[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA026062B1 - Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона - Google Patents

Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона Download PDF

Info

Publication number
EA026062B1
EA026062B1 EA201590454A EA201590454A EA026062B1 EA 026062 B1 EA026062 B1 EA 026062B1 EA 201590454 A EA201590454 A EA 201590454A EA 201590454 A EA201590454 A EA 201590454A EA 026062 B1 EA026062 B1 EA 026062B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
pyrazole
morpholin
carboxamide
disorders
Prior art date
Application number
EA201590454A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590454A1 (ru
Inventor
Гуидо Галлей
Роджер НОРКРОСС
Филипп ПФЛИГЕР
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201590454A1 publication Critical patent/EA201590454A1/ru
Publication of EA026062B1 publication Critical patent/EA026062B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36Opioid-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулыгде R, R, Rи Z раскрыты в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям. В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I обладают высоким сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), в частности к TAAR1. Эти соединения можно применять для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами и метаболических расстройств, таких как нарушения питания, диабет, осложнения диабета, ожирение, дислипидемия, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим алкокси, циано, низшим алкилом, замещенным атомом галогена, низшим алкилом, замещенным гидрокси, низшим алкокси, замещенным атомом галогена, или низшим алкокси, замещенным гидрокси;
либо представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, циано, низшим алкилом, замещенным атомом галогена, низшим алкилом, замещенным гидрокси, низшим алкокси, низшим алкокси, замещенным атомом галогена, или низшим алкокси, замещенным гидроксилом;
либо представляет собой пиримидин-2, 4 или 5-ил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим алкилом, замещенным гидрокси, или низшим алкилом, замещенным атомом галогена;
либо представляет собой пиразин-2-ил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим алкилом, замещенным атомом галогена, низшим алкилом, замещенным гидрокси или циано;
либо представляет собой 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, либо представляет собой тиазолил, необязательно замещенный низшим алкилом, замещенным атомом галогена;
К2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
К3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты.
Изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, в объем настоящего изобретения также включены таутомеры соединений формулы I.
В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I обладают высоким сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (ТААК; от англ. 1гаее аште а88ОС1а1ей гсесрЮгз). в частности к ТААК1.
Эти соединения можно применять для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами и метаболических расстройств, таких как нарушения питания, диабет, осложнения диабета, ожирение, дислипидемия, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункций гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
Некоторые из физиологических эффектов (т.е. сердечно-сосудистые эффекты, гипотензия, индукция седативного эффекта), описанных для соединений, которые могут связываться с адренергическими рецепторами (\УО 02/076950, νθ 97/12874 или ЕР 0717037), можно считать нежелательными побочными эффектами в случае лекарственных средств, нацеленных на лечение заболеваний центральной нервной системы, как раскрыто выше. Следовательно, желательно получить лекарственные средства, обладающие селективностью к рецептору ТААК1, по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты настоящего изобретения проявляют селективность к рецептору ТААК1 по сравнению с адренергическими рецепторами, в частности, высокой селективностью по сравнению с альфа1- и альфа2адренергическими рецепторами человека и крысы.
Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, дофамин, гистамин) играют важные роли в качестве нейротрансмиттеров в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и накопление, а также их расщепление и обратный захват после высвобождения жестко регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов ответственен за измененную функцию головного мозга после многих патологических состояний [2-5]. Второй класс эндогенных аминных соединений, так называемые следовые амины (ТА), значительно перекрывается с классическими биогенными аминами в отношении структуры, метаболизма и субклеточной локализации. ТА включают паратирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин и присутствуют в нервной системе млекопитающих в целом на более низких уровнях, чем классические биогенные амины [6].
- 1 026062
Нарушение их регуляции связано с различными психиатрическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и с другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль по типу мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами и нарушения питания [8,9].
Долгое время существование ТА-специфичных рецепторов предполагали лишь гипотетически на основании анатомически дискретных высокоаффинных ТА-связывающих сайтов в центральной нервной системе (ЦНС) людей и других млекопитающих [10, 11]. Соответственно, считали, что фармакологические эффекты ТА опосредованы хорошо известным механизмом классических биогенных аминов, посредством либо запуска их высвобождения, либо ингибирования их обратного захвата, либо перекрестной реакции с их рецепторными системами [9, 12, 13]. Эта точка зрения значительно изменилась с недавней идентификацией нескольких новых членов семейства рецепторов, сопряженных с О-белком (ОРСК; от англ. О-Рго1ет Соир1е6 КесерФт), представляющих собой рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами (ТААК; от англ. (тасе атше а88ос1а1е6 тесерФтв) [7, 14]. Существует 9 генов ТААК (включающих 3 псевдогена) у человека и 16 генов у мыши (включающих 1 псевдоген). Гены ТААК не содержат интронов (за единственным исключением, ТААК2 содержит 1 интрон) и расположены друг за другом на одном и том же хромосомном сегменте. Филогенетические отношения генов рецепторов в согласовании с углубленным сравнением подобия фармакофоров ОРСК и фармакологические данные позволяют предположить, что эти рецепторы образуют три отдельных подсемейства [7, 14]. ТААК1 находится в первом подклассе из четырех генов (ТААК1-4), высоко консервативных между людьми и грызунами. ТА активируют ТААК1 посредством Оа. Было показано, что нарушение регуляции ТА вносит вклад в этиологию различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, злоупотребление веществами, Болезнь Паркинсона, головная боль по типу мигрени, нарушения питания, метаболические расстройства, и, следовательно, лиганды ТААК1 обладают высоким потенциалом лечения этих заболеваний.
Таким образом, существует широкий интерес к расширению знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами.
Использованные ссылки:
1. Эеи1с1т ΑΎ. апс! Во1И, К Н. (1999) 1\1еиго(гапзт|Нег5 1п Рипс1атеп1а1 ΝβιίΓοεάβηοβ (2ПС| βΰη) (Ядтопс), Μ.ϋ., ΒΙοοιτι, Ρ.Ε., ίθηΰίβ, З.С., ВоЬег1з, 4Ι_, апс!
5яи1ге, Ι_.Κ, ес1з.), ρρ. 193-234, Асадетю Ргеаз;
2. \№>пд, МХ. апс! Ι_ϊοίηϊο, 4 (2001) Везеагсб апс1 1геа(теп( арргоасбеа (о е)ергез£1оп. ΝθΙ. Ββν. Иеигозсг 2, 343-351;
3. СаИааоп, А. е1 а1. (2001) 1п1егасйопа ЬеМ/ееп топоаггтез, д1и!ата1е, апс!
ΘΑΒΑ ίη зсЫгорНгеп1а: ηβνν βνίάβηοβ. Аппи. Ββν. Рбаппасо!. ΤοχΐοοΙ. 41, 237-260;
4. Тике, Р. апс! Βί33, 4 (2003) Весеп1 άβνβΙοριτιβηΐΒ ίη Ιήβ р6агтасо1од1са1 1геа1теп1 οί Рагк1пзоп'5 сИзеазе. ЕхреН Ορίη. Ιηνββίίρ. Эгида 12,1335-1352,
5. Саз1е11апоз, Р.Х. апс! Таппоск, В. (2002) Меигозаепсе οί аНепйопс)ейск/6урегас1м1у скзопДег: (бе аеагсИ Гог епс)ор6епо1уреа. Ыа1. Ββν. Меигозсг 3,
617-628;
6. υβάίη, Еаг1; ЗапсНег, МеПоп; ЕсШогз. Рзуспорпагтасо1оду Зепез, νοί. 1:
Тгасе Апгнпез апс! (бе Вга!П. [РгосеесПпдз οί а 31иду Сгоир а( (бе 1416 Аппиа!
- 2 026062
Меейпд οί 1Ие Атепсап СоНеде οί Меигорзус1юрагтасо1оду, 5ап ϋιιθη, Риег1о Ρίοο] (1976);
7. 1лпс1етапп, Ь. апе1 Ноепег, М. (2005) А гепа!ззапсе ίη 1гасе атюез ίηβρίΓθοΙ Ьу а ηονβί ОРСР ГатНу. Тгепбз ίη РЬаптасок За. 26, 274-281;
8. Вгапспек, Т.А. апс! В1аскЬигп, Т.Р. (2003) Тгасе атте гесер(огз аз 1агде1з Тог ηονβΙ (Ьегареийсз: 1едепс1, ту1Н апс1 Тас(. Сигг. Ορίη. Рпагтасок 3, 90-97;
9. Ргетоп!, Р.Т. е1 ак (2001) РоПомпд (бе (гасе οί е!из^е аттез. Ргос. ЫаЙ.
Асаск Зек и. 8. А. 98, 9474-9475;
10. Моиззеаи, ϋΌ. апс! ВиПепл/огШ, Р.Р. (1995) А Мдб-аТЯпКу [ЗН] (гур(ат1пе Ь|пс1|пд зйе ίη питап Ьга1п. Ргод. Вга1п Рез. 106, 285-291;
11. МсСогтаск, ϋ.Κ. е( ак (1986) Аи1огасйодгарп1С ΙοοθΙίζθίίοη οί 1гур1ат1пе Ыпейпд зйез ίη (бе га! апс! бод сеп!га1 пеп/оиз зуз!ет. Τ ΝβιίΓΟβοί. 6, 94-101;
12. Оуск, ЬЕ. (1989) Ре1еазе οί зоте епйодепоиз 1гасе аггнпез кгот га( з(па(а! зНсез ίη (бе ргезепсе апс1 аЬзепсе οί а топоатюе ох1с)азе ϊπΙίίΡΪΙΟΓ. Ι_ίίβ Зек 44, 1149-1156;
13. Рагкег, Е.М. апс! СиЬес1с1и, Ь.Х. (1988) Сотрагайуе еТес(з οί аплрбе(ат1пе, рбепу1е1бу1ат1пе апс1 ге1а1ес1 с1гидз оп бораггнпе βίίίυιχ, йорапгнпе ир1аке апс! ποζΐηάοί ЫпсОпд. У Рбагтасок Ехр. Тбег. 245, 199-210;
14. ипбетапп, 1_. е( ак (2005) Тгасе аггнпе аззоаа1ес1 гесер(огз (огт з1гис1ига11у апс) кипсйопаПу сйзйпс1 зиЫатШез οί по'/е! С рго(е1п-соир1ес1 гесер(огз.
Сепоггнсз 85, 372-385.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их применение для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, их получение и лекарственные средства на основе соединения в соответствии с изобретением при контроле или предупреждении заболеваний, таких как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства, обусловленные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как Болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами и метаболические расстройства, такие как нарушения питания, диабет, осложнения диабета, ожирение, дислипидемия, нарушения поглощения энергии и ассимиляции, расстройства и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройства сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.
Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются следующие показания: депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревога и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и диабет.
Как используют в данном описании, термин низший алкил означает насыщенную прямоцепочечную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.
Как используют в данном описании, термин низший циклоалкил означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Как используют в данном описании, термин низший алкил, замещенный атомом галогена, означает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.
Как используют в данном описании, термин низший алкил, замещенный гидрокси, означает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен гидрокси.
Как используют в данном описании, термин низший алкокси означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен посредством атома кислорода.
Термин атом галогена означает атом хлора, йода, фтора и брома.
Как используют в данном описании, термин низший алкокси, замещенный атомом галогена, означает алкоксигруппу, как определено выше, и где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.
Как используют в данном описании, термин низший алкокси, замещенный гидрокси, означает ал- 3 026062 коксигруппу, как определено выше, и где по меньшей мере один атом водорода замещен гидрокси.
Термин фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п.
Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы ΙΑ
ΝΗ
ΙΑ где К2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
К3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкокси, циано, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкил, замещенный гидроксилом, низший алкокси, замещенный атомом галогена, или низший алкокси, замещенный гидрокси;
η равно 1 или 2;
Ζ представляет собой атом водорода связь, -СН2- или -О-, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соединения:
- 4 026062 (5)-5- метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил )-1-фенил-1 Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-5-амино-1-(4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(4-метоксифенил )-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(4- фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразо л- 4карбоксамид, (5)-1-(3- фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразо л- 4карбоксамид, (5)-1-(4- цианофенил)-1\1-(4-(морфалин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамцд, (К)-1-(4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(3-цианофенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(4-бром-2-цианофенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол4-карбокеамид, (5)-1-(3- (дифторметокси)фенил)-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, (5)-1-(4- циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(4-циано-3-фторфен ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, (К)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, (5)-1-(4- (дифторметокси)фенил)-5-метил-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Нпиразол-4-карбокеамид, (5)-1-(4- (д ифторметокси)фенил)-3-метил-1\1-(4-( морфол и н-2-ил)фен ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, (5)-1-(4-цианофенил)-5-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (Р)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (Р5)-1-(4-дифторметокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4пирролидин-3-ил-фенил)-амид или (Р5)-1-(4-дифторметокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4пиперидин-3-ил-фенил)-амид.
- 5 026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы ΙΒ
где \=/ представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил;
К2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
К3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
К5 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, циано, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкокси, низший алкокси, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный гидрокси;
η равно 1 или 2;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соединения:
(3)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (8)-1-(5- цианопиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (3)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (3)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (3)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, (8)-Ν-(4-( морфол ин-2-ил)фенил)-1 -(4-(трифторметил)п и рид ин-2-ил)- 1Нпиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (3)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (3)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, (8)-1 -(З-фтор-б-(трифторметил)п и рид ин-2-ил)- М-(4-(морфолин-2ил)фени л)-1 Н-пиразол-4- карбоксамид, (3)-Г(2-хлорпиридин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (3)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, (8)-Ν-(4-( морфол ин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)п и рид ин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид или (δ)-Ν-(4-( морфол ин-2-ил)фенил)-1 -(б-(трифторметил)п и рид ин-3-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид.
- 6 026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формул 1С1, 1С2 и 1С3
где К2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
К3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, или низший алкил, замещенный гидрокси;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соединения:
(8)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-Шпиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид, (3)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (3)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид, (5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид, (3)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид или (5)-1-(б-циклопропилпиримидин-4-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид.
- 7 026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы ГО
где К2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
К3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
К7 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкил, замещенный гидроксилом или циано;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующие соединения (5)-Ν-(4-( морфол и н-2-ил)фенип)-1-(6-(трифторметил )п и разин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид, (5)-1-(6-метилпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(5-метилпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)- 1-(3-хлорп и разин-2-и л)- Ν- (4-(морфол ин-2-ил)фен ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид.
(5)-1-(5- цианопиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид.
(5)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-1\1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид.
(5)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-14-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (5)-1-(3- цианопиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид или (5)-14-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид.
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы ΙΕ
где К2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
К3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил,
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующее соединение:
(5)-1-(2,2-дифторбензо[Д][1,3]диоксол-5-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)· 1 Н-пиразол-4-карбоксамид.
- 8 026062
Следующее воплощение изобретения представляет собой соединения формулы ΙΡ
где К2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
К3 представляет собой атом водорода, амино или низший алкил;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например следующее соединение:
(8)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид.
Настоящие соединения формулы Ι и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например способами, описанными ниже, включающими следующие стадии:
отщепление защитной группы соединений формулы
с образованием соединения формулы I
и при желании преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтез соединений по изобретению представлен на приведенной ниже схеме 1 и в описании 55 конкретных примеров. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в последующем описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании выше, если не указано противоположное.
Более подробно соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакций известны специалистам в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена последовательностью, изображенной на схеме 1, тем не менее, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакций может быть свободно изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в цитируемых ссылках, в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
- 9 026062
где К1, К2, К3 и Ζ являются такими, как описано выше.
Стадия А. Образование амида может быть выполнено с помощью реакции сочетания между амином 2 и хлорангидридными соединениями 3-2 в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан (ДМЭ) или трет-бутилметиловый эфир (ТБМЭ), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих аминов 2 включают Ν-защищенные производные морфолина, такие как 2-а [СА8 1002726-96-6], производные пиперидина, такие как 2-Ь [СА8 875798-79-1], производные пирролидина, такие как 2-с [СА8 908334-28-1]. Предпочтительными являются следующие условия: триэтиламин в ТГФ при комнатной температуре в течение 18 ч.
При желании хлорангидридное соединение 3-2 может быть получено ίη δίΐιι из соответствующей карбоновой кислоты 3-1 путем обработки оксалилхлоридом или 1-хлор-Ы,Ы-2-триметилпропениламином в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ, ДМЭ или ТБМЭ, в присутствии катализатора, такого как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ). Предпочтительными являются следующие условия: дихлорметан при комнатной температуре в течение 1 ч.
Альтернативно, образование амида может быть выполнено с помощью реакции сочетания между амином 2 и карбоновыми кислотами 3-1 в присутствии реагента сочетания, такого как Ν,Νдициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС), О-бензотриазол-1-ил-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ), 2-1Н-бензотриазол1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,№,№тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких
- 10 026062 как ДМФ, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ, ДМЭ или ТБМЭ.
Предпочтительными являются следующие условия: НВТи с Ν-метилморфолином в ДМФ при 60°С в течение 18 ч.
Стадия А-1. Взаимодействие пиразольного промежуточного соединения 3-3 с арилгалогенидами в растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО) или ДМФ, при температуре от 0 до 150°С.
Предпочтительными являются следующие условия: ДМСО при 120°С в течение 1-20 ч.
Стадия В. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с минеральными кислотами, такими как НС1, Н2§04 или Н3РО4, или с органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или паратолуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, диоксан, МеОН, ЕЮН или Н2О, при температуре от 0 до 80°С.
Предпочтительными являются следующие условия: НС1 в диоксане при 60°С в течение 1-20 ч.
Выделение и очистка соединений.
Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, раскрытых в данном изобретении, можно выполнить, если это желательно, любым подходящим методом разделения или очистки, таким как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинацией этих методов. Конкретные иллюстрации подходящих методов разделения и выделения можно получить путем ссылки на примеры получения и примеры, приведенные ниже. Тем не менее, конечно, можно также использовать другие эквивалентные методы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I можно разделить, используя хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
Соли соединений формулы I.
Соединения формулы I являются основными и могут быть преобразованы в соответствующую соль присоединения кислоты. Это преобразование выполняют путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. В характерном случае свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают от 0 до 50°С. Полученная в результате соль выпадает в осадок спонтанно или может быть выделена из раствора растворителем меньшей полярности.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.
Пример 1.
(8)-5-метил-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
а) Получение (8)-трет-бутил-2-(4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин4-карбоксилата.
(8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (40 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,00), 5-метил1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (СА§ 91138-00-0) (37,8 мг, 187 мкмоль, экв.: 1,3) и НВТИ (81,8 мг, 216 мкмоль, экв.: 1,5) растворяли в ТГФ (2,00 мл), обрабатывали Ν-метилморфолином (43,6 мг, 47,4 мкл, 431 мкмоль, экв.: 3) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь наливали в воду (10 мл) и экстрагировали дважды ЕЮАс. Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (8 г силикагеля, элюент: гептан/ЕЮАс 2:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (120 мг, 74,5%).
Масс-спектрометрия (МС) с индуктивно-связанной плазмой (ИСП): 407,4 ([М+Н]+-1Ви).
- 11 026062
Ъ) Получение (§)-5-метил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорида.
(8)-трет-бутил-2-(4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (18,4 мг, 39,8 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в тетрагидрофуране (0,75 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (149 мкл, 597 мкмоль, экв.: 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением целевого соединения в виде беловатого твердого вещества (14,6 мг, 92%).
МС (ИСП): 363,5 ([М+Н]+).
Получение (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата.
Стадия а) (8)-2-(4-бромфенил)морфолин.
2,27 г (К8)-2-(4-бром-фенил)морфолина (СА8-1131220-82-0) разделяли на колонке ВЭЖХ СЫга1рак 1А (8x32 см), используя н-гептан/этанол (1:11) + 0,1% диэтаноламин (ΌΕΑ).
(8)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 7,6 мин до 9,4 мин.
Выход 0,97 г (42,9%) с энантиомерным избытком (ЭИ) 97,4%.
(К)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 9,8 мин до 13,9 мин.
Выход 0,99 г (43,6%) с ЭИ 97,4%.
Стадия Ъ) (8)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
(8)-2-(4-бром-фенил)морфолин (36,3 г, 150 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (23,3 г, 31,4 мл, 180 ммоль) в ТГФ (360 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (39,3 г, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ, концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали 1 М лимонной кислотой (2x100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали из гексана с получением 47,1 г (92%) (8)трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества.
МС (ИСП): 344,1 ([М+Н]+).
Стадия с) (8)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(8)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат (47 г, 137 ммоль), дифенилметанимин (29,9 г, 27,6 мл, 165 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ; от англ. 2,2'Ъ18(ФрЪепу1рЪо8рЫио)-1,Г-ЪшарЪ1Ьу1) (6,41 г, 10,3 ммоль) и Рй2(йЪа)3 (3,14 г, 3,43 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в безводном и деаэрированном толуоле (940 мл) и обрабатывали трет-бутилатом натрия (18,5 г, 192 ммоль). Темно-коричневую смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Желтокоричневую реакционную смесь разбавляли толуолом (700 мл), охлаждали до кт и экстрагировали дважды водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли 300 мл гексана, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали с получением оранжевого твердого вещества (68 г), которое очищали колоночной хроматографией (1,3 кг силикагеля, 20% этилацетат/гептан). Объединенные и концентрированные фракции суспендировали в гексане, перемешивали в течение 17 ч, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением 54,1 г (89%) желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 443,3 ([М+Н]+).
Стадия ά) (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (8)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (54,1 г, 122 ммоль), формиата аммония (116 г, 1,83 моль) и 5% Ρά/С (6,5 г, 3,06 ммоль) в метаноле (930 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органические фазы экстрагировали дважды 0,5 М НС1. Объединенные водные фазы подщелачивали 2 М ΝαΟΗ и экстрагировали дважды ДХМ. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 31,95 г беловатого твердого вещества.
МС (ИСП): 279,1 ([М+Н]+).
Пример 2.
(8)-5-амино-1-(4-фторфенил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида дигидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, используя 5-амино1-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (СА8 187949-90-2) вместо 5-метил-1-фенил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 382,2 ([М+Н]+).
- 12 026062
Пример 3.
(3)-1-(4-метоксифенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, используя 1-(4метокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (САЗ 138907-79-6) вместо 5-метил-1-фенил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 379,4 ([М+Н]+).
Пример 4.
(З)-1-(4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
a) (З)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат.
К раствору (З)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (50 мг, 180 мкмоль, экв.: 1,00), 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (САЗ 138907-81-0) (37,0 мг, 180 мкмоль, экв.: 1,00) и НВТи (102 мг, 269 мкмоль, экв.: 1,5) в ДМФ (4 мл) добавляли Ν-метилморфолин (54,5 мг, 59,2 мкл, 539 мкмоль, экв.: 3). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь наливали в 20 мл воды, экстрагировали дважды ЕЮАс, промывали соляным раствором, и органический слой высушивали над М§ЗО4 и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (колонка ЗШсус1е З1 20 г, от 20% до 25% ЕЮАс в гептане) с получением белого твердого вещества (43 мг, 51%).
МС (ИСП): 467,2 ([М+Н]+).
b) (З)-1-(4-фторфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид.
К суспензии (З)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилата (43 мг, 92,2 мкмоль, экв.: 1,00) в диоксане (200 мкл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (346 мкл, 1,38 ммоль, экв.: 15). Реакционную суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Суспензию охлаждали, разбавляли 3 мл диоксана, отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме.
Белое твердое вещество.
МС: 367,1 ([М+Н]+).
Пример 5.
(З)-1-(3-фторфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 4, используя 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, и путем нагревания при 60°С в течение 17 ч вместо комнатной температуры на стадии а).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 367,1 ([М+Н]+).
Получение 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Раствор этил-5-амино-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (САЗ 138907-70-7) (1,596 г, 6,4 ммоль, экв.: 1,00) и изопентилнитрита (1,13 г, 1,28 мл, 9,61 ммоль, экв.: 1,5) в ТГФ (41,6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Через 3 ч реакция прошла не полностью. К смеси добавляли дополнительно 0,2 эквивалента изопентилнитрита и перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. К этому твердому веществу
- 13 026062 добавляли гептан, и желтую суспензию фильтровали с получением светло-желтого твердого вещества, которое растворяли в ТГФ (20 мл) и МеОН (4,00 мл) и обрабатывали 1 М ЫОН (9,65 мл, 9,65 ммоль, экв.: 2). Смесь перемешивали в течение ночи. После добавления ЫОН раствор становился коричневым. К остатку добавляли воду и 1н. НС1 (рН: 1), эту водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом, полученные в результате органические слои объединяли и промывали соляным раствором, затем высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (880 мг, 88%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС: 205,0 ([М-Н]-).
Пример 6.
(8)-1-(4-цианофенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(4циано-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (СЛ8 1152945-21-5) вместо 1-(3-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 374,2 ([М+Н]+).
Пример 7.
(8)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (СА8 1247865-00-4) вместо 1-(3-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 8.
(8)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5циано-пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (СА8 1248081-54-0) вместо 1-(3-фторфенил)1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 375,3 ([М+Н]+).
Пример 9.
(8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5-бром- 14 026062 пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (САЗ 1249288-99-0) вместо 1-(3-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 430,1 ([М+Н]+).
Пример 10.
(8)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5-йодпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (САЗ 1373148-07-2) вместо 1-(3-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 476,1 ([М+Н]+).
Пример 11.
(З)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(5трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (САЗ 1006465-65-1) вместо 1-(3фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 418,2 ([М+Н]+).
Пример 12.
(К)-1-(4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 4, стадия а), используя (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (З)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и проводя реакцию при 60°С в течение 4 ч вместо 2 суток при комнатной температуре на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 367,1 ([М+Н]+).
Получение (К)-трет-бутил 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата.
Стадия а) (К)-2-(4-бромфенил)морфолин.
2,27 г (КЗ)-2-(4-бром-фенил)морфолина (САЗ-1131220-82-0) разделяли на колонке ВЭЖХ СЫга1рак ΙΑ (8 х 32 см), используя н-гептан/этанол (1:11) + 0,1% ΌΕΑ.
(З)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 7,6 мин до 9,4 мин.
Выход 0,97 г (42,9%) с ЭИ 97,4%.
(К)-2-(4-бром-фенил)морфолин: фракции собирали с 9,8 мин до 13,9 мин.
Выход 0,99 г (43,6%) с ЭИ 97,4%.
Стадия Ь) (К)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
(К)-2-(4-Бромфенил)морфолин (6 г, 24,8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,84 г, 5,19 мл, 29,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (6,49 г, 29,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при кт, концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали
- 15 026062
М лимонной кислотой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали из смеси гептан/этилацетат с получением 8,48 г (87%) (К)-третбутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
МС (ИСП): 344,1 ([М+Н]+).
Стадия с) (К)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(К)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат (5,4 г, 15,8 ммоль), дифенилметанимин (3,43 г, 3,17 мл, 18,9 ммоль), ΒΙΝΑΡ (737 мг, 1,18 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (361 мг, 0,39 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в безводном и деаэрированном толуоле (108 мл) и обрабатывали трет-бутилатом натрия (2,12 г, 22,1 ммоль). Темно-коричневую смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Желтокоричневую реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл), охлаждали до кт и экстрагировали дважды водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли 50 мл гексана, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали с получением желтого твердого вещества (7,4 г), которое очищали колоночной хроматографией (50 г силикагеля, от 5 до 15% этилацетат/гептан). Объединенные и концентрированные фракции суспендировали в гексане, перемешивали в течение 17 ч, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением 6,15 г (86%) желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 443,4 ([М+Н]+).
Стадия ά) (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (К)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (6 г, 13,6 ммоль), формиата аммония (12,8 г, 203 ммоль) и 5% Ρά/С (721 мг, 0,339 ммоль) в метаноле (103 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу экстрагировали дважды 0,5 М НС1. Объединенные водные фазы подщелачивали 2 М ΝαΟΗ и экстрагировали дважды ДХМ. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 3,04 г беловатого твердого вещества.
МС (ИСП): 279,1 ([М+Н]+).
Пример 13.
(8)-1-(3-цианофенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(3циано-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (СА8 345966-94-1) вместо 1-(3-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 374,2 ([М+Н]+).
Пример 14.
(8)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
а) (8)-Трет-бутил-2-(4-(1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
В круглодонной колбе на 100 мл (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (12,5 г,
44,9 ммоль, экв.: 1,00), 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (5,03 г, 44,9 ммоль, экв.: 1,00), НВТИ (25,5 г, 67,4 ммоль, экв.: 1,5) и Ν-метилморфолин (13,6 г, 14,8 мл, 135 ммоль, экв.: 3) объединяли с ДМФ (1250 мл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь наливали в 200 мл Н2О, экстрагировали ЕЮАс (2х) и промывали соляным раствором. Объединенные органические слои высушивали над М§804 и концентрировали в вакууме.
Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 8,8 г беловатого твердого вещества.
- 16 026062
МС (ИСП): 373,2 ([М+Н]+).
b) (§)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (8)-трет-бутил-2-(4-(1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (35 мг, 94,0 мкмоль, экв.: 1,00), 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (21,1 мг, 94,0 мкмоль, экв.: 1,00) и карбоната калия (26,0 мг, 188 мкмоль, экв.: 2) в ДМСО (600 мкл) перемешивали в течение 4 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, наливали в 5 мл воды, экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические фазы промывали соляным раствором, высушивали над М§§04 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество суспендировали в смеси гептан/ЕЮАс, 9:1 и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением 31 мг белого твердого вещества.
МС (ИСП): 518,2 ([М+Н]+).
c) (8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид.
К суспензии (§)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (30 мг, 58,0 мкмоль, экв.: 1,00) в диоксане (100 мкл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (217 мкл, 870 мкмоль, экв.: 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли 2 мл диоксана и охлаждали до комнатной температуры. Суспензию отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме с получением белого твердого вещества.
МС: 418,2 ([М+Н]+).
Пример 15.
(8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром4-хлорпиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 16.
(8)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром4-хлорпиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь) (побочный продукт примера 15 стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 428,2 ([М+Н]+).
Пример 17.
(8)-1-(4-бром-2-цианофенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5-бром2-фторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Светло-желтое твердое вещество.
- 17 026062
МС (ИСП): 454,1 ([М+Н]+).
Пример 18.
(8)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
a) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат.
В атмосфере Ν2 1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (СА§ 1342157-52-1) (0,785 г, 3,58 ммоль, экв.: 1,00) суспендировали в СН2С12 (4,00 мл). Добавляли по каплям 1-хлор-^№2триметилпропениламин (550 мг, 545 мкл, 4,12 ммоль, экв.: 1,15). Через 15 мин при кт реакционная смесь становилась коричневым раствором (хлорангидрид).
(8)-Трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (997 мг, 3,58 ммоль, экв.: 1) растворяли в СН2С12 (4,00 мл) и добавляли этилдиизопропиламин (1,16 г, 1,48 мл, 8,95 ммоль, экв.: 2,5). К этому раствору добавляли по каплям полученный выше раствор хлорангидрида, и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12 и 1 М раствором лимонной кислоты; органическую фазу высушивали над Мд§О4; фильтровали; затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 100 г, 5-60% ЕЮАс в гептане) с получением 1,71 г светло-желтой пены.
МС (ИСП): 480,1 ([М+Н]+).
b) (8)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид.
В атмосфере Ν2 (§)-трет-бутил-2-(4-(1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (1,520 г, 3,17 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в диоксане (3 мл). Добавляли по каплям 4 М НС1 в диоксане (11,9 мл, 47,5 ммоль, экв.: 15) (реакционная смесь становилась белой суспензией). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, и остаток высушивали в высоком вакууме.
Остаток перекристаллизовали в 200 мл ЕЮН (кипячение с обратным холодильником); растворитель выпаривали до тех пор, пока не осталось 40 мл ЕЮН; белую суспензию фильтровали с получением 1,05 г белого твердого вещества.
МС (ИСП): 380,2 ([М+Н]+).
Пример 19.
(8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром3-фтор-5-(трифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание в течение 22 ч вместо 4 ч при 120°С на стадии Ь).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 436,2 ([М+Н]+).
Пример 20.
(8)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-4- 18 026062 йодпиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание в течение 22 ч вместо 4 ч при 120°С на стадии Ь).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 384,2 ([М+Н]+).
Пример 21.
(8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(4дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 415,3 ([М+Н]+).
Получение 1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты: см. пример 26а-Ь.
Пример 22.
(8)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, используя 1-(3(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты на стадии а).
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 415,3 ([М+Н]+).
Получение 1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
a) Этил-1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
(3-(Дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид (4,2 г, 19,9 ммоль; СА8 479581-64-1) суспендировали в этаноле (80 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор этил-2-формил-3-оксопропаноата (2,87 г, 19,9 ммоль; СА8 80370-42-9) в этаноле (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (М§804) и выпаривали с получением оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в пентане (50 мл) и перемешивали при 35°С в течение 90 мин. Суспензию охлаждали в ледяной бане в течение 1 ч, твердое вещество фильтровали и промывали пентаном. После высушивания получили 5,12 г (91%) желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 283,1 ([М+Н]+).
b) 1-(3-(Дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
К раствору этил-1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5 г, 17,7 ммоль) в смеси ТГФ (100 мл), метанола (50 мл) и воды (50 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (2,23 г, 53,1 ммоль). Этот раствор нагревали до 80°С в течение 2 ч. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении. Добавляли раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой подкисляли добавлением 25% водной соляной кислоты (до кислого рН) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (М§804) и выпаривали с получением твердого вещества.
Это твердое вещество перемешивали в смеси гептана и этилацетата в течение 2 ч, отфильтровывали и высушивали с получением 1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества (3,5 г, 78%).
- 19 026062
Пример 23.
(8)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 3,4дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,1 ([М+Н]+).
Пример 24.
(8)-1-(4-циано-3-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,4дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии Ь).
Желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,3 ([М+Н]+).
Пример 25.
(8)-1-(2-циано-4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,4дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии Ь).
Светло-коричневое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,0 ([М+Н]+).
Пример 26.
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
а) Этил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
(4-(Трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид (229 мг, 1,0 ммоль; СА8 133115-72-7) суспендировали в этаноле (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор этил-2-формил-3-оксопропаноата (2,87 г, 19,9 ммоль; СА8 80370-42-9) в этаноле (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между раствором бикарбо- 20 026062 ната натрия и этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (М§§04) и выпаривали с получением желтых кристаллов (241 мг, 80%). Продукт использовали непосредственно для следующей стадии.
b) 1-(3-(Дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Суспензию этил-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (100 мг, 0,33 ммоль) в гидроксиде натрия (1,3 мл, 2,66 ммоль) разбавляли этанолом (0,2 мл) и перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Через 30 мин добавляли 0,5 мл этанола и перемешивание продолжали при 90°С в течение 1 ч. Эта смесь образует гель при охлаждении. Добавляли 1 мл воды и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Гель нагревали до 80°С, добавляли 1 мл воды, смесь экстрагировали два раза 1 мл этилацетатом для удаления некоторого остаточного исходного вещества.
Эту смесь подкисляли 25% водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом три раза. Органические слои объединяли, высушивали (М§§04) и выпаривали с получением беловатого твердого вещества (84 мг, 93%), которое показало слабую растворимость в органических растворителях.
c) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин4-карбоксилат.
(8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (60 мг, 0,216 ммоль), 1-(4(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (58 мг, 0,21 ммоль), НВТИ (123 мг, 0,325 ммоль) и Ν-метилморфолин (65 мг, 71 мкл, 0,65 ммоль) объединяли с ДМФ (2,5 мл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь наливали в 25 мл воды и экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над М§§04 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (20 г силикагеля, 30-50% этилацетат в гептане) с получением белого твердого вещества (66 мг, 57%).
МС (ИСП): 477,1 ([М-1Ви+Н]+), 533,1 ([М+Н]+).
б) (8)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид.
(8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в диоксане (0,5 мл) и добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 0,42 мл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 60°С. После охлаждения добавляли эфир, твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в вакууме при 60°С с получением (§)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамида гидрохлорида (46 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИСП): 433,2 ([М+Н]+).
Пример 27.
(К)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (4(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид вместо (4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а) и (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (8)-трет-бутил-2(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии с).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 415,2 ([М+Н]+).
Пример 28.
(8)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром6-этоксипиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии Ь).
- 21 026062
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 394,1 ([М+Н]+).
Пример 29.
(З)-1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (2,2дифторбензо[б][1,3]-диоксол-5-ил)гидразина гидрохлорид вместо 4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а).
Желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 429,3 ([М+Н]+).
Пример 30.
(З)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 18, используя 1-(5хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты на стадии а) и нагревание в течение 30 мин при 60°С вместо комнатной температуры на стадии Ь).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,1 ([М+Н]+).
Получение 1 -(5 -хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
a) Этил-1 -(5 -хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
В атмосфере Ν2 5-хлор-2-гидразинилпиримидин (200 мг, 1,38 ммоль, экв.: 1,00) объединяли с этанолом (15 мл). Добавляли 4 М НС1 в диоксане (346 мкл, 1,38 ммоль, экв.: 1,00) (реакционная смесь становилась бесцветным раствором) и реакционную смесь охлаждали до 0°С (реакционная смесь становилась белой суспензией). Добавляли раствор этил-2-формил-3-оксопропаноата (САЗ 80370-42-9) (199 мг, 1,38 ммоль, экв.: 1,00) в этаноле (2,6 мл) (реакционная смесь становилась темно-желтой суспензией) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель удаляли и реакционную смесь суспендировали в СН2С12, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 230 мг белого твердого вещества.
МС (ИСП): 253,0 ([М+Н]+).
b) 1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
В атмосфере Ν2 этил-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (230 мг, 910 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ТГФ (1,5 мл) и воде (0,8 мл). Добавляли 1 М раствор ЫОН в воде (1,18 мл, 1,18 ммоль, экв.: 1,3) (реакционная смесь становилась оранжевым раствором), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, затем разбавляли в воде. Раствор подкисляли 1 М раствором НС1 до рН 2; кислоту осаждали; смесь фильтровали и кек высушивали в вакууме с получением 89 мг беловатого твердого вещества.
Пример 31.
(З)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
а) трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
- 22 026062
В атмосфере Ν2 трет-бутил-3-оксобутаноат (387 мг, 406 мкл, 2,37 ммоль, экв.: 1,00), р-Т§0Н моногидрат (10 мг, 52,6 мкмоль, экв.: 0,0221) объединяли с ДЬдиметокси-Н^-диметилметанамином (337 мг, 376 мкл, 2,66 ммоль, экв.: 1,12) в микроволновом сосуде. Желтый раствор нагревали при 130°С в течение 15 мин. Полученный в результате темно-красный раствор концентрировали в вакууме и растворяли в ацетонитриле (1,8 мл). Добавляли триэтиламин (1,83 г, 2,5 мл, 18,1 ммоль, экв.: 7,61) и (4(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид (0,500 г, 2,37 ммоль, экв.: 1,00). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс; экстрагировали; органическую фазу высушивали над М§804; фильтровали; концентрировали в вакууме: 781 мг. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 70, от 5 до 15% ЕЮАс в гептане).
Желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 325,1 ([М+Н]+).
Дополнительно было выделено 65 мг трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-1Н-пиразол4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
МС (ИСП): 325,1 ([М+Н]+).
b) (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
В атмосфере Ν2 трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (0,100 г, 308 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ДХМ (5,00 мл). Добавляли триэтилсилан (343 мг, 468 мкл, 2,95 ммоль, экв.: 9,55) и ТФУ (696 мг, 468 мкл, 6,11 ммоль, экв.: 19,8) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 суток. Реагенты и растворитель выпаривали; высушивали в высоком вакууме. Остаток растирали в ДХМ (3 раза) и выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ (1,00 мл). Добавляли по каплям 1хлор-И^Д-триметилпропениламин (47,4 мг, 46,9 мкл, 355 мкмоль, экв.: 1,15). После 10 мин при кт добавляли раствор, содержащий (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (94,4 мг, 339 мкмоль, экв.: 1,1) и этилдиизопропиламин (120 мг, 153 мкл, 925 мкмоль, экв.: 3,00) в ДХМ (1,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12 и 1 М лимонной кислотой; органическую фазу высушивали над М§804; фильтровали; концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, 5-50% ЕЮАс в гептане) с получением 114 мг белого твердого вещества.
Хроматограмма по току выбранных ионов (Е1С; от англ. еХгайей ίοη сиггей): 527,5 (М-Н)-.
c) (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамида гидрохлорид.
В атмосфере Ν2 (8)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (0,144 г, 272 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в диоксане (0,5 мл). Добавляли по каплям 4 М НС1 в диоксане (1,02 мл, 4,09 ммоль, экв.: 15) (реакционная смесь становилась желтым раствором). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток растирали в СН2С12; фильтровали и высушивали в высоком вакууме с получением 124 мг белого твердого вещества.
МС (ИСП): 429,2 ([М+Н]+).
Пример 32.
(8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 31, используя третбутил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат, выделенный на стадии а), на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 429,2 ([М+Н]+).
- 23 026062
Пример 33.
(З)-1-(6-хлорпиразин-2-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 18, используя 1-(6хлорпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,1 ([М+Н]+).
Получение 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты: по аналогии с 1-(5хлорпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислотой (пример 30 а-Ь), используя 2-хлор-6гидразинилпиразина гидрохлорид вместо 5-хлор-2-гидразинилпиримидина на стадии а).
Пример 34.
(З)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-2(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил) на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+).
Пример 35.
(З)-1-(4-цианофенил)-5-метил^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 31, используя 4гидразинилбензонитрила гидрохлорид вместо (4-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида и метил-3-оксобутаноата вместо трет-бутил-3-оксобутаноата на стадии а).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 388,4 ([М+Н]+).
Пример 36.
(З)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,4дихлорпиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 2,5 ч при комнатной температуре на стадии Ь).
- 24 026062
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,0 ([М+Н]+).
Пример 37.
(8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-5(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии Ъ).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 419,0 ([М+Н]+).
Пример 38.
(8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-йод-6(трифторметил)пиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии Ъ).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 419,0 ([М+Н]+).
Пример 39.
(8)-1-(6-метилпиразин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-6метилпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии Ъ).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 365,2 ([М+Н]+).
Пример 40.
(8)-1-(5-метилпиразин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-5метилпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии Ъ).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 365,2 ([М+Н]+).
- 25 026062
Пример 41.
(8)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,3дихлорпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,0 ([М+Н]+).
Пример 42.
(8)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5бромпиразин-2-карбонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и 1 ч при 120°С на стадии Ь).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 376,1 ([М+Н]+).
Пример 43.
(8)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром4-метилпиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 365,2 ([М+Н]+).
Пример 44.
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-6(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+).
- 26 026062
Пример 45.
(8)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5-хлор-2(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+).
Пример 46.
(8)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2,5дихлорпиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 385,0 ([М+Н]+).
Пример 47.
(8)-1-(6-цианопиразин-2-ил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 6хлорпиразин-2-карбонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 376,1 ([М+Н]+).
Пример 48.
(8)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-4(трифторметил)пиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Беловатое твердое вещество.
МС (ИСП): 419,2 ([М+Н]+).
- 27 026062
Пример 49.
(К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 3,4дифторбензонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и (К)-трет-бутил-2-(4аминофенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и нагревание при 120°С в течение 24 ч на стадии Ь).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 392,3 ([М+Н]+).
Пример 50.
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-2(трифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 418,2 ([М+Н]+).
Пример 51.
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 5-бром2-(трифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 418,2 ([М+Н]+).
Пример 52.
(8)-1-(3-цианопиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 3хлорпиразин-2-карбонитрил вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 376,4 ([М+Н]+).
- 28 026062
Пример 53.
(8)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-хлор-5(трифторметил)пиразин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Светло-желтое твердое вещество.
МС (ИСП): 419,9 ([М+Н]+).
Пример 54.
(К§)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты фенил)амид (4-пирролидин-3 -ил-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (4(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид вместо 4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а) и трет-бутил-(К§)-3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоксилат вместо (8)-трет-бутил-2(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии с).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 399,16 ([М+Н]+).
Пример 55.
(К8)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-илфенил)амида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 26, используя (4(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорид вместо (4-(трифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а) и трет-бутил-(К8)-3-(4-аминофенил)пиперидино-1-карбоксилат вместо (Б)-трет-бутил2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии с).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 413,6 ([М+Н]+).
Пример 56.
(8)-1-(6-циклопропилпиримидин-4-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 4-хлор-6циклопропилпиримидин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 391,6 ([М+Н]+).
- 29 026062
Пример 57.
(8)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, используя 2-бром4-(трифторметил)тиазол вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии Ь).
Белое твердое вещество.
МС (ИСП): 424,4 ([М+Н]+).
Соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли присоединения обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (ТААК), в частности ТААК1.
Эти соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным в данном изобретении ниже.
Материалы и методы.
Конструирование экспрессионных плазмид ТААК и стабильно трансфицированные клеточные линии.
Для конструирования экспрессионных плазмид кодирующие последовательности ТААК 1 человека, крысы и мыши амплифицировали с геномной ДНК, по существу, как описано Ьтйетаии с! а1. [14]. Систему высокоточной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с корректирующей экзонуклеазной активностью (Коске ϋίαβηοδίίοδ) использовали при 1,5 мМ Мд2', и очищенные продукты ПЦР клонировали в клонирующем векторе рСК2.1-ТОРО (1иукгодеи), следуя инструкциям изготовителя. Продукты ПЦР субклонировали в векторе р1КЕ8пео2 (ΒΌ ОоШеск Ра1о Ако, СаНГогша), и последовательности экспрессионных векторов проверяли перед введением в клеточные линии.
Клетки НЕК293 (Американская коллекция типовых культур (АТСС) № СКЬ-1573) культивировали по существу, как описано Ьтйетапп е! а1. (2005). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий клетки НЕК293 трансфицировали экспрессионными плазмидами р1КЕ8пео2, содержащими кодирующие последовательности ТААК (описанные выше), с липофектамином 2000 (1пукгодеп) в соответствии с инструкциями изготовителя, и через 24 ч после трансфекции в культуральную среду добавляли 1 мг/мл 0418 (81дта, Вискк, 8\\к/ег1апй). После периода культивирования приблизительно 10 суток клоны выделяли, размножали и тестировали на реактивность по отношению к следовым аминам (все соединения приобретали в фирме 81дта) с помощью системы иммуноферментного анализа (ИФА) сАМР Вю1гак (Атегккат), следуя методу ИФА без ацетилирования, предложенному изготовителем. Моноклональные клеточные линии, проявляющие стабильную ЕС50 для периода культивирования 15 пассажей, использовали для всех последующих исследований.
Анализ связывания радиоактивного лиганда на ТААК1 крысы.
Получение мембранного препарата и связывание радиоактивного лиганда.
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие ТААК1 крысы, поддерживали при 37°С и 5% СО2 в модифицированной Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ; от англ. ОЫЬессо МойШей Еад1е Мейшт) с высоким содержанием глюкозы, содержащей фетальную сыворотку теленка (10%, инактивирована нагреванием в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицина (ОкЬсо). Клетки отделяли от культуральных флаконов, используя трипсин/этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), собирали, промывали дважды охлажденным во льду фосфатно-солевым буфером (ФСБ) (без Са2+ и Мд2'), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные осадки суспендировали в 20 мл буфера М-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота (ГЭПЭС)-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Ро1у1гоп (РТ 6000, Кшетакса) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000хд в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, и осадок ресуспендировали в 20 мл буфера ГЭПЭС-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1 мМ ЭДТА, используя Ро1у1гоп (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли, и конечный осадок ресуспендировали в ГЭПЭС-ЫаОН, содержащем 0,1 мМ ЭДТА, и гомогенизировали, используя Ро1у1гоп. В характерном случае аликвоты 2 мл мембранных препаратов хранили при -80°С. При каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Кй) посредством кривой насыщения. Радиоактивный лиганд ТААК1 3[Н](8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (описан в \УО 2008/098857) использовали при концентрации, равной вычисленному значению Кй, которое обычно составляет около 2,3 нМ, что
- 30 026062 приводит в результате к связыванию приблизительно 0,2% радиоактивного лиганда и специфичному связыванию, составляющему приблизительно 85% суммарного связывания. Неспецифичное связывание определяли как количество 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина, связанного в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали при широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в двух повторах. Тестируемые соединения (20 мкл/лунка) переносили в 96-луночный планшет с глубокими лунками (ТгеГГРаЬ) и добавляли 180 мкл буфера ГЭПЭС-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего МдС12(10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиоактивного лиганда 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина при концентрации 3,3/Кб в нМ и добавляли 500 мкл мембран (ресуспендированных при 50 мкг белка на 1 мл). 96-луночные планшеты с глубокими лунками инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Инкубации останавливали путем быстрого фильтрования через планшеты итйИег-96 (Раскагб йМгитеШ Сотрапу) и стеклянные фильтры ОР/С (Регкш Е1тег), предварительно замоченные на 1 ч в полиэтиленимине (0,3%) и промывали 3 раза 1 мл холодного связывающего буфера. После добавления 45 мкл сцинтилляятора Мюгокст! 40 (Регк1пЕ1тег) планшет итй11ег-96 запаивали, и через 1 ч считали радиоактивность, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов ТорСоип! (Раскагб 1п51гитеп1 Сотрапу).
Анализ связывания радиоактивного лиганда на ТААК1 мыши.
Получение мембранного препарата и связывание радиоактивного лиганда.
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие ТААК1 крысы, поддерживали при 37°С и 5% СО2 в среде ΌΜΕΜ с высоким содержанием глюкозы, содержащей фетальную сыворотку теленка (10%, инактивирована нагреванием в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицина (Οΐ-Ьсо). Клетки отделяли от культуральных флаконов, используя трипсин/ЭДТА, собирали, промывали дважды охлажденным во льду фосфатно-солевым буфером (ФСБ) (без Са2' и М§2+), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные осадки суспендировали в 20 мл буфера М-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновая кислота (ГЭПЭС)ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали с помощью Ро1у1гоп (РТ 6000, Кшетайса) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000/д в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали и осадок ресуспендировали в 20 мл буфера ГЭПЭС-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1 мМ ЭДТА, используя Ро1уйоп (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли, и конечный осадок ресуспендировали в ГЭПЭС-ЫаОН, содержащем 0,1 мМ ЭДТА, и гомогенизировали, используя Ро1уйоп. В характерном случае аликвоты 2 мл мембранных препаратов хранили при -80°С. При каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Кб) посредством кривой насыщения. Радиоактивный лиганд ТААК1 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5дигидро-оксазол-2-иламин (описан в \УО 2008/098857) использовали при концентрации, равной вычисленному значению Кб, которое обычно составляет около 0,7 нМ, что приводит в результате к связыванию приблизительно 0,5% радиоактивного лиганда и к специфичному связыванию, составляющему приблизительно 70% суммарного связывания. Неспецифичное связывание определяли как количество 3[Н](8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина, связанного в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали при широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в двух повторах. Тестируемые соединения (20 мкл/лунка) переносили в 96-луночный планшет с глубокими лунками (ТгеГГЬаЬ) и добавляли 180 мкл буфера ГЭПЭС-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего МдС12 (10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиоактивного лиганда 3[Н]-(§)-4[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина при концентрации 3,3/Кб в нМ и добавляли 500 мкл мембран (ресуспендированных при 60 мкг белка на мл). 96-луночные планшеты с глубокими лунками инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Инкубации останавливали путем быстрого фильтрования через планшеты итйИег-96 (Раскагб 1п8йитеп1 Сотрапу) и стеклянные фильтры ОР/С (Регк1п Е1тег), предварительно замоченные на 1 ч в полиэтиленимине (0,3%) и промывали 3 раза 1 мл холодного связывающего буфера. После добавления 45 мкл сцинтиллятора Мюгозсш! 40 (РегкшЕ1тег) планшет итйИег96 запаивали, и через 1 ч считали радиоактивность, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов ТорСошИ (Раскагб 1п51гитеп1 Сотрапу).
Соединения проявляют значение К1 (мкМ) у мыши или крысы на ТААК1 в диапазоне менее 0,2 мкМ, как показано в таблице.
- 31 026062
Пример К, (мкМ) мышь/крыса Пример К, (мкМ) мышь/крыса Пример К, (мкМ) мышь/крыса
1 0,0086/ 0,229 20 0,0041 / 0,0059 39 0,0088/ 0,0435
2 0,0144/ 0,4014 21 0,0017/ 0,004 40 0,0119/ 0,1258
3 0,0025/ 0,0165 22 0,001 / 0,0014 41 0,0275/ 0,0814
4 0,0007/ 0,0033 23 0,0041/ 0,007 42 0,0199/ 0,0326
5 0,0015/ 0,0039 24 0,0175/ 0,0154 43 0,0554/ 0,315
6 0,0028/ 0,007 25 0,0082/ 0,0078 44 0,0099/ 0,0041
7 0,0016/ 0,0046 26 0,0007 0,0005 45 0,0214/ 0,0059
8 0,0089/ 0,0147 27 0,0013/ 0,001 46 0,0031/ 0,0056
9 0,0017/ 0,0043 28 0,0008/ 0,0022 47 0,0195/ 0,0345
10 0,0012/ 0,0041 29 0,0023/ 0,0014 48 0,0531/ 0,1486
11 0,0023/ 0,0023 30 0,0166/ 0,1352 49 0,0049/ 0,0033
12 0,0012/ 0,0011 31 0,0013/ 0,045 50 0,0077/ 0,0038
13 0,0023/ 0,0072 32 0,0008/ 0,0002 51 0,0064/ 0,0048
14 0,0013/ 0,0019 33 0,0032/ 0,0068 52 0,0179/ 0,0451
15 0,0016/ 0,0036 34 0,0054/ 0,0035 53 0,0082/ 0,0038
16 0,0035/ 0,0029 35 0,0601/ 0,167 54 0,0016/ 0,0011
17 0,0021 / 0,0015 36 0,0086/ 0,0054 55 0,002/ 0,003
18 0,001/ 0,0029 37 0,0615/ 0,0931 56 0,0051/ 0,0052
19 0,0135/ 0,016 38 0,0075/ 0,0059 57 0,0019/ 0,0011
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Тем не менее, введение можно выполнять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I можно обрабатывать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Тем не менее, в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвер- 32 026062 жденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие вещества, обладающие терапевтической ценностью.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом изобретения, как и способ их получения, включающий приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и при желании одного или более других веществ, обладающих терапевтической ценностью, в форму галенова препарата вместе с одним или более терапевтически инертных носителей.
Наиболее предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются показания, включающие расстройства центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревоги и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и диабет.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть отрегулирована по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг соединения общей формулы I в сутки или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в разделенных дозах, и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это считают показанным.
Препарат в виде таблетки (влажная грануляция).
П.п. Ингредиенты 5 мг мг/таблетка
25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Лактоза безводная СГС 125 105 30 150
3. 5(а-Кх 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Способ получения.
1. Смешивают пп.1, 2, 3 и 4 и гранулируют с дистиллированной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее оборудование для измельчения.
4. Добавляют п.5 и смешивают в течение 3 мин; прессуют на подходящем прессе. Препарат в виде капсулы.
П.п. Ингредиенты 5 мг мг/капсула
25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Г идрат лактозы 159 123 148 ___
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Способ получения.
1. Смешивают пп.1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Смешивают пп.4, 5 и смесь в течение 3 мин.
3. Заполняют в подходящую капсулу.
- 33 026062
1. Соединение формулы

Claims (18)

  1. где К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, С47-алкилом, С3С6-циклоалкилом, С47-алкокси, циано, С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена, С1-С7-алкилом, замещенным гидрокси, С47-алкокси, замещенным атомом галогена, или С47-алкокси, замещенным гидрокси, либо представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил, необязательно замещенный атомом галогена, С1С7-алкилом, С36-циклоалкилом, циано, С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена, С47-алкилом, замещенным гидроксилом, С47-алкокси, С47-алкокси, замещенным атомом галогена, или С47алкокси, замещенным гидроксилом, либо представляет собой пиримидин-2, 4 или 5-ил, необязательно замещенный атомом галогена, С1С7-алкилом, С36-циклоалкилом, С1-С7-алкилом, замещенным гидрокси, или С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена, либо представляет собой пиразин-2-ил, необязательно замещенный атомом галогена, С47алкилом, С36-циклоалкилом, С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена, С47-алкилом, замещенным гидрокси или циано, либо представляет собой 2,2-дифторбензо[4][1,3]диоксол-5-ил, либо представляет собой тиазолил, необязательно замещенный С1-С7-алкилом, замещенным атомом галогена;
    К2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил;
    К3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы ΙΑ по п. 1 где К2 представляет собой атом водорода или Ц-С7-алкил;
    К3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
    К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, Ц-С7-алкил, С36-циклоалкил, С1-С7-алкокси, циано, С]-С--алкил. замещенный атомом галогена, С47-алкил, замещенный гидроксилом, С47алкокси, замещенный атомом галогена, или С47-алкокси, замещенный гидрокси;
    η равно 1 или 2;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, представляющее собой следующие соединения:
    (8)-5-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-5-амино-1-(4-фторфенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(3-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-цианофенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (К)-1-(4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(3-цианофенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-бром-2-цианофенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
    - 34 026062 (8)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-циано-3-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(2-циано-4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (К)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-5-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-цианофенил)-5-метил-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (К§)-1 -(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3 -илфенил)амид или (К§)-1-(4-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)амид.
  4. 4. Соединение формулы ΙΒ по п.1 где \^=/ представляет собой пиридин-2, 3 или 4-ил;
    К2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил;
    К3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
    К5 представляет собой атом водорода, атом галогена, Ц-С7-алкил, С36-циклоалкил, циано, С17алкил, замещенный атомом галогена, Ц-С7-алкил, замещенный гидрокси, С1-С7-алкокси, С1-С7-алкокси, замещенный атомом галогена, С17-алкокси, замещенный гидрокси;
    η равно 1 или 2;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 или 4, представляющее собой следующие соединения:
    (8)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-йодпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(2-бромпиридин-4-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(
  6. 6-метоксипиридин-2-ил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, (8)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(6-этоксипиридин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (8)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
    К3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
    К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С7-алкил, С36-циклоалкил, С1-С7-алкил, замещенный атомом галогена, или С1-С7-алкил, замещенный гидрокси;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 35 026062
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 или 6, представляющее собой следующие соединения: (8)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(4-метилпиримидин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(6-циклопропилпиримидин-4-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
  8. 8. Соединение формулы ГО по п.1 где К2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил;
    К3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
    К7 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С7-алкил, С36-циклоалкил, С1-С7-алкил, замещенный атомом галогена, С17-алкил, замещенный гидроксилом или циано;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1 или 8, представляющее собой следующие соединения: (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(6-метилпиразин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-метилпиразин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-цианопиразин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(6-цианопиразин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, (8)-1-(3-цианопиразин-2-ил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид или (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
  10. 10. Соединение формулы ΙΕ по п.1 где К2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил;
    К3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1 или 10, представляющее собой (8)-1-(2,2дифторбензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
  12. 12. Соединение формулы ΙΡ по п.1
    - 36 026062 где К2 представляет собой атом водорода или С1-С7-алкил;
    К3 представляет собой атом водорода, амино или С1-С7-алкил;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1 или 12, представляющее собой (З)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)1-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, обладающая хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами ТААК1, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, применяемая при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве соединений, обладающих хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами ТААК1.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-13 при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, метаболических расстройств, нарушений питания, диабета, осложнений диабета, ожирения, дислипидемии, нарушений потребления энергии и ассимиляции, расстройств и дисфункции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
EA201590454A 2012-09-14 2013-09-11 Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона EA026062B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12184360 2012-09-14
PCT/EP2013/068769 WO2014041007A1 (en) 2012-09-14 2013-09-11 Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590454A1 EA201590454A1 (ru) 2015-09-30
EA026062B1 true EA026062B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=47044779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590454A EA026062B1 (ru) 2012-09-14 2013-09-11 Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9487501B2 (ru)
EP (1) EP2895477B1 (ru)
JP (2) JP2015531782A (ru)
KR (1) KR101706486B1 (ru)
CN (2) CN107903251A (ru)
AR (1) AR092537A1 (ru)
AU (1) AU2013314388B2 (ru)
BR (1) BR112015004511B1 (ru)
CA (1) CA2882821C (ru)
CL (1) CL2015000580A1 (ru)
CR (1) CR20150087A (ru)
DK (1) DK2895477T3 (ru)
EA (1) EA026062B1 (ru)
ES (1) ES2654653T3 (ru)
HK (2) HK1252981A1 (ru)
HR (1) HRP20171981T1 (ru)
HU (1) HUE037689T2 (ru)
IL (1) IL237332B (ru)
LT (1) LT2895477T (ru)
MA (1) MA37944B2 (ru)
MX (1) MX363362B (ru)
MY (1) MY178667A (ru)
NO (1) NO2895477T3 (ru)
NZ (1) NZ705154A (ru)
PE (1) PE20150735A1 (ru)
PH (1) PH12015500489A1 (ru)
PL (1) PL2895477T3 (ru)
PT (1) PT2895477T (ru)
RS (1) RS56747B1 (ru)
SG (1) SG11201501958QA (ru)
SI (1) SI2895477T1 (ru)
TW (1) TWI610926B (ru)
UA (1) UA113776C2 (ru)
WO (1) WO2014041007A1 (ru)
ZA (1) ZA201501126B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101800594B1 (ko) * 2014-07-30 2017-11-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 미량 아민 결합 수용체(taar) 조절제로서 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 또는 3-아미노크로만-7-일 유도체
HUE050986T2 (hu) 2016-03-17 2021-01-28 Hoffmann La Roche 5-etil-4-metil-pirazol-3-karboxamid származék, amely TAAR-agonista aktivitású
WO2018112420A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
PE20212178A1 (es) 2019-04-09 2021-11-09 Hoffmann La Roche Compuestos de hexahidro-1h-pirazino[1,2-a]pirazina para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria
WO2022262855A1 (zh) * 2021-06-18 2022-12-22 上海拓界生物医药科技有限公司 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152245A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Katrin Groebke Zbinden Substituted benzamides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
TW201236685A (en) * 2010-11-11 2012-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd New pyrazole amide derivatives
US9073911B2 (en) 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152245A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Katrin Groebke Zbinden Substituted benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015500489B1 (en) 2015-04-20
PT2895477T (pt) 2017-12-29
EA201590454A1 (ru) 2015-09-30
HUE037689T2 (hu) 2018-09-28
US20150218131A1 (en) 2015-08-06
KR20150054947A (ko) 2015-05-20
UA113776C2 (xx) 2017-03-10
US9487501B2 (en) 2016-11-08
HK1252981A1 (zh) 2019-06-06
CN107903251A (zh) 2018-04-13
LT2895477T (lt) 2018-01-25
BR112015004511B1 (pt) 2022-08-02
KR101706486B1 (ko) 2017-02-13
ES2654653T3 (es) 2018-02-14
AR092537A1 (es) 2015-04-22
MY178667A (en) 2020-10-20
NO2895477T3 (ru) 2018-03-31
WO2014041007A1 (en) 2014-03-20
JP6529998B2 (ja) 2019-06-12
SI2895477T1 (en) 2018-02-28
ZA201501126B (en) 2016-01-27
JP2017122103A (ja) 2017-07-13
IL237332A0 (en) 2015-04-30
CR20150087A (es) 2015-04-06
TW201425308A (zh) 2014-07-01
PL2895477T3 (pl) 2018-03-30
MX363362B (es) 2019-03-21
AU2013314388A1 (en) 2015-03-05
CN104619700A (zh) 2015-05-13
HRP20171981T1 (hr) 2018-02-09
AU2013314388B2 (en) 2016-07-14
IL237332B (en) 2018-07-31
CA2882821C (en) 2018-05-22
RS56747B1 (sr) 2018-03-30
CA2882821A1 (en) 2014-03-20
SG11201501958QA (en) 2015-04-29
PE20150735A1 (es) 2015-05-17
EP2895477A1 (en) 2015-07-22
JP2015531782A (ja) 2015-11-05
BR112015004511A2 (pt) 2017-07-04
MX2015002900A (es) 2015-06-03
MA37944B2 (fr) 2017-10-31
HK1206720A1 (en) 2016-01-15
PH12015500489A1 (en) 2015-04-20
TWI610926B (zh) 2018-01-11
MA37944A1 (fr) 2016-04-29
EP2895477B1 (en) 2017-11-01
BR112015004511A8 (pt) 2021-11-03
DK2895477T3 (en) 2018-01-15
NZ705154A (en) 2018-03-23
CL2015000580A1 (es) 2015-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2717873B1 (en) Pyrazole derivatives
AU2016245914B2 (en) Bicyclic quinazolinone derivatives
KR101421852B1 (ko) 카세인 키나제 억제제로서의 이미다졸 유도체
AU2007292155B2 (en) Imidazole derivative
CA2617654A1 (en) Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
JP6529998B2 (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのtaar調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM