[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA027451B1 - Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение - Google Patents

Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA027451B1
EA027451B1 EA201490277A EA201490277A EA027451B1 EA 027451 B1 EA027451 B1 EA 027451B1 EA 201490277 A EA201490277 A EA 201490277A EA 201490277 A EA201490277 A EA 201490277A EA 027451 B1 EA027451 B1 EA 027451B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chemical compound
disease
pharmaceutical compositions
activity
agents
Prior art date
Application number
EA201490277A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490277A1 (ru
Inventor
Стефен Мартин Кортни
Майкл Прайм
Уильям Митчелл
Кристофер Джон Браун
Паула С. Де Агуиар Пена
Питер Джонсон
Селия Домингез
Летиция М. Толедо-Шерман
Игнасио Мунос
Original Assignee
Схди Фаундейшн, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Схди Фаундейшн, Инк. filed Critical Схди Фаундейшн, Инк.
Publication of EA201490277A1 publication Critical patent/EA201490277A1/ru
Publication of EA027451B1 publication Critical patent/EA027451B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулыи к его фармацевтически приемлемым солям. Также предложены фармацевтические композиции для ингибирования активности кинуренин-3-монооксигеназы, включающие вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Описано применение вышеуказанного соединения и содержащей его фармацевтической композиции для лечения состояний или расстройств, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы, таких как болезнь Хантингтона, у субъектов, нуждающихся в таком лечении.

Description

Данная заявка испрашивает преимущество приоритета заявки США № 61/528998, поданной 30 августа 2011 г., которая включена сюда полностью путем ссылки на нее.
В данной заявке предложен конкретный ингибитор кинуренин-3-монооксигеназы, содержащие его фармацевтические композиции и их применение.
Кинуренин-3-монооксигеназа (КМО) представляет собой фермент, участвующий в процессе разрушения триптофана, который катализирует превращение кинуренина (ΚΥΝ) в 3-гидроксикинуренин (3НК), который затем разрушается до эксайтотоксичного агониста ΝΜΌΑ рецептора ρυϊΝ (3-гидроксиантранилат оксигеназы). 3-ΟΗ-ΚΥΝ и ρυϊΝ действуют синергетически, т.е. 3-ΟΗ-ΚΥΝ значительно усиливает эксайтотоксичные эффекты ρυϊΝ. Исследования в некоторых лабораториях доказали, что сдвиг ΚΥΝ в ходе метаболизма от линии 3-ΟΗ-ΚΥΝ/ρυϊΝ до увеличения образования нейропротектора ΚΥΝΑ в головном мозге приводит к нейропротекции. В дополнение к влиянию на головной мозг, кроме того, предполагается, что ингибирование КМО воздействует на периферийные ткани. Таким образом, ингибирование КМО может быть полезно в лечении заболеваний периферийных тканей, а также заболеваний головного мозга. Кроме того, взаимосвязь между ингибированием КМО и увеличением АК (антраниловой кислоты) могла бы также оказывать значительные биологические действия.
Также сообщалось, что экспрессия КМО увеличивается при воспалительных состояниях или после иммуностимуляции. 3-ΟΗ-ΚΥΝ, продукт собственной активности, накапливается в головном мозге неонатальных крыс с дефицитом витамина В-6, и он вызывает цитотоксичность при добавлении в нейроны в первичных культурах, или когда локально вводится в головной мозг. В последнее время сообщалось, что относительно низкие концентрации (наномолярные) 3-ΟΗ-ΚΥΝ могут вызывать апоптотичекую гибель нейронов в первичных нейронных культурах. Изучения структуры-активности в действительности показали, что 3-ΟΗ-ΚΥΝ и другие о-аминофенолы могут подвергаться реакциям окисления, вызванным их превращением в хинонимины, способом, связанным с сопутствующей выработкой свободных радикалов кислорода. Включение этих реакционноспособных частиц в патогенез гибели нейронов при ишемии широко изучалось в последние несколько лет, и было показано, что свободные радикалы кислорода и глутамат опосредовали нейропередачу совместного действия в развитии гибели нейронов при ишемии.
Также недавно показали, что активность КМО чрезвычайно повышена в радужной оболочке и ресничном теле и что новообразованный 3-ΟΗ-ΚΥΝ секретируется в жидкой среде хрусталика. Повышенное накопление 3-ΟΗ-ΚΥΝ в хрусталике может вызвать катаракту.
СС1\ является агонистом подгруппы ΝΜΌΑ рецепторов и при непосредственном введении в области головного мозга он разрушает большинство нейронных клеточных тел, щадя, между прочим, волокна и нейронные окончания. ρυϊΝ представляет собой относительно плохой агонист ΝΜΌΑ рецепторного комплекса, содержащего либо ΝΚ.2ί'.'. либо ΝΚ2Ό субъсоединения, несмотря на то, что он взаимодействует с относительно высоким сродством с ΝΜΌΑ рецепторным комплексом, содержащим ΝΚ2Α и ΝΚ2Β субъсоединения. Профиль нейротоксичности, полученный после интрастриарного введения ΡϋΊΝ, сходен с тем, что обнаружен в базальных ядрах у пациентов с болезнью Хантингтона: несмотря на то, что большинство истинных стриарных нейронов разрушается, НАДН-диафораза-окрашивающие нейроны (которые, как считается в настоящее время, способны экспрессировать синтетазу оксида азота) и нейроны, содержащие нейропептид Υ, по-видимому, щадят, между прочим, вместе с концевыми ветвями аксона и волокна.
Показано, что ίη νίνο инфузия ΚΥΝΑ регулирует синаптическое высвобождение решающих нейромедиаторов, участвующих в когнитивных процессах и аффективных умственных способностях, таких как ацетилхолин, дофамин и глутамат; следовательно, увеличение ΚΥΝΑ в головном мозге может влиять на когнитивные расстройства и расстройства, обусловленные или находящиеся под влиянием изменений в уровнях нейромедиаторов глутамата, дофамина или Лей (такие как болезнь Альцгеймера, Μί'Ί (умеренные когнитивные нарушения), РИ (болезнь Паркинсона), шизофрения, ΗΌ (болезнь Хантингтона), ΟΠΌ (обсессивно-компульсивное расстройство) и синдром Туретта).
ϊη νίίτο были изучены нейротоксические эффекты соединения на разных модельных системах с переменными результатами: хроническое облучение органотипических кортикостриарных культур до субмикромолярной концентрации ρυϊΝ вызывает гистологические признаки патологии, похожие результаты получены после хронического облучения культивируемых нейронов.
В моделях воспалительных неврологических расстройств, таких как экспериментальный аллергический энцефалит, бактериальные и вирусные инфекции, общая ишемия переднего мозга или травма спины, уровни ρυϊΝ в головном мозге чрезвычайно повышены. Эта увеличенная концентрация ρυϊΝ в головном мозге может быть вследствие либо высокой циркулирующей концентрации эксайтотоксина, либо повышенного новообразования в активированной микроглии или в инфильтрованных макрофагах. Предполагалось, что у макак, зараженных ретровирусом, большая часть повышенного содержания ρυϊΝ в головном мозге (приблизительно 98 %) обусловлена местной выработкой. В действительности сильное увеличение в активностях ΓΌΟ, КМО и кинурениназы обнаружено в областях воспаления головного мозга.
Предыдущие изучения показали, что агенты, способные увеличить содержание ΚΥΝΑ в головном мозге, вызывают седативный эффект, умеренную анальгезию, увеличение в судорожном пороге и нейро- 1 027451 протекцию относительно эксайтотоксичного или ишемического повреждения. В дополнение к представленным выше доказательствам в последнее время было показано, что ряд соединений, способных повышать образование ΚΥΝΑ в головном мозге, может вызывать сильное уменьшение в глутамат (СЬИ) опосредованной нейропередачи, снижая концентрации СЬИ во внеклеточных пространствах головного мозга.
Это сохраняет потребность в соединениях, которые являются эффективными ингибиторами КМО и могут быть использованы в лечении нейродегенеративных расстройств.
Предложено соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
Также предложена фармацевтическая композиция для ингибирования активности кинуренин-3монооксигеназы, включающая соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Также предложено применение соединения, описанного в данном документе, для лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы, у субъекта, нуждающегося в лечении.
Также предложено применение фармацевтической композиции, описанной в данном документе, для лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы, у субъекта, нуждающегося в лечении.
В некоторых вариантах осуществления изобретения состояние или расстройство, для лечения которого применяют соединение или фармацевтическую композицию, описанные в данном документе, представляет собой болезнь Хантингтона.
Как используется в настоящем описании, как правило, подразумевается, что следующие слова, фразы и символы имеют приведенные ниже значения, кроме случаев, когда в контексте, в котором они используются, не указано иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют в данном описании указанные значения:
Штрих (-), который не находится между двух букв или символов, используется для указания точки присоединения заместителя. Например, -СОХН2 присоединен через атом углерода.
Описанные в данном документе соединения включают, но не ограничиваются этим, оптические изомеры, рацематы и другие смеси. В этих случаях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены в ходе асимметрического синтеза или в ходе повторного растворения рацематов. Повторное растворение рацематов может быть выполнено, например обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография, используя, например колонку для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кроме того, подобные соединения включают Ζ- и Е-формы (или цис- и трансформы) соединений с двойными связями углерод-углерод. Когда соединения, описанные в данном описании, существуют в разных таутомерных формах, то подразумевается, что термин соединение включает все таутомерные формы соединения. Подобные соединения также включают кристаллические формы, включая полиморфы и клатраты. Подобным образом подразумевается, что термин соль включает все таутомерные формы и кристаллические формы соединения.
Новое химическое соединение включает, но не ограничивается этим, соединение, описанное в данном документе, и все его фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединения, описанного в данном документе, включают фармацевтически приемлемые соли и их смеси. В некоторых воплощениях соединение, описанное в данном документе, находится в форме фармацевтически приемлемых солей. Поэтому термин химическое соединение также охватывает фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и подобные соли; а также соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН2)П-СООН, где η представляет собой 0-4, и подобные соли. Подобным образом фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются этим, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, если соединение, описанное в данном документе, получают в виде кислотноаддитивной соли, то свободное основание может быть получено при повышении основности раствора кислой соли. Напротив, если продукт представляет собой свободное основание, то соль присоединения, особенно фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена в ходе растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соот- 2 027451 ветствии с общепринятыми способами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалисты в данной области техники знают разные синтетические методики, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Сольват образуется в ходе взаимодействия растворителя и соединения. Считается, что термин соединение включает сольваты соединения. Подобным образом соли включают сольваты солей. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, включая моногидраты и полугидраты.
Хелат образуется в ходе координации соединения с ионом металла в двух (или более) точках. Считается, что термин соединение включает хелаты соединения. Подобным образом соли включают хелаты солей.
Нековалентный комплекс образуется в ходе взаимодействия соединения и другой молекулы, где ковалентная связь не образуется между соединением и молекулой. Например, комплексообразование может происходить в результате ван-дер-ваальсовых взаимодействий, образования водородных связей и электростатических взаимодействий (также называемых ионной связью). Подобные нековалентные комплексы включены в термин соединение.
Термин водородная связь относится к форме ассоциации между электроотрицательным атомом (также называемым акцептором водородной связи) и атомом водорода, присоединенным ко второму относительно электроотрицательному атому (также называемому донором водородной связи). Подходящие доноры и акцепторы водородной связи хорошо изучены в медицинской химии (С.С. РипсШс1 аиб Л.Ь. МсС1е11ап, ТНе Нубгодеп Вопб, Ргеешаи, §аи Ртаиаксо, 1960; К. Тау1ог апб О. Ксппагб. Нубгодеп Вопб Оеошейу ш Огдашс Сгу81ак, Лссоийз о! СЬешюа1 КекеатсЬ, 17, рр. 320-326 (1984)).
Акцептор водородной связи относится к группе, включающей кислород или азот, такой как кислород или азот, который находится в §р2-гибридизации, эфирный кислород или кислород сульфоксида или Ν-оксида.
Термин донор водородной связи относится к кислороду, азоту или гетероароматическому углероду, который имеет водород, группе, содержащей кольцевой азот, или гетероарильной группе, содержащей кольцевой азот.
Как используется в данном описании, термины группа, радикал или фрагмент являются синонимами, и считается, что они указывают на функциональные группы или фрагменты молекул, присоединенных к связи или другим фрагментам молекул.
Термин активный агент используется для обозначения химического соединения, которое обладает биологической активностью. В некоторых воплощениях активный агент представляет собой соединение, имеющее фармацевтическую ценность. Например, активный агент может представлять собой антинейродегенеративное терапевтическое средство.
Термин терапевтически эффективное количество химического соединения, описанного в данном описании, означает количество, эффективное при введении человеку или не относящемуся к человеку субъекту для обеспечения терапевтической пользы, такой как улучшение симптомов, замедление развития болезни или предотвращение заболевания, например, терапевтически эффективным количеством может быть количество, достаточное для уменьшения симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию активности КМО и регулированию метаболитов кинуренина в ходе метаболизма (таких как кинуренин, кинуреновая кислота, антраниловая кислота, 3-ОН-кинуренин, 3-ОН-антраниловая кислота или хинолиновая кислота). В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для лечения симптомов нейродегенеративного пути или заболевания. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для уменьшения признаков или побочных эффектов нейродегенеративного заболевания. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительного сокращения уровня гибели нейронов. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительного сокращения уровня ρυϊΝ, связанного с гибелью нейронов. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для влияния на увеличение уровня ΚΥΝΑ, связанной со здоровым состоянием нейронов. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством химического соединения является количество, достаточное для увеличения противосудорожных и нейропротективных свойств, связанных с пониженными уровнями ρυϊΝ и увеличенными уровнями ΚΥΝΑ. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для регулирования воспалительного процесса в теле, включая, но не ограничиваясь этим, воспаление в головном мозге, спинном мозге и периферической нервной системе, или оболочках головного мозга. В некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для регулирования выработки цитокинов, ответственных за установку эффективного иммунного ответа (таких как ИЛ-1 бета или ФНО-альфа), или количество, достаточное для влияния на провоспалительную активность моноцитов/макрофагов на периферии или в головном мозге в условиях, когда гематоэнцефалический барьер нарушен, таких как при
- 3 027451 множественном склерозе.
В описанных в данном описании способах лечения нейродегенеративного заболевания терапевтически эффективным количеством также может быть количество, достаточное при введении пациенту для поддающегося обнаружению замедления развития нейродегенеративного заболевания или предотвращения у пациента, который получает химическое соединение, изложенных симптомов нейродегенеративного заболевания. В некоторых описанных в данном описании способах лечения нейродегенеративного заболевания терапевтически эффективным количеством также может быть количество, достаточное для поддающегося обнаружению уменьшения уровня гибели нейронов. Например, в некоторых воплощениях терапевтически эффективным количеством является количество химического соединения, описанного в данном описании, достаточное для значительного снижения уровня гибели нейронов, заключающееся в поддающемся обнаружению уменьшении количества ρυϊΝ и увеличении количества кинуренина, ΚΥΝΑ или антраниловой кислоты.
Кроме того, считается, что количество является терапевтически эффективным количеством, если оно характеризуется по меньшей мере одним из вышеприведенных показателей или экспериментальных условий независимо от каких-либо несовместимых или противоречивых результатов в ходе разного набора критериев или экспериментальных условий.
Термин ингибирование означает значительное уменьшение основной активности биологической активности или процесса. Ингибирование активности КМО относится к уменьшению активности КМО в виде прямого или косвенного отклика на присутствие химического соединения, описанного в данном документе, относительно активности КМО при отсутствии химического соединения. Уменьшение активности может быть связано с непосредственным взаимодействием соединения с КМО, или связано с взаимодействием химического соединения, описанного в данном документе, с одним или более чем одним другим фактором, который в свою очередь воздействует на активность КМО. Например, присутствие химического соединения может уменьшать активность КМО, непосредственно связываясь с КМО, заставляя (прямо или косвенно) другой фактор уменьшать активность КМО, или (прямо или косвенно) уменьшая количество КМО, находящейся в клетках или организме.
Ингибирование активности КМО относится к уменьшению активности КМО в виде прямого или косвенного отклика на присутствие химического соединения, раскрытого в данном описании, относительно активности КМО при отсутствии химического соединения. Уменьшение активности может быть связано с непосредственным взаимодействием соединения с КМО или с одним или более чем одним другим фактором, который в свою очередь воздействует на активность КМО.
Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому ингибированию выработки 3НК и ΟΕΙΝ в стандартном анализе, таком как анализ, описанный ниже. Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому увеличению выработки ΚΥΝΑ. В некоторых воплощениях химическое соединение, раскрытое в данном описании, имеет значение ИК50 меньше или равное 1 микромолю. В некоторых воплощениях химическое соединение имеет значение ИК50 меньше или равное 100 микромолям. В некоторых воплощениях химическое соединение имеет значение ИК50 меньше или равное 10 наномолям.
Активность КМО также включает активацию, перераспределение, преобразование или кэппинг одного или более разных КМО мембраноассоциированных белков (таких как те рецепторы, что находятся в митохондрии), или сайты связывания могут подвергаться перераспределению и кэппингу, которые могут вызывать передачу сигналов. Активность КМО также может регулировать доступность кинуренина, который может влиять на синтез или выработку ρυϊΝ. ΚΥΝΑ, антраниловой кислоты и/или 3-НК.
Заболевание, реагирующее на ингибирование активности КМО является заболеванием, при котором ингибирование КМО приводит к терапевтической пользе, такой как улучшение симптомов, уменьшение развития заболевания, предотвращение или замедление начала заболевания, предотвращение или улучшение воспалительной реакции, или ингибирование аберрантной активности и/или гибели конкретных типов клеток (таких как нейроны).
Лечение или лечить означает любое лечение заболевания у пациента, включая:
a) предотвращение заболевания, иными словами, клинические симптомы заболевания не развиваются;
b) ингибирование развития заболевания;
c) замедление или прекращение развития клинических симптомов; и/или
ά) облегчение заболевания, иными словами, регрессия клинических симптомов.
Субъект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее, которое было или будет субъектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, описанные в данном описании, могут быть полезными как в лечении людей, так и ветеринарии. В некоторых воплощениях субъектом является млекопитающее; и в некоторых воплощениях субъектом является человек.
Способы получения химического соединения, раскрытого в данном описании, очевидны квалифицированным специалистам в данной области техники, подходящие способы описаны в примерах ниже и в приводимых в данном описании ссылках.
Предложен способ ингибирования каталитической активности КМО, согласно которому подверга- 4 027451 ют взаимодействию указанную КМО с эффективным количеством химического соединения, раскрытого в данном описании.
Также предложен способ лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью КМО, у субъекта, нуждающегося в подобном лечении, согласно которому вводят субъекту терапевтически эффективное количество химического соединения, раскрытого в данном описании.
Также предложен способ лечения нейродегенеративной патологии, опосредованной активностью КМО, у субъекта, нуждающегося в подобном лечении, согласно которому вводят субъекту терапевтически эффективное количество химического соединения, раскрытого в данном описании.
Также предложен способ лечения расстройств, опосредованных (или по меньшей мере частично) присутствием 3-ΟΗ-ΚΥΝ, ρυϊΝ и/или ΚΥΝΑ. Также предложен способ лечения дегенеративного или воспалительного состояния, при котором происходит повышенный синтез в головном мозге ρυϊΝ. 3ΟΗ-ΚΥΝ или повышенное выделение СШ и которое может вызывать повреждение нейронов.
Подобные заболевания включают, например, болезнь Хантингтона и другие полиглутаминовые расстройства, такие как спиноцеребеллярная атаксия, нейродегенеративные заболевания, психиатрические неврологические заболевания или расстройства, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вызванная травмой нейродегенерация, неврологический синдром высокого давления, дистония, оливопонтоцеребеллярная атрофия, множественный склероз, эпилепсия, последствия инсульта, ишемия головного мозга, ишемические расстройства, включая инсульт (очаговую ишемию), гипоксия, мультиинфарктная деменция, последствия черепномозговой травмы или повреждения, повреждение спинного мозга, слабоумие, такое как старческое слабоумие и слабоумие при СПИДе, вызванная СПИДом энцефалопатия, другая связанная с инфекцией энцефалопатия, вирусный или бактериальный менингит, инфекционные заболевания, вызванные вирусами, бактериями и другими паразитами, например, инфекциями общей центральной нервной системы (ЦНС), такими как вирусы, бактерии или паразиты, например, полиомиелит, септический шок при болезни Лайма (инфекционном заболевании, вызываемом Воггейа ЬигдйогГсп) и малярия, рак, рак с локализацией в головном мозге, печеночная энцефалопатия, системная волчанка, аналгезия и симптомы опиатной абстиненции, пищевое поведение, психические расстройства, такие как бессонница, депрессия, шизофрения, жестокий дефицит кратковременной памяти, жестокий дефицит хранения информации в долговременной памяти, ослабление познавательной способности, жестокий дефицит внимания, жестокий дефицит исполнительного функционирования, замедление обработки информации, замедление нервной активности, тревога, генерализованные тревожные расстройства, паническая тревога, обсессивно-компульсивные расстройства, социофобия, страх перед возможной неудачей, посттравматическое стрессовое расстройство, острая стрессовая реакция, реакция адаптации, тревожное расстройство, вызванное разлукой, тревога, вызванная синдромом похмелья, депрессивные расстройства, расстройства развивающегося или стареющего головного мозга, диабет и его осложнения, синдром Туретта, синдром ломкой Х-хромосомы, расстройства аутистического спектра, расстройства, которые вызывают тяжелое и глубокое нарушение в мышлении, речи и способности устанавливать отношения с другими, расстройства настроения, психологические расстройства, характеризующиеся нарушениями в эмоциональном состоянии, такие как, без ограничения, биполярное расстройство, униполярная депрессия, глубокая депрессия, эндогенная депрессия, инволюционная депрессия, реактивная депрессия, психотическая депрессия, депрессия, вызванная фоновыми заболеваниями, депрессивные расстройства, циклотимические расстройства, дистимические расстройства, расстройства настроения, связанные с общим состоянием здоровья, расстройства настроения, определенно не указанные, и расстройства настроения, вызванные химическими веществами. Подобные заболевания также включают, например, острый некротизирующий панкреатит, СПИД (заболевание), аналгезию, асептический менингит, заболевание головного мозга, например, синдром Жилль де ла Туретта, синдром Аспергера, синдром Ретта, первазивные расстройства развития, заболевание головного мозга, связанное со старением, и заболевание головного мозга, связанное с развитием, синдром эмоционального выгорания, отравление угарным газом, остановку сердца или сердечную недостаточность и геморрагический шок (глобальная ишемия головного мозга), образование катаракты и старение глаз, заболевание центральной нервной системы, цереброваскулярное заболевание, синдром хронической усталости, хронический стресс, когнитивные расстройства, судорожные расстройства, такие как варианты припадка эпилепсии и малый эпилептический припадок, и сложные парциальные припадки, сахарный диабет, заболевание нервной системы (например, дискинезия, Ь-ДОФА вызванные двигательные расстройства, лекарственное привыкание, боль и катаракта), лекарственную зависимость, заболевания, связанные с отменой лекарственного средства, расстройства приема пищи, синдром Г ийена-Барре и другие нейропатии, печеночную энцефалопатию, иммунное заболевание, иммунные расстройства и терапевтическое лечение, направленное на изменение биологических реакций (например, введение интерферонов или интерлейкинов), воспаление (синдром системной воспалительной реакции), воспалительные заболевания центральной и/или периферической нервной системы, повреждение (травма, политравма), психические расстройства и расстройства поведения, нарушение обмена веществ, боль или расстройство, выбранное из группы воспалительной боли, нейропатической боли или мигрени, аллодинии, гипералгезии, фантомной боли, нейропатической боли, связанной с диабетической нейропатией, полиорганную недос- 5 027451 таточность, близкую к утоплению, некроз, новообразования головного мозга, неопластические расстройства, включая лимфомы и другие злокачественные заболевания крови, заболевание нервной системы (нервный синдром повышенного давления, инфекцию), никотиновую зависимость и другие расстройства, связанные с зависимостью, включая алкоголизм, зависимость от конопли, бензодиазепина, барбитуратов, морфина и кокаина, изменение в аппетите, расстройства сна, изменения в характере сна, упадок сил, усталость, заниженную самооценку, самообвинение в неуместном чувстве вины, частые мысли о смерти или суициде, планы или попытки совершить самоубийство, ощущения безвыходности и несостоятельности, психомоторное возбуждение или торможение, ограниченную способность думать, концентрироваться или принимать решения, боль, посттравматическое стрессовое расстройство, сепсис, заболевание спинного мозга, спиноцеребеллярную атаксию, системную красную волчанку, травматическое повреждение головного мозга и спинного мозга, и синдромы тремора, и разные двигательные расстройства (дискинезию), плохое душевное равновесие, брадикинезию, оцепенелость, тремор, изменение в речи, потерю мимики, мелкий неразборчивый почерк, затрудненное глотание, слюнотечение, слабоумие, спутанность сознания, страх, сексуальную дисфункцию, нарушение речи, нарушение процесса принятия решений, вспышки ярости, агрессию, галлюцинации, апатию, нарушение в абстрактном мышлении.
Подобные заболевания включают, например, сердечно-сосудистые заболевания, которые относятся к заболеваниям и расстройствам сердца и кровеносной системы. Эти заболевания часто связаны с дислипопротеинемиями и/или дислипидемиями. Сердечно-сосудистые заболевания включают, но не ограничиваются этим, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, коронарную болезнь сердца, гипертонию и гипотонию.
Другие подобные заболевания включают гиперпролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, при которых клетки разных тканей и органов проявляют аберрантные схемы роста, пролиферации, перемещения, передачи сигналов, старения и отмирания. Как правило, гиперпролиферативное заболевание относится к заболеваниям и расстройствам, связанным с неконтролируемой пролиферацией клеток, включая, но не ограничиваются этим, неконтролируемый рост клеток органа и ткани, приводящий к раку и доброкачественным опухолям. Гиперпролиферативные заболевания, связанные с эндотелиальными клетками, могут приводить к заболеваниям ангиогенеза, таким как ангиомы, эндометриоз, ожирение, возрастная дегенерация макулы и разные ретинопатии, а также пролиферации ЕС (эндотелиальных клеток) и клеток гладкой мускулатуры, что вызывает рестеноз в результате стентирования при лечении атеросклероза. Гиперпролиферативные заболевания, включая фибробласты (т.е. фиброгенез), включают, но не ограничиваются этим, расстройства чрезмерного рубцевания (т.е. фиброз), такие как возрастная дегенерация макулы, ремоделирование сердца и нарушение, связанное с инфарктом миокарда, чрезмерное заживление ран, которые обычно имеют место в результате операции или повреждения, ожоговых рубцов и фиброзных опухолей, и стентирования.
Дополнительные заболевания включают отторжение трансплантата (супрессия Т-клеток) и болезнь трансплантат против хозяина, хроническое заболевание почек, систематические воспалительные заболевания, воспалительные заболевания головного мозга, включая малярию и африканский трипаносомоз, инсульт и пневмококковый менингит.
Также предложены способы лечения, в которых химическое соединение, раскрытое в данном описании, представляет собой единственный активный агент, даваемый субъекту, и также включены способы лечения, в которых химическое соединение, описанное в данном описании, дают субъекту в сочетании с одним или более дополнительными активными агентами.
В общем, химическое соединение, раскрытое в данном описании, будут вводить в терапевтически эффективном количестве любым из принятых способов введения агентов, которые обладают подобной пользой. Действующее количество соединения, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от ряда факторов, таких как тяжесть подвергаемого лечению заболевания, возраст и относительное здоровье субъекта, эффективность используемого соединения, способ и форма введения, и других факторов, известных специалисту в данной области. Лекарство можно вводить по меньшей мере один раз в день, так один или два раза в день.
В некоторых воплощениях химическое соединение, описанное в данном описании, вводят в виде фармацевтической композиции. Соответственно предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем, выбранным из носителей, адъювантов и эксципиентов.
Фармацевтически приемлемые наполнители должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы подойти для введения подвергаемому лечению животному. Наполнитель может быть инертным или он может иметь фармацевтическую пользу. Количество наполнителя, используемого вместе с химическим соединением, достаточно для обеспечения действительного количества вещества при введении однократной дозы химического соединения.
Примерными фармацевтически приемлемыми носителями или их компонентами являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие
- 6 027451 как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; синтетические масла; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красящие агенты; ароматизирующие агенты; таблетирующие агенты; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и фосфатно-буферные растворы.
В фармацевтическую композицию могут быть включены возможные активные агенты, которые, по существу, не мешают активности химического соединения, раскрытого в данном описании.
Эффективные концентрации химического соединения, раскрытого в данном описании, смешивают с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем. В случаях, когда химическое соединение проявляет недостаточную растворимость, можно использовать способы повышения растворимости соединений. Подобные способы известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются этим, использование совместных растворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как Твин, или растворение в водном гидрокарбонате натрия.
После смешивания или добавления химического соединения, раскрытого в данном описании, полученная в результате смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или подобное. Форма полученной в результате смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость химического соединения в выбранном наполнителе. Эффективную концентрацию, достаточную для улучшения симптомов подвергаемого лечению заболевания, можно определить опытным путем.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, можно вводить перорально, местно, парентерально, внутривенно, в ходе внутримышечной инъекции, в ходе ингаляции или впрыскивания, под язык, трансдермально, посредством буккального введения, ректально, в виде офтальмологического раствора или другими способами в составе единиц дозирования.
Фармацевтические композиции могут быть разработаны для перорального использования, в виде, например таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники, для изготовления фармацевтических композиций, и подобные композиции могут содержать один или более агентов, таких как подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения фармацевтически превосходных и приятных на вкус препаратов. В некоторых воплощениях пероральные фармацевтические композиции содержат от 0,1 до 99% химического соединения, раскрытого в данном описании. В некоторых воплощениях пероральные фармацевтические композиции содержат по меньшей мере 5% (мас.%) химического соединения, раскрытого в данном описании. Некоторые воплощения содержат от 25 до 50% или от 5 до 75% химического соединения, раскрытого в данном описании.
Перорально вводимые фармацевтические композиции также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения подобных композиций, известны в данной области техники. Пероральные фармацевтические композиции могут содержать консерванты, ароматизаторы, подсластители, такие как сахароза или сахарин, корригенты и красители.
Обычные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Сиропы и эликсиры могут быть получены с посластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие фармацевтические композиции также могут содержать смягчающее средство.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, может быть включено в пероральные жидкие препараты, такие как, например водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, фармацевтические композиции, содержащие это химическое соединение, могут быть приготовлены в виде сухого продукта для разбавления с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Подобные жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты (например сорбитный сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик), неводные наполнители, которые могут включать пищевые масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силиловые эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт), и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат и сорбиновая кислота).
Для суспензии обычные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, авицел КС-591, трагакант и альгинат натрия; обычные увлажняющие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и обычные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Подобные эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, на- 7 027451 пример карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты; могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как заместитель сорбита полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например заместитель сорбитана полиэтилена. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат.
Масляные суспензии можно получать суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как те, что приведены выше, и вкусовые добавки можно добавлять для получения обладающих приятным вкусом пероральных препаратов. Эти фармацевтические композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции также могут быть в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например вазелиновое масло, или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть камеди природного происхождения, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, ангидридов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. В качестве примеров подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов приведены уже упомянутые выше вещества.
Таблетки обычно включают общепринятые фармацевтически приемлемые адъюванты в виде инертных разбавителей, таких как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующих веществ, таких как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлителей, таких как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающих веществ, таких как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Скользящие вещества, такие как диоксид кремния, можно использовать для улучшения характеристик текучести порошкообразной смеси. Красители, такие как красители для химической и пищевой промышленности, можно добавить для улучшения наружного вида. Подсластители и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, мята и фруктовые корригенты, могут быть полезными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы (включая составы с медленным высвобождением и замедленным высвобождением) обычно включают один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителей часто зависит от вторичных признаков, подобных вкусу, стоимости и сроку хранения.
Подобные фармацевтические композиции также могут быть покрыты оболочкой общепринятыми способами, обычно рН или времязависимыми оболочками, так что химическое соединение высвобождается в желудочно-кишечном тракте рядом с требуемым местом применения, или в разное время для продления требуемого действия. Подобные лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются этим, один или более чем один ацетат фталат целлюлозы, поливинилацетат фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, эудрагиты, воски и шеллак.
Фармацевтические композиции для перорального применения также могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Данную суспензию можно получить в соответствии с известной областью техники, используя те подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые указаны выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом наполнителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью любое безвкусное жирное масло можно использовать, включая синтетические моно- или диглицериды.
- 8 027451
Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут быть пригодными при получении инъецируемых препаратов.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, можно вводить парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интратекальную инъекцию или инфузионные методики. Химическое соединение, раскрытое в данном описании, в зависимости от используемых наполнителя и концентрации может быть либо суспендировано, либо растворено в наполнителе. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в наполнителе. Во многих фармацевтических композициях для парентерального введения носитель составляет по меньшей мере 90% от массы всей композиции. В некоторых воплощениях носитель для парентерального введения выбран из пропиленгликоля, этилолеата, пирролидона, этанола и кунжутного масла.
Химическое соединение, описанное в данном описании, также может быть введено в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти фармацевтические композиции могут быть получены в ходе смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, и жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Подобные вещества включают какао-масло и полиэтиленгликоли.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, может быть разработано для локального или местного применения, например, для местного применения на коже и слизистых оболочках, в виде гелей, кремов и лосьонов и для применения на глаза. Местные фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, включая, например, растворы, кремы, мази, гели, лосьоны, молочко, очищающие средства, увлажняющие средства, спреи, трансдермальные пластыри и подобное.
Подобные растворы могут быть разработаны в виде 0,01-10% изотонических растворов, рН 5-7, с соответствующими солями. Химическое соединение, раскрытое в данном описании, также может быть разработано для трансдермального введения в виде трансдермального пластыря.
Местные фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, могут быть смешаны с рядом носителей, хорошо известных в данной области техники, таких как, например вода, спирты, гель с алоэ, аллантоин, глицерин, масла с витаминами А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, 1И1Г-2 миристилпропионат и подобные.
Другие вещества, подходящие для применения в местных носителях, включают, например смягчающие средства, растворители, увлажнители, загустители и порошки. Примеры каждого из этих типов веществ, которые можно использовать отдельно или в виде смесей одного или более веществ, выглядят следующим образом.
Репрезентативные смягчающие средства включают стеариновый спирт, глицерилмонорицинолеат, глицерилмоностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковый жир, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновую кислоту, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-н-бутилсебацат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные ланолиновые спирты, углеводороды, минеральное масло, бутилмиристат, изостеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты, такие как пропан, бутан, изобутан, диметиловый эфир, диоксид углерода и оксид одновалентного азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажнители, такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошки, такие как мел, тальк, фуллерова земля, каолин, крахмал, смолы, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, тетраалкиламмониевые смектиты, триалкилариламмониевые смектиты, химически модифицированный силикат магния-алюминия, органически модифицированная монтмориллонитовая глина, гидратированный силикат алюминия, пирогенный кремнезем, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилцеллюлоза натрия и этиленгликольмоностеарат.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, также можно вводить местно в виде липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть получены из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Другие фармацевтические композиции, пригодные для достижения систематической доставки химического соединения, включают подъязычные, буккальные и назальные лекарственные формы. Подобные фармацевтические композиции обычно содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующих веществ, таких как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, раскрытые выше.
- 9 027451
Фармацевтические композиции для ингаляции обычно могут быть созданы в виде раствора, суспензии или эмульсии, которые могут быть введены в виде сухого порошка или в виде аэрозоля при использовании общепринятого пропеллента (например дихлордифторметана или трихлорфторметана).
Фармацевтические композиции также возможно содержат активный усилитель. Активный усилитель может быть выбран из большого числа молекул, которые действуют по-разному для усиления, или не зависят от терапевтических эффектов химического соединения, раскрытого в данном описании. Особые классы активных усилителей включают усилители, проникающие через кожу, и абсорбционные усилители.
Фармацевтические композиции также могут содержать дополнительные активные агенты, которые могут быть выбраны из большого числа молекул, которые могут действовать по-разному для увеличения терапевтических эффектов химического соединения, раскрытого в данном описании. Эти возможные другие активные агенты, при наличии, обычно используются в фармацевтических композициях на уровне, изменяющемся от 0,01 до 15%. Некоторые воплощения содержат от 0,1 до 10% от массы композиции. Другие воплощения содержат от 0,5 до 5% от массы композиции.
Также предложены упакованные фармацевтические композиции. Подобные упакованные композиции включают фармацевтическую композицию, содержащую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и инструкции по использованию композиции для лечения субъекта (обычно человека). В некоторых воплощениях инструкции предназначены для использования фармацевтической композиции для лечения субъекта, страдающего от состояния или заболевания, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы. Упакованная фармацевтическая композиция может включать вкладыш по применению препарата; например пациентом или лечащим врачом, или этикетку на упакованной фармацевтической композиции. Вкладыш по применению препарата может включать, например эффективность, дозировку и способ введения, противопоказания и информацию о побочных реакциях, касающихся фармацевтической композиции.
Во всех вышеизложенных вариантах химическое соединение может быть введено отдельно, в виде смесей или в сочетании с другими активными агентами.
Способы, описанные в данном описании, включают способы лечения болезни Хантингтона, включая лечение нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с болезнью Хантингтона, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении болезни Хантингтона, таких как, но не ограничиваясь этим, амитриптилин, имипрамин, деспрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сертралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. В результате также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Хантингтона, таких как, но не ограничиваясь этим, амитриптилин, имипрамин, деспрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сертралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон. Подобным образом, также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Хантингтона, таких как, но не ограничиваясь этим, амитриптилин, имипрамин, деспрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сертралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон.
Также предложены способы лечения болезни Паркинсона, включая лечение нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с болезнью Паркинсона, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении болезни Паркинсона, таких как, но не ограничиваясь этим, леводопа, парлодел, пермакс, мирапекс, тасмар, контан, кемадрин, артан и когентин. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Паркинсона, таких как, но не ограничиваясь этим леводопа, парлодел, пермакс, мирапекс, тасмар, контан, кемадрин, артан и когентин. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Паркинсона, таких как, но не ограничиваясь этим, леводопа, парлодел, пермакс, мирапекс, тасмар, контан, кемадрин, артан и когентин.
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химиче- 10 027451 ское соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении болезни Альцгеймера, таких как, но не ограничиваясь этим, реминил, когнекс, арисепт, экселон, акатинол, неотропин, элдеприл, эстроген и клиохинол. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Альцгеймера, таких как, но не ограничиваясь этим, реминил, когнекс, арисепт, экселон, акатинол, неотропин, элдеприл, эстроген и клиохинол. Подобным образом, также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении болезни Альцгеймера, таких как, но не ограничиваясь этим, реминил, когнекс, арисепт, экселон, акатинол, неотропин, элдеприл, эстроген и клиохинол.
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного со слабоумием или когнитивным нарушением, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении слабоумия, таких как, но не ограничиваясь этим, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, когнекс, арисепт и экселон. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении слабоумия, таких как, но не ограничиваясь этим, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, когнекс, арисепт и экселон. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении слабоумия, таких как, но не ограничиваясь этим, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, когнекс, арисепт и экселон.
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с эпилепсией, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении эпилепсии, таких как, но не ограничиваясь этим, дилантин, люминол, тегретол, депакот, депакин, заронтин, нейронтин, ВатЪйа, солфотон и фелбатол. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении эпилепсии, таких как, но не ограничиваясь этим, дилантин, люминол, тегретол, депакот, депакин, заронтин, нейронтин, ВатЪйа, солфотон и фелбатол. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении эпилепсии, таких как, но не ограничиваясь этим, дилантин, люминол, тегретол, депакот, депакин, заронтин, нейронтин, ВагЪйа, солфотон и фелбатол.
Также предложены способы лечения нарушения памяти и/или когнитивных функций, связанного с множественным склерозом, согласно которым вводят субъекту одновременно или последовательно химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных агентов, используемых в лечении множественного склероза, таких как, но не ограничиваясь этим, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетаферон, авонекс, азатиоприн, метотрексат и копаксон. В способах, использующих одновременное введение, агенты могут находиться в комбинированной композиции или могут быть введены по отдельности. Также предложены фармацевтические композиции, включающие химическое соединение, раскрытое в данном описании, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении множественного склероза, таких как, но не ограничиваясь этим, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетаферон, авонекс, азатиоприн, метотрексат и копаксон. Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, включающую химическое соединение, раскрытое в данном описании, и другую композицию, включающую один или более дополнительных фармацевтических агентов, используемых в лечении множественного склероза, таких как, но не ограничиваясь этим, детрол, дитропан ХЬ, оксиконтин, бетаферон, авонекс, азатиоприн, метотрексат и копаксон.
При использовании в сочетании с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами раскрытое в данном описании химическое соединение может быть введено перед, одновременно или после введения дополнительного фармацевтического агента или агентов.
Дозировки соединений, описанных в данном описании, зависят от ряда факторов, включая конкретный синдром, подвергаемый лечению, тяжесть симптомов, способ введения, периодичность интервалов между введениями, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль,
- 11 027451 фармакокинетический профиль соединения и наличие вредных побочных эффектов, наряду с другими факторами.
Химическое соединение, раскрытое в данном описании, обычно вводят на уровне доз и способом, характерным для ингибиторов КМО. Например, химическое соединение можно вводить в виде однократных или многократных доз в ходе перорального введения при уровне дозировки обычно 0,001-100 мг/кг/день, например 0,01-100 мг/кг/день, такой как 0,1-70 мг/кг/день, например 0,5-10 мг/кг/день. Стандартные лекарственные формы могут содержать, как правило, 0,01-1000 мг химического соединения, раскрытого в данном описании, например, 0,1-50 мг химического соединения, раскрытого в данном описании. Для внутривенного введения соединение может быть введено в виде однократных или многократных доз при уровне дозировки, например 0,001-50 мг/кг/день, такой как 0,001-10 мг/кг/день, например 0,01-1 мг/кг/день. Стандартные лекарственные формы могут содержать, например 0,1-10 мг химического соединения, раскрытого в данном описании.
Меченая форма химического соединения, раскрытого в данном описании, может быть использована в качестве диагностики для выявления и/или получения соединений, которые выполняют функцию модуляции активности КМО, как описано в данном описании. Химическое соединение, раскрытое в данном описании, кроме того, может быть использовано для подтверждения, оптимизации и стандартизации биоанализов.
Под меченый в данном описании понимают, что соединение либо непосредственно, либо опосредованно помечено маркером, который обеспечивает детектируемый сигнал, например радиоизотопом, флуоресцентным маркером, ферментом, антителами, частицами, такими как магнитные частицы, хемилюминесцентным маркером или специфическими связывающими молекулами и т.д. Специфические связывающие молекулы включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. Для членов специфического связывания дополнительный член обычно метят молекулой, которая обеспечивает детектирование, в соответствии с известными процедурами, как изложено выше. Метка может непосредственно или опосредовано обеспечивать детектируемый сигнал.
При осуществлении процедур способов, описанных в данном описании, конечно, следует понимать, что ссылка на конкретные буферы, среду, реагенты, клетки, условия культивирования и подобное не предназначена для ограничения, а подлежит прочтению, чтобы включить все сопутствующие вещества, которые один из средних специалистов в данной области техники может признать интересными или ценными в определенном контексте, в котором ведется данное обсуждение. Например, часто возможно заменить одну буферную систему или культуральную среду на другую и все же достигнуть подобных, если не одинаковых, результатов. Специалисты в данной области техники обладают достаточными знаниями подобных систем и методик, чтобы без чрезмерного экспериментирования осуществить подобные замещения, которые будут оптимально соответствовать своему назначению при использовании способов и процедур, раскрытых в данном описании.
Примеры
Химическое соединение, композиции и способы, описанные в данном описании, дополнительно проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами.
Как используется в данном описании, следующие аббревиатуры имеют нижеприведенные значения. Если аббревиатура не определена, то она обычно имеет свое общепринятое значение.
СИ1 = карбонилдиимидазол
ДХМ = дихлорметан
ДМЭ = диметиловый эфир
ΌΜΕΜ = модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ЕИС-НС1 = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид
ЕЮН = этанол
ЕьО = диэтиловый эфир
ЕЮАс = этилацетат г = грамм ч = час
НОВ! = 1-гидроксибензотриазол
ЫНМОЗ = гексаметилдисилазид лития
ЖХ/МС = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия мг = миллиграмм мин = минуты мл = миллилитр ммоль = миллимоли мМ = миллимолярный нг = нанограмм нм = нанометр
- 12 027451 нМ = наномолярный
ФБСР = фосфатно-буферный солевой раствор
к.т. = комнатная температура
ТБМЭ = трет-бутилметиловый эфир
ТГФ = тетрагидрофуран
ΤΜΘΡ = триметилортоформиат мкл = микролитр мкМ = микромолярный
1г/1мл = 1 об
Экспериментальный раздел
Имеющиеся в продаже реагенты и растворители (квалификация для ВЭЖХ) использовали без дополнительной очистки.
Анализ тонкослойной хроматографии (ТСХ) проводили на пластинах 1<1С5с1дс1 60 Р254 (Мегск) и проявляли, используя УФ-излучение. Реакции под воздействием микроволнового излучения проводили, используя СЕМ с фокусированным микроволновым излучением.
Аналитическую ВЭЖХ-МС проводили на системах АдПеШ НР1100 и δΐιίιηαάζιι 2010, используя обращенно-фазовые колонки АОаШк ЙС18 (5 мкм, 2,1 х 50 мм), градиент 5-100% В (А = вода/0,1% муравьиная кислота, В = ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота) в течение 3 мин, объем вводимой пробы 3 мкл, скорость потока =1,0 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм, используя двухволновый УФдетектор \Уа1ег5 2487 или систему δΐιίιηαάζιι 2010. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ 150 до 850 при частоте регистрации 2 снимка в секунду, используя \Уа1ег5 ΖΜΌ, и в диапазоне т/ζ 100 до 1000 при частоте регистрации 2 Гц, используя ионизацию электрораспылением, с помощью ЖХ-МС системы §Ытаάζи 2010, или аналитическую ВЭЖХ-МС проводили на системах АдПеШ НР1100 и δΐιίιηαάζιι 2010, используя обращенно-фазовые колонки \Уа1ег ΑΐΙαηΙίδ ЙС18 (3 мкм, 2,1 х 100 мм), градиент 5-100% В (А = вода/0,1% муравьиная кислота, В = ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота) в течение 7 мин, объем вводимой пробы 3 мкл, скорость потока = 0,6 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм, используя \Уа1ег5 2996 с фотодиодной матрицей или систему δΐιίιηαάζιι 2010. Масс-спектры получали в диапазоне т/ζ 150 до 850 при частоте регистрации 2 снимка в секунду, используя \Уа1ег5 Ζρ. и в диапазоне т/ζ 100 до 1000 при частоте регистрации 2 Гц, используя ионизацию электрораспылением, с помощью ЖХМС системы δΐιίιηαάζιι 2010. Данные объединяли и записывали, используя программное обеспечение ОреиЬуих и ОреиЬуих Вготеег, или посредством программного обеспечения §Ь^таάζи ΡδίΡοτί.
Пример 4
Стадия 1
В реактор высокого давления загружали 4-бром-2-хлорфенол, карбонат цезия (2,7 экв.) и диметилацетамид. Затем одной порцией добавляли бромциклопропан (4 экв.) (при добавлении не было экзотермического эффекта). Реактор закрывали и нагревали при 130-135°С и выдерживали при этой температуре в течение 48 ч.
Реакционную смесь охлаждали до 25°С и переносили в реактор, содержащий холодную воду и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ); затем смесь перемешивали. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали МТБЭ. Объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором, а впоследствии рассолом. Органические слои сушили над безводным Мд§О4, фильтровали с использованием целита, а затем концентрировали с получением целевого соединения.
Стадия 2
В реактор загружали 4-бром-2-хлор-1-циклопропоксибензол, бис-(пинаколато)дибор (1,2 экв.), ацетат калия (3 экв.) и диметилсульфоксид (ДМСО). Смесь дегазировали с использованием способа высвобождения азота в вакууме до добавления Рй(йрр1)С12 (4 мол.%). Внутреннюю температуру реакционной
- 13 027451 смеси доводили до 75-80°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С и переносили посредством вакуума в реактор, содержащий этилацетат (ЕЮАс) и воду. Разделяли две фазы, и водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором и фильтровали. Органические слои промывали рассолом, сушили над безводным М§§04 и фильтровали с использованием целита. Органические слои концентрировали с получением неочищенного целевого соединения, которое растворяли в ДХМ и очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 100% гептана до 20% ЕЮАс в гептане) с получением целевого соединения.
Стадия 3
В реактор, снабженный нагревательным кожухом, загружали 2-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 4,6-дихлорпиримидин (1,4 экв.), 1,4-диоксан и 2 М водного раствора К2СО3 (2,85 экв.). Смесь дегазировали с использованием способа высвобождения азота в вакууме до добавления Рб(РРЬ3)4 (7 мол.%). Внутреннюю температуру реакционной смеси доводили до 87-90°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С и концентрировали. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (ДХМ) и промывали водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 100% гептана до 20% ЕЮАс в гептане) с получением целевого соединения.
Стадия 4
В сосуд высокого давления загружали 4-хлор-6-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)пиримидин, Рб(брр£)С12 (4 мол.%), триметиламин (1,58 экв.) и метанол. Сосуд вакуумировали и троекратно повышали давление до 80 фунтов/кв.дюйм газообразным монооксидом углерода. Реакционную смесь нагревали до 50°С, и устанавливали давление на значении 80 фунтов/кв.дюйм. Реакционную смесь перемешивали при этих значениях температуры и давления в течение 12 ч. Реакционный сосуд охлаждали, и атмосферу монооксида углерода заменяли аргоном. Метанол удаляли и замещали ЕЮАс, сохраняя приблизительно 5 объемов во время замены растворителей. Для этого добавляли ЕЮАс, и органические слои промывали водой, а затем рассолом. Органический слой сушили над безводным М§§04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 30% гептана до 100% ЕЮАс) с получением целевого соединения.
Стадия 5
Смешивали метил-6-(3-хлор-4-пропоксифенил)пиримидин-4-карбоксилат и изопропиловый спирт и нагревали до 50-55°С. Добавляли водный гидроксид натрия (2 М, 1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 12-18 ч. Осадок отфильтровывали, отфильтрованный осадок дважды промывали изопропиловым спиртом и сушили с получением целевого соединения.
Следующее соединение получали, по существу, как описано выше.
Структура Молекулярная Результат масс-
масса спектра
Ν^Ν О С1 290,71 [М+Н]* = 291/293, 100% при к.т. = 3,93 мин
Пример 28
Обобщенная процедура контроля гидроксилирования Ь-кинуренина (ΚΥΝ) с образованием продукта 3-гидроксикинуренина (3ΟΗ-ΚΥΝ) с помощью ЖХ/МС описана ниже. Количество продукта определяют в ходе мониторинга множественных реакций (ММР), используя МС.
Основные реагенты
Соединение: Исходные концентрации: 10 мМ в 100% ДМСО
Клеточная линия: СНО Θ5Τ ΗΙ5 КМО клеточная линия, 1Е4 клеток/лунка/100 мкл в 96-ти луночном клеточном планшете
Субстрат: 1_-кинуренин (5ί<3ΐτι&: кат. № К3750, исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ буфере фосфата калия, рН 7,4)
Условия анализа:
Среда: ОрйМет (восстановительная сывороточная среда 1х, + Ь-глутамин + НЕРЕ5 - феноловый красный; С1ВСО: кат. № 11058)
Аналитический объем: 200 мкл
Структура планшета: 96'ти луночный планшет, прозрачный (Согп1пд)
Представление данных: определение количества продукта (ЗОН-ΚΥΝ) при использовании специфического к продукту ММР Считывающее устройство: ЖХ/МС/МС
- 14 027451
Протокол анализа готовят последовательно разбавленные (делитель 3) растворы соединения в 100% ДМСО (верхняя концентрация = 6,67 мМ, 100% ДМСО) [8 точек: 6,67 мМ; 2,22 мМ; 0,74 мМ; 0,247 мМ; 0,082 мМ; 0,027 мМ; 0,009 мМ; 0,003 мМ] готовят 300-кратный раствор каждой концентрации соединения (верхняя концентрация 22,22 мкМ, 0,3% ДМСО) в среде ОрйМет [22,2 мкМ; 7,41 мкМ; 2,47 мкМ; 0,82 мкМ; 0,27 мкМ; 0,09 мкМ; 0,03 мкМ; 0,01 мкМ] готовят субстрат (10 мМ) в концентрации 1,1 мМ в среде среду клеточного планшета отсасывают клетки промывают ОрйМет (100 мкл/лунка) и отсасывают снова аналитическая смесь: 90 мкл ОрйМет/лунка + 90 мкл соединения/лунка каждой концентрации [конечная верхняя концентрация соединения: 10 мкМ; 0,15% ДМСО] [конечная нижняя концентрация соединения: 0,004 мкМ; 0,15% ДМСО] предварительная инкубация: 30 мин при 37°С добавляют 20 мкл/лунка 1,1 мМ раствор субстрата (конечная аналитическая концентрация: 100 мкМ) положительный контроль: 200 мкл ОрйМет отрицательный контроль: 180 мкл ОрйМет + 20 мкл 1,1 мМ субстрата инкубируют ~ 24 ч при 37°С переносят по 100 мкл из каждой лунки в прозрачный 96-луночный планшет (Согтпд) добавляют 100 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты (ТХК) в воде центрифугируют планшет в течение 3 мин при 4000 об/мин детектируют продукт с помощью ЖХ/МС (вводимый объем 50 мкл/лунка; 2,5-кратное переполнение 20 мкл пробоотборной петли)
Анализ данных: ИК50 вычисляют, используя автоматический алгоритм аппроксимации (А+ анализ).
Пример 29
Способ контроля гидроксилирования Ь-кинуренина (ΚΥΝ) с образованием продукта 3-гидроксикинуренина (3ОН-ΚΥN) с помощью ЖХ/МС описан ниже. Количество продукта определяют в ходе мониторинга множественных реакций.
Основные реагенты
Соединение: Исходные концентрации: 10 мМ в 100% ДМСО
Фермент: фермент КМО, полученный от ΕνοΙθο посредством выделения митохондрий из клеток СНО-ОЗТ ΗΙ8 КМО Субстрат: Б-кинуренин (3|дта: кат. № К3750) [исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ буфере фосфата калия, рН 7,4]
Условия анализа
Буфер: 100 мМ фосфат калия, рН 7,4, 200 мкМ НАДФН, 0,4
Ед/мл Ο6ΡΌΗ (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа), 3 мМ <36Р (Отлюкозо-6-фосфат)
Аналитический объем: 40 мкл
Структура планшета: 384-ех луночный планшет, прозрачный (Ма1пх)
Представление данных: определение количества продукта (ЗОН-ΚΥΝ) при использовании специфического к продукту ММР
Считывающее устройство ЖХ/МС/МС Протокол анализа:
готовят последовательно разбавленные (делитель 3) растворы соединения в 100% ДМСО (верхняя концентрация = 10 мМ, 100% ДМСО) [8 точек: 10 мМ; 3,33 мМ; 1,11 мМ; 0,37 мМ; 0,12 мМ; 0,04 мМ; 0,0137 мМ; 0,0045 мМ, 0,0015 мМ] готовят 3,33-кратный раствор каждой концентрации соединения (верхняя концентрация 300 мкМ, 3% ДМСО) в аналитическом буфере [концентрации: 300 мкМ; 100 мкМ; 33,3 мкМ; 11,1 мкМ; 3,70 мкМ; 1,23 мкМ; 0,41 мкМ; 0,137 мкМ] готовят субстрат (10 мМ) в концентрации 1 мМ в аналитическом буфере аналитическая смесь: 4 мкл соединения/лунка каждой концентрации + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента человека + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100мкМ) [конечная верхняя концентрация соединения: 30 мкМ; 0,3% ДМСО] [конечная нижняя концентрация соединения: 0,0137 мкМ; 0,3% ДМСО] положительный контроль: 4 мкл 50 мкМ РСЕ28833 в аналитическом буфере [0,5% ДМСО] (конеч- 15 027451 ная аналитическая концентрация = 5 мкМ) + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента человека + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100 мкМ) отрицательный контроль: 28 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента человека + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100 мкМ) инкубируют 400 мин при к.т.
добавляют 40 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты в воде для завершения анализа и осаждения белка центрифугируют планшет в течение 3 мин при 4000 об/мин детектируют продукт с помощью ЖХ/МС (вводимый объем 50 мкл/лунка; 2,5-кратное переполнение 20 мкл пробоотборной петли)
Анализ данных: ИК50 вычисляют, используя автоматический алгоритм аппроксимации (А+ анализ).
Пример 30
Описан способ контроля гидроксилирования Ь-кинуренина (ΚΥΝ) с образованием 3-гидроксикинуренина (3ΟΗ-ΚΥΝ) с помощью ЖХ/МС. Количество продукта определяют в ходе мониторинга множественных реакций (способ ММР).
Основные реагенты
Соединение: Исходные концентрации: 10 мМ в 100% ДМСО
Фермент: фермент КМО, полученный от ΕνοΙβο, из печени мышей (возраста 4-6 недель) посредством выделения митохондрий, как описано в литературе Ькинуренин (3|дта: кат. № К3750, исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ буфере фосфата калия, рН 7,4)
Субстрат:
Условия анализа
Буфер: 100 мМ фосфат калия, рН 7,4, 200 мкМ НАДФН, 0,4
Ед/мл Θ6Ρ-ϋΗ (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа), 3 мМ Θ6Ρ (ϋ-глюкозо-б-фосфат)
Аналитический объем: 40 мкл
Структура планшета: 384-ех луночный планшет, прозрачный (МаТпх)
Представление данных: определение количества продукта (ЗОН-ΚΥΝ) при использовании специфического к продукту ММР Считывающее устройство ЖХ/МС/МС Протокол анализа готовят последовательно разбавленные (делитель 3) растворы соединения в 100% ДМСО (верхняя концентрация = 10 мМ, 100% ДМСО) [8 точек: 10 мМ; 3,33 мМ; 1,11 мМ; 0,37 мМ; 0,12 мМ; 0,04 мМ; 0,0137 мМ; 0,0045 мМ, 0,0015 мМ] готовят 3,33-кратный раствор каждой концентрации соединения (верхняя концентрация 300 мкМ, 3% ДМСО) в аналитическом буфере [концентрации: 300 мкМ; 100 мкМ; 33,3 мкМ; 11,1 мкМ; 3,70 мкМ; 1,23 мкМ; 0,41 мкМ; 0,137 мкМ] готовят субстрат (10 мМ) в концентрации 1 мМ в аналитическом буфере аналитическая смесь: 4 мкл соединения/лунка каждой концентрации + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента мыши + 4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация = 100 мкМ) [конечная верхняя концентрация соединения: 30 мкМ; 0,3% ДМСО] [конечная нижняя концентрация соединения: 0,0137 мкМ; 0,3% ДМСО] положительный контроль: 4 мкл 50 мкМ РСЕ28833 в аналитическом буфере, 0,5% ДМСО [конечная аналитическая концентрация = 5 мкМ] + 24 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента мыши + 4 мкл 1 мМ субстрата [конечная концентрация =100 мкМ] отрицательный контроль: 28 мкл аналитического буфера/лунка + 8 мкл КМО фермента мыши + 4 мкл 1 мМ субстрата [конечная концентрация = 100 мкМ] инкубируют 40 мин при к.т.
добавляют 40 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты в воде для завершения анализа и осаждения белка центрифугируют планшет в течение 3 мин при 4000 об/мин детектируют продукт с помощью ЖХ/МС (вводимый объем 20 мкл/лунка; 2-кратное переполнение 10 мкл пробоотборной петли)
Анализ данных: ИК50 вычисляют, используя автоматический алгоритм аппроксимации (А+ анализ).
Пример 31
Используя процедуры, подобные тем, что в данном описании описаны, соединение исследовали на активность.
- 16 027451
Название ИЮПАК % Ингибирования при 10 мкМ*
6-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)-пиримидин-4- карбоновая кислота 100
* Некоторая доля активности амидов может быть связана с вкладом предшественника кислоты
Пример 32
Общие методики
Способ А. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДМФА добавляли ЕЭС.НС1 (1 экв.) и ΗΘΒΐ (1 до 1,2 экв.) или НАТИ (1 до 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего добавляли соответствующий амин (1 экв.). Реакцию контролировали с помощью ЖХМС до завершения, после чего реакционную смесь выливали в воду. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой (х 2), гептаном (х 2) и сушили в вакууме, что давало заданное соединение. Если осадок не образовывался, то реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (х 3) и объединенные органические слои промывали водой (х 2), насыщенным водным №Ю1 (х 2), сушили (Ν;·ι2δ04 или М§§04) и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ или в ходе сочетания обоих методов.
Способ В. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДХМ (20 об) в азоте добавляли оксалилхлорид (3 экв.) и 1 каплю ДМФА (кат.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего растворители удаляли в вакууме. Добавляли ДХМ (20 об) или ТГФ (20 об), затем требуемый амин (1 до 3 экв.) и триэтиламин (2 экв.) или ДИПЭА (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС до завершения, после чего добавляли воду. Затем реакционную смесь экстрагировали ДХМ и органический слой промывали водой, насыщенным водным №С1, сушили над Ν;·ι2δ04 или М§§04 и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку выполняли с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ, сочетанием обоих методов или в ходе растирания с соответствующим растворителем.
Способ С. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДМФА добавляли ЕИС.НС1 (1 экв.) и ΗΟΒΐ (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего добавляли соответствующий амин. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС. После завершения реакционную смесь выливали в воду, после чего осадок выпадал из раствора, и его фильтровали, промывали водой, гептаном и сушили в вакууме, что давало заданное соединение, или, если осадок не образовывался, реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3 X) и объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным №С1, сушили (Ν;·ι2δΟ4 или М§§04) и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ или в ходе сочетания обоих методов.
Способ И. Амидное связывание. К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в ДХМ (20 об) в азоте добавляли оксалилхлорид (3 экв.) и ДМФА (кат). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего растворители удаляли в вакууме. Добавляли ДХМ (20 об.) или ТГФ (20 об.), затем требуемый амин (1 до 3 экв.) и триэтиламин (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Реакцию контролировали с помощью ЖХМС до завершения, после чего добавляли воду. Затем реакционную смесь экстрагировали ДХМ и органический слой промывали водой, насыщенным водным №С1, сушили над Ν;·ι2δ04 или М§§04 и растворитель удаляли в вакууме, что давало неочищенный продукт. Очистку выполняли с помощью флэш колоночной хроматографии, преп. ВЭЖХ, сочетанием обоих методов или в ходе растирания с соответствующим растворителем.
Хотя некоторые воплощения показаны и описаны, различные модификации и замещения могут быть сделаны, не отклоняясь от сущности и объема изобретения. Например, в целях составления пунктов формулы изобретения, не предполагается, что приведенные ниже пункты формулы изобретения будут истолкованы любым образом уже, чем их буквальное выражение, и таким образом не предполагается, что примерные воплощения из описания надо читать в пунктах формулы изобретения. Соответственно следует понимать, что настоящее изобретение описано посредством иллюстраций и отсутствуют ограничения объема пунктов формулы изобретения.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    - 17 027451 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности кинуренин-3-монооксигеназы, отличающаяся тем, что содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  3. 3. Применение соединения по п.1 для лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы, у субъекта, нуждающегося в лечении.
  4. 4. Применение по п.3, где состояние или расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.
  5. 5. Применение фармацевтической композиции по п.2 для лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью кинуренин-3-монооксигеназы, у субъекта, нуждающегося в лечении.
  6. 6. Применение по п.5, где состояние или расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.
EA201490277A 2011-08-30 2012-08-28 Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение EA027451B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161528998P 2011-08-30 2011-08-30
PCT/US2012/052648 WO2013033085A1 (en) 2011-08-30 2012-08-28 Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490277A1 EA201490277A1 (ru) 2014-08-29
EA027451B1 true EA027451B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47756807

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790406A EA032526B1 (ru) 2011-08-30 2012-08-28 Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы
EA201490277A EA027451B1 (ru) 2011-08-30 2012-08-28 Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790406A EA032526B1 (ru) 2011-08-30 2012-08-28 Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9981918B2 (ru)
EP (2) EP3243515B1 (ru)
JP (2) JP6038151B2 (ru)
KR (2) KR102027287B1 (ru)
CN (1) CN106518845B (ru)
AR (1) AR087710A1 (ru)
AU (2) AU2012302144B2 (ru)
BR (1) BR112014004741B1 (ru)
CA (1) CA2844128C (ru)
CL (1) CL2014000447A1 (ru)
CO (1) CO7020907A2 (ru)
DK (1) DK2750677T3 (ru)
EA (2) EA032526B1 (ru)
ES (2) ES2765805T3 (ru)
HK (2) HK1199705A1 (ru)
HR (1) HRP20170928T1 (ru)
HU (1) HUE034802T2 (ru)
IL (2) IL231270A (ru)
MX (1) MX364378B (ru)
MY (1) MY166890A (ru)
PE (1) PE20142081A1 (ru)
PH (1) PH12017502049A1 (ru)
PL (1) PL2750677T3 (ru)
PT (1) PT2750677T (ru)
SG (1) SG2014012926A (ru)
SI (1) SI2750677T1 (ru)
TW (2) TWI592400B (ru)
WO (1) WO2013033085A1 (ru)
ZA (1) ZA201401097B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0916576A2 (pt) 2008-08-04 2017-06-27 Chdi Inc pelo menos uma entidade química, composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição ou distúrbio.
KR20140072037A (ko) 2011-08-30 2014-06-12 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
CN106518845B (zh) * 2011-08-30 2019-09-13 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
CN104244939A (zh) 2012-04-05 2014-12-24 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法
ES2754473T3 (es) * 2013-09-26 2020-04-17 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmacéuticas, y método de uso de los mismos
WO2015047982A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
GB201322512D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2015112801A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
MX2017000779A (es) 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.
KR102633628B1 (ko) 2015-02-02 2024-02-02 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac 억제제로서의 3-알킬-4-아미도-바이사이클릭 [4,5,0] 하이드록삼산
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
EA036965B1 (ru) 2015-05-07 2021-01-20 Сиэйчдиай Фаундэйшн, Инк. Ингибиторы деацетилаз гистонов и композиции и способы их применения
EP3291809B1 (en) * 2015-05-07 2021-08-25 CHDI Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP3525803B1 (en) 2016-10-13 2022-12-07 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
US11173156B2 (en) * 2019-06-11 2021-11-16 Chdi Foundation, Inc. Solid forms of a kynurenine-3-monooxygenase inhibitor
US11911376B2 (en) 2020-03-30 2024-02-27 The Regents Of The University Of Colorado Methods for preventing and treating retinal damage
MX2023001384A (es) 2020-08-06 2023-04-26 Chdi Foundation Inc Compuestos de heterobiarilo y agentes de imagenologia para imagenologia de proteina huntingtina.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080070937A1 (en) * 2006-08-16 2008-03-20 J. David Gladstone Institutes Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20110183957A1 (en) * 2008-08-04 2011-07-28 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707560A (en) 1970-10-05 1972-12-26 Pfizer Certain 4-amino-6-aryl-pyrimidines
US3908012A (en) 1970-10-05 1975-09-23 Pfizer Arylpyrimidines-inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators
FR2204406A1 (en) 1972-10-26 1974-05-24 Delalande Sa 1-Phenyl-3-aminocarbonylpropan-1-one oxime carbamates - with analgesic, antiinflammatory, hypotensive and sedative activities etc.
US3950525A (en) 1973-06-19 1976-04-13 Pfizer Inc. Relaxation of smooth muscle in a mammal
US3935202A (en) 1974-03-18 1976-01-27 American Home Products Corporation 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionamido cephalosporin derivatives
US4634689A (en) 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
DE3609596A1 (de) 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH0788357B2 (ja) 1986-10-27 1995-09-27 吉富製薬株式会社 ピペラジン化合物
ZW21687A1 (en) 1986-12-12 1988-07-20 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
GB8629711D0 (en) * 1986-12-12 1987-01-21 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
JPH01113377A (ja) 1987-10-23 1989-05-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピペラジン化合物
MX16687A (es) 1988-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Compuestos de biarilo y procedimiento para su preparacion.
US5102904A (en) 1989-12-08 1992-04-07 American Cyanamid Company N-oxygenated arylpyrrole insecticidal, acaricidal and nematicidal agents and use thereas
AU644159B2 (en) 1990-05-17 1993-12-02 Novartis Ag 2-anilino-4-cyanopyrimidine derivatives
DE4103695A1 (de) 1991-02-07 1992-08-13 Basf Ag Oximether und diese enthaltende fungizide
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
JPH0741459A (ja) 1993-07-29 1995-02-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規エラスターゼ阻害剤
ATE192430T1 (de) 1993-12-03 2000-05-15 Hoffmann La Roche Essigsäurederivate als arzneimittel
US5338739A (en) 1994-03-10 1994-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Pyrrolidinyl)phenyl carbamates, compositions and use
DE4430639A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
FR2732017B1 (fr) 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
AU711483B2 (en) 1995-11-17 1999-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl etheroxazolines and their use as pest control agents
NZ323329A (en) 1995-12-22 1999-02-25 Warner Lambert Co 4-phenyl-piperidin-1-yl butyric acid derivatives and medicaments
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5877193A (en) * 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
JP2002514179A (ja) 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸およびその誘導体
KR20000057444A (ko) 1996-12-09 2000-09-15 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 심기능부전 및 심실확장의 치료 및 예방 방법
EP0946166B1 (en) 1996-12-17 2004-02-18 Warner-Lambert Company LLC Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
RU2241708C2 (ru) 1997-02-19 2004-12-10 Берлекс Лабораториз, Инк. N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота
US5925639A (en) 1997-06-17 1999-07-20 Schering Corporation Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US6399612B1 (en) 1997-10-06 2002-06-04 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AU1110799A (en) 1997-10-29 1999-05-17 Warner-Lambert Company Method of inhibiting metastases of cancer cells
PL341335A1 (en) 1997-12-23 2001-04-09 Warner Lambert Co Combination of ace and mmp inhibitors
US6169103B1 (en) 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
KR100388120B1 (ko) 1998-05-11 2003-06-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체
US6288063B1 (en) 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
CN1146542C (zh) 1998-09-25 2004-04-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 苯甲酰胺衍生物及其作为细胞因子抑制剂的用途
JP4183350B2 (ja) 1998-10-28 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェニルピロリジノン誘導体
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
KR20020051925A (ko) 1999-10-29 2002-06-29 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 옥시이미노알카노산 유도체의 제조 방법
PL356745A1 (en) 1999-11-10 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd Body weight gain inhibitors
EP1229026A4 (en) 1999-11-10 2003-09-24 Takeda Chemical Industries Ltd ALKOXYIMINOALKANSÄURE DERIVATIVES
GB0003671D0 (en) 2000-02-17 2000-04-05 Univ Cardiff Diphenyl-substituted lower alkanes
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
CA2429426A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isoxazole derivatives
JP2004531471A (ja) 2000-12-21 2004-10-14 グラクソ　グループ　リミテッド マクロライド抗生物質
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
JP2002241358A (ja) 2001-02-15 2002-08-28 Nippon Soda Co Ltd オキシム基を有する化合物及び殺虫・殺ダニ剤
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
US7687664B2 (en) 2001-06-04 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
JP4410553B2 (ja) 2001-06-08 2010-02-03 サイトカイン・ファーマサイエンシズ・インコーポレーテッド Ｍｉｆアンタゴニスト活性を有するイソオキサゾリン化合物
US6552188B2 (en) 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
US7253190B2 (en) 2001-10-04 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotrophic glutamate receptor-5
ES2295441T3 (es) 2001-12-18 2008-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2004014844A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
AU2003266528A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound, process for producing the same, and use
WO2004032933A1 (ja) 2002-10-11 2004-04-22 Kowa Co., Ltd. 癌の処置方法
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
ES2383296T3 (es) 2002-11-27 2012-06-20 Incyte Corporation Derivados de 3-aminopirrolidina como moduladores de receptores de quimioquina
BR0317525A (pt) 2002-12-20 2005-11-16 Pharmacia Corp Compostos pirazol acìclico, composição terapêutica e farmacêutica, kit, bem como respectivos usos
WO2004060872A1 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Eli Lilly And Company Factor xa inhibitors
WO2004084824A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
AU2003902860A0 (en) 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
CN1566065A (zh) 2003-06-27 2005-01-19 中国医学科学院药物研究所 α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途
SE0301963D0 (sv) 2003-07-02 2003-07-02 Astrazeneca Ab New compounds
AU2004261587B2 (en) 2003-07-25 2008-02-21 Amgen Inc. Substituted pyridones and pyrimidinones with antiinflammatory properties
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
GB0323581D0 (en) 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1679309A4 (en) 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
AU2004285052A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Neurogen Corporation 4-amino (AZA) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1727542A4 (en) 2004-03-26 2009-08-05 Cytokine Pharmasciences Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF USE FOR INHIBITING MACROPHAGE MIGRATION INHIBITION FACTOR
EP1730146B1 (en) 2004-03-30 2011-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
PL1763517T3 (pl) 2004-06-28 2011-10-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirymidyny jako inhibitory 11BETA-HSD1
CA2578122A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Gpc Biotech Ag Pyrimidine derivatives
JP4894517B2 (ja) * 2004-08-27 2012-03-14 アステラス製薬株式会社 ２−フェニルピリジン誘導体
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
SE0402735D0 (sv) * 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
ZA200704789B (en) 2004-12-07 2008-11-26 Toyoma Chemical Co Ltd Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
ZA200707896B (en) 2005-03-14 2009-07-29 High Point Pharma Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
SG156683A1 (en) 2005-06-07 2009-11-26 Univ Rockefeller STIMULATION OF PANCREATIC β CELL PROLIFERATION
CA2618360C (en) 2005-08-04 2015-06-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
EP1912970A2 (en) 2005-08-10 2008-04-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acyltryptophanols for fertility control
CA2619101A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
PT2774925T (pt) 2005-11-08 2017-04-04 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de cassete de ligação ao atp
WO2007067836A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2007087637A2 (en) 2006-01-26 2007-08-02 Washington State University Research Foundation Compositions and methods using matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors for treating cognitive impairment characterized by persistent or sustained mmp expression and/or activity
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
ES2303758B1 (es) 2006-02-20 2009-08-13 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridin-3-amina.
US8067446B2 (en) * 2006-02-24 2011-11-29 Astellas Pharma Inc. Methods for treating an ulcer of the small intestine and stomach
JP2007230963A (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Daiso Co Ltd ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
SI3357911T1 (sl) 2006-06-26 2022-10-28 Akebia Therapeutics Inc. Inhibitorji prolil hidroksilaze in postopki uporabe
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
US20080058391A1 (en) 2006-08-10 2008-03-06 Glaxo Group Limited Novel compounds
US7994338B2 (en) 2006-08-16 2011-08-09 The J. David Gladstone Institutes Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20110172230A1 (en) 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
EP2090570B1 (en) * 2006-09-05 2011-11-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivative
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20080077419A1 (en) 2006-09-27 2008-03-27 Santiago Pamela M System And Method For Training Employees Of An Organization To Align Their Job Activities To Achieving The Organization's Strategic Objectives
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
RU2009117701A (ru) 2006-10-12 2010-11-20 Новартис АГ (CH) Производные пирролидина в качестве ингибиторов iap
WO2008095852A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Respiratorius Ab Bronchorelaxing arylamides
JP2008266634A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光電変換素子及び光電気化学電池
US20100101643A1 (en) 2007-03-29 2010-04-29 Sumitomo Chemical Company, Limited Compound, photoelectric converter and photoelectrochemical cell
EP2142498A2 (en) 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
EP2002834A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
AR067354A1 (es) 2007-06-29 2009-10-07 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos utiles como inhibidores de la raf quinasa
PE20091309A1 (es) 2007-12-21 2009-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de ciclohexilo como inhibidores de acetil coenzima a carboxilasa
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2009280521A (ja) 2008-05-22 2009-12-03 Daiso Co Ltd ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
JP2011184298A (ja) 2008-06-02 2011-09-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規化合物及びその医薬用途
US20110118262A1 (en) 2008-07-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors
US20110230428A1 (en) 2008-07-22 2011-09-22 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
RS53019B (en) 2008-07-25 2014-04-30 H. Lundbeck A/S DERIVATIVES OF ADAMANTYL DIAMIDE AND THEIR USE
US8691824B2 (en) 2008-08-04 2014-04-08 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
GB0815369D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
US20110201815A1 (en) * 2008-10-15 2011-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
US8785489B2 (en) * 2008-10-17 2014-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
JP2012508717A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺真菌剤としての置換（ピリジル）−アジニルアミン誘導体
PE20120008A1 (es) 2009-01-12 2012-01-24 Icagen Inc Derivados de fenoxi bencenosulfonamida
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
BRPI1013984A2 (pt) 2009-04-07 2018-06-19 Astrazeneca Ab composto , composição farmacêutica, método para tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, e, uso de um composto.
CA2759083A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Novartis Ag Imidazole derivatives and their use as modulators of cyclin dependent kinases
US20120041009A1 (en) 2009-05-18 2012-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compound and its use in pest control
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
AU2010307198C9 (en) 2009-10-14 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011050323A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 The Washington University Compounds and methods for treating bacterial infections
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2528441A4 (en) 2010-01-25 2013-07-10 Chdi Foundation Inc CERTAIN KYNURENIN-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF
LT2539326T (lt) 2010-02-27 2017-08-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Sujungti bisariliniai ariltriazolonai ir jų panaudojimas
SI2588475T1 (sl) 2010-07-02 2015-12-31 Gilead Sciences, Inc. Kinazni inhibitorji za regulacijo apoptoznega signala
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
JP2014500277A (ja) * 2010-12-09 2014-01-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としての二環式化合物
KR20140082633A (ko) 2011-07-28 2014-07-02 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 특정 키뉴레인-3-모노옥시제나제 억제제들, 이의 약학 조성물들 및 이의 사용 방법들
CN106518845B (zh) * 2011-08-30 2019-09-13 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
KR20140072037A (ko) 2011-08-30 2014-06-12 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
CN104244939A (zh) 2012-04-05 2014-12-24 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法
ES2754473T3 (es) 2013-09-26 2020-04-17 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmacéuticas, y método de uso de los mismos
WO2015047982A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX2017000779A (es) 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080070937A1 (en) * 2006-08-16 2008-03-20 J. David Gladstone Institutes Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20110183957A1 (en) * 2008-08-04 2011-07-28 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140072022A (ko) 2014-06-12
JP6330011B2 (ja) 2018-05-23
AR087710A1 (es) 2014-04-09
TWI617308B (zh) 2018-03-11
CA2844128A1 (en) 2013-03-07
CN106518845B (zh) 2019-09-13
JP6038151B2 (ja) 2016-12-07
EP2750677B1 (en) 2017-03-22
EP2750677A4 (en) 2015-05-27
BR112014004741A2 (pt) 2017-03-28
TW201326126A (zh) 2013-07-01
HRP20170928T1 (hr) 2017-09-22
ES2765805T3 (es) 2020-06-11
EP3243515A1 (en) 2017-11-15
PH12017502049A1 (en) 2018-08-29
AU2012302144A1 (en) 2014-03-13
PL2750677T4 (pl) 2017-12-29
HK1199705A1 (en) 2015-07-17
CO7020907A2 (es) 2014-08-11
NZ718150A (en) 2017-12-22
EA201790406A1 (ru) 2017-11-30
EA201490277A1 (ru) 2014-08-29
JP2017081918A (ja) 2017-05-18
KR20190115096A (ko) 2019-10-10
CA2844128C (en) 2020-09-01
EP2750677A1 (en) 2014-07-09
CL2014000447A1 (es) 2014-11-21
IL231270A0 (en) 2014-04-30
EP3243515B1 (en) 2019-10-16
NZ621471A (en) 2016-04-29
MX2014002460A (es) 2014-08-01
KR102027287B1 (ko) 2019-10-01
US9981918B2 (en) 2018-05-29
WO2013033085A1 (en) 2013-03-07
KR102181011B1 (ko) 2020-11-20
MY166890A (en) 2018-07-24
SI2750677T1 (sl) 2017-10-30
PL2750677T3 (pl) 2017-12-29
JP2014525445A (ja) 2014-09-29
SG2014012926A (en) 2014-06-27
BR112014004741B1 (pt) 2021-10-13
HUE034802T2 (en) 2018-02-28
AU2017203454A1 (en) 2017-06-08
US20160251318A1 (en) 2016-09-01
HK1246674A1 (zh) 2018-09-14
AU2017203454B2 (en) 2019-06-13
IL231270A (en) 2017-08-31
TWI592400B (zh) 2017-07-21
PT2750677T (pt) 2017-07-03
AU2012302144B2 (en) 2017-06-15
CN106518845A (zh) 2017-03-22
DK2750677T3 (en) 2017-07-10
EA032526B1 (ru) 2019-06-28
CN103957913A (zh) 2014-07-30
MX364378B (es) 2019-01-21
ZA201401097B (en) 2015-10-28
PE20142081A1 (es) 2014-12-18
ES2629194T3 (es) 2017-08-07
IL253911A0 (en) 2017-10-31
TW201740950A (zh) 2017-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027451B1 (ru) Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и их применение
US10442782B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP4405602B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
TW201326138A (zh) 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法
WO2021249234A1 (zh) 苯并噻唑类衍生物及其用途
US20180250305A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
JPWO2010053120A1 (ja) カルバメート化合物又はその塩
KR20210097100A (ko) 2-(1-아실옥시-n-펜틸)벤조산 및 염기성 아미노산 또는 아미노구아니딘이 형성하는 염, 이의 제조 방법 및 용도
US11028111B2 (en) Compound for treating metabolic diseases and preparation method and use thereof
RU2528333C2 (ru) Соединения и способы лечения боли и других заболеваний
EP2168947A1 (en) Novel compound having secretase inhibitory activity
KR102537616B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN111108083B (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
US20220227713A1 (en) Tetrahydro-1h-benzazepine compound as potassium channel modulator, preparation method and use thereof
TW201922690A (zh) 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
WO2018068357A1 (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途
JP2023535692A (ja) 腸内分解性共薬、その調製及び使用
TWI857698B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-二唑三唑化合物及包含其之醫藥組合物
JP5641054B2 (ja) 新規化合物、並びに、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤及びその応用
CN114315689B (zh) 二硫烷基邻苯二甲酰亚胺类化合物、其制备方法和用途
EP4043436A1 (en) Magl inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN116283927A (zh) 嘧啶氨基芳基丙氨酸类衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用
WO2024099403A1 (zh) 一种具有软药性质的硫醚类化合物、药物组合物及其用途
CN116655595A (zh) 2,6-哌啶二酮衍生物及其制备和用途
JP2006512378A (ja) ３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体