694-26704, XP002597358, DOI: 10.1074/jbc.M803514200 see inhibitors on figure 1 *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 13 October 2008 (2008-10-13), XP002597351, retrieved from STN Database accession no. 1060453-21-5 *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 13 October 2008 (2008-10-13), XP002597354, retrieved from STN Database accession no. 1060482-62-3 *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 18 September 2009 (2009-09-18), XP002597352, retrieved from STN Database accession no. 1185553-59-6 *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 18 September 2009 (2009-09-18), XP002597356, retrieved from STN Database accession no. 1185694-78-3 *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 24 October 2008 (2008-10-24), XP002597353, retrieved from STN Database accession no. 1065517-25-0 *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 24 October 2008 (2008-10-24), XP002597355, retrieved from STN Database accession no. 1065547-14-9 *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 27 October 2008 (2008-10-27), XP002597357, retrieved from STN Database accession no. 1066941-41-0 *
MURALI DHAR, T.G. ET AL.: "Synthesis and SAR of p38alpha MAP kinase inhibitors based on heterobicyclic scaffolds", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, 21 July 2007 (2007-07-21), pages 5019-5024, XP002597359, page 5019; compounds 15-19 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012011132A (es) 2013-03-08
PT2552920T (pt) 2017-06-07
US9926325B2 (en) 2018-03-27
US20140371218A1 (en) 2014-12-18
EP2552920A1 (en) 2013-02-06
US20200125564A1 (en) 2020-04-23
BR112012025101A2 (pt) 2017-06-20
AU2011234398A1 (en) 2012-09-13
US20180194772A1 (en) 2018-07-12
DK2552920T3 (en) 2017-06-12
HUE032770T2 (en) 2017-10-30
MX342161B (es) 2016-09-19
RS55997B1 (sr) 2017-09-29
KR20130021384A (ko) 2013-03-05
AU2011234398B8 (en) 2015-03-05
CA2793313C (en) 2018-01-23
EP2552920B1 (en) 2017-03-15
JP2013523697A (ja) 2013-06-17
JP5822911B2 (ja) 2015-11-25
PL2552920T3 (pl) 2017-08-31
HRP20170712T1 (hr) 2017-07-28
KR101878888B1 (ko) 2018-08-17
ES2627688T3 (es) 2017-07-31
LT2552920T (lt) 2017-06-12
SI2552920T1 (sl) 2017-07-31
AU2011234398C1 (en) 2015-02-26
AU2011234398A8 (en) 2015-03-05
CN102906093A (zh) 2013-01-30
US8871761B2 (en) 2014-10-28
BR112012025101B1 (pt) 2021-08-31
US20130023530A1 (en) 2013-01-24
EP3176171A1 (en) 2017-06-07
CA2793313A1 (en) 2011-10-06
AU2011234398A2 (en) 2013-01-17
US10544150B2 (en) 2020-01-28
CN102906093B (zh) 2016-01-13
EA201290940A1 (ru) 2013-03-29
WO2011121137A1 (en) 2011-10-06
AU2011234398B2 (en) 2014-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023161B1 (ru) Триазолопиразиновые соединения как селективные антагонисты рецептора nk3, фармацевтическая композиция и методы их использования при нарушениях, опосредованных nk3 рецепторами
RU2671628C2 (ru) СОЕДИНЕНИЯ, ГЕТЕРОБИЦИКЛО-ЗАМЕЩЕННЫЕ-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5c]ХИНАЗОЛИН-5-АМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ А2А АНТАГОНИСТОВ
ES2775217T3 (es) Inhibidores de bromodominio
IL274938B1 (en) New compounds and their pharmaceutical preparations for the treatment of diseases
AU2014242906B2 (en) Novel N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro- [1, 2,4]triazolo[ 4,3- a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor-mediated disorders
US10065960B2 (en) NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
KR102039764B1 (ko) 신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
KR20190018645A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제
CN110551105A (zh) 用作axl抑制剂的取代三唑
US20150011556A1 (en) Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase
JP2021505598A (ja) 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ−３アドレナリン受容体のモジュレーター
CN112778311B (zh) 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2006108488A1 (en) Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US10688082B2 (en) Aminopyrazine compounds with A2A antagonist properties
RU2782375C2 (ru) Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения заболеваний
TW202409036A (zh) Parg抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent