[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA029995B1 - Новая кристаллическая форма соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина - Google Patents

Новая кристаллическая форма соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина Download PDF

Info

Publication number
EA029995B1
EA029995B1 EA201790454A EA201790454A EA029995B1 EA 029995 B1 EA029995 B1 EA 029995B1 EA 201790454 A EA201790454 A EA 201790454A EA 201790454 A EA201790454 A EA 201790454A EA 029995 B1 EA029995 B1 EA 029995B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline form
difluorophenyl
sulfonyl
fluorophenyl
methoxy
Prior art date
Application number
EA201790454A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790454A2 (ru
EA201790454A3 (ru
Inventor
Аэри Ким
Кван Хиунг Чо
Original Assignee
Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201790454A2 publication Critical patent/EA201790454A2/ru
Publication of EA201790454A3 publication Critical patent/EA201790454A3/ru
Publication of EA029995B1 publication Critical patent/EA029995B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении представлены новая кристаллическая форма I гидрохлорида, кристаллическая форма II гидрохлорида, кристаллическая форма сукцината, кристаллическая форма тартрата, кристаллическая форма I фумарата и кристаллическая форма II фумарата 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина. Новые кристаллические формы обладают высокой растворимостью в воде и превосходной стабильностью как во влагонепроницаемых условиях, так и в условиях высокой влажности, и, таким образом, их можно использовать в фармацевтике.

Description

изобретение относится к новой кристаллической форме фармацевтически приемлемой соли 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Л-метилметанамина.
Известный уровень техники
Выбор фармацевтически приемлемых солей и их кристаллических полиморфов представляет собой решающую стадию в процессе поисков и разработок новых лекарственных средств. Это связано с тем, что соли или кристаллические полиморфы некоторых лекарственных средств часто могут быть важными детерминантами для простоты получения сырых материалов лекарственных средств, их растворимости, стабильности во время фасовки и хранения, простоты приготовления лекарственных препаратов и фармакокинетических характеристик. Если одинаковые соответствующие композиции кристаллизуются с образованием различных кристаллических решеток, что приводит к специфическим различающимся термодинамическим характеристикам и стабильностям, получают кристаллические полиморфы. Если могут образоваться два или более кристаллических полиморфных вещества, предпочтительно адаптировать способ для получения фармацевтически превосходящего кристаллического полиморфа в чистой форме.
После выбора необходимого кристаллического полиморфизма свойства многих кристаллических полиморфов следует сравнить, и предпочтительный кристаллический полиморфизм выбирают на основании многих физических характеристик. В некоторых обстоятельствах может оказаться желательной одна кристаллическая полиморфная форма, если предпочтительны определенные аспекты, такие как простота получения, растворимость и т.д., и в других ситуациях могут быть предпочтительны другие кристаллические полиморфы с точки зрения лучшей растворимости и/или заранее известных фармакокинетических характеристик.
Поэтому существует постоянная потребность в создании композиций лекарственных средств, которые демонстрировали бы повышенную биодоступность или повышенную стабильность, и поэтому проводились непрерывные поиски новых приемлемых солей и более чистых солей существующих молекул лекарственных средств.
Таким образом, авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно получить соли 1-(5-(2,4дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Н-метилметанамина, которые представляют собой новые активные лекарственные вещества, и их новые кристаллические формы, и их можно использовать фармацевтически на основании их физико-химических характеристик и стабильностей, тем самым, осуществили настоящее изобретение.
Подробное описание настоящего изобретения
Техническая проблема.
Целью настоящего изобретения является создание новой кристаллической формы фармацевтически приемлемой соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамина, которая обладает высокой растворимостью в воде и превосходной стабильностью.
Техническое решение.
Для достижения вышеуказанной цели в настоящем изобретении предложены
кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -И -метилметанамингидрохлорида,
кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν-метилметанамингидрохлорида,
кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол3 -ил) -Ν -метилметанаминсукцината,
кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол3 -ил) -Ν -метилметанаминтартрата,
кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν -метилметанаминфумарата и
кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν -метилметанаминфумарата.
Здесь и далее настоящее изобретение будет раскрыто более подробно.
1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Н-метилметанамин, который представляет собой новое активное лекарственное вещество, является соединением, представленным следующей химической формулой (1), что соответствует производному 4-метоксипиррола
Представленный выше 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол- 1 029995
3-ил)-И-метилметанамин и его фармацевтически приемлемая соль могут обладать не только активностью ингибирования протонного насоса, активностью ингибирования повреждений желудка и эффектом повышения защитного фактора, но также значительной активностью в плане уничтожения НеПсоЪасЮг ру1ог1 (Н. ру1оп). Поэтому 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил)-Ы-метилметанамин и его фармацевтически приемлемые соли можно эффективно использовать для профилактики и лечения желудочно-кишечных поражений, связанных с язвой желудочно-кишечного тракта, гастритом, рефлюксным эзофагитом или Н.ру1оп.
Кристаллическую форму фармацевтически приемлемой соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина можно получить, используя различные способы кристаллизации, такие как способ кристаллизации выпаркой, способ вынужденной кристаллизации, способ реактивной кристаллизации, способ опосредованного растворителем полиморфного превращения и способ твердотельного полиморфного превращения, которые выбирают в соответствии с термодинамическими и динамическими характеристиками соли.
Кроме того, полученную таким образом кристаллическую форму фармацевтически приемлемой соли 1 -(5 -(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанамина можно идентифицировать, используя рентгеновскую порошковую дифрактометрию и дифференциальную сканирующую калориметрию.
Конкретно, вышеуказанную кристаллическую форму можно классифицировать по значениям углов дифракции (2θ), демонстрирующих характеристические пики в рентгеновской дифракционной картине порошка, и по интенсивности пиков соответствующих углам дифракции (2θ). Здесь угол дифракции (2θ) может варьироваться на±0,2° или предпочтительно на±0,1° благодаря различным факторам, таким как способ получения измеряемого образца, процедура фиксирования измеряемого образца и конкретный измерительный прибор.
Кроме того, кристаллическую форму можно отличить по температуре инициации эндотермического перехода и эндотермической температуре, определяющей максимальный эндотермический пик в анализе с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Здесь указанная температура может варьироваться на±3°С, предпочтительно, на±2°С, или, более предпочтительно, на±1°С в зависимости от различных факторов, таких как способ получения измеряемого образца, измерительный прибор и скорость изменения температуры.
Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν-метилметанамингидрохлорида.
Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)^-метилметанамингидрохлорида может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4° и 18,5° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Конкретно, кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанамингидрохлорида может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4°, 18,5°, 19,5°, 19,8°, 20,1°, 25,9° и 28,2° в рентгеновской дифракционной картине порошка.
Более конкретно, кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанамингидрохлорида может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4°, 18,5°, 19,5°, 19,8°, 20,1°, 21,8°, 25,9°, 26,5° и 28,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Кроме того, кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанамингидрохлорида может иметь температуру инициации эндотермического перехода 215,02±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 217,11±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Кристаллическую форму I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)^-метилметанамингидрохлорида можно получить, используя способ кристаллизации выпаркой, включающий стадии:
1) растворения 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ππ)-Νметилметанамингидрохлорида в одном или более из растворителей, выбранных из группы, состоящей из С1-8 алифатических спиртов, пентана, гексана, гептана, циклогексана, бензола, толуола, метилацетата, этилацетата, метиленхлорида, хлороформа, простого эфира, петролейного эфира, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, ацетонитрила и ацетона для получения раствора; и
2) выпаривания растворителя из раствора для кристаллизации гидрохлорида.
Стадия 1) представляет собой стадию растворения гидрохлорида с использованием хорошего растворителя, способного полностью растворить указанный гидрохлорид, и указанную стадию можно осуществлять при комнатной температуре. Альтернативно, на стадии 1) 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)^-метилметанамин в виде свободного основания и хлористо-водородную кислоту можно использовать вместо гидрохлорида.
- 2 029995
В таком случае в качестве С1-8 алифатического спирта можно использовать метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол или н-октанол.
Например, растворителем может быть метанол, этанол, этилацетат, метиленхлорид или ацетон, и его можно использовать в объеме (мл/г), в 1-20 раз или предпочтительно в 5-20 раз превышающем массу гидрохлорида.
Стадия 2) представляет собой стадию испарения растворителя из раствора, полученного на стадии 1), и получения раствора в перенасыщенном состоянии для кристаллизации гидрохлорида, и указанную стадию можно осуществить при температуре от 23 до 28°С в течение от 1 дня до 4 дней.
Альтернативно, кристаллическую форму I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида можно получить, используя способ вынужденной кристаллизации, включающий стадии:
1) растворения 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамингидрохлорида в одном или более из растворителей, выбранных из группы, состоящей из С1-8 алифатических спиртов, пентана, гексана, гептана, циклогексана, бензола, толуола, метилацетата, этилацетата, метиленхлорида, хлороформа, простого эфира, петролейного эфира, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, ацетонитрила и ацетона для получения раствора; и
2) добавления к раствору и перемешивания одного или более из растворителей кристаллизации, выбранных из группы, состоящей из С1-8 алифатических спиртов, воды и органического растворителя для кристаллизации гидрохлорида.
Стадию 1) можно осуществить тем же способом, что использован на стадии 1 вышеописанного способа кристаллизации выпаркой.
Стадия 2) представляет собой стадию добавления антирастворителя к раствору, полученному на стадии 1), для изменения растворимости, тем самым, осуществляя кристаллизацию гидрохлорида, где указанное перемешивание можно осуществить со скоростью от 50 до 300 об/мин при температуре от 23 до 28°С в течение от 1 ч до 1 дня.
В таком случае в качестве С1-8 алифатического спирта можно использовать метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол или н-октанол. В качестве органического растворителя можно использовать н-гексан, этилацетат, бутилацетат, ацетонитрил, хлороформ, диэтиловый эфир или ацетон.
Кроме того, растворитель кристаллизации можно использовать в объеме (мл/г), в 1-20 раз или предпочтительно в 5-20 раз превышающем массу гидрохлорида, и объемное отношение растворителя кристаллизации со стадии 2 и растворителя со стадии 1 может составлять от 1:1 до 1:2. В вышеуказанном интервале кристаллы можно получить с высоким выходом и с высокой степенью чистоты без экономических потерь, связанных с увеличением времени на образование кристаллов и связанных с избыточным использованием растворителя.
Кристаллы, полученные способом кристаллизации выпаркой или способом вынужденной кристаллизации, можно выделить из раствора способом вакуумной фильтрации. При необходимости выделенные кристаллы можно промыть и высушить в вакууме до получения кристаллической формы гидрохлорида, отличающегося высокой степенью чистоты. Кроме того, условия реакции, такие как количество растворителя, температурный интервал, время процесса и т.п., раскрытые в вышеописанных способах получения, можно подобрать в зависимости от выбранного растворителя.
Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν -метилметанамингидрохлорида.
Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)^-метилметанамингидрохлорида может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,2°, 10,0°, 12,9° и 20,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Конкретно, кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанамингидрохлорида может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,2°, 9,8°, 10,0°, 12,9°, 13,2°, 13,4°, 13,8°, 15,0°, 18,4°, 19,6° и 20,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Кроме того, кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанамингидрохлорида может иметь температуру инициации эндотермического перехода 213,14±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода при 215,7±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Кристаллическую форму II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)^-метилметанамингидрохлорида можно получить способом кристаллизации выпаркой, при котором растворитель со стадии 1) используют в объеме (мл/г), в 5-50 раз или предпочтительно в 30-50 раз превышающем массу гидрохлорида.
Кристаллическая форма 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν -метилметанаминсукцината.
Кристаллическая форма 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н- 3 029995
пиррол-3-ил)-Жметилметанаминсукцината может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 22,1° и 24,1° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Конкретно, кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминсукцината может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 20,0°, 22,1° и 24,1° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Кроме того, кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминсукцината может иметь температуру инициации эндотермического перехода в 132,3±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуреэндотермического перехода в 133,9±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Кристаллическую форму 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминсукцината можно получить, используя способ кристаллизации выпаркой или способ вынужденной кристаллизации, или способ, аналогичный способу получения кристаллической формы I гидрохлорида, за исключением того, что сукцинат используют вместо гидрохлорида.
Кристаллическая форма 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν-метилметанаминтартрата.
Кристаллическая форма 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Жметилметанаминтартрата может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 11,7°, 21,5° и 23,5° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Конкретно, кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминтартрата может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 11,7°, 13,0°, 13,5°, 14,5°, 18,3°, 19,5°, 20,3°, 21,5° и 23,5° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Кроме того, кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминтартрата может иметь температуру инициации эндотермического перехода в 146,34±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода в 148,27±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Кристаллическую форму 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Жметилметанаминтартрата можно получить, используя способ кристаллизации выпаркой или способ вынужденной кристаллизации, аналогичный способу получения кристаллической формы I гидрохлорида, за исключением того, что вместо гидрохлорида используют тартрат.
Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν -метилметанаминфумарата.
Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Жметилметанаминфумарата может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 7,9°, 11,9° и 24,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Конкретно, кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминфумарата может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 7,9°, 11,9°, 20,0° и 24,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Кроме того, кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминфумарата может иметь температуру инициации эндотермического перехода 164,97±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 67,46±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Кристаллическую форму I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Жметилметанаминфумарата можно получить, используя способ кристаллизация выпаркой, аналогичный способу получения кристаллической формы I гидрохлорида, за исключением того, что вместо гидрохлорида используют фумарат.
Альтернативно, кристаллическую форму I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминфумарата можно получить способом реактивной кристаллизации, включающим стадии:
1) растворения 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)метилметанамина в форме свободного основания и фумаровой кислоты соответственно в С1-8 алифатическом спирте для получения раствора 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Жметилметанамина в форме свободного основания и раствора фумаровой кислоты; и
2) смешивания раствора 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Жметилметанамина в форме свободного основания и раствора фумаровой кислоты с последующим перемешиванием смешанных растворов для кристаллизации фумарата.
Стадия 1) представляет собой стадию получения раствора с использованием хорошего растворителя, способного к полному растворению свободного основания и фумаровой кислоты, которую можно осуществить при комнатной температуре.
- 4 029995
В таком случае метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н.-бутанол, или н.-октанол можно использовать в качестве Сц8 алифатического спирта. Предпочтительно в качестве Сц8 алифатического спирта использовать этанол.
Сц8 алифатический спирт можно использовать в объеме (мл/г), в 5-20 раз превышающем массу 1-(5(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанамина в форме свободного основания, и его можно использовать в объеме (мл/г), в 5-30 раз превышающем массу фумаровой кислоты.
Стадия 2) представляет собой стадию смешивания растворов, полученных на стадии 1), и перемешивания полученной смеси для получения кристаллов в химической реакции, причем перемешивание осуществляют при температуре от 24 до 28°С со скоростью от 50 до 300 об/мин в течение от 2 до 4 ч. В указанном интервале параметров процесса можно эффективно получать кристаллы во время образования фумарата.
Кристаллы, полученные способом реактивной кристаллизации, можно выделить из раствора способом вакуумной фильтрации. При необходимости выделенные кристаллы можно промыть и высушить в вакууме, получая кристаллическую форму с высокой степенью чистоты. Кроме того, условия реакции, такие как количество растворителя, температурный интервал и время процесса, раскрытые выше в способах получения, можно подобрать в зависимости от выбранного растворителя.
Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3 -ил) -Ν -метилметанаминфумарата.
Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)^-метилметанаминфумарата может иметь пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 8,4°, 10,5°, 18,3° и 19,02° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Конкретно, кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанамин фумарат может иметь температуру инициации эндотермического перехода 179,47±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 189,05±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Кристаллическую форму II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)^-метилметанаминфумарата можно получить способом полиморфного превращения в результате фазового перехода из кристаллической формы I фумарата в кристаллическую форму II фумарата.
Например, кристаллическую форму II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминфумарата можно получить в результате опосредованного растворителем способа полиморфного превращения, включающего стадии:
1) растворения кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминфумарата в С1-8 алифатическом спирте для получения раствора; и
2) перемешивания раствора для осуществления полиморфного превращения кристаллической формы I 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)^-метилметанаминфумарата.
Стадия 1) представляет собой стадию получения раствора с использованием хорошего растворителя, способного к полному растворению кристаллической формы I, которую можно осуществить при комнатной температура.
В этом случае метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н.-бутанол, или н.-октанол можно использовать в качестве С1-8 алифатического спирта. Предпочтительно в качестве С1-8 алифатического спирта использовать этанол.
Указанный растворитель можно использовать в объеме (мл/г), в 1-20 раз или предпочтительно в 520 раз превышающем массу кристаллической формы I.
Стадия 2) представляет собой стадию перемешивания раствора, полученного на стадии 1), и изменения кристаллической структуры кристаллической формы I в растворе для превращения ее в кристаллическую форму II, причем перемешивание осуществляют при температуре от 24 до 28°С со скоростью от 50 до 300 об/мин в течение от 12 до 16 ч.
Альтернативно, кристаллическую форму II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-^метилметанаминфумарата можно получить способом твердотельного полиморфного превращения, включающего стадию вакуумной сушки кристаллической формы I 1-(5-(2,4дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)^-метилметанаминфумарата при температуре от 40 до 50°С и осуществления ее полиморфного превращения.
Вакуумную сушку на вышеуказанной стадии можно осуществить в течение от 12 до 24 ч, и кристаллическую структуру кристаллической формы I можно изменить вакуумной сушкой, получая кристаллическую форму II.
Кристаллы, полученные способом полиморфного превращения, можно выделить из раствора спо- 5 029995
собом вакуумной фильтрации. При необходимости выделенные кристаллы можно промыть и высушить в вакууме до получения кристаллической формы с высокой степенью чистоты. Кроме того, условия реакции, такие как количество растворителя, температурный интервал и время процесса, раскрытые выше в способах получения, можно подобрать в зависимости от выбранного растворителя.
С другой стороны, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая одну или более из кристаллических форм, выбранных из группы, состоящей из кристаллической формы I гидрохлорида, кристаллической формы II гидрохлорида, кристаллической формы сукцината, кристаллической формы тартрата, кристаллической формы I фумарата и кристаллической формы II фумарата 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина.
Такая фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, которые обычно используют. Носителем может быть один из тех, которые обычно используют при создании фармацевтических препаратов, и они включают (но ими не ограничиваются) лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, смолу акации, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, монокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и т.п. Фармацевтическая композиция может, кроме вышеуказанных компонентов, включать смазывающее средство, смачивающее средство, подсластитель, вкусовое средство, эмульгирующее средство, суспендирующее средство, консервант и т.д.
Указанные фармацевтические композиции можно вводить перорально или вводить парэнтерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный и трансдермальный способы введения.
В таком случае фармацевтическую композицию можно вводить в терапевтически эффективном количестве, например в эффективном количестве от около 0,001 мг/кг до около 100 мг/кг в день. Дозы могут варьироваться в зависимости от способа получения, способа введения, возраста пациента, массы тела, инфекций, передаваемых половым путем, рациона питания, времени введения, способа введения, скорости выведения или восприимчивости пациента.
Фармацевтические композиции можно получать способами, которые легко могут осуществить специалисты, используя фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты в единичной дозовой форме или в форме многодозовых контейнеров. В таком случае лекарственные средства можно использовать без ограничений, если они существуют в любой из форм, пригодных для получения фармацевтических препаратов, включая оральные дозовые формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы или аэрозоли, наружные лекарственные средства, такие как мази или кремы, суппозитории и стерилизованные растворы для инъекций. Кроме того, могут быть включены диспергирующие средства или стабилизаторы.
Благоприятные эффекты.
Новые кристаллические формы солей 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина в соответствии с настоящим изобретением обладают высокой растворимостью в воде и превосходной стабильностью как во влагонепроницаемых условиях, так и в условиях высокой влажности, и таким образом, их можно использовать фармацевтически.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 1-1.
Фиг. 2 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы II 1(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 2.
Фиг. 3 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминсукцината, полученного в примере 3-1.
Фиг. 4 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминтартрата, полученного в примере 4-1.
Фиг. 5 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата, полученного в примере 5-1.
Фиг. 6 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы II 1(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата, полученного в примере 6-1.
Фиг. 7 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина в форме свободного основания, полученного в сравнительном примере 1.
- 6 029995
Фиг. 8 демонстрирует результаты анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 1-1.
Фиг. 9 демонстрирует результаты анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 2.
Фиг. 10 демонстрирует результаты анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминсукцината, полученного в примере 3-1.
Фиг. 11 демонстрирует результаты анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминтартрата, полученного в примере 4-1.
Фиг. 12 демонстрирует результаты анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата, полученного в примере 5-1.
Фиг. 13 демонстрирует результаты анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата, полученного в примере 6-1.
Фиг. 14 демонстрирует результаты анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии и результаты термогравиметрического анализа кристаллической формы 1-(5-(2,4дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -илДЫ-метилметанамин в форме свободного основания, полученного в сравнительном примере 1.
Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения
Далее предложены предпочтительные варианты осуществления изобретения, что должно способствовать пониманию рассматриваемого изобретения. Однако указанные примеры предложены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение указанными примерами.
Пример получения 1. Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина (свободное основание).
Стадия 1-1). Получение 2-(2,4-дифторфенил)-2-((3-метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен1-ил)амино)уксусной кислоты.
2,4-Дифторфенил глицин (150,0 г, 801,5 ммоль), диметил 2-(метоксиметилен)малонат (126,9 г, 728,6 ммоль) и ацетат натрия (65,8 г, 801,5 ммоль) добавляют к метанолу (8 00,0 мл), и полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления около 70% метанола и затем фильтруют. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая 190,0 г указанного в заголовке соединения (выход: 79,2%).
'Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,00-6,95 (м, 2Н), 5,16 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н)
Стадия 1-2). Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-1Н-пиррол-3-карбоксилата.
Уксусный ангидрид (1731,2 мл) и триэтиламин (577,1 мл) добавляют к 2-(2,4-дифторфенил)-2-((3метокси-2-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)амино)уксусной кислоте (190,0 г, 577,1 ммоль), полученной на стадии 1-1). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 140°С в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. К реакционной смеси при 0°С добавляют ледяную воду (577,1 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное соединение фильтруют, используя силикагель для удаления твердой части, и затем концентрируют при пониженном давлении.
Тетрагидрофуран (140,0 мл) и воду (120,0 мл) добавляют к полученному остатку, полученную смесь охлаждают до 0°С, и затем добавляют гидроксид натрия (46,17 г, 1154,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, нейтрализуют, используя 1н. водный раствор хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат:н.-гексан=1:4 (об/об)), получая 22,0 г указанного в заголовке соединения (выход 15,1%).
'Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 8,80 (с, 1Н), 8,17-8,12 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Стадия 1-3).Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-карбоксилата.
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-1Н-пиррол-3-карбоксилат (22,0 г, 86,9 ммоль), полученный на стадии 1-2), растворяют в тетрагидрофуране (434,5 мл) и метаноле (173,9 мл). К реакционной смеси добавляют (триметилсилил)диазометан (2,0М раствор в диэтиловом эфире, 173,8 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этил- 7 029995
ацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н.-гексан=1: 4 (об/об)), получая 18,1 г указанного в заголовке соединения (выход: 75,3%)
1Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,78 (с, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н)
Стадия 1-4). Получение метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Нпиррол-3-карбоксилата.
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-карбоксилат (18,0 г, 67,4 ммоль), полученный на стадии 1-3), растворяют в диметилформамиде (335,0 мл). К полученному раствору добавляют гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине) (4,0 г, 101,0 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при комнатной температура в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют 3-фторбензолсульфонилхлорид (13,37 мл, 101,0 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температура в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н.-гексан=1:4 (об/об)), получая указанное в заголовке соединение (26,1 г). (Выход: 91,1%).
2Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,98 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,15 (кв, 1Н), 7,67 (кв, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н)
Стадия 1-5). Получение 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3карбальдегида.
Метил 5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (26,0 г, 61,1 ммоль), полученный на стадии 1-4, растворяют в тетрагидрофуране (300,0 мл). К полученному раствору добавляют диизобутилалюминийгидрид (1,0М раствор в тетрагидрофуране) (183,4 мл, 183,4 ммоль) при 0°С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температура в течение 1 ч, нейтрализуют 1н. раствором хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяют в дихлорметане (300,0 мл), и затем к раствору добавляют целит (26,0 г) и пиридинийхлорхромат (39,5 г, 183,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтруют для удаления твердой части, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н.-гексан=1: 2 (об/об)), получая указанное в заголовке соединение (17,2 г) (выход 70,9%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СПС13): 9,89 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,77 (т, 1н), 3,63 (с, 3Н)
Стадия 1-6). Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол3 -ил)-Л-метилметанамина.
5-(2,4-Дифторфенил)-4-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3-карбальдегид (17,0 г, 43,0 ммоль), полученный на стадии 1-5), растворяют в метаноле (430,0 мл). Метиламин (9,8М метанольный раствор) (87,8 мл, 860,0 ммоль) добавляют к полученному раствору, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют боргидрид натрия (16,3 г, 430,0 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:н.-гексан=1:2 (об/об)), получая указанное в заголовке соединение (15,2 г) (выход 86,1%).
Ή-ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,15 (кв, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 3,60 (д, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н)
Пример получения 2. Получение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1 Н-пиррол-3 -ил)-Л-метилметанамингидрохлорида
1-(5-(2,4-Дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Л-метилметанамин (15,0 г, 36,6 ммоль), полученный в примере получения 1, растворяют в этилацетате (36,6 мл), к которому добавляют раствор хлористо-водородной кислоты (2,0М раствор в диэтиловом эфире) (36,6 мл, 73,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтруют, и полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (15,1 г) (выход 92,5%). Молекулярная масса 446,87.
- 8 029995
'Н-ЯМР (500 МГц, ΜβΟΌ): 7,69(с, 1Н), 7, 58-7,53 (м, 1Н), 7,45(т, 1Н), 7,30(д, 1Н), 7,20-7,15(м, 2Н), 7,02-6,94(м, 2Н), 4,07(д, 2Н), 3,46(с, 3Н), 2,71(с, 3Н).
В этом примере и далее в следующих примерах используют 1-(5-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-1((3-фторфенил)сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамин (в виде свободного основания), полученный в примере получения 1, и 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорид, полученный в примере получения 2.
Пример 1-1. Получение кристаллической формы I гидрохлорида способом кристаллизации выпаркой.
300 мг 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамингидрохлорида растворяют в 5 мл этанола для получения раствора. Затем этанол испаряют из полученного раствора при комнатной температуре в течение 1 дня. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 250 мг кристаллической формы I 1-(5-(2,4дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Н-метилметанамингидрохлорида.
Пример 1-2. Получение кристаллической формы I гидрохлорида способом вынужденной кристаллизации.
300 мг 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамингидрохлорида растворяют в 5 мл этанола для получения раствора. Затем к полученному раствору добавляют 5 мл н.-гексана и перемешивают со скоростью 50 об/мин при комнатной температуре в течение 1 дня. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 235 мг кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида.
Пример 2. Получение кристаллической формы II гидрохлорида способом кристаллизации выпаркой.
20 мг 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамингидрохлорида растворяют в 1 мл метанола для получения раствора. Затем метанол испаряют из полученного раствора при комнатной температуре в течение 1 дня. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 15 мг кристаллической формы II 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида.
Пример 3-1. Получение кристаллической формы сукцината способом кристаллизации выпаркой.
300 мг 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамина в форме свободного основания и 86,3 мг янтарной кислоты растворяют в 5 мл метанола для получения раствора. Затем метанол испаряют из полученного раствора при комнатной температуре в течение 2 дней. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 340 мг кристаллической формы 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминсукцината.
Пример 3-2. Получение кристаллической формы сукцината способом вынужденной кристаллизации.
300 мг 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ыметилметанамина в форме свободного основания и 86,3 мг янтарной кислоты растворяют в 5 мл метанола для получения раствора. Затем к полученному раствору добавляют 5 мл н.-гексана и перемешивают со скоростью 50 об/мин при комнатной температуре в течение 4 ч. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 300 мг кристаллической формы 1-(5-(2,4дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Н-метилметанаминсукцината.
Пример 4-1. Получение кристаллической формы тартрата способом кристаллизации выпаркой.
300 мг 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ыметилметанамина в форме свободного основания и 109,7 мг винно-каменной кислоты растворяют в 5 мл метанола для получения раствора. Затем метанол испаряют из полученного раствора при комнатной температуре в течение 2 дней. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 385 мг кристаллической формы 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанаминтартрата.
Пример 4-2. Получение кристаллической формы тартрата способом вынужденной кристаллизации.
300 мг 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ыметилметанамина в форме свободного основания и 109,7 мг винно-каменной кислоты растворяют в 5 мл этанола для получения раствора. Затем к полученному раствору добавляют 5 мл н.-гексана и перемешивают со скоростью 50 об/мин при комнатной температуре в течение 4 ч. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 340 мг кристаллической формы 1-(5-(2,4дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Н-метилметанаминтартрата.
Пример 5-1. Получение кристаллической формы I фумарата способом кристаллизации выпаркой.
300 мг 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ыметилметанамина в форме свободного основания и 84,8 мг фумаровой кислоты растворяют в 5 мл этано- 9 029995
ла для получения раствора. Затем этанол испаряют из полученного раствора при комнатной температуре в течение 2 дней. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 340 мг кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата.
Пример 5-2. Получение кристаллической формы I фумарата способом реактивной кристаллизации.
300 мг 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ыметилметанамина в форме свободного основания растворяют в 5 мл этанола, и 109,7 мг фумаровой кислоты растворяют в 3 мл этанола до получения соответствующих растворов. Затем два полученные раствора смешивают и перемешивают со скоростью 50 об/мин в течение 2 ч при комнатной температуре. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 314 мг кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил)-Ы-метилметанаминфумарата.
Пример 6-1. Получение кристаллической формы II фумарата способом опосредованного растворителем полиморфного превращения.
300 мг кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата растворяют в 5 мл этанола для получения раствора. Затем полученный раствор перемешивают со скоростью 50 об/мин при комнатной температуре в течение 16 ч. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 250 мг кристаллической формы II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил) -Ν-метилметанаминфумарата.
Пример 6-2. Получение кристаллической формы II фумарата способом твердотельного полиморфного превращения.
300 мг кристаллической формы I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата сушат в вакууме при температуре 50°С в течение 24 ч. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 300 мг кристаллической формы II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3ил) -Ν-метилметанаминфумарата.
Сравнительный пример 1. Получение кристаллической формы свободного основания способом кристаллизации охлаждением.
100 мг 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ыметилметанамина в форме свободного основания охлаждают при низкой температуре 4°С в течение 2 недель. После получения кристаллов их выделяют фильтрованием при пониженном давлении, получая 100 мг кристаллической формы 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Ы-метилметанамина в форме свободного основания.
Тестовый пример 1. Эффекты ингибирования активности протонной помпы (Н+/К+-АТФаза).
Эффекты ингибирования активности протонной помпы (Н+/К+-АТФаза) за счет 1-(5-(2,4дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере получения 2, измеряют следующим образом.
Желудочные везикулы приготавливают из свиного желудка в соответствии с известным способом (Ебб С. КаЬоп с1 а1., Ртерагайои Сабпс Н+, К'-ЛТЕаха.. МеШобк ίη οηζνιηοίοβν. νοΐ.157 Лсабеш1с Рте88 Шс., (1988), рр.649-654). Содержание белка в подготовленных таким способом желудочных везикулах количественно измеряют, используя набор с бицинхониновой кислотой (ВюшсЬошшс Ааб (ВСА) кН (ТЬетшо)). 80 мкл (определенной концентрации тестируемого соединения, 0,5% ДМСО, 2,5 мМ МдС12, 12,5 мМ КС1, 1,25 мМ ЕЭТА, 60 мМ ТЙ8-НС1, рН 7,4) добавляют в каждую лунку 96-луночных планшетов. 10 мкл реакционного раствора, содержащего желудочные везикулы (60 ммоль/л, ТЙ8-НС1 буфер, рН 7,4), и 10 мкл раствора Тгк буфера, содержащего аденозинтрифосфат (10 мМ АТР, ТЙ8-НС1 буферный раствор, рН 7,4), добавляют в каждую лунку, и осуществляют ферментативную реакцию при 37°С в течение 40 мин. 50 мкл раствора малахитового зеленого (0,12% раствор малахитового зеленого в 6,2н. серной кислоте, 5,8% молибдата аммония и 11% Тетееп 20 смешанные в отношении 100:67:2) добавляют к полученному для остановки ферментной реакции, и затем добавляют 50 мкл 15,1% цитрата натрия. Количество монофосфата (Ρί) в реакционном растворе измеряют на длине волны 570 нм, используя считывающее устройство для микропланшетов (ЕЬиО81аг Отеда, ВМС). Степень ингибирования (%) измеряют, используя значение активности для контрольной группы и значения активности для тестируемого соединения в различных концентрациях. Концентрации (ТС50), при которых происходит ингибирование активности Н+/К+-АТФазы на 50%, рассчитывают для каждого значения % ингибирования соединений с помощью логистической четырехпараметрической функции программы §1§тар1о! 8,0. В результате 1-(5(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорид, полученный в примере получения 2, демонстрирует значение Κ.\0 0,024 мкМ. Таким образом, соль 1 -(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-метилметанамина в соответствии с одним вариантом настоящего изобретения обладает превосходной ингибирующей способностью в отношении активности протонной помпы и, таким образом, ее можно использовать в фармацевтических композициях для профилактики и лечения желудочно-кишечных поражений, вы- 10 029995
званных язвой желудочно-кишечного тракта, гастритом, рефлюксным эзофагитом или Н. ру1оп.
Тестовый пример 2. Рентгеновская порошковая дифрактометрия.
Исследования с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии осуществляют для кристаллических форм, полученных в примерах и в сравнительных примерах, и полученные результаты представлены на фиг. 1-7. В указанном случае рентгеновскую порошковую дифрактометрию осуществляют, используя СиКа источник в интервале дифракционных углов (2θ) от 5 до 35°, с помощью рентгеновского дифракционного спектрометра (Ό8 Абуаисе, Вгикег) в условиях напряжения 45 кВ, силы тока 40 мА, значений щелей расходимости и рассеивания 1°, щели принимающей излучение 0,2 мм и при скорости сканирования 3°/мин (интервал 0,4 с/0,02°).
Обращаясь к фиг. 1, можно подтвердить, что кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 1-1, имеет пики при углах дифракции (2θ) 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4°, 18,5°, 19,5°, 19,8°, 20,1°, 21,8°, 25,9°, 26,5° и 28,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Обращаясь к фиг. 2, можно подтвердить, что кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 2, имеет пики при углах дифракции (2θ) 9,2°, 9,8°, 10,0°, 12,9°, 13,2°, 13,4°, 13,8°, 15,0°, 18,4°, 19,6° и 20,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Обращаясь к фиг. 3, можно подтвердить, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминсукцината, полученного в примере 3-1, имеет пики при углах дифракции (2θ) 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 20,0°, 22,1° и 24,1° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Обращаясь к фиг. 4, можно подтвердить, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминтартрата, полученного в примере 4-1, имеет пики при углах дифракции (2θ) 11,7°, 13,0°, 13,5, 14,5°, 18,3°, 19,5°, 20,3°, 21,5° и 23,5° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Обращаясь к фиг. 5, можно подтвердить, что кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата, полученного в примере 5-1, имеет пики при углах дифракции (2θ) 7,9°, 11,9°, 20,0° и 24,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Обращаясь к фиг. 6, можно подтвердить, что кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанаминфумарата, полученного в примере 6-1, имеет пики при углах дифракции (2θ) 8,4°, 10,5°, 18,3° и 19,02° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Обращаясь к фиг. 7, можно подтвердить, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Н-метилметанамина в форме свободного основания, полученная в сравнительном примере 1, имеет пики при углах дифракции (2θ) 8,7°, 10,4°, 12,4°, 17,08°, 17,48°, 21,6°, 25,06°, 26,03°, 28,7° и 29,6° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
Тестовый пример 3. Анализ с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляют для кристаллических форм, полученных в примерах и в сравнительном примере, и полученные результаты представлены на фиг. 8-14. В таком случае анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляют, повышая температуру с 200 до 300°С при скорости сканирования 10°С/мин с очисткой азотом в герметичном контейнере, используя дифференциальный сканирующий калориметр (И§С 020. ТА ШкЦитейя Со., Ыб.).
Обращаясь к фиг. 8, можно подтвердить, что кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 1-1, имеет температуру инициации эндотермического перехода 215,02°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 217,11°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Обращаясь к фиг. 9, можно подтвердить, что кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-метилметанамингидрохлорида, полученного в примере 2, имеет температуру инициации эндотермического перехода 213,14°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 215,7°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Обращаясь к фиг. 10, можно подтвердить, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-Н-метилметанаминсукцината, полученного в примере 3-1, имеет температуру инициации эндотермического перехода 132,3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 133,9°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Обращаясь к фиг. 11, можно подтвердить, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-М-метилметанаминтартрата, полученного в примере
- 11 029995
4-1, имеет температуру инициации эндотермического перехода 146,34°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 148,27°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Обращаясь к фиг. 12, можно подтвердить, что кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1 Н-пиррол-3 -ил)-№-метилметанаминфумарата, полученного в примере 5-1, имеет температуру инициации эндотермического перехода 164,97°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 167,46°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Обращаясь к фиг. 13, можно подтвердить, что кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3 -фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1 Н-пиррол-3 -ил)-№-метилметанаминфумарата, полученного в примере 6-1, имеет температуру инициации эндотермического перехода 179,47°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 189,05°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
Обращаясь к фиг. 14, можно подтвердить, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-№-метилметанамина в форме свободного основания, полученная в сравнительном примере 1, имеет температуру инициации эндотермического перехода 79,76°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 83,45°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
На основании результатов, представленных на фиг. 8-14, можно подтвердить, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-П-метилметанамина в форме свободного основания, полученная в сравнительном примере 1, отличается более низкой температурой инициации эндотермического перехода и более низкой эндотермической температурой максимального эндотермического пика, по сравнению с кристаллическими формами полученных в примерах солей. Таким образом, подтверждается то, что кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-П-метилметанамина в форме свободного основания не пригодна для получения фармацевтических препаратов из-за ее низкой температуры плавления, тогда как кристаллические формы солей, полученных в соответствии с примерами, оказались фармацевтически применимыми.
Тестовый пример 4. Тест на гигроскопичность.
Тест на гигроскопичность осуществляют для полученных выше в примерах кристаллических форм. Вначале 40 мг кристаллических форм примеров тщательно герметизируют и каждую хранят в стеклянном эксикаторе, содержащем насыщенный водный раствор различных солей в течение по меньшей мере двух дней в условиях постоянной относительной влажности, как представлено в табл. 1 далее. Затем результаты измерений изменений массы для каждой из указанных кристаллических форм свидетельствуют о том, что изменений массы, связанных с влагой, не происходит. Соответственно можно видеть, что полученные в примерах кристаллические формы не являются гигроскопичными.
Таблица 1
Эксикатор Относительная влажность Типы солевых насыщенных водных растворов
1 33% Насыщенный водный раствор МдС12
2 3 4 5 53% 64% 75% 93% Насыщенный водный раствор Мд (ΝΟ3) 2 · 6Н2О Насыщенный водный раствор ИаИОг Насыщенный водный раствор ЫаС1 Насыщенный водный раствор ΚΝΟ3
Тестовый пример 5. Тест, подтверждающий стабильность.
Тест на стабильность осуществляют для полученных в примерах кристаллических форм для оценки того, какие примеси образуются во время хранения в различных условиях (в условиях влагонепроницаемости и в условиях высокой влажности). Результаты теста на стабильность в условиях влагонепроницаемости представлены в табл. 2 далее, и результаты теста на стабильность в условиях высокой влажности представлены в табл. 3 далее.
Для проведения теста на стабильность кристаллические формы тщательно взвешивают и отбирают запланированное количество, их хранят, разделив на 2 части: одну во влагонепроницаемых условиях (60°С и менее 10% относительной влажности) и другую в условиях высокой влажности (60°С и 95% относительной влажности). Однако в условиях высокой влажности не используют пробку ампулы при хранении с тем, чтобы у образца был достаточный контакт с влагой воздуха. В фиксированный момент времени после начала теста две ампулы отбирают (номер образцов в тесте п=2). В каждую ампулу добавляют 10 мл метанола, чтобы растворить образец, который затем центрифугируют. Полученную надосадочную жидкость анализируют с помощью жидкостной хроматографии. Площади пиков определяют, ис- 12 029995
пользуя интегрирование для всех детектируемых пиков, и относительные площади пиков для главного компонента и всех примесей рассчитывают и выражают как среднее значение.
Таблица 2
Типы кристаллических форм Начальная После 2 недель После 4 недель
Площадь пика основного компонента (%) Полная Площадь пиков примесей (%) Площадь пика основного компонента (%) Полная площадь пиков примесей (%) Площадь пика основного компонента (%) Полная площадь пиков примесей (%)
п Прим 1-1 Кристаллическая форма I гидрохлорида 99,82 0,18 99,80 0, 19 99, 80 0,20
П Прим 3-1 Кристаллическая форма сукцината 99,55 0,45 99,61 0,39 99,55 0,45
п Прим 4-1 Кристаллическая форма тартрата 99,52 0,48 99,54 0,46 99,48 0,52
П Прим 5-1 Кристаллическая форма II фумарата 99,38 0,62 99,36 0, 64 99,37 0,63
Таблица 3
Тип кристаллической формы Начальная После 1 недели После 2 недель После 4 недель
Площадь пика основного компонента (%) Полная площадь пиков примесей (%) Площадь пика основного компонента (%) Полная Площадь пиков примесей (%) Площадь пика основного компонента (%) Полная площадь пиков примесей (%) Площадь пика основного компонента (%) Полная площадь пиков примесей (%)
Пр. 1-1 Кристаллическая форма I гидрохлорида 99,82 0,18 99,81 0.19 99,80 0,20 99,80 0,20
Пр. 3-1 Кристаллическая форма сукцината 99,55 0,45 99,56 0,44 99,53 0,47 99,47 0, 54
Пр. 4-1 Кристаллическая форма тартрата 99,52 0,48 99,48 0,52 99,43 0,57 99,23 0, 77
Пр. 5-1 Кристаллическая форма I фумарата 99.38 0,62 99,40 0,60 99,32 0, 68 99,30 0, 70
На основании результатов, приведенных в табл. 2 и 3, можно подтвердить, что полученные в примерах кристаллические формы не демонстрируют уменьшения площадей пиков основного компонента и увеличения площадей пиков примесей, которые оказываются значительными во влагонепроницаемых условиях и в условиях высокой влажности. Поэтому подтверждается, что полученные в примерах кристаллические формы препятствуют увеличению количества примесей независимо от влияния влажности в жестких условиях и демонстрируют превосходную химическую стабильность.
Тестовый пример 6. Тест на растворимость в воде.
Тест на растворимость в воде осуществляют для полученных в примерах кристаллических форм, и полученные результаты представлены далее в табл. 4. Для теста на растворимость в воде образцы массой менее 10 мг вначале тщательно взвешивают и помещают в ампулы, в которые добавляют 50 мкл деионизированной воды, встряхивают в течение 30 с и обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин. Указанные процессы повторяют несколько раз. Растворимость в воде рассчитывают, измеряя количество воды, используемой для растворения всех образцов.
Таблица 4
Тип кристаллической формы Растворимость в воде (мг/мл)
Пример 1-1 Кристаллическая форма I гидрохлорида 11,11
Пример 3-1 Кристаллическая форма сукцината 7,20
Пример 4-1 Кристаллическая форма тартрата 6, 90
Пример 5-1 Кристаллическая форма I фумарата 1,73-2,60
Сравнительный пример 1 Кристаллическая форма свободного основания Менее чем 0,16
Как следует из табл. 4, можно видеть, что полученные в примерах кристаллические формы облада- 13 029995
ют растворимостью в воде, которая в 10 раз или больше превышает растворимость кристаллической формы свободного основания, полученного в сравнительном примере 1. Кроме того, полученные в примерах кристаллические формы демонстрируют высокую растворимость в следующем порядке: кристаллическая форма I гидрохлорида, кристаллическая форма сукцината, кристаллическая форма тартрата и кристаллическая форма I фумарата.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Н-метилметанамингидрохлорида, имеющая пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 5,8°, 9,7°, 10,0°, 12,8°, 13,2°, 17,4° и 18,5° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
  2. 2. Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Н-метилметанамингидрохлорида по п.1, где кристаллическая форма I имеет температуру инициации эндотермического перехода 215,02±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 217,11±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
  3. 3. Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Н-метилметанамингидрохлорида, имеющая пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,2°, 10,0°, 12,9° и 20,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
  4. 4. Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Н-метилметанамингидрохлорида по п.3, где кристаллическая форма II имеет температуру инициации эндотермического перехода 213,14±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 215,7±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
  5. 5. Кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-И-метилметанаминсукцината, имеющая пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 8,0°, 11,2°, 12,0°, 14,9°, 22,1° и 24,1° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
  6. 6. Кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-И-метилметанаминсукцината по п.5, где кристаллическая форма имеет температуру инициации эндотермического перехода 132,3±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 133,9±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
  7. 7. Кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Н-метилметанаминтартрата, имеющая пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 11,7°, 21,5° и 23,5° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
  8. 8. Кристаллическая форма 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-Н-метилметанаминтартрата по п.7, где кристаллическая форма имеет температуру инициации эндотермического перехода 146,34±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 148,27±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
  9. 9. Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-И-метилметанаминфумарата, имеющая пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 7,9°, 11,9° и 24,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
  10. 10. Кристаллическая форма I 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-И-метилметанаминфумарата по п.9, где кристаллическая форма I имеет температуру инициации эндотермического перехода 164,97±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 167,46±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
  11. 11. Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-И-метилметанаминфумарата, имеющая пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 8,4°, 10,5° и 19,02° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
  12. 12. Кристаллическая форма II 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Нпиррол-3-ил)-И-метилметанаминфумарата по п.11, где кристаллическая форма II имеет температуру инициации эндотермического перехода 179,47±3°С и демонстрирует максимальный эндотермический пик при температуре эндотермического перехода 189,05±3°С в анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии.
    - 14 029995
    - 15 029995
    - 16 029995
    1_п (Импульсы)
    δΤί 5 ·? =” χ χ™” £ :χ '-5гс χ :*:*· = г; : χ: · -и» -*-τ з«: ~χ- -”τ?5κ ίτ: · -’-е-.г :κ:·’:· : ι ::-: ·
    : χτ. а χ ;:: · - ~χ~
EA201790454A 2016-03-25 2017-03-23 Новая кристаллическая форма соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина EA029995B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160036080A KR102081920B1 (ko) 2016-03-25 2016-03-25 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201790454A2 EA201790454A2 (ru) 2017-09-29
EA201790454A3 EA201790454A3 (ru) 2017-11-30
EA029995B1 true EA029995B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=59900401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790454A EA029995B1 (ru) 2016-03-25 2017-03-23 Новая кристаллическая форма соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина

Country Status (32)

Country Link
US (6) US10336695B2 (ru)
EP (1) EP3433233B1 (ru)
JP (1) JP6554617B2 (ru)
KR (1) KR102081920B1 (ru)
CN (1) CN108602772B (ru)
AR (1) AR107963A1 (ru)
AU (1) AU2017238918B2 (ru)
BR (1) BR112018069461A2 (ru)
CA (1) CA3014745C (ru)
CL (3) CL2018002416A1 (ru)
CO (1) CO2018008833A2 (ru)
DO (1) DOP2018000190A (ru)
EA (1) EA029995B1 (ru)
ES (1) ES2818902T3 (ru)
HK (1) HK1254393A1 (ru)
HR (1) HRP20201594T1 (ru)
HU (1) HUE053502T2 (ru)
JO (1) JOP20170070B1 (ru)
MA (1) MA43833B1 (ru)
MX (1) MX2018009219A (ru)
MY (1) MY196299A (ru)
NZ (1) NZ745266A (ru)
PE (1) PE20190170A1 (ru)
PH (1) PH12018501846B1 (ru)
PL (1) PL3433233T3 (ru)
PT (1) PT3433233T (ru)
RS (1) RS60884B1 (ru)
SG (1) SG11201806966SA (ru)
SI (1) SI3433233T1 (ru)
TN (1) TN2018000288A1 (ru)
TW (1) TWI626234B (ru)
WO (1) WO2017164576A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102081920B1 (ko) 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR102233456B1 (ko) 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102233455B1 (ko) * 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법
EP4079293A4 (en) * 2019-12-18 2024-01-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1-(5-(2,4-DIFLUORPHENYL)-1-((3-FLUOROPHENYL)SULFONYL)-4-METHOXY-1H-PYRROL-3-YL)-N-METHYLMETHANEAMINE
CN117820193A (zh) * 2022-09-29 2024-04-05 安徽皓元药业有限公司 一种非苏拉赞盐酸盐晶型a及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2415838C2 (ru) * 2005-08-30 2011-04-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные 1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты
EP1803709B1 (en) * 2004-09-30 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
EP2114917B1 (en) * 2007-02-28 2016-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007114338A1 (ja) * 2006-03-31 2007-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 酸分泌抑制薬
WO2008036211A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety
WO2014075575A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏豪森药业股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102084185B1 (ko) * 2013-08-29 2020-03-04 주식회사 대웅제약 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법
CN104447490B (zh) * 2014-11-19 2017-06-06 连云港恒运医药有限公司 一种质子泵抑制剂的晶型、制备中间体及其合成方法和医药用途
CN104447491B (zh) * 2014-11-19 2017-06-23 连云港恒运医药有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
KR101613245B1 (ko) * 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20170113040A (ko) 2016-03-25 2017-10-12 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
KR102081920B1 (ko) * 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR102233456B1 (ko) 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102233455B1 (ko) 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1803709B1 (en) * 2004-09-30 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
RU2415838C2 (ru) * 2005-08-30 2011-04-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед 1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные 1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты
EP2114917B1 (en) * 2007-02-28 2016-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP6554617B2 (ja) 2019-07-31
SI3433233T1 (sl) 2020-10-30
CL2018002416A1 (es) 2018-12-28
US10913715B2 (en) 2021-02-09
MX2018009219A (es) 2018-09-10
JOP20170070B1 (ar) 2021-08-17
PL3433233T3 (pl) 2020-12-14
CL2020000186A1 (es) 2020-08-07
US10889545B2 (en) 2021-01-12
RS60884B1 (sr) 2020-11-30
MY196299A (en) 2023-03-24
AU2017238918A1 (en) 2018-08-16
NZ745266A (en) 2020-03-27
KR102081920B1 (ko) 2020-02-26
US20200123106A1 (en) 2020-04-23
US20190047953A1 (en) 2019-02-14
WO2017164576A8 (en) 2018-08-09
CA3014745C (en) 2020-04-28
CN108602772A (zh) 2018-09-28
SG11201806966SA (en) 2018-09-27
MA43833B1 (fr) 2020-08-31
PE20190170A1 (es) 2019-02-01
HUE053502T2 (hu) 2021-07-28
TW201736343A (zh) 2017-10-16
US20190322622A1 (en) 2019-10-24
EA201790454A2 (ru) 2017-09-29
US11459297B2 (en) 2022-10-04
TWI626234B (zh) 2018-06-11
HK1254393A1 (zh) 2019-07-19
US10336695B2 (en) 2019-07-02
US11858894B2 (en) 2024-01-02
CA3014745A1 (en) 2017-09-28
KR20170111170A (ko) 2017-10-12
PT3433233T (pt) 2020-08-03
TN2018000288A1 (en) 2020-01-16
US10683268B2 (en) 2020-06-16
CL2020001826A1 (es) 2020-12-11
WO2017164576A1 (en) 2017-09-28
JP2019509308A (ja) 2019-04-04
US20200181082A1 (en) 2020-06-11
CN108602772B (zh) 2021-06-04
DOP2018000190A (es) 2018-09-30
HRP20201594T1 (hr) 2020-12-11
BR112018069461A2 (pt) 2019-02-12
US20210139424A1 (en) 2021-05-13
AR107963A1 (es) 2018-07-04
US20230159454A1 (en) 2023-05-25
AU2017238918B2 (en) 2019-05-09
ES2818902T3 (es) 2021-04-14
PH12018501846A1 (en) 2019-05-15
EP3433233B1 (en) 2020-07-22
AU2017238918A8 (en) 2018-08-30
PH12018501846B1 (en) 2019-05-15
EP3433233A1 (en) 2019-01-30
EP3433233A4 (en) 2019-08-14
EA201790454A3 (ru) 2017-11-30
CO2018008833A2 (es) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11858894B2 (en) Crystalline form of 1-(5-(2,4-Difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt
TWI607753B (zh) １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之新穎酸加成鹽
US7732601B2 (en) Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib
EP3218351B1 (en) A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377
EA029788B1 (ru) Новая соль присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина
US8598201B2 (en) Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM