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CN102906093B - Nk-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在nk-3受体介导的疾病中的使用方法 - Google Patents

Nk-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在nk-3受体介导的疾病中的使用方法 Download PDF

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CN102906093B CN201180017571.0A CN201180017571A CN102906093B CN 102906093 B CN102906093 B CN 102906093B CN 201180017571 A CN201180017571 A CN 201180017571A CN 102906093 B CN102906093 B CN 102906093B
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玛丽-奥黛尔·罗伊
格雷姆·洛瓦特·弗雷泽
纪尧姆·都泽威尔
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Euroscreen SA
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Abstract

本发明涉及式I的新型化合物

Description

NK-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在NK-3受体介导的疾病中的使用方法
技术领域
本发明涉及新型化合物包括它们的药学可接受的盐和溶剂化物,所述化合物是神经激肽3受体(NK-3)的选择性拮抗剂并且可用作治疗性化合物，尤其是在治疗和/或预防各种CNS和外周疾病或病症中。
背景技术
速激肽受体是一组结构相关肽的靶标，所述肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB),总称为“速激肽(tachykinin)”。速激肽在中枢神经系统(CNS)和外周组织中合成，在这些地方它们发挥各种各样的生物活性。三种速激肽受体是已知的，它们被命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。速激肽受体属于视紫红质样7个膜G-蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且被认为是NK-1的内源性配体，NKA被认为是NK-2受体的内源性配体，且NKB被认为是NK-3受体的内源性配体，尽管可能存在一些交叉反应性。NK-1、NK-2和NK-3受体已经在不同物种中被鉴定到。NK-1和NK-2受体在许多种外周组织中表达，NK-1受体也在CNS中表达；而NK-3受体主要在CNS中表达。
神经激肽受体介导多种速激肽刺激的生物效应，所述生物效应包括兴奋性神经元信号在CNS和末梢中的传递(例如，疼痛)，调节平滑肌收缩活动，调节免疫应答和炎症应答，通过舒张外周脉管系统和刺激内分泌腺和外分泌腺的分泌来诱导降血压作用。
在CNS中，NK-3受体在包括内侧前额叶皮质、海马、丘脑和杏仁核的区域中表达。此外，NK-3受体在多巴胺能神经元上表达。NK-3受体的激活已经显示调节多巴胺、乙酰基胆碱和5-羟色胺的释放，提示NK-3受体调节物治疗多种病症包括精神障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症以及肥胖症、疼痛或炎症的治疗效用(Exp.OpinionTher.Patents(2000),10(6)；939-960CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(7),950-956和CurrentPharmaceuticalDesign,2010,16,344-357)。
精神分裂症被归类为多个亚组。偏执型的特征是妄想和幻觉及缺乏思维障碍、行为紊乱和情感冷淡。在紊乱型(其在国际疾病分类(ICD)中也称为“青春型精神分裂症”)中，思维障碍和情感贫乏一起存在。在紧张型中，显著的精神运动性障碍很明显，并且症状可以包括紧张性木僵和蜡样屈曲。在未定型中，存在精神病症状但不满足偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状本身一般表现为三个大类，即，阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是那些表示过量的正常体验的症状，诸如幻觉和妄想。阴性症状是患有缺乏正常体验的那些症状，诸如快感缺乏和缺少社交。认知症状与精神分裂症患者中的认知损害相关，诸如缺乏持续性注意和决策缺陷。目前的抗精神病药物(APDs)相当成功地治疗阳性症状但对于阴性症状和认知症状却表现不佳。与此相反，NK3拮抗剂已经在临床上显示改善精神分裂症患者中的阳性症状和阴性症状两者(Meltzer等人,Am.J.Psychiatry,161,975-984,2004)并使精神分裂症患者的认知行为好转(Curr.Opion.Invest.Drug,6,717-721,2005)。
在大鼠中，形态学研究提供了NKB神经元和下丘脑生殖轴之间推定的相互作用的证据(Krajewski等人,J.Comp.Neurol.,489(3),372-386,2005)。在弓状核神经元中，NKB表达与雌激素受体α和强啡肽共定位，参与孕酮对促性腺激素释放激素(GnRH)分泌的反馈(Burke等人,J.Comp.Neurol.,498(5),712-726,2006；Goodman等人,Endocrinology,145,2959-2967,2004)。此外，NK-3受体在参与GnRH释放调节的下丘脑弓状核神经元中高度表达。
WO00/43008公开了一种采用特异性NK-3受体拮抗剂抑制促性腺激素和/或雄激素产生的方法。更具体地，WO00/43008申请涉及通过施用NK-3受体拮抗剂降低促黄体素(LH)的血液水平。与促性腺激素抑制同时地或替代地，WO00/43008还涉及采用NK-3受体拮抗剂抑制雄激素产生。近来，已经假定NKB在弓状核中以自身突触的方式(autosynaptically)作用于吻蛋白(kisspeptin)神经元，从而同步化并形成吻蛋白的脉冲式分泌并且驱使GnRH从正中隆起中的纤维中释放(Navarro等人,J.ofNeuroscience,23,2009–pp11859-11866)。所有这些评论均提示NK-3受体调节剂对于性激素依赖性疾病的治疗效用。
对于每种速激肽受体都已经开发了非肽类配体。它们中的一些已经被描述为能够调节NK-2受体和NK-3受体两者的双重调节剂(WO06/120478)。然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂受到许多限制诸如不良的药物生物利用度，不佳的CNS穿透性和弱的效力，尤其对于小鼠/大鼠直系同源受体，所有这些方面均限制了在临床前模型和/或临床开发中评价这些化合物的潜力。以此为基础，NK-3受体新的有效和选择性拮抗剂对于制备可用于治疗和/或预防其中涉及NKB和NK-3受体的CNS和外周疾病或病症的药物中是有治疗价值的。
发明内容
本发明涵盖通式I的化合物、它们的药学可接受的盐和溶剂化物，以及所述化合物或包含所述化合物的组合物作为NK-3受体活性的拮抗剂的使用方法。
在总体的方面，本发明提供了通式I的化合物：
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
Ar1是5元至6元芳基或杂芳基、3元至6元环烷基、3元至6元杂环基或C3-C6烷基，芳基、杂芳基、环烷基或杂环基中的每一个任选地被一个或多个选自下列各项的基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基,杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与它们所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或与所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合的可以是一个或多个芳基部分，每个所述取代基任选地被一个或多个选自下列各项的另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基；
L1是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基：卤素、甲基或乙基，条件是R2’与R2一起形成氧代取代基，或L1是羰基或磺酰基，或L1是–(C＝O)-CH2-其中C＝O与哌嗪氮连接，且CH2与Ar1连接；
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基,每个所述烷基、芳基或芳烷基任选地被选自卤素或羟基的一个或多个基团取代；
R1’是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R2’是H或C1-C4烷基,或，当L1是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基时：卤素、甲基或乙基,R2’与R2一起形成氧代取代基；
R3是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
R3’是H或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自N或C-Z，其中Z是H或C1-C2烷基，条件是X1和X2不同时是C-Z；
L2是单键或羰基；
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基,杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或与芳基或杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述取代基任选地被另外的选自下列各项的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；
并且其中,当：
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’是H，且
L1是羰基，且
L2是单键，且
X2是N，且
Ar1是任选地被选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C1卤代烷基的一个或多个基团取代的6元芳基，且
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基或杂芳基稠合时，
则,
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二卤代苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,5-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2,3-二氰基苯基、2,4-二氰基苯基、3,5-二氰基苯基、3-氰基-4-卤代苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、3,4-二(C1-C3烷基)苯基、3,5-二(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，且
Ar2是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基；
具有以下附带条件:
-不包括其中L1是CO,L2是单键,X1是N,X2是CH且Ar2是取代的苯基的化合物；且
-Ar1不是取代的或未取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基，也不是取代的或未取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基部分；且
式I的化合物不是下述化合物的任一个:
1-甲基-7-[(3-苯基-5-异唑基)羰基]-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
7-[(2-苄基-1,3-噻唑-4-基)羰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
3-{[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-1-茚酮,
7-[5-(4-甲氧基苯基)-2-糠酰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
1-甲基-3-(4-吡啶基)-7-(4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
2-{2-[1-甲基-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉,
7-[(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
8-氟-2-{[1-甲基-3-(4-吡啶基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}喹啉,
1-甲基-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-7-{[2-(2-噻吩基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
7-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
7-[(3-乙基-5-甲基-4-异唑基)羰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
3-{2-[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]-2-氧代乙基}-4(3H)-喹唑啉酮,
3-{[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6,7-二氢-1-苯并呋喃-4(5H)-酮,
7-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
3-{[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,
1-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-7-[3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
1-甲基-7-[(3-苯基-1-哌啶基)乙酰基]-3-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
1-甲基-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-7-(1,2,5-噻二唑-3-基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪,
(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2(1H)-酮,
(2,3-二氢苯并呋喃-2-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酮,
(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧芑-5-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
2-甲基-6-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮
(3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氢苯并呋喃-2-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(1-甲基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)甲酮,
(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)甲酮；
(2,4-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(2,4-二氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
2-(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苄腈；
(2,6-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮.
在另一个方面，本发明提供了包含根据本发明的至少一种化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
本发明还涉及上述化合物或它们的药学可接受的盐和溶剂化物作为NK-3受体的调节剂，优选作为NK-3受体的拮抗剂的用途。
本发明还提供了治疗和/或预防下述病症的方法：抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或药学可接受的盐或溶剂化物给药于需要所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是人。
本发明还提供了治疗妇科疾病和不孕症的方法。具体地，本发明提供了抑制辅助受孕中的LH-骤增的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或药学可接受的盐或溶剂化物给药于需要所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是女人。
本发明还提供了影响雄激素产生从而在男性性罪犯者中引起雄性去势和抑制性欲，该方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或药学可接受的盐或溶剂化物给药于需要所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是男人。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物作为药物的用途。优选地，所述药物用于治疗和/或预防抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)。所述药物还可以用于治疗妇科疾病、不孕症并影响雄激素产生以引起雄性去势。
具体实施方式
如上所述，本发明涉及式I的化合物，以及它们的药学可接受的盐和溶剂化物。
优选的式I的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物是下面的化合物，其中
Ar1是5元至6元芳基或杂芳基、5元至6元环烷基、C3-C6烷基,所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基,或与所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合的可以是一个芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，优选Ar1是5元至6元芳基优选苯基，杂芳基优选吡啶基，异丙基，异丁基,所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基，或与该芳基或杂芳基稠合的可以是一个芳基优选苯基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、环丙基、卤代烷氧基、或芳氧基,更优选Ar1是苯基，联芳基优选4-联苯基，杂联芳基优选4-(噻吩-2-基)苯基、3-苯基-1H-吡唑-5-基,5-苯基吡啶-2-基、2-苯基吡啶-5-基,更优选4-(噻吩-2-基)苯基，所述联芳基或杂联芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、烷基、环丙基、卤代烷基、卤代烷氧基或芳氧基；和/或
L1是羰基；和/或
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基的一个或多个基团取代，优选R1是H、C1-C3烷基，优选甲基或异丙基、羟基乙基、苯基或苄基，所述苯基或苄基中的每一个任选地被选自卤素优选氟或氯的一个或多个基团取代,更优选R1是H、甲基或2-羟基乙基；和/或
R1’是H或甲基优选R1’是H；和/或
R2、R2’、R3和R3’是H；和/或
X1和X2独立地选自N或C-Z其中Z是H或甲基，条件是X1和X2不能同时是C-Z,优选X1和X2独立地选自N或CH但条件是X1和X2不能同时是CH,更优选X1和X2均是N；和/或
L2是单键；和/或
Ar2是5元至6元杂芳基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基，或与该杂芳基稠合的可以是一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基，优选Ar2是稠合的杂芳基优选喹啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基，杂环基杂芳基，优选2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-基、2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)噻唑-4-基、2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基，杂联芳基优选2-苯基噻唑-4-基、2-苯基噁唑-4-基、2-苯基噻唑-5-基、2-苯基唑-5-基、2-苯基咪唑-4-基、3-苯基吡唑-5-基、5-苯基吡唑-3-基、3-苯基-1,2,4-二唑-5-基、3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基、5-苯基-1,2,4-二唑-3-基、5-苯基-1,2,4-三唑-3-基、2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基、2-(吡啶-2-基)噻唑-4-基、2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基、2-(喹啉-2-基)噻唑-4-基、2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基，所述稠合的杂芳基、杂环基杂芳基和杂联芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；和/或
其中,当：
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’是H，且
L1是羰基，且
L2是单键，且
X2是N，且
Ar1是6元芳基，其任选地被选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C1卤代烷基的一个或多个基团取代，且
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基或杂芳基稠合时，
则，
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar1是苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基苯基，且
Ar2是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基，优选Ar2是2-异丙基噻唑-4-基、5-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基、8-氯喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基。
在一个实施方案中，优选的式I化合物是式Ia的那些化合物：
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
Ar1、Ar2、L1、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1和X2如以上关于式I所定义。
优选的式Ia的化合物是式Ib的那些化合物:
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
Ar1如以上关于式I所定义，优选Ar1是5元至6元芳基或杂芳基、5元至6元环烷基、或C3-C6烷基，所述芳基、杂芳基或环烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、3元至6元环烷基,杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基，或与该芳基或杂芳基稠合的可以是一个或多个芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳氧基或杂芳氧基,更优选Ar1是5元至6元芳基优选苯基，或5元至6元杂芳基优选吡唑基、吡啶基，更优选吡唑基，C3-C6烷基,所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基，或与该芳基或杂芳基稠合的可以是一个芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳氧基、或杂芳氧基,甚至更优选Ar1是5元至6元芳基优选苯基，或杂芳基优选吡咯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基,更优选吡唑基，异丁基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟，氰基，烷基优选甲基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,环烷基优选环丙基、环己基，芳基优选苯基，杂芳基优选呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基,更优选噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异噻唑-5-基，甚至更优选噻吩-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基，或与所述芳基或杂芳基稠合的可以是一个苯基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素优选氯或氟,烷基优选甲基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,环丙基，卤代烷氧基优选–OCF3或-OCHF2，或芳氧基优选苯氧基；且
R1如上面关于式I所定义，优选R1是H、C1-C4烷基优选异丙基、甲基，芳基优选苯基，或芳烷基优选苄基,它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯、氟，或羟基，更优选R1是H、甲基、异丙基、2-羟基乙基、4-氟苯基或苄基,还更优选R1是H、甲基或2-羟基乙基,甚至更优选R1是甲基；且
R1’如上面关于式I所定义，优选R1’是H或甲基，更优选R1’是H；
R2、R2’、R3和R3’如上面关于式I所定义，优选R2、R2’、R3和R3’是H；且
X1和X2如上面关于式I所定义，优选X1和X2独立地选自N或C-Z其中Z是H或甲基，条件是X1和X2不能同时是C-Z,更优选X1和X2独立地选自N或CH，条件是X1和X2不能同时是CH,甚至更优选X1和X2是N；且
Ar2如上面关于式I所定义，优选,Ar2是5元至6元杂芳基，任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基，或与所述杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基,芳基、任选地被烷基取代的杂环基、杂芳基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基或烷氧基羰基氨基烷氧基，更优选Ar2是5元至6元杂芳基优选咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基或吡啶基，所述杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,氰基，烷基优选甲基、异丙基、异丁基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,C3-C6环烷基优选环丙基，杂环基优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基,芳基优选苯基，芳烷基优选苄基,杂芳基烷基优选(咪唑-3-基)甲基,芳基磺酰基烷基优选苯基磺酰基甲基，杂芳基优选噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、喹啉-2-基，烷氧基优选甲氧基，或与所述杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素优选溴、氯或氟，氰基，烷基优选甲基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,环丙基，烷氧基优选甲氧基，任选地被烷基取代的杂环基，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基，芳基优选苯基，羟基，烷氧基优选甲氧基,烷氧基烷基优选甲氧基甲基、甲氧基乙基,羟基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选二甲基氨基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨基，烷氧基羰基氨基优选叔丁氧基羰基氨基，氨基烷氧基优选氨基乙氧基，或烷氧基羰基氨基烷氧基优选叔丁氧基羰基氨基乙氧基,更优选Ar2是吡唑基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基或吡啶基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：氯,氟,氰基，甲基，异丁基,C3-C6环烷基优选环丙基，杂环基优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，芳基优选苯基，杂芳基优选噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基，或与唑基、噻唑基或吡啶基稠合的可以是一个环己基或苯基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：溴,氯,氟,氰基，卤代烷基优选–CF3,甲氧基,环丙基，任选地被甲基取代的杂环基，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基,苯基，羟基，烷氧基优选甲氧基,烷氧基烷基优选甲氧基乙基,羟基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选二甲基氨基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨基,氨基烷氧基优选氨基乙氧基，甚至更优选Ar2是吡唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基或吡啶基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：氯,氟,氰基，甲基，异丁基,杂环基优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-苯基哌嗪-1-基，芳基优选苯基，杂芳基优选噻吩-2-基、吡啶-2-基，或与唑基、噻唑基或吡啶基稠合的可以是一个环己基或苯基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：氯,氟,氰基，甲基，环丙基，苯基，羟基，烷氧基优选甲氧基，或甲氧基乙基。
优选的式Ib的化合物是式Ic的那些化合物：
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中a表示连接R1与哌嗪部分的键，且Ar1、Ar2、R1、R1’、X1、和X2如上面关于式Ib所定义。
在一个实施方案中，式Ic的化合物是其中R1’是H,和/或X1和X2是N的那些化合物。
在另一实施方案中，式Ic的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，R1’是H,和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，式Ic的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，R1’是H,和/或X1和X2是N。
优选的式Ic的化合物是式Id-1、Id-2、Id-3和Id-4的那些:
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar2、R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R4、R4’、R5、R5’和R6独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R5与R4或R6一起,或R5’与R4’或R6一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或R5与R4或R6一起，或R5’与R4’或R6一起形成与它们所连接的苯基稠合的芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基，优选R4和R4’是H且R5、R5’、R6中的至少一个独立地选自卤素优选氯或氟,氰基，烷基优选甲基,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基，芳基优选苯基，杂芳基优选噻吩-2-基、噻吩-3-基、或呋喃-2-基,如果适用，其他的为H，所述芳基和杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素优选氯或氟,烷基优选甲基、环丙基,或R5与R4或R6一起,或R5’与R4’或R6形成与它们所连接的苯基稠合的苯基部分,更优选R4、R4’、R5、和R5’是H且R6选自氰基、苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、或呋喃-2-基,每个所述基团任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：氯、氟或甲基，或R4、R4’、R5是H且R5’、R6独立地选自氟或氯，或R4和R4’是H且R5、R5’、R6是氟；且
R7是H或甲基,优选R7是H；且
R7’是H或甲基,优选R7’是H；且
Ar4是环烷基优选环己基或芳基优选苯基，所述环烷基或芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,烷基优选甲基,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基，卤代烷氧基优选–OCF3或-OCHF2,更优选–OCF3,芳氧基优选苯氧基；且
M1是N或C-R4”其中R4”选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基，优选R4”是H；且
M2是N或M2是C-R5”条件是M1是N,其中R5”选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R5”与R6一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基,或与它们所连接的吡啶基稠合的芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基，优选R5”选自H、卤素优选氯或氟,烷基优选甲基,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,更优选R5”是H；且
其中,在式Id-1中，当:
R1是H，且
X2是N，且
R4、R4’、R5、R5’和R6独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1卤代烷基，且
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基、羟基、烷氧基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基稠合时，
则,
R4、R4’、R5、R5’和R6是H,或R4、R4’、R5’、R6是H且R5是卤素，或R4、R4’、R5、R5’是H且R6是卤素、氰基、C1-C3烷基、C1卤代烷基,或R4’、R5’、R6是H且R4、R5是卤素，或R4、R4’、R5’是H且R5、R6独立地是卤素，或R4、R4’是H且R5、R5’、R6是卤素，优选地，R4、R4’、R5、R5’和R6是H，或R4、R4’、R5’、R6是H且R5是氟、氯，或R4、R4’、R5、R5’是H且R6是氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基，或R4、R4’、R5’是H且R5、R6独立地是氟、氯，或R4、R4’是H且R5、R5’、R6是氟,且
Ar2是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基，优选Ar2是2-异丙基噻唑-4-基、5-甲基噻唑-4-基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-氯吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基、8-氯喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基。
在一个实施方案中，式Id-1、Id-2、Id-3和Id-4的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中，式Id-1、Id-2、Id-3和Id-4的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，式Id-1、Id-2、Id-3和Id-4的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
优选的式Id-1、Id-2、Id-3和Id-4的化合物是式Ie-1、Ie-2和Ie-3的那些化合物：
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；和
Ar2、R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R5和R6独立地选自H,卤素优选氯或氟,氰基，烷基优选甲基,环丙基，芳基优选苯基，杂芳基，优选噻吩-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基，所述芳基和杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,烷基优选甲基,环丙基,或R5和R6一起形成与它们所连接的苯环稠合的苯基部分,优选R5是H且R6选自H、氯、氟、氰基、甲基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、3-甲苯基、2-甲苯基、2-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3,5-二氟苯基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻吩-3-基、呋喃-2-基，或R6是H且R5选自氯、氟、甲基、环丙基或苯基，或R5和R6均是氯，更优选R5是H且R6选自H、氯、氟、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、2-氟苯基、3,4-二氟苯基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻吩-3-基，或R6是H且R5选自氯、氟、甲基或苯基，或R5和R6均是氯,甚至更优选R5是H且R6选自苯基、4-氟苯基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻吩-3-基，或R5和R6均是氯；且
R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H，卤素优选氟或氯,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基或卤代烷氧基优选–OCF3或-OCHF2更优选–OCF3,或R8、R8’、R9、R9’是H且R10是苯氧基,优选R8’、R9、R9’、R10是H且R8是–CF3,或R8、R8’、R9’、R10是H且R9选自氯或氟,或R8、R8’、R9、R9’式H且R10选自氯、氟、–CF3、–OCF3或-OCHF2、苯氧基，或R8、R9、R9’是H，R8’选自氯、氟–CF3,且R10选自氟或氯,或R8、R8’、R9’是H且R9、R10独立地选自氟或氯，更优选R8、R8’、R9、R9’是H且R10选自氯、氟或苯氧基,或R8、R9、R9’是H且R8’、R10均是氯,或R8、R8’、R9’是H且R9、R10均是氯；且
M1和M2如上面关于式Id-4所定义；且
其中,在式Ie-1中当:
R1是H，且
X2是N，且
R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3烷基，且
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基、羟基、烷氧基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基稠合时，
则,
R6是H且R5是H、卤素，或R5是H且R6是卤素、氰基、C1-C3烷基、C1卤代烷基，或R5和R6独立地是卤素，优选R6是H且R5是氟、氯,或R5是H且R6是氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或R5和R6独立地是氟、氯,且
Ar2是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基，优选Ar2是2-异丙基噻唑-4-基、5-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-氯吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基、8-氯喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基。
在一个实施方案中，式Ie-1、Ie-2和Ie-3的化合物是其中X1和X2是N的那些化合物。
在另一个实施方案中，式Ie-1、Ie-2和Ie-3的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，式Ie-1、Ie-2和Ie-3的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线,R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
其他优选的式Ic的化合物是式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、f-7和If-8的那些:
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar1、R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R11、R12、R12’和R13独立地选自H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R12与R11或R13一起，或R13与R12’一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基,或R12与R11或R13一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述基团任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基，优选R11、R12、R12’和R13独立地选自H，卤素优选氯或氟，烷基优选甲基,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,C3-C6环烷基,优选环丙基，杂环基优选吡咯烷-1-基、吗啉-4-基,芳基优选苯基,或R12与R11或R13一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的芳基优选苯基部分,每个所述基团任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，更优选R12、R12’和R13是H且R11选自甲基、-CF3、环丙基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或苯基,或R11、R12’、R13是H且R12是甲基、环丙基,或R11、R12、R12’是H且R13选自氯或甲基、环丙基,或R12与R11或R13一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的芳基优选苯基部分,由此形成稠环体系,所述苯基和稠环体系中的每一个任选地被一个或多个卤素优选氯或氟取代,还更优选R12、R12’和R13是H且R11选自甲基、吡咯烷-1-基或吗啉-4-基,或R12与R11一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的苯基部分,由此形成喹啉部分,所述苯基和喹啉基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,甚至更优选R12、R12’和R13是H且R11是甲基,或R12与R11一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的苯基部分,由此形成喹啉部分；且
Ar5是杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基,或芳基磺酰基烷基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基优选叔丁氧基羰基氨基乙氧基,优选Ar5是吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基,它们中的每一个任选地被一个或多个卤素优选氟,烷基优选甲基,烷氧基烷基优选甲氧基甲基,甲氧基乙基取代，或Ar5是4-苯基-哌嗪-1-基或苯基，任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟,氰基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基，羟基，烷氧基优选甲氧基,任选地被烷基取代的杂环基优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基,羟基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选二甲基氨基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨基,氨基烷氧基优选氨基乙氧基，或Ar5是噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、喹啉-2-基、4-氯苄基、4,5-二氯(咪唑-3-基)甲基、4-氯苯基磺酰基甲基，更优选Ar5是苯基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：氯或氟、氰基、–CF3、羟基、甲氧基、4-甲基哌嗪-1-基羟基乙氧基，或Ar5是噻吩-2-基、吡啶-2-基，甚至更优选Ar5是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基或2,4-二氯苯基、4-氰基苯基；且
X3是O或S,优选X3是S；且
R14是H或甲基,优选R14是H；且
Ar6是杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基或羟基，优选Ar6是苯基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,环丙基，更优选–CF3，或烷氧基优选甲氧基,更优选Ar6是苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；且
R15是H或甲基,优选R15是甲基；且
R16是杂环基、芳基或杂芳基，每个所述基团任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基，优选R16是苯基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,烷氧基优选甲氧基,更优选R16是苯基；且
R17是H,甲基或R17与R16一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环烷基或芳基部分,由此形成稠环体系,所述稠环体系任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基，优选R17是H或R17与R16一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环己基或苯基部分,更优选R17与R16一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环己基或苯基部分；且
X5是O或S,或N-R36其中R36是H或C1-C3烷基，优选X5是O或S,更优选X5是O；且
Ar7是杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基或羟基，优选Ar7是苯基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3，或烷氧基优选甲氧基,更优选Ar7是苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；且
X6是O,S或N-R36’其中R36’是H或C1-C3烷基，优选X6是O或NH,更优选X6是O；且
R14’是H或甲基,优选R14’是H；且
R34是H、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基氨基烷基，优选R34是H、甲基、乙基、羟基乙基、甲氧基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基,更优选R34是H、甲基、羟基乙基、甲氧基乙基；且
R35是H、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基氨基烷基，优选R35是H、甲基、乙基、羟基乙基、甲氧基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基，更优选R35是H、甲基、羟基乙基；且
其中,
-在式If-1中，当：
R1是H,且
X2是N,且
Ar1是6元芳基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-卤代烷基，且
R11、R12、R12’和R13独立地选自H、卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基，或R12与R11或R13一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的芳基或杂环基或杂芳基部分并任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、C1-C3烷基、甲氧基或羟基时，
则，
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基苯基，且
R11、R12、R12’和R13是H，或R11、R12、R12’是H且R13是卤素、C1-C3烷基,或R11、R12’、R13是H且R12是C1-C3烷基，或R12、R12’、R13是H且R11是C1-C3烷基,或R11、R12、R12’和R13与它们所连接的吡啶基一起形成喹啉-2-基、异喹啉-3-基或8-卤代喹啉-2-基部分,优选R11、R12、R12’和R13是H，或R11、R12、R12’是H且R13是氯、甲基,或R11、R12’、R13是H且R12是甲基,或R12、R12’、R13是H且R11是甲基,或R11、R12、R12’和R13与它们所连接的吡啶基一起形成喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基或8-氯喹啉-2-基部分；且
-在式If-4中当:
R1是H,且
X2是N,且
Ar1是6元芳基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-卤代烷基，且
R17与R16一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环烷基或芳基部分，由此形成稠环体系,所述稠环体系任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、C1-3烷基、甲氧基或羟基时，
则
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基,4-三氟甲基苯基，且
R17和R16与它们所连接的噻唑基一起形成苯并噻唑-2-基或4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基部分。
在一个实施方案中，式If-1,If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7和If-8的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中，式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7和If-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线,R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7和If-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
优选的式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7和If-8的化合物分别是式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8的那些化合物：
和它们的药学可接受的盐和溶剂化物，其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar1、R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R12’和R13独立地选自H、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R13与R12’一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基,每个所述基团任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或氧代，优选地，R12’和R13独立地选自H,卤素优选氯或氟,烷基优选甲基,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,更优选R12’和R13是H；且
X3如上面关于式If-2所定义,优选X3是S；且
R18、R19、R19’和R20独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基，优选R19、R19’和R20是H且R18选自H、氟或氯,更优选R18、R19、R19’和R20是H；且
R14如上面关于式If-2所定义；且
R21、R21’、R22、R22’和R23独立地选自H,卤素优选溴、氯或氟,氰基，烷基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基，任选地被烷基取代的杂环基，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基,羟基，烷氧基优选甲氧基,卤代烷氧基，羟基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选二甲基氨基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨基,氨基烷氧基优选氨基乙氧基,烷氧基羰基氨基烷氧基优选叔丁氧基羰基氨基乙氧基,优选R21、R21’、R22和R22’是H且R23选自溴、氟、氯、氰基、甲基-CF3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基甲氧基、二甲基氨基或甲基磺酰基氨基，或R21、R21’、R22’和R23是H且R22选自氟、氯、溴、氰基、-CF3、二甲基氨基或甲基磺酰基氨基或R21’、R22、R22’和R23是H且R21是氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基、羟基乙氧基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基乙氧基或叔丁氧基羰基氨基乙氧基或R21’、R22、R22’是H且R21和R23独立地选自H、氯或氟,或R21’、R22’和R23是H且R21和R22是氯，或R21、R21’和R23是H且R22和R22’是氯，更优选R21、R21’、R22和R22’是H且R23选自氟或氯、氰基,或R21、R21’、R22’和R23是H且R22是氯，或R21’、R22、R22’和R23是H且R21是氯,或R21’、R22、R22’是H且R21和R23独立地选自H、氯或氟，甚至更优选R21、R21’、R22和R22’是H且R23选自H、氟、氯、氰基,或R21’、R22、R22’是H且R21和R23独立地选自H、氯或氟；且
R15如上面关于式If-3所定义，优选R15是甲基；且
R24、R24’、R25、R25’和R26独立地选自H，卤素优选氯或氟，卤代烷基优选–CF3或-CHF2，更优选–CF3，环丙基，优选R24、R24’、R25、R25’是H且R26选自H，氯或氟，更优选R24、R24’、R25、R25’和R26是H；且
R27、R28、R29和R30独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基，优选R28、R29和R30是H且R27选自H、氟或氯，更优选R27、R28、R29和R30是H；且
R27’、R28’、R29’和R30’不存在，或R27’、R28’、R29’和R30’是H条件是R28、R29和R30是H且R27选自H、氯或氟，优选R27’、R28’、R29’和R30’不存在或是H条件是R27、R28、R29和R30是H；且
在式Ig-4中由虚线表示的两个键均不存在，或在R27’、R28’、R29’和R30’均不存在的条件下两者均存在；且
X5如上面关于式If-5所定义,优选X5是O；且
R31、R31’、R32、R32’和R33独立地选自H，卤素优选氯或氟，氰基，烷基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基，烷氧基优选甲氧基,卤代烷氧基，优选R31、R31’、R32和R32’是H且R33选自氟、氯、氰基、-CF3或甲氧基,或R31、R31’、R32’和R33是H且R32选自氯或-CF3,或R31’、R32、R32’和R33是H且R31是氯,或R31’、R32、R32’是H且R31和R33独立地选自H、氯或氟,或R31’、R32’,和R33是H且R31和R32是氯,或R31、R31’和R33是H且R32和R32’是氯,更优选R31、R31’、R32和R32’是H且R33选自氟、氯或氰基或R31、R31’、R32’和R33是H且R32是氯,或R31’、R32、R32’和R33是H且R31是氯,或R31’、R32、R32’是H且R31和R33独立地选自H、氯或氟,甚至更优选R31、R31’、R32和R32’是H且R33选自H、氟或氯,或R31’、R32、R32’是H且R31和R33是氟；且
X6如上面关于式If-6所定义；且
R14’如上面关于式If-7和If-8所定义,优选R14’是H；且
R34和R35如上面关于式If-7所定义；且
其中,
-在式Ig-1中当:
R1是H,且
X2是N,且
Ar1是6元芳基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-卤代烷基，且
R12’、R13、R18、R19、R19’和R20独立地选自H、卤素、C1-3烷基、羟基、甲氧基时，
则，
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基苯基,且
R12’、R13、R18、R19、R19’和R20是H，或R12’、R13、R19、R19’、R20是H且R18是氟、氯,且
-在式Ig-4中当
R1是H,且
X2是N,且
Ar1是6元芳基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-卤代烷基，且
R27、R28、R29和R30独立地选自H、卤素、C1-3烷基、甲氧基,且
R27’、R28’、R29’和R30’不存在或是H条件是R28、R29和R30是H且R27选自H、氯或氟时，
则
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基苯基，且
R27、R28、R29和R30是H,且
R27’、R28’、R29’和R30’不存在或是H条件是R27、R28、R29和R30是H。
在一个实施方案中，式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中,式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线,R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线,R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
其他优选的式If-1和If-2的化合物,分别是式Ih-1和Ih-2的那些化合物：
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar1、R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R12、R12’和R13如上面关于式If-1所定义,优选R12、R12’和R13是H；且
R14”是H或甲基；且
X3如上面关于式If-2所定义,优选X3是S；且
X4是O、CH2、CF2、C(CH3)2、N-(C1-C3烷基)N-苯基、优选X4是O、CH2、CF2、N-甲基或N-苯基；且
R36a、R36b、R36’a、R37a和R37’a独立地选自H、C1-C3烷基、烷氧基C1-C3烷基，优选R36a、R36b、R37a和R37’a是H且R36’a是H、甲基、甲氧基乙基,或R36a、R36b、R37’a是H且R37a和R36’a是甲基,或R36b、R37a、R37’a是H且R36a和R36’a是甲基,或R36’a、R37a、R37’a是H且R36a和R36b是甲基,或R36a、R36b、R36’a、R37a是H且R37’a是甲氧基甲基。
在一个实施方案中，式Ih-1的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中，式Ih-1的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线和/或X1和X2是N。
在另一个实施方案中,式Ih-1的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线和/或X1和X2是N。
在另一个实施方案中,式Ih-2的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中，式Ih-2的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线和/或X1和X2是N。在此实施方案的一个变型中，式Ih-2的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线,X1和X2是N且R36a、R36b、R36’a、R37a和R37’a是H。
还在另一个实施方案中，式Ih-2的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线和/或X1和X2是N。在此实施方案的一个变型中，式Ih-2的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线,X1和X2是N且R36a、R36b、R36’a、R37a和R37’a是H。
其他优选的式Ic的化合物是式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7和Ii’-8的那些化合物，
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R4、R4’、R5、R5’和R6如上面关于式Id-1所定义；且
Ar4、R7和R7’如上面关于式Id-2和Id-3所定义；且
M1和M2如上面关于式Id-4所定义；且
R11、R12、R12’和R13如上面关于式If-1所定义；且
Ar5、R14和X3如上面关于式If-2所定义；且
Ar6和R15如上面关于式If-3所定义；且
R16和R17如上面关于式If-4所定义:且
Ar7和X5如上面关于式If-5所定义；且
X6如上面关于式If-6所定义；且
R14’、R34和R35如上面关于式If-7和If-8所定义。
在式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii’-7和Ii’-8的化合物中，优选式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii’-7和Ii’-8的化合物。
在一个实施方案中，Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii’-7和Ii’-8的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中,式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii-7和Ii-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线,R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii-7和Ii-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线,R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
优选的式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7和Ii’-8的化合物分别是式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7和Il’-8的那些化合物:
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中:
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R4、R4’、R5、R5’和R6如上面关于式Id-1所定义；且
M1和M2如上面关于式Id-4所定义；且
R12’、R13、R14、R14’、R15、R18、R19、R19’、R20、R21、R21’、R22、R22’、R23、R24、R24’、R25、R25’、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R31’、R32、R32’、R33、R34、R35、X3、X5；X6；和由虚线表示的两个键如上面关于式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8所定义。
在一个实施方案中，式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7和Il’-8的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中，式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7和Il’-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7和Il’-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
优选的式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7和Il’-8的化合物分别是式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8的那些化合物:
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中:
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
R1、X1和X2如上面关于式Ib所定义；且
R5和R6如上面关于式Ie-1所定义；且
M1和M2如上面关于式Ie-3所定义；且
R12’、R13、R14、R14’、R15、R18、R19、R19’、R20、R21、R21’、R22、R22’、R23、R24、R24’、R25、R25’、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R31’、R32、R32’、R33、R34、R35、X3、X5、X6；和由虚线表示的两个键如上面关于式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8所定义。
在一个实施方案中，式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8的化合物是其中X1和X2是N的化合物。
在另一个实施方案中,式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线，R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
还在另一个实施方案中，Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8的化合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线,R1选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X1和X2是N。
其他优选的式I的化合物是式In、Io、Ip和In’的那些化合物
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中:
Ar2、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1和X2,如上面关于式I所定义，
R4、R4’、R5、R5’和R6如上面关于式Id-1所定义；
Ar4、R7和R7’如上面关于式Id-2和Id-3所定义；
M1和M2如上面关于式Id-4所定义；
优选的式In、Io和Ip的化合物是这样的化合物，其中R2、R2’、R3和R3’是H。
其他优选的式I的化合物是式Iq、Ir、Is和It的那些化合物
及其药学可接受的盐和溶剂化物、其中:
Ar1、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1和X2,如上面关于式I所定义；
R11、R12、R12’和R13如上面关于式If-1所定义；
Ar5、R14和X3如上面关于式If-2所定义；
Ar6和R15如上面关于式If-3所定义；
R16和R17如上面关于式If-4所定义。
优选的式Iq、Ir、Is和It的化合物是这样的化合物，其中R2、R2’、R3和R3’是H。
其他优选的式I的化合物是式Iu和Iv的那些化合物
及其药学可接受的盐和溶剂化物、其中Ar1、Ar2、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1和X2,如上面关于式I所定义,且R1和R1’是不同的。
优选的式Iu和Iv的化合物是其中X1和X2均是N的那些化合物。
其他优选的式I的化合物还有式Iw的那些化合物:
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中Ar1、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1和X2,如上面关于式I所定义；
Ar7和X5如上面关于式If-5所定义；
优选的式Iw的化合物是其中R2、R2’、R3和R3’是H的那些化合物。
其他优选的式I的化合物是式Ix、Iy和Iz的那些化合物:
及其药学可接受的盐和溶剂化物,其中Ar1、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1和X2如上面关于式I所定义；
Ar5、Ar7、R14’、R34、R35,和X6如上面关于式If-6、If-7和If-8所定义。
优选的式Ix、Iy和Iz的化合物是这样的化合物，其中R2、R2’、R3和R3’是H和/或R14’是H。
特别优选的本发明的化合物是下面表1中所列举的那些：
表1:
表1的化合物使用购自CambridgeSoft(Cambridge,MA,USA)的ChemDrawUltra12进行命名。
式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的反应以不同方式来制备。如实施例部分描述的反应方案以举例方式说明了不同的可能的方法。
本发明还提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐、或溶剂化物作为NK-3受体的拮抗剂的用途。
因此，在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式I及其子式的化合物特别是以上表1中的化合物，或其药学可接受的盐和溶剂化物作为NK-3受体拮抗剂的用途。
[应用]
本发明的化合物因此可用作药物，特别用于预防和/或治疗以下病症的药物：抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)的药物。
本发明还提供了延缓患者发生以下病症的方法：抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)，该方法包括将药学有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐施用于需要所述方法的患者。
优选地，所述患者是温血动物，更优选是人。
本发明的化合物还可用于治疗妇科疾病和不孕症。特别地，本发明提供了抑制辅助受孕中的LH-骤增的方法。
本发明的化合物还可用于在男人中引起雄性去势和抑制性欲。这在男性性犯罪者的治疗中特别受关注。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防患者中以下病症的药物中的用途：抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)。
优选地，所述患者是温血动物，更优选是人。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于抑制患者辅助受孕中的LH-骤增的药物中的用途。优选地，所述患者是温血动物，更优选是女人。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于在男人中引起雄性去势和抑制性欲的药物中的用途。这在男性性犯罪者的治疗中特别受关注。
根据本发明的另一个特征，提供了用于在需要这种治疗的患者，优选温血动物，更优选人中调节NK-3受体活性的方法，该方法包括将有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物施用于所述患者。
根据一个实施方案，本发明的化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物可作为联合治疗的一部分进行施用。因此，包含在本发明的范围内的是这样的实施方案，其包括同时作为活性成分的本发明化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物与附加的治疗剂和/或活性成分，以及组合物和药物，该组合物和药物除了作为活性成分的本发明化合物、其药学可接受的盐或者溶剂化物以外，，还包含附加的治疗剂和/或活性成分。通常被称为联合治疗的这种多药物疗法可以用于治疗和/或预防由NK-3受体调节介导的或与NK-3受体调节有关的任何疾病或病症。使用治疗剂的这种联合对于需要治疗的患者或存在成为这种患者风险的人的上述疾病的治疗而言特别合适。
除了疗效要求以外—所述要求使得除式I的NK-3受体调节剂化合物或其药学可接受的盐或者溶剂化物以外的活性剂的使用成为必要—可能存在其他基本原理(rationale)，其强制或者强烈推荐使用药物联合，所述药物包括代表辅助治疗的活性成分，即，其补足并补充本发明的NK-3受体调节剂化合物发挥的作用。用于辅助治疗目的的适合的补充治疗剂包括这样的药物：其不是直接治疗或预防由NK-3受体调节介导或与NK-3受体调节有关的疾病或病症，而是治疗由基础或潜在的NK-3受体调节的疾病或病症直接引起或间接伴随的疾病或病症。
根据本发明的另一个特征，式I的化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物可以用于利用抗精神病药(APD)的联合治疗中，以提高效力并将最小化与APD相关的副效应，APD包括但不限于多巴胺2/3受体拮抗剂和5-HT2受体拮抗剂。更特别地，式I的化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物可以用作辅助治疗，与非典型抗精神病药相联合，所述非典型抗精神病药包括但不限于利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine),其中NK-3受体调节剂可以起对非典型抗精神病的剂量限制作用，因此使患者免除那些非典型抗精神病药的一些副作用。
因此，本发明的治疗方法和药物组合物可以单一疗法形式使用式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，然而所述方法和组合物也可以多药物疗法形式使用，其中一种或多种式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其他治疗剂共同施用。
在上述本发明实施方案的组合中，式I的化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物和其他治疗活性剂可以根据剂型分别施用或者彼此联合给药，并根据它们的施用时间，顺次或同时施用。因此，一种组分剂(componentagent)可以在其他组分剂施用之前、同时或之后施用。
本发明也提供药物组合物，其含有式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅药。如上所述，本发明还涵盖药物组合物，其除了作为活性成分的本发明化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物之外，还含有附加的治疗剂和/或活性成分。
本发明另一个目的是包含作为活性成分的至少一种本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的药物。
根据本发明的另一个特征，提供了式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于调节需要这种治疗的患者中的NK-3受体活性的药物中的用途，其包括将有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物施用于所述患者。
优选地，所述患者是温血动物，更优选是人。
如上所述，本发明的化合物、它们药学可接受的盐或溶剂化物可用于单一治疗或联合治疗。因此，根据一个实施方案，本发明提供了本发明的化合物在制备用于至少一个上述目的的药物中的用途，其中所述药物与至少一种附加的治疗剂和/或活性成分联合施用于需要所述药物的患者，优选温血动物，更优选人。这种多药物方案、可能的给药方案以及适当的附加治疗剂和/或活性成分的好处和优点如上所述。
通常，对于药物用途，本发明化合物可以配制成药物制剂，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅药，以及任选地一种或多种另外的药学活性化合物。
作为非限制性的例子，这种制剂可以是适于口服、适于肠胃外施用(诸如通过静脉内、肌内或者皮下注射或静脉输注)、适于局部施用(包括眼部)、适于通过吸入、皮肤贴片、植入物、栓剂等施用的形式。这种适当的施用形式—其可能是固体、半固体或液体，取决于施用方式—以及用于其制备的方法和载体、稀释剂和赋形剂，对本领域技术人员而言是清楚的；参考Remington’sPharmaceuticaiSciences的最新版本。
这种制剂的一些优选但非限制性的例子包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、膏剂、霜剂、洗剂、软和硬胶囊、栓剂、滴剂、用于推注给药和/或用于连续给药的无菌注射溶液和无菌包装散剂(其通常在使用前重构)，其可与本身适于这种制剂的载体、赋形剂和稀释剂一起配制，诸如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或者其适当的混合物。所述制剂可任选含有通常用于药物制剂的其他物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化和混悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂、释放剂等。该组合物也可配制成提供其含有的活性化合物的快速、持续或延迟释放。
本发明药物制剂优选为单位剂型，可以适当地进行包装，例如包装在盒子、泡罩(blister)、小瓶、瓶子、小袋、安瓿或任何其他适当的单剂量或多剂量支持物或容器中(其可适当标记)；任选具有一个或多个包含产品信息和/或使用说明的活页。通常，这种单位剂量包含0.05到1000mg之间，通常为1到500mg之间的至少一种本发明化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。
通常，取决于要预防或治疗的病症和给药途径，本发明活性化合物通常以每千克0.01到100mg之间施用，更常见0.1到50mg之间，诸如1到25mg，例如患者每千克体重每天施用约0.5、1、5、10、15、20或25mg，其可以作为单一日剂量施用、分为一或多个日剂量施用或例如使用滴注法基本上连续施用。
[定义]
以下定义和解释用于本申请通篇(包括说明书和权利要求书)使用的术语。
当描述本发明化合物时，除非另有说明，根据以下定义解释所使用的术语。
当基团可被取代时，这种基团可被一个或多个取代基取代，优选被一个、两个或三个取代基取代。取代基可选自但不限于，例如，包含卤素、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、卤代烷氧基和卤代烷基的组。
如在本文中使用，术语诸如“烷基、芳基或环烷基，每个任选被……取代”或“烷基、芳基或环烷基，任选被……取代”涵盖“任选被……取代的烷基”、“任选被……取代的芳基”和“任选被……取代的环烷基”。
术语“卤代”或“卤素”指的是氟、氯、溴、或碘。优选的卤素基团是氟和氯。
术语“烷基”本身或作为其他取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数字。通常，本发明的烷基包含1到6个碳原子，优选1到4个碳原子，更优选1到3个碳原子，还更优选1到2个碳原子。烷基可以是直链或支链的，且可以如在此所述的那样被取代。
适当的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如正己基、异己基)。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。Cx-y–烷基和Cx-Cy-烷基是指包含从x至y个碳原子的烷基。
当前缀“亚”(“ene”)(“亚烷基”)和烷基一起使用时，其用于指具有两个单键作为连接到其他基团上的点的如此处定义的烷基。术语“亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
单独或组合的术语“卤代烷基”指具有如上定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素所取代。这种卤代烷基的非限定性例子包括氯甲基、1-溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。Cx-y–卤代烷基和Cx-Cy-烷基是指包含从x至y个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基、三氟甲基。
如在本文中使用的术语“环烷基”是环状烷基，也就是，具有1个或2个环状结构的一价、饱和或不饱和烃基。环烷基包括单环或二环烃基。环烷基在环中可以含有3个或更多个碳原子，并且根据本发明，通常含有3到10个碳原子，更优选3到8个碳原子，还更优选3到6个碳原子。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选环丙基。
当前缀“亚”和环状基团一起使用时，其用于指具有两个单键作为连接到其他基团上的点的如本文定义的环状基团。
因此，在本文中“亚环烷基”指式CnH2n-2的饱和同素环烃基双基。适合的亚环烷基是C3-6亚环烷基，优选C3-5亚环烷基(即1,2-亚环丙基、1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基、1,2-亚环丁基、1,3-亚环丁基、1,3-亚环戊基或1,1-亚环戊基)，更优选C3-4亚环烷基(即1,2-亚环丙基、1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基、1,2-亚环丁基)。
当环烷基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，生成的环在本文中称为“杂环烷基”或“杂环基”。
如在本文中本身或作为其他基团的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”指非芳香族、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3到7元单环、7到11元双环或总共含有3到10个环原子)，其在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的各个环可以具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化(quaternized)。杂环基的任何碳原子可被氧代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。杂环基可以连接在环或环系的任何杂原子或碳原子上，只要原子价允许。多环杂环的环可以稠合、桥接和/或通过一个或多个螺原子连接。非限制性示例性的杂环基包括氧杂环丁基(oxetanyl)、哌啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异唑啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧杂环己基(3-dioxolanyl)、1,4-二氧杂环己基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧杂环己基、1,4-氧硫杂环己基(1,4-oxathianyl)、1H-吡咯嗪基(1H-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酸基哌嗪基和吗啉-4-基。
所选的杂环基和亚杂环基(heterocyclylene)部分的环原子是基于以下方案编号的
本发明稠合的哌嗪的环原子是基于以下方案编号的
如在本文中使用，术语“芳基”指具有单环(即苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和、芳香族烃基，通常含有5到12个原子；优选6到10个原子，其中至少一个环是芳香族的。芳环可以任选含有一到二个与其稠合的其他的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基也包括本文例举的碳环系的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性例子包括苯基，联苯基，亚联苯基，5-或6-四氢萘基(tetralinyl)，萘-1-基或者萘-2-基，4-、5-、6或7-茚基，1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)，3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtenyl)，1-或2-并环戊二烯基(pentalenyl)，4-或5-茚满基，5-、6-、7-或8-四氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基，1,4-二氢萘基，1-、2-、3-、4-或5-芘基。
如在本文中使用，术语“亚芳基”旨在包括二价碳环芳环体系，诸如亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚茚基、亚并环戊二烯基、亚薁基(azulenylene)等。亚芳基也旨在包括如上列举的碳环系的部分氢化衍生物。这种部分氢化衍生物的非限定性例子是1,2,3,4-四氢亚萘基、1,4-二氢亚萘基等。
当芳基中至少一个碳原子被杂原子替代时，生成的环在本文中称为杂芳环。
如在本文中使用的术语“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指但是不限于5到12个碳原子的芳环或含有稠合在一起或者共价连接的1到2个环的环系，通常含有5到6个原子；至少其中一个环是芳香族的，其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子替代，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化且氮杂原子可以任选被季铵化。这种环可以稠合成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。这种杂芳基的非限定性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑、四唑基、三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、嗪基、二英基(dioxinyl)、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并唑基、1,2-苯并异唑基、2,1-苯并异唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并二唑基、2,1,3-苯并二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。
如在本文中使用术语“杂亚芳基(heteroarylene)”指包括亚吡啶基等的二价碳环芳环体系。
所选的杂芳基或杂亚芳基部分的环原子按照以下方案编号：
如在本文中使用术语“联芳基”指经由单键连接的如本文定义的两个芳基部分。这种联芳基部分的非限定性例子包括所有联苯基区域异构体2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基。
如在本文中使用术语“杂联芳基”指通过单键连接的如本文定义的两个杂芳基部分或如本文定义的杂芳基部分和芳基部分。这种杂联芳基部分的非限定性例子在下面给出。
如在本文中使用术语“氨基甲酰基”指式的基团，其中箭头规定了连接点。
如在本文中使用术语“甲脒基(carbamimidoyl)”指式的基团，其中箭头规定了连接点。
式I及其子式的化合物包含至少一个不对称中心，因此可以不同的立体异构形式存在。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个对映体及其非外消旋混合物。当要求化合物作为单个对映体时，其可通过立体定向合成获得，通过最终产物或任何方便的中间体的拆分获得，或依据手性层析法获得，因为每一个都是本领域已知的。最终产物、中间体或者原材料的拆分可以通过本领域已知的任何适当的方法实现。例如参见E.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)的有机化合物的立体化学(StereochemistryofOrganicCompounds)，该书关于立体化学以引用方式合并于此。
来自本发明化合物的不对称碳的键在本文中可以采用实线(—)、锯齿形线实楔线或虚楔线描绘。使用实线描绘来自不对称碳原子的键意味着表明意在包括以任何相对比例的所有可能的立体异构体，除非从上下文很清楚地意指具体的立体异构体。作为非限制性的例子，在含有一个不对称碳原子的化合物中描绘来自不对称碳原子的键的实线涵盖两种对映体的外消旋混合物。本文使用的术语外消旋表示两种对映体之间的1/1比率。使用实楔线或虚楔线描绘来自不对称碳原子的键意味着表明意在仅包括所显示的立体异构体。
作为非限制性的例子，式Ic的化合物(其中R1’是H,R1不是H且表示连接R1与哌嗪部分的键的键a画成虚楔线)是式A的立体异构体。式Ic的化合物(其中R1’是H,R1不是H且键a画成实楔线)是式B的立体异构体。
本发明化合物也可以含有一个以上的不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘来自不对称碳原子的键意味着表明意在包括任何相对比例的所有可能的立体异构体，除非从上下文很清楚地意指具体的立体异构体。
本发明化合物可以是药学可接受的盐形式。式I化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。适当的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。例子包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和xinofoate(沙美特罗)盐。适当的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐(hemisalt)，例如，半硫酸盐和半钙盐。优选的药学可接受的盐包括盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和醋酸盐。
当本发明化合物包含酸性基团以及碱性基团时，本发明化合物也可以形成内盐，且这种化合物在本发明范围内。当本发明化合物包含供氢杂原子(例如NH)时，本发明也覆盖通过将所述氢原子转移到分子内的碱性基团或原子而形成的盐和/或异构体。
式I化合物的药学可接受的盐可通过以下方法中的一种或多种制备：
(i)使式I化合物和所需酸反应；
(ii)使式I化合物和所需碱反应；
(iii)通过从式I化合物的适当的前体中去除酸或碱-不稳定保护基，或通过用所需酸将适当的环状前体，例如内酯或者内酰胺开环；或
(iv)通过与适当的酸反应或利用适当的离子交换柱将式I化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂而回收。盐的电离度可以从完全电离到几乎不电离变化。
“溶剂化物”如在本文中使用来描述一种分子络合物，其含有本发明化合物和一种或多种药学可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
对式I化合物的所有提及物包括对其盐、溶剂化物、多组分络合物及其液态晶体的提及物。
本发明化合物包括如上定义的式I化合物，包括其所有的多晶型物和晶体惯态、其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)以及式I的同位素标记化合物。
另外，虽然通常，对于本发明化合物的盐来说，药学可接受的盐是优选的，应注意到本发明在最广的含义上也包括非药学可接受的盐，其例如可以用于分离和/或纯化本发明化合物。例如，与光学活性酸或碱形成的盐可用来形成非对映异构盐，所述非对映异构盐可使上述式I化合物的旋光异构体的分离变得容易。
通常本发明也覆盖式I化合物所有药学可接受的前体药物(predrug)和前药(prodrug)。
如在本文中使用术语“前药”意指式I化合物的药理学可接受的衍生物，例如酯，其体内生物转化产物是活性药物。前药的特征在于提高的生物利用度，且易于在体内代谢为活性物质。
如在本文中使用术语“前体药物”意指将被改变以形成药物种类的任何化合物，其中所述改变可以发生在体内或体外，且在该前体药物到达给药所指示的身体区域之前或之后发生。
术语“患者”是指温血动物，更优选人，其正在等待或接受医疗护理或者是或将是医疗操作的对象。
术语“人”是指两种性别和在任一发育阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成年人)的受试者。
如在本文中使用术语“治疗”意指包括缓解或消除病症或疾病和/或其伴随的症状。
如在本文中使用术语“预防”意指这样的方法：其延缓或阻止病症或疾病和/或其伴随的症状发生、阻止患者获得病症或疾病、或减少患者获得病症或疾病的风险。
如在本文中使用术语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)意指足以在给药个体中达到所需治疗或预防效果的活性剂或者活性成分(例如，NK-3拮抗剂)的量。
术语“给药”或其变体(例如“施用”)意指将活性剂或者活性成分(例如，NK-3拮抗剂)，单独或作为药学可接受组合物的一部分，提供给待治疗或预防其病症、症状或者疾病的患者。
通过“药学可接受”意指药物组合物的成分彼此相容且对患者无害。
如在本文中使用术语“拮抗剂”意指在与激动剂(例如，内源性配体)相同的部位处与受体竞争性地或非竞争性地结合，但不会激活由所述受体的活性形式所引起的细胞内反应的化合物。拮抗剂因此抑制由激动剂所诱发的细胞内反应。
如在本文中使用术语“性激素依赖性疾病”意指由过多的、不适宜的或不受调节的性激素产生所加重的或所引起的疾病。在男性中此类疾病的例子包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发。在女性中此类疾病的例子包括但不限于子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症(卵巢癌、乳腺癌)、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS),HAIR-AN综合征(雄激素增多症,胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)。
如在本文中使用术语“精神障碍”意指影响精神的一组疾病。这些疾病改变患者清晰地思维、做出正确判断、情绪化地反应、有效地沟通、理解现实和适宜地举止的能力。当症状严重时，患有精神障碍的患者难以与现实保持联系，并经常不能满足日常生活的一般需求。精神障碍包括，但不限于，精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性精神障碍、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、由于一般医疗状况引起的精神障碍、物质诱发型精神障碍或未另外详细说明的精神障碍(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(精神疾病诊断和统计学手册)，第四版，AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.1994)。
如在本文中使用“药物载体”意指用作溶剂或稀释剂的载体或惰性介质，药物活性剂在其中配制和/或施用。药物载体的非限定性例子包括霜、凝胶、洗液、溶液和脂质体。
参考下面的实施例将更好地理解本发明。这些实施例意在代表本发明的具体实施方案，而非限制本发明的范围。
化学实施例
除非另外指明，所有温度以℃表示，所有反应在室温下(RT)进行。
分析性薄层层析法(TLC)用于监控反应，制定快速层析条件并检验中间体或最终产物的纯度。所使用的TLC板是MerckTLC铝板硅胶60F254。使用室温下紫外线照射(波长＝254nm)或者使用在160℃加热的购买自VWRInternational的丙-2-醇中的0.1％溴甲酚绿显色剂或者用在160℃加热的KMnO4显示剂显示TLC板。通过将3g的高锰酸钾、20g的碳酸钠、0.5g的氢氧化钠溶解在100mL的蒸馏水中来制备KMnO4TLC显示剂。
使用电喷射离子化法(ESI)在AgilentLCMS上获得HPLC-MS光谱。Agilent仪器包括自动进样器1200、二元泵1100、5波长检波器1100和6100单四级杆(SingleQuad)。所使用的柱子是XBridgeC18，4.6×50mm，3.5μm。
洗脱液是溶液A(0.1％的TFA水溶液)和溶液B(0.1％的TFA的ACN溶液)的混合物。以流速2mLmin-1使用以下梯度：梯度A：保持5％溶液B的初始条件1min，在4min内线性增加至95％的溶液B，在95％保持1min，在0.5min内回到初始条件并保持1min；梯度B：保持5％溶液B的初始条件1min，在10min内线性增加至60％，在0.5min内线性增加至95％，在95％保持3min，在0.5min内回到初始条件并保持1min。
通过手动或自动(自动进样器1100)注射在Agilentll00(二元泵和5波长检测器)上测定对映体过量(ee)。所使用的柱子是等度方式的CHIRALPAKIACHIRALPAKIB或者CHIRALPAKIC。根据所得到的对映体或者非对映异构体的分离情况，选择洗脱液混合物。常见的混合物是：
-己烷和乙醇(0.1％DEA)
-己烷和异丙醇(0.1％DEA)
-己烷和乙酸乙酯(0.1％DEA)
-己烷和二氯甲烷(0.1％DEA)
-庚烷和THF(0.1％DEA)
制备性HPLC纯化在来自Waters的Fractionlynx仪器上进行。该仪器由馏分收集器、2767样品管理器、泵控制模块II、515HPLC泵、2525二元梯度模块、开关阀、2996光电二极管阵列检测器和MicromassZQ组成。所使用的柱子是WatersSunfireC18。洗脱液是溶液A(0.1％的TFA的水溶液)和溶液B(0.1％的TFA的ACN溶液)的混合物。根据样品中存在的杂质调整梯度，以允许杂质和靶化合物之间的充分分离。
通过手动注射，使用等度方式的CHIRALPAKIA或者CHIRALPAKIB柱在Agilent1100仪器(二元泵和5波长检波器)上进行手性制备性HPLC纯化。根据通过分析方法获得的对映体或者非对映异构体的分离情况选择洗脱液混合物。常见的混合物与用于测定对映体过量的那些相同。
1H和13CNMR光谱记录在BrukerARX300MHz上。化学位移以百万分之一表示(ppm，δ单位)。偶联常数以赫兹单位(Hz)表示。裂分图形描述明显的多样性并被记作s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)或br(宽峰)。
溶剂、试剂和原材料是从众所周知的化学供应商处购买的，例如SigmaAldrich、AcrosOrganics,Fluorochem、Eurisotop、VWRInternational、Sopachem和Polymerlabs并使用下列的缩写：
ACN:乙腈,
DCM:二氯甲烷,
DMF:N,N-二甲基甲酰胺,
EtOAc:乙酸乙酯,
EtOH:乙醇,
MeOH:甲醇,
IPA:异丙醇,
RT:室温,
Y:收率,
g:克,
mg:毫克,
L:升,
mL:毫升,
μL:微升,
mol:摩尔,
mmol:毫摩尔,
h:小时,
mn或min:分钟，
TLC:薄层层析,
MW:分子量,
eq:当量,
μW或μ波:微波,
THF:四氢呋喃,
Ac:乙酰基,
ee:对映体过量,
tBu:叔丁基
P:由HPLC-MS在254nm或215nm处测定的UV纯度,
SPE:固相萃取,
rt:停留时间.
DEA:二乙胺,
HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐,
TFA:三氟乙酸,
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
TMS:三甲基硅烷基,
CDI:羰基二咪唑,
rm或RM:反应混合物,
dba:二亚苄基丙酮,
X-Phos:2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基,
THP:四氢吡喃,
Boc:叔丁氧基羰基,
DPPF:二苯基膦二茂铁。
下面公开的中间体和化合物使用购自CambridgeSoft(Cambridge,MA,USA)的ChemDrawUltra12进行命名。
一般合成方案
本发明的大部分化合物使用方案1中所述的方法学合成。手性化合物通过使用手性HPLC纯化或通过采用适宜的手性哌嗪酮(ketopiperazine)构造块获得。
方案1:用于制备本发明的大多数化合物的一般合成方案
哌嗪酮1.1用Boc基团保护并通过使用Meerwein试剂(即,Et3OBF4)转化成亚氨醚1。酯1.2通过其与肼的反应以N-Boc-保护的形式(即1.2→2,条件a)的形式或无保护的形式(即1.2→2,条件b)随后转化成酰肼2。由此产生的酰肼和上面提及的亚氨醚之间的缩合反应在热回流条件下进行，或通过采用微波辐射来进行。在使用微波辐射进行的反应的情况下，在缩合反应期间发生N-Boc脱保护，因此不需要进行脱保护步骤(即方案1中的1+2→3)。然而，当在加热条件下进行缩合反应时，需要引入脱保护步骤(即1+2→1.3→3)。三唑并哌嗪中间体1.5中的胺通过与适宜的酸性氯化物反应或通过与适宜的活化酯反应(即，分别为条件A和B)的酰化提供最终的目标结构。此合成方法用于本发明中所述的大部分化合物。
一般方法A:
一般方法A是用于合成亚氨醚中间体1(参见方案1)的通用步骤，并使用3-乙氧基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1a的实施例在以下详述该方法。
方案2:3-乙氧基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
步骤1:3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯2.2的合成
在搅拌和在冰浴上冷却的条件下向在无水二氯甲烷(100mL)中的哌嗪-2-酮2.1(5g,0.05mol)悬浮液分批加入Boc2O(10.9g,0.05mol)。反应混合物在20℃搅拌过夜(在反应开始时观察到气体溢出),期间形成均匀的溶液。蒸发溶剂，并在40-50℃将固体残余物真空干燥(10-15mmHg)至恒重，从而得到2.2。收率:100g(100％)。
步骤2:5-乙氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1a的合成
在搅拌和在冰浴上冷却的条件下向在无水二氯甲烷(20mL)中的2.2(2g,0.01mol)溶液分批加入固体三乙基氧鎓四氟硼酸盐(2.3g,0.012mol)。在添加结束后，移除冷却，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后在冰浴上冷却的条件下向得到的轻微浑浊溶液分批加入20％K2CO3水溶液从而达到pH8-9。形成的四氟硼酸钾沉淀物通过过滤移除，并在滤器上用二氯甲烷洗涤。将滤液置于分液漏斗中，并分离有机层。水层用二氯甲烷萃取(3×10mL),并将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩。向残余物加入己烷，并将获得的混合物在冰箱中静置～4h。形成的沉淀物使用硅藻土(Celite)薄垫通过过滤移除，并蒸发滤液。获得的粘稠微黄色油在40-50℃真空干燥(10-15mmHg)～6h从而得到标题中间体1a。收率:2.03g(88％)。1HNMR(CDCl3):δ:4.1ppm(q,2H),3.85(s,2H),3.5ppm(m,1H),3.35ppm(t,2H),1.45ppm(s,9H),1.3ppm(t,3H).
备选地，一般方法A如下进行:
步骤1:3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯2.2的合成
向哌嗪-2-酮2.1(5.0g,33.2mmol)在市售无水CH2Cl2(100mL)中的溶液中在N2和RT条件下加入NEt3(5.1mL,35.5mmol)。搅拌10min后，采用冰浴将RM.冷却至0℃并一次性加入Boc2O(8.33g,38.2mmol)。然后RM.在RT下搅拌1h。混合物用50mLCH2Cl2稀释并用HCl0.5M(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸镁干燥,过滤和浓缩至恒重得到为黄色油的2.2。收率:7.1g(100％)。LCMS和1HNMR数据与上述的那些一致。
步骤2:5-乙氧基-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯1a的合成
在0℃向预先制备的三乙基氧鎓四氟硼酸盐(2.3g,0.012mol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入2.2(2g,0.01mol)。在添加结束后，移除冰浴，并使反应混合物升温至室温，并搅拌另外1小时(通过LC-MS监控反应进程)。在反应结束时，向反应混合物中缓慢地加入饱和NaHCO3溶液(500mL)，并将其搅拌5min。分离有机层，并用二氯甲烷进一步萃取水层。合并的有机层随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中进一步干燥以获得为粘稠黄色油的标题中间体1a。收率:2.03g(88％)。1HNMR(CDCl3):δ:4.1ppm(q,2H),3.85(s,2H),3.5ppm(m,1H),3.35ppm(t,2H),1.45ppm(s,9H),1.3ppm(t,3H)。
使用一般方法A由特定的试剂也制备了下列的中间体：
中间体1b:3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸(R)-叔丁酯,
中间体1c:3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸(S)-叔丁酯,
中间体1d:3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯,
中间体1e:3-乙氧基-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯,
中间体1f:3-乙氧基-2-异丙基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯,
中间体1g:3-乙氧基-2-(2-羟基乙基)-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯,
中间体1h:3-乙氧基-2,2-二甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯,
中间体1i:3-乙氧基-6-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯,
中间体1j:3-乙氧基-5-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯。
一般方法B:
一般方法B是用于合成肼中间体2的通用步骤，并使用喹啉-2-碳酰肼2a的实施例在以下详述。
方案3:喹啉-2-碳酰肼2a的合成
步骤1:喹啉-2-甲酸甲酯3.2的合成
向冰冷却的喹啉-2-甲酸3.1(10g,0.0578mol)在100mL无水甲醇的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(20g,0.173mol)。添加结束后，混合物加热至回流2h。然后溶剂减压蒸发至干并用100mL10％K2CO3水溶液处理。混合物用乙酸乙酯萃取；合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并蒸发至干得到喹啉-2-甲酸甲酯。收率:10.1g(93％)。
步骤2:喹啉-2-碳酰肼2a的合成
喹啉-2-甲酸甲酯3.2(10.1g,0.054mol)溶解在50mL乙醇中并加入水合肼(8.1g,0.16mol)。混合物加热至回流1h并冷却至RT，在该温度下形成沉淀物。将混合物浓缩至体积的大约1/3，并滤出沉淀物，用小体积的乙醇洗涤得到被1/2当量的乙醇溶剂化的中间体2a。收率10g(99％)。1HNMR(DMSO-d6):δ:9.95ppm(s,1H),8.55(d,1H),8.1ppm(d,2H),8.05ppm(d,1H),8.85ppm(t,1H),7.65ppm(t,1H),4.6ppm(s,2H),4.3ppm(t,0.5H),4.4ppm(q,1H),1.05ppm(q,1.5H).
在一个实施方案中，使用5至20当量的水合肼来进行此反应。
使用一般方法B由特定的试剂也制备下列的中间体：
中间体2b:6-氯吡啶甲酰肼,
中间体2c:6-甲基吡啶甲酰肼,
中间体2d:异喹啉-3-碳酰肼,
中间体2e:8-氟喹啉-2-碳酰肼,
中间体2f:8-氯喹啉-2-碳酰肼,
中间体2g:2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2h:6-苯基吡啶甲酰肼,
中间体2i:4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-碳酰肼,
中间体2j:苯并[d]噻唑-2-碳酰肼,
中间体2k:2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2l:2-(4-氯苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2m:2-(4-氟苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2n:2-(哌啶-1-基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2o:2-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2p:2-(2,4-二氯苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2q:2-(3,5-二氯苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2r:6-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酰肼,
中间体2s:6-吗啉代吡啶甲酰肼,
中间体2t:6-(三氟甲基)吡啶甲酰肼,
中间体2u:2-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2v:2-(3-氯苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2w:2-苯基唑-4-碳酰肼,
中间体2x:2-(2-氯苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2y:5-甲基-2-苯基噻唑-4-碳酰肼,
中间体2z:3-苯基-1,2,4-二唑-5-碳酰肼,
中间体2a1:5-苯基-1,2,4-二唑-3-碳酰肼,
中间体2b1:3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-碳酰肼,
中间体2c13-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-碳酰肼,由使用一般方法E获得的中间体5a合成,
中间体2d1:5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-碳酰肼,由5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯合成，后者的制备公开在J.Med.Chem.1995,38,2196中,
中间体2e1:2-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2f1:2-(4-氯苄基)噻唑-4-碳酰肼
中间体2g1:2-(对甲苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2h1:2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2i1:2-(3-氟苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2j1:3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-碳酰肼,
中间体2k1:3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼,
中间体2l1:2-(4-溴苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2m1:2-(吡啶-4-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法F获得的中间体6b合成,
中间体2n1:2-(喹啉-2-基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2o1:1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼,
中间体2p1:2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2q1:1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-碳酰肼,
中间体2r1:2-(吡啶-2-基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2s1:2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法F获得的中间体6d合成
中间体2t1:2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法F获得的中间体6e合成,
中间体2u1:2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7b合成,
中间体2v1:2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-碳酰肼,
中间体2w1:2-(4-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7c合成,
中间体2x1:2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7d合成,
中间体2y1:2-(哌啶-1-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7e合成,
中间体2z1:2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7f合成,
中间体2a2:2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7g合成,
中间体2b2:1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼,
中间体2c2:1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼,由使用一般方法H获得的中间体8a合成,
中间体2d2:2-异丁基噻唑-4-碳酰肼,由2-异丁基噻唑-4-甲酸乙酯合成,后者使用Ciufolini,等人在JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804–3805中报道的方法学由3-甲基丁烷硫代酰胺获得,
中间体2e2:2-(2-(2-甲氧基乙基)吗啉代)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7h合成,
中间体2f2:2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7i合成,
中间体2g2:2-(2,5-二甲基吗啉代)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7i合成,
中间体2h2:2-(2-羟基苯基)噻唑-4-碳酰肼,由2-(2-羟基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯合成,后者使用Ciufolini,等人在JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804–3805中报道的方法学由2-羟基硫代苯甲酰胺获得,
中间体2i2:2-(2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7k合成,
中间体2j2:2-(2,2-二甲基吗啉代)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7l合成,
中间体2k2:3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼,
中间体2l2:2-(2-甲基吗啉代)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7m合成,
中间体2m2:2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7n合成,
中间体2n2:5-甲基噻唑-4-碳酰肼,
中间体2o2:2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)噻唑-4-碳酰肼,由使用一般方法G获得的中间体7o合成,
中间体2p2:2-(2-溴苯基)噻唑-4-碳酰肼,由2-(2-溴苯基)噻唑-4-甲酸乙酯合成,后者使用Ciufolini,等人在JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804–3805中报道的方法学由2-溴硫代苯甲酰胺获得,
中间体2q2:2-(3-溴苯基)噻唑-4-碳酰肼,由2-(3-溴苯基)噻唑-4-甲酸乙酯合成,后者使用Ciufolini,等人在JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804–3805中报道的方法学由2-溴硫代苯甲酰胺获得,
一般方法C:
一般方法C是用于合成三唑并哌嗪中间体3的通用步骤，并使用(R)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐3a的合成在以下详述。
方案4:(R)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐的合成
步骤1:8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸(R)-叔丁酯4.2的合成
向肼2-苯基噻唑-4-碳酰肼4.1(100mg,0.4mmol)在乙醇(7mL)的溶液中加入3-乙氧基-2-甲基-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸(2R)-叔丁酯1b(75mg,0.34mmol)。向此反应混合物施加微波辐射(110℃,220psi)25h。然后溶剂蒸发至干并将残余物在硅胶上使用CH2Cl2-乙酸乙酯(5:1→5:2+MeOH从1％至5％)纯化。收率:50mg4.2+40mgde-Boc产物3a。综合收率:76％。％.LCMS:P＝96％,rt＝1.86mn,m/z＝398,298。
步骤2:(R)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐3a的合成
在前面步骤中获得的化合物4.2(50mg,0.125mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，向其中加入0.3mL二烷中的HCl4M。混合物在50℃搅拌过夜。冷却至RT后，加入10mL二乙醚。过滤沉淀物以得到标题中间体。收率:42mg,99％.LCMS:P＝100％,rt＝1.08mn,m/z＝298。1HNMR(DMSO-d6):δ:8.3ppm(s,1H),8.05ppm(m,2H),7.55ppm(m,3H),4.5ppm(m,1H),4.25-4.05ppm(m,2H),3.3ppm(m,1H),2.95-3.1ppm(m,1H),2.8ppm(brs,1H),1.95ppm(d,3H)。
一般方法C的变型在下面使用2-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑3q1的实施例详述。
方案4:2-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑的合成
步骤1:3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯4的合成
向肼2m(1.65g,6.95mmol)在无水乙醇(15mL,～0.5M)中的溶液中一次性加入亚氨醚1d(1.69g,6.95mmol)。反应混合物然后在回流下搅拌。45h后(通过LC-MS几乎完全转化),蒸发溶剂至干并将残余物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH混合物(0％至4％MeOH)作为洗脱剂纯化，得到为黄色固体的4’。收率:2.1g(73％)。LCMS:P＝92％,rt＝4.4mn,m/z＝416.1HNMR(CDCl3):δ:8.11ppm(s,1H),7.97ppm(t,2H),7.20ppm(t,2H),4.75(m,1H),4.52(m,1H),4.23(dt,1H),4.17(m,1H),3.48(dt,1H),1.64ppm(d,3H),1.51ppm(s,9H).
步骤22-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑3q1的合成
向Boc-三唑并-哌嗪4’(2.17g,5.22mmol)在异丙醇(150mL)中的溶液中一次性加入1,4-二烷中的HCl4M溶液(26.1mL,104mmol)。反应混合物在60℃搅拌并通过LC-MS监控反应进程。
1h后(通过LC-MS完全转化)，使反应混合物冷却至室温，然后用冰浴进一步冷却至0℃。随即加入150mLEt2O。搅拌15min后，滤出沉淀物，并真空干燥得到为灰白色固体的3q1。收率:1.313g(72％)。LCMS:P＝98％,rt＝3.3mn,m/z＝316.1HNMR(CD3OD):δ:8.57ppm(s,1H),8.15ppm(t,2H),7.30ppm(t,2H),5.22(m,1H),5.08(q,1H),4.13(m,1H),3.77(m,1H),3.12(m,1H),1.94ppm(d,3H).
如上面的方案4’中所述，为实现缩合步骤以形成三唑并哌嗪中间体的热回流的替代步骤必需使用微波辐射。这些反应在无水乙醇中运行，并且一般应用下列的条件(CEMDiscover):300Wμ波(143℃)，采用空气冷却。
使用一般方法C由特定的试剂和中间体也制备下列的中间体:
中间体3b:3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3c:4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉二盐酸盐,
中间体3d:3-(5-氯吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3e:3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3f:8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3g:3-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)异喹啉盐酸盐,
中间体3h:2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)喹啉盐酸盐,
中间体3i:8-氟-2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)喹啉盐酸盐,
中间体3j:8-氯-2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)喹啉盐酸盐,
中间体3k:4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑盐酸盐,
中间体3l:3-(6-苯基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3m:2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑盐酸盐,
中间体3n:2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑盐酸盐,
中间体3o:2-苯基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3p:4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑盐酸盐,
中间体3q:2-(2,4-二氟苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3r:2-(2,3-二氯苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3s:2-(4-氯苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3t:2-(4-氟苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3u:2-(哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3v:2-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3w:2-(2,4-二氯苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3x:2-(3,5-二氯苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3y:3-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3z:4-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉二盐酸盐,
中间体3a1:3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3b1:2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3c1:4-(8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐,
中间体3d1:2-(3-氯苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3e1:4-(8-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐,
中间体3f1:(R)-8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3g1:4-(4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉二盐酸盐,
中间体3h1:2-苯基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)唑盐酸盐,
中间体3i1:4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基唑,
中间体3j1:2-(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)乙醇盐酸盐,
中间体3k1:4-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3l1:2-(2-氯苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3m1:4-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐,
中间体3n1:2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)喹啉盐酸盐,
中间体3o1:4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐,
中间体3p1:(R)-2-(4-氯苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3q1:2-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3r1:(R)-2-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3s1:5-甲基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-苯基噻唑盐酸盐,
中间体3t1:2-(2-氯苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3u1:2-(2,4-二氟苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3v1:5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-苯基-1,2,4-二唑盐酸盐,
中间体3w1:2-(4-氟苯基)-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3x1:2-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3y1:(S)-8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪,
中间体3z1:(S)-2-(4-氟苯基)-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑,
中间体3a2:(S)-4-(4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉,
中间体3b2:5-苯基-3-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-二唑盐酸盐,
中间体3c2:3-苯基-5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-二唑盐酸盐,
中间体3d23-(4-氟苯基)-5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-二唑盐酸盐,
中间体3e2:3-(2,4-二氟苯基)-5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-二唑盐酸盐,
中间体3f2:3-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐,
中间体3g2:2-(2-氟苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3h2:2-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3i2:2-(4-氯苄基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3j2:4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-(对甲苯基)噻唑盐酸盐,
中间体3k2:4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑盐酸盐,
中间体3l2:2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3m2:2-(2-甲氧基苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3n2:2-(3-氟苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3o2:2-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3p2:3-(4-氟苯基)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-二唑盐酸盐,
中间体3q2:3-苯基-5-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑盐酸盐,
中间体3r2:2-(4-溴苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3s2:2-(吡啶-4-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3t2:2-(喹啉-2-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3u2:3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐,
中间体3v2:N,N-二甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯胺二盐酸盐,
中间体3w2:3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐,
中间体3y2:2-(吡啶-2-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3z2:2-(嘧啶-2-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3a3:2-(吡嗪-2-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3b3:4-(4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)吗啉盐酸盐,
中间体3c3:2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3d3:2-(4-(哌啶-1-基)苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3e3:2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3f3:2-(哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3g3:2-(吡咯烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3h3:2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑二盐酸盐,
中间体3i3:3-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3j3:3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐,
中间体3k3:2-异丁基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3l3:2-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉盐酸盐,
中间体3m3:2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3n3:2,5-二甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉盐酸盐,
中间体3o3:2-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯酚盐酸盐,
中间体3p3:2,6-二甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉盐酸盐,
中间体3q3:2,2-二甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉盐酸盐,
中间体3r3:3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3s3:2-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)吗啉盐酸盐,
中间体3t3:2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3u35-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3v32-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑盐酸盐,
中间体3w3:8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪二盐酸盐,
中间体3x3:2-(2-溴苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑,
中间体3y3:2-(3-溴苯基)-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑,
一般方法D:
一般方法D是用于合成3-苯基-吡唑-5-甲酸中间体4的通用步骤，并在下面使用3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸4a和5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸4b的合成举例说明。
方案5:中间体4a和4b的合成
步骤1:4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯5.2的合成
向t-BuOK(0.05mol,5.6g)在苯(200mL)中的溶液中逐滴加入3,4-二氯苯乙酮5.1(0.05mol,9.45g)和草酸二乙酯(0.055mol,8.1g)的苯(50mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌8h，然后向混合物加入10％HCl水溶液(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过柱层析使用二氯甲烷作为洗脱剂纯化得到标题化合物。收率:7.5g(52％)。
步骤2:3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯5.3和5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯5.4的合成
向化合物5.2(0.035mol,10.2g)在乙醇(100mL)中的溶液中加入一甲基肼(0.0353mol,1.63g)并将得到的混合物回流2h，随后在RT搅拌过夜。混合物然后蒸发至干，且由此获得的粗产物进行柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷2:3)。这得到3.68g化合物5.3(Rf＝0.8)和3.28g化合物5.4(Rf＝0.6)。由此获得的区域异构体的结构归属基于N-甲基质子和吡唑环中的季碳之间2D-NOESY光谱中的NOE和2D-1H-13C-HMBC光谱中的1H-13C偶联常数来完成。
步骤3:3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸4a和5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸盐酸盐4b的合成
3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯4a的合成
化合物5.3(0.0123mol,3.68g)和氢氧化钠(2g)溶解在水-乙醇(1:1v/v,300mL)溶液中。混合物回流3h，然后蒸发大部分乙醇。由此获得的混合物的pH通过添加10％HCl而调整至pH3，由此形成沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤并风干得到化合物5.5。收率:3.05g(91.6％)。LCMS:P＝97.5％,rt＝1.86mn,m/z＝271.1HNMR(DMSO-d6):δ:13.5ppm(brs,1H),8.05ppm(s,1H),7.8ppm(d,1H),7.6ppm(d,1H),7.4ppm(s,1H),4.15ppm(s,3H).
5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯4b的合成
化合物5.4(10.08mmol,3.24g)在浓HCl50mL/水75mL/二烷125mL的混合物中回流3h。蒸发挥发物直至形成沉淀物，过滤沉淀物，用水洗涤并风干以得到为HCl盐的产物5.6。收率:2.79g(90％)。LCMS:P＝95％,rt＝1.67mn,m/z＝271.1HNMR(DMSO-d6):δ:7.9ppm(s,1H),7.75ppm(d,1H),7.6ppm(d,1H),6.95ppm(s,1H),3.9ppm(s,3H)。
使用一般方法D由特定的试剂和中间体也制备下列的中间体:
中间体4c:3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸,
中间体4d:3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸,
中间体4e:3-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸,
中间体4f:3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸,
中间体4g:3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸,
中间体4h:3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸,
中间体4i:5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸.
一般方法E:
一般方法E是用于合成3-苯基-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯中间体1.2的通用步骤，并在下面使用3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯5a的合成来举例说明。
方案6:中间体5a的合成
步骤1:2,4-二氟-N'-羟基苯甲脒5.2的合成
向2,4-二氟苄腈5.1(1g,7.2mmol)和盐酸羟胺(1g,14.4mmol)在市售无水EtOH(5mL)中的溶液中在N2下在RT在2min内逐滴加入NEt3(2mL,14.4mmol)。混合物在回流下搅拌过夜。然后使混合物冷却至RT并浓缩。获得的白色固体在下一步骤中以粗制状态使用。收率:3.52g(定量)。LCMS:P＝33％,rt＝0.84mn,m/z＝173。
步骤2:3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯5a的合成
向2,4-二氟-N'-羟基苯甲脒5.2(3.52g,33％纯度,最大7.2mmol)和吡啶(2.32mL,28.7mmol)在无水CH2Cl2中的溶液中在N2下在RT在5min内逐滴加入乙基乙二酰氯酯(1.27g,9.32mmol)。混合物在回流下搅拌。1h30后，将反应混合物浓缩并在硅胶上使用CH2Cl2纯化，得到1.414g为无色油的标题产物5a。收率:1.414g(78％)。LCMS:P＝94％,rt＝4.21mn,m/z＝255,277(M+Na).
一般方法F:
一般方法F是用于合成2-吡啶基-噻唑-4-甲酸甲酯中间体1.2的通用步骤，并在下面使用甲基2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸甲酯6a的合成举例说明。
方案7:中间体6a的合成
步骤1:噻唑-4-甲酸叔丁酯7.2的合成
向噻唑-4-甲酸7.1(1g,7.2mmol)和羰基二咪唑(6.3g,38.7mmol)在市售无水DMF(50mL)中的溶液中在N2下在50℃下搅拌20min。然后立刻相继地加入叔丁醇(8.6g,116.0mmol)和DBU(5.8mL,38.7mmol)，且反应在60℃升温48h。然后使RM冷却至RT并使用HCl溶液(2M,～80mL)将pH调整至4。用水(250mL)稀释混合物并用Et2O萃取(3x100mL)。合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并在硅胶上使用DCM纯化得到为微黄色油的标题产物(47％)。收率:3.37g(47％)。LCMS:P＝98％,rt＝3.65mn,m/z＝186.
步骤2:2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸叔丁酯7.3的合成
向在市售无水DMF(6mL)中相继加入噻唑-4-甲酸叔丁酯7.2(256mg,1.62mmol)、无水碳酸铯(1g,3.24mmol)和2-溴-吡啶(300mg,1.62mmol)的溶液在RT在N2下加入Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)和(2-联苯基)二环己基膦(57mg,0.16mmol)。RM在110℃下加热过夜。然后使RM冷却至RT,在硅藻土垫上过滤并浓缩。残余物在硅胶上使用环己烷/EtOAc(5％至20％EtOAc)纯化，得到为黄色油的7.3。收率:340mg(80％)。LCMS:P＝96％,rt＝4.28mn,m/z＝263.
步骤3:2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸7.4的合成
向2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸叔丁酯7.3(340mg,1.3mmol)在市售无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中在RT下在N2下加入TFA(0.93mL,13mmol)。混合物在RT下搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，用NaHSO310％水溶液(5x25mL)、盐水(25mL)然后用水(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并蒸发得到为黄色油的标题产物。收率:250mg(94％)。LCMS:P＝93％,rt＝3.03mn,m/z＝207。
步骤4:2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸叔丁酯6a的合成
向2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸7.4(500mg,2.425mmol)在市售无水甲醇(10mL)中的溶液中立刻加入TMS-Cl(0.77mL,6.06mmol)。将RM加热至50℃过夜。减压浓缩RM.，并在下一步骤中使用粗制的残余物。收率:649mg(定量)。LCMS:P＝94％,rt＝4.07mn,m/z＝221。
也使用一般方法F由特定的试剂和中间体制备下列的中间体:
中间体6b:2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体6c:2-(喹啉-2-基)噻唑-4-甲酸甲酯
中间体6d:2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体6e:2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸甲酯。
一般方法G:
一般方法G是用于合成2-(4-杂环基苯基)噻唑-4-甲酸甲酯中间体1.2的通用步骤，并在下面使用2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯7a的合成举例说明。
方案8:中间体7a的合成
向在113℃加热的烘箱中预先干燥过夜的试管中在N2下连续地引入2-(4-溴苯基)噻唑-4-甲酸酯8.1(500mg,1.6mmol)、1-甲基哌嗪(0.21mL,1.9mmol)和无水碳酸铯(1.04g,3.0mmol)。然后加入市售的无水甲苯(10mL)，并将RM脱气(氩气鼓泡～5min)。
相继快速地加入Pd2(dba)3(73mg,0.08mmol)和X-Phos(76mg,0.16mmol)，并将混合物在回流下加热过夜。然后使反应混合物冷却至RT并加入EtOAc(50mL)。此混合物用盐水(30mL)洗涤，且水层进一步用EtOAc(30mL)萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(2％MeOH)纯化得到为黄色固体的标题产物。收率:374mg(71％)。LCMS:P＝92％,rt＝3.31mn,m/z＝332.
该一般方法也适用于从2-溴噻唑-4-甲酸甲酯起始合成2-杂环基噻唑-4-甲酸甲酯中间体。
使用一般方法G由特定的试剂和中间体也制备下列的中间体：
中间体7b:2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7c:2-(4-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7d:2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7e:2-(哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7f:2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7g:2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7h:2-(2-(2-甲氧基乙基)吗啉代)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7i:2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7j:2-(2,5-二甲基吗啉代)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7k:2-(2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7l:2-(2,2-二甲基吗啉代)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7m:2-(2-甲基吗啉代)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7n:2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
中间体7o:2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯,
一般方法H:
一般方法H是用于合成3-苯基吡唑-5-甲酸甲酯和5-苯基吡唑-3-甲酸甲酯中间体1.2的通用步骤，并在下面使用1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯8a和1-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯8b的合成举例说明。
方案9:中间体8a和8b的合成
向3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯9.1(250mg,1.24mmol)在市售无水丙酮(30mL)中的溶液中在RT在N2下立刻加入碳酸铯(806mg,2.47mmol)。搅拌10min后，立刻加入2-溴乙基-甲基醚(258mg,1.85mmol)。反应混合物回流2h，然后使其冷却并浓缩，用CH2Cl2(50mL)稀释，并用水(50mL)稀释。然后有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。残余物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(1％MeOH)纯化得到为浅黄色油的8a以及8b的混合物(～10％)。收率:359mg(71％)。LCMS:P＝100％,比率8a/8b＝9/1,8a:rt＝4.41mn,m/z＝261；8b.rt＝3.95mn,m/z＝261.
另外的合成方案
化合物n°283、289、290、291、292的合成根据方案10进行。
方案10:化合物n°283、289、290、291、292的合成
硫代酰胺10.1与3-溴-2-氧代丙酸乙酯缩合得到噻唑酯中间体10.2，后者进一步转化为噻唑基酰肼10.3。10.3与亚氨醚1的缩合提供苯胺10.4，后者可以进一步转化为N-甲基磺酰基苯胺10.5a或二甲基苯胺10.5b。Boc脱保护后酰化得到化合物10.7a和10.7b。二-酰化产物10.7a可以在苯胺部分上脱酰基以提供目标化合物10.8。
化合物n°293的合成根据方案11进行。
方案11:化合物n°293的合成
硼酸12.1使用Suzuki偶联与12.2反应，得到12.3。后者在Pd/C的存在下通过氢化还原，得到12.4,后者进一步酰化得到所需的化合物n°293。
实施例1:化合物n°45的合成
下面使用化合物n°45的合成详述用于合成本发明的三唑并哌嗪化合物的通用步骤：
化合物n°45:(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
方案12:(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(化合物n°45)的合成
向中间体3a(80mg,0.27mmol)在7mLDCM中的溶液中加入Et3N(68mg,0.67mmol)，然后加入4-氟苯甲酰氯6.1在DCM(43mg,0.27mmol)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌2h。反应混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发大约3/4的挥发物。加入二乙醚，过滤沉淀物并干燥得到标题化合物。收率:68mg,60％。LCMS:P＝100％,rt＝1.96mn,(M+H)+:420.1；手性:7.22mn,ee＝91％.1HNMR(DMSO-d6):δ:8.4ppm(s,1H),8.05ppm(m,2H),7.6ppm(m,2H),7.5ppm(m,3H),7.35ppm(t,2H),5.7ppm(brm,1H),4.8ppm(dd,1H),4.3ppm(m,1H),4.1ppm(brm,1H),3.7ppm(m,1H),1.6ppm(d,3H).
实施例2至84:
实施例1中详述的通用步骤用于从适宜的中间体或商业可得试剂起始制备实施例2至84中的化合物。实施例n°、化合物n°、化合物名称、三唑并哌嗪中间体3和酰基氯中间体4列在下面的表2A中。
表2A
实施例85:化合物n°87通过使用已知的磺酰化条件使中间体3h和4-氟苯基磺酰氯反应来合成。
实施例87至111:
实施例1中详述的通用步骤用于从适宜的中间体或商业可得试剂起始制备实施例87至111中的化合物。实施例n°、化合物n°、化合物名称、三唑并哌嗪中间体3和羧酸酰基氯中间体4列在下面的表2B中。
表2B
注意到从手性中间体3的合成可获得具有低对映体过量的化合物。因此从外消旋构造块3合成本发明的化合物并通过手性制备性HPLC进行进一步的纯化是有利的。
实施例112:化合物n°166的合成
在下面使用化合物n°166:(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的合成详述用于合成本发明的三唑并哌嗪化合物的通用步骤的变型：
方案13:(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(化合物n°166)的合成
向中间体3o1(500mg,1.50mmol)在20mL无水DCM中的溶液中加入4-氟苯甲酰氯6.1(261mg,1.65mmol)和Et3N(0.625mL,455mg,4.49mmol)。反应混合物搅拌2h。随后反应混合物用水洗涤，萃取的有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。此后浓缩挥发物，并加入二乙醚以沉淀产物。滤出的沉淀物然后在真空中干燥。收率:630mg,100％。LCMS:P＝100％,rt＝8.2min,(M+H)+:420.1.1HNMR(CDCl3):δ:8.3ppm(s,1H),8.0ppm(m,2H),7.5ppm(m,5H),7.2ppm(t,2H),5.7ppm(brm,1H),5.0ppm(dd,1H),4.4ppm(m,1H),3.5ppm(m,1H),1.6ppm(d,3H).
实施例112中详述的通用步骤变型用于从适宜的中间体或商业可得试剂起始制备实施例113至257中的化合物。
实施例n°、化合物n°、化合物名称、三唑并哌嗪中间体3和酰基氯中间体4列在下面的表2C中。
表2C
生物学实施例
图1显示了单次静脉内10mg/kg剂量的化合物n°156对去势雄性大鼠中LH血清水平的作用，在给药后60min和120min测量。LH激素水平表示为均值±S.E.M.(**p<0.001vs.基线,通过单因素方差分析和邓奈特事后比较检验(Dunnett'sposthoc)确定).
图2显示了单次静脉内剂量的化合物n°144(10mg/kg)、化合物71(15mg/kg)和化合物114(20mg/kg)对去势雄性大鼠中LH血清水平的作用，在给药后60min测量。LH激素水平表示为均值±S.E.M.(**p<0.001vs.基线,通过单因素方差分析和邓奈特事后比较检验确定).
图3显示了单次静脉内20mg/kg剂量的化合物n°156对性腺完整的雄性大鼠中睾酮血浆水平的作用(N＝5只大鼠/组)。血浆睾酮水平表示为给药后420min内的综合睾酮反应(AUC)。
竞争性结合测定法
本发明的化合物对速激肽受体的亲和力通过测量本发明的化合物从其特异性结合位点置换放射性标记配体的能力来测定。
采用人NK-3受体的 3 H-SB222200结合竞争测定
本发明的化合物抑制NK-3受体选择性拮抗剂SB222200的结合的能力通过体外放射性标记配体结合测定来评估。从表达人NK3受体的中国仓鼠卵巢重组细胞制备膜。膜与5nM3H-SB222200_(ARC)在pH7.4的HEPES25mM/NaCl0.1M/CaCl21mM/MgCl25Mm/BSA0.5％/皂苷10μg/ml缓冲液中和各种浓度的本发明化合物一起孵育。在过滤后通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)定量膜缔合的放射性来测定与受体结合的氚标记的SB222200的量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的化合物浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng和Prusoff,1973)(参见下表3中的结果)。
在表3中，采用本发明化合物使用3H-SB222200结合竞争测定获得的生物学结果以表格形式给出。在此表中，给出了计算的Ki。获得的Ki值(依照上面给出的方案)表示如下：“+++”意指Ki<500nM；“++”意指500nM<Ki≤1μM；“+”意指1μM<Ki≤5μM；“#”意指Ki>5μM。
表3
采用大鼠NK-3受体的[ 125 I]-His-MePhe7-神经激肽B结合竞争测定
本发明化合物对大鼠NK3受体的亲和力在表达大鼠NK3受体的CHO重组细胞中评价。由这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体:[125I]-His-MePhe7-神经激肽B(PerkinElmerCat#NEX285)。在pH7.4的25nMHEPES/1mMCaCl2/5mMMgCl2/0.5％BSA/10μg/ml皂苷中进行结合测定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约5μg蛋白/孔)、递增浓度(在测定缓冲液中稀释)的50μl化合物或参照配体(MePhe7-神经激肽B)和0.09nM[125I]-His-MePhe7-神经激肽B组成。将板在水浴中在25℃孵育60min，然后经GF/C滤器(PerkinElmer,6005174,在不含皂素的测定缓冲液中在室温下预浸渍2h)用过滤装置(PerkinElmer)过滤。在滤器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)来测量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的化合物浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和竞争实验得出(Cheng和Prusoff,1973)。
当在上述测定中测试时，本发明优选的化合物显示对大鼠NK-3受体的抑制常数(Ki)<50nM。
选择性测定
本发明化合物相对于其他的人NK受体—即NK-1和NK2的选择性被测定。
人NK1
本发明化合物对NK1受体的亲和力在表达人NK1受体的CHO重组细胞中评价。由这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体:[3H]P物质(PerkinElmerCat#NET111520)。在pH7.4的50mMTris/5mMMnCl2/150mMNaCl/0.1％BSA中进行结合测定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约5μg蛋白/孔)、递增浓度(在测定缓冲液中稀释)的50μl化合物或参照配体(P物质)和2nM[3H]P物质组成。将板在水浴中在25℃孵育60min，然后经GF/C滤器(PerkinElmer,6005174,在0.5％PEI中在室温下预浸渍2h)用过滤装置(PerkinElmer)过滤。在滤器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)来测量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体(IC50)的化合物浓度，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng和Prusoff,1973)。
人NK2
本发明化合物对NK2受体的亲和力在表达人NK2受体的CHO重组细胞中评价。由这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体:[125I]-神经激肽A(PerkinElmerCat#NEX252)。在pH7.4的25mMHEPES/1mMCaCl2/5mMMgCl2/0.5％BSA/10μg/ml皂苷中进行结合测定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约3.75μg蛋白/孔)、递增浓度(在测定缓冲液中稀释)的50μl化合物或参照配体(神经激肽A)和0.1nM[125I]-神经激肽A组成。将板在水浴中在25℃孵育60min，然后经GF/C滤器(PerkinElmer,6005174,在不含皂素的测定缓冲液中在室温下预浸渍2h)用过滤装置(PerkinElmer)过滤。在滤器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)来测量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的化合物浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng和Prusoff,1973)。
在以上NK-1和NK-2所述测定中测试的本发明化合物证明了在人NK-1受体和人NK-2受体处的低亲和力:与人NK-3受体相比Ki变化100-200倍。因此，根据本发明的化合物已经显示相对于NK1受体和NK2受体具有选择性。
在大鼠中评价化合物活性的体内测定法
本发明化合物对促黄体激素(LH)分泌和循环类固醇水平的抑制作用通过下面的生物学研究来测定。
去势雄性大鼠模型用于评价本发明化合物对促黄体激素(LH)循环水平的作 用
在人和啮齿类动物中，去势以允许增强的、持久的GnRH信号传导(signaling)和随后循环LH的升高已存在充分的先例。因此，在此动物模型中，LH作为测试化合物抑制GnRH信号传导途径的标志物在去势大鼠中被测量。
去势成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(150-175g,)购自Janvier(StBerthevin,France)。所有动物每笼3只圈养在温控室(22±2℃)中，50±5％相对湿度，和12小时光照/12小时黑暗的光周期(在6h00pm关灯)。使动物在研究前有2周的术后恢复。每天处理动物。无限制地提供标准饲粮和自来水。动物笼中的草垫每周更换一次。在研究当日，在开始试验前使动物适应操作室1小时的时间。
本发明化合物配制为10％DMSO、10％蓖麻油聚氧乙烯醚(CremophoreEL)和80％盐水溶液。
在基础采样(T0)后，单剂量的本发明化合物或载体经静脉内施用于大鼠。然后在给药后60min和120min时采血。经尾静脉放血获得血样，将血样吸入至含EDTA试管中，并立即离心。收集血浆样品并保存在-80℃冰箱中直至测定。血清LH水平使用来自IDS的放射免疫测定试剂盒(Liège,Belgium)测定。基线定义为初始的基础血样。
当在上述去势雄性大鼠模型中测试时，化合物n°144、71、156和114显著抑制GnRH-介导的LH升高(图1和2)。
此结果还显示根据本发明的化合物穿过血脑屏障并且它们能够阻断CNS中NK-3受体的作用。采用根据本发明的化合物获得的脑与血浆比值(B/P)通常大于0.1，表明有显著的脑穿透率。
性腺完整的成年雄性大鼠用于评价本发明化合物对循环睾酮水平的作用
性腺完整的成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(300-385gN＝5/组)被单独圈养在温控室(22±2℃)中，50±5％相对湿度，采用12小时光照/12小时黑暗的光周期(在6h00pm关灯)。无限制地为大鼠提供Purina大鼠饲粮(RalstonPurinaCo.,St.Louis,MO)和自来水。在戊巴比妥钠麻醉(50mg/kg,i.p.)下植入长期心内静脉套管。手术后，将大鼠直接放入隔离测试室中，并无限制地提供食物和水直至体重恢复至术前水平(至少5天的时间)。在测试当日，在开始采样前1.5h移走食物，并在实验结束时放回。在基础采血后，在时间＝0min时采用单剂量(20mg/kg)的化合物n°156或载体对自由运动的大鼠进行静脉注射。然后定期通过肝素化通道采集血液直至420min，并立即离心血液。收集血浆样品并保存在-80℃冰箱中直至测定。血浆睾酮水平使用放射免疫测定试剂盒(Immunotech)测定。
化合物n°156配制为40％DMA、50％PEG400和10％无菌水溶液。
当在性腺完整的雄性大鼠中测试时，化合物n°156在420分钟的测试期内显著地抑制血浆睾酮水平(图3)。

Claims (25)

1.式I的化合物:
及其药学可接受的盐，其中
Ar1是5元至6元芳基或杂芳基、3元至6元环烷基或C3-C6烷基,所述芳基、杂芳基或环烷基中的每一个任选地被一个或多个选自下列各项的基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氨基，或与所述芳基稠合的可以是一个或多个芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基；
L1是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基，条件是R2’与R2一起形成氧代取代基，或L1是羰基或磺酰基，或L1是–(C＝O)-CH2-，其中C＝O连接到哌嗪氮且CH2连接到Ar1；
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基的一个或多个基团取代；
R1’是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R2’是H或C1-C4烷基,或，当L1是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基时，R2’与R2一起形成氧代取代基；
R3是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
R3’是H或C1-C4烷基；
X1和X2是N，其中X1＝X2＝N；
L2是单键或羰基,
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基磺酰基烷基，或与所述杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基或芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；且其中，当：
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’是H，且
L1是羰基，且
L2是单键,且
Ar1是任选地被选自卤素、氰基、C1-C3烷基的一个或多个基团取代的6元芳基，且
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基或杂芳基稠合时,
则,
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二卤代苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,5-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2,3-二氰基苯基、2,4-二氰基苯基、3,5-二氰基苯基、3-氰基-4-卤代苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、3,4-二(C1-C3烷基)苯基、3,5-二(C1-C3烷基)苯基，且
Ar2是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基；
其中，除非另外指出：
烷基包含1至6个碳原子；
环烷基包含3至10个碳原子；
杂环基含有3至10个环原子，并且每个含有杂原子的环可以具有1、2、3或4个选自N、O和/或S原子的杂原子，并且所述碳原子中的任何一个均可以被氧代取代；
芳基含有5至12个碳原子；
杂芳基含有5至12个碳原子，并且在至少一个芳香环中，一个或者多个碳原子被N、O和/或S原子取代；
具有以下附带条件:
-Ar1不是取代的或未取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基部分，也不是取代的或未取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基部分；且
所述式I的化合物不是下列各项中的任一个:
(2,4-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(2,4-二氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
2-(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苄腈；
(2,6-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮。
2.权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物具有式Ib
其中
Ar1、Ar2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’X1、X2如权利要求1中所定义。
3.权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物具有式Ic
其中a表示连接R1与哌嗪部分的键，且Ar1、Ar2、R1、R1’、X1和X2如权利要求2中所定义。
4.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Id-1、Id-2、Id-3和Id-4
其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；并且
Ar2、R1、X1和X2如权利要求2中所定义；并且
R4、R4’、R5、R5’和R6独立地选自H、卤素、氰基、烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氨基，或R5与R4或R6一起，或R5’与R4’或R6一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或R5与R4或R6一起，或R5’与R4’或R6一起形成与它们所连接的苯基稠合的芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基；并且
R7是H或甲基；并且
R7’是H或甲基；并且
Ar4是环烷基或芳基,每个所述环烷基或芳基任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基的一个或多个基团取代；并且M1是N或C-R4”其中R4”选自H、卤素、氰基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氨基，每个所述取代基任选地被选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基的一个或多个另外的取代基取代；并且
M2是N或M2是C-R5”，条件是M1是N,其中R5”选自H、卤素、氰基、烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，每个所述取代基任选地被选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基的一个或多个另外的取代基取代；并且
其中,在式Id-1中，当:
R1是H，且
R4、R4’、R5、R5’和R6独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3烷基，且
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基、羟基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基稠合时，
则,
R4、R4’、R5、R5’和R6是H，或R4、R4’、R5’、R6是H且R5是卤素，或R4、R4’、R5、R5’是H且R6是卤素、氰基、C1-C3烷基，或R4’、R5’、R6是H且R4、R5是卤素，或R4、R4’、R5’是H且R5、R6独立地是卤素，或R4、R4’是H且R5、R5’、R6是卤素，且
Ar2是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基。
5.权利要求4所述的化合物及其药学可接受的盐,所述化合物选自式Ie-1、Ie-2和Ie-3
其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar2、R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环丙基、芳基、杂芳基，所述芳基和杂芳基的每一个任选地被选自卤素、烷基的一个或多个基团取代，或R5和R6一起形成与它们所连接的苯环稠合的苯基部分；且
R8、R8’、R9、R9’和R10独立地选自H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基，或R8、R8’、R9、R9’是H且R10是苯氧基；
M1和M2如权利要求4中所定义；且
其中，在式Ie-1中，当:
R1是H，且
R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3烷基，且
Ar2是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基稠合时，
则,
R6是H且R5是H、卤素，或R5是H且R6是卤素、氰基、C1-C3烷基，或R5和R6独立地是卤素，且
Ar2是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基。
6.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7和If-8
其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar1、R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
R11、R12、R12’和R13独立地选自H、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基，或R12与R11或R13一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的环烷基或芳基部分，每个所述基团任选地被选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或羟基的一个或多个基团取代；且
Ar5是杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基或芳基磺酰基烷基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；且
X3是O或S；且
R14是H或甲基；且
Ar6是杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或羟基；且
R15是H或甲基；且
R16是杂环基、芳基或杂芳基，所述基团中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或羟基；
R17是H、甲基或R17与R16一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环烷基或芳基部分，由此形成稠环体系,所述稠环体系任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或羟基；且
X5是O或S或N-R36其中R36是H或C1-C3烷基；且
Ar7是杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或羟基；且
X6是O、S或N-R36’其中R36’是H或C1-C3烷基；且
R14’是H或甲基；且
R34是H、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基氨基烷基；且
R35是H、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基氨基烷基；且其中,
-在式If-1中当:
R1是H,且
Ar1是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
R11、R12、R12’和R13独立地选自H、卤素、C1-C3烷基，或R12与R11或R13一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的芳基部分且任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、C1-C3烷基、甲氧基或羟基时，
则,
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
R11、R12、R12’和R13是H，或R11、R12、R12’是H且R13是卤素、C1-C3烷基，或R11、R12’、R13是H且R12是C1-C3烷基，或R12、R12’、R13是H且R11是C1-C3烷基，或R11、R12、R12’和R13与它们所连接的吡啶基一起形成喹啉-2-基、异喹啉-3-基或8-卤代喹啉-2-基部分；且
-在式If-4中当:
R1是H，且
Ar1是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
R17与R16一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环烷基或芳基部分,由此形成稠环体系,所述稠环体系任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、C1-3烷基、甲氧基或羟基时，
则
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
R17和R16与它们所连接的噻唑基一起形成苯并噻唑-2-基或4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基部分。
7.权利要求6所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8
其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar1、R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
R14、R14’、R15、R34、R35、X3X5和X6如权利要求6中所定义；且
R12’和R13独立地选自H、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基,所述基团中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基或氧代；且
R18、R19、R19’和R20独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基；且
R21、R21’、R22、R22’和R23独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、任选地被烷基取代的杂环基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基；且
R24、R24’、R25、R25’和R26独立地选自H、卤素、卤代烷基；且
R27、R28、R29和R30独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基；且
R27’、R28’、R29’和R30’不存在，或R27’、R28’、R29’和R30’是H，条件是R28、R29和R30是H且R27选自H、氯或氟；且
式Ig-4中由虚线表示的两个键均不存在，或在R27’、R28’、R29’和R30’均不存在的条件下两个键均存在；且
R31、R31’、R32、R32’和R33独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基；且
其中,
-在式Ig-1中当:
R1是H，且
Ar1是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
R12’、R13、R18、R19、R19’和R20独立地选自H、卤素、C1-3烷基、羟基、甲氧基时,
则,
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
R12’、R13、R18、R19、R19’和R20是H，或R12’、R13、R19、R19’、R20是H且R18是氟、氯，且
-在式Ig-4中当
R1是H,且
Ar1是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
R27、R28、R29和R30独立地选自H、卤素、C1-3烷基、甲氧基,且
R27’、R28’、R29’和R30’不存在或是H，条件是R28、R29和R30是H且
R27选自H、氯或氟时,
则
Ar1是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
R27、R28、R29和R30是H,且
R27’、R28’、R29’和R30’不存在或是H，条件是R27、R28、R29和R30是H。
8.权利要求6所述的式If-2的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物具有式Ih-2
其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar1、R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
X3如权利要求6中所定义；且
R14”是H或甲基；且
X4是O、CH2、CF2、C(CH3)2、N-(C1-C3烷基)N-苯基；且
R36a、R36b、R36’a、R37a和R37’a独立地选自H、C1-C3烷基、烷氧基C1-C3烷基。
9.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4、Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7和Ii’-8
其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
Ar4、R4、R4’、R5、R5’、R6、R7、R7’、M1、M2如权利要求4中所定义；且
Ar5、Ar6、Ar7、R11、R12、R12’、R13、R14、R14’、R15、R16、R17、R34、R35、X3、X5、X6如权利要求6中所定义。
10.权利要求9所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7、Il’-8
其中:
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
R4、R4’、R5、R5’、R6、M1和M2如权利要求4中所定义；且
R12’、R13、R14、R14’、R15、R18、R19、R19’、R20、R21、R21’、R22、R22’、R23、R24、R24’、R25、R25’、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R31’、R32、R32’、R33、R34、R35、X3、X5；X6；和由虚线表示的两个键如权利要求7中所定义。
11.权利要求10所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8
其中:
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
R5、R6、M1和M2如权利要求5中所定义；且
R12’、R13、R14、R14’、R15、R18、R19、R19’、R20、R21、R21’、R22、R22’、R23、R24、R24’、R25、R25’、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R31’、R32、R32’、R33、R34、R35、X3、X5、X6；和由虚线表示的两个键如权利要求7中所定义。
12.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：(4-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3,4-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(5-氯吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(异喹啉-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲酮；
(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(8-氟喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(8-氯喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-苯基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(2,3-二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(3,5-二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-(4-氟苯基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(3-氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-异丙基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-苯基唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-苯基唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(4-苯基噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(8,8-二甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
萘-1-基(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲基-3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
2-(7-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)喹啉；
2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；
(5-苯基吡啶-2-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(6-苯基吡啶-3-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(2-苯基嘧啶-5-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-苯基环己基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
环己基(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
3-甲基-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丁-1-酮；
[1,1'-联苯基]-2-基(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(呋喃-3-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(嘧啶-5-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(嘧啶-2-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(吡嗪-2-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(哒嗪-3-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
4'-(3-(喹啉-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-甲腈；
1-(4-(3-(喹啉-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苯基)哌啶-2-酮；
(4-吗啉代苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-6-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3,4-二氯苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3,4-二氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氯-3-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(3,4,5-三氟苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(2-苯基唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-苯基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,3-二氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,4-二氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(3-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮；
(3-(2-(4-氯苄基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氯苄基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(噻吩-2-基)苯基)(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(噻吩-2-基)苯基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(3-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(3-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-异丙基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-溴苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-溴苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
4-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苄腈；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(喹啉-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)-5，6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(吡啶-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(S)-(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡啶-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
苯基(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(对甲苯基)甲酮；
(S)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
4-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(二甲基氨基)苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-(2-甲氧基乙基)吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,5-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-羟基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,2-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-羟基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(5-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(2-(2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
N-(4-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；
(3-(1-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(1-(2-羟基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
N-(3-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；
(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(2-(3-苯基-5-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-(5-苯基-3-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(3-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(3-溴苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈；
3-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
14.一种药物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述精神病性障碍为抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症或双相型障碍。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述认知障碍为阿尔茨海默病或注意力缺陷伴多动障碍。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性疾病为肠易激综合征或炎性肠病。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述气道相关疾病为慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩或咳嗽。
20.根据权利要求15所述的用途，其中所述生殖障碍和性激素依赖性疾病为良性前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征、HAIR-AN综合征、卵巢卵泡膜细胞增生症、卵巢内高雄激素浓度的表现或雄激素生产肿瘤。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述卵巢内高雄激素浓度的表现为滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血或不孕症。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述雄激素生产肿瘤为男性化卵巢或肾上腺肿瘤。
23.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于抑制患者辅助受孕中的LH-骤增的药物中的用途。
24.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在男人中引起雄性去势和抑制性欲的药物中的用途。
25.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防不孕症的药物中的用途。
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