EA020773B1

EA020773B1 - Производные тиенопиридона в качестве активаторов амр-активированной протеинкиназы (амрк)

Info

Publication number: EA020773B1
Application number: EA201001733A
Authority: EA
Inventors: Даньель Краво; Франк Лепифре; Софи Аллаку-Бозек; Кристине Шарон
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2008-05-05
Filing date: 2009-04-08
Publication date: 2015-01-30
Also published as: NZ589690A; IL208988A0; CN102015676B; EA201001733A1; ZA201008722B; MY160357A; MX2010011916A; HRP20120549T1; PT2280952E; EP2280952A1; AU2009243811A1; SI2280952T1; CA2723429A1; US20110060001A1; KR20110010757A; CA2723429C; BRPI0910832B1; KR101648593B1; IL208988A; JP2011519876A

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R, Rи В, Вимеют указанные далее значения, а также к содержащим их лекарственным средствам и к их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний и нарушений, модулируемых агонистами AMP. Изобретение также относится к новому промежуточному соединению формулы (II) и к способу получения соединений формулы (I).формула (I)формула (II)

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К¹, К² и В¹, В² имеют указанные далее значения, а также к содержащим их лекарственным средствам и к их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний и нарушений, модулируемых агонистами АМР. Изобретение также относится к новому промежуточному соединению формулы (II) и к способу получения соединений формулы (I).

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к производным тиенопиридона, которые являются активаторами АМРКактивированной протеинкиназы (АМРК) формулы (I)

формула (I)

Изобретение также относится к получению и применению этих тиенопиридонов для лечения нарушений, таких как диабет, метаболический синдром, ожирение, злокачественное новообразование, воспаление.

Предпосылки создания изобретения

Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны для лечения и/или предотвращения заболеваний, таких как диабет, метаболический синдром, ожирение, злокачественное новообразование, воспаление. Также обеспечиваются способы лечения заболеваний и нарушений, которые можно лечить путем активации АМРК, включающие введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, который нуждается в таком введении.

Неожиданно нами было обнаружено, что производные тиенопиридона активируют АМРК; следовательно, эти соединения особенно пригодны для предотвращения и лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, злокачественного новообразования, воспаления. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также обладают хорошей переносимостью. В частности, они проявляют активирующие действия на АМРК.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, в особенности человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.

АМРК хорошо известна в качестве чувствительного элемента и регулятора гомеостаза клеточной энергии (НатФе, Ό.Ο. и НаМеу, 8.А., АМР-асБуа1еД рго1еш ките: (Бе епегду сБагде Буро(Бе818 гсуДПсб. Вюа88ау8, 23, 1112, (2001), Кетр, В.Е. и др., АМР-асБуа(еб рго1еш кшаке, зирет те(аЬоБс геди1а1ог, ΒίοсБет. 8ос. Ттапкасйопк, 31, 162 (2003)). Аллостерическая активация этой киназы в результате повышения уровней АМР происходит при состояниях истощения клеточной энергии. Последующее фосфорилирование серина/треонина целевых ферментов приводит к адаптации клеточного метаболизма к сниженному энергетическому состоянию. Результирующим эффектом изменений, вызванных активацией АМРК, является ингибирование процессов потребления АТР и активация путей образования АТР, следовательно, регенерация запасов АТР. Примерами субстратов АМРК являются ацетил-СоА-карбоксилаза (АСС) и НМО-СоА-редуктаза (СатБпд Ό. и др., А соттоп ЫсусБс рго1еш кзпаке саксабе шасБуа1е8 (Бе те§и1а1огу еп/утек о! Га((у асИ апб сБо1е81ето1 Ъю8уп1Бе818, РЕВ8 Ьейетк, 223, 217 (1987)). Фосфорилирование и, следовательно, ингибирование АСС приводит к снижению синтеза жирных кислот (АТР-потребление) и в то же время к повышению окисления жирных кислот (АТР-образование). Фосфорилирование и последующее ингибирование НМО-СоА редуктазы приводит к снижению синтеза холестерина. Другими субстратами АМРК является липаза, чувствительная к действию гормонов (Оайоп, А.Т и др., РБо8рБогу1айоп оГ Ъоуше Ьоттопе-8еп81Йуе Ира8е Ъу (Бе АМР-асДуа1еД рто1ет кзпа8е. А ро881Ъ1е апББро1уОс тесБаШ8т, Еиг. 1. ВюсБет., 179, 249, (1989)), глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза (Миою И.М. и др., АМРасБуа1еб к1па8е теартосаНу те§и1а1е8 Бтасу1д1усето1 8уп1Бе818 апб ГаБу асП охПайоп ш Бует апб ти8с1е: еу1бепсе 1Ба1 8п-д1усето1-3-рБо8рБа1е асуБтап8Гега8е 18 а поуе1 1атде1, ВюсБет. 1., 338, 783 (1999)), малонилСоА декарбоксилаза (8аБа А.К. и др., АсОуаБоп оГ та1опу1-СоА ДесагЪоху1а8е ш та! 8ке1е1а1 ти8с1е Ъу соп(гас(юп апб (Бе АМР-асБуа1еД рто1еш кша8е асйуа1от П-пЪоГигапо81Де, 1. Вю1. СБет., 275, 5атто1т1Да7о1е-4-сатЪохат1Де-1-, 24279 (2000)).

АМРК также вовлечен в регуляцию обмена веществ в печени. Повышенная выработка глюкозы печенью является основной причиной гипергликемии натощак у Τ2Ό (8а10е1 и др., №\ν рег8ресОуе8 ш1о (Бе то1еси1аг ра1Бодепе818 и 1теа1теп1 оГ (уре 2 Д1аДе1е8, се11 10, 517-529 (2001)). Глюконеогенез в печени регулируется различными ферментами, такими как фосфоенолпируват карбоксикиназа (РЕРСК) и глю- 1 020773 козо-6-фосфатаза (О6Раке). Активация АМРК подавляет транскрипцию этих генов в клетках гепатомы (ЬосНйеаД и др., 5-АшОо1шОа7о1е-4-сатЬохашОе ДЬокОе Ш1ш1ск (Не еГГес!к оГ тзиНп оп (Не ехргеккюп оГ (Не 2 кеу д1исопеодешс депек РЕРСК апД д1исоке-6-рйокрЬа1аке, О1аЬе1е5. 49, 896-903 (2000)).

Активация АМРК также понижающе регулирует глюконеогенез, действуя на экспрессию некоторых других генов. Эти эффекты также могут быть обусловлены ее способностью понижающе регулировать ключевые транскрипционные факторы, такие как §РЕВР-1с (2йои О. и др.,Ко1е оГ АМР-асЙуа!еД рто!еш Опаке ш шесйашкш оГ шейотшш асйоп. 1. С1ш. 1пуек!., 108, 1167 (2001)), СЬКЕВР (КатадисЫ Т. и др.,МесЬашкш Гог ГаНу асОк краппд еГГес! оп д1исоке шДисеД йапксйрйоп: теди1айоп оГ сатЬоЬуДта!е гекропке е1етеп1 ЬшДшд рто!еш Ьу АМР-асЙуа!еД рто!еш Опаке. 1. Вю1. СНет. 277, 3829) вовлечена в (Ьес1егс I. и др., Нера!осу!е пис1еаг Гас!ог-4 (2001)) ог ΗΝΕ-4 1уре 1 ша!шйу-опке! Д|аЪе1ек оГ 1Не уоипд 1к а поуе1 1агде1 оГ АМР-асЙуа!еД рго!еш Опаке. П1аЬе!ек, 50, 1515 (2001)) или путем прямого фосфорилирования транскрипционных кофакторов, таких как р300 (Уапд Ш. и др., Реди1айоп оГ йапксйрйоп Ьу АМРасйуа!еД рто!еш Опаке; РЬокрЬоту1айоп оГ р300 Ь1оскк йк ш!етас!юп \\ЙЬ пис1еаг гесерЮгк. 1. Вю1. СНет. 276, 38341 (2001)) и ТОРС2.

АМРК рассматривают в качестве перспективного кандидата для поглощения глюкозы, индуцированного сокращениями скелетных мышц, поскольку она действует одновременно с повышением АМР и уменьшением энергетических запасов креатин-фосфата (НшЪег и др. Е1ес1пса1 кйши1а!юп 1пасйуа!ек тикс1е асе1у1-СоА сагЬо\у1аке апД шсгеакек АМР-асйуа!еД рто!еш Опаке. Аш. 1. Рйукю1. ЕпДосйпоЕ Ме1аЪ. 272, Е262-Е66 (1997)). Кроме того, А1САР-индуцированная активация АМРК повышает поглощение глюкозы (МеттШ и др. А1СА РЬокОе шсгеакек АМР-асйуа!еД рто!еш Опаке, Гайу асО охзДайоп апД д1исоке ир!аке ш та! шикс1е. Аш. I. Рйукю1. ЕпДосйпоЕ Ме!аЬ. 273, Е1107-Е1112 (1997)) совместно с глюкоза-транспортером 4 (ОЬИТ4) слиянием в плазматической мембране (КиПН-Кгас/ек 5'-АМР-асЙуа!еД рго1еш Опаке асйуайоп саикек ОЬИТ4 !тапк1оса!юп ш кке1е!а1 шикс1е, П1аЬе!ек, 48, 2, 1667-1671 (1999)). Сверхэкспрессия мертвой субъединицы киназы в скелетных мышцах отменяет А1САР, но частично нарушает поглощение глюкозы, стимулированное сокращением (Ми 1. и др. А го1е Гог АМР-асЙуа!еД рго1еЙ1 Опаке ш соШтасйоп апД Ьурох1а-теди1а!еД д1исоке йапкрой ш кке1е!а1 шикс1е, Мо1. Се11. 7, 1085-1094 (2001)). Эти данные свидетельствуют о том, что дополнительные пути опосредуют поглощение глюкозы, индуцированное сокращением, в то время как АМРК опосредует влияния А1САР на поглощение глюкозы.

Несмотря на всестороннее изучение вышерасположенных стимулов, которые активируют АМРК, отсутствуют исследования относительно нижерасположенного(ых) субстрата(ов) АМРКопосредованного поглощения глюкозы. В более современных исследованиях было показано, что АО субстрат с молекулярным весом 160 кДа (А8160) является важным субстратом, нижерасположенным по отношению к АО, который вовлечен в стимулированное инсулином поглощение глюкозы. Дополнительно к инсулину сокращение и активация АМРК с помощью А1САР связана с повышенным фосфорилированием А8160 в скелетных мышцах грызунов. Фосфорилирование А8160 нарушено или отменено в скелетных мышцах мышей АМРК а2 выключенной, д3 выключенной и а2-мертвой киназы в ответ на лечение с помощью А1САР (ТгееЬаск и др. АМРК-теД|а1еД А8 160 рйокрйоту1айоп ш кке1е!а1 шикс1е К ДерепДеп! оп АМРК са!а1уйс апД геди1а!огу киЬипйк, Э1аЬе!ек (2006)). Это согласуется с данными о нарушении А1САР-стимулированного поглощения глюкозы в скелетных мышцах этих мышей Дотдепкеп 8.В. и др. КпоскоШ оГ !Не а2 Ьи! по! а1 5'-АМР-асЙуа!еД рто!еш Опаке йоГотш аЬойкйек 5-апйпоппОа/о1е-4сатЬохаш1Де-1Ь-4 йЬоГитапокОе Ьи! по! сопйасйоп-шДисеД д1исоке ир!аке ш кке1е!а1 шикс1е, 1. Вю1. СНеш. 279, 1070-1079 (2004)). Следовательно, предполагают, что А8160 является нижерасположенной мишенью АМРК при опосредовании поглощения глюкозы в скелетных мышцах.

Совместно все эти метаболические действия предоставляют подтверждение того, что АМРК подавляет глюконеогенез в печени и продукцию липидов, в то время как снижает отложение липидов посредством усиления окисления липидов, улучшая таким образом профиль глюкозы и липидов в Т2Э. Недавно было обнаружено, что АМРК задействована в регуляции обмена энергии не только в клетке, но и на уровне всего организма. Было показано, что гормон лептин, имеющий происхождение из адипоцитов, приводит к стимуляции АМРК и, следовательно, к повышению окисления жирных кислот в скелетных мышцах (МшококО Υ. и др., Ьерйп кйши1а!ек Га11у-асО охОайоп Ьу асйуайпд АМР-асЙуа!еД рто!еш Опаке, №!ите, 415, 339 (2002)). Также было показано, что адипонектин, другой гормон, которые имеет происхождение из адипоцитов, вызывающий улучшенный метаболизм углеводов и липидов, стимулирует АМРК печени и скелетных мышц (АатаисО Т. и др., АД1ропесйп кйши1а!ек д1исоке ийй/айоп апД Гайу асО охОайоп Ьу асйуайпд АМР-асЙуа!еД рто!еш Опаке, №-Ииге МеДюше, 8, 1288 (2002), Тошак Е. и др., ЕпНапсеД шикс1е Га! охОайоп апД д1исоке йапкрой Ьу АСРР30 д1оЬи1аг Дошаш: Асе1у1-СоА сагЬо\у1аке 1пОЬОоп апД АМР-асЙуа!еД рто!еш Опаке асйуайоп, РNА§, 99, 16309 (2002)). Активация АМРК с учетом этих данных, возможно, является независимой от повышенных уровней АМР в клетках, но более вероятно, происходит в результате фосфорилирования одной или нескольких еще не идентифицированных вышерасположенных киназ.

Исходя из знаний относительно вышеописанных условий активации АМРК, чрезвычайно благоприятные действия ожидаются от активации АМРК в условиях ш У1уо. В печени, снижение экспрессии

- 2 020773 ферментов глюконеогенеза будет уменьшать выработку глюкозы в печени и улучшать общий гомеостаз глюкозы, и оба процесса: непосредственное ингибирование и/или уменьшение экспрессии ключевых ферментов обмена липидов - будут повышать поглощение глюкозы и окисление жирных кислот с итоговым улучшением гомеостаза глюкозы и, вследствие уменьшения накопления триглицеридов внутри миоцитов, улучшать действие инсулина. В завершение, повышение потребления энергии будет приводить к снижению веса тела. Комбинация этих действий при метаболическом синдроме, как ожидают, будет значительно уменьшать риск приобретенных сердечнососудистых заболеваний.

Некоторые исследования у грызунов подтверждают эту гипотезу (Вегдегоп К. и др., ЕГГес! оГ 5ат1по1т1Йа/о1с-4-сагЬохат1Йс-1(Ьс1а)-О-г|ЬоГигапо51Йс 1пГи8юи оп ίη νίνο д1исоке те1аЬоккт ίη 1еап апй оЬеке 2искег га!к, П1аЬе1ек, 50, 1076 (2001), §опд δ.Μ. и др., 5-Лтшо1т1йа7о1е-4-й1сагЬохат1йе пЬопис1еомйе 1геа1теп1 ипргоуск д1исоке котеокйкк ш пъиНп-гекМат й1аЬе!ей (оЬ/оЬ) тюе, П1аЬе1о1од1а, 45, 56, (2002), На1ке!к А.Е. и др., Аси1е апй скгошс 1геа1теп1 оГ оЬ/оЬ апй йЬ/йЬ тке текк А1САК йесгеакек Ь1оой д1исоке сопсейгайопк, Вюскет. апй Вюркук. Кек. Сотт., 294, 798 (2002), Вик1 Е.§. и др., Ьопд1егт А1САК айтиикОйкп гейисек те1аЬокс йкШгкапсск апй 1о\усгк Ь1оой ргеккиге ш га!к йкркутд Геа1иге оГ 1ке шкикп гекМапсе купйготе, 0|аЬс1с5. 51, 2199 (2002)). До недавнего времени большинство исследований в условиях 1п у|уо проводились с использованием АМРК-активатора А1САК, предшественника проницаемости в клетки ΖΜΡ. ΖΜΡ действует в качестве внутриклеточного имитатора АМР и при его накоплении в достаточно высоких концентрациях способен стимулировать активность АМРК (Сойоп ЕМ. и др., 5-Лтпюпшйа/о1с-4-й1сагЬоха11пйс г1Ьопис1еок1йе, а кресШс те!кой Гог асйуайпд АМР-аскуа1ей рго1еш ктаке ш ш1ас! се11к?, Еиг. 1. Вюскет., 229, 558 (1995)). Тем не менее, ΖΜΓ также действует в качестве имитатора ЛΜР при регуляции других ферментов и поэтому не является специфическим активатором ЛΜРК (ΜιΜ N. и Соойуеаг Ь.Т Татдейпд 1ке ЛΜР-асί^νаΐей ргокт ктаке Гог 1ке 1геа1теп1 оГ !уре 2 й1аЬе1е8, Сиггеп! Эгид Тагдейчттипе, Епйосгше апй ΜеΐаЬο1^с Экогйегк, 2, 119 (2002)). В некоторых исследованиях в условиях ш νί\Ό были показаны положительные действия как острого, так и хронического введения А1САК на модели ожирения и диабета типа 2 у грызунов (Вегдегоп К. и др., ЕГГес! оГ 5атпюпшйа/о1с-4-сагЬоха11пйс-1Ь-О-пЬоГигапо51йс тГикюп оп ш νί\Ό д1исоке тейЬоккт ш 1еап апй оЬеке ΖικΙ^γ га1к, П1аЬе1ек, 50, 1076 (2001), §опд δ.Μ. и др., 5-Ат1по1т1йа2о1е-4-сагЬохат1йе йЬопискокке 1геа1теп1 ипргоуск д1исоке котеойакк ш 1П5иНп-гс8181ап1 й1аЬе!ей (оЬ/Ьо) тюе, П1аЬе1о1од1а, 45, 56 (2002), На1ке!к А.Е. и др., Аси!е апй скгойс 1геа1теп1 оГ оЬ/оЬ апй йЬ/йЬ тюе текк А1САК йесгеакек Ь1оой д1исоке сопсейгайопк, Вюскет. Вюркук. Кек. Сотт., 294, 798 (2002), Вик1 Е^. и др., Еопд-1егт А1САК айтшк к1гайоп гейисек те!аЬокс йкЮгкапсск апй 1отеегк Ь1оой ргеккиге ш га!к йкр1аушд Геа1иге оГ !ке ткикп гс818!апсе купйготе, П1аЬе1ек, 51, 2199 (2002)). Например, введение А1САК в течение 7 недель крысам ΖικΙ^γ (Га/Га), страдающим ожирением, приводит к уменьшению концентрации в плазме триглицеридов и свободных жирных кислот, повышению ЛВП холестерина и нормализации метаболизма глюкозы, что оценивают с помощью перорального теста - проба на толерантность к глюкозе ^йококИ Υ. и др., ЬерИп кйти1а1ек Гаку-ас1й охкаОоп Ьу асНхаИпд ЛΜР-асί^νаΐей ргокт ктаке, №1иге, 415, 339 (2002)). У обоих мышей оЬ/оЬ и йЬ/йЬ введение А1САК в течение 8 дней уменьшает концентрацию глюкозы в крови на 35% (На1ке!к А.Е. и др., Аси!е апй скготс 1геа1теп1 оГ оЬ/оЬ апй йЬ/йЬ тюе текк А1САК йесгеакек Ь1оой д1исоке сопсейгайопк, Вюскет. Вюркук. Кек. Сотт., 294, 798 (2002)). Дополнительно к МСАК было обнаружено, что диабетическое средство метформин может активировать ЛΜРК в условиях ш νί\Ό в высоких концентрациях (Укон С. и др., Ко1е оГ ЛΜР-асί^νаΐей рго1еш ктаке ш тескайкт оГ теГГогтш асйоп, 1. Скп. 1пуекГ, 108, 1167 (2001), ΜιΜ N. и др., ΜеίГο^т^η шсгеакек ЛΜР-асί^νаΐей ргокт ктаке аскуку 1п кке1е!а1 тикс1е оГ кик)ес1к текк !уре 2 й1аЬе1ек, П1аЬе1ек, 51, 2074 (2002)), несмотря на то что необходимо установить, в какой степени его противодиабетическое действие зависит от этой активации. Как в случае с лептином и адипонектином, стимулирующее действие метформина происходит косвенно путем активации вышерасположенной киназы (Укон С. и др., Ко1е оГ ЛΜР-асйνаΐей ргокт ктаке ш тескаткт оГ теГГогтп асйоп, 1. Скп. 1пуекГ, 108, 1167 (2001)).

Недавно был описан низкомолекулярный активатор ЛΜРК. Этот прямой ЛΜРК активатор, названный А-769662, представитель тиенопиридонового семейства, ш утуо индуцирует снижение уровня глюкозы и триглицеридов в плазме (Соо1. В. и др., Иепййсайоп апй скагас1еп/аПоп оГ а кта11 то1еси1е ЛΜРК асйуа!ог !ка! 1геа1к кеу сотропейк оГ !уре 2 й1аЬе1ек апй !ке те!аЬокс купйготе, се11 ΜеίаЬ., 3, 403416 (2006)).

Дополнительно к фармакологическому вмешательству, в последнее время были разработаны некоторые модели трансгенных мышей и стали доступными начальные результаты. При экспрессии доминантно-негативной ЛΜРК в скелетных мышцах трансгенных мышей было показано, что А1САК влияет на стимуляцию транспорта глюкозы зависимо от активации ЛΜРК (Μυ 1. и др., Ко1е Гог ЛΜР-асйνаΐей ргокт ктаке т сойгасйоп апй курох1а-геди1а!ей д1исоке (гапкроП щ кке1е!а1 тикс1е, Μο1еси1а^ Се11, 7, 1085 (2001)) и, следовательно, вероятно, не вызывается неспецифическими действиями ΖΜΓ. Сходные исследования в других тканях помогли дополнительно прояснить последствия активации ЛΜРК. Полагают, что фармакологическая активация ЛΜРК будет оказывать благоприятное влияние при метаболическом синдроме, улучшая метаболизм глюкозы и липидов и уменьшая вес тела. Для постановки диагноза метаболический синдром для пациента следует принимать во внимание следующие пять критериев: по- 3 020773 вышенное кровяное давление около 130/85 мм рт.ст., концентрация глюкозы в крови натощак около 110 мг/дл, абдоминальное ожирение около 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины) окружности талии и изменения концентрации липидов в плазме крови, как определено путем повышения триглицеридов около 150 мг/дл или снижения ЛВП холестерина ниже 40 мг/дл (мужчины) или 50 мг/дл (женщины). Следовательно, комбинированные действия, которых можно достичь путем активации АМРК у пациента, квалифицированного как имеющий метаболический синдром, будут являться чрезвычайно интересными для этой цели.

Было показано, что стимуляция АМРК стимулирует экспрессию разобщающего белка 3 (ИСР3) скелетных мышц (ΖΙιοιι М. и др., иСР-3 ехрте88юп ίη 8ке1е1а1 ти8с1е: е££ес!8 о£ ехегс18е, Ьурох1а, апб АМР-асйуа1еб рго!еш кшаке, Ат. б. РЬукю1. ЕпбосппоР Ме1аЬ., 279, Е622 (2000)) и, следовательно, может являться путем предотвращения повреждений, вызываемых реакционно-способными формами кислорода. Было показано, что эндотелиальная ΝΟ-синтаза (еЦО8) активируется путем АМРКопосредованного фосфорилирования (СЬеп Ζ.-Р. и др., АМР-асйуа1еб рго1ет ктаке рЬокрЬогу1а1юп о£ епбо1Ьейа1 ΝΟ купШаке, РЕВЗ БеИегк, 443, 285 (1999)), следовательно, активация АМРК может использоваться для улучшения локальных кровеносных систем.

АМРК принимает участие в регулировании пути тТОК. тТОК представляет собой серин/треонин киназу и является ключевым регулятором синтеза белка. Для ингибирования роста клеток и защиты клеток от апоптоза, индицированного глюкозным истощением, АМРК фосфорилирует ТЗС2 на ТЬг-1227 и Зег-1345, повышая активность ТЗС1 и ТЗС-2 комплекса для ингибирования т-ТОК. Дополнительно, АМРК ингибирует действие тТОК путем фосфорилирования на ТЬг-2446. Таким образом, АМРК опосредованно и прямо ингибирует активность тТОК, ограничивая синтез белка. АМРК также может являться терапевтической мишенью для многих злокачественных новообразований, при которых имеет место конститутивная активация пути передачи сигналов Р13К-Ак£ При обработке различных раковых клеточных линий с помощью А1САК наблюдается ослабление пролиферации клеток как в условиях т убго, так и т у1уо (Οίτί К.,5-Аттотпба/о1е-4-сагЬохаппбе-1-Ье1а-4-пЬоГигапо81бе шЫЬбк сапсег се11 ргоНГегайоп т убго апб т у1уо У1а АМР-асйуа1еб ргсбет 1<та8е (АМРК, б. Вю1. СЬет. (2005)). Два отчета связывают лечение метформином со снижением риска злокачественного новообразования у пациентов с диабетом (Еуап8 б.М. МеЙоттш апб гебисеб П8к о£ сапсег т б1аЬейс раНенС, ВМб, 330, 1304-1305 (2005)).

Показано, что активация АМРК с помощью А1САК уменьшает экспрессию липогенных ферментов РАЗ и АСС, приводя к супрессии пролиферации в клетках рака предстательной железы. Многие раковые клетки проявляют существенно повышенную скорость синтеза жирных кислот бе поуо, которая коррелирует с высокими уровнями РАЗ. Ингибирование РАЗ подавляет пролиферацию раковых клеток и индуцирует гибель клеток. Таким образом, активация АМРК и ингибирование РАЗ активности является очевидной мишенью для фармакологической терапии злокачественных новообразований. В некоторых публикациях было показано, что А1САК в качестве активатора АМРК оказывает действие на воспалительные заболевания. Было установлено, что А1САК ослабляет продукцию провоспалительных цитокинов и медиаторов (З. Οίτί и др. б. №иго8сзепсе 2004, 24:479-487), А1САК на моделях у крыс и т У11то ослабляет ЕАЕ прогрессию путем ограничения инфильтрации лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер (ВВВ) (Ν. №бт и др. б. о£ 1ттцпо1оду 2005, 175:566-574; К. Рга8аб и др. б. №иго8сз Ке8. 2006, 84:614-625) и в последнее время было показано, что средства, активирующие АМРК, действуют в качестве противовоспалительных средств и могут обладать терапевтическим потенциалом при болезни Краббе/судорожной болезни (врожденное неврологическое заболевание) (3.Οίτί и др. б. №итосЬет. 2008, Маг 19).

Уровень техники

В ИЗ 5602144 описаны производные тиенопиридона для лечения ишемии головного мозга или шизофрении.

В ИЗ 7119205 описаны производные тиенопиридонов для лечения, пригодные для лечения диабета, ожирения в качестве АМРК активаторов.

В ΑΌ 2007019914 описаны производные тиенопиридона для лечения, пригодные для лечения диабета, ожирения в качестве АМРК активаторов.

Сущность изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

формула (I) в которой К¹ представляет собой Н или На1,

К² представляет собой фенил, который может быть замещен ΟΝ, или представляет собой пиридин, В¹ представляет собой 2,5-пиридинилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, которые могут быть замещены метоксигруппой или ОН,

- 4 020773

В² представляет собой фуранил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, 1,3-бензодиоксан-5-ил или фенил, необязательно замещенные одной или двумя группами, выбранными из ОН, метоксигруппы, гидроксиметила, На1, метила, трифторметила, СЫ, метилсульфонила, метоксикарбонила и СООН,

На1 представляет собой Р, С1, Вг или I, и их фармацевтически пригодным солям, сольватам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.

Некоторыми предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие соединения:

3- бифенил-4-ил- 4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2’-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

2- хлор-4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (2’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4- гидрокси-3-(2’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено(2,3-Ь]пиридин6-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(2’-трифторметилбифенил-4-ил)-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидро-тиено(2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (3’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4-гидрокси-3-(3’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4- гидрокси-3-(4’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено{2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(3’-трифторметилбифенил-4-ил)-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (3’-цианобифенил-4-пп)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4- гидрокси-5-фенил-3-(4'-трифторметоксибифенил-4-ил)-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь1пиридин-6-он,

3- (4’-цианобифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-б,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилсульфонилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3-(4’-фтор-2’-гидроксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3-бифенил-4-ил-5-(4-цианофенил)-4-гидрокси-б,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

Метил 4'-(4-гидрокси-6-оксо-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)бифенил-4-карбоксилат,

З-бифенил-4-ил- 4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6он,

3-[4-(3-фурил)фенил]-4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

- 5 020773

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4'-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-б,7-дигидро-тиено[2,3Ь]лиридин-б-он,

4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-3-(4-пиридин-4-илфенил)- 6,7-дигидро-тиено(2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3-(2’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]лиридин-6-он,

3-(3’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-3‘ИЛ-б,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]лиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(3’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено[2.3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4'-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-б,7-дигидро-тиено[2,3Ь1пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[4~(3’фурил)фенил]-5-пиридин-3-ил-6,7-дигид ро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-3-(4-пиридин-3-илфенил)- 6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3-(2’,4’-с11метоксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2₁3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фтор-2’-метоксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3· Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’,4’-дигидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3',5’-диметоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]лиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидро-тиено12,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-метил-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-б,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-гидрокси-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидрокси-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4*-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2,4’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено(2,3Ь]пиридин-б-он,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2’метоксибифенил-4-карбоновук> кислоту.

2’-гидрокси-4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидро-тиено12,3-Ь]пиридин-3ил)бифенил-4-карбоновую кислоту,

4-гидрокси-3-(2-метокси-2’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметил-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[3-метокси-4-пиридин-3-илфенил]-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-пиридин-4илфенил]-5-фенил-б,7-дигидро-тиено[2.3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бифенил-2карбоновую кислоту,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь}пиридин-3-ил)бифенил-3карбоновую кислоту,

- 6 020773

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бифенил-4карбоновую кислоту,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3’метоксибифенил-4-карбоновую кислоту,

4-гидрокси-3-(4-пиридин-4-илфенил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4-гидрокси-3-(4-пиридин-3-илфенил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4-гидрокси-3-[4-(3-фурил)фенил]-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6он,

4-гидрокси-3-(4’-метоксибифенил-3-ил)- 5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-метоксибифенил-3-ил)- 5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-метоксибифенил-3-ил)- 5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксиметилбифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметилбифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- бифенил-3-ил-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(3’-гидроксибифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксибифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[2-(2-метоксифенил)пиридин-5-ил]-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2-фенилпиридин-5-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

4-гидрокси-3-[2-(2-гидроксифенил)пиридин-5-ил]-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

Выбранными из этих предпочтительных соединений являются соединения

4- гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (2’-фторбифен ил-4-и л )-4-гид рокси-5-фен ил-6,7-д и гидро-тиено[2, 3-Ь]п ир ид и н6-он,

4- гидрокси-3-(4'-гид роксибифе нил-4-ил )-5-фен ил-6,7-д и гидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено(2,3-Ь}пиридин6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-лиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено(2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гид роксибифенил-4-ил )-5-пи ридин-З-ил-6,7-д и гидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (2’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-пиридин-4-илфенил1-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он гидрохлорид,

4-гидрокси-3-(3'-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

- 7 020773

4-гидрокси-3-(2-фенилпиридин-5-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он.

2- хлор-4-гидрокси-3-(2'-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-б-он,

3- (2’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]п14ридин6-он,

4- гидрокси-3-(4’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь1пиридин6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-тиено[2₁3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено(2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-тиено{2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-пиридин-4-илфенил]-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено(2,3Ь]лиридин-6-он,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бифенил-4карбоновую кислоту.

4-гидрокси-3-(4-пиридин-4-ил фенил )-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин6-он,

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически пригодных сольватов, солей и стереоизомеров и к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что соединение формулы (II)

формула (II) где К¹, К², В¹ имеют значения, указанные выше, и X представляет собой атом галогена, С1, Вг, I, предпочтительно атом С1, Вг, подвергают реакции с производным бороновой кислоты В²-В(ОН)₂, где В² имеет значения, указанные выше, в условиях реакции Сузуки (4оигпа1 оГ ог§аиоте1аШс сНетМгу, 1999, 576(1-2), 147-168 /Аррйеб Нотодепеоик Са1а1у818 \νί11ι Огдаиоте1аШс Сотроиибк (2-ое изд.) (2002), 1, 591-598), и/или соединение формулы I в виде основания или кислоты превращают в одну из его солей.

Соединения формулы (II) синтезируют путем реакции циклизации из соединений формулы (III) в щелочных условиях

формула (III) где К¹, К², В¹ имеют значения, указанные выше, и АЬК представляет собой С-С₆ алкил.

- 8 020773

Соединение формулы (IV), соединение формулы (V) являются исходными веществами химического способа

формула (IV) где К¹, К², В¹ имеют значения, указанные выше, ЛЬК представляет собой С₁-С₆ алкил и Υ представляет собой ОН или галоген, предпочтительно С1 или Вг.

2-Аминотиофеновое исходное соединение (IV) является коммерчески доступным (сйетоз ОтЬй, Пиогосйет, Лсгоз, 1п1егсЫт) или легко может быть приготовлено специалистом в данной области техники с помощью реакции ОехуаИ, описанной в (1оигпа1 Не!егосус1е Сйет1з!гу, том 36, с. 333, 1999).

В соединениях формулы IV Υ предпочтительно представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционно-способную модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси), используя связующее средство, такое как карбодиимидазол (СО^, дициклогексилкарбодиимин (ОСС), предпочтительно ОСС.

Если связующее средство представляет собой карбодиимин, то предпочтительное производное описано в указанной интернет-ссылке (йЕр://сйет1са11апй21.сот/Н£езс1епсе/рйаг/НВТи.й1т).

Соединение формулы (I) приготавливают с помощью трехстадийного химического способа

а) стадия 1

Аминотиазол (V) взаимодействует с соединениями IV если Υ представляет собой атом галогена, предпочтительно С1, то его подвергают реакции в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, предпочтительно диоксан при температуре от нуля до 100 градусов в течение 5 мин-24 ч, получая соединения формулы (III);

если Υ представляет собой ОН, то его подвергают реакции в непротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, предпочтительно тетрагидрофуран с конденсирующим средством, таким как карбодиимидазол, диклогексилкарбодиимин (ОСС), предпочтительно ОСС при температуре от нуля до температуры флегмы растворителя в течение 15 мин-24 ч, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до температуры флегмы растворителя в течение ночи.

Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Ь)стадия 2

После этого соединение формулы (III) циклизируют в щелочных условиях, синтезируя соединение

- 9 020773 формулы (II) путем реакции циклизации, используя основание, такое как, например, гексаметилдисилилазан, соль калия или натрия, например, натрий или калий тертиоамилат, этилат натрия предпочтительно с применением гексаметилдисилазида в инертном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, диоксане, толуоле при температуре от 20 до 150°С, предпочтительно при комнатной температуре в течение от 30 мин до 24 ч и более предпочтительно от 30 мин до 1 ч.

с) стадия 3

формула (И) формула (I)

Соединение формулы (I) приготавливают путем реакции Сузуки, используя производное бороновой кислоты, такое как, например, арил бороновую кислоту в присутствии основания, предпочтительно карбонатную соль, более предпочтительно карбонат цезия в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий в инертной атмосфере в смеси растворителей, таких как полярный апротонный растворитель/инертный растворитель/протонный растворитель/вода. Комбинация растворителей предпочтительно представляет собой диметилформамид/толуол/этанол/воду при соотношении 10/1/6/3 или 25/2,6/15/7,5 при температуре от 20 градусов до температуры флегмы растворителя в течение 1-48 ч, предпочтительно от 6 до 24 ч.

Трехстадийный химический процесс обобщен на схеме 1

Соединения формулы (I) могут существовать в форме рацематов и таутомеров, энантиомеров, диастереоизомеров, эпимеров и органических или минеральных солей, а также в виде кристаллических форм, включая их полиморфные формы и полиморфные формы соединений формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к отдельным стереоизомерам и/или диастереоизомерам как таковым или в виде их смесей во всех соотношениях. Изобретение также относится к стереоизомерам (включая Е, Ζ изомеры) и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Под фармацевтически пригодными производными понимают соли, а также так называемые пролекарства соединений.

Под производными пролекарств понимают соединения, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений.

Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано (например, в ^1. I. Рйагш. 115, 61-67 (1995)).

Термин пролекарство, как используется в настоящей заявке, относится к любому соединению, ко- 10 020773 торое при введении в биологическую систему образует лекарственную субстанцию (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й).

Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.

Дополнительно, выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или предотвращения побочных действий или также уменьшения прогрессирования заболевания, состояния, расстройства или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства.

Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение также относится к смесям соединений формулы I в соответствии с изобретением, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

Для всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значения являются независимыми друг от друга.

Предпочтительно К¹ представляет собой фенил.

Предпочтительно В² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из метила, На1, метоксигруппы, ОН, СООН, метилсульфонила и метоксикарбонила, или В² представляет собой фуранил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил или 1,3-бензодиоксан-5-ил.

Предпочтительно В¹ представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, которые могут быть замещены метоксигруппой или ОН.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью различных методов, хорошо известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только теми, которые перечислены ниже, или посредством модификаций этих методов путем применения стандартных техник, хорошо известных специалисту в области органического синтеза. Все процессы, раскрытые в связи с настоящим изобретением, могут быть практически осуществлены в любом объеме, включая миллиграмм, грамм, несколько грамм, килограмм, несколько килограмм или коммерческом промышленном объеме.

Следует принять во внимание, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько ассиметрично замещенных атомов углерода и могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Таким образом, все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формулы структуры охватываются, если специфично не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. В данной области техники хорошо известно, каким образом получают такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров могут быть разделены с помощью стандартных техник, включая, но не ограничиваясь только ими, разделение рацемических форм, с нормальной фазой, с обращенной фазой, и хиральной хроматографией, образование предпочтительной соли, перекристаллизацию и др., или путем хирального синтеза либо из активных исходных вещества или путем высвобождения хирально синтезированных целевых центров.

В реакциях, описанных в настоящей заявке ниже, может быть необходимым защищать реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбокси группы, если они являются желательными в конечном продукте, для избегания их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать общепринятые защитные группы в соответствии со стандартной практикой (см., например, Т.А. Огееие и Р.О.М. Аи1к в РгоЮсИус Огоирк ίη Отдашс Сйет181гу, 1оЬи АПеу и §оик, 1991; 1.Р.А. МсОт1е в Рго1сс11ус Огоирк ίη Отдашс СНет151гу. Р1еиит Ргекк, 1973).

Некоторые реакции можно осуществлять в присутствии основания. Отсутствуют конкретные ограничения относительно природы основания, используемого в этих реакциях, и в настоящем изобретении можно равным образом использовать любое основание, которое общепринято используется в реакциях такого типа, при условии, что не оказывается нежелательного воздействия на другие части молекулы. Примерами подходящих оснований являются гидроксид натрия, карбонат калия, тертиобутилат калия, тертиоамилат натрия, триэтиламин, гексаметилдисилазил калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия и этилат натрия.

Обычно реакции осуществляют в подходящем растворителе. Можно использовать различные растворители, при условии, что не оказывается неблагоприятного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, которые могут пред- 11 020773 ставлять собой ароматические, алифатические или циклоалифатические углеводороды, такие как гексан, циклогексан, бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран.

Реакции можно осуществлять в широком температурном интервале. В целом, нами было обнаружено, что подходящим является осуществление реакции при температуре от 0 до 150°С (более предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до 100°С). Время, необходимое для осуществления реакции, также может изменяться в широком диапазоне, в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и природы реагентов. Однако, при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, описанных выше, предпочтительным является период от 3 до 20 ч.

Таким образом приготовленные соединения могут быть восстановлены из реакционной смеси с помощью общепринятых методов. Например, соединения могут быть восстановлены путем отгонки растворителя из реакционной смеси или, при необходимости, после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывания остатка в воде с последующей экстракцией с несмешиваемым с водой органическим растворителем и отгонки растворителя из экстракта. Дополнительно, продукт, при необходимости, можно подвергать дальнейшей очистке с помощью различных хорошо известных техник, таких как перекристаллизация, повторное осаждение или различные хроматографические техники, в основном колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография.

Фармацевтические соли и другие формы

Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Νметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат и др. органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др.

Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил) мети- 12 020773 ламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (СцСДалкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди^-СДалкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С₁₀-С₁₈)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил(С₁-С₄)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Соединения формулы I в соответствии с изобретением могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.

Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе.

В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как К и δ формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих Ν-защищенных аминокислот (например, Νбензоилпролина или Ν-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизо- 13 020773 ванных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.

Для хирального разделения рацематов можно использовать следующие кислоты и амины.

В качестве примеров можно использовать следующие хиральные кислоты: (+)-О-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О,О'-п-толуил-Ь-винная кислота, (+)-Э-ди-О,О'-п-толуилЬ-винная кислота, (К)-(+)-яблочная кислота, (8)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфорная кислота, (-)-камфорная кислота, К-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрогенофосфиновая, (+)-камфановая кислота, (-)-камфановая кислота, (8)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (К)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, О-(-)-миндальная кислота, Ь(+)-миндальная кислота, Ό-винная кислота, Ь-винная кислота, или любую их смесь. В качестве примеров можно использовать следующие хиральные амины: хинин, бруцин, (8)-1-(бензилоксиметил)пропиламин(Ш), (-)-эфедрин, (48,5К)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-фенил-1,3-оксазолцдин, (К)-1-фенил-2-п-толилэтиламин, (8)фенилглицинол, (-)-N-метцлэфедрцн, (+)-(28,3К)-4-дцметиламино-3-метил-1,2-дцфенцл-2-бутанол, (8)фенилглицинол, (8)-а-метилбензиламин или любую их смесь.

Изобретение также относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).

Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,

- 14 020773 аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединений. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.

Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.

Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано (см. РЬаттасеийса1 Ке8еагсЬ, 3(6), 318 (1986)).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. При приготовлении лекарственного препа- 15 020773 рата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.

Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций.

Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное болезненное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Используемые исходные вещества являются известными продуктами или продуктами, приготовленными в соответствии с известными методиками. Проценты выражены на основе веса, если специально не указано иначе.

Соединения характеризовали в особенности с помощью следующих аналитических методик.

ЯМР спектры измеряли с помощью ЯМР-спектрофотометра Вгикег Ауапсе ЭРХ 300 МГц.

Массы определяли с помощью ВЭЖХ, соединенной с масс-детектором АдБеШ серии 1100. Точки плавления (ΐ _пл.) измеряли на блоке 8(иаг( 8с1епййс.

Промежуточное соединение 1.

3-(4-Бромфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ъ]пиридин-6-он

Стадия 1. К раствору этил 2-амино-4-(4-бромфенил)тиофен-3-карбоксилата (12 г, 36,8 ммоль) в ди- 16 020773 океане (100 мл) по каплям добавляли раствор фенилацетил хлорида (5,84 мл) в диоксане (100 мл). Через 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и желтоватое оставшееся твердое вещество ресуспендировали в небольшом количестве этилацетата. Добавляли петролейный эфир и восстанавливали не совсем белое твердое вещество (14,3 г).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ [част. на млн] 10,98 (Ьз, 1Н), 7,53-7,20 (т, 9Н), 6,93 (5, 1Н), 4,01 (д, 2Н), 3,92 (5, 2Н), 0,91 (1, 3Н).

Стадия 2. К раствору вышеуказанного соединения (14,3 г) в тетрагидрофуране (630 мл) добавляли гексаметилдисилазан калия (256 мл, 0,5 М в толуоле). Через 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь закаливали с помощью раствора соляной кислоты (4 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся желтоватое масло ресуспендировали в небольшом количестве этилацетата. Добавляли петролейный эфир и восстанавливали образованное не совсем более твердое вещество (11 г).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ [част. на млн] 7,55-7,40 (άά, 4Н), 7,35-7,25 (т, 5Н), 7,06 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 2.

3- (4-Бромфенил)-4-гидрокси-5-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он

Стадия 1. К раствору этил 2-амино-4-(4-бромфенил)тиофен-3-карбоксилата (10 г, 30,7 ммоль), гидрохлорида 3-пиридил уксусной кислоты (12,8 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли дициклогексилкарбодиимид (15 г). Раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи, затем фильтровали. Органическую фазу ресуспендировали в этилацетате и промывали раствором бикарбоната натрия. Органический раствор высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное твердое вещество промывали смесью петролейный эфир/небольшое количество этилацетата. Восстанавливали не совсем белое твердое вещество (9,8 г).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ [част. на млн] 11,10 (Ьз, 1Н), 8,59 (з, 1Н), 8,53 (ά, 1Н), 7,82 (ά, 1Н), 7,54 (ά, 2Н), 7,41 (άά, 1Н), 7,27 (ά, 2Н), 6,99 (з, 1Н), 4,06 (д, 2Н), 4,04 (з, 2Н), 0,96 (1, 3Н).

Стадия 2. К вышеописанному соединению (5 г, 11,2 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) по каплям добавляли гексаметилдисилазан калия (90 мл, 0,5 М раствор в толуоле). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали насухо и ресуспендировали в смеси этилацетат/вода. Водную фазу частично концентрировали до осаждения твердого вещества. Его фильтровали (3,46 г) и промывали этилацетатом; МС: 399,0 (М+1);

Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц) δ [част. на млн] 8,83 (з, 1Н), 8,03 (т, 2Н), 7,41 (т, 5Н), 7,09 (т, 1Н), 6,59 (з, 1Н).

Пример 1.

2-Хлор-4-гидрокси-3-(2'-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он

Стадия 1. Раствор промежуточного соединения 1 со стадии 1 (2 г, 4,50 ммоль), 2-метоксифенил бороновой кислоты (1,37 г), карбоната цезия (4,40 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (468 мг) в атмосфере аргона в смеси толуол (55 мл)/этанол (65 мл)/вода (32 мл) нагревали в течение ночи при 80°С. Раствор фильтровали через слой целита® и ресуспендировали в этилацетате. Органический раствор промывали раствором соляной кислоты (4 М), после этого высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное твердое вещество (1,57 г) промывали смесью петролейный эфир/небольшое количество этилацетата.

Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 300 МГц) δ [част. на млн] 11,01 (Ьз, 1Н), 7,67-7,03 (т, 13Н), 6,99 (з, 1Н), 4,08 (д, 2Н), 3,96 (з, 2Н), 3,78 (з, 3Н), 0,96 (1, 3Н).

Стадия 2. Раствор вышеуказанного соединения (1,54 г, 3,27 ммоль), Ν-хлорсукцинимида (0,48 г) в хлороформе (20 мл) нагревали в течение ночи при 50°С. Растворитель упаривали и неочищенное вещество ресуспендировали в этилацетате. Этот раствор промывали водой, после этого высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся масло кристаллизовали со смесью изопропиловый эфир/небольшое количество этилацетата. Образованное твердое вещество (1,18 г) фильтровали.

Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 300 МГц) δ [част. на млн] 11,51 (Ьз, 1Н), 7,50-7,13 (т, 13Н), 3,97 (з, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 3,76 (з, 3Н), 0,79 (1, 3Н).

Стадия 3. К раствору гексаметилдисилазана калия (18,6 мл, 0,5 М в толуоле) по каплям добавляли вышеописанное соединение (1,18 г, 2,32 ммоль, в 45 мл тетрагидрофурана). Через 1 ч растворители удаляли при пониженном давлении и к неочищенному твердому веществу добавляли раствор соляной кислоты (4 н.). После перемешивания в течение нескольких минут твердое вещество фильтровали (1 г) и промывали смесью петролейный эфир/небольшое количество этилацетата; МС: 460,0 (М+1);

Ή ЯМР (ДМСО-ά,,. 300 МГц) δ [част. на млн] 7,55-7,06 (т, 13Н), 3,80 (з, 3Н).

Пример 2.

4- Гидрокси-3-(2'-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он

Раствор промежуточного соединения 1 (0,4 г, 1 ммоль), 2-гидроксифенил бороновой кислоты (277 мг), карбоната цезия (981 мг) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (100 мг) в атмосфере аргона в смеси

- 17 020773 диметилформамида (10 мл)/толуола (1 мл)/этанола (6 мл)/воды (3 мл) нагревали в течение ночи при 80°С. Раствор фильтровали через слой целита® и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли ацетонитрил. Осажденное твердое вещество (244 мг) фильтровали и промывали водой, раствором соляной кислоты (4М), ацетонитрилом и петролейным эфиром; МС: 412,1 (М+1);

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ [част. на млн] 7,52-7,45 (т, 4Н), 7,37-7,23 (т, 6Н), 7,17-7,11 (т, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,96-6,84 (т, 2Н).

Пример 3.

4-Гидрокси-3-(2'-гидроксибифенил-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-он

Раствор промежуточного соединения 2 (1 г, 2,50 ммоль), 2-гидроксифенил бороновой кислоты (0,69 г), карбоната цезия (2,45 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (260 мг) в атмосфере аргона в смеси диметилформамид (25 мл)/толуол (2,6 мл)/этанол (15 мл)/вода (7,5 мл) нагревали в течение 6 ч при 80°С. Раствор фильтровали через слой целита® и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли ацетонитрил. Осажденное твердое вещество (629 мг) фильтровали и промывали водой, ацетоном, этилацетатом и петролейным эфиром; МС: 413 (М+1);

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ [част. на млн] 9,66 (Ь5, 1Н), 8,90 (т, 1Н), 8,79-8,77 (т, 1Н), 8,56-8,53 (т, 1Н), 8,06-8,01 (т, 1Н), 7,54-7,47 (т, 4Н), 7,26-7,09 (т, 3Н), 7,00-6,83 (т, 2Н).

Пример 4.

4-Г идрокси-3 -(3 '-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5 -(пиридин-3 -ил)-6,7-дигидро-тиено [2,3-Ь]пиридин6-он

Раствор промежуточного соединения 2 (1 г, 2,50 ммоль), 3-гидроксиметилфенил бороновой кислоты (0,76 г), карбоната цезия (2,45 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (260 мг) в атмосфере аргона в смеси диметилформамид (25 мл)/толуол (2,6 мл)/этанол (15 мл)/вода (7,5 мл) нагревали в течение ночи при 80°С. Раствор фильтровали через слой целита® и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли ацетонитрил и раствор соляной кислоты (5 М). Осажденное твердое вещество (527 мг) фильтровали и промывали водой, этилацетатом и петролейным эфиром; МС: 427,1 (М+1);

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ [част. на млн] 8,89-8,01 (т, 4Н), 7,65-7,29 (т, 8Н), 7,12 (5, 1Н), 4,56 (5, 2Н).

Пример 5.

4-Г идрокси-3-[2-(2-метоксифенил)пиридин-5-ил] -5 -фенил-6,7-дигидро-тиено [2,3-Ь]пиридин-6-он

Стадия 1. Раствор 5-ацетил-2-хлор-пиридина (4,45 г, 28,6 ммоль), 2-метоксифенил бороновой кислоты (8,96 г), карбоната цезия (27,9 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (2,97 г) в атмосфере аргона в смеси толуола (10 мл)/этанола (12 мл)/воды (6 мл) нагревали в течение ночи при 80°С. Раствор фильтровали через слой целита® и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали через силикагель (дихлорметан, затем диизопропиловый эфир); МС: 228,1 (М+1).

Стадия 2. Раствор вышеуказанного соединения (5,73 г, 25 ммоль), серы (6,47 г), этил цианоацетата (3,28 мл), морфолина (4,4 мл) и абсолютного этанола (100 мл) нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и растворитель упаривали. Оставшееся масло ресуспендировали в смеси вода/этилацетат. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и цельную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали через силикагель (петролейный эфир 80/этилацетат 20), получая желательное соединение (2,38 г); МС: 355,1 (М+1).

Стадия 3. К вышеописанному соединению (2,38 г) в диоксане (15 мл) добавляли фенилацеил хлорид (1,15 мл в 5 мл диоксана) по каплям. Через 2 ч реакционную смесь упаривали насухо. К оставшемуся маслу добавляли смесь воды со льдом и диизопропиловый эфир. Осажденное твердое вещество (2,4 г) фильтровали и промывали водой и диизопропиловым эфиром. К этому твердому веществу в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли гексаметилдисилазан калия (40 л, 0,5 М в толуоле) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении. К оставшемуся маслу добавляли воду и уксусную кислоту (до достижения рН 4). Осажденное твердое вещество (1,77 г) фильтровали и промывали водой; МС: 427,1 (М+1);

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ [част. на млн] 12,09 (Ь5, 1Н), 9,65 (Ь5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 7,85-7,71 (т, 3Н), 7,37 (т, 9Н), 3,78 (5, 3Н).

Следующие соединения могут быть получены аналогично.

- 18 020773

Таблица I

	к'	в²	В'	К²	МС
1	Н	фенил	1,4-фенилен	фенил	396,1 (М+1)
2	Н	2-метокси фенил	1,4-фенилен	фенил	426,1 (М+1)
3	С1	2-метоксифенил	1,4-фенилен	фенил	460,0 (М+1)
4	Н	2-гидроксифенил	1,4-фенилен	фенил	412,1 (М+1)
5	С1	2-гидроксифенил	1,4-фенилен	фенил	446,0 (М+1)
6	Н	2-фторфенил	1,4-фенилен	фенил	414,0 ,(М+1)
7	Н	2-метилфенил	1,4-фенилен	фенил	410,1 (М+1)
8	Н	2-трифторметилфенил	1,4-фенилен	фенил	464,1 (М+1)
9	Н	3-гидроксифенил	1,4-фенилен	фенил	412,1 (М+1)
10	К	3-фторфенил	1,4-фенилен	фенил	414,0 (М+1)
11	Н	3-метилфенил	1,4-фенилен	фенил	410,1 (М+1)
12	Н	4-гидроксифенил	1,4-фенилен	фенил	412,0 (М+1)
13	Н	4-фторфенил	1,4-фенилен	фенил	414,0 (М+1)
14	Н	4-метилфенил	1,4-фенилен	фенил	410,1 (М+1)
15	Н	3-трифторметилфен ил	1,4-фенилен	фенил	464,0 (М+1)
16	Н	4-трифторметилфен ил	1,4-фенилен	фенил	464,0 (М+1)
17	Н	3-цианофенил	1,4-фенилен	фенил	421,0 (М+1)
18	Н	4- трифторметоксифенил	1,4-фенилен	фенил	480,1 (М+1)
19	н	4-цианофенил	1,4-фенилен	фенил	421,1 (М+1)
20	н	4- метилсульфонилфенил	1,4-фенилен	фенил	474,1 (М+1)
21	н	4-фтор-2- гидроксифенил	1,4-фенилен	фенил	430,1 (М+1)
22	н	фенил	1,4-фенилен	4- цианофенил	419,0 (М+1)
23	н	4-фторфенил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	415,0 (М+1)
24	н	4-метилфенил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	411,1 (М+1)
25	н	4- метоксикарбонилфенил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	455,1 (М+1)
26	н	Фенил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	397,1 (М+1)
27	н	3-фурил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	387,1 (М+1)
28	н	2-гидрокси фенил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	413,1 (М+1)
29	н	4-гидроксифенил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	413,1 (М+1)
30	н	Пиридин-4-ил	1,4-фенилен	Пиридин-4- ил	398,1 (М+1)

- 19 020773

31	Н	2-гидроксифенил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	413,0 (М+1)
32	Н	2-фторфенил	1,4-фенилен	Пиридин-3- ил	415,1 (М+1)
33	Н	3-фторфенил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	415,1 (М+1)
34	Н	4-фторфенил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	415,1 (М+1)
35	К	2-метилфенил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	411,1 (М+1)
36	Н	3-метилфенил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	411,1 (М+1)
37	Н	4-метилфенил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	411,1 (М+1)
38	Н	3-фурил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	387,0 (М+1)
39	Н	3-гидроксиметилфенил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	427,1 (М+1)
40	Н	Пиридин-З-ил	1,4-фенилен	Пиридин-З- ил	398,1 (М+1)
41	Н	2,4-диметоксифенил	1,4-фенилен	фенил	456,1 (М+1)
42	Н	4-фтор-2- метоксифенил	1,4-фенилен	фенил	444,1 (М+1)
43	Н	2,4-дигидроксифенил	1,4-фенилен	фенил	428,0 (М+1)
44	Н	3,5-диметоксифенил	1,4-фенилен	фенил	456,1 (М+1)
45	Н	фенил	2-метокси-1,4фенилен	фенил	426,2 (М+1)
46	н	4-метилфенил	2-метокси-1,4фенилен	фенил	440,2 (М+1)
47	н	4-фторфенил	2-метокси -1,4фенилен	фенил	444,1 (М+1)
48	н	4-гидрокси фенил	2-метокси-1,4фенилен	фенил	442,1 (М+1)
49	н	2-гидрокси фенил	2-метокси-1,4фенилен	фенил	442,1 (М+1)
50	н	4-метилфенил	2-гидрокси-1,4фенилен	фенил	426,2 (М+1)
51	н	4-гидроксифенил	2-гидрокси-1,4фенилен	фенил	428,1 (М+1)
52	н	4-карбоксифенил	2-метокси-1,4фенилен	фенил	470,1 (М+1)
53	н	4-карбоксифенил	2-гидрокси-1,4фенилен	фенил	456,1 (М+1)
54	н	2-метилфенил	2-метокси-1,4фенилен	фенил	440,1 (М+1)
55	к	3-гидроксиметилфенил	2-метокси-1,4фенилен	фенил	456,1 (М+1)
56	н	пиридин-3-ил	З-метокси-1,4фенилен	фенил	427,1 (М+1)
57	н	пиридин-4-ил	2-гидрокси-1,4фенилен	фенил	413,1 (М+1)
58	н	3-гидроксиметилфенил	1,4-фенилен	фенил	426,1 (М+1)
59	н	4-гидроксиметилфенил	1,4-фенилен	фенил	426,1 (М+1)
60	н	2-карбоксифенил	1,4-фенилен	фенил	440,0 (М+1)
61	н	3-карбоксифенил	1,4-фенилен	фенил	438,0 (М-1)
62	н	4-карбокси фенил	1,4-фенилен	фенил	440,0 (М+1)
63	н	4-карбокси фенил	З-метокси-1,4фенилен	фенил	470,1 (М+1)
64	н	пиридин-4-ил	1,4-фенилен	фенил	397,1 (М+1)
65	к	пиридин-3-ил	1,4-фенилен	фенил	397,1 (М+1)
66	н	3-фуранил	1,4-фенилен	фенил	386,0 (М+1)
67	н	4-метокси фенил	1,3-Фенилен	фенил	426,1 (М+1)
68	н	2-метоксифенил	1,3-Фенилен	фенил	426,1 (М+1)
69	н	3-метоксифенил	1,3-Фенилен	фенил	426,1 (М+1)
70	н	4-гидроксиметилфенил	1,3-Фенилен	фенил	426,1 (М+1)
71	н	3-гидроксиметилфенил	1,3-Фенилен	фенил	426,1 (М+1)
72	н	1,3-бензодиоксан-5-ил	1,3-Фенилен	фенил	440,0 (М+1)
73	н	фенил	1,3-Фенилен	фенил	396,0 (М+1)
74	н	3-гидроксифенил	1,3-Фенилен	фенил	412,0 (М+1)
75	н	4-гидроксифенил	1,3-Фенилен	фенил	412,0 (М+1)
76	н	2-метоксифенил	2,5-лиридинилен	фенил	427,1 (М+1)
77	н	фенил	2,5-пиридинилен	фенил	397,1 (М+1)
78	н	2-гидроксифенил	2,5-пиридинилен	фенил	413,1 (М+1)

Биологические исследования Ферментативная активность

Следующий биологический тест предоставляет возможность определить эффективность таких соединений формулы (I) на белке АМРК (рекомбинантный α1 β 1γ2).

Рекомбинантный АМРК фермент человека экспрессировали в Е. Сой и реактивировали ίη уйго с помощью КВ1 перед определением активности фермента.

- 20 020773

Активность АМРК фермента исследовали, используя технологию А Эе1Па.

Активность АМРК фермента определяли в микротитровальных планшетах (50 мМ Нерек буфера, рН 7,4 с 125 мкМ АТР соответственно) в присутствии синтетического пептидного субстрата (АМАКАА§АААЬАККК, АМАКА пептид) и активаторов в серийных разведениях. Реакции запускали путем добавления АМРК (50-100 нг). После смешивания планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Активность фермента анализировали с помощью антифосфосеринового антитела для изменения количества фосфата, инкорпорированного в АМАКАА.

№: номер молекулы

Активность

Соотношение между % контроля (спонтанной активности) соединения формулы (I) при 30 мкМ и % контроля (спонтанной активности) АМР (природный субстрат) при 30 мкМ.

Соединения формулы (I) в табл. II рассматриваются как прямой активатор АМРК, если соотношение равно 90% или выше.

Таблица II

№	активность	№	активность
1	130	31	143
2	158	32	159
3	111	33	147
4	126	34	165
5	138	35	161
6	191	36	156
7	141	37	168
9	120	38	145
10	153	39	147
11	150	40	162
12	139	42	107
13	206	43	139
14	176	45	120
16	101	46	124
17	116	47	118
19	217	48	264
20	206	50	421
21	187	51	384
22	152	52	219
23	163	53	376
24	191	55	160
25	154	56	143
26	258	57	243
27	199	58	111
28	246	59	128
29	213
30	212

Поглощение глюкозы в мышцах

Скелетные мышцы являются основным участком стимулированного инсулином использования глюкозы и резистентность к инсулину в этой целевой ткани в течение продолжительного времени рассматривалась в качестве фактора, способствующего патогенезу диабета 2 типа (Τ2Ό). Следовательно, альтернативные пути, которые стимулируют поглощение скелетными мышцами глюкозы независимо от передачи сигналов посредством инсулина, потенциально могут улучшать гликемический контроль у субъектов с Τ2Ό. Несмотря на попытки стимулировать поглощение глюкозы в скелетных мышцах независимо от инсулинового пути, молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, остаются плохо изученными.

Полученные данные, указывающие на то, что транспорт глюкозы может быть повышен в изолированной скелетной мышце в ответ на сокращение ίη νίίτο, свидетельствуют о том, что пути передачи сигналов, активируемые недостаточностью энергетических запасов внутри клетки, частично подконтрольны индуцированному сокращением поглощению глюкозы. АМРК рассматривается как перспективный кандидат для индуцированного сокращением скелетных мышц поглощения глюкозы, поскольку он активируется параллельно с повышением АМР и уменьшением энергетических запасов креатин-фосфата (НиЫег С.А., Ат. ά. РЬу8ю1. ЕпάοοΓίηοΙ. Ме!аЬ. 272:Е262-Е266; 1997). Кроме того, АГСАК-индуцированная активация АМРК повышает поглощение глюкозы (Мет11 О.Р. и др., Ат. ά. РЬу8ю1. Епбосгию! Ме!аЬ. 273:Е1107-Е1112; 1997).

Поглощение глюкозы в Н-2КЬ клетках (ίη νίίτο клеточный тест)

Следующий клеточный тест предоставляет возможность определения влияния активаторов АМРК,

- 21 020773 таких как соединения формулы (I), на поглощение глюкозы на модели мышечных клеток.

Н-2КЬ клетки, имеющие происхождение из гетерозиготных Н-2КЬ ΐδΑ58 трансгенных мышей, выращивали в планшетах на 24 лунки, покрытых матригелем, и культивировали при 33 °С в течение 4 дней в пермиссивных условиях, как было описано ранее Ргуег и др. (О|аЬе1е5 49 (12): 1978, 2000). Для дифференциации в мышцы клетки переключали на условия не-пермиссивой культуры (37°С при отсутствии интерферон-γ). Через 3 дня клетки инкубировали в течение 4 ч в ΌΜΕΜ 1 г/л глюкозы культуральной среде, содержащей различные концентрации тестируемых молекул. После этого определяли поглощение глюкозы путем инкубирования клеток в течение 10 мин с радиоактивно меченой 2-дезокси-О-[1,2³Н] глюкозой. Поглощение глюкозы останавливали путем быстрого промывания планшет 2 раза с ледяным ЫаС1 0,9%. После этого клетки солюбилизировали в 0,1 н. ЫаОН в течение 30 мин. Радиоактивность определяли путем жидкостно-сцинтилляционного измерения активности.

№: номер молекулы

Активность (табл. III): концентрация соединения (I) для поглощения глюкозы, равного или выше поглощения глюкозы, индуцированного инсулином (170 нМ) ** концентрация соединения (I) <10 мкмоль/л * концентрация соединения (I) >10 мкмоль/л

Таблица III

Соединения согласно изобретению способны повышать поглощение глюкозы в мышечной клеточной линии, а именно Н-2КЬ, независимо от инсулина. Эти данные, полученные в результате осуществления ферментативного теста с последующим клеточным тестом, свидетельствуют о том, что производные тиенопиридона, как определено в формуле (I), являются прямыми активаторам АМРК и эти соединения способны повышать поглощение глюкозы предпочтительно в мышечных клетках.

Claims

1. Соединение формулы (I) в которой К¹ представляет собой Н или На1,

К² представляет собой фенил, который может быть замещен СЫ, или представляет собой пиридин,

В¹ представляет собой 2,5-пиридинилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, которые могут быть замещены метоксигруппой или ОН,

На1 представляет собой Р, С1, Вг или I, и его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

2. Соединение по п.1, в котором В² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из метила, На1, метоксигруппы, ОН, СООН, метилсульфонила и метоксикарбонила, или В² представляет собой фуранил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил или 1,3-бензодиоксан5-ил, и его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором В¹ представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, которые могут быть замещены метоксигруппой или ОН, и его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

- 22 020773

3- бифенил-4-ил- 4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено(2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2'-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидротиено(2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

2- хлор-4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигид ротиено[2,3-Ь]пиридин-б-он,

3- (2’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-б-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(2’-трифторметилбифенил-4-ил)-б.7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-ДИГИДротиено[2,3Ь]пиридин-б-он,

3- (3’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(3’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6.7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(3’-трифторметилбифенил-4-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(4’-трифторметилбифенил-4-ил)-б,7-дигидротиено[2.3-Ь]пиридин-6-он,

3- (3’-цианобифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-5-фенил-3“(4’-трифторметоксибифенил-4-ил)-б,7-дигидротиено· [2,3-Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-цианобифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-{4’-метилсульфонилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

3-(4’-фтор-2‘-гидроксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-б,7дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

3-бифенил-4-ил-5-(4-цианофенил)-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]лиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он, метил 4’-(4-гидрокси-б-оксо-5-пиридин-4-ил-б.7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-3-ил)бифенил-4-карбоксилат.

З-бифенил-4-ил- 4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-б-он,

3- [4-(3-фурил)фенил]-4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-пиридин-4-ил-3-(4-пиридин-4-илфенил)- 6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2.3-Ь]пиридин-6-он,

3-(2’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3-(3’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-лиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

- 23 020773

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[4-(3-фурил)фенил]-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-3-(4-пиридин-3-илфенил)- 6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3-(2’,4’-диметоксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

3- (4’-фтор-2’-метоксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’,4’-дигидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-б,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(3’,5’-диметоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-метил-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

3- (4'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-гидрокси-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидрокси-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2,4’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4’-(4-гидрокси-б-оксо-5-фенил-б,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2’метоксибифенил-4-карбоновую кислоту,

2’-гидрокси-4'-(4-гидрокси-б-оксо-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин3-ил)бифенил-4-карбоновую кислоту,

4-гидрокси-3-(2-метокси-2’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметил-2-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[3-метокси-4-пиридин-3-илфенил]-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6он,

4-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-пиридин-4илфенил]-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидротиено{2,3-Ь]пиридин-3ил)бифенил-2-карбоновую кислоту,

4'-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)бифенил-3-карбоновую кислоту,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидротиено{2,3-Ь]пиридин-3ил)бифенил-4-карбоновую кислоту,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3’метоксибифенил-4-карбоновую кислоту,

4-гидрокси-3-(4-пиридин-4-илфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-б-он,

4-гидрокси-3-(4-пиридин-3-илфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[4-(3-фурил)фенил]-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин6-ок,

4-гидрокси-3-(4’-метоксибифенил-3-ил)- 5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

- 24 020773

4-гидрокси-3-(2’-метоксибифенил-3-ил)- 5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-метоксибифенил-3-ил)- 5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксиметилбифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметилбифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

3-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

3- бифенил-3-ил-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(3’-гидроксибифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(4’-гидроксибифенил-3-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[2-(2-метоксифенил)пиридин-5-ил]-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2-фенилпиридин-5-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[2-(2-гидроксифенил)пиридин-5-ил]-5-фенил-6,7дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он, и его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

3- бифенил-4-ил- 4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

2- хлор-4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-{2’-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3“ Ь]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2’-метоксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

2- хлор-4-гидрокси-3-(2'-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(2’-метилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(2’-трифторметилбифенил-4-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксибифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-б-он,

3- (4'-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гид рокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5“фенил~6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-5-фенил-3-(4’-трифторметилбифенил-4-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-ЬЗпиридин-б-он,

- 25 020773

3- (4’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-4-ил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2’-гидроксибифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено(2,3-Ь]пиридин-б-он,

3- (2’-фторбифенил-4-ил)-4-гидрокси-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4- гидрокси-3-(4’-метилбифенил-4-ил)-5-пиридин-3-ил-б,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-пиридин-4-илфенил]-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(3’-гидроксиметилбифенил-4-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-он,

4’-(4-гидрокси-6-оксо-5-фенил-6,7-дигидротиено12,3-Ь]пиридин-3ил)бифенил-4-карбоновую кислоту,

4-гидрокси-3-(4-пиридин-4-илфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он,

4-гидрокси-3-(2-фенилпиридин-5-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3Ь]пиридин-6-он, и его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

6. Промежуточное соединение формулы (II) для приготовления соединения формулы (I) формула (II) где К¹, К², В¹ имеют значения, указанные в п.1, и X представляет собой атом галогена, и его соли.

7. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-5 и их фармацевтически пригодных сольватов, солей и стереоизомеров, который характеризуется тем, что соединение формулы (II) формула (II) где К¹, К² и В¹ имеют значения, указанные в п.1, и

X представляет собой С1, Вг или I, подвергают взаимодействию в реакции Сузуки с производным бороновой кислоты В²-В(ОН)₂, где В² имеет значения, указанные в п.1, и/или соединение формулы I в виде основания или кислоты превращают в одну из его солей.

8. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 и/или его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

9. Применение соединений по любому из пп.1-5 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения метаболического синдрома, диабета, ожирения, злокачественного новообразования, воспаления, сердечно-сосудистых заболеваний.

10. Применение соединений по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, повышающего поглощение глюкозы в мышечных клетках.