JP2021523934A - ミトコンドリア脱共役剤として有用なアミノピラジンおよび関連化合物 - Google Patents

Abstract

本開示は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、およびＺが本明細書で定義される。式Ｉのある特定の化合物は、形質膜電位に影響を与えない選択的ミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤として作用する。本開示は、式Ｉの化合物または塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬的組成物を含む。式Ｉの化合物および塩は、肥満症、がん、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療またはそのリスクを低減するのに有用である。ミトコンドリア脱共役剤は、加齢関連細胞損傷に寄与することが知られている活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を減少させるため、式Ｉの化合物は、寿命を延ばすのに有用である。式Ｉの化合物および塩は、患者のグルコース恒常性またはインスリン作用の調節にも有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１８年４月２０日に出願された米国仮出願第６２／６６０、８８０号の優先権を主張する。

細胞呼吸は、ＡＴＰの形態でエネルギーを生成することを基本的な目的とする生理学的プロセスである。細胞呼吸中に、栄養素に由来する化学エネルギーがＡＴＰに変換される。具体的には、ミトコンドリア基質中の栄養素の酸化は、ミトコンドリア内膜（ＭＩＭ）に位置するミトコンドリア電子伝達鎖（ＥＴＣ）によって酸化される高エネルギー電子担体のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）およびフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ_２）を生成する。ＥＴＣを通る電子流は、一連のプロトンポンプを駆動して、基質から膜間腔（ＩＭＳ）にプロトンをそれらの濃度勾配に対して排出するエネルギー発生プロセスである。得られたプロトン濃度（ΔｐＨ）および電気（ΔΨ）勾配は、プロトン駆動力（ｐｍｆ）として知られている。ＡＴＰシンターゼを介してミトコンドリア基質に再進入するプロトンは、ＡＴＰの吸エネルギー産生を駆動する。したがって、ミトコンドリアのＡＴＰ産生は、ＭＩＭを横断するプロトン勾配を介したリン酸化反応への電子伝達の共役を伴う。

ミトコンドリア脱共役は、ＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役するプロセスを説明する。ミトコンドリア脱共役は、膜間腔からの基底または誘導性プロトン漏出のいずれかとして生じる正常な生理学的プロセスである。基底プロトン漏出は、哺乳動物の基礎代謝率の約２０〜２５％を占めている。このような代謝の非効率性の理由は完全には理解されていないが、膜脂質組成およびアデニンヌクレオチド転位酵素（ＡＮＴ）の豊富さは、プロトン漏出の基礎速度に寄与する因子である。誘導されたプロトン漏出は、脱共役タンパク質（ＵＣＰ）を活性化する反応性種および脂肪酸によって駆動される。ＵＣＰは、ＭＩＭ内に位置し、ＡＴＰシンターゼとは無関係に、基質へのプロトンの移動を容易にする。

哺乳動物において、異なる組織局在化を有する５つの既知のＵＣＰ、ＵＣＰ１〜５が存在する。最も特徴がわかっているＵＣＰは、ＵＣＰ１およびＵＣＰ２である。ＵＣＰ１は、褐色およびベージュ脂肪組織で発現され、震えなし発熱において役割を有する。ＵＣＰ１は、単純なプロトンチャネルとして動作する可能性は低いが、代わりに、長鎖脂肪酸を必要とする機構を介してプロトンを移動させる。対照的に、ＵＣＰ２は広範な組織分布を有し、発熱には役割を果たさない。ＵＣＰ２は、ミトコンドリアを脱共役して、過分極を防止し、ミトコンドリアの超酸化物産生を減少させる。

小分子のミトコンドリア脱共役剤は、タンパク質複合体とは独立してプロトンを基質に伝達することによってプロトノフォアとして直接作用するか、あるいは、ＡＮＴなどのタンパク質を介して脱共役を媒介するかのいずれかである。プロトノフォア脱共役剤は、ＭＩＭを通過することを可能にするのに十分な親油性であり、部分的かつ可逆的なｐＨ依存性イオン化を可能にするために弱酸性である。ミトコンドリア脱共役は、ＡＴＰ産生における効率の欠如を補償するための栄養素酸化の増加、およびＥＴＣからの超酸化物産生の減少を含む、治療的関連性の２つの主要な表現型を有する。ＥＴＣは、ほとんどの組織における活性酸素種（ＲＯＳ）の主要な供給源である。ＥＴＣに誘導される超酸化物の形成は、レドックスセンターの補酵素または補欠分子族上の単一電子が分子状酸素と相互作用するときに、非酵素的プロセスを介して生じる。ＥＴＣの単一電子はレドックスセンターに一過性にしか存在せず、不安定な状態の単一電子の滞留時間は超酸化物産生の可能性を増加させる。ミトコンドリア脱共役剤は、ＥＴＣの単一電子の滞留時間を減少させるより速い電子移動を刺激することによって、ミトコンドリアの超酸化物産生を減少させる。

ミトコンドリア脱共役剤の治療可能性は、栄養素酸化を増加させ、ＥＴＣからのＲＯＳ産生を減少させることにおけるそれらの二重の役割に関連している。一方では、栄養素酸化の増加は痩身を促進し、肥満および関連する代謝疾患を治療するための治療戦略である。一方では、ミトコンドリアＲＯＳは、虚血再灌流傷害、炎症、インスリン抵抗性、神経変性、および多くの他の病理を含む多数の病理に関連している。重要なことに、ミトコンドリア脱共役剤はＲＯＳ産生を防止し、これは既に産生されたＲＯＳを消去する抗酸化剤と比較して有利である。そのため、ミトコンドリアＲＯＳ産生の減少は、抗酸化消去剤を超える優位性を有する重要な治療的可能性を有する。

ミトコンドリアは、細胞の代謝を調節し、肥満症、がん、糖尿病、神経変性、および心臓疾患を含む最も一般的なヒト疾患のいくつかの病因に重要な役割を果たす。これらの疾患の多くは、ミトコンドリアの酸化的損傷を軽減し、エネルギー消費を増加させるミトコンドリア脱共役剤のような薬理学的薬剤の使用によって改善することができる。遺伝的および薬理学的脱共役は、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、インスリン抵抗性、加齢、および心不全、ならびに肥満症などのエネルギー消費の増加から利益を得ることができる障害などのミトコンドリア酸化的ストレスに関連する障害に有益な効果を有する。

ミトコンドリア脱共役剤は既知であり、肥満症の治療に有効であることが示されている。例えば、２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）は、ヒトの体重減少をもたらす周知の小分子ミトコンドリアプロトノフォアである。約３００ｍｇ／日を摂取している患者は、食事摂取量に変化なく、数ヶ月にわたって週平均１．５ポンドを着実に減少させた。同様に、ＤＮＰで処置したマウスは、血清グルコース、トリグリセリド、およびインスリンレベルの改善、ならびに酸化的損傷の減少、体重の減少、および寿命の延長を示す。しかしながら、ＤＮＰは、他の細胞膜に対するオフターゲット効果を有し、低い治療指数をもたらす。その後、ＤＮＰは１９３８年に米国食品医薬品局によって北米市場から撤退された。現在、ヒトに使用するのに十分に安全な脱共役薬剤はない。

形質膜電位に影響を与えない選択的なミトコンドリアのプロトノフォア脱共役剤の開発は、ミトコンドリア脱共役剤の安全マージンを広げ、ミトコンドリアの脱共役が肥満症、ＩＩ型糖尿病、ならびにミトコンドリア機能に関連する他の疾患、障害、および状態の治療を標的にし得るという新たな希望を提供するであろう。肥満症、糖尿病の予防および治療、グルコース恒常性の調節、脂肪の低減、虚血再灌流傷害からの保護、ならびにミトコンドリア脱共役剤を使用してインスリン作用を調節するのに有用な組成物および方法、ならびにミトコンドリア脱共役剤として有用な化合物に対する当技術分野における長期にわたるニーズが存在する。本開示は、これらのニーズを満たす。

本開示は、式Ｉの化合物、

およびその医薬的に許容される塩を提供する。式Ｉにおける変数、例えば、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ、およびＲ^１〜Ｒ^５は、以下の値を有する。

Ｘ^１およびＸ^２は、ＮおよびＣＨから選択され、ここで、Ｘ^１およびＸ^２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。

Ｚは、不在である（Ｒ^２がＮに結合する）か、またはＺは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。

Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、もしくはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルである。

Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^２は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（架橋Ｃ_７〜Ｃ_１２シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（３〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、任意に、独立して、Ｒ^１１および０もしくは１つの置換基Ｒ^１２から選択される１つ以上の置換基で置換される。

Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、もしくはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^３は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）であり、これは、任意に、１つ以上の独立して選択されるＲ^１１置換基で置換されている。
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルから選択され、これらにおいて、各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｒ^１３で任意に置換されたアリール、ならびにＲ^１３で任意に置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択される。

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の定義において、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルは、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換される。

Ｒ^１０は、各出現において、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）から選択される。

Ｒ^１１は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから選択され、ここで、各Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_８アルキニルにおいて、Ｒ^１１の定義では、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルは、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換される。

Ｒ^１２は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。

Ｒ^１３は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびフェニルから選択される。

本開示は、医薬的に許容される賦形剤と共に、式Ｉの化合物または塩を含む医薬的組成物を含む。

本開示は、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法を含む。ミトコンドリア脱共役に応答する状態としては、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が挙げられる。

本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物または塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用の調節方法を含む。

本開示はまた、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪性、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法を含む。

明細書および特許請求の範囲において、用語は、別段の記載がない限り、または文脈に反する場合を除き、本項に記載される定義を有する。別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されるものを有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が本開示の実施形態の実施または試験において有用であり得るが、好ましい方法および材料が以下に記載される。

「ａ」および「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すものではなく、むしろ、参照されるアイテムのうちの少なくとも１つの存在を示す。「または」という用語は、「および／または」を意味する。本明細書で使用される「約」という用語は、およそ、その領域内、おおまかに、またはその周辺であることを意味する。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、これは、記載された数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、数値を、記載された値を上下に１０％の変動で変更するために使用される。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲内であることを意味する。

端点によって本明細書に列挙される数値範囲には、その範囲内に含まれる全ての数値および分数が含まれる（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５を含む）。

「追加の治療活性化合物」または「追加の治療剤」という用語は、治療される特定の傷害、疾患、または障害に対する追加の治療用途のための化合物の使用または投与を指す。このような化合物は、例えば、無関係の疾患もしくは障害、または治療される傷害、疾患もしくは障害の一次治療に応答しない場合がある疾患もしくは障害を治療するために使用される化合物を含み得る。

本明細書で使用される場合、「化合物の投与」および／または「投与」は、本開示の化合物を、治療を必要とする対象に提供することを意味すると理解されるべきである。

「アゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与すると、対象における標的化合物または目的の分子のレベルもしくは存在に起因する生物学的活性を増強または延長する物質の組成物である。

「疾患または障害症状を緩和する」とは、症状の重症度もしくはそのような症状が対象によって経験される頻度、またはその両方を減少させることを意味する。

「アンタゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与すると、対象における標的化合物または目的の分子のレベルもしくは存在に起因する生物学的活性を阻害する物質の組成物である。

本明細書で使用される「式Ｉの化合物」は、式Ｉの範囲内の任意の化合物を指し、文脈が別段の指示をしない限り、式Ｉの医薬的に許容される塩を含む。

用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、および代替的な移行句「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、および「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、米国特許法においてそれらに帰属する意味を有するオープンエンドの移行語句である。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその他のオープンエンド用語は、中間用語「〜から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」およびクローズドエンド用語「〜からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」ならびに「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」を包含する。オープンエンドの移行句のうちの１つを列挙する特許請求の範囲は、文脈または技術によって明確に排除されない限り、より限定的であり得る任意の他の移行句と共に書き込むことができる。

「送達ビヒクル」という用語は、インビボで化合物を送達するために使用され得るか、または植物もしくは動物に投与される化合物を含む組成物に添加され得る任意の種類のデバイスまたは材料を指す。これには、移植可能なデバイス、細胞の凝集体、基質材料、ゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「疾患」は、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されないならば、そのときは、動物の健康状態が悪化し続ける動物の健康状態である。対照的に、動物における「障害」は、動物が恒常性を維持することができるが、障害がない場合よりも動物の健康状態が好ましくない健康状態である。未治療のままにしても、障害は、必ずしも動物の健康状態のさらなる低下を引き起こすものではない。

本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」は、疾患または障害の症状の緩和などの選択された効果をもたらすに十分な量を意味する。複数の化合物などの組み合わせの形態で化合物を投与する文脈において、各化合物の量は、別の化合物（複数可）と組み合わせて投与する場合、その化合物を単独で投与する場合とは異なる場合がある。したがって、有効量の化合物の組み合わせは、全体としてまとめて組み合わせを指すが、各化合物の実際の量は変化し得る。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「など」、「含んでいる」などは、より一般的な主題をさらに明確にする例を導入することを意味する。別途記載のない限り、これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供され、いかなる方法でも限定的であることを意図するものではない。

「式」および「構造」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

本明細書で使用される「阻害する」という用語は、本開示の化合物が、阻害性ナトリウムチャネル活性を有するなど、記載される機能を低減または妨害する能力を指す。好ましくは、阻害は、少なくとも１０％まで、より好ましくは、少なくとも２５％まで、さらにより好ましくは、少なくとも５０％までであり、最も好ましくは、機能は、少なくとも７５％まで阻害される。「阻害する」、「低減する」、および「遮蔽する」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

本明細書で使用される場合、「注射または適用」は、限定されないが、局所的、経口的、口腔内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所的、舌下、膣内、点眼、肺、または直腸手段を含む任意の数の経路および手段による本開示の化合物の投与を含む。

本明細書で使用される場合、「説明資料」は、本明細書に列挙される様々な疾患または障害の緩和をもたらすためのキットにおける本開示の化合物の有用性を伝達するために使用することができる刊行物、記録、図、または任意の他の表現媒体を含む。任意に、または代替的に、説明資料は、哺乳動物の細胞または組織における疾患もしくは障害を緩和する１つ以上の方法を説明し得る。本開示のキットの説明資料は、例えば、特定された開示化合物を含有する容器に貼付されてもよく、または特定された化合物を含有する容器と一緒に出荷されてもよい。

あるいは、説明資料は、説明資料および化合物が受領者によって協働して使用されることを意図して、容器から別個に出荷されてもよい。

「脱共役」とも称される「ミトコンドリア脱共役」という用語は、プロトンがＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリア基質に進入し、それによってＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役するところのプロセスを指す。このプロセスは、ミトコンドリア内膜にわたってプロトンをマトリクス内に直接シャトルする小分子ミトコンドリアプロトノフォアによって薬理学的に誘導され得る。好気性細胞におけるエネルギー産生のための一次経路は、ミトコンドリアにおける栄養素（脂肪、炭水化物、およびアミノ酸を含む）の酸化を伴い、これは、ミトコンドリア基質からのプロトンの流出を促進する。このプロセスは、ミトコンドリア内膜にわたってｐＨおよび電気化学的勾配を作り出す。プロトンは、通常、ＡＴＰシンターゼを介してミトコンドリア基質に再進入し、ＡＴＰ産生をもたらす。プロトンはまた、ＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリア基質に再進入することができ、これは、ＡＴＰ産生からの栄養素酸化および陽子流出を「脱共役」する。

「調節する」という用語は、活性、機能、またはプロセスのレベルを変更することを意味する。「調節する」という用語は、活性、機能、またはプロセスの阻害および刺激の両方を包含する。

本明細書で使用される場合、医薬的組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的破壊および組織における破壊を通じた医薬的組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射による医薬的組成物の投与、外科的切開による組成物の適用、組織透過性非外科的創傷による組成物の適用などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、非経口投与は、限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むように企図される。

本明細書で使用される「適用あたり」という用語は、対象への組成物、薬物、または化合物の投与を指す。

「医薬的組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分と、医薬的に許容される賦形剤などの医薬的に許容される担体と、を含む組成物をいう。

「医薬的に許容される賦形剤」は、一般に、安全、非毒性の生物学的にも別様にも望ましくない医薬的組成物／組み合わせの調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬的使用が許容される賦形剤を含む。この用語はまた、米国連邦政府の規制当局によって、またはヒトを含む動物で使用するために米国薬局方に列挙されている、医薬的組成物を使用するために承認されている不活性薬剤のいずれかも包含する。

「医薬的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水または水／油エマルション、および種々の種類の湿潤剤などの標準的な医薬的担体のうちのいずれかを含む。この用語はまた、米国連邦政府の規制当局によって、またはヒトを含む動物で使用するために米国薬局方に列挙されている、承認されている薬剤のいずれかも包含する。

「医薬的に許容される」とは、ヒトまたは獣医学的用途のいずれかのための生理学的に容認されることを意味する。本明細書で使用される場合、「医薬的組成物」は、ヒトおよび獣医学的使用のための製剤を含む。

「複数の」は、少なくとも２つを意味する。

本明細書で使用される「予防する」という用語は、何かが起こるのを止める、または何かが起こる可能性があるもしくは考えられる結果に対して事前の措置を講じることによって、何かが起こる可能性を著しく低減することを意味する。医学という面においては、「予防」には、疾患または状態を得る機会を減らすために取られる行動が含まれる。

「予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）」または「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」処置は、疾患または障害の徴候を示さないか、または初期徴候のみを示す対象に施される処置である。予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置は、疾患または障害を発症することに関連する病理を発症するリスクを低減することを目的として施される。

「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも投与しやすい場合があるため、しばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物は生体利用可能ではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬的組成物中の改善された溶解性を有し得るか、または増加した嗜好性を示し得るか、または製剤化がより容易であり得る。

分析、診断、または治療の「対象」は、動物である。このような動物としては、哺乳動物、好ましくはヒトが挙げられる。本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」は、本開示の方法から利益を受ける患者、動物、哺乳動物、またはヒトである。

本明細書で使用される「症状」という用語は、患者によって経験され、疾患を示す、構造、機能、または感覚における任意の病的現象または正常からの逸脱を指す。対照的に、「徴候」は疾患の客観的証拠である。例えば、鼻出血は徴候である。これは、患者、医師、看護師、およびその他の観察者には明らかである。

「治療的」処置は、それらの徴候を減少または排除することを目的として病理学的徴候を示す対象に施される処置である。

化合物の「治療有効量」は、化合物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分である化合物の量である。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、傷害もしくは疾患関連状態、または傷害もしくは疾患関連状態の症状を治療すること、改善すること、または阻害することを含む。一実施形態では、疾患、傷害もしくは疾患関連状態または傷害もしくは疾患関連状態の症状は予防され、一方別の実施形態は、傷害もしくは疾患関連状態または傷害もしくは疾患関連状態の症状の予防的処置を提供する。

化学的定義
「アルキル」は、指定された数の炭素原子、一般に１〜約８個の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１もしくは２個の炭素原子、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルキルを有するアルキル基を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ_０〜Ｃ_ｎアルキル」は、別の基、例えば、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）と共に使用して、他方の基、この場合、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルが、単一共有結合（Ｃ_０）により置換する基に結合するか、または示された数の炭素原子を有するアルキレンリンカーを通して結合するかのいずれかであることを示す。

「アルケニル」は、指定された数の炭素原子を有する、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の二重炭素−炭素結合を有する分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例として、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、およびペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキニル」は、指定された数の炭素原子を有する、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の三重炭素−炭素結合を有する分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および１−ペンチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルカノイル」は、カルボニル架橋（−Ｃ（＝Ｏ）−）によって置換される基に共有結合した、上記に定義されるアルキル基である。カルボニル酸素は、置換基の炭素数に含まれる。Ｃ_２アルカノイルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。

「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換される基に共有結合した、示された数の炭素原子を有する上で定義されるアルキル基である。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキルアミノ」は、アミノ結合によって置換される基に共有結合する、本明細書で定義されるアルキル基である。アルキルアミノ基は、アミノが第二級アミノ（アルキルＮＨ−）であるモノアルキル基であるか、またはアミノが第三級アミノ（アルキル１）（アルキル２）Ｎ−であるジアルキル基であり得る。ジアルキルアミノのアルキル基は、同じであるか、または異なる。

「アルキルエステル」は、エステル結合によって置換される基に共有結合する、本明細書で定義されるアルキル基である。エステル結合は、いずれかの配向、例えば、式−ＯＣ（Ｏ）−アルキルの基または式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基であってよい。

「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する単環式、二環式、または三環式環系を示す。アリール基は、芳香環または環中に炭素のみを含有する。アリール基は、Ｎ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有する非芳香族環に縮合してもよい。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の、縮合した、またはペンダント環と、６〜約１８個の環原子を含有し、環員としてヘテロ原子は含まない。示される場合、このようなアリール基は、炭素または非炭素原子もしくは基でさらに置換されてもよい。例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニル基が挙げられる。

「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３〜約８個の炭素環原子、３〜７個の環原子、または３〜６個の（３、４、５、もしくは６個の）炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換窒素、酸素、もしくは炭素原子からのペンダントであってもよく、または２つの置換基を有してもよい置換炭素原子は、シクロアルキル基を有してもよく、シクロアルキル基は、スピロ基として結合される。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

「架橋シクロアルキル」は、炭素環原子のみを含有する２つ以上の環を有するシクロアルキル基であり、炭素環のうちの１つは、炭素環内の２つの「橋頭」原子に連結された１個の炭素原子または２〜３個の非分岐炭素原子の「架橋」を含有する。橋頭原子は、通常、非隣接炭素環原子である。架橋シクロアルキル基の例として、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、アダマンタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを含む。

「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子から最大許容数のハロゲン原子までで置換された指定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を示す。ハロアルキルの例として、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコール基の酸素）を介して結合した本明細書で定義されるハロアルキル基を示す。

「ハロスルファニル」は、１個以上のハロゲン原子から最大許容数のハロゲン原子までで置換された硫黄である。

「ヘテロアリール」は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、残りの環原子は炭素である環または環系である。縮合環は、ヘテロ原子を含有しても含有しなくてもよく、芳香族である必要はない。ヘテロアリール環系におけるヘテロ原子の総数が４個以下であり、ヘテロアリール環系におけるＳおよびＯ原子の総数が２個以下であることが好ましい。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５〜７個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員のヘテロアリール基、すなわち、１つの５〜７員の芳香環が第２の芳香族環または非芳香族環に縮合される９または１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基の芳香族環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基の例として、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクロアルキル」は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上の環原子と共に、炭素である残りの環原子を含有する飽和環状基である。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チアゾリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。

「医薬的に許容される塩」は、その無機および有機の、非毒性の、酸または塩基付加塩を作製することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。有機酸（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製され得る。

このような反応は、典型的には、水もしくは有機溶媒、または２つの混合物中で実施される。

医薬的に許容される塩の例として、アミンまたは窒素含有ヘテロアリール環などの塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン）、例えばカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩としては、従来の非毒性塩、ならびに例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸、イセチオン酸、ＨＯ_２Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ（ここで、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製される塩が挙げられる。

無機塩基に由来する塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン（アミン上の置換基のうちの少なくとも２つが異なるものであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と共に複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。好適なアミンの例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、ナルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ネチルピペリジンなどが挙げられる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドが、本開示の実施において有用であろうことも理解されたい。

追加の好適な塩のリストは、例えば、Ｇ．Ｓｔｅｆｆｅｎ Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，５０，６６６５ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２に見出すことができる。

「置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素が、指定された原子の通常の価を超えない限り、示された基からの選択で置き換えられることを意味する。別途記載のない限り、各置換基は、他の置換基とは独立して選択される。「任意に置換される」とは、０から最大許容数の置換基が存在することを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基が複素芳香族部分を置換する場合、結果として生じる分子は、互変異性形態を採用することがある。例えば、２位または４位でオキソにより置換されたピリジル基は、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと書かれることがある。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物および後続の製剤からの有効な治療剤への単離を生き残るのに十分に堅牢な化合物を意味する。別途記載のない限り、置換基はコア構造に対して命名される。例えば、アミノアルキルは、この置換基のコア構造への結合点がアルキル部分にあることを意味し、アルキルアミノは、結合点がアミノ基の窒素への結合であることを意味することを理解されたい。しかしながら、ダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示す。−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（シクロアルキル）は、１〜４個の炭素のアルキレンリンカーで結合される。

本開示のある特定の化合物は、化合物が異なる立体異性体形態で存在することができるように、例えば、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含有してもよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であってもよい。２つ以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、全ての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることを理解されたい。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。例えば、ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーの使用などの従来の方法によって達成することもできる。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、化合物の全ての異性体形態が本開示に含まれるＺ形態およびＥ形態で生じ得る。

本開示は、式Ａおよび式Ｉの重水素化化合物を含み、式中、任意の水素が重水素に置き換えられる。「重水素化」とは、指定された位置にある水素が重水素で置き換えられることを意味する。ある位置が重水素化される式Ｉの化合物の任意の試料では、式Ｉの化合物のいくつかの別個の分子は、重水素ではなく、指定された位置に水素を有する可能性が高い。しかしながら、指定された位置に重水素を有する試料中の式Ｉの化合物の分子の割合は、天然に生じるよりもはるかに大きくなるであろう。重水素化位置の重水素は、濃縮されている。本明細書で使用される「濃縮」という用語は、その場所で重水素対他の水素種の割合を指す。一例として、式Ｉの化合物中の位置が５０％重水素濃縮を含有していると言われる場合、それは、指定された位置での水素ではなく、重水素含量が５０％であることを意味する。明確にするために、本明細書で使用される「濃縮された」という用語は、自然豊富さに対して濃縮されたパーセンテージを意味するものではないことが確認される。一実施形態では、式Ｉの重水素化化合物は、任意の重水素化位置で少なくとも１０％の重水素濃縮を有することになる。他の実施形態では、指定された重水素化位置（複数可）において、少なくとも５０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の重水素濃縮が存在することになる。「重水素化置換基」は、少なくとも１つの水素が、指定された濃縮パーセントで重水素で置き換えられている置換基である。「任意に重水素化された」とは、位置が水素であってもよく、その位置にある重水素の量が天然に存在する重水素レベルに過ぎないか、またはその位置が天然に存在する重水素レベルを上回る重水素で濃縮されることを意味する。

化合物が種々の互変異性体形態で存在する場合、本開示は、特定の互変異性体のいずれか１つに限定されるものではなく、むしろ全ての互変異性体形態を含む。本開示の化合物は、互変異性体形態で存在してもよく、混合物および別個の互変異性体の両方が含まれる。例えば、

は、

も含む。

化学的説明
本開示は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、およびＩ−Ｄの化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。

変数、例えば、式Ｉ、または式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、もしくはＩ−ＤのいずれかのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ^１、Ｘ^２、またはＺは、要約セクションに記載の定義のいずれかを担持してもよく、または以下に記載の値のいずれかを担持してもよい。

式Ｉはまた、変数が以下の定義のいずれかを担持する下位式（式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、およびＩ−Ｄなど）も含む。安定した化合物が得られる限り、以下の変数定義のいずれかを組み合わせることができる。

Ｚは不在であってもよく、Ｘ^１およびＸ^２は両方とも窒素であってもよい。

Ｚは不在であってもよく、Ｘ^１およびＸ^２のうちの一方は窒素であってもよく、他方は炭素である。

Ｒ^１変数
Ｒ^１は、以下の定義を有することができる。

（ｉ）Ｒ^１は、水素または非置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

（ｉｉ）Ｒ^１は、水素である。

Ｒ^２変数
Ｒ^２は、以下の定義を有することができる。

（ｉ）Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルにおいて、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルが、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換されている。

（ｉｉ）Ｒ^２は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_８〜Ｃ_１２アルキルである。

（ｉｉｉ）Ｒ^２は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（架橋Ｃ_７〜Ｃ_１２シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（４〜７員のヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、任意に、Ｒ^１１および０もしくは１つの置換基Ｒ^１２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルにおいて、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルは、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換されている。

（ｉｖ）Ｒ^２は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（架橋Ｃ_７〜Ｃ_１２シクロアルキル）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）であり、これらの各々は、任意に、Ｒ^１１および０もしくは１つの置換基Ｒ^１２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルにおいて、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルは、任意に、Ｒ^１３で置換されている。

（ｖ）Ｒ^２は、任意に、Ｒ^１１から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（架橋Ｃ_７〜Ｃ_１２シクロアルキル）である。

（ｖｉ）Ｒ^２は、アダマンタン−１−イルまたは−ＣＨ_２（アダマンタン−１−イル）であり、これらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ）、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシで置換されている。

（ｖｉｉ）Ｒ^２は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（フェニル）、ナフチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、またはフルオレニルであり、これらの各々は、任意に、Ｒ^１１および０もしくは１つの置換基Ｒ^１２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルにおいて、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ^１０、ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置換され、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルは、任意に、Ｒ^１３で置換されている。

（ｖｉｉｉ）Ｒ^２は、任意に、Ｒ^１１から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されるフェニルである。

（ｉｘ）Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。

（ｘ）Ｒ^２は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているフェニルであり、各Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_８アルキニルにおいて、Ｒ^１１の定義では、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、各Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルは、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換されている。

（ｘｉ）Ｒ^２は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（フェニル）であり、これは、任意に、Ｒ^１１および１つの置換基Ｒ^１２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルにおいて、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルは、任意に、Ｒ^１３で置換されており、
Ｒ^１２は、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（フェニル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（フェニル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、これらの各々が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。

（ｘｉｉ）Ｒ^２は、１つの置換基Ｒ^１２で置換されているフェニルであり、Ｒ^１２が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。

Ｒ^３変数
Ｒ^３は、以下の定義を有することができる。

（ｉ）Ｒ^３は、水素である。

（ｉｉ）Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルである。

（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルにおいて、１個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって置き換えられ、ここで、ｎは、０、１、または２であり、これらにおいて、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルは、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換されている。

（ｉｖ）Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

（ｖ）Ｒ^３は、任意にヒドロキシルで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

（ｖｉ）Ｒ^３は、任意に、１つ以上の独立して選択されるＲ^１１置換基で置換されている、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）である。

Ｒ^４およびＲ^５変数
Ｒ^４およびＲ^５は、以下の定義のいずれかを有することができる。

（ｉ）Ｒ^４およびＲ^５は、両方とも水素である。

（ｉｉ）Ｒ^４およびＲ^５のうちの一方が、水素であり、他方が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選択される。

本開示はまた、式Ｉ（または式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、もしくはＩ−Ｄ）の化合物およびその医薬的に許容される塩を含み、これらの変数は以下の定義を有する。

Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

Ｒ^２は、Ｃ_８〜Ｃ_１２アルキルであるか、あるいはＲ^２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ^２は、１つの置換基Ｒ^１２で置換されているフェニルであり、Ｒ^１２が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである。

Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

Ｒ^４およびＲ^５は、両方とも水素であるか、またはＲ^４およびＲ^５のうちの一方が、水素であり、他方が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選択される。

この実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は両方ともＮであり、Ｚは存在しないことが好ましい。

さらなる実施形態として、本開示の式の化合物を調製するためのプロセス、または式Ｉの化合物または本開示の他の式を調製するために有用な中間体を調製するためのプロセスが提供される。式Ｉまたは他の式の化合物を調製するのに有用な中間体も、本開示のさらなる実施形態として提供される。

医薬的組成物
本開示は、医薬的に許容される賦形剤と共に、本開示の化合物またはその塩を含む医薬的組成物を含む。

本開示は、式Ｉの化合物を含む医薬的組成物を提供する。医薬的組成物は、本開示の１つ以上の化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含み得る。一実施形態では、化合物は医薬的組成物として投与される。

投与経路は、投与される化合物の種類に応じて変化し得る。一態様では、化合物は、経口、局所、直腸、筋肉内、粘膜内、鼻腔内、吸入、点眼、および静脈内等の経路を介して投与される。

本開示はさらに、即時放出または制御放出製剤としての式Ｉの化合物の投与を提供する。

投与される活性化合物（複数可）の投与量は、治療される状態、特定の化合物、ならびに治療される対象の年齢、性別、体重、および健康、化合物（複数可）の投与経路、ならびに投与される組成物の種類（錠剤、ゲルキャップ、カプセル、溶液、懸濁液、吸入器、エアロゾル、エリキシル、ロゼンジ、注射、パッチ、軟膏、クリームなど）の他の臨床的因子に依存する。本開示は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に対する適用例を有することを理解されたい。

さらなる実施形態として、本開示の式のいずれかの化合物を調製するためのプロセス、または本開示の式のいずれかの化合物を調製するために有用な中間体を調製するためのプロセスが提供される。式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体も、本開示のさらなる実施形態として提供される。

本開示の式のうちのいずれかの化合物を調製するためのプロセスは、本開示のさらなる実施形態として提供され、特記されない限り、一般的な基の意味が上記の通りである、以下の手順によって例示される。

一実施形態では、本開示の化合物は、全身的に、例えば、経口的に、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの医薬的に許容される担体と組み合わせて、全身的に、例えば経口的に投与され得る。これらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食品に直接組み込まれてもよい。経口治療投与のため、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。組成物および調製物の割合は、もちろん変化してよく、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られることを示す。

錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどには、以下のもの：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびにスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーンの油、もしくはチェリー風味などの風味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。種々の他の材料は、コーティングとして存在してもよく、さもなければ固体単位剤形の物理形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジの風味などの風味剤を含有し得る。もちろん、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、医薬的に許容され、使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出調製物およびデバイスに組み込むことができる。

活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、任意に非毒性界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中および油中で調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。

注射または注入に適した医薬的剤形は、滅菌水溶液もしくは分散液、またはリポソームに任意に封入された滅菌注射液もしくは注入可能な溶液または分散液を即時調製するために適合される活性成分を含む滅菌粉末を含み得る。いずれの場合においても、最終剤形は、製造および保存条件下で無菌、流動性および安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中の吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、およびゼラチンの使用によってもたらすことができる。

滅菌注射溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒に、必要とされる量の活性化合物を組み込み、その後、濾過滅菌することによって調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、予め滅菌濾過した溶液中に活性成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末を得る。

局所投与のために、本化合物は、純粋な形態、すなわち、それらが液体であるときに適用され得る。しかしながら、それらを、固体であっても液体であってもよい皮膚学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましいであろう。

有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの超微粒子状固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、本化合物は、任意に非毒性界面活性剤を補助して、有効レベルで溶解または分散することができる。香料および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用することができ、包帯および他の包帯剤を含浸させるために使用するか、またはポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部にスプレーすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も、液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するための拡散可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することができる。

式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚学的組成物の例は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。本開示の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性、およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。

一般に、ローションなどの液体組成物中の本開示の化合物（複数可）の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であろう。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。治療で使用するために必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、主治医または臨床医の裁量によって変化するであろう。

例えば、ヒトへの経口投与に関する一実施形態では、およそ０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、またはおよそ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、またはおよそ１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量は、概ね十分であるが、治療される障害、治療時間の長さ、対象の年齢、性別、体重、および／または健康などに応じて変化するであろう。一態様では、単位用量が使用される。一態様では、単位用量は、シリンジで供給される。薬物の組み合わせは、使用されている全ての薬物を含有する製剤で投与することができるか、または薬物を別々に投与することができる。場合によっては、複数の用量／投与時間が必要であるか、または有用であることが予想される。加えて、いくつかの治療レジメンについて、少なくとも２つの化合物が使用されるであろう。一態様では、少なくとも３つの化合物が投与されるであろう。本開示はさらに、治療時間の長さを変化させることを提供する。

しかしながら、一般に、好適な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり受領者の体重１キログラム当たり３〜約５０ｍｇ、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲などの、１日当たり体重の約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。

化合物は、単位剤形で好都合に投与され、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、好都合には、１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。

理想的には、活性成分が循環に入り、血液を介して送達される必要がある場合、一実施形態では、活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与されるべきである。これは、例えば、任意に生理食塩中の活性成分の０．０５〜５％の溶液を静脈内注射することによって、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成され得る。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時を提供するために連続注入によって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの有効成分（複数可）を含有する断続的注入によって維持され得る。

所望の用量は、好都合に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上の副用量として提示され得る。副用量自体は、例えば、インサフラレータからの複数の吸入、または複数の液滴を眼に適用することによって、いくつかの離散した大まかな間隔の投与にさらに分割されてもよい。

本開示の医薬的組成物は、単独で、または組み合わせて、追加の治療添加剤（例えば、２、３、または４つの追加の添加剤）をさらに含むことができる。追加の添加剤の例としては、（ａ）抗菌剤、（ｂ）ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン）、（ｃ）鎮痛剤（例えば、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、および局所麻酔薬）、（ｄ）抗炎症剤、および（ｅ）これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。体内で酵素的に消化されるコラーゲン、グリコサミノグリカン、およびヒアルロン酸などの非合成基質タンパク質は、送達に有用であり（米国特許第４，３９４，３２０号、同第４，４７２，８４０号、同第５，３６６，５０９号、同第５，６０６，０１９号、同第５，６４５，５９１号、および同第５，６８３，４５９号を参照されたい）、本開示と共に使用するのに好適である。他の移植可能な媒体およびデバイスは、インビボでの本開示の化合物の送達のために使用することができる。これらとしては、Ｉｎｔｅｇｒａからのものなどのスポンジ、フィブリンゲル、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＡＧＡ）の焼結微小球から形成されるスキャフォールド、および天然コラーゲンから形成されるナノ繊維、ならびに他のタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、増殖因子、栄養因子、医薬品、カルシウム含有化合物、抗炎症剤、抗菌剤、または骨もしくは組織の成長、安定性、およびリモデリングを推進もしくは促進することができる任意の他の物質とさらに組み合わせることができる。

本開示の組成物はまた、無機充填剤または粒子と組み合わせることができる。例えば、移植可能な移植片での使用のために、無機充填剤または粒子は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、セラミックガラス、非晶質リン酸カルシウム、多孔質セラミック粒子もしくは粉末、メッシュチタンもしくはチタン合金、または粒子状チタンまたはチタン合金から選択され得る。

本開示で使用することができる他の抗菌剤の例としては、イソニアジド、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、クロファジミン、リファブチン、フルオロキノロン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、リファンピン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ダプソン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、アンピシリン、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、フルコナゾール、ピリメタミン、スルファジアジン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ペンタミジン、アトバコン、パロモマイシン、ジクララザリル、アシクロビル、トリフルオロウリジン、フォスカルネット、ペニシリン、ゲンタミシン、ガンシクロビル、イアトロコナゾール、ミコナゾール、Ｚｎ−ピリチオン、および塩化物、臭化物、ヨウ化物、および過ヨウ素酸などの銀塩が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、本開示の化合物は、まず、マイクロカプセル、ミクロスフィア、微粒子、マイクロファイバー、補強繊維などに封入して、混合を促進し、制御された、延長された、遅延された、および／または持続放出、ならびに他の薬剤または薬物との組み合わせを達成することができる。生物学的に活性な薬剤を封入することはまた、本開示の複合体の形成中に薬剤を分解から保護することができる。

本開示の別の実施形態では、化合物は、細胞リモデリングから生じる時間スケールに依存する生体吸収のために、本開示の組成物が対象に移植されるときに対象に制御可能に放出される。一態様では、組成物は、組織内の不連続領域を置き換えるために使用され得る。不連続領域は、外傷、疾患、障害、または状態、手術、傷害などの結果であり得る。

本明細書で使用される場合、「説明資料」は、本開示の組成物のその指定された使用のために有用性を伝達するために使用することができる刊行物、記録、図、または任意の他の表現媒体を含む。本開示のキットの説明資料は、例えば、組成物を含有する容器に貼付されてもよく、または組成物を含有する容器と一緒に出荷されてもよい。あるいは、説明資料は、説明資料と組成物が受領者によって協働して使用されることを意図して、容器から別個に出荷されてもよい。

本開示の方法は、本開示で特定された化合物を含むキットと、対象に化合物または化合物を含む組成物を投与することを記載する説明資料とを含む。これは、対象に化合物を投与する前に、本開示の組成物を溶解または懸濁させるのに好適な（好ましくは滅菌された）溶媒を含むキットなどの、当業者に既知のキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。好ましくは、対象は、ヒトである。

本開示によれば、上述のように、または以下の実施例で論じられるように、当業者に既知の従来の化学、細胞、組織化学、生化学、分子生物学、微生物学、およびインビボ技法が用いられ得る。このような技術は文献で十分に説明されている。

さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および以下の例示的な実施例を使用して、本開示の化合物を作製し、利用することができると考えられる。

治療方法
ミトコンドリアは、細胞の代謝を調節し、肥満症、がん、糖尿病、神経変性、および心臓疾患を含む最も一般的なヒト疾患のいくつかの病因に重要な役割を果たす。本開示の化合物は、これらの疾患および障害、ならびに本明細書に記載される他のもの、ならびにミトコンドリア脱共役剤が有用である他のものの治療および予防に有用である。

インスリン増感剤などの多くの抗糖尿病薬は、栄養素の過負荷組織にグルコースを効果的に「押し込む」ことによって、血液からのグルコースのクリアランスを促進するが、このアプローチとは対照的に、我々の戦略は、組織が循環からグルコースを「引き出す」ように細胞栄養素貯蔵を減らすことを目的としている。本方法は、糖血症およびインスリン感受性を改善するために細胞栄養素貯蔵も減少させる運動およびカロリー制限介入の後にモデル化される。原理証明は、ミトコンドリア脱共役剤２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）で処置されたヒトにおいて検証される。ＤＮＰは、脂肪を減少させ、ヒトにおける代謝を改善するが、これはまた、非常に狭い治療ウィンドウを有し、１９３８年にＦＤＡの承認から除外された。甲状腺ホルモンのアゴニストおよび１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤を含む他の抗糖尿病薬は、これらの化合物の保護効果のいくつかを媒介し得るエネルギー消費の増加のオフターゲット効果を有する。しかしながら、エネルギー消費の増加のために特異的に標的化された薬物は存在しない。

一実施形態では、本開示の化合物は、ミトコンドリア機能の欠陥に関連するか、または脱共役剤として作用する薬物もしくは薬剤で治療することができる疾患、障害、および状態を治療するために有用である。方法は、第１の治療剤としての有効量の式Ｉの化合物またはその塩と共に、医薬的に許容される担体と、任意に、少なくとも１つの追加の治療剤とを含む医薬的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含むことができる。

一実施形態では、本開示は、ミトコンドリア脱共役剤を使用して電子伝達鎖に電子を供与することなく、酸素消費を増加させる、細胞活性酸素種を減少させる、ミトコンドリア内膜を脱分極させる、および酸素消費速度を増加させるための組成物および方法を提供し、当該方法は、細胞またはミトコンドリアを、本開示の少なくとも１つの化合物、および任意に追加の治療剤を含む組成物と接触させることを含む。

例えば、本開示のミトコンドリア脱共役剤は、高脂肪および高糖の西洋食を給餌するマウスにおける体脂肪量の増加を予防および逆転させることの両方を本明細書に開示する。体脂肪とは別に、ミトコンドリア脱共役剤はインスリンレベルを低下させ、これは、高インスリン血症を補正し、グルコース耐性を改善し、食事誘導性グルコース耐性から保護するために重要である。ミトコンドリア脱共役剤の投与が、食事誘導性インスリン耐性を含むインスリン耐性を逆転させ、インスリン感受性指数を修復することも本明細書に開示される。したがって、本開示の化合物は、糖尿病の予防および治療に有用である。本開示の化合物が肝脂肪を減少させ、したがって脂肪肝疾患の治療を提供することも開示される。本開示の化合物は、食物摂取を変更することなく体重増加を予防することができ、食事誘導性脂肪蓄積を防止することができることが、本明細書に開示される。本開示の化合物は、食事誘導性体重増加または脂肪増加を逆転させるのにも有用であり、食事誘導性脂肪増加および脂肪肝を逆転させることができる。

呼吸中に生成される活性酸素種は、時間の経過とともに生物学的損傷に寄与し、がん、加齢、および寿命の短縮につながる変異および他の生物学的変化を引き起こす。ミトコンドリア脱共役は、活性酸素種の産生を減少させ、潜在的にがんのリスクを低下させ、加齢の影響を減少させ、かつ寿命を延ばす。ミトコンドリアの脱共役剤は、がん代謝の多くの側面を逆転または妨害し、したがって、幅広いがんの種類に有効である。例えば、ミトコンドリア脱共役剤は、特定の乳癌および卵巣癌などのｐ５３発現または活性の障害を有するがん（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｓ４１４６７−０１８−０５８０５−１）、Ｒａｓ変異体癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌ．ｃｏｍ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｃｅｌｌ／ｐｄｆ／Ｓ１０９７−２７６５（１５）００００４−０．ｐｄｆ）、および／またはβ−カテニン変異体癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２８１０７５８８）の治療に有効である。ミトコンドリア脱共役剤は、副腎皮質癌（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｌｉｎｃａｎｒｅｓ／ｅａｒｌｙ／２０１６／０２／１２／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１５−２２５６．ｆｕｌｌ．ｐｄｆ）、黒色腫（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５８３３６８９／）、原発性結腸癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６０５６２４７／）、および肝臓を含む遠隔臓器への転移（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｓ４１４１９−０１７−００９２−６）を治療することが実証されている。

本開示の化合物は、以下の特性または活性のうちの少なくとも１つを発揮することができる：エネルギー消費アゴニスト、ミトコンドリア脱共役剤、抗酸化剤、酸素消費量を増加させること、ミトコンドリア内膜を脱分極させること、単離されたミトコンドリアで呼吸を刺激すること、電子伝達鎖に電子を供与せずに酸素消費量を増加または刺激すること、形質膜においてプロトノフォア活性を欠如すること、再灌流誘導ミトコンドリア酸化ストレスを減少させること、細胞活性酸素種を減少させること、グルコース耐性を改善すること、高脂肪誘導グルコース耐性から保護を提供すること、ＡＴＰの枯渇なしにＡＭＰＫを活性化させること、インスリン抵抗性を予防、逆転または治療すること、高インスリン血症を予防、逆転または治療すること、高脂血症を予防、逆転または治療すること、血液脂質プロファイルを改善すること、痩せを改善すること、インスリン感受性を改善すること、虚血再灌流傷害から保護すること、および他のミトコンドリア阻害剤よりも毒性が低いこと。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの２個以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの３個以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個、またはそれ以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個を有する。

本開示の化合物は、例えば、対象の年齢、性別、健康、および体重に応じて、ならびに治療または予防される特定の疾患、障害、または状態に応じて、様々な時間、投与量、および２回以上で対象に投与することができる。一態様では、化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。別の態様では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。さらに別の態様では、化合物は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。一態様では、約３．０ｍｇ／ｋｇが投与される。別の態様では、約５．０ｍｇ／ｋｇが投与される。一態様では、用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、および５００ｍｇ／ｋｇ体重、ならびに列挙される数字の範囲内の全ての分数、小数、および整数から選択される。別の態様では、化合物は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ／単位用量の範囲の単位用量として投与される。

一態様では、化合物は、対象に２回以上投与される。一態様では、化合物は、形質膜においてプロトノフォア活性を欠くミトコンドリア型プロトノフォア脱共役剤である。

一態様では、本開示は、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法を提供する。

一態様では、ミトコンドリア機能の欠損に関連する疾患、障害または状態は、肥満症、虚血再灌流傷害、高インスリン血症、高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪性、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病、がん、神経変性症、心臓病、腎臓病、心不全、パーキンソン病、外傷性脳損傷、脳卒中、加齢、および増加したエネルギー消費から利益を得る立場にある障害からなる群から選択される。一態様では、化合物は、ミトコンドリア脱共役剤である。

一態様では、ミトコンドリア脱共役に応答する状態は、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、多発性硬化症、がん、ハンチントン病、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。

本開示はまた、有効量の式Ｉの化合物またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することを含む、寿命を延長させる方法を含む。寿命の延長は、神経変性疾患、加齢関連認知低下、または運動神経細胞応答の加齢関連減少を含む、加齢関連疾患、または加齢関連変化の発症を遅らせることによって加齢を遅らせることを介するものであり得る。本開示はまた、有効量の式Ｉの化合物、またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することを含む、加齢に関連する疾患の発症を遅延させることによって、寿命を延長させる方法を含む。

本開示は、治療有効量の式Ｉのいずれか１つの化合物または塩を、患者に投与することを含む、患者のグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法を含む。

本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪性、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法を含む。

当業者は、本明細書に開示される教示に基づいて、全ての構成が、属の他の化合物と同様に有効である必要があるわけではないことを理解するであろう。

ここで、本開示を以下の実施例および実施形態を参照しながら記載する。さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および以下の例示的な実施例を使用して、本開示を作製および利用し、主張された方法を実践することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、例示のみを目的として提供され、本開示の好ましい実施形態を具体的に指摘するものであり、本開示の残りの部分をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。故に、実施例は、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意のおよび全ての変形を包含すると解釈されるべきである。

一般的方法
以下の出発物質および一般的な手順は、以下の合成例で使用される。
全ての合成例では、室温（ｒｔ）は約２１℃である。
ＮＭＲ溶媒基準：（ＣＤ_３）_２ＣＯ（２．０５／２９．８４ｐｐｍ）、（ＣＤ_３）_２ＳＯ（２．５０／３９．５２ｐｐｍ）。
ＮＭＲ略語：ａｑ．＝水性、ａｐｐ＝明らか、ｂｒ＝ブロード、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線。^＊は、回転異性体を意味する。

ピラジン類似体
一般手順３−Ａ。
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１．５当量、６０％分散液）を添加し、５分間撹拌させた。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のベンジルアルコール（１．０当量）を１分間にわたって滴加し、３０分間撹拌させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（１．０当量）を添加し、反応物を２時間室温で撹拌させ（ＴＬＣモニタリング）、反応物をイソプロパノールでゆっくりとクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製した。

一般手順３−Ｂ。
密封バイアルに、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４５．８ｍｇ、１０ｍｏｌパーセント）、キサントホス（６７．２１ｍｇ、１０ｍｏｌパーセント）、２−（ベンジルオキシ）−３−クロロピラジン（１．１６２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．３２３ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）。必要なアニリン（１．２７８ｍｍｏｌ）を用いて、脱酸素化無水ジオキサン（４ｍＬ）を隔壁を通して添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。冷却後、固体材料を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、メタノール（４ｍＬ）を添加した。丸底フラスコを窒素ガスで５分間フラッシュした。Ｐｄ／Ｃ １０％（６２ｍｇ）を添加し、混合物を水素バルーン下、室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を、酢酸エチルでのセライトプラグ洗浄を通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン４０％〜５５％）によって精製して、所望の生成物（１０９ｍｇ ３７％）を得た。

一般手順３−Ｃ。
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−オール（３−２０）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中、塩化ｏ−フルオロベンゾイル（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１当量）を添加した。混合物を２時間還流させ、減圧下で濃縮し、ＴＨＦ中に溶解し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。

実施例１ ２−（ベンジルオキシ）−３−クロロピラジン（３−１）の合成

化合物３−１を一般手順３−Ａによって合成して、白色固体に結晶化する３−１の透明な油状物を得た。（収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ１３９．１４、１３８．１６、１３５．９５、１３５．６８、１３５．１８、１２８．６９、１２８．３５、１２７．９８、６９．００。

実施例２ ３−（ドデシルアミノ）ピラジン−２−オール（３−２）の合成

化合物３−２を一般手順３−Ｂによって合成して、３−２を褐色固形物として得た。（収率２０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２８０．２３８３、実測値：２８０．２３８５

実施例３ ３−（（４−デシルフェニル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−３）の合成

化合物３−３を一般手順３−Ｂによって合成して、３−３を灰白色固形物として得た。（収率３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ１２．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、１４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ１５３．１１、１４８．８７、１３８．０２、１３６．５３、１２９．０３、１２３．４４、１１９．３７、１１４．０３、３５．５３、３２．０４、３１．７３、２９．７７、２９．７６、２９．６７、２９．４８、２９．４２、２２．８３、１４．２７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；３２８．２３８３、実測値：３２８．２３８３。

実施例４ ３−（（ペルフルオロフェニル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−４）の合成

化合物３−４を一般手順３−Ｂによって合成して、３−４を黄色固形物として得た。（収率２９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−１４５．７２−−１４６．４３（ｍ）、−１６１．２２（ｔ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、−１６６．０８（ｄｄ、Ｊ＝２１．１、１６．４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１０Ｈ_５Ｆ_５Ｎ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２７８．０３４７、実測値：２７８．０３３５。

実施例５ ３−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−５）の合成

化合物３−５を一般手順３−Ｂによって合成して、３−５を灰白色固形物として得た。（収率３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７９−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−１３４．０６−−１３４．１５（ｍ、１Ｆ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１５３．３５（ｄ、Ｊ＝２４１．９Ｈｚ）、１４９．７３、１３９．１０、１３６．５１、１２５．３４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２３．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２１．５０、１２０．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１１６．９１、１１５．３７（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１０Ｈ_９ＦＮ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２０６．０７２４、実測値：２０６．０７１６

実施例６ ３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−６）の合成

化合物３−６を一般手順３−Ｂによって合成して、３−６を灰白色固形物として得た。（収率１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−５８．８７（ｓ、３Ｆ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１５２．４０、１５０．０３、１４４．２６（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１２１．５５（ｑ、Ｊ＝２５５Ｈｚ）、１２１．５０、１１６．６０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１１Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２７２．０６４１、実測値：２７２．０６２７。

実施例７ ３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−７）の合成

化合物３−７を一般手順３−Ｂによって合成して、３−７をオフイエロー固形物として得た。（収率３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．８６−８．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−６３．５３。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１５２．１６、１５０．０３、１４２．８３、１３２．３３（ｑ、Ｊ＝３３．２Ｈｚ）、１２５．９４（ｑ、Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１２１．０６、１１９．８７−１１９．１１（ｍ）、１１７．９２、１１５．５４−１１５．０５（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１２Ｈ_８Ｆ_６Ｎ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；３２４．０５６６、実測値：３２４．０５５６。

実施例８ ３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−８）の合成

化合物３−８を一般手順３−Ｂによって合成して、３−８を灰白色固形物として得た。（収率３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ−６２．１４（ｓ、３Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１１Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２５６．０６９２、実測値：２５６．０６９８

実施例９ ３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−９）の合成

化合物３−９を一般手順３−Ｂによって合成して、３−９を褐色固形物として得た。（収率３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７０−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−６３．１３（ｓ、３Ｆ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１５２．３６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１５０．１０、１４１．７０、１３１．２４（ｄ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ）、１３０．３３、１２５．４０（ｄ、Ｊ＝２７１．３Ｈｚ）、１２３．２１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１２１．４２、１１９．１４（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１１６．９８、１１５．９３（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）。；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１１Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２５６．０６９２、実測値：２５６．０６８７。

実施例１０ ３−（（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−１０）の合成

化合物３−１０を一般手順３−Ｂによって合成して、３−１０をオフブラウンの固形物として得た。（収率３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１２３７、実測値：２９４．１２３６

実施例１１ ３−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ピラジン−２−オール（３−１１）の合成

化合物３−１１を一般手順３−Ｂによって合成して、３−１１をオフブラウンの固形物として得た。（収率１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ−１１６．４７（ｔｔ、Ｊ＝８．９、５．４Ｈｚ、１Ｆ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１６２．７０、１６０．２８、１５０．１９（ｄ、Ｊ＝２５２．５Ｈｚ）、１３９．４３、１３６．４４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１３２．５２、１２８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１２６．６０、１２０．５１、１１９．４９、１１５．６３（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１６Ｈ_１３ＦＮ_３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値；２８２．１０３７、実測値：２８２．１０３７。

実施例１２ ３−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（３−１２）の合成

ＮａＨ（０．３７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ ６０％分散液）を、０℃の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−３−オール（１．００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、臭化ベンジル（１．１０ｍｌ、９．２６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。完了した時点で、混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン３−１２を灰色固形物として得た。（収率８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ８．０２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）。

実施例１３ ２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−オール（３−１３）の合成

化合物３−１３を一般手順３−Ｂによって合成して、３−１３を黄色固形物として得た。（収率６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．６４（ｍ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−６１．８１（ｓ、３Ｆ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１４６．４５、１４６．０６、１４１．１１、１３８．３９、１２６．５４（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２５．９４（ｑ、Ｊ＝２７０．０Ｈｚ）、１２１．９８（ｑ、Ｊ＝３２．２Ｈｚ）、１２０．３６、１１８．４０、１１６．５０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ＋の計算値；２５５．０７４０、実測値：２５５．０７７５。

実施例１４ ２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−オール（３−１４）の合成

化合物３−１４を一般手順３−Ｂによって合成して、３−１４を黄色固形物として得た。（収率５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．７８（ｍ、１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−６３．０５（ｓ、３Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ⁻）：Ｃ_１２Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ−［Ｍ−Ｈ］−の計算値；２５３．０５９４、実測値：２５３．０６３７

実施例１５ ２，３−ジクロロ−５−ヨードピラジンの合成（３−１５）

化合物３−１５を、以下に記載されるように、報告された方法（Ｂｉｓｂａｌｌｅ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１８，３９０４−３９１３）に従って調製した。およそ−３０℃（ＡＣＮ＋ＣＯ_２（固体）浴）に冷却したＬｉＴＭＰの溶液［ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、７０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量、２８．０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ中の新たに蒸留されたＴＭＰ（７０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量、１１．９ｍＬ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に添加し、５分間撹拌することによって調製される］を、同じ温度で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（４６．９９ｍｍｏｌ、１．０当量、７．００ｇ）およびＺＮＣｌ_２・ＴＭＥＤＡ（４６．９９ｍｍｏｌ、１．０当量、１１．８６ｇ）の溶液に、ゆっくりと移した。得られた混合物を−３０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した（アセトン＋ＣＯ_２（固体）浴）。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＩ_２（７０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量、１７．８９ｇ）の溶液を反応混合物に導入し、それを室温で１．５時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−１５（９．２５ｇ、７２％）を灰白色固形物として得た：Ｒ_ｆ＝０．６２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １５：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ８．５３（１Ｈ、ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ１４９．８６、１４７．５７、１４７．４２、１１１．０３；Ｃ_４ＨＣｌ_２ＩＮ_２［Ｍ^＋］についてＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ 計算値２７３．８５６０、実測値２７３．８２７５。

実施例１６ ２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（３−１６）の合成

化合物３−１５（９．９７ｍｍｏｌ、１当量、２．７４ｇ）、ＫＦ（１３．９６ｍｍｏｌ、１．４当量、０．８１ｇ）、およびＣｕＩ（１５．９５ｍｍｏｌ、１．６当量、３．０４ｇ）の混合物を、隔壁含有キャップを有する高圧チューブに密封し、排気し、Ｎ_２で３回再充填した。次いで、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＴＭＳＣＦ_３（１９．９４ｍｍｏｌ、２当量、２．９４ｍＬ）をシリンジを介して添加し、混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、さらに加熱することなくゆっくりと蒸発させた。褐色スラリー生成物３−１６（１．９５ｇ、９１％）をさらに精製することなく使用して、以下を得た。Ｒ_ｆ＝０．４１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １５：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ９．２１（１Ｈ、ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３７６ＭＨｚ） δ−６７．２５；Ｃ_５ＨＣｌ_２Ｆ_３Ｎ_２［Ｍ^＋］についてＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）＝計算値２１５．９、実測値２１５．９。

実施例１７ ３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（３−１７）の合成

丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＮａＨ（鉱油中９０％、２．０５ｍｍｏｌ、１．２当量、５５ｍｇ）を充填した。この撹拌混合物に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢｎＯＨ（２．０５ｍｍｏｌ、１．２当量、０．２１ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温で３０分間、気泡が停止するまで撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−１６（１．７１ｍｍｏｌ、１当量、３７０ｍｇ）の溶液を添加した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。ｉＰｒＯＨでクエンチした後、反応混合物をＥｔ_２Ｏと水との間で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３−１７（２１８ｍｇ、４４％）を白色固形物として得た。Ｒ_ｆ＝０．６０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １５：１、青色スポット）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ８．９６（１Ｈ、ｓ）、７．５３−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３０（３Ｈ、ｍ）、５．５４（２Ｈ、ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３７６ＭＨｚ） δ−６６．７０；Ｃ_１２Ｈ_８ＣｌＯＦ_３Ｎ_２［Ｍ^＋］についてＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）＝計算値２８８．０２７７、実測値２８８．８５５９。

実施例１８ ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（３−１８）の合成

撹拌棒を備えたバイアルに、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（５．２μｍｏｌ、１ｍｏｌ％、２．９９ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（５．２μｍｏｌ、２ｍｏｌ％、４．９５ｍｇ）、３−１７（０．５２ｍｍｏｌ、１当量、１５０．０ｍｇ）、アニリン誘導体（０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量、０．８４ｍＬ）およびｔＢｕＯＮａ（０．７３ｍｍｏｌ、１．４当量、６９．９ｍｇ）を充填し、隔壁含有キャップで密封した。バイアルを排気し、Ｎ_２で３回フラッシュし、１１０℃で４８時間加熱した。反応の完了後、チューブを室温まで冷却し、混合物を直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−１８（１２．０ｍｇ、６％）を黄色固形物として得た。Ｒ_ｆ＝０．１５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １５：１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ７．８７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．４４−７．３７（５Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．５１（２Ｈ、ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３７６ＭＨｚ） δ−５８．１９、
−６７．５１；Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ^＋］についてＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）＝計算値４３０．０９１２、実測値４３０．０８９０。

実施例１９ ３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−オール（３−１９）の合成

Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２０ｍｍｏｌ、２０．０ｍｇ）および３−１８（１０μｍｏｌ、１当量、５．０ｍｇ）を撹拌棒を備えた丸底フラスコ中のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解した。フラスコを５回脱気し、Ｈ_２で充填し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−１９（３．１ｍｇ、９０％）を無色固形物として得た。Ｒ_ｆ＝０．１１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １５：１）。^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ８．９７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ＝−５８．８９、−６８．７０；Ｃ_１２Ｈ_７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ^＋］についてＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）＝計算値３４０．０４４２、実測値３４０．０５３５。

実施例２０ ３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−オール（３−２０）の合成

丸底フラスコで、５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン（１．００ｇ）に、水（１５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．３４６ｇ、５当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、ここで白色の沈殿物が形成した。固形物を濾過し、水で洗浄し、回収して、（３ー２０）を白色固形物（７２０ｍｇ、７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１２．４１（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）。

実施例２１ Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド（３−２１）の合成

化合物３−２１を一般手順３−Ｃにより、黄褐色固形物として合成した（収率１１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）−ＯＨ 不可視。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ−１１２．４９（ｔｄ、Ｊ＝９．３、６．１Ｈｚ、１Ｆ）。Ｃ_１１Ｈ_７ＦＮ_３Ｏ_２＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．９７３９、実測値：３１１．９７４８。

実施例２２ Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（３−２２）の合成

化合物３−２２を一般手順３−Ｃにより、黄褐色固形物として合成した（収率４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ_６） δ１３．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ−１１３．４９（ｓ、１Ｆ）。Ｃ_１１Ｈ_７ＦＮ_３Ｏ_２＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．９７３９、実測値：３１１．９７４８。

実施例２３ ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン（３−２３）

密封バイアルに、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１５８ｍｇ、３ｍｏｌパーセント）、トリフェニルホスフィン（１８１ｍｇ、１２ｍｏｌパーセント）、５−ブロモピラジン−２−アミン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．２０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．８３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。脱気ジオキサン：水（２２ｍＬ、２：１）を隔壁を通して添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、３−２３を黄色固形物として得た（８１８ｍｇ、６０％）。ＧＣＭＳ（ＥＩ）：Ｃ_１１Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_３［Ｍ］の計算値；２３９．０７、実測値：２３９．１。

実施例２４ ３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン（３−２４）

５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン３−２３（１．６３７ｇ、６．８４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．００５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、次いでブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、３−２４を黄色固形物として得た（１．１０ｇ、５９％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）：Ｃ_１１Ｈ_７ＣｌＦ_３Ｎ_３［Ｍ］の計算値；２７３．６、実測値：２７３．０。

実施例２５ ３−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン（３−２５）

密封バイアルに、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（９．２ｍｇ、５ｍｏｌパーセント）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４ｍｇ、１２ｍｏｌパーセント）、１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−１４（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。脱気無水トルエン（２ｍＬ）を隔壁を通して添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。冷却後、固体材料を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、３−２５を透明な黄色油状物として得た（８２ｍｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ８．７８（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−５８．８１（ｓ、３Ｆ）、−６３．０７（ｓ、３Ｆ）。

実施例２６ ３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−オール（３−２６）

３−２５（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を密封チューブに充填し、ジオキサン：水（１：１、２ｍＬ）で溶解した。チューブを密封し、１４０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。次に固形物を最小量のアセトンに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、濾過し、回収して、３−２６をベージュ固形物として得た（１４ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０５−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６） δ−５８．８７（ｓ、３Ｆ）、−６３．１５（ｓ、３Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ⁻）：Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２−）［Ｍ−Ｈ］−の計算値；４１４．２８８０、実測値：４１４．０６８３

実施例２７ 化合物の生物活性
合成された化合物の生物活性は、酸素消費速度（ＯＣＲ）の増加を決定することによって判定される。

全細胞における酸素消費速度（ＯＣＲ）は、一般に、Ｋｅｎｗｏｏｄ ＢＭら（Ｍｏｌ．Ｍｅｔ．（２０１４）３：１１４−１２３）の方法に従って測定される。

ＯＣＲは、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ−２４ Ｆｌｕｘ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を用いて測定される。ＮＭｕＬｉ、Ｃ２Ｃ１２、およびＬ６細胞を、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ２４ウェル組織培養プレート中に３．５×１０^４細胞／ウェルの密度で播種し、単離された心筋細胞を４×１０^４細胞／ウェルの密度で播種し、ヒト一次線維芽細胞を１．１×１０^４細胞／ウェルの密度で播種する。次いで、細胞を２４時間接着させる。アッセイの前に、培地をピルビン酸塩およびグルタミンを含有する非緩衝化ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＃１２８００−０１７、３７℃でｐＨ＝７．４）に交換し、細胞を３７℃で３０分間平衡化する。化合物をアッセイ中に注入し、ＯＣＲを２分間の測定時間を用いて測定する。

条件ごとに２〜３ウェルを使用し、３つのプレート（ｎ＝６〜９）にわたって平均する。統計的有意性は、ボンフェローニポスト検定を伴う二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ ｗｉｔｈ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ ｐｏｓｔｔｅｓｔ）によって決定される。

化合物３−１８、３−１９、および３−２６は、このアッセイにおいて観察可能な活性を有する。

実施例２４ 食事誘導性肥満症マウス研究
３ヶ月齢（ｎ＝６）の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、３つの処置群のうちの１つに割り当てる：正常なチャウ食餌（Ｃｈｏｗ）、西洋型食餌（ＷＤ）、または化合物４ｃを含有する西洋型食餌（ＷＤ＋４ｃ）。ＷＤおよびＷＤ＋４ｃを給餌されるマウスは個別に収容され、毎日３グラムの新鮮な食餌が与えられる。ＷＤ＋４ｃは、５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する４ｃの用量を含有した。全ての処置について、事前に秤量された食餌をケージに入れ、食餌摂取量を毎日計算する。脂肪量および除脂肪量は、ＥｃｈｏＭＲＩによって測定する。

高脂肪西洋型食餌またはミトコンドリア脱共役剤化合物４ｃを含む西洋型食餌を与えたマウスの脂肪量および除脂肪量を、ＥｃｈｏＭＲＩによって決定した。ＷＤ＋４ｃを受けるマウスは、除脂肪量を失うことなく、かつ食餌摂取に有意な変化を生じさせることなく、ＷＤ対照よりも少ない脂肪量を得る。本開示のある特定の化合物は、脂肪肝疾患のＳＴＡＭマウスモデルにおいて抗炎症作用を有する。

実施例２５ ＲＯＳ産生アッセイ
本開示のある特定の化合物はまた、ＲＯＳ産生を減少させ、これはこのアッセイにおいて測定することができる。Ｌ６筋芽細胞をＬ６増殖培地中のブラックウォールクリアボトム９６ウェルマイクロプレートに播種し、コンフルエンスまで増殖させる。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、７．５μＭのＣＭ−Ｈ_２ＤＣＦＤＡおよび２５ｍＭのＤ−グルコースを補充したＫＲＰ緩衝液（１３６ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＰＯ_４、０．９ｍＭのＭｇＳＯ_４、０．９ｍＭのＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４）中の０．５ｎｇ／μＬの各ヒット化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）と３７℃、５％ＣＯ_２／９５％空気中で１時間共インキュベートする。１００ｎＭのＨ_２Ｏ_２は、ＲＯＳ産生の陽性対照として使用する。インキュベーションの後、細胞をＰＢＳで３回洗浄して、過剰なプローブを除去する。次いで、細胞を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで覆い、蛍光強度をＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ２００マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により、トップリード構成を用いて、励起フィルターおよび発光フィルターをそれぞれ４９５±９ｎｍおよび５３０±２０ｎｍに設定して測定する。蛍光データは、Ｍａｇｅｌｌａｎ（バージョン６．４）ソフトウェアに記録し、その後の分析のためにマイクロソフトＥｘｃｅｌにエクスポートする。各ウェルから背景蛍光（ＣＭ−Ｈ_２ＤＣＦＤＡプローブを受けないウェルから放射される蛍光）を差し引いた後、ＲＯＳ産生を、各条件についてビヒクル対照の蛍光パーセンテージで表す。ＲＯＳレベルを２０％を超えて増加させる化合物は排除される。

Claims (28)

1. 式Ｉの化合物、
   

   

   またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
   Ｘ^１およびＸ^２が、ＮおよびＣＨから選択され、ここで、Ｘ^１およびＸ^２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
   Ｚが、不在である（Ｒ^２がＮに結合する）か、またはＺが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
   Ｒ^１が、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、もしくはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、
   Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであるか、あるいは
   Ｒ^２が、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（架橋Ｃ_７〜Ｃ_１２シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（３〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々が、任意に、独立して、Ｒ^１１および０もしくは１つの置換基Ｒ^１２から選択される１つ以上の置換基で置換され、
   Ｒ^３が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、もしくはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであるか、あるいは
   Ｒ^３が、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）であり、これが、任意に、１つ以上の独立して選択されるＲ^１１置換基で置換されており、
   Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１３で任意に置換されたアリール、ならびにＲ^１３で任意に置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択され、
   各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルでは、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の定義において、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、前記Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルが、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換され、
   Ｒ^１０が、各出現において、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）から選択され、
   Ｒ^１１が、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_８アルキニルから選択され、ここで、各Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_８アルキニルにおいて、Ｒ^１１の定義では、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルが、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換され、
   Ｒ^１２が、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々が、任意に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、モノ−またはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキサミド、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
   Ｒ^１３が、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびフェニルから選択される、
   化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. Ｚが不在であり、Ｘ^１およびＸ^２が両方とも窒素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
3. Ｚが不在であり、Ｘ^１およびＸ^２のうちの一方が窒素であり、他方が炭素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
4. Ｒ^１が、水素または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
5. Ｒ^１が、水素である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
6. Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルにおいて、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、前記Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルが、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
7. Ｒ^２が、任意に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_８〜Ｃ_１２アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
8. Ｒ^２が、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（架橋Ｃ_７〜Ｃ_１２シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々が、任意に、独立して、Ｒ^１１および０もしくは１つの置換基Ｒ^１２から選択される１つ以上の置換基で置換され、
   各Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルにおいて、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、前記Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルが、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換される、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
9. Ｒ^２が、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（架橋Ｃ_７〜Ｃ_１２シクロアルキル）、または−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）であり、これらの各々が、任意に、独立して、Ｒ^１１および０もしくは１つの置換基Ｒ^１２から選択される１つ以上の置換基で置換され、
   Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルにおいて、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、前記Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルが、任意に、Ｒ^１３で置換される、
   請求項８に記載の化合物またはその塩。
10. Ｒ^２が、任意に、Ｒ^１１から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されるフェニルである、請求項９に記載の化合物またはその塩。
11. Ｒ^２が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである、請求項９に記載の化合物またはその塩。
12. Ｒ^２が、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（フェニル）であり、これが、任意に、Ｒ^１１および１つの置換基Ｒ^１２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、
    Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルにおいて、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、または−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、前記Ｃ_０〜Ｃ_４アルキルが、任意に、Ｒ^１３で置換され、
    Ｒ^１２が、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（フェニル）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（フェニル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、これらの各々が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、
    請求項９に記載の化合物またはその塩。
13. Ｒ^２が、１つの置換基Ｒ^１２で置換されているフェニルであり、
    Ｒ^１２が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルである、
    請求項１２に記載の化合物または塩。
14. Ｒ^３が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
15. Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、
    Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルにおいて、１個以上の炭素原子が、任意に、Ｏ、ＮＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、これらにおいて、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_８アルキニルが、任意に、１つ以上の置換基Ｒ^１３で置換される、
    請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
16. Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
17. Ｒ^４およびＲ^５が、両方とも水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
18. Ｒ^４およびＲ^５のうちの一方が、水素であり、他方が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
19. Ｒ^１が、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
    Ｒ^２が、Ｃ_８〜Ｃ_１２アルキルであるか、あるいは
    Ｒ^２が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルであるか、あるいは
    Ｒ^２が、１つの置換基Ｒ^１２で置換されているフェニルであり、Ｒ^１２が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニルであり、
    Ｒ^３が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^４およびＲ^５が、両方とも水素であるか、またはＲ^４およびＲ^５のうちの一方が、水素であり、他方が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシから選択される、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
20. Ｘ^１およびＸ^２が、両方ともＮであり、Ｚが不在である、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
21. 前記化合物が、
    ３−（ドデシルアミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（４−デシルフェニル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（ペルフルオロフェニル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ３−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ピラジン−２−オール、
    ２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−オール、
    ２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−オール、
    ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−オール、
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
    ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
    ３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−オール、または
    ３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−オールである、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
22. 医薬的に許容される担体と共に、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬的組成物。
23. ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
24. 前記ミトコンドリア脱共役に応答する状態が、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、多発性硬化症、がん、ハンチントン病、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２３に記載の方法。
25. 患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法であって、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
26. 患者の高脂血症、糖血症、耐糖能、インスリン感受性、脂肪性、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む、方法。
27. がんのリスクがある患者におけるがんのリスクを減少させる方法であって、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む、方法。
28. 前記ミトコンドリア脱共役に応答する状態が、がんであり、前記がんが、ｐ５３発現もしくは活性が低下したがん細胞を有するがん、Ｒａｓ変異を有するがん細胞のがん、β−カテニン変異を有するがん細胞のがん、副腎皮質癌、黒色腫、原発性結腸癌、または肝臓への転移を有するがんである、請求項２３に記載の方法。