[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA013003B1 - Антагонисты рецептора глюкагона, их получение и терапевтическое применение - Google Patents

Антагонисты рецептора глюкагона, их получение и терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA013003B1
EA013003B1 EA200700027A EA200700027A EA013003B1 EA 013003 B1 EA013003 B1 EA 013003B1 EA 200700027 A EA200700027 A EA 200700027A EA 200700027 A EA200700027 A EA 200700027A EA 013003 B1 EA013003 B1 EA 013003B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzoylamino
propionic acid
yloxy
isomer
racemic
Prior art date
Application number
EA200700027A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700027A1 (ru
Inventor
Скотт Юджин Коннер
Госинь Чжу
Цзяньке Ли
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200700027A1 publication Critical patent/EA200700027A1/ru
Publication of EA013003B1 publication Critical patent/EA013003B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение раскрывает новые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают активностью антагониста или обратного агониста рецепторов глюкагона, а также способы получения таких соединений. В другом варианте изобретение раскрывает фармацевтические композиции, которые включают соединения формулы (I), а также способы применения таких соединений и композиций для лечения диабетического или другого связанного с глюкагоном расстройства метаболизма и т.п.

Description

Данная патентная заявка заявляет приоритет по предыдущей патентной заявке № 60/579362, поданной 14 июня 2004 г.
Данное изобретение относится к соединениям, которые представляют собой антагонисты или обратные агонисты рецептора глюкагона, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат, а также к применению указанных соединений и композиций в лечении человека или животного. Данные соединения демонстрируют высокое сродство и избирательное связывание с рецептором глюкагона и как таковые являются полезными в лечении расстройств, которые отвечают на модулирование рецепторов глюкагона, таких как диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства и т. п.
Глюкагон представляет собой ключевой гормональный агент, который в сотрудничестве с инсулином опосредует гомеостатическое регулирование количества глюкозы в крови. Глюкагон в основном действует путем стимуляции определенных клеток (важными среди них являются клетки печени) для высвобождения глюкозы при снижении уровней глюкозы. Действие глюкагона противоположно действию инсулина, который побуждает клетки захватывать и хранить глюкозу каждый раз, когда уровни глюкозы в крови возрастают. Глюкагон и инсулин представляют собой пептидные гормоны. Глюкагон вырабатывается в островковых альфа-клетках поджелудочной железы, и инсулин вырабатывается в островковых бета-клетках. Глюкагон оказывает свое действие путем связывания и активации рецептора глюкагона, который является членом ветви глюкагона-секретина 7-трансмембранного семейства сочетайного с С-белком рецептора. Функция рецептора осуществляется путем активации системы второго мессенджера аденилилциклазы, что приводит к увеличению уровней цАМФ. Рецептор глюкагона или природные варианты рецептора могут обладать внутренней конститутивной активностью ίη νίίτο, а также ίη νίνο (т.е. активность в отсутствие агониста). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать указанную активность.
Сахарный диабет представляет собой распространенное нарушение метаболизма глюкозы. Заболевание характеризуется гипергликемией и может быть классифицировано как диабет 1 типа, инсулинзависимая форма, или диабет 2 типа, или инсулиннезависимая форма. У больных с диабетом 1 типа присутствует гипергликемия и гипоинсулинемия и традиционное лечение данной формы заболевания представляет собой введение инсулина. Однако у некоторых пациентов с диабетом 1 или 2 типа абсолютно или относительно повышенные уровни глюкагона продемонстрировано способствуют возникновению гипергликемии. Как у здоровых контрольных животных, а также на животных моделях диабета 1 типа и 2 типа устранение глюкагона из кровеносного русла с помощью селективных и специфичных антител приводило к уменьшению выраженности гликемии. Мыши с гомозиготным удалением рецептора глюкагона демонстрируют повышенную переносимость глюкозы. Также ингибирование рецептора глюкагона экспрессии, с использованием антисмысловых олигонуклеотидов облегчает диабетический синдром у мышей 6Ь/6Ь. Исследования указывают на то, что угнетение глюкагона или действие антагониста глюкагона может быть полезным в качестве дополнения к традиционному лечению гипергликемии у больных диабетом. Действие глюкагона может угнетаться путем введения антагониста или обратного агониста, т.е. субстанции, которая ингибирует или препятствует конститутивным или индуцированным глюкагоном реакциям, опосредованным рецептором глюкагона.
В нескольких публикациях раскрываются пептиды, которые заявляются в качестве антагонистов глюкагона. Пептидные антагонисты пептидных гормонов часто являются мощными; однако, в целом известно, что они не могут быть введены перорально из-за разложения под действием физиологических ферментов и слабого распределения ίη νίνο. Поэтому в целом предпочтительными являются подходящие для перорального применения непептидные антагонисты пептидных гормонов.
В последние годы появилось множество публикаций, сообщающих о непептидных агентах, которые действуют на уровни рецептора глюкагона. Так, \УО 03/048109 раскрывает арильные соединения, замещенные этиламидной группой, в качестве антагонистов рецептора глюкагона, \¥О 2004/002480 раскрывает арильные соединения, замещенные этиленаминогруппой, в качестве антагонистов рецептора глюкагона, и публикация КитикШакштуа и др. Вюогдашс & Ме6кта1 Сйешщйу Ьейетк, том 14, 2004, с.20472050, раскрывает биарильные соединения, замещенные этидамидной или феноксиацетиламидной группой, в качестве антагонистов рецептора глюкагона. Несмотря на большое количество средств для лечения заболеваний, в которых задействован глюкагон, существующим способам лечения присущ один или больше недостатков, в том числе низкая или неполная эффективность, неприемлемые побочные эффекты и противопоказания для некоторых групп пациентов. Таким образом, продолжает существовать потребность в усовершенствованном способе лечения с использованием альтернативных или усовершенствованных фармацевтических агентов, которые модулируют активность рецепторов глюкагона и лечат заболевания, при которых пациент может получить пользу от модулирования рецептора глюкагона. Данное изобретение обеспечивает такой вклад в уровень техники на основе открытия того, что новый класс соединения обладает высоким сродством, избирательной и мощной ингибирующей активностью на уровне рецептора глюкагона. Данное изобретение является отличным в конкретных структурах и их активности.
- 1 013003
Краткое описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Υ представляет собой -О- или -8-;
О, Ό, X и Т независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательными заместителями, как показано в данном описании) или азот (необязательно замещенный кислородом), при условии, что не более двух из О, Ό, X и Т представляют собой азот;
К1 представляет собой -Н, -ОН, или -галоген;
К2 представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена);
КЗ и К4 независимо выбраны из группы, которая состоит из -Н, галогена, -СХ~, -ОН, -(С1С7)алкокси, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) или -(С2-С7)алкенила;
К5 выбран из группы, состоящей из -Н, -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила, -фенила, -фенил-фенил-(С1-С12)алкила, -арила, -арил-(С1-С12)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С12)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -арил-(С2-С10)алкенила, гетероарил-(С2-С10)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкинила, -арил-(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2-С12)алкинила; и где -(С1-С12)алкил, -(С3-С12)циклоалкил, -фенил, -фенил-фенил-(С1-С12)алкил, арил, -арил-(С1-С12)алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С12)алкил, гетероциклоалкил, -(С2-С12)алкенил, -(С3-С12)циклоалкенил, -арил-(С2-С10)алкенил, гетероарил-(С2-С10)алкенил, -(С2-С12)алкинил, -(С3-С12)циклоалкинил, -арил(С2-С12)алкинил, гетероарил-(С2-С12)алкинил, каждый независимо необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1-С7)алкил-СООК12, -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, -С(О)К12, -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -ЫК12С(О)К12, -ΝΚ128Ο2Κ12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(ОЖК12Д;
К6 и К7 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -гидрокси, -ΟΝ, -(С1-С7)алкокси, -(С2-С7)алкенила, -(С1-С10)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила, формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси;
при условии, что если Ό представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к О, и при условии, что если X представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к X;
где К6 и К7 необязательно могут образовывать 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо необязательно может содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо необязательно может быть замещено от одного до четырех атомов галогена;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -С^ нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, арил, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарил, гетероарил-(С1-С7)алкила, арилокси,
-С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -ЯК12С(О)К12, -ЯК128О2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12, -О(С2-С7)алкенила и -8(О)^(К12)2; и где -(С1-С7)алкил, -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкил, арил, -арил-(С1-С7)алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С7)алкил, арилокси и
-О(С2-С7)алкенил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила, -(С1-С7)алкил-С(О)ОК12, -(С1-С7)алкоксила, -(С3-С7)циклоалкила, гетероциклоалкила, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -ХК12с(о)К12, -\1<128О:1<12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(О)^(К12)2;
К10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), циклоалкила, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С7)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, -арил-(С2-С10)алкенила, гетероарил-(С2-С10)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкинила, -арил-(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2-С12)алкинила;
- 2 013003
К11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где А, О и Е независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательными заместителями, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из А, О и Е представляют собой азот; при условии, что если А представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к А, и при условии, что если О представляет собой азот, то К8, К9 и Κ44 не присоединены к О, и при условии, что если Е представляет собой азот, то К8, К9 и Κ44 не присоединены к Е,
К13
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где т представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3, и если т представляет собой 0, то (СН2)т представляет собой связь и
К13 где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, при условии, что если Ό представляет собой азот, то Κ41 не присоединен к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то Κ41 не присоединен к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К11 не присоединен к О, и при условии, что если X представляет собой азот, то К11 не присоединен к X;
Κ42 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и арила;
Κ43 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), фенила и -(С2-С7)алкенила; и
Κ44 представляет собой независимо в каждом положении водород, галоген, или -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена).
Данное изобретение обеспечивает соединения, которые являются полезными в качестве антагонистов или обратных агонистов рецептора глюкагона. Кроме того, данное изобретение обеспечивает соединения, которые представляют собой селективные антагонисты или обратные агонисты рецептора глюкагона в сравнении с рецептором родственного глюкагону пептида 1 (ОЬР-1). Данное изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Благодаря взаимодействию с рецептором глюкагона данные соединения полезны в лечении широкого спектра заболеваний и состояний, при которых взаимодействие с рецептором глюкагона приносит пользу пациенту. Такие заболевания и состояния определяются в данном описании как «диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства». Специалист в данной области способен идентифицировать «диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства» по вовлечению опосредованного рецептором глюкагона путем проведения сигналов в патофизиологию заболевания или в гомеостатическую реакцию на заболевание. Таким образом, соединения могут найти применение, например, для профилактики, лечения или облегчения заболеваний или состояний или связанных с ними симптомов или последствий эндокринологической системы, центральной нервной системы, периферической нервной системы: сердечно-сосудистой системы, системы легких и системы желудочно-кишечного тракта, при уменьшении или устранении одного или больше нежелательных побочных эффектов, связанных с существующими средствами лечения. «Диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства» включают, не ограничиваясь ими, диабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипергликемию, гиперинсулинемию, гибель бета-клеток, улучшение функционирования бетаклеток путем восстановления реакции первой фазы, «обеденную» гипергликемию (после приема пищи), предупреждение апоптоза, отклонения уровней глюкозы натощак, метаболический синдром, гипогликемию, гипер- и гипокалиемию, нормализацию уровней глюкагона, улучшение соотношения «липопротеины низкой плотности/липопротеины высокой плотности», уменьшение перекусывания, расстройства аппетита, снижение веса, поликистозный синдром яичников, ожирение как следствие диабета, латентный аутоиммунный диабет у взрослых, инсулит, трансплантацию островков, диабет у детей, гестационный
- 3 013003 диабет, поздние осложнения диабета, микро- и макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, нейропатию, язвы диабетической стопы, сниженную перистальтику кишечника в результате введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки (нарушение всасывания после резекции тонкой кишки), глаукому, постхирургический стресс, уменьшение поражения тканей органов, вызванных реперфузией тока крови после ишемии, ишемическое повреждение сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смерть, антиапоптоз, заживление ран, нарушенную переносимость глюкозы, синдромы инсулинорезистентности, синдром X, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагономы, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гипертрофию сердца, расстройства желудочно-кишечного тракта, ожирение, диабет как следствие ожирения, диабетическую дислипидемию и т.д.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, для применения в ингибировании рецептора глюкагона, для применения в ингибировании опосредованной рецептором глюкагона реакции клеток у млекопитающего, для применения в уменьшении уровня гликемии у животного, для применения в лечении заболевания, которое вызвано избыточным содержанием глюкагона, для применения в лечении диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего, а также для лечения диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца, инсульта, нейропатии и заживления ран. Таким образом, способы по данному изобретению включают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I).
Данное изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента для ингибирования рецептора глюкагона, для производства медикамента для ингибирования опосредованной рецептором глюкагона клеточной реакции у млекопитающего, для производства медикамента для применения в уменьшении уровня гликемии у животного, для производства медикамента для применения в лечении заболевания, которое вызвано избыточным содержанием глюкагона, для производства медикамента для применения в лечении диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего, а также для производства медикамента для лечения диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца, инсульта, нейропатии и заживления ран.
Данное изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения состояний, вызванных избыточным содержанием глюкагона у млекопитающего; способ ингибирования рецептора глюкагона у млекопитающего; способ ингибирования опосредованной рецептором глюкагона клеточной реакции у млекопитающего; способ уменьшения уровня гликемии у животного; способ лечения диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего; способ профилактики или лечения диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца, инсульта, нейропатии и плохого заживления ран; причем указанные способы включают введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, ингибирующего рецептор глюкагона количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества, адаптированную для применения в ингибировании рецептора глюкагона; адаптированную для применения в ингибировании опосредованных рецептором глюкагона клеточных реакций; адаптированную для применения в уменьшении уровня гликемии у млекопитающего; адаптированную для применения в лечении диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего; адаптированную для применения в профилактике или лечении диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца, инсульта, нейропатии и заживления ран.
Соединение или соль по данному изобретению дополнительно обеспечивает диагностический агент для идентификации пациентов с дефектом рецептора глюкагона в качестве лечения повышенной секреции желудочной кислоты, а также для устранения сниженной перистальтики кишечника в результате введения глюкагона. Изобретение также обеспечивает способ лечения расстройств или заболеваний, при которых пациент получает пользу от антагониста глюкагона, причем способ включает введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения в соответствии с изобретением. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения медикамента для лечения любых связанных с глюкагоном состояний и заболеваний. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяются для получения медикамента для лечения гипергликемии. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяются для получения медикамента для снижения уровня глюкозы в крови млекопитающего. Данное изобретение эффективно для снижения уровня глюкозы в крови
- 4 013003 как натощак, так и после приема пищи.
В другом варианте изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения нарушенной переносимости глюкозы. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для задержки или предупреждения прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы до диабета 2 типа. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для задержки или предупреждения прогрессирования от инсулиннезависимого диабета 2 типа до инсулинзависимого диабета 1 типа. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 1 типа. Такое лечение обычно сопровождается инсулинотерапией. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения ожирения. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств липидного обмена. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяют для лечения расстройств регулирования аппетита или расхода энергии. В другом варианте изобретения лечение пациента данными соединениями сочетается с диетой и/или физическими упражнениями.
Подробное описание изобретения
Общие термины, которые применяются в описании соединений, композиций и способов, описанных в данном описании, используются в их обычном значении. В тексте данной заявки следующие термины имеют указанные ниже значения.
ОЬР-1 означает глюкагон-подобный пептид 1. Термин «рецептор глюкагона» обозначает один или больше рецепторов, которые специфически взаимодействуют с глюкагоном, что приводит к образованию биологического сигнала. Термин «рецептор ОЬР-1» обозначает один или больше рецепторов, которые специфически взаимодействуют с глюкагон-подобным пептидом 1 с образованием биологического сигнала.
Термин «антагонист рецептора глюкагона» обозначает соединения по данному изобретению, способные блокировать выработку цАМФ в ответ на глюкагон.
Термин «обратный агонист рецептора глюкагона» обозначает соединение по данному изобретению, обладающее способностью ингибировать конститутивную активность рецептора глюкагона.
Термин «селективный» антагонист или обратный агонист обозначает соединения, обладающие более высоким сродством к рецептору глюкагона в сравнении со сродством к рецептору ОЬР-1.
В общей формуле данного документа общие химические термины имеют обычные значения.
Например.
Галоген или гало обозначает фтор, хлор, бром и йод.
Термин алкил, если не указано иное, обозначает алкильные группы с указанным количеством атомов углерода разветвленной или неразветвленной насыщенной конфигурации. (С1-С3)алкил представляет собой радикал с 1-3 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил и т.п., и его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании, (С1-С7)алкил представляет собой радикал с 1-7 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и т.п., и его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании, и (С1-Сю)алкил представляет собой радикал с 1-10 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, нонил, децил и т. п., а также его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании, (С1-С!2)алкил представляет собой радикал с 1-12 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, нонил, децил и т. п., а также его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании.
Термин (С3-С12)циклоалкил обозначает насыщенный или частично насыщенный карбоцикл, содержащий одно или больше колец, включающих 3-12 атомов углерода, типично 3-7 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена. Примеры (С3-С12)циклоалкила включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. (С3С7)циклоалкил обозначает кольцо, включающее 1-7 атомов углерода, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и т.п., необязательно замещен 1-3 атомами галогена.
Термин (С1-С7)алкокси представляет алкильную группу, содержащую 1-7 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.п., и может быть необязательно замещен 3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании.
- 5 013003
Термины (С2-С7)алкенил, (С2-Сю)алкенил, (С2-Сю)алкиленил, (С2-С12)алкенил или (С2-С12)алкиленил обозначают углеводородные цепи разветвленной или неразветвленной конфигурации с указанным количеством атомов углерода, содержащие как минимум одну двойную связь углеродуглерод, которая может находиться в любой точке цепи, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, винил, алкил, 2-бутенил и т.п., и могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании.
Термин (С3-С12)циклоалкенил обозначает частично насыщенный карбоцикл, содержащий одно или больше колец, включающих 3-12 атомов углерода, типично 3-7 атомов углерода, необязательно замещен 1-3 атомами галогена.
Термин (С2-С12)алкинил обозначает углеводородную цепь, включающую 1-12 атомов углерода разветвленной или неразветвленной конфигурации, содержащую как минимум одну тройную связь углерод-углерод, которая может находиться в любой точке цепи. Пример алкинила представляет собой ацетилен. Алкинил, как определено выше, может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании.
Термин (С3-С12)циклоалкинил обозначает карбоцикл, содержащий одно или больше колец, включающих 3-12 атомов углерода, типично 3-7 атомов углерода, содержащих как минимум одну тройную связь углерод-углерод, которая может находиться в любой точке цепи или кольца, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена. Циклоалкинил, как определено выше, может быть необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании.
Термин арил включает системы карбоциклических ароматических колец (например, фенил), системы слитых полициклических ароматических колец (например, нафтил и антраценил) и системы ароматических колец, слитых с системами карбоциклических неароматических колец (например, 1,2,3,4тетрагидронафтил). Арил, как определено выше, может быть необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании.
Термин арилокси обозначает арильную группу, которая присоединена к молекуле через кислородный мостик.
Термин гетероарильная группа в данном описании обозначает систему арильного кольца, содержащую как минимум один гетероатом, такой как азот, сера или кислород, и включает моноциклические, бициклические или трициклические ароматические кольца, содержащие 5-14 атомов углерода, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующего: О, N и 8. Гетероарил, как определено выше, может быть необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Примеры гетероарила включают, не ограничиваясь ими, фуранил, индолил, тиенил (в данном описании также носит название тиофенил) тиазолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пиримидинил и пуринил, циннолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, хинолин, изоксазолил, изохинолин и т. п.
Термин арилалкил обозначает арильную группу, которая связана с исходной молекулой через алкильный фрагмент, и арилалкил может быть дополнительно необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании.
Термин гетероциклоалкил обозначает неароматическое кольцо, которое содержит один или больше атомов кислорода, азота или серы и включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое неароматическое кольцо, содержащее 5-14 атомов углерода, содержащее один или больше гетероатомов, выбранных из О, N или 8.
Термин «необязательно замещенный» или «необязательные заместители» в данном описании обозначает, что указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или больше указанных заместителей. Если указанные группы замещены больше чем одним заместителем, заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, использование терминов «независимо», «независимо представляют собой» и «независимо выбраны из» означает, что указанные группы могут быть одинаковыми или различными. Некоторые из определенных в данном разделе терминов могут встречаться в структурной формуле больше чем один раз и в таком случае каждый термин должен быть определен независимо от остальных.
Термин «пациент» включает человека и животных, таких как домашние животные (собаки и кошки и т. п.) и сельскохозяйственных животных. Сельскохозяйственные животные представляют собой животных, которых выращивают для производства пищевых продуктов. Жвачные животные, такие как коровы, быки, телки, волы, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы, представляют собой примеры сельскохозяйственных животных. Другие примеры сельскохозяйственных животных включают свиней и птиц, таких как цыплята, утки, индюки и гуси. Дополнительные примеры сельскохозяйственных животных включают рыб, моллюсков и ракообразных, которых выращивают в водоемах. Также включены экзотические животные, которых используют в производстве пищи, такие как аллигаторы, водный буйвол и бескилевые (надотряд нелетающих птиц, например эму, нанду или страусы). Предпочтительно подлежащий лечению пациент представляет собой млекопитающее, конкретно человека.
Термин «опосредованная глюкагоном клеточная реакция» включает различные реакции клеток
- 6 013003 млекопитающих на стимуляцию глюкагоном или активностью рецептора глюкагона. Например, «опосредованные рецептором глюкагона клеточные реакции» включают, не ограничиваясь ими, высвобождение глюкозы из печени или других клеток в ответ на стимуляцию глюкагоном или активность рецептора глюкагона. Средний специалист в данной области может легко определить другие виды клеточной реакции, опосредованной активностью рецептора глюкагона, например, наблюдая за изменением конечной точки клеточной реакции после контакта клетки с эффективной дозой глюкагона.
Термины «лечение», «лечить» в данном описании включают их общепринятые значения, т.е. контроль и уход за пациентом с целью предупреждения воспрепятствования, ограничения, облегчения, уменьшения, замедления, остановки, задержки или обращения прогрессирования или выраженности заболевания, расстройства или патологического состояния, описанного в данном описании, в том числе облегчение или уменьшение симптомов или осложнений или излечение или устранение заболевания, состояния или расстройства.
«Композиция» обозначает фармацевтическую композицию и предназначена охватывать фармацевтический продукт, который включает активный ингредиент(ы), в том числе соединение(я) формулы (I) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель. Соответственно, фармацевтические композиции по данному изобретению охватывают любую композицию, приготовленную путем смешивания соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Термин «подходящий растворитель» обозначает любой растворитель или смесь растворителей, инертный в отношении проводимой реакции, который в достаточной степени растворяет реагенты для обеспечения среды, в которой осуществляется целевая реакция.
Термин «дозированная лекарственная форма» обозначает физически дискретные единицы, пригодные в качестве отдельных доз для человека и животных, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы оказывать желательное терапевтическое действие в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.
В одном варианте данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I), как подробно описано в данном описании. Хотя все соединения по данному изобретению являются полезными, некоторые соединения являются предметом особенного интереса и являются предпочтительными. Следующий перечень определяют некоторые группы предпочтительных соединений. Должно быть понятно, что каждый из перечня может быть объединен с другими перечнями для создания дополнительных групп предпочтительных вариантов.
1. Где Υ представляет собой -О-.
2. Где Υ представляет собой -8-.
3. Где Ό, Р, X и Т представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании).
4. Где К1, К2, КЗ, К4 и КТО представляют собой водород.
5. Где X представляет собой углерод и К11 присоединен к X.
6. Где Ό представляет собой углерод и К11 присоединен к Ό.
7. Где X представляет собой углерод и К11 присоединен к X, и К11 представляет собой
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где А, С и Е независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из А, С и Е представляют собой азот.
8. Где X представляет собой углерод и К11 присоединен к X, и К11 представляет собой
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где А, С и Е независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из А, С и Е представляют собой азот, К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -ΟΝ, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С7)алкила, арилокси, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -ΝΚ12ΟΌ)Κ12, -ΝΚ128Ο2Κ12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(О)^(К12)2.
- 7 013003
9. Где X представляет собой углерод и К11 присоединен к X, и К11 представляет собой
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где А, О и Е независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из А, О и Е представляют собой азот, К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -СЫ, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1-С7)алкокси и -(С3-С7)циклоалкила.
10. Где X представляет собой углерод и К11 присоединен к X, и К11 представляет собой
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где А, О и Е представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании).
11. Где X представляет собой углерод и К11 присоединен к X, и К11 представляет собой
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где А, О и Е представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании), К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -СЫ, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, арил, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С7)алкила, арилокси, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -ЫК12С(О)К12, -ЫК128О2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(О)2Ы(К12)2.
12. Где X представляет собой углерод и К11 присоединен к X, и К11 представляет собой
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где А, О и Е представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании), К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -СЫ, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1С7)алкокси и -(С3-С7)циклоалкила.
13. Где один из Ό, X, О или Т представляет собой азот.
14. Где Ό представляет собой азот.
15. Где X представляет собой азот.
16. Где О представляет собой азот.
17. Где Т представляет собой азот.
18. Где два из Ό, X, О и Т представляют собой азот.
19. Где Ό и Т представляют собой азот.
20. Где О и X представляют собой азот.
21. Где К1 представляет собой водород.
22. Где К1 представляет собой -ОН.
23. Где К1 представляет собой галоген.
24. Где К2 представляет собой водород.
25. Где К2 представляет собой -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена).
26. Где К3 представляет собой водород.
27. Где К3 представляет собой галоген.
28. Где К4 представляет собой водород.
29. Где К4 представляет собой галоген.
- 8 013003
30. Где КЗ выбран из группы, состоящей из -(С1-С7)алкокси, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С2-С7)алкенила.
31. Где К4 выбран из группы, состоящей из следующего: -(С1-С7)алкокси, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С2-С7)алкенила.
32. К5 выбран из группы, состоящей из -Н, -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила, фенила, -фенил-фенил-(С1-С12)алкила, арила, -арил-(С1С12)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С12)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -арил-(С2-С10)алкенила, гетероарил-(С2-С10)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3С12)циклоалкинила, -арил-(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2-С12)алкинила.
33. К5 выбран из группы, состоящей из -Н, -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила, фенил, -фенил-фенил-(С1-С12)алкила, -(С2-С12)алкенила,
-(С3-С12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -(С2-С12)алкинила и -(С3-С12)циклоалкинила.
34. К5 выбран из группы, состоящей из -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С3-С12)циклоалкила.
35. Где К6 и К7 представляют собой метил.
36. Где К6 и К7 образуют 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо может необязательно содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо может необязательно быть замещено от одного до четырех атомов галогена.
37. Где К8 присоединен в пара-положении и представляет собой трет-бутил или трифторметил.
38. К10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкинила, -арил-(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2-С12)алкинила.
39. К10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена).
Другой вариант представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где
Υ представляет собой -О- или -8-;
Ω, о, X и Т независимо представляют собой углерод или азот, при условии, что не более двух из О. Ό, X и Т представляют собой азот;
К1 представляет собой -Н, -ОН или галоген;
К2 представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил;
К3 и К4 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, галогена, -СЫ, -ОН, -(С1-С7)алкокси, -(С1-С7)алкила, -(С2-С7)алкенила;
К5 выбран из группы, состоящей из -Н, -(С1-С12)алкила, -(С3-С12)циклоалкила, фенила, -фенил-фенил-(С1С12)алкила, -арила, -арил-(С1-С12)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С12)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3С12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -арил-(С2-С10)алкенила, гетероарил-(С2-С10)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкинила, -арил-(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2-С12)алкинила, и где -(С1-С12)алкил, -(С3С12)циклоалкил, фенил, -фенил-фенил-(С1-С12)алкил, арил, -арил-(С1-С12)алкил, гетероарил, гетероарил-(С1С12)алкил, гетероциклоалкил, -(С2-С12)алкенил, -(С3-С12)циклоалкенил, -арил-(С2-С10)алкенил, гетероарил-(С2С10)алкенил, -(С2-С12)алкинил, -(С3-С12)циклоалкинил, -арил-(С2-С12)алкинил и гетероарил-(С2-С12)алкинил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила, -(С1-С7)алкил-СООК12, -(С1С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, арилокси, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, -С(О)К12, -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -ЫК12С(О)К12, -ΝΚ128Ο2Κ12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(О)2Ы(К12)2;
К6 и К7 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, галогена, гидрокси, -СЫ, -(С1-С7)алкокси, -(С2-С7)алкенила и -(С1-С7)алкила, при условии, что если Ό представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Ω, и при условии, что если X представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к X;
где К6 и К7 необязательно могут образовывать 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо может необязательно содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо может необязательно быть замещено от одного до четырех атомов галогена;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -СЫ, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила, -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С7)алкила, -арилокси, -С(О)К12, -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12,
-Ν(Κ12)2, -ЫК12С(О)К12, -ЫК128О2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(О)2Ы(К12)2; и где -(С1-С7)алкил,
-(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкил, арил, -арил-(С1-С7)алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С7)алкил, арилокси, каждый из которых необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными
- 9 013003 из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила, -(С1-С7)алкилСООК12, -(С1-С7)алкоксила, -(С3-С7)циклоалкила, арилокси, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, -С(О)К12, -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -НК12С(о)к12,
-ΝΚ128Ο2Κ12, -8К12, -8(О)К12, -8(ОДК12 и -8(Ο)2Ν(Κ12)2;
К10 выбран из группы, состоящей из -Н, -(С1-С12)алкила, циклоалкила, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С7)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, -арил-(С2-С10)алкенила, гетероарил-(С2-С10)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкинила, -арил-(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2-С12)алкинила; и где -(СгС12)алкил, циклоалкил, арил, -арил-(СгС7)алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С7)алкил, -(С2-С12)алкенил, -(С3-С12)циклоалкенил, -арил-(С2-С10)алкенил, гетероарил-(С2С10)алкенил, -(С2-С12)алкинил, -(С3-С12)циклоалкинил, -арил-(С2-С12)алкинил и гетероарил-(С2С12)алкинил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила, -(С1С7)алкил-СООК12, -(СгС7)алкоксила, -(С3-С7)циклоалкила, арилокси, арила, -арил-СгС7-алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, -С(О)К12, -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(ОДК12, -Ν(Κ12)2, -КК12С(О)К12, ΝΚ128Ο2Κ12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(Ο)2Ν(Κ12)2;
К11 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -Н,
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где А, О и Е независимо представляют собой углерод или азот, при условии, что не более двух из А, О и Е представляют собой азот;
при условии, что если А представляет собой азот, то К8 или К9 не присоединены к А, и при условии, что если О представляет собой азот, то К8 или К9 не присоединены к О, и при условии, что если Е представляет собой азот, то К8 или К9 не присоединены к Е;
К13 где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где т представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3, и если т представляет собой 0, то (СН2)т представляет собой связь, при условии, что если I) представляет собой азот, то К11 не присоединен к Ώ, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К11 не присоединен к Т, и при условии, что если 0 представляет собой азот, то К11 не присоединен к ^, и при условии, что если X представляет собой азот, то К11 не присоединен к X;
К12 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -(С1-С7)алкила и арила;
К13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из следующего: водорода, галогена, -(С1-С7)алкила и -(С2-С7)алкенила.
Другой предпочтительный вариант представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где
Υ представляет собой -О- или -8-;
^, Ώ, X и Т независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из ^, I), X и Т представляют собой азот;
К1 представляет собой -Н, -ОН или -галоген;
К2 представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена);
КЗ и К4 представляют собой независимо -Н, галоген, -ΟΝ, -(С1-С7)алкокси, -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена) или -(С2-С7)алкенил;
К5 выбран из группы, состоящей из -(СгС12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила, фенила, -фенил-фенил-(С1-С12)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -(С2-С12)алкинила и -(С3-С12)циклоалкинила, и где -(СгС12)алкил, -(С3-Сп)циклоалкил, фенил, -фенил-фенил-(С1-С12)алкил, гетероциклоалкил, -(С2-Сп)алкенил, -(С3-Сп)циклоалкенил, -(С2С12)алкинил и -(С3-С12)циклоалкинил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена);
К6 и К7 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -ΟΝ, -(С1-С7)алкокси, -(С2-С7)алкенила, -(С1-Сю)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила, формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси;
- 10 013003 при условии, что если Ό представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к ^, и при условии, что если X представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к X;
где Кб и К7 необязательно могут образовывать б-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо может необязательно содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо может необязательно быть замещено от одного до четырех атомами галогена;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -СЫ, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1-С7)алкокси, -(Сз-С7)циклоалкила, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ы(К12)2,
-ЫК12С(О)К12, -ЫК128О2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12, -О(С2-С7)алкенила и -8(О)2Ы(К12)2; и где -(С1-С7)алкил, -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкил и -О(С2-С7)алкенил, каждый из которых необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо и -(С1-С7)алкила;
К10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и -(С1-С12)алкила (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена);
К11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где А, О и Е независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из А, О и Е представляют собой азот;
при условии, что если А представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к А, и при условии, что если О представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к О, и при условии, что если Е представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к Е,
К13 где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где т представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3, и если т представляет собой 0, то (СН2)т представляет собой связь и
К13
А где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, при условии, что если Ό представляет собой азот, то К11 не присоединен к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К11 не присоединен к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К11 не присоединен к ^, и при условии, что если X представляет собой азот, то К11 не присоединен к X;
К12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена);
К13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), фенила и -(С2-С7)алкенила; и
К14 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена).
Другой предпочтительный вариант представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где
Υ представляет собой -О- или -8-;
^, Ό, X и Т независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании);
К1 представляет собой -Н, -ОН или галоген;
К2 представляет собой -Н;
К3 и К4 представляют собой независимо водород, галоген или -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена);
- 11 013003
К5 выбран из группы, состоящей из -(СрС^алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С3-С12)циклоалкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена);
Кб и К7 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -ΟΝ, -(С1-С7)алкокси, -(С2-С7)алкенила, -(С1-С1о)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С3-С12)циклоалкила. трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила. формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила. 4-метилпентилокси и пентилокси;
при условии, что если И представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к И, и при условии, что если Т представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к С), и при условии, что если X представляет собой азот, то Кб или К7 не присоединены к X;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, -С(О)К12, -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(ОДК12 и -О(С2-С7)алкенила;
К10 представляет собой -Н;
К11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и
где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где А, О и Е независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании), при условии, что если А представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к А, и при условии, что если О представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к О, и при условии, что если Е представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к Е;
К12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена);
К13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С2-С7)алкенила; и
К14 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, или -(С1С7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена).
В данном описании термин «стереоизомер» обозначает соединение, образованное такими же ато мами, которые связаны такими же связями, но имеет другую трехмерную структуру, которая называется конфигурацией. В данном описании термин «энантиомер» обозначает два стереоизомера, молекулы которых не могут быть совмещены и являются зеркальными отображениями друг друга. Термин «хиральный центр» означает атом углерода, к которому присоединены четыре различные группы. В данном описании термин «диастереомеры» относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами. Кроме того, два диастереомера с различной конфигурацией только у одного хирального центра называются «эпимерами». Термины «рацемата», «рацемическая смесь» или «рацемическая модификация» обозначают смесь равных частей энантиомеров.
Соединения по данному изобретению могут быть хиральными и подразумевается, что любые энантиомеры, чистые, частично очищенные или рацемические смеси находятся в рамках данного изобретения. Кроме того, если двойная связь, или полностью или частично ненасыщенная кольцевая система, или больше чем один центр асимметрии, или связь с ограниченной возможностью вращения присутствуют в молекуле, могут образовываться диастереомеры. Подразумевается, что любые диастереомеры, такие как разделенные, очищенные или частично очищенные диастереомеры или их смеси, включены в рамки изобретения. Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в различных таутомерных формах и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать соединения, находятся в рамках данного изобретения. Таким образом, как известно специалисту в данной области, некоторые арилы могут существовать в таутомерных формах. Изобретение также включает таутомеры, энантиомеры и другие стереоизомеры соединений формулы (I). Такие варианты предназначены находиться в рамках изобретения.
Термины К и 8 в данном описании применяются так же, как они обычно используются в органической химии, для обозначения конкретной конфигурации хирального центра. Термин К (правый, гесШз) означает конфигурацию хирального центра с расположением старшинства групп по часовой стрелке (от высших до вторых низших), если смотреть вдоль оси, направленной к группе с самым низким старшинством. Термин 8 (левый) означает конфигурацию хирального центра с расположением старшинства групп против часовой стрелки (от высших до вторых низших), если смотреть вдоль оси, направленной к группе с самым низким старшинством. Старшинство групп основано на их атомных номерах (в порядке уменьшения атомного номера). Частичный перечень старшинства групп и обсуждение стереохимии содержится в 'АотепскЛиге о1Огдатс Сошроиидз: Рппс1р1е8 апс.1 Ргасйсе, (1.Н. Е1е1сЕег е1 а1., ед§.,
- 12 013003
1974) на с.103-120.
Символ обозначает связь, которая простирается вперед по отношению к плоскости страницы. Символ ' обозначает связь, которая простирается назад по отношению к плоскости страницы. Символ ~ν'Λ/ν обозначает связь, для которой стереохимия не определена.
Соединения формулы (I), если они существуют в виде диастереомерной смеси, могут быть разделены на диастереомерные пары энантиомеров с помощью, например, фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, например метанола, или этилацетата, или из смеси. Полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на отдельные стереоизомеры традиционными средствами, например с применением оптически активной кислоты в качестве разделяющего агента. Альтернативно, любой энантиомер соединения формулы (I) может быть получен путем стереоспецифического синтеза с применением оптически чистых исходных материалов или реагентов с известной конфигурацией или путем энантиоселективного синтеза.
Термин «энантиомерное обогащение» в данном описании обозначает увеличение количества одного энантиомера по отношению к другому. Традиционный способ выражения энантиомерного достигнутого обогащения представляет собой концепцию энантиомерного избытка или «ее», который вычисляют с использованием следующего уравнения:
ее -Ε^Ε2 Х100 еЧе2 где Е1 представляет собой количество первого энантиомера и Е2 представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если первоначальное соотношение двух энантиомеров составляет 50:50, они присутствуют в виде рацемической смеси и достигается энантиомерное обогащение, достаточное для получения конечного соотношения 70:30 при энантиомерном избытке для первого энантиомера 40%. Однако, если конечное соотношение составляет 90:10, энантиомерный избыток первого энантиомера составляет 80%. Энантиомерный избыток больше 90% является предпочтительным, энантиомерный избыток больше 95% является более предпочтительным и энантиомерный избыток больше 99% является наиболее предпочтительным. Энантиомерное обогащение легко определяется средним специалистом в данной области с применением стандартных техник и методик, таких как газовая или высокоэффективная жидкостная хроматография, с использованием хиральной колонки. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условия, необходимые для осуществления разделения энантиомерной пары, хорошо известны среднему специалисту в данной области. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены средним специалистом в данной области с использованием хорошо известных техник и процессов, таких как описанные в I. Дасциез е! а1. Епапйотегз, Васета1е8, апб ВезоШйопз, .1о1ш ^Иеу апб 8опз, Ыс., 1981 и Е.Ь. ЕПе1 апб 8.Н. ^йеп, 81егеосйетщЦу о£ Огдашс Сотроипбз, (^Иеу-ПЧегзоепсе 1994), а также в Европейской патентной заявке ЕРА-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры разделения включают техники разделения или хиральной хроматографии. Если не указано иное, как «изомер 1» обозначают изомер, который элюируется первым из хиральной разделительной колонки, и как «изомер 2» обозначают изомер, который элюируется вторым.
В целом термин «фармацевтический» используют в качестве вспомогательных средств, в значительной мере нетоксичных для живых организмов. Например, термин «фармацевтическая соль» в данном описании обозначает соли соединений формулы (I), которые являются в значительной мере нетоксичными для живых организмов. См., например, Вегде, 8.М., ВщЫеу, ΠΌ. апб Мопкйоизе, О.С. Рйагтасеийса1 8а11з, I. Рйатт. 8сЁ, 66:1, 1977. Данное изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли данных соединений. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммонийные или алкилированные аммонийные соли. Также в качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей рассматриваются любые гидраты, которые способны образовывать данные соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли основных аминокислот, таких как лизин, аргинин и орнитин. Типичные фармацевтические соли включают соли, полученные реакцией соединений формулы (I) с неорганической или органической кислотой или основанием. Такие соли известны, как кислотно-аддитивные или основноаддитивные соли соответственно. Указанные фармацевтические соли часто обладают свойствами повышенной растворимости в сравнении с соединением, из которого они образованы, и, таким образом, часто являются более подходящими для введения в рецептуры жидких препаратов или эмульсий.
Термин «кислотно-аддитивная соль обозначает соль соединения формулы (I), полученную путем реакции соединения формулы (I) с минеральной или органической кислотой. Примеры фармацевтических кислотно-аддитивных солей см., например, в Вегде, 8.М., ВщЫеу, ΠΌ. апб Мопкйоизе, О.С., I. Рйагт. 8сЁ, 66:1, 1977. Поскольку соединения по данному изобретению могут быть основными по своей природе, они, соответственно, реагируют с любой из многочисленных неорганических и органических кислот с образованием фармацевтических кислотно-аддитивных солей.
Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве непосредственно продуктов синтеза соединений. Как альтернатива, свободное основание может быть растворено в подходящем растворите
- 13 013003 ле, содержащем подходящую кислоту с выделением соли путем выпаривания растворителя или с помощью другого способа разделения соли и растворителя.
Кислоты, которые обычно используют для образования кислотно-аддитивных солей, представляют собой неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., а также органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Предпочтительными фармацевтическими кислотно-аддитивными солями являются те, которые образованы с минеральными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромоводородная кислота и серная кислота, а также образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота. Примеры таких фармацевтически приемлемых солей представляют собой сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п.
Опытный специалист должен понимать, что некоторые соединения формулы (I) могут быть кислыми по своей природе и соответственно реагировать с любым из большого числа неорганических и органических оснований с образованием фармацевтических основно-аддитивных солей. Термин «основноаддитивная соль» обозначает соль соединения формулы (I), приготовленную реакцией соединения формулы (I) с минеральным или органическим основанием. Примеры фармацевтических основноаддитивных солей см., например, в Вегде, 8.М., В1дй1еу, ЬЮ. аиб МопкЕоике, О.С. 1. РНагт. 8сЕ, 66:1, 1977. Основания, которые обычно используют для образования основно-аддитивных солей, представляют собой неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и т. п. Таким образом, такие основания, полезные для получения солей по данному изобретению, включают натрия гидроксид, калия гидроксид, аммония гидроксид, калия карбонат, натрия карбонат, натрия бикарбонат, калия бикарбонат, кальция гидроксид, кальция карбонат и т.п. Примеры фармацевтических основно-аддитивных солей представляют собой соли аммония, лития, калия, натрия, кальция, магния, метиламина, диэтиламина, этилендиамина, циклогексиламина и этаноламина и т.п. соли соединения формулы (I). Соли калия и натрия являются особенно предпочтительными. Данное изобретение также включает фармацевтические основно-аддитивные соли соединений формулы (I).
Фармацевтические соли по изобретению типично образованы путем реакции соединения формулы (I) с эквимолярным количеством или избытком кислоты или основания. Реагенты обычно объединяют в растворителе, который растворяет оба компонента, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол, бензол и т. п. Для кислотно-аддитивных солей, или вода, спирт или содержащий хлор растворитель, такой как дихлорметан, для основно-аддитивных солей. Обычно соли осаждаются из раствора в течение периода приблизительно от 1 ч до 10 дней и могут быть отделены фильтрованием или другими традиционными способами. Все фармацевтически приемлемые соли включены в данное изобретение. Соединение или соль по данному изобретению может образовывать сольват с низкомолекулярными растворителями. Такие сольваты также включены в данное изобретение.
Изобретение также охватывает пролекарства данных соединений, которые при введении подвергаются химическому превращению путем метаболических процессов, в результате чего становятся фармакологически активными веществами. В целом, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные данных соединений, которые легко превращаются ίη νίνο в соединение по данному изобретению. Традиционные методики выбора и приготовления подходящих производных пролекарств описаны, например, в Эе^ди о£ Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, ЕЬеззег. 1985.
В другом аспекте изобретения данные соединения вводятся в сочетании с одним или больше дополнительных активных веществ в любых подходящих соотношениях. Такие дополнительные активные вещества могут, например, быть выбраны из противодиабетических агентов, агентов для лечения ожирения, антигипертензивных агентов, агентов для лечения осложнений, возникших в результате или связанных с диабетом, и агентов для лечения осложнений и расстройств, возникших в результате или связанных с ожирением. Следующий перечень определяет некоторые группы комбинаций. Следует понимать, что каждый из приведенных агентов может сочетаться с другими перечисленными агентами с образованием дополнительных комбинаций.
Таким образом, в дополнительном варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с одним или больше антидиабетическими агентами.
Подходящие антидиабетические агенты включают инсулин, аналоги и производные инсулина, такие как раскрыты в ЕР 792290 (Nονο Ыог618к Л/8), например №В29-тетрадеканоил дес (В30) инсулин че
- 14 013003 ловека, ЕР 214826 и 705275 (Νονο ЫогбЦк А/8), например Л§рВ28 инсулин человека, И8 5504188 (Е11 Ы11у), например Ьу§В28 РгоВ29 инсулин человека, ЕР 368187 (АуегИй). например ЬапШк®, все из которых включены в данное описание путем ссылки, производные СЬР-1 и СЬР-1, такие как раскрыты в ХАО 98/08871 (Νονο Νοτάί^ А/8), которая включена в данное описание путем ссылки, а также пероральные гипогликемические агенты.
Пероральные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, инсулиносенсибилизаторы, повышающие секрецию инсулина агенты, такие как глимепирид, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, которые действуют на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, например агенты, которые открывают калиевые каналы, такие как раскрыты в ХАО 97/26265, 99/03861 и 00/37474 (Νονο Νοτάί^ А/8), которые включены в данное описание путем ссылки, или митиглинит, или блокатор калиевых каналов, такой как ВТ8-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как раскрыты в XVО 99/01423 и 00/39088 (Νονο ΝοΓάίδΙί А/8 апб Лдοи^οη РНагшасеиНсаК 1пс.), которые включены в данное описание путем ссылки, антагонисты СЬР-1, ингибиторы ОРР-ΐν (дипептидилпептидазы-ΐν), ингибиторы ПТФазы (претеинтирозинфосфатазы), ингибиторы печеночных ферментов, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, активаторы глюкокиназы, такие как раскрыты в АО 00/58293, 01/44216, 01/83465, 01/83478, 01/85706, 01/85707 и 02/08209 Κο^) или в АО 03/00262, 03/00267 и 03/15774 (А81га2епеса), которые включены в данное описание путем ссылки, ингибиторы С8К-3 (гликогенсинтаза киназа-3), соединения, модифицирующие обмен липидов, такие как антилипидемические агенты, такие как ингибиторы ГМГ НюА (статины), соединения, уменьшающие усвоение пищи, лиганды РРАК (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), в том числе подтипы РРАК-альфа, РРАК-гамма и РРАК-дельта, и агонисты ΚΧΚ (ретиноидный X рецептор), такие как АЬКТ-268, ЬС-1268 или ЬС-1069.
В другом варианте данные соединения вводят в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, таким как №В29-тетрадеканоил (В 30) инсулин человека, А§рВ28 инсулин человека, В28 В29
Ьу§ Рго инсулин человека, Ьап1и8®, или смешанными препаратами, которые включают один или больше из этих компонентов.
В другом варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как глибенкламид, глипизид, толбутамид, хлоропамидем, толазамид, глимеприд, гликлазид и глибурид.
В другом варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например метормином.
Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом.
В другом варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с инсулиносенсибилизирующим производным тиазолидиндиона, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, С8-011/С1-1037 или Т 174, или соединениями, раскрытыми в XVО 97/41097, 97/41119, 97/41120, 00/41121 и 98/45292 (Όγ. Кеббу'к КекеагсЬ Εοиηάаΐ^οη), которые включены в данное описание путем ссылки.
Еще в одном варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с инсулиносенсибилизаторами, например, такими как С1 262570, ΥΜ-440, МСС-555, ИТ-501, АК-Н039242, ККР-297, СА-409544, СКЕ-16336, АК-Н049020, ΕΥ510929, МВХ-102, СЬХ-0940, СА-501516, или соединения, раскрытые в АО 99/19313, 00/50414, 00/63191, 00/63192, 00/63193, такие как рагаглитазар (ΝΝ 622 или (-)ΌΚΕ 2725) (Όγ. Кеббу'к КекеагсЬ Εοиηάаΐ^οη), и АО 00/23425, 00/23415, 00/23451, 00/23445, 00/23417, 00/23416, 00/63153, 63196, 00/63209, 00/63190 и 00/63189 (Νονο Νοτάί& А/8), которые включены в данное описание путем ссылки.
В другом варианте изобретения данные соединения вводятся в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, например воглибоза, эмиглитат, миглитол или акарбоза.
Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток, например толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликазид, ВТ8-67582 или репаглинид.
В другом варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с натеглинидом.
Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с антилипидемическим агентом или антигиперлипидемическим агентом, например холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, питавастатин, розувастатин, пробукол, декстротироксин, фенофибрат или аторвастин.
В другом варианте изобретения данные соединения вводятся в комбинации с соединениями, которые снижают потребление пищи.
Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с одним или больше вышеуказанных соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевина и акарбоза; натеглинид и метформин; репаглинид и метформин, акарбоза
- 15 013003 и метформин; сульфонилмочевина, метформин и троглитазон; инсулин и сульфонилмочевина; инсулин и метформин; инсулин, метформин и сульфонилмочевина; инсулин и троглитазон; инсулин и ловастатин; и т. д.
В другом варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с одним или больше агентов против ожирения или агентами для регулирования аппетита.
Такие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов САКТ (транскрипт, регулируемый кокаином амфетамином), антагонистов ΝΡΥ (нейропептид Υ), агонистов МС4 (меланокортин 4), агонистов МС3 (меланокортин 3), антагонистов орексина, агонистов ΤΝΕ (опухолевый некротический фактор), агонистов СКЕ (кортикотропин-высвобождающий фактор), антагонистов СКВ ВР (белок, который связывается с кортикотропин-высвобождающим фактором), агонистов урокортина, агонистов в3-адренорецепторов, таких как СЬ-316243, А1-9677, С\У-0604. ΕΥ362884, ΕΥ377267 или ΑΖ-40140 агонистов МСН (меланоцит-стимулирующий гормон), антагонистов МСН (меланоцит-концентрирующий гормон), агонистов ССК (холецистокинин), ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флуоксетин, сероксат или циталопрам, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанных серотонин- и нарадренергических соединений, агонисты 5-ГТ (серотонин), агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормон роста, факторы роста, такие как пролактин или плацентарный лактоген, соединения, способствующие высвобождению гормона роста, агонисты ТКН (тиреотропинвысвобождающий гормон), модуляторы ИСР 2 или 3 (расцепляющий белок 2 или 3), агонисты лептина, агонисты ΌΑ (бромкриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы РРАК (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), модуляторы КХК (ретиноидный X рецептор), агонисты ТК β, ингибиторы АСКР (агути родственный белок), антагонисты Н3 гистамина, антагонисты опиоидов (такие как налтрексон), экзендин-4, СБР-1 и нейротрофический фактор ресничек (такой как аксокин), антагонист рецепторов каннабоидов, например СВ-1 (такой как римонабант).
В других вариантах агент против ожирения представляет собой дексамфетамин или амфетамин.
Еще в одном варианте агент против ожирения представляет собой лептин. В другом варианте агент против ожирения представляет собой фенфлурамин или эксфенфлурамин. Еще в одном варианте агент против ожирения представляет собой сибутрамин. В другом варианте агент против ожирения представляет собой орлистат. Еще в одном варианте агент против ожирения представляет собой мазиндол или фентермин. В другом варианте агент против ожирения представляет собой фендиметразин, диэтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат или экопипам.
Кроме того, данные соединения могут вводиться в комбинации с одним или больше антигипертензивных агентов. Примерами антигипертензивных агентов являются β-блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, а также α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Дополнительная ссылка может быть найдена в Веш1пд1оп, Т11С 8с1еисе апД РгасДсе о£ Рйагтасу, 19'1' ЕДШоп, Сеппаго, ЕД., Маск РиЫщЫпд Со., Еайои, РА, 1995.
Соединения по данному изобретению могут вводиться в комбинации с ингибиторами ЕА8.
Соединения по данному изобретению также могут вводиться в комбинации с химическими разобщающими средствами, гормон-чувствительным ингибитором липазы, имидазолинами, ингибиторами Π-β-гидроксистероиддегидрогеназы, активатором липопротеинлипазы, активаторами АМРК, иммуносупрессивными лекарственными средствами, никотинамидом, А818, антиандрогенами или ингибиторами карбоксипептидазы. Следует понимать, что любые пригодные комбинации соединений по данному изобретению с диетой и/или физическими упражнениями, одним или больше из перечисленных выше соединений и необязательно с одной или больше активных субстанций рассматриваются как такие, которые находятся в рамках данного изобретения. Соединения формулы (I) могут быть получены средним специалистом в данной области с помощью разнообразных методик, некоторые из них проиллюстрированы в методиках и схемах ниже. Конкретный порядок стадий, необходимых для получения соединений формулы (I), зависит от конкретного соединения, которое должно быть синтезировано, исходного соединения и относительную подверженность помехам фрагментов-заместителей. Реактивы или исходные материалы являются легкодоступными специалисту в данной области и в случае, если они отсутствуют на рынке, то могут быть легко синтезированы средним специалистом в данной области по стандартным методикам, обычно применяемым в данной области, вместе с различными методиками и схемами, приведенными ниже.
Следующие схемы, подготовительные примеры, примеры и методики приведены для лучшего объяснения воплощения данного изобретения и не должны интерпретироваться никаким способом для ограничения границ данного изобретения. Специалисты в данной области будут понимать, что могут быть осуществлены разнообразные модификации без выхода за дух и границы данного изобретения. Все упомянутые в описании публикации являются показательными для уровня специалистов в области, которой относится данное изобретение.
- 16 013003
Оптимальное время осуществления реакций на схемах, в подготовительных примерах, примерах и методиках может быть определено путем контроля протекания реакции с помощью традиционных техник хроматографирования. Кроме того, предпочтительным является проведение реакций по изобретению в инертной атмосфере, например, такой как аргон или, особенно, азот. Выбор растворителя в целом не является критическим до тех пор, пока используемый растворитель является инертным по отношению у проводимой реакции и в достаточной мере растворяет реагенты для проведения целевой реакции. Соединения предпочтительно выделяют и очищают перед использованием в последующих реакциях. Некоторые соединения могут кристаллизоваться из реакционного раствора в процессе их образования и затем могут быть отделены фильтрованием, или растворитель реакции может быть удален экстракцией, выпариванием или декантацией. Полупродукты и окончательные продукты формулы (I) могут быть дополнительно очищены при желании с помощью обычных техник, таких как перекристаллизация или хроматография на твердых носителях, таких как силикагель или алюминия оксид.
Опытный специалист будет понимать, что не все заместители совместимы со всеми условиями проведения реакции. Указанные соединения могут быть защищены или модифицированы в традиционной точке синтеза с помощью способов, хорошо известных из уровня техники.
Термины и сокращения, используемые на приведенных схемах, в приведенных подготовительных примерах, примерах и методиках, имеют обычное значение, если не обозначено иное. Например, в данном описании следующие термины имеют обозначенные значения: «экв.» обозначает эквиваленты; «н» обозначает нормальный или нормальность; «М» обозначает молярный или молярность; «г» обозначает грамм или граммы; «мг» обозначает миллиграммы; «л» обозначает литры; «мл» обозначает миллилитры; «мкл» обозначает микролитры; «моль» обозначает моли; «ммоль» обозначает миллимоли; «фунт/дюйм2» обозначает фунты на квадратный дюйм; «мин» обозначает минуты; «ч» обозначает часы; «°С» обозначает градусы Цельсия; «ТСХ» обозначает тонкослойную хроматографию; «ВЭЖХ» обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию; «Вс» обозначает фактор удерживания; «Кс» обозначает время удерживания; «δ» обозначает части на миллион по отношению к тетраметилсилану; «МС» обозначает масс-спектрометрию, зарегистрированная масса обозначает [М+Н], если не указано иное; МС (Рй) обозначает масс-спекрометрию с полевой десорбцией, МС (18) обозначает масс-спекрометрию с распылением ионов, МС (Р1А) обозначает масс-спекрометрию проточного инжекционного метода, МС (РАВ) обозначает масс-спекрометрию с бомбардировкой быстрыми атомами, МС (Е1) обозначает масс-спекрометрию с ионизацией электронным ударом, МС(Е8) обозначает масс-спекрометрию с распылением электронов, УФ обозначает спектрометрию в ультрафиолетовой области, 'Н ЯМР обозначает спектрометрию протонного ядерного магнитного резонанса. Кроме того, ИК обозначает спектрометрию в инфракрасной области и максимумы поглощения, приведенные для ИК-спектра, представляют только характеристические пики, а не все зарегистрированные максимумы; КТ обозначает комнатную температуру. ЙЕАЙ обозначает диэтилазодикарбоксилат. РРй3 обозначает трифенилфосфин. АЙЙР обозначает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин. РРВи3 обозначает трибутилфосфин. ОТР обозначает трифлат. ЬАН обозначает лития алюминия гидрид. Й1ВАТ-Н обозначает диизобутилалюминия гидрид. КО1Ви обозначает калия трет-бутоксид. ТГФ обозначает тетрагидрофуран. ТВР обозначает трибутилфосфин. ЕЙС1 обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиамида гидрохлорид. ЙМАР обозначает диметиламинопиридин. НЛМе(ОМе) обозначает Ν,Ν-диметилгидроксиамин. СЙМТ обозначает 2-хлор-4,6-диметокси-[1,3,5]триазин. NММ обозначает Ν-метилморфолин. ДХМ обозначает дихлорметан. ДМСО обозначает диметилсульфоксид. ΕΤ3Ν обозначает триэтиламин. ДМФА обозначает диметилформамид. Е! в формуле обозначает этил, например Е12О обозначает диэтиловый эфир и Е1ОАе обозначает этилацетат. РуВОР обозначает бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат. Ме обозначает метил, как в МеОН, что обозначает метанол. Р6/С обозначает 10% палладий на угле. Если не указано иное, изомер 1 обозначает изомер, который элюируется первым в ходе хирального разделения и изомер 2 обозначает изомер, который элюируется вторым в ходе хирального разделения.
Инфракрасные спектры регистрировали на спектрометре Регкш Е1тег 781. Спектры 1Н ЯМР регистрировали на спектрометре Уапап 400 МГц при комнатной температуре. Данные регистрировали следующим образом: химический сдвиг в промилле по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану на шкале δ, множественность (ш = широкий, с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кн = квинтет и м= мультиплет), интеграция, константа сочетания (Гц) и отнесение. 13С ЯМР регистрировали на спектрометре Уапап 400 МГц при комнатной температуре. Химические сдвиги регистрировали в промилле по отношению к тетраметилсилану на шкале 8 с резонансом растворителя в качестве внутреннего стандарта (СйС13 при 77,0 промилле и ДМСО-66 при 39,5 промилле). Анализы сгорания проводили в микроаналитической лаборатории Е11 Ы11у & Сотрапу. Масс-спектры высокого разрешения получали на спектрометрах УС ΖΛΕ 3Р или УС 70 8Е. Аналитическую тонкослойную хроматографию проводили на пластинах силикагеля ЕМ Кеадеп! 0,25 мм 60-Р. Визуализацию осуществляли с помощью УФ-света.
- 17 013003
Общие схемы
Соединения по данному изобретению получали так, как описано в конкретных примерах. Кроме того, многие соединения получены с использованием более общих способов: а) алкилирования спирта, фенола или тиофенола с помощью галогенида, Ь) протокол Мицунобу (О. МпзнпоЬн, 1981 8νηΐΙκ'δΐδ, р.1), с) другие способы, известные опытному специалисту в данной области. Альтернативные способы синтезы могут с успехом применяться и известны опытному специалисту в данной области.
Если не указано иное, все переменные, такие как Υ', К1'-К15' и т.д. являются такими, как определено для аналогичных переменных (К1-К15 и т.д.) в кратком описании изобретения и в других случаях, как определено в данном описании.
Например, полупродукт, подобный А, алкилируют с помощью алкилирующего агента В в присутствии основания (например, ΝαΗ, К2СО3, Сз2СО3 и т.д.). Гидролиз в присутствии водного NаΟΗ или ЫОН дает продукт в виде кислоты.
Схема 1
1_ = галид, мезилат, тозилат и т.д.
1)основание 2)гидролиз
Альтернативно, полупродукт, подобный А, соединяют со спиртом С в условиях реакции Мицунобу (1)ΕΛ1)ΡΡΙι3, Λ1)1)ΡΡΒιι3 и т.д.). Гидролиз в присутствии водного \аО11 или ЫОН дает продукт в виде кислоты.
Схема 2
В определенных обстоятельствах последовательность синтеза может быть изменена и полупродукт, подобный I), соединяют с арилбороновой кислотой или эфиром в условиях реакции Сузуки (Ρά катализатор, основание). Гидролиз в присутствии водного NаΟΗ или ЫОН дает продукт в виде кислоты.
- 18 013003
Спиртовые полупродукты А и С могут быть получены путем А) восстановления кетона с дополнительной хиральной функциональностью или без нее или В) алкилированием альдегида с помощью металлорганического реагента, например реактива Гриньяра.
Схема 4
Биарильные аналоги фенола могут быть получены путем катализированной палладием реакции перекрестного сочетания.
Схема 5
М = В(ОК')2, ЗпР'4
Энантиомерные очищенные продукты получают с помощью А) хиральной хроматографии или В) сочетания по Мицунобу фенола или тиофенола и хирального спирта, которое может быть осуществлено с использованием известных из уровня техники способов.
Подготовительные примеры и примеры
Приведенные в данном описании примеры иллюстрируют заявленное изобретение и не предназначены для ограничения рамок заявленного изобретения никаким способом. Названия подготовительных примеров и примеров образованы с помощью СЕетЭга^.
Инфракрасные спектры регистрировали на спектрометре Регкт Е1тег 781. Спектры 1Н ЯМР регистрировали на спектрометре Уапап 400 МГц при комнатной температуре. Данные регистрировали следующим образом: химический сдвиг в промилле по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану на шкале δ, множественность (ш = широкий, с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кн = квинтет и м = мультиплет), интеграция, константа сочетания (Гц) и отнесение. 13С ЯМР регистрировали на спектрометре Уапап 400 МГц при комнатной температуре. Химические сдвиги регистрировали в промилле по отношению к тетраметилсилану на шкале 8 с резонансом растворителя в качестве внутреннего стандарта (СЭС13 при 77,0 промилле и ДМСО-б6 при 39,5 промилле). Анализы сгорания проводили в микроаналитической лаборатории ЕЕ ΕίΙΙγ & Сотрапу. Масс-спектры высокого разрешения получали на спектрометрах УО ΖΑΒ 3Е или УО 70 8Е. Аналитическую тонкослойную хроматографию проводили на пластинах силикагеля ЕМ Ееадеп! 0,25 мм 60-Е. Визуализацию осуществляли с помощью УФ-света.
- 19 013003
Подготовительный пример 1. Рацемический 4-(1-гидроксипропил)бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору 4-формилбензойной кислоты метилового эфира (3,0 г, 18,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют этилмагния бромид (2 М, 10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч заливают насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: 2,2 г (62%).
Следующие соединения получены подобным образом.
Подготовительный пример 2. Рацемический 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир.
НО
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-пропилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 3. Рацемический 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метиловый эфир.
но
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и изопропилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 4. Рацемический 4-(1-гидроксипентил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-бутилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 5. Рацемический 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метиловый эфир.
НО
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и изобутилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 6. Рацемический 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-пентилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 7. Рацемический 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метиловый эфир.
НО
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-гексилмагния хлорида в соответствии с общим способом из подготовительного примера 1.
- 20 013003
Подготовительный пример 8. Рацемический 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и 4,4-диметилпентилмагния бромида в соответствии с общим способом из подготовительного примера 1.
Подготовительный пример 9. Рацемический 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Стадия А. Ы-Метокси-Ы-метилтерефталаминовой кислоты метиловый эфир.
К раствору терефталевой кислоты монометилового эфира (5,4 г, 30 ммоль) и 2-хлор-4,б-диметокси[1,3,5]триазина (7,9 г, 45 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляют Ы-метилморфолина (4,95 мл, 45 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительное количество Ы-метилморфолина (4,95 мл, 45 ммоль) добавляют с последующим добавлением соли О,Ы-диметилгидроксиламина гидрохлорида (3,51 г, 45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и фильтруют сквозь целит. Фильтрат упаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного в заголовке соединения (б,8 г).
Стадия В. 4-Бутирилбензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору Ы-метокси-Ы-метилтерефталаминовой кислоты метилового эфира (4,5б г, 20,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют РгМцС! (2,0 М, 30,б ммоль) при 0°С, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, заливают водным раствором ЫН4С1, экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле дает названное в заголовке соединение (1 г, 23,7%).
Стадия С. Рацемический 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору 4-бутирилбензойной кислоты метилового эфира (400 мг, 1,94 ммоль) в этаноле (5 мл) и ТГФ (4 мл) добавляют натрия боргидрид (110 мг, 2,9 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь заливают уксусной кислотой (0,5 мл) и водой (10 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Упаривание и колоночная хроматография на силикагеле дает названное в заголовке соединение (370 мг).
Подготовительный пример 10. Рацемический 3-[4-(1-гидроксинонил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Стадия А. 3-(4-Формилбензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
4-Формилбензойную кислоту, СТ)МТ и 4-метилморфолин объединяют в безводном ДХМ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Амин затем добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре. Некоторое количество воды (< 10 об.%) добавляют для улучшения растворимости. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после расходования всей кислоты реакционную смесь разбавляют ДХМ. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают 1н. НС1. При подкислении выпадает осадок белого твердого вещества из двухфазной смеси. Твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения.
Стадия В. Рацемический 3-[4-(1-гидроксинонил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
К раствору 3-(4-формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира (1,2 г, 5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют этилмагния бромид (2 М, 1,1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч заливают насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом.
Органическую фазу упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: 270 мг (15%).
Следующие соединения получают в значительной мере подобным способом.
- 21 013003
Подготовительный пример 11. Рацемический амино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
3-[4-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутил)бензоил-
Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 3,3,3-трифторпропилмагния бромида.
Подготовительный пример 12. Рацемический 3-[4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 2,2-диметилбутилмагния бромида.
Подготовительный пример 13. Рацемический 3-[4-(1-гидроксибутил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием н-пропилмагния бромида.
Подготовительный пример 14. Рацемический 3-[4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
О /
Данное соединение получают в соответствии с общими способами, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 10, с использованием изобутилмагния бромида в качестве реагента.
Подготовительный пример 15. Рацемический 3-[4-(1-гидроксигептил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получают в соответствии с общими способами, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 10, с использованием гексилмагния бромида в качестве реагента.
Подготовительный пример 16. 4'-Трифторметилбифенил-4-ол.
4-Бромфенол (5 г, 28,9 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (6,59 г, 34,7 ммоль), калия карбонат (12 г, 8 6,7 ммоль) и палладия ацетат (0,324 г, 1,445 ммоль) помещают в воде (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в комнатной атмосфере. Смесь фильтруют сквозь целит и экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические фракции промывают водой, 1н. НС1, водой, рассолом, сушат (Мд8О4), упаривают и хроматографируют с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,0 г, 87%).
Следующие соединения получают в значительной мере подобным способом.
Подготовительный пример 17. 4'-трет-Бутилбифенил-4-ол.
Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 16, с использованием 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты в качестве реагента.
Подготовительный пример 18. 4-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)фенол.
- 22 013003
Стадия А. 2-(4-Бензилоксифенил)-5-трифторметилпиридин.
Смесь 2-хлор-5-трифторметилпиридин (1,81 г, 10 ммоль), 4-бензилоксифенилбороновой кислоты (2,74 г, 12 ммоль) и СзЕ (5,32 г, 35 ммоль) в диоксане (40 мл) дегазируют и заполняют азотом. РдС12 (άρρί) (200 мг) добавляют в атмосфере азота, реакционную смесь нагревают до 105°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (100 мл), фильтруют сквозь слой целита. Фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного в заголовке соединения (2,55 г, 77,4%).
Стадия В. 4-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)фенол.
К раствору 2-(4-бензилоксифенил)-5-трифторметилпиридин (2,55 г) в этаноле (100 мл) и ТГФ (25 мл) добавляют Рд/С (5%, 0,253 г), смесь перемешивают при давлении 60 фунт/дюйм2 водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, упаривание фильтрата дает названное в заголовке соединение (1,25 г, 67,5%).
Подготовительный пример 19. Рацемический 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и 3,3-диметилбутанмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 20. Рацемический 4-(циклопропилгидроксиметил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и циклопропилмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 21. Рацемический 3-фтор-4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Е
Данное соединение получено из 3-фтор-4-формилбензойной кислоты метилового эфира и изобутилмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 22. Рацемический 3-фтор-4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получено из 3-фтор-4-формилбензойной кислоты метилового эфира и гексилмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1.
Подготовительный пример 23. 4-Бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенол.
К раствору 2-бром-5-метоксибензальдегида (10 г, 46,5 ммоль) при -78°С добавляют ВВг3 (25 г, 93,75 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. По прохождении 2 ч реакционную смесь заливают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой, рассолом, сушат над М§8О4, упаривают и очищают колоночной хроматографией с получением 3,6 г 2-бром-5-гидроксибензальдегида. К раствору 2-бром-5-гидроксибензальдегида (1,45 г, 7,2 ммоль) в бензоле (30 мл) и ТГФ (6 мл) добавляют 1,3-пропандиол (2,74 г, 36 ммоль) и ТзОН (37 мг, 0,22 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения растворитель выпаривают. Остаток загружают на кремния диоксид и очищают колоночной хроматографией с получением названного в заголовке соединения (2,3 г) в виде коричневого масла.
- 23 013003
Ν=/
2-Хлор-3-метил-5-нитропиридин (2 г, 11,6 ммоль) и 8пС12 (Н2О)2 (7,86 г, 34,8 ммоль) кипятят с обратным холодильником в МеОН в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, рассолом, сушат над Мд8О4, упаривают и очищают колоночной хроматографией с получением 6-хлор-5-метилпиридин-3-иламин (1,7 г). К раствору 6-хлор-5-метилпиридин-3-иламина
0°С. По окончании добавления раствор перемешивают в течение 20 мин и затем нагревают до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Раствор охлаждают, заливают К2СО3, экстрагируют эфиром, сушат над Мд8О4 и очищают колоночной хроматографией с получением названного в заголовке соединения (560 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Подготовительный пример 25. 4'-Изопропил-2-метилбифенил-4-ол.
ченную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в комнатной атмосфере. Смесь фильтруют сквозь целит и экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические фракции промывают водой, 1н. НС1, водой, рассолом, сушат (Мд8О4), упаривают и хроматографируют с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,9 г).
Подготовительный пример 26. 2-Бром-5-гидроксибензальдегид.
Вг-<у-°н
К 2-бром-5-метоксибензальдегиду (10 г, 31,25 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -78°С добавляют
ΒΒγ3 (25 г, 93,75 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. По прохождении 2 ч реакционную смесь заливают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой, рассолом, сушат и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 3,6 г названного в заголовке соединения.
Подготовительный пример 27. 2-Бром-5-гидроксибензальдегид О-трет-бутилоксим.
Вг
ОН
К раствору 2-бром-5-гидроксибензальдегида (402 мг, 2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют О-трет-бутилгидроксиламин гидрохлорид (125 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над Мд8О4 и выпаривают с получением названного в заголовке соединения (360 мг) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 28. 4-Бром-3,5-диметилбензолтиол.
Вг
Стадия А. Диметилтиокарбаминовой кислоты О-(4-бром-3,5-диметилфениловый)эфир.
4-Бром-3,5-диметилфенол (10,0 г, 50,01 ммоль) растворяют в сухом диоксане (200 мл) и объединяют с 4-диметиламинопиридином (1,0 г, 5,2 ммоль), триэтиламином (12,77 мл, 100,1 ммоль) и диметиламинотиокарбамоил хлоридом (7,69 г, 62,51 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ до тех пор, пока весь фенол прореагирует, приблизительно 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл). Воду (75 мл) добавляют и две фракции разделяют. Органическую фракцию промывают рассолом (75 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией (выход 6,4 г или 55%).
Стадия В. Диметилтиокарбаминовой кислоты 8-(4-бром-3,5-диметилфенил)эфир.
Диметилтиокарбаминовую кислоту О-(4-бром-3,5-диметилфенил)эфир (6,4 г, 22,3 ммоль) разбавляют 50 мл тетрадекана и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ до тех пор, пока превращение полностью завершится, приблизительно 20 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, затем загружают на колонку с силикагелем и очищают с использованием флеш-колоночной хроматографии с выходом 5,78 г или 90% целевого продукта.
- 24 013003
Стадия С. 4-Бром-3,5-диметилбензолтиол.
Диметилтиокарбаминовой кислоты 8-(4-бром-3,5-диметилфенил)эфир (5,78 г, 20,14 ммоль) разбавляют метанолом (50 мл) и добавляют натрия метоксид (4,75 мл 4,25 М в метаноле, 20,14 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и контролируют с помощью ТСX. После завершения превращения, 20 ч, реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализуют 1н. хлористо-водородной кислотой (7,5 мл) и разбавляют этилацетатом (150 мл). Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают водой (75 мл), затем рассолом (75 мл). Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают и загружают на колонку с силикагелем. Названное в заголовке соединение очищают с использованием флешколоночной хроматографии с выходом 4,0 г или 92%.
Подготовительный пример 29. (К,8) 4-(5,5,5-Трифтор-1-гидроксипентил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получают в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1, с использованием 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и 1,1,1-трифторбутан-4-магния бромида.
Подготовительный пример 30. (К,8) 3-[4-(Циклогексилгидроксиметил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 3-(4-формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира и циклогексилмагния бромида.
Подготовительный пример 31. (К,8) 3-[4-(1-Гидрокси-5-метилгексил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 3-(4-формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира и 4-метилпентан-1-магния бромид.
Подготовительный пример 32. 4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-ол.
Данное соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 16, с использованием 4-бром-3,5-диметилфенол и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты в качестве реагентов.
Подготовительный пример 33. 2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-ол.
Данное соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 16, с использованием 4-бром-3,5-диметилфенол и 4-трифторметил фенилбороновой кислоты в качестве реагентов.
Подготовительный пример 34. 5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ол.
Стадия А. 3-Метил-5-нитро-2-(4-трифторметилфенил)пиридин.
К раствору 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин (5,0 г, 28,73 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют палладия тетракистрифенилфосфин (1,66 г, 1,44 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты 10,92 г, 57,46 ммоль) и калия фторид (3,34 г, 57,46 ммоль). Реакционную смесь трижды продувают азотом и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. При кипячении с обратным холодильником воду (25 мл) добавляют к реакционной смеси и реакционной смеси дают кипеть с обратным
- 25 013003 холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после окончания дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и целит добавляют с последующим добавлением воды. Полученную смесь затем фильтруют сквозь слой целита. Раствор выливают в делительную воронку и органическую фракцию промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Продукт очищают флешколоночной хроматографией (5,6 г, 19,71 ммоль).
Стадия В. 5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-иламин.
К раствору 3-метил-5-нитро-2-(4-трифторметилфенил)пиридина (3,5 г, 10,56 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют палладий (10%) на угле (0,700 г, 20 мас.%). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода при давлении 15 фунт/дюйм2 и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и добавляют целит с последующим добавлением воды. Полученную смесь затем фильтруют сквозь слой целита. Раствор упаривают, разбавляют этилацетатом, выливают в делительную воронку и органическую фракцию промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Продукт используют непосредственно на следующей стадии (2,74 г, 10,87 ммоль).
Стадия С. 5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ол.
5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-иламин (2,74 г, 10,87 ммоль) суспендируют в хлористо-водородной кислоте (21,74 мл, 5н.) и раствор охлаждают до -15°С в рассоле/на ледяной бане. Натрия нитрат (0,9 г, 13,04 ммоль) в воде (10 мл) добавляют медленно к смеси. Реакционную смесь перемешивают при -15°С, выдерживая при этой температуре в течение 10 мин после окончания добавления. К смеси медленно добавляют гексафторфосфорную кислоту (5 мл, 21,74 ммоль 60 мас.% раствора в воде). Полученную суспензию фильтруют, промывают холодной водой, метанолом и диэтиловым эфиром, сушат под вакуумом. Полученное твердое вещество добавляют маленькими порциями в круглодонную колбу, содержащую уксусную кислоту (10 мл) при 105°С. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем обрабатывают гидроксидом натрия (25 мл, 5н.) в течение 30 мин. рН полученного раствора доводят до 6 с помощью хлористо-водородной кислоты, экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают с получением названного в заголовке продукта (2,2 г, 8,69 ммоль).
Подготовительный пример 35. 6-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилпиридин-3-ол.
Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 16, с использованием 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты.
Пример 1. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Стадия А. 4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензойная кислота.
К раствору 4-(1-гидроксипропил)бензойной кислоты метилового эфира (300 мг, 1,55 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 585 мг, 2,32 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (0,58 мл, 2,32 ммоль) и 4'-трифторметилбифенил-4-ола (442 мг, 1,86 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением 4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил] бензойной кислоты метилового эфира. Эфирный продукт переносят в этанол (2 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5н. водный, 1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5н. НС1 (1,1 мл), экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4-[1-(4'трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензойной кислоты (570 мг).
Стадия В. Рацемический метил 3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]гептилокси}бензоиламино)пропионоат.
К смеси 4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензойной кислоты (270 мг, 0,68 ммоль) в метиленхлориде (7 мл) добавляют триэтиламин (0,28 мл, 2,03 ммоль), ΏΜΑΡ (5,0 мг), 3-аминопропионовой кислоты метиловый эфир (141 мг, 1,01 ммоль) и ΕΙΧΊ (389 мг, 2,03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением 3-{4-[1-(4'трифторметилбифенил-4-илокси)пропил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира (215 мг).
- 26 013003
Стадия С. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота.
К смеси 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (60 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют натрия гидроксид (5н. водный, 0,5 мл) и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (0,5 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (54 мг). МС (Е8): 472,2 [М+Н]+.
Пример 2. Рацемическая 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 500,2 [М+Н]+.
Пример 3. Рацемическая 3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-третбутилфенола в качестве исходных материалов. мС (Е8): 412,3 [М+Н]+.
Пример 4. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4,4-трифторбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 526,2 [М+Н]+.
Пример 5. Рацемическая 3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4,4-трифторбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 538,3 [М+Н]+.
Пример 6. Рацемическая 3-{4-[(4-бромфенил)-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Вг
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-1-(4-бромфенил)метил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 585,0.
Пример 7. Рацемическая 3-{4-[2-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино} пропионовая кислота.
о
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 486,2 [М+Н]+.
- 27 013003
Пример 8. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксипропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-третбутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 458,3 [М-Н]-.
Пример 9. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-третбутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 10. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов, МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 11. Рацемическая 3-{4-[1-(4-циклогексилфенокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-циклогексилфенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 452,3 [М+Н]+.
Пример 12. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бензилоксифенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 476,2 [М+Н]+.
Пример 13. Рацемическая 3-[4-(1-феноксигексил)бензоиламино]пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и фенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 370,3 [М+Н]+.
Пример 14. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 528,2 [М+Н]+.
- 28 013003
Пример 15. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-меркаптола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 542,2 [М-Н]-.
Пример 1б. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Е
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 498,2 [М-Н]-.
Пример 17. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 48б,3 [М-Н]-.
Пример 18. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 48б,2 [М+Н]+.
Пример 19. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)бутил] бензоиламино }пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксибутил) бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 475,2 [М+Н]+.
Пример 20. Рацемическая 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)бутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-меркаптола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 515,3 [М-Н]-.
Пример 21. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в приме- 29 013003 ре 1, с использованием 4-(1-гидроксинонил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-меркаптола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 554,2 [М-Н]-.
Пример 22. Рацемическая 3-(4-{3-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-(6трифторметилпиридин-3-ил)фенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 500,3 [М-Н]-.
Пример 23. Рацемическая 3-(4-{2-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]пропил} бензоиламино)пропионовая кислота.
ОН
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-(6трифторметилпиридин-3-ил)фенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 487,3 [М+Н]+.
Пример 24. Рацемическая 3-(4-{1-[4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил]-3-метилбутил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Стадия А. 4-[1-(4-Бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензойная кислота.
К раствору 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира (1240 мг, 5,59 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил) дипиперидин (АДДП, 2114 мг, 8,38 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (2,09 мл, 8,38 ммоль) и 4-бромтиофенола (1267 мг, 6,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил] бензойной кислоты метилового эфира. 393 мг эфирного продукта переносят в этанол (2 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5н. водный, 1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5н. НС1 (1,1 мл), экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил] бензойной кислоты (379 мг).
Стадия В. Рацемический 3-{4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир.
К смеси 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензойной кислоты (379 мг, 1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль), ОМАР (5,0 мг), 3-амино пропионовой кислоты метилового эфира (209 мг, 1,5 ммоль) и ЕОС1 (577 мг, 3,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением 3-{4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира (350 мг).
Стадия С. Рацемический 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил)бутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир.
3-{4-[1 -(4-Бромфенилсульфанил)-3 -метилбутил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира (350 мг, 0,75 ммоль), калия карбонат (311 мг, 2,25 ммоль), 4-трифторметоксилфенилбороновой кислоты (311 мг, 1,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (87 мг, 0,075 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют смесь ТГФ/вода (20 мл/5 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном и этилацетатом с получением 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил)бутил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира (294 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия Ό. Рацемическая 3-(4-{1-[4'-(1-фторэтокси)бифенил-4-илсульфанил]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота.
К смеси 3 - {4- [3 -метил-1 -(4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил)бутил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира (20 мг) в метаноле (2 мл) добавляют натрия гидроксид (5н. водный, 0,5 мл) и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (0,5 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (18 мг). МС (Е8): 531,2 [М-Н]-.
- 30 013003
Следующие соединения получают в значительной мере сходным способом.
Пример 25. Рацемическая 3-{4-[1-(3',4'-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 3,4-диметилфенилбороновой кислоты в качестве исходного материала на стадии С. МС (Е8): 477,2 [М+Н]+.
Пример 2б. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-цианобифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-цианофенилбороновой кислоты в качестве исходного материала на стадии С. МС (Е8): 472,2 [МН+Н]+.
Пример 27. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изобутилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-изобутилфенилбороновой кислоты на стадии С. МС (Е8): 505,2 [М+Н]+.
Пример 28. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(б-метоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-метоксипиридин-3-ил бороновой кислоты в качестве исходного материала на стадии С. МС (Е8): 480,2 [М+Н]+.
Пример 29. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-этилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бромфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-этилфенилбороновой кислоты на стадии С. МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 30. 3-{4-[1-(4-Бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Хиральное разделение: рацемический 3-{4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропио- 31 013003 новой кислоты метиловый эфир разделяют на колонке СЫга1рак АБ (4,6x150 мм). Элюируют смесью изопропиловый спирт/гептан (30/70) и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира (изомер 1, 100% энантиомерный избыток). Гидролиз очищенного энантиомера эфира дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (Е8): 476,3 [М+Н]+.
Следующие энантиомерные очищенные соединения получают в значительной мере подобным хиральным разделением с использованием колонки СЫга1рак АБ (4,6x150 мм) или колонки СЫга1се1 О1 (4,6x250 мм).
Пример 31. 3-{4-[1-(4-Бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ (4,6x150 мм). МС (Е8): 476,3 [М+Н]+.
Пример 32. 3-{4-[3-Метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 33. 3-{4-[3-Метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 500,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 500,3 [М+Н]+.
Пример 34. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 35. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 470,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 470,2 [М-Н]-.
Пример 36. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 37. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 458,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 458,3 [М-Н]-.
- 32 013003
Пример 38. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 39. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоил амино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 40. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая ки слота, изомер 1.
Пример 41. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая ки слота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метил бутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 42. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 43. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1ее1 О1) (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 543,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 543,2 [М-Н]-.
Пример 44. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 45. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 489,44 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 489,44 [М+Н]+.
Пример 46. 3-{4-[2-Метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
- 33 013003
Пример 47. 3-{4-[2-Метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[2-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4илокси)пропил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 486,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 486,2 [М+Н]+.
Пример 48. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 49. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1се1 О1 (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 501,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 501,2 [М+Н]+.
Пример 50. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 51. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1се1 О1 (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
486,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 486,2 [М+Н]+.
Пример 52. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 53. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
475,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 475,2 [М+Н]+.
Пример 54. 3-(4-{ 1-[4'-(1-Фтор-1-метилэтил)бифенил-4-илсульфанил]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
- 34 013003
Пример 55. 3-(4-{ 1-[4'-(1-Фтор-1-метилэтил)бифенил-4-илсульфанил]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-(4-{1-[4'-(1-фтор-1-метилэтил)бифенил-4-илсульфанил]-3 метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 517,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 517,3 [М+Н]+.
Пример 56. 3-(4-{3-Метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 57. 3-(4-{3-Метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-(4-{3-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 501,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 501,2 [М+Н]+.
Пример 58. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 59. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
554,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 554,2 [М-Н]-.
Пример 60. 3-{4-[1-(4'-Этилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 61. 3-{4-[1-(4'-Этилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер
2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-этилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 62. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Стадия А. 3-(4-Формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира. 4-Формилбензойную кислоту (20 г, 133 ммоль), СИМТ (24 г, 137 ммоль) и 4-метилморфолин
- 35 013003 (15,4 мл, 140 ммоль) объединяют в безводном дихлорметане (ДХМ) (300 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем гидрохлорид метилового эфира бета-аланина (20,4 г, 147 ммоль) добавляют к реакционной смеси с последующим добавлением 4-метилморфолина (15,4 мл, 140 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Некоторое количество воды (< 10 об.%) добавляют для улучшения растворимости. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после завершения реакции кислоты реакционную смесь разбавляют ДХМ. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 1н. НС1. Органическую фракцию промывают водой и рассолом с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют и упаривают и дополнительно очищают с использованием флеш-колоночной хроматографии (30 г, 128 ммоль).
Стадия В. 3-[4-(1-Гидрокси-4,4-диметилпентил)бензоиламино]пропионовой кислоты метилового эфира.
Раствор 3-(4-формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира (4,8 г, 20,43 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (75 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Затем к раствору медленно добавляют через воронку 2,2-диметилбутилмагния бромид (16,3 мл, 1,5 М раствор в ТГФ, 24,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, и ледяную баню удаляют. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ или ВЭЖХ для определения полного расходования альдегида. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 1,0н. раствор хлороводорода до гашения реакции. Твердое вещество растворяют в достаточном количестве воды и раствор разбавляют эфиром. Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Спирт (1,6 г, 4,98 ммоль) очищают колоночной хроматографией.
Стадия С. 3-{4-[1-(6-Хлорпиридин-3-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира.
3-[4-(1-Гидрокси-4,4-диметилпентил)бензоиламино]пропионовой кислоты метилового эфира (546 мг, 1,7 ммоль) и 6-хлорпиридин-3-ол (270 мг, 2,09 ммоль) объединяют в безводном толуоле (10 мл), дегазируют, заполняют азотом трижды и охлаждают на ледяной бане. Трибутилфосфин (ТВР) (630 мкл, 2,55 ммоль) добавляют к реакционной смеси в атмосфере азота при 0°С с последующим добавлением 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП) (643 мг, 2,55 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, смесь загружают в колонку с силикагелем. Хроматография дает названное в заголовке соединение (722 мг, 1,67 ммоль).
Стадия Ό. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира.
К раствору 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (84 мг, 0,19 ммоль) в смеси толуол/вода (1:1) (2 мл) добавляют палладия тетракис трифенилфосфин (22,47 мг, 0,1 мол.%), 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты (58 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом и нагревают до кипения с обратным холодильником и добавляют калия фторид (23 мг, 0,39 ммоль). Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после окончания дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем добавляют целит с последующим добавлением воды. Полученную смесь затем фильтруют сквозь слой целита. Раствор разделяют в делительной воронке и органическую фракцию промывают 0,1н. гидроксидом натрия, водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. 5-(4-{1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил}фенил)-5-оксопентановой кислоты метилового эфира (80 мг, 0,15 ммоль) очищают флеш-колоночной хроматографией.
Стадия Е. Хиральное разделение.
Рацемический 3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил}фенил)-5оксопентановой кислоты метиловый эфир разделяли на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,6х 150 мм). Элюируют смесью изопропиловый спирт/гептан (30/70) и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира (изомер 1, 98,6% энантиомерный избыток).
Стадия Е. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовая кислота.
3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3 -илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира (изомер 1,80 мг, 0,15 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляют раствор натрия гидроксида (5 М, 1,0 мл, 5 ммоль). Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и по окончании превращения реакционную смесь нейтрализуют 5н. НС1, разбавляют диэтиловым эфиром и водой. Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают, сушат и упаривают. Названное в заголовке соединение используют без дополнительной очистки. МС (Е8): 515,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
- 36 013003
Пример 63. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием пентилмагния хлорида на стадии В и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии Ό в качестве исходных материалов без хирального разделения на стадии Е. МС (Е8): 527,3 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 64. Рацемическая 3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3илокси]бутил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием 3,3,3-трифторпропилмагния бромида на стадии В и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии Ό в качестве исходных материалов без хирального разделения на стадии Е. МС (Е8): 539,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 65. Рацемическая 3-(4-{3-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием изобутилмагния хлорида на стадии В и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии Ό в качестве исходных материалов и без хирального разделения на стадии Е. МС (Е8): 499,3 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 66. Рацемическая 3-(4-{4,4-диметил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием 3,3-диметилбутилмагния бромида на стадии В и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии Ό в качестве исходных материалов без хирального разделения на стадии Е. МС (Е8): 527,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 67. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутокси}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием пентилмагния хлорида на стадии В и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии Ό в качестве исходных материалов без хирального разделения на стадии Е. МС (Е8): 485,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 68. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4,4трифторбутил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием 3,3,3-трифторпропилмагния хлорида на стадии В и 4-трет- 37 013003 бутилфенилбороновой кислоты на стадии И в качестве исходных материалов. МС (Е8): 527,3 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 69. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-3-метилбутил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием изобутилмагния хлорида на стадии В и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии И в качестве исходных материалов. МС (Е8): 487,3 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 70. 3-(4- {1 -[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил} бензоиламино)пропионовая кислота, энантиомер 2.
Рацемический 3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир (80 мг, 0,15 ммоль) разделяли на колонке СЫга1рак АИ-Н (0,46x15 см) со скоростью потока 0,6 мл/мин и детектором на длине волны 260 нм. Элюируют изопропиловым спиртом в гептане и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира (изомер 2, 99,9% энантиомерный избыток). Гидролиз энантиомера эфира дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (Е8): 517,3 [М+Н]+, 515,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 71. 3-(4-{1-[6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 72. 3-(4-{1-[6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 70, путем разделения рацемической 3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АИ-Н (4,6x150 мм) со скоростью потока 0,6 мл/мин и детектором на длине волны 260 нм. Элюируют ацетонитрилом в 3А спирте (изомер 2, энантиомерный избыток 99,9%). Изомер 1 МС (Е8): 527,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР; изомер 2 МС (Е8): 527,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 73. 3-(4-{4,4,4-Трифтор-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 74. 3-(4-{4,4,4-Трифтор-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 70, путем разделения 3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АИ-Н (4,6x150 мм) со скоростью потока 0,6 мл/мин и детектором на длине волны 260 нм. Элюируют ацетонитрилом в 3А спирте (изомер 2, энантиомерный избыток 99,8%). Изомер 1 МС (Е8): 539,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР; изомер 2 МС (Е8): 539,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 75. 3 -(4- {1 - [6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]бутил} бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
- 38 013003
Пример 76. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 70, путем разделения рацемической 3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3илокси] бутил }бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак А 1)-Н (0,46x15 см) со скоростью потока 0,6 мл/мин и детектором на длине волны 260 нм. Элюируют изопропиловым спиртом в гептане (изомер 2, энантиомерный избыток > 99%). МС (Е8): 473,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР; МС (Е8): 473,2 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 77. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-изобутилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 62, с использованием пропилмагния хлорида на стадии В и 4-изобуфенилбороновой кислоты на стадии I) в качестве исходных материалов без хирального разделения на стадии Е. МС (Е8): 473,4 [М-Н]-, структура также была подтверждена с помощью протонного ЯМР.
Пример 78. Рацемическая 3-{4-[1-(3'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Стадия А. 4-[1-(4-Бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензойная кислота.
К раствору 4-(1-гидрокси-3-метилгептил)бензойной кислоты метилового эфира (1760 мг, 7,04 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 2664 мг, 10,56 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (2,63 мл, 8,38 ммоль) и 4-бромбензолтиола (1597 мг, 8,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)гептил]бензойной кислоты метилового эфира. 1700 мг эфирного продукта переносят в этанол (5 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5н. водный, 2 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5н. НС1 (2 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилгептил]бензойной кислоты (1700 мг).
Стадия В. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилгептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира.
К смеси 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилгептил]бензойной кислоты (1700 мг, 4,18 ммоль) в метиленхлориде (42 мл) добавляют триэтиламин (1,75 мл, 12,53 ммоль), ЭМАР (5,0 мг), 3-аминопропионовой кислоты метилового эфира (875 мг, 6,27 ммоль) и ЕЭС! (2408 мг, 12,53 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением 3-{4-[1 -(4-бромфенилсульфанил)-3-метилгептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (1640 мг).
Стадия С. Рацемическая 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
3-{4-[1 -(4-Бромфенилсульфанил)-3-метилгептил] бензоиламино } пропионовой кислоты метилового эфира (100 мг, 0,2 ммоль), калия карбонат (83 мг, 0,6 ммоль), 3-трифторметоксилфенилбороновой кислоты (76 мг, 0,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют ТГФ/Н2О (20 мл/5 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 1н. НС1 (0,6 мл), экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и очищают обращенно-фазной ВЭЖХ с получением названного в заголовке соединения (58 мг). МС (Е8): 544,1 [М+Н]+.
- 39 013003
Пример 79. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-ацетилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 4-ацетилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8): 518,3 [М+Н]+.
Пример 80. Рацемическая 3-{4-[1-(3',4'-диметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 3,4-диметилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8):
504,3 [М+Н]+.
Пример 81. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-метилсульфонилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 4-метилсульфонилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8): 554,3 [М+Н]+.
Пример 82. Рацемическая 3-{4-[1-(2',3'-диметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 2,3-диметилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 83. Рацемическая 3-{4-[1-(2',б'-диметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 2,б-диметилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 84. Рацемическая 3-{4-[1-(3'-изопропилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером
78, с использованием 3-изопропилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8):
- 40 013003
518,3 [М+Н]+.
Пример 85. Рацемическая 3-{4-[1-(3'-ацетилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 3-ацетилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8): 518,3 [М+Н]+.
Пример 86. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-пентилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 4-пентилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8): 546,3 [М+Н]+.
Пример 87. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-циклогексилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 78, с использованием 4-циклогексилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Е8):
558,3 [М+Н]+.
Пример 88. Рацемическая 3-{4-[1-(4-аллилоксифенокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-аллилоксифенола в качестве реагентов на стадии А. МС (Е8): 438,3 [М-Н]-.
Пример 89. Рацемическая 3-{4-[1-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 2,2,3,3-тетрафтор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ол в качестве реагентов на стадии А. МС (Е8): 514,2 [М+Н]+.
- 41 013003
Пример 90. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-Трифторметилфеиокси)феиокси]гептил}беизоиламиио)пропиоиовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)беизойиой кислоты метилового эфира и 4-(4-трифторметилфеиокси)феиола в качестве реагентов на стадии А. МС (Е8): 544,2 [М+Н]+.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-пентилфенола в качестве реагентов на стадии А. МС (Е8): 454,2 [М+Н]+.
Пример 92. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-трет-бутилбеизилокси)феиокси]гептил}беизоиламиио)пропиоиовая кислота.
Стадия 1.
Рацемический 3-{4-[1-(4-аллилоксифеиокси)гептил]беизоиламиио (пропионовой кислоты метиловый эфир (1,59 г, 3,51 ммоль) и трифенилфосфин тетракиспалладий (203 мг, 0,18 ммоль) объединяют с безводным тетрагидрофураном (10 мл) в круглодонной колбе в атмосфере азота. Добавляют диэтиламин (712 мкл, 7,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и по окончании превращения реакционную смесь заливают водой. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают 1н. НС1, водой и рассолом. Эфирную фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Рацемическую 3{4-[1-(4-аллилоксифеиокси)гептил]беизоиламиио} пропионовую кислоту метилового эфира (1,47 г, 3,50 ммоль) получают чистой после колоночной хроматографии.
Стадия 2.
К 3-{4-[1-(4-гидроксифеиокси)гептил]беизоиламиио (пропионовой кислоты метилового эфира (70 мг, 0,17 ммоль) в безводном диметилформамиде (1,0 мл) добавляют цезия карбонат (110 мг, 0,34 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре и добавляют 4-трет-бутилбензил бромид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов и контролируют с помощью ВЭЖХ. При полном расходовании исходного материала реакционную смесь осторожно заливают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают, сушат и упаривают. 3-(4-{ 1-[4-(4-трет-Бутилбеизилокси)феиокси]гептил(беизоиламиио)пропиоиовой кислоты метилового эфира очищают колоночной хроматографией.
Стадия 3.
3-(4-{1-[4-(4-трет-Бутилбеизилокси)феиокси]гептил(беизоиламиио)пропиоиовой кислоты метилового эфира растворяют в ТГФ (1,0 мл) и 5н. №ОН (1,0 мл) добавляют. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и контролируют с помощью ВЭЖХ. После полного превращения реакционную смесь нейтрализуют 5н. НС1 (1,0 мл), разбавляют диэтиловым эфиром и водой. Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают, сушат и упаривают с получением названного в заголовке соединения (80 мг, 0,15 ммоль). МС (Е8): 544,2 [М-Н]'.
- 42 013003
Пример 93. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(3,5-бис-трифторметилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 3,5-бис-трифторметилбензил бромида. МС (Ε8): 624,2 [М-Н]-.
Пример 94. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-изопропилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-изопропилбензил бромида. МС (Ε8): 530,2 [М-Н]-.
Пример 95. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-хлорбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-хлорбензил бромида. МС (Ε8): 522,2 [М-Н]-.
Пример 96. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-этилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-этилбензил бромида. МС (Ε8): 516,3 [М-Н]-.
Пример 97. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-бромбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-бромбензил бромида. МС (Ε8): 566,2 [М-Н]-.
Пример 98. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-фторбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-фторбензил бромида. МС (Ε8): 506,2 [М-Н]-.
Пример 99. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-трифторметилбензил бромида. МС (Ε8): 556,3 [М-Н]-.
- 43 013003
Пример 100. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-фенилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-фенилбензил бромида. МС (Е8): 564,3 [М-Н]-.
Пример 101. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(3-хлорбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 3-хлорбензил бромида. МС (Е8): 522,2 [М-Н]-.
Пример 102. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 3,4-диметилбензил бромид в качестве реагента. МС (Е8): 516,3 [М-Н]-.
Пример 103. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-изопропокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием 4-изопропилйодид. МС (Е8): 440,2 [М-Н]-.
Пример 104. Рацемическая 3-{4-[1-(3',5'-бистрифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бромфенол в качестве реагентов на стадии А и 3,5-битрифторметилфенилбороновой кислоты на стадии
С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 594,2 [М-Н]-.
Пример 105. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4'-трет-бутилбифенил-4-ол и 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира на стадии А в качестве исходных материалов. МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
- 44 013003
Пример 10б. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бен-
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4'-трифторметилбифенил-4-ол и 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира на стадии А в качестве исходных материалов. МС (Е8):
52б,2 [М-Н]-.
Пример 107. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4'-трет-бутилбифенил-4-ол и 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира на стадии А в качестве исходных материалов. МС (Е8): 474,2 [М+Н]+.
Пример 108. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4'-трифторметилбифенил-4-ол и 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира на стадии А в качестве исходных материалов. МС (Е8): 512,3 [М-Н]-.
Пример 109. 3-{4-[1-(3', 5'-бис-Трифторметилбифенил-4-илокси)гептил] бензоиламино } пропионовая кислота, изомер 1.
Хиральное разделение: рацемический 3-{4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир разделяли на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,бх150 мм). Элюируют смесью изопропиловый спирт/гептан (15/85) и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира (изомер 1, >99% энантиомерный избыток). Гидролиз очищенного энантиомера эфира дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС (Е8): 594,2 [М-Н]-.
Пример 110. 3-{4-[1-(3',5'-бис-Трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают ровано в примере 109, путем разделения в соответствии с общим способом, как проиллюстри3-{4-[1-(3',5'-бис-трифторметилбифенил-4-илокси)геп- 45 013003 тил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак А[)-Н (4,6x150 мм) элюируют смесью изопропиловый спирт/гептан (15/85). МС (Е8): 594,2 [М-Н]-.
111. 3-{4-[1-(4-трет-Бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота,
Пример изомер 1.
Пример изомер 2.
112. 3-{4-[1-(4-трет-Бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота,
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 109, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм) элюируют метанолом (100%). Изомер 1 МС (Е8): 412,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 412,3 [МН+Н]+.
Пример 113. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 114. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 109, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-2метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак А[)-Н (4,6x150 мм) элюируют смесью изопропиловый спирт/гептан (50 /50). Изомер 1 МС (Е8): 474,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 474,2 [М+Н]+.
Пример 115. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 116. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 109, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм) элюируют пропиловым спиртом (100%). Изомер 1 МС (Е8): 526,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 526,2 [МН]-.
Пример 117. 3-{4-[1-(4'-Трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая слота, изомер 1.
ки-
Стадия А. Рацемическая 4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензойная кислота.
К раствору 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира (1800 мг, 7,2 ммоль) в толуоле (72 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 2725 мг, 10,8 ммоль) при 0°С, с последующим добавлением трибутилфосфина (2,69 мл, 10,8 ммоль) и 4-бромфенол (1503 мг,
8,64 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагеле, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением
- 46 013003
4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензойной кислоты метилового эфира. 1900 мг эфирного продукта переносят в этанол (5 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5н. водный, 2 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5н. НС1 (2 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4-[1-(4-бромфеноксил)гептил] бензойной кислоты (1800 мг).
Стадия В. Рацемический 3-{4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир.
К смеси 4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензойной кислоты (1700 мг, 4,35 ммоль) в метиленхлориде (43 мл) добавляют триэтиламин (1,82 мл, 13,4 ммоль), ЭМАР (5,0 мг), 3-аминопропионовой кислоты метилового эфира (910 мг, 6,52 ммоль) и ЕИС1 (2507 мг, 13,04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагеле, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением рацемического 3-{4-[1-(4бромфеноксил)гептил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира (1660 мг).
Стадия С. 3-{4-[1-(4-Бромфеноксил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир, изомеры 1 и 2.
Рацемический 3-{4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир разделяют на колонке СЫга1рак АЭ-Н (4,6x150 мм). Элюируют смесью изопропиловый спирт/гептан (50/50) и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира (изомер 1, 99,5% энантиомерный избыток, изомер 2, 94,6% энантиомерный избыток).
Стадия Ώ. 3-{4-[1-(4'-Трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир, изомер 1.
3-{4-[1-(4-Бромфеноксил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (изомер 1, 100 мг, 0,21 ммоль), калия карбонат (85 мг, 0,63 ммоль), 4-трифторметоксилфенилбороновой кислоты (86 мг, 0,42 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (24 мг, 0,021 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют смесь ТГФ/вода (20 мл/5 мл) . Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, упаривают и подкисляют 1н. НС1 (0,6 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции собой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, очищают обращенно-фазной ВЭЖХ с получением названного в заголовке соединения (40 мг). МС (Е8): 526,2 [М-Н]-.
Пример 118. 3-{4-[1-(4'-Трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 2 3-{4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира в качестве исходного материала на стадии Ώ. МС (Е8): 526,2 [М-Н]-.
Пример 119. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 120. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 117, с использованием изомера 2 3-{4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и трифторметилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ώ. Изомер 1 МС (Е8): 528,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 528,3 [М+Н]+.
Пример 121. 3 - {4- [ 1 -(2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
- 47 013003
Пример 122. 3-{4-[1-(2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 109, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм) элюируют смесью пропиловый спирт/гептан (15:85). Изомер 1 МС (Е8):
512,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 514,2 [М+Н]+.
Пример 123. 3-(4-{1-[4-(4-Трифторметилфенокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 124. 3-(4-{1-[4-(4-Трифторметилфенокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 109, путем разделения рацемической 3-(4-{1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АΟ-ΙΙ (4,6x150 мм) элюируют смесью пропиловый спирт/гептан (15:85). Изомер 1 МС (Е8): 542,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8):
542,3 [М-Н]-.
Пример слота, изомер
Пример слота, изомер 2.
125. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая ки1.
126. 3-{4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая ки-
Хиральный
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 109, путем разделения 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1ее1 О1-Н (4,6x150 мм) элюируют метанолом (100%). Изомер 1 МС (Е8): 512,3[М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 512,3 [М-Н]-.
Пример 127. 3-(4-{1-[4'-изопропилбифенил-4-илсульфанил]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метилового эфира в качестве исходного материала на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии Ώ. МС (Е8): 460,2 [М+Н]+.
Пример 128. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
- 48 013003
Стадия А. Рацемическая 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфеноксил)гептил]бензойная кислота.
К раствору 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира (1000 мг, 4,0 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 1514 мг, 6,0 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (1,49 мл, 6,0 ммоль) и 4-бром-3,5-диметилфенол (965 мг, 4,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением 4-[1-(4-бромфеноксил)гептил]бензойной кислоты метилового эфира. Эфирный продукт (1800 мг) переносят в этанол (5 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5н. водный, 5 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5н. НС1 (5 мл), экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфеноксил)гептил]бензойной кислоты (1790 мг).
Стадия В. Рацемический 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфеноксил)гептил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир.
К смеси 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфеноксил)гептил]бензойной кислоты (1790 мг, 4,27 ммоль) в метиленхлориде (43 мл) добавляют триэтиламин (1,79 мл, 12,82 ммоль), ОМАР (5,0 мг), 3-аминопропионовой кислоты метилового эфира (895 мг, 6,4 ммоль) и ΕϋΕΙ (2463 мг, 12,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением рацемического 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфеноксил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (945 мг).
Стадия С. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
3-{4-[1 -(4-Бром-3,5 -диметилфеноксил)гептил]бензоиламино } пропионовой кислоты метилового эфира (изомер 1, 100 мг, 0,2 ммоль), калия фторид (35 мг, 0,6 ммоль), 4-трифторметоксилфенилбороновой кислоты (83 мг, 0,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют толуол/Н2О (20 мл/5 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном и этилацетатом с получением 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты (105 мг).
Стадия Ό. 3 - { 4-[ 1 -(2,6-Диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино } пропионовая кислота.
К смеси 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (105 мг) в метаноле (2 мл) добавляют гидроксид натрия (5н. водный, 0,5 мл) и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (0,5 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (114 мг). МС (Ε8): 572,3 [М+Н]+.
Пример 129. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино } пропионовая кислота.
ОН
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием 4-трифторметилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Ε8): 554,2 [М-Н]-.
Пример 130. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино (пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером
128, с использованием 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты в качестве реагента на стадии С. МС (Ε8):
542,3 [М-Н]-.
- 49 013003
Пример 131. 3-{4-[1 -(4'-трет-бутилбифенил-4'-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино }-2(К)-гидроксипропионовая кислота.
Стадия А. 4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензойная кислота.
К раствору рацемического 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира (300 мг, 1,35 ммоль) в толуоле (14 мл) добавляют 1,Г-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 512 мг, 2,03 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (0,5 мл, 2,03 ммоль) и 4'-третбутилбифенил-4-ол (367 мг, 1,62 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением 4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензойной кислоты метилового эфира. Эфирный продукт переносят в этанол (5 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5н. водный, 1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5н. НС1 (1 мл), экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензойной кислоты (400 мг).
Стадия В. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-2(К)-гидроксипропионовой кислоты метилового эфира.
К смеси 4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензойной кислоты (120 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляют триэтиламин (0,12 мл, 0,87 ммоль), ЭМ АР (5 мг), 3-амино-2(К)гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир (67,3 мг, 0,43 ммоль) и ЕЭС1 (166 мг, 0,87 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением 3-{4[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-2(К)-гидроксипропионовой кислоты метилового эфира (60 мг).
Стадия С. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-2(К)-гидроксипропионовая кислота.
К смеси 3 - { 4- [ 1 -(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино }-2(К)-гидроксипропионовой кислоты метилового эфира (60 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют натрия гидроксид (5н. водный, 0,5 мл) и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (0,5 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (63 мг). МС (Е8): 504,3 [М+Н]+.
Пример 132. 3-{4-[1 -(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил ] бензоиламино }-2(8)-гидроксипропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 131, с использованием 3-амино-2(8)-гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир в качестве реагента на стадии В. МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 133. 3-{4-[1-(4'-Пентилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером
117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-пентилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
- 50 013003
Пример 134. 3-{4-[1-(4'-Изобутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Хиральный
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-изобутилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 472,2 [М-Н]-.
Пример 135. Рацемическая 3-{4-[1-(б-хлорпиридин-3-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером б2, причем в качестве исходных материалов применяется 3-{4-[1-(б-хлорпиридин-3-илокси)-4,4,4трифторбутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира. МС: 429,2 [М-Н]-.
Пример 13б. 3-{4-[1-(4'-Ацетилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
НО
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-ацетилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 458,3 [М-Н]-.
Пример 137. 3-{4-[1-(3',5'-Дихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 138. 3-{4-[1-(3',5'-Дихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
С1Указанные соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 3',5'-дихлорфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. Изомер 1 МС (Е8): 484,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 48б,2 [М+Н]+.
Пример 139. 3-{4-[1-(2',3',4'-Трифторбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
ОН
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером
117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 2',3',4'-трифторфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии
Ό. МС (Е8): 472,2 [М+Н]+.
- 51 013003
Пример 140. 3-{4-[1-(2',4'-Диметоксибифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 2',4'-диметоксифенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии О. МС (Е8): 478,3 [М+Н]+.
Пример 141. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 142. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 30, путем разделения рацемической 3-{4-[ 1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир на СЫга1рак АО-Н колонке (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 502,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 143. 3-{4-[1-(4'-Пентилфенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер
1.
2.
Пример 144. 3-{4-[1-(4'-Пентилфенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер
Указанные соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-пентилфенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 454,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 454,2 [М+Н]+.
Пример 145. 3-(4-{ 1-[4-(1-Метил-1-фенилэтил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 146. 3-(4-{ 1-[4-(1-Метил-1-фенилэтил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 30, путем разделения рацемической 3-(4-{ 1-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 502,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
- 52 013003
Пример 147. 3-{4-[1-(2',4',6'-триметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 2',4',6'-триметилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 148. 3-{4-[1-(4'-Фтор-2'-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 492,3 [М+Н]+.
Пример 149. 3-{4-[1-(4'-Трифторметоксибифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8) : 530,2 [М+Н]+.
Пример 150. 3-{4-[1-(4'-Фторбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер
1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 476,2 [М-Н]’.
Пример 151. 3-{4-[Циклопропил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 152. 3-{4-[Циклопропил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[циклопропил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
482,2 [М-Н]’. Изомер 2 МС (Е8): 482,2 [М-Н]’.
- 53 013003
Пример 153. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 154. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоилами но} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Αϋ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
528,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 528,3 [М+Н]+.
1.
Пример 155. 3-{4-[1-(4'-Хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бромфенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-хлорфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 492,3 [М-Н]-.
Пример 156. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 157. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Αϋ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 520,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 520,2 [М+Н]+.
Пример 158. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)гептил]-3-фторбензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 159. кислота, изомер 2.
3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)гептил]-3-фторбензоиламино}пропионовая
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]-3-фторбензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Л1)-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 534,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 534,2 [М+Н]+.
Пример 160. 3-{3-Фтор-4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 161. 3-{3-Фтор-4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
- 54 013003
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{3-фтор-4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Αϋ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 560,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 560,2 [М+Н]+.
Пример 162. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 163. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Αϋ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 506,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 506,2 [М+Н]+.
Пример 164. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 165. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Αϋ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 544,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 544,2 [М+Н]+.
Пример 166. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 167. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Хиральный
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Αϋ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 530,5 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 530,5 [М+Н]+.
Пример 168. 3-{4-[1-(2-Метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 169. 3-{4-[1-(2-Метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоилами но} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак Αϋ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
540,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 540,3 [М-Н]-.
Пример 170. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
- 55 013003
Пример 171. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоил амино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ЛО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 172. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 173. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[ 1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил] бензоилами но} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ЛО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
514,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 174. 3-{4-[1-(4'-Фтор-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 175. 3-{4-[1-(4'-Фтор-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ЛО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 492,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 490,2 [М-Н]-.
Пример 176. 3-{4-[1-(4'-Этил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 177. 3-{4-[1-(4'-Этил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-этил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ЛО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Изомер 2 МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 178. 3-{4-[ 1-(2,6-Диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
- 56 013003
Пример 179. 3-{4-[ 1-(2,6-Диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1ее1 01 (4,6x250 мм). Изомер 1 МС (Е8):
458,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 458,3 [М-Н]-.
Пример 180. 3-{4-[1-(4'-Этил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 181. 3-{4-[1-(4'-Этил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-этил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоилами но} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1ее1 ΟΙ (4,6x250 мм). Изомер 1 МС (Е8):
488,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 182. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 183. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бен зоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 556,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 556,3 [М+Н]+.
Пример 184. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 185. 3-{4-[ 1 -(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоилами но} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
584,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 584,2 [М+Н]+.
Пример 186. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
- 57 013003
Пример 187. 3-{4-[ 1 -(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[ 1 -(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
55б,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 55б,3 [М+Н]+.
Пример 188. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 189. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоилами-
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4- [ 1 -(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-2метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СИίга 1 рак АО-Н (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 542,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 542,3 [М+Н]+.
Пример 190. 3-{4-[1-(2,б-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 191. 3-{4-[1-(2,б-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2,б-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СИίга 1 рак АΟ-ΙΙ (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 55б,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 55б,3 [М+Н]+.
Пример 192. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 193. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[ 1-(4'-Изопропил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-4,4диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СИίга 1 рак ΑΟ-ΙΙ (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 530,5 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 530,2 [М+Н]+.
Пример 194. 3-{4-[1-(2-Циано-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
- 58 013003
Пример 195. 3- {4-[ 1 -(2-Циано-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[ 1 -(2-циано-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
499,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 499,2 [М+Н]+.
Пример 196. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 197. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 198. 3-{4-[ 1 -(2-Этил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 199. 3-{4-[ 1 -(2-Этил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2-этил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 556,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 556,3 [М+Н]+.
Пример 200. 3-{4-[1-(4'-Хлор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 201. 3-{4-[1-(4'-Хлор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-хлор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 522,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 522,2 [М+Н]+.
Пример 202. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
- 59 013003
Пример 203. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). МС (Е8): 502,2 [М+Н]+. МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 204. 3-{4-[2-Метил-1-(2-метил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 205. 3-{4-[2-Метил-1-(2-метил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)пропил]бензо иламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 206. 3-{4-[1-(2-Хлор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 207. 3-{4-[1-(2-Хлор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2-хлор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоилами но} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8):
508,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 508,3 [МН+Н]+.
Пример 208. 3-{4-[1-(2-Хлор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 209. 3-{4-[1-(2-Хлор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2-хлор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 534,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 534,2 [М+Н]+.
Пример 210. 3-{4-[2-Метил-1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 211. 3-{4-[2-Метил-1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоил
- 60 013003 амино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 500,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 500,3 [М+Н]+.
Пример 212. 3-(4-{3-Метил-1-[5-метил-б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 213. 3-(4-{3-Метил-1-[5-метил-б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-(4-{3-метил-1-[5-метил-б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бу тил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 515,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 515,2 [М+Н]+.
Пример 214. 3-(4-{1-[б-(4-Изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 215. 3-(4-{1-[б-(4-Изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-(4-{ 1-[б-(4-изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 489,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 489,2 [М+Н]+.
Пример 21б. 3-(3-Фтор-4-{3-метил-1-[б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 217. 3-(3-Фтор-4-{3-метил-1-[б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-(3-фтор-4-{3-метил- 1-[б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,бх150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 519,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 519,2 [М+Н]+.
Пример 218. 3-(4-{3-Метил-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 219. 3-(4-{3-Метил-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-(4-{3-метил-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,бх150 мм). МС (Е8): 501,2 [М+Н]+. МС (Е8): 501,2 [М+Н]+.
Пример 220. 3-{4-[1-(4-трет-Бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
- б1 013003
Пример 221. 3-{4-[1-(4-трет-Бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 412,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 412,3 [М+Н]+.
Пример 222. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 223. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацимической 2-гидрокси рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 542,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 542,3 [М-Н]-.
Пример 224. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 225. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 542,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 542,3 [М-Н]-.
Пример 226. 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 227. 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3 -(4- {1 - [4-( 1,1,3,3 -тетраметилбутил)фенокси]гептил } бензоиламино)пропионо вой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АБ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 496,5 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 496,5 [М+Н]+.
Пример 228. 3-{4-[1-(2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
- 62 013003
Пример 229. 3-{4-[1-(2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)геп тил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 514,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 514,2 [М+Н]+.
Пример 230. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 231. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбут ил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 540,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 542,3 [М+Н]+.
Пример 232. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 233. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3диметилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 528,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС (Е8): 528,3 [М-Н]-.
Пример 234. 3-{4-[1 -(4'-Изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 235. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3- {4-[1 -(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбут ил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 236. 3-(4-{3,3-Диметил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил} бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 237. 3-(4- {3,3-Диметил-1 -[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил} бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем
- 63 013003 разделения рацемической 3-(4-{3,3-диметил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 529,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 529,3 [М+Н]+.
Пример 238. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2-метоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 239. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2-метоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 504,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 240. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 241. 3-{4-[1-(4'-Изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 242. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 243. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3,3диметилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 558,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 558,3 [М+Н]+.
Пример 244. 3-(4-{ 1-[2-(трет-Бутоксииминометил)-4'-трифторметилбифенил-4-илокси]-3-метилбутил} бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 245. 3-(4-{ 1-[2-(трет-Бутоксииминометил)-4'-трифторметилбифенил-4-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-(4-{ 1-[2-(трет-бутоксииминометил)-4'-трифторметилбифенил-4-илокси]-3 метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 599,2 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 599,2 [М+Н]+.
- 64 013003
Пример 246. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 1.
Пример 247. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил] бензоиламино }-2-гидроксипропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 546,3 [М+Н]+. Изомер 2 МС (Е8): 546,3 [М+Н]+.
Пример 248. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 1.
Пример 249. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовой кислоты этилового эфира на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 546,3 |\Ί 1-1 [|+ Изомер 2 МС (Е8): 546,3 [М+Н]+.
Пример 250. 3-{4-[1-(4'-Фтор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-фторфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 476,2 [М-Н]-.
Пример 251. 3-{4-[1-(4'-Фтор-2,6,2'-триметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 520,2 [М+Н]+.
Пример 252. 3-{4-[1-(4'-Хлор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-хлорфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ό. МС (Е8): 492,3 [М+Н]+.
- 65 013003
Пример 253. 3-{4-[ 1-(4'-Изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 117, с использованием изомера 1 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира и 4-изопропилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов на стадии Ώ. МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 254. 3-{4-[ 1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 255. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Указанные соединения получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 30, путем разделения рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира на колонке СЫга1рак АО-Н (4,6x150 мм). Изомер 1 МС (Е8): 528,3 [М+Н]+. Изомер 2МС (Е8): 528,4 [М+Н]+.
Пример 256. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-третбутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 257. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]-3-фторбензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 3-фтор-4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 534,2 [М+Н]+.
Пример 258. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 3-фтор-4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 504,2 [М-Н]-.
Пример 259. Рацемическая 3-{4-[1-(2-циано-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбу- 66 013003 тил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-гидрокси-4'-изопропилбифенил-2-карбонитрил в качестве исходных материалов. МС (Е8): 499,2 [М+Н]+.
Пример 260. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-изопропил-2-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 570,2 [М+Н]+.
Пример 261. Рацемическая 3-{4-[1-(2-этил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 2-этил-4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 556,3 [М+Н]+.
Пример 262. 3-[4-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илоксиметил)бензоиламино]пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-гидроксиметилбензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 460,2 [М+Н]+.
Пример 263. 3-[4-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илоксиметил)бензоиламино]пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 3-(4-гидроксиметил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметил-2,6-диметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 472,2 [МН+Н]+.
Пример 264. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)этил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Р
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксиэтил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметил-2,6-диметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 486,2 [М+Н]+.
Пример 265. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)этил]бензоиламино} пропионовая кислота.
- 67 013003
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксиэтил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 474,2 [М+Н]+.
Пример 266. Рацемическая 3-(3-фтор-4-{3-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 3-фтор-4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ола в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 519,2 [М+Н]+.
Пример 267. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 494,2 [М-Н]-.
Пример 268. Рацемическая 3-(4-{3-метил-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенокси]бу-
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенола в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 499,2 [М-Н]-.
Пример 269. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 530,5 [М+Н]+.
Пример 270. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }-2-гидроксипропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 546,3 [М+Н]+.
- 68 013003
Пример 271. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил] бензоиламино }-2-гидроксипропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 546,3 [М+Н]+.
Пример 272. Хиральная 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино }-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием хирального 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 544,2 [М+Н]+.
Пример 273. Хиральная 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино }-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 1.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием хирального 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 544,2 [М+Н]+.
Пример 274. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенокси)-3-метилбутил] бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 521,3 [М+Н]+.
Пример 275. Рацемическая 3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-трет-бутилфенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 412,32 [М+Н]+.
Пример 276. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-
- 69 013003
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 277. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}2-гидроксипропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 278. Рацемическая 3-{4-[1-(4-пентилфенокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-пентилфенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 454,2 [М+Н]+.
Пример 279. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-(1-метил-1-фенилэтил)фенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 500,3 [М-Н]-.
Пример 280. Рацемическая 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
О
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-трифторметилбифенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 542,3 [М-Н]-.
Пример 281. Рацемическая 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и
4-трифторметилбифенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 542,3 [М-Н]-.
- 70 013003
Пример 282. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-изопропил-2-метилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 283. Рацемическая 3-{4-[1-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)гептил]бензоиламино}-2 гидроксипропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-хлор-3-трифторметилфенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 48б,2 [М+Н]+.
Пример 284. Рацемическая 3-{4-[1-(3-хлор-4-метилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 3-хлор-4-метилфенола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 404,2 [М+Н]+.
Пример 285. Рацемическая 3-{4-[1-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-б-илокси)гептил ] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-б-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 514,2 [М+Н]+.
Пример 28б. Рацемическая 3-{4-[циклопропил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 1, с использованием 4-(циклопропилгидроксиметил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. МС (Е8): 482,2 [М-Н]-.
- 71 013003
Пример 287. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил )бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенол в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 530,5 [М+Н]+.
Пример 288. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-ацетил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-ацетилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 530,2 [М+Н]+.
Пример 289. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 528,3 [М-Н]-.
Пример 290. Рацемическая 3-{4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 540,3 [М-Н]-.
Пример 291. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-4,4диметилпентил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира и 6-хлор-5-метилпиридин-3-ола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 517,3 [М+Н]+.
- 72 013003
Пример 292. Рацемическая 3-(4-{4,4-диметил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илок-
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира и 6-хлор-5-метилпиридин-3-ола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 529,3 [М+Н]+.
Пример 293. Рацемическая 3-(4-{4,4-диметил-1-[5-метил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3илокси] пентил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира и 6-хлор-5-метилпиридин-3-ола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 545,3 [М+Н]+.
Пример 294. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил] бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 558,3 [М+Н]+.
Пример 295. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил] бензоиламино }-2-гидроксипропионовая кислота.
Г
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенол в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 558,3 [М+Н]+.
Пример 296. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил] бензоиламино }-2-гидроксипропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой
- 73 013003 кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 558,3 [М+Н]+.
Пример 297. Рацемическая 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3диметилбутил]бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 532,3 [М+Н] .
Пример 298. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метоксифенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 299. Рацемическая 3-{3-фтор-4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 3-фтор-4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 300. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-хлорфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 548,3 [М-Н]-.
Пример 301. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трифторметил-2-хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и
4-бром-3-хлорфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на
- 74 013003 стадии С в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 560,2 [М-Н]-.
Пример 302. Рацемическая 3-{4-[1-(2',4'-бис-трифторметил-2-хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-хлорфенола в качестве реагентов на стадии А и 2,4-бис-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 628,3 [М-Н]-.
Пример 303. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
η ОН
Е
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 526,2 [М-Н]-.
Пример 304. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 305. Рацемическая 3-{4-[1-(2-гидрокси-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бромбензол-1,3-диола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Ε8): 490,2 [М+Н]+.
Пример 306. Рацемическая 3-{4-[1-(2-[1,3]диоксан-2-ил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбу-
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кисло- 75 013003 ты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 560,2 [М+Н]+.
Пример 307. Рацемическая 3-(4-{1-[2-(трет-бутоксииминометил)-4'-изопропилбифенил-4-илокси]-3метилбутил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 2-бром-5-гидроксибензальдегид О-трет-бутилоксима в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 573,3 [М+Н]+.
Пример 308. Рацемическая 3-(4-{1-[2-(трет-бутоксииминометил)-4'-трифторметилбифенил-4илокси]-3 -метилбутил } бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 2-бром-5-гидроксибензальдегид О-трет-бутилоксима в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 599,2 [М+Н]+.
Пример 309. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и фенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 460,2 [М+Н]+.
Пример 310. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-этил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-этилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 486,2 [М-Н]-.
Пример 311. Рацемическая 3-{4-[1-(2-метил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и
4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 556,3 [М-Н]-.
- 76 013003
Пример 312. Рацемическая иламино} пропионовая кислота.
3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензо-
получают в соответствии с общим способом, как проиллюстриНазванное в заголовке соединение ровано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
Пример 313. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 542,3 [М-Н]-.
Пример 314. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-этил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-этилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 315. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-ацетил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-ацетилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 514,2 [М-Н]-.
3-{4-[1-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоилПример 316. Рацемическая амино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и
4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-фторфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 490,2 [М-Н]-.
- 77 013003
Пример 317. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензо-
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-хлор-3-трифторметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 582,2 [М-Н]-.
3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)пенПример 318. Рацемическая тил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-хлор-3-трифторметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 554,2 [М-Н]-.
Пример 319. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-хлор-3-трифторметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 540,3 [М-Н]-.
Пример 320. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-3метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-хлор-3-трифторметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 554,2 [М-Н]-.
Пример 321. Рацемическая иламино}пропионовая кислота.
3-{4-[1-(3,5 - диметил-4 '-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил] бензо-
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и
4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 554,2 [М-Н]-.
- 78 013003
Пример 322. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-хлор-3,5-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-хлорфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 522,2 [М+Н]+.
- { 4-[ 1 -(4'-хлор-3 -метилбифенил-4-илокси)гептил] бензоиламиПример 323. Рацемическая но} пропионовая кислота.
получают в соответствии с общим способом, как проиллюстриНазванное в заголовке соединение ровано в примере 24, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-хлорфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 50б,2 [М-Н]-.
Пример 324. Рацемическая 3-{4-[1-(2,б-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-фторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 540,3 [М-Н]-.
Пример 325. Рацемическая 3-{4-[1-(2,б-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-фторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 554,2 [М-Н]-.
Пример 32б. Рацемическая 3-{4-[1-(2,б-диметил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 530,2 [М+Н]+.
- 79 013003
Пример 327. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил] бензоиламино} пропионовая кислота.
ОН
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 328. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил] бензоиламино} пропионовая кислота.
ОН
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 514,2 [М+Н]+.
Пример 329. Рацемическая 3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил] бензоиламино} пропионовая кислота.
он
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 500,3 [М+Н]+.
Пример 330. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-хлорбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил] бензоиламино} пропионовая кислота.
ОН
СГ
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-диметилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-хлорфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 522,2 [М+Н]+.
Пример 331. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил] бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 332. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота.
ОН
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты
- 80 013003 на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 474,2 [М+Н]+.
Пример 333. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-дифтор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбу тил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-дифторфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 536,2 [М+Н]+.
Пример 334. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-дифтор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3,5-дифторфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 510,2 [М+Н]+.
Пример 335. Рацемическая 3-{4-[1-(2-хлор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-хлорфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 508,3 [М+Н]+.
Пример 336. Рацемическая 3-{4-[1-(2-хлор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бром-3-хлорфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 534,2 [М+Н]+.
Пример 337. Рацемическая 3-(4-{3-метил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси] бутил }бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 6-хлор-5-метилпиридин-3-ола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 515,2 [М+Н]+.
- 81 013003
Пример 338. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-3-метилбутил } бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 6-хлор-5-метилпиридин-3-ола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 489,2 [М+Н]+.
Пример 339. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-3-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 3-бромфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 488,3 [М+Н]+.
Пример 340. Рацемическая 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-3-илокси)бутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 3-бромфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 500,3 [М+Н]+.
Пример 341. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропилбифенил-3-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 3-бромфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-изопропилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 474,2 [МН+Н]+.
Пример 342. Рацемическая 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-3-илокси)бутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 3-бромфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 516,3 [М+Н]+.
- 82 013003
Пример 343. Рацемическая 3-{4-[3-метил-1-(б-метил-4'-трифторметилбифенил-3-илокси)бутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Р
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 3-бром-4-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 514,2 [М+Н] .
Пример 344. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-б-метилбифенил-3-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано в примере 24, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 3-бром-4-метилфенола в качестве реагентов на стадии А и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты на стадии С в качестве исходных материалов. МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Пример 345. Рацемическая 3-{4-[1-(2-гидроксиметил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Пример 34б. Рацемическая 3-{4-[1-(2-формил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Стадия А. 4-[1-(4-Бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенокси)-3-метилбутил]бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира (1б00 мг, 7,21 ммоль) в толуоле (72 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 2728 мг, 10,81 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (2,б9 мл, 10,81 ммоль) и 4-бром-3-[1,3]диоксан-
2- илфенола (2240 мг, 8,б5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением названного соединения (1000 мг).
Стадия В. 4-[1-(4-Бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенокси)-3-метилбутил]бензойная кислота.
К раствору 4-[1-(4-бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенокси)-3-метилбутил]бензойной кислоты метилового эфира (1000 мг) в метаноле (20 мл) добавляют натрия гидроксид (5н. водный, 2 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (2 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (940 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. 3-{4-[1-(4-Бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир.
К смеси 4-[1-(4-бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенокси)-3-метилбутил]бензойной кислоты (940 мг, 2,09 ммоль) в метиленхлориде (21 мл) добавляют триэтиламин (0,88 мл, б,28 ммоль), ОМАР (5,0 мг),
3- аминопропионовой кислоты метилового эфира гидрохлорид (438 мг, 3,14 ммоль) и ЕОС1 (1207 мг, б,28 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением названного в заголовке соединения (б70 мг).
Стадия Ώ. 3-{4-[1-(2-[1,3]Диоксан-2-ил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир.
3-{4-[1-(4-Бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты
- 83 013003 метиловый эфир (560 мг, 1,05 ммоль), калия фторид (183 мг, 3,15 ммоль), 4-изопропилфеиилбороиовой кислоты (344 мг, 2,1 ммоль) и тетракис(трифеиилфосфии)палладий (121 мг, 0,105 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют смесь ТГФ/вода (20 мл/5 мл).
Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном и этилацетатом с получением названного в заголовке соединения (570 мг).
Стадия Е. Рацемический 3-{4-[1-(2-формил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил]беизоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и рацемический 3-{4-[1-(2-формил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
3-{4-[1-(2-[1,3] Диоксаи-2-ил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовой кислоты метиловый эфир (570 мг) переносят в ТГФ (10 мл), обрабатывают 5н. НС1 в течение 5 ч, нейтрализуют 5н. №ОН, экстрагируют этилацетатом, сушат над Мд8О4 и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией с получением 3-{4-[1-(2-формил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил]беизоиламиио} пропионовой кислоты метилового эфира (36 мг) и 3-{4-[1-(2-формил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил]беизоиламиио} пропионовой кислоты (228 мг). МС (Е8): 502,2 [М+Н]+.
Стадия Е. 3 - { 4- [ 1 -(2-Гидроксиметил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино}пропионовая кислота.
К раствору 3 - { 4- [ 1 -(2-формил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовой кислоты метилового эфира (36 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют №ВН4 (3 мг, 0,07 ммоль). По прохождении 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1н. НС1, водой, рассолом, сушат над Мд8О4 и упаривают. Остаток переносят в метанол (20 мл) с последующим добавлением гидроксида натрия (5н. водный, 1 мл), перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (1 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (93 мг) в виде белого твердого вещества. МС (Е8): 502,2 [М-Н]-.
Пример 347. Рацемическая 3-(4-{1-[2-(гидроксиимииометил)-4'-изопропилбифеиил-4-илокси]-3метилбутил } беизоиламиио)пропиоиовая кислота.
К раствору 3 - { 4- [ 1 -(2-формил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовой кислоты (75 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют гидроксиламин гидрохлорид (104 мг, 1,5 ммоль). По прохождении 4 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1н. НС1, водой, рассолом, сушат над Мд8О4 и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией с получением 38 мг 3-(4-{ 1-[2-(гидроксиимииометил)-4'-изопропилбифеиил-4-илокси]-3-метилбутил}беизоиламиио)пропиоиовой кислоты метилового эфира, который гидролизуют 5н. №ОН с получением названного в заголовке соединения (36 мг). МС (Е8): 517,2 [М+Н]+.
Пример 348. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-морфолии-4-илметилбифеиил-4-илокси)-3метилбутил]беизоиламиио}пропиоиовая кислота.
К раствору 3 - { 4- [ 1 -(2-формил-4'-изопропилбифеиил-4-илокси)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовой кислоты (240 мг, 0,48 ммоль) и морфолин (84 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют УаВН(ОАс)з (143 мг, 0,67 ммоль) и уксусную кислоту (58 мг, 0,96 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом, промывают 1н. НС1, водой, рассолом, сушат над Мд8О4 и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией с получением 80 мг названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (Е8): 573,5 [М+Н] .
Пример 349. 3-(4-{3,3-Диметил-1-[5-метил-1-окси-6-(4-трифторметоксифеиил)пиридии-3-илокси] бутил } беизоиламиио)пропиоиовая кислота.
О
- 84 013003
Стадия А. 4-[1-(6-Хлор-5-метилпиридин-3-илокси)-3,3-диметилбутил]бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метилового эфира (450 мг, 1,91 ммоль) в толуоле (19 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 722 мг, 2,86 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (0,71 мл, 2,86 ммоль) и 6-хлор-5-метилпиридин-3-ола (327 мг, 2,29 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением названного в заголовке соединения (440 мг).
Стадия В. 4-[1-(6-Хлор-5-метилпиридин-3-илокси)-3,3-диметилбутил]бензойная кислота.
К раствору 4-[1-(6-хлор-5-метилпиридин-3-илокси)-3,3-диметилбутил]бензойной кислоты метилового эфира (440 мг) в метаноле (30 мл) добавляют гидроксид натрия (5н. водный, 2 мл) и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (2 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (414 мг).
Стадия С. 3 - { 4- [ 1 -(6-Хлор-5-метилпиридин-3 -илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино } пропионовой кислоты метиловый эфир.
К смеси 4-[1-(6-хлор-5-метилпиридин-3-илокси)-3,3-диметилбутил]бензойной кислоты (414 мг, 1,19 ммоль) в метиленхлориде (12 мл) добавляют триэтиламин (0,5 мл, 3,6 ммоль), ОМАР (5,0 мг), 3-аминопропионовой кислоты метилового эфира гидрохлорид (250 мг, 1,8 ммоль) и ЕЭС1 (688 мг, 3,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением названного в заголовке соединения (400 мг).
Стадия Ό. 3-(4-{3,3-Диметил-1-[5-метил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илокси]бутил} бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
3-{4-[1-(6-Хлор-5-метилпиридин-3 -илокси)-3,3-диметилбутил] бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира (200 мг, 0,46 ммоль), калия фторид (80 мг, 1,38 ммоль), 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты (190 мг, 0,92 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (53 мг, 0,046 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют смесь ТГФ/вода (20 мл/5 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном и этилацетатом с получением названного в заголовке соединения (220 мг).
Стадия Е. 3-(4-{3,3- Диметил-1 -[5-метил-1 -окси-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илокси]бутил} бензоиламино)пропионовая кислота.
К раствору 3 -(4- {3,3 -диметил-1 -[5-метил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира (200 мг, 0,36 ммоль) в хлороформе (20 мл) по каплям добавляют раствор тСРВА (247 мг, 1,43 ммоль) в хлороформе (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют К2СО3 (200 мг) и МеОН (1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют. Остаток твердого вещества промывают смесью дихлорметан/метанол (9:1). Фильтрат упаривают и очищают колоночной хроматографией с получением 3-(4-{3,3-диметил-1-[5метил-1-окси-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира (80 мг), который гидролизуют гидроксидом натрия (5н. водный, 1 мл) с получением названного в заголовке соединения (55 мг). МС (Е8): 561,3 [М+Н]+.
Пример 350. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Стадия А. 4-[1-(4-Бром-3,5-диметилфенокси)-2-метилпропил]бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира (5000 мг, 24,04 ммоль) в толуоле (240 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 9098 мг, 36,06 ммоль) при 0°С с последующим добавлением трибутилфосфина (8,98 мл, 36,06 ммоль) и 4-бром-3,5-диметилфенола (5798 мг, 28,85 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением названного в заголовке соединения (5540 мг).
Стадия В. 4-[1-(4-Бром-3,5-диметилфенокси)-2-метилпропил]бензойной кислоты метиловый эфир изомеры 1 и 2.
Рацемический 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-2-метилпропил]бензойной кислоты метиловый эфир разделяют на колонке СЫга1се1 О.1-11 (4,6x150 мм). Элюируют метанолом/ЭМЕА (98/2) и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира (изомер 1, энантиомерный избыток 98,4%,
- 85 013003 изомер 2, энантиомерный избыток > 99%).
Стадия С. 4-[1-(4'-Изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензойной кислоты метиловый эфир, изомер 1.
Изомер 1 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-2-метилпропил]бензойной кислоты метилового эфира (500 мг, 1,28 ммоль), калия фторид (223 мг, 3,84 ммоль), 4-изопропилфенилбороновой кислоты (419 мг, 2,56 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (148 мг, 0,128 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют смесь ТГФ/вода (20 мл/5 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном и этилацетатом с получением названного соединения (510 мг).
Стадия Ό. 4-[1-(4'-Изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензойная кислота, изомер 1.
К раствору изомера 1 4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензойной кислоты метилового эфира (510 мг) в метаноле (10 мл) добавляют натрия гидроксид (5н. водный, 2 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (2 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (450 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия Е. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир, изомер 1.
К смеси 4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензойной кислоты (150 мг, 0,36 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) добавляют триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль), ОМАР (5,0 мг), 3-амино-2-гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир (83 мг, 0,54 ммоль) и ЕЭС1 (208 мг, 1,08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением названного в заголовке соединения (150 мг).
Стадия Г. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
К раствору изомера 1 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (150 мг) в метаноле (10 мл) добавляют натрия гидроксид (5н. водный, 1 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5н. НС1 (1 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (93 мг) в виде белого твердого вещества. МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Следующие соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 350, с ис пользованием подходящих исходных материалов.
Пример 351. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 352. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1
МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
Пример 353. 2-Гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
МС (Е8): 504,2 [М+Н]+.
- 86 013003
Пример 354. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 1.
МС (Е8): 530,2 [М+Н]+.
Пример 355. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 2.
МС (Е8): 530,2 [М+Н]+.
Пример 356. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 1.
МС (Е8): 530,2 [М+Н]+.
Пример 357. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовая кислота, изомер 2.
МС (Е8): 530,2 [М+Н]+.
Пример 358. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино }пропионовая кислота.
Стадия А. Рацемический 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензойной кислоты метиловый эфир.
Раствор 4-бром-3,5-диметилбензолтиола (0,572 г, 2,26 ммоль) и (К,8) 4-(5,5,5-трифтор-1гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира (0,500 г, 1,81 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазируют и емкость трижды заполняют азотом. Трибутилфосфин (0,670 мл, 2,72 ммоль) добавляют к реакционной смеси в атмосфере азота при 0°С с последующим добавлением 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0,685 г, 2,72 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, смесь упаривают и очищают флеш-колоночной хроматографией (0,424 г, 0,89 ммоль).
Стадия В. Рацемическая 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензойная кислота.
Рацемический 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензойной кислоты метиловый эфир (0,424 г, 0,890 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) и добавляют натрия гидроксид (2,5 мл, 5н.). Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и по окончании превращения реакционную смесь нейтрализуют с помощью хлористо-водородной кислоты (2,5 мл, 5н.) и разбавляют диэтиловым эфиром и водой. Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают, сушат и упаривают. Названное в заголовке соединение (0,380 г, 0,826 ммоль) используют без дополнительной очистки.
Стадия С. Рацемический 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты этиловый эфир.
Рацемическую 4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензойную кислоту
- 87 013003 (0,190 г, 0,410 ммоль), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,0747 г, 0,430 ммоль) и 4-метилморфолин (0,050 мл, 0,430 ммоль) объединяют в безводном дихлорметане (2,0 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Гидрохлорид этилового эфира бета-аланина (0,0695 г, 0,450 ммоль) и 4-метилморфолин (0,100 мл, 0,860 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре. Небольшое количество воды (< 10 об.%) добавляют для улучшения растворимости. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после завершения реакции кислоты реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают 1н. хлористо-водородной кислотой. После подкисления две фракции разделяют. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Флеш-колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (0,200 г, 0,360 ммоль).
Стадия Ώ. Рацемический 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты этиловый эфир.
К раствору рацемического 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты этиловый эфир (0,200 г, 0,360 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют палладия тетракис трифенилфосфин (0,0267 г, 0,020 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,135 г, 0,720 ммоль) и калия фторид (0,0416 г, 0,720 ммоль). Реакционную смесь трижды продувают азотом и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. При кипячении с обратным холодильником к реакционной смеси (1,0 мл) добавляют воду и реакционной смеси дают кипеть с обратным холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после завершения реакции дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и добавляют целит с последующим добавлением воды. Затем полученную смесь фильтруют сквозь слой целита. Раствор выливают в делительную воронку и органическую фракцию промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Продукт очищают флеш-колоночной хроматографией (0,150 г, 0,240 ммоль).
Стадия Е. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Рацемический 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты этиловый эфир (0,150 г, 0,240 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1,0 мл) и добавляют гидроксид натрия (1,0 мл, 5н.). Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и по окончании превращения реакционную смесь нейтрализуют с помощью хлористоводородной кислоты (1,0 мл, 5н.) и разбавляют диэтиловым эфиром и водой. Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают, сушат и упаривают. Названное в заголовке соединение используют без дополнительной очистки. МС (Е8): 596,3 [М-Н]-.
Пример 359. Рацемическая 3-{4-[1-(2,4,6-три-трет-бутилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
О О ΛΝ·^-ΛΟΗ
Стадия А. Рацемический 4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензойной кислоты метиловый эфир.
Раствор 4-бромфенола (2,36 г, 13,61 ммоль) и (К,8) 4-(5,5,5-трифтор-1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира (3,00 г, 10,89 ммоль) в толуоле (50 мл) дегазируют и емкость трижды заполняют азотом. Трибутилфосфин (4,03 мл, 16,34 ммоль) добавляют к реакционной смеси в атмосфере азота при 0°С с последующим добавлением 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (4,12 г, 16,34 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи; смесь упаривают и очищают флеш-колоночной хроматографией (3,0 г, 6,96 ммоль).
Стадия В. Рацемическая 4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензойная кислота.
Рацемический 4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензойной кислоты метиловый эфир (7,80 г, 18,1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (75 мл) и добавляют натрия гидроксид (25 мл, 5н.). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и по окончании превращения реакционную смесь нейтрализуют с помощью хлористо-водородной кислоты (25 мл, 5н.) и разбавляют диэтиловым эфиром и водой. Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают, сушат и упаривают. Названное в заголовке соединение (7,46 г, 16,24 ммоль) используют без дополнительной очистки.
Стадия С. Рацемический 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Рацемическая 4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензойная кислота (7,46 г, 17,89 ммоль),
- 88 013003
2-хлор-4,б-диметокси-1,3,5-триазин (3,23 г, 18,43 ммоль) и 4-метилморфолин (2,07 мл, 18,78 ммоль) объединяют в безводном дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Гидрохлорид метилового эфира бетааланина (2,7б г, 19,б8 ммоль) и 4-метилморфолин (4,14 мл, 37,5б ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре. Небольшое количество воды (< 10 об.%) добавляют для улучшения растворимости. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и вступления в реакцию всей кислоты, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают 1н. хлористо-водородной кислотой. После подкисления две фракции разделяют. Органическую фракцию промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Флешколоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (7,07 г, 14,1 ммоль).
Стадия И. Рацемический 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
К раствору рацемического 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира (2,20 г, 4,38 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном (1:1) (0,178 г, 0,022 ммоль), бис-(пиннокаладо)диборан (2,22 г, 8,7б ммоль) и ацетат калия (0,8б0 г, 8,7б ммоль). Реакционную смесь трижды продувают азотом и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после окончания дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и добавляют целит с последующим добавлением воды. Затем полученную смесь фильтруют сквозь слой целита. Раствор выливают в делительную воронку и органическую фракцию промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Продукт очищают флеш-колоночной хроматографией (1,78 г, 3,24 ммоль).
Стадия Е. Рацемический 3-{4-[1-(2,4,б-три-трет-бутилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир.
К раствору рацемического 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира (0,300 г, 0,550 ммоль) в толуоле (3,0 мл) добавляют тетракистрифенилфосфин палладий (0,031б г, 0,030 ммоль), 2-бром-1,3,5-тритрет-бутилбензол (0,353 г, 1,09 ммоль) и калия фторид (0,0б3 г, 1,09 ммоль). Реакционную смесь трижды продувают азотом и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. При кипячении с обратным холодильником к реакционной смеси (1,0 мл) добавляют воду и реакционной смеси дают кипеть с обратным холодильником в атмосфере азота.
Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после окончания дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и добавляют целит с последующим добавлением воды. Полученную смесь затем фильтруют сквозь слой целита. Раствор выливают в делительную воронку и органическую фракцию промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Продукт очищают флеш-колоночной хроматографией (0,333 г, 0,500 ммоль).
Стадия Р. Рацемическая 3-{4-[1-(2,4,б-три-трет-бутилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Рацемический 3-{4-[1-(2,4,б-три-трет-бутилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир (0,333 г, 0,500 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3,0 мл) и добавляют натрия гидроксид (3,0 мл, 5н.). Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и по окончании превращения реакционную смесь нейтрализуют с помощью хлористо-водородной кислоты (3,0 мл, 5н.) и разбавляют диэтиловым эфиром и водой. Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают, сушат и упаривают. Названное в заголовке соединение используют без дополнительной очистки. МС (Е8): б52,2 [М-Н]-.
Пример 3б0. 3-(4-{ 5,5,5 -Трифтор-1-[5-метил-б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил} бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 3б1. 3-(4-{ 5,5,5 -Трифтор-1-[5-метил-б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
ОН
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(5,5,5-трифтор-1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира и 5-метил-б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ола (подготовительный пример 34). Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 5б7,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 5б7,3 [М-Н]-.
Пример 3б2. Рацемическая 3-(4-{1-[б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоил- 89 013003 амино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты. МС: 499,2 [М-Н]-.
Пример 363. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты. МС: 584,2 [М-Н]-.
Пример 364. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира. МС: 531,2 [М-Н]’.
Пример 365. Рацемическая 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3илокси] пентил } бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(5,5,5-трифтор-1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира и 5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ола (подготовительный пример 34). МС: 567,3 [М-Н]’.
Пример 366. Рацемическая 3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3илокси] бутил }бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 3-[4-(4,4,4-трифтор-1гидроксибутил)бензоиламино]пропионовой кислоты метилового эфира и 5-метил-6-(4трифторметилфенил)пиридин-3-ола (подготовительный пример 34). МС: 553,3 [М-Н]-.
Пример 367. 3- {4-[ 1 -(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-3 -метилбутил] бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
- 90 013003
Пример 368. 3-{4-[ 1 -(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов энантиомерно очищенные 3-{4-[1-(4-бром-3,5диметилфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4трифторметилфенилбороновой кислоты. Изомер 1 МС: 542,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 542,2 [М-Н]-.
Пример 369. 3- { 4- [ 1 -(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил ]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 370. 3 - { 4- [ 1 -(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил ]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 367, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3метилбутил]бензоиламино} пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты. Изомер 1 МС: 530,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 530,2 [М-Н]-.
Пример 371. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 372. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
ОН
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 367, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты. Изомер 1 МС: 570,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 570,2 [М-Н]-.
Пример 373. 3-{4-[1 -(4-Бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4-трифторбутил] бензоиламино } пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 374. 3 - { 4- [ 1 -(4-Бром-3,5 -диметилфенилсульфанил)-4,4,4-трифторбутил] бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира. Изомер 1 МС: 517,3 [М-Н]-. Изомер 2
МС: 517,3 [М-Н]-.
Пример 375. 3 - { 4 - [ 1 -(4-Бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3 -метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 376. 3 - { 4 - [ 1 -(4-Бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3 -метилбутил] бензоиламино } пропио новая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов энантиомеров 3-{4-[1-(4-бром-3,5диметилфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира. Изо
- 91 013003 мер 1 МС: 477,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 477,2 [М-Н]-.
Пример 377. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпенгил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 378. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
ОН
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(6,6,6-трифтор-1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ола. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС:
580,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 580,2 [М-Н]-.
Пример 379. 3-{4-[4,4,4-Трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 380. 3-{4-[4,4,4-Трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
ОН
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов энантиомеров 3-{4-[1-(4-бром-3,5диметилфенокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-изопропилфенилбороновой кислоты. Изомер 1 МС: 540,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 540,2 [М-Н]-.
Пример 381. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4трифторбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
н он
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты. МС:
582,3 [М-Н]-.
Пример 382. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4трифторбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты. МС: 570,2 [М-Н]-.
Пример 383. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-3метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
ОН
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты. МС: 542,2 [М-Н]-.
- 92 013003
Пример 384. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты. МС: 530,2 [М-Н]-.
Пример 385. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4-трифторбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира. МС: 517,3 [М-Н]-.
Пример 386. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3-метилбутил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 358, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира. МС: 477,2 [М-Н]-.
Пример 387. 3 - { 4- [ 1 -(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил] бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 388. 3 - { 4- [ 1 -(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил] бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ол. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 554,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 554,3 [М-Н]-.
Пример 389. 3-{4-[3-Метил-1-(2,2',4'-трихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 390. 3-{4-[3-Метил-1-(2,2',4'-трихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с приме
- 93 013003 ром 24, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3-хлорфенокси)-3метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира и 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 533,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 533,2 [М-Н]-.
Пример 391. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 392. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутил)бензойной кислоты метилового эфира и 2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-ол. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС:
566,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 566,3 [М-Н]-.
Пример 393. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 394. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоил-
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир и 4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-ол. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 554,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 554,2 [М-Н]-.
Пример 395. 3-{4-[5,5,5-Трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 396. 3-{4-[5,5,5-Трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 554,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 554,2 [М-Н]-.
Пример 397. Рацемическая 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4илокси)пентил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5
- 94 013003 трифторпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. МС: 554,2 [М-Н]-.
Пример 398. 3 - { 4- [ 1 -(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5-метилгексил ] бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 399. 3-{4-[ 1-(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5-метилгексил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(1-гидрокси-5-метилгексил)бензойной кислоты метиловый эфир и 2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-ол. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 554,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС:554,2 [М-Н]-.
Пример 400. 3- { 4- [5 - Метил-1-(4' -трифторметилбифенил-4-илокси)гексил] бензоиламино } пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 401. 3-{4-[5-Метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(1-гидрокси-5-метилгексил)бензойной кислоты метиловый эфир и 4'-трифторметилбифенил-4-ол. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 526,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 526,2 [М-Н]-.
Пример 402. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5-метилгексил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 403. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5-метилгексил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5метилгексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 515,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 515,2 [М-Н]-.
Пример 404. Рацемическая 3-(4-{5-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гексил } бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5метилгексил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. МС: 527,2 [М-Н]-.
Пример 405. Рацемическая 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5-метилгексил]бензоиламино} пропионовая кислота.
- 95 013003
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5метилгексил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир. МС: 417,3 [М-Н]-.
Пример 406. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5метилгексил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(1-гидрокси-5-метилгексил)бензойной кислоты метиловый эфир и 2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-ол. МС: 554,2 [М-Н]-.
Пример 407. Рацемическая 3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5-метилгексил}бензо-
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5метилгексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. МС: 515,2 [М-Н]-.
Пример 408. Рацемическая 3-{4-[5-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензо-
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(1-гидрокси-5-метилгексил)бензойной кислоты метиловый эфир и 4'-трифторметилбифенил-4-ол. МС: 526,2 [М-Н]-.
Пример 409. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-5-метилгексил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(1-гидрокси-5-метилгексил)бензойной кислоты метиловый эфир и 4'-трет-бутилбифенил-4-ол. МС: 514,2 [М-Н]-.
Пример 410. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5,5,5-трифторпентил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 411. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5,5,5-трифторпентил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Е
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5,5,5трифторпентил]бензойной кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 541,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 541,3 [М-Н]-.
Пример 412. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4,4-трифторбутил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
- 96 013003
Пример 413. 3-(4-{ 1-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4,4-трифторбутил} бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
ОН
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-4,4,4трифторбутил]бензойной кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 527,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 527,2 [М-Н]-.
Пример 414. Рацемическая 3-{4-[(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)циклогексилметил]бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(циклогексилгидроксиметил)бензойной кислоты метиловый эфир и 4'-трет-бутилбифенил-4-ол. МС: 540,3 [М-Н]-.
Пример 415. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир и 4'-трет-бутилбифенил-4-ол. МС: 554,2 [М-Н]-.
Пример 416. 3 - { 4- [4,4,4-трифтор-1 -(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил] бензоиламино } пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 417. 3 - { 4- [4,4,4-трифтор-1 -(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил] бензоиламино } пропионовая кислота, изомер 2.
Е
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 1, с использованием в качестве исходных материалов 4-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир и 4'-трифторметилбифенил-4-ол. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 538,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 538,3 [М-Н]-.
Пример 418. Рацемическая 3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[6-(4-изопропилфенил)пиридин-3-илокси]бутил } бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензойной кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. МС: 513,2 [М-Н]-.
- 97 013003
Пример 419. Рацемическая 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[б-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером б2, с использованием в качестве исходных материалов 4-[1-(б-хлорпиридин-3-илокси)-5,5,5трифторпентил]бензойной кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. МС:
553,3 [М-Н]-.
Пример 420. Рацемическая 3-(4-{[б-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]циклогексилметил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером б2, с использованием в качестве исходных материалов 4-[(б-хлорпиридин-3-илокси)циклогексилметил]бензойной кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. МС: 513,2 [М-Н]-.
Пример 421. Рацемическая 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[б-(4-изопропилфенил)пиридин-3-илокси]пентил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером б2, с использованием в качестве исходных материалов 4-[1-(б-хлорпиридин-3-илокси)-5,5,5трифторпентил]бензойной кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. МС: 527,2 [М-Н]-.
Пример 422. Рацемическая 3-{4-[1-(2,б-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-4,4,4трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. МС: 5бб,2 [М-Н]-.
Пример 423. Рацемическая 3-(4-{циклогексил-[б-(4-изопропилфенил)пиридин-3-илокси]метил} бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером б2, с использованием в качестве исходных материалов 4-[(б-хлорпиридин-3-илокси)циклогексилметил] бензойной кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. МС: 499,2 [М-Н]-.
- 98 013003
Пример 424. Рацемическая 3-{4-[циклогексил-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[(4-бром-3,5-диметилфенокси)циклогексилметил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. МС: 526,2 [М-Н]-.
Пример 425. Рацемическая 3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовая кислота.
о о
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-4,4,4трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. МС: 540, 3 [М-Н]-.
Пример 426. 3-{4-[Циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 427. 3-{4-[Циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[(4-бромфенокси)циклогексилметил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 524,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 524,3 [М-Н]-.
Пример 428. 3-{4-[5,5,5-Трифтор-1-(4'-изопропилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 429. 3-{4-[5,5,5-Трифтор-1-(4'-изопропилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. Изомеры разделяют с помощью способов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области. Изомер 1 МС: 526,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 526,2 [М-Н]-.
Пример 430. Рацемическая 3-{4-[(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)циклогексилметил]бензоиламино} пропионовая кислота.
ОН
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[(4-бромфенокси)циклогексилметил] бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. МС:
512,3 [М-Н]-.
- 99 013003
Пример 431. Рацемическая 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(2'-3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил] бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 359, с использованием в качестве исходных материалов 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир и 1-бром-2,3-дифтор-4-трифторметилбензол. МС: 588,3 [М-Н]-.
Пример 432. Рацемическая 3-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[(4-бромфенокси)циклогексилметил] бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. МС: 524,3 [М-Н]’.
Пример 433. Рацемическая 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-изопропилфенилбороновую кислоту. МС: 526,2 [М-Н]-.
Пример 434. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-этилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-этилфенилбороновую кислоту. МС: 572,3 [М-Н]-.
Пример 435. Рацемическая 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил] бензоиламино} пропионовая кислота.
- 100 013003
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 359, с использованием в качестве исходных материалов 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-бром-2-фтор-1-трифторметилбензол. МС: 570,2 [М-Н]-.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 359, с использованием в качестве исходных материалов 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир и 2-бром-1,3,5-триизопропилбензол. МС: 610,2 [М-Н]-.
Пример 437. Рацемическая 3-{4-[1-(2,3,4,5,6-пентаметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 359, с использованием в качестве исходных материалов 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир и 1-бром-2,3,4,5,6-пентаметилбензол. МС: 554,2 [М-Н]-.
Пример 438. Рацемическая 3-{4-[1-(2,4,6-три-трет-бутилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 359, с использованием в качестве исходных материалов 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир и 2-бром-1,3,5-три-трет-бутилбензол. МС: 652,2 [М-Н]-.
Пример 439. Рацемическая 3-{4-[1-(3,5-диметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5трифторпентил] бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир. МС: 436,2 [М-Н]-.
Пример 440. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
- 101 013003
Пример 441. 3-{4-[ 1-(4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 568,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 568,2 [М-Н]-.
Пример 442. Рацемическая 3-{4-[1-(4-этил-3,5-диметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и этилбороновую кислоту. МС: 464,2 [М-Н]-.
Пример 443. Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5,5,5трифторпентил] бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5трифторпентил] бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. МС: 580,3 [М-Н]-.
Пример 444. Рацемическая 3-(4-{1-[4-(4-метилпентилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-гидроксифенокси)гептил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 1-бром-4-метилпентан. МС: 484,2 [М-Н]-.
Пример 445. Рацемическая 3-{4-[1-(4-пентилоксифенокси)гептил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-гидроксифенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 1-бромпентан. МС: 468,2 [М-Н]-.
Пример 446. 3-{4-[5,5,5-Трифтор-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
- 102 013003
Пример 447. 3-{4-[5,5,5-Трифтор-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 552,2 [МН]-. Изомер 2 МС: 552,2 [М-Н]-.
Пример 448. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. МС: 5б8,2 [М-Н]-.
Пример 449. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир. МС: 51б [М-Н]-.
Пример 450. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 451. 3-{4-[1-(4'-трет-Бутилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 540,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 540,3 [М-Н]-.
Пример 452. 3-(4-{1-[б-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гексил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 453. 3-(4-{1-[б-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гексил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером б2, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(б-хлорпиридин-3илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 513,3 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 513,3 [М-Н]-.
- 103 013003
Пример 454. 3-(4-{1-[6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 1.
Пример 455. 3-(4-{1-[6-(4-Трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовая кислота, изомер 2.
Названные в заголовке соединения получают по способу, в значительной мере сходному с примером 62, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илокси)пентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. Изомер 1 МС: 499,2 [М-Н]-. Изомер 2 МС: 499,2 [М-Н]-.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту. МС: 552,2 [М-Н]-.
Пример 457. Рацемическая 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-5.5.5-трифторпентил]бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходных материалов 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5трифторпентил] бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир и 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту. МС: 540,3 [М-Н]-.
Пример 458. Рацемическая 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 128, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(4-бромфенокси)-5,5,5трифторпентил] бензоиламино} пропионовой кислоты метиловый эфир. МС: 488 [М-Н]-.
Пример 459. Рацемическая 3-{4-[1-(4-гидроксифенокси)гептил] бензоиламино} пропионовая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по способу, в значительной мере сходному с примером 92, с использованием в качестве исходного материала 3-{4-[1-(4-гидроксифенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты метилового эфира. МС: 398,3 [М-Н]-.
Пример 460. 3-{4-[1 -(2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил] бензоиламино} пропионовая кислота, изомер 1.
- 104 013003
Пример 461. 3-{4-[1-(2,6-Диметил-4'-Ίрифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]беизоиламиио}пропионовая кислота, изомер 1.
Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифеиил-4-илокси)-2-метилпропил]беизоиламино} пропионовая кислота разделена на хиральной колонке О1-Н (0,46x15 см) со скоростью потока 0,6 мл/мин и детектором на длине волны 250 нм. Элюируют метанолом и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира изомер 1 (энантиомерный избыток 100%) и энантиомера эфира изомер 2 (энантиомерный избыток 99,3%). Гидролиз очищенного энантиомера эфира дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Строение подтверждено с помощью протонного ЯМР.
Пример 462. 3-{4-[1-(2,6-ДимеΊил-4'-Ίрифторметоксибифенил-4-илокси)гепΊил]беизоиламиио}пропиоиовая кислота, изомер 1.
Пример 463. 3-{4-[1-(2,6-ДимеΊил-4'-Ίрифторметоксибифенил-4-илокси)гепΊил]беизоиламиио}пропиоиовая кислота, изомер 1.
Рацемическая 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино} пропионовая кислота разделена на хиральной колонке О1-Н (0,46x15 см) со скоростью потока 0,6 мл/мин и детектором на длине волны 250 нм. Элюируют метанолом и упаривают фракции с получением очищенного энантиомера эфира изомер 1 (энантиомерный избыток 100%) и энантиомера эфира изомер 2 (энантиомерный избыток 99,2%). Гидролиз очищенного энантиомера эфира дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Строение подтверждено с помощью протонного ЯМР.
Соединение формулы (ΐ) перед введением предпочтительно вводят в дозированную лекарственную форму. Таким образом, еще один вариант по данному изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) и один или больше фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.
Данные фармацевтические композиции готовят по известным методикам с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При изготовлении препаратов по данному изобретению активный ингредиент (соединение формулы (I)) обычно будут смешивать с носителем и разбавлять носителем, или вкладывают в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель служит растворителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, вспомогательное вещество или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, каше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (с твердой или жидкой средой), мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих носителей, вспомогательных веществ и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, акациевую камедь, кальция фосфат, альгинаты, трагакант, желатин, кальция силикат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, магния стеарат и минеральное масло. Препараты могут дополнительно включать смазывающие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть введены в препараты таким образом, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отложенное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.
Композиции по данному изобретению могут быть введены в форму беспрерывного высвобождения для обеспечения высвобождения с контролируемой скоростью одного или больше компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтического действия, т.е. антигистаминной активности и т.п. Подходящие дозированные формы для беспрерывного высвобождения включают слоистые таблетки, содержащие слои с различной скоростью распада, или полимерные матрицы с контролируемым высвобождением, пропитанные активными компонентами и введенные в форму таблетки или капсулы, содержащие такие пропитанные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера могут быть приведены водные или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральных инъекций или добавление подсластителей и ОРАС1Е1ЕК8 для растворов, суспензий и эмульсий для перорального вве
- 105 013003 дения. Жидкие препараты также могут включать растворы для итраназального введения.
Аэрозольные препараты, пригодные для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в форме порошков, которые могут быть комбинированы с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например азот.
Для приготовления суппозиториев воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот, например масло какао, плавят, и активный ингредиент гомогенным образом диспергируют в расплаве путем перемешивания или подобного способа смешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы традиционного размера, дают остыть и, таким образом, затвердеть.
Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения непосредственно перед введением в жидкие препараты для перорального или парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения по изобретению также могут доставляться трансдермально. Трансдермальные композиции могут быть в форме кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть введены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, которые являются традиционными в уровне техники для данной цели.
Предпочтительно соединение вводят перорально.
Предпочтительно фармацевтический препарат является дозированной лекарственной формой. В такой форме препарат подразделяют на единицы дозы подходящего размера, которые содержат подходящие количества активных компонентов, например эффективное количество для достижения желательной цели.
Количество активной композиции по изобретению в единице дозы препарата в целом может варьировать или корректироваться приблизительно от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 950 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 500 мг и типично приблизительно от 1 до 250 мг, в зависимости от конкретного применения. Фактическая используемая доза может варьировать в зависимости от возраста, пола, массы пациента и выраженности состояния, которое подлежит лечению. Такие техники хорошо известны из уровня техники. В целом лекарственная форма для перорального применения, предназначенная для человека и содержащая активный ингредиент, может вводиться 1-2 раза в день.
Существует все больше доказательств того, что глюкагон играет важную роль в гомеостазе глюкозы. Соединения формулы (I) являются эффективными в качестве антагонистов или обратных агонистов рецептора глюкагона и, таким образом, ингибируют активность рецептора глюкагона. Более конкретно, данные соединения представляют собой селективные антагонисты или обратные агонисты рецептора глюкагона. В качестве селективных антагонистов или обратных агонистов соединения формулы (I) являются полезными в лечении заболеваний, расстройств или состояний, которые отвечают на инактивацию рецептора глюкагона, включая, но не ограничиваясь ими, диабетическое или другое связанное с глюкагоном расстройство, постулируя то, что селективные антагонисты или обратные агонисты рецептора глюкагона будет снижать уровни глюкозы в плазме и, таким образом, предупреждать или лечить диабетические и другие связанные с глюкагоном расстройства.
Фармакологические методы
В следующем разделе описаны пробы связывания, а также функциональные пробы, полезные для оценки эффективности соединений по изобретению.
Связывание соединений с рецептором глюкагона может быть определено в пробе конкурентного связывания с использованием клонированного рецептора глюкагона человека, а селективность против рецептора 11С1р1. Антагонизм может быть определен как способность соединений ингибировать количество образованного в пробе цАМФ в присутствии 5 нМ глюкагона.
Проба связывания рецептора глюкагона (ЬС1иеК)
Проба связывания рецептора с использованием клонированного рецептора глюкагона человека (Ьок 8., Киурег ЕЬ., 1е1шек Ь.Е, Кгатег 1.М., \У1Штоге Т.Е., 8ргес11ег С.А., Ма111е\гез 8., Сгап1 Е.1., В1ддз 8.Н., КозеиЬегд 6.В. е1 а1.6еие 140 (2), 203-209 (1994)), выделенного из мембран 293 НЕК. кДНК Ь61исК субклонировали в плазмиду экспрессии рНЭ (трансактивированная экспрессия полностью гаммакарбоксилированного рекомбинантного человеческого белка С, антитромботического фактора. Сг1ппе11. В.\У.. Вегд, Ό.Έ, \Уа11з, 1. аиб Уаи, 8.В. Вю/Тесйио1оду 5: 1189-1192 (1987)). Данную плазмидную ДНК трансфицировали в клетки 293 НЕК и осуществляли селекцию с помощью 200 мкг/мл гигромицина.
Сырые плазматические мембраны готовили с использованием клеток из суспензии культуры. Клетки лизировали на льду в гипотоническом буфере, содержащем 25 мМ Трис НС1, рН 7,5, 1 мМ МдС12, ЭНАзеЕ 20 Ед/мл, аиб Косйе Сотр1е1е 1пй1Ьйогз-без ЭДТА. Суспензию клеток гомогенизировали с помощью гомогенизатора со стеклянной емкостью и тефлонового пестика в течение 25 импульсов. Гомогенат центрифугировали при 4°С и 1800 ж д в течение 15 мин. Супернатант собирали и гранулы ресуспендировали в гипотоническом буфере с повторной гомогенизацией. Смесь центрифугировали при 1800 ж д в течение 15 мин. Второй супернатант объединяли с первым супернатантом. Объединенные супернатан
- 106 013003 ты повторно центрифугировали при 1800 к д в течение 15 мин до исчезновения мути. Прозрачный супернатант переносили в пробирки для центрифугирования на высокой скорости и центрифугировали при 25000 ъ д в течение 30 мин при 4°С. Гранулы мембран повторно суспендировали в буфере для гомогенизации и хранили в виде замороженных аликвот при -80°С в морозильной камере до использования.
Глюкагон метили радиоизотопом йода с помощью методики I-125-лактопероксидазы и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ на приборе Регкт-Е1тег/ХЕЫ (ЯЕХ207). Специфическая активность составляла 2200 С1/ммоль. Определение Кб проводили путем гомологической конкуренции вместо насыщения связывания из-за высокого содержания пропанола в материале глюкагона К125. Кб составляла приблизительно 3 нМ и использовалась для вычисления значений К1 для всех исследуемых соединений.
Пробы связывания проводили с использованием 8стШ1а1юп Ргох1тбу Аззау (Атегзкат) с гранулами \УСА. предварительно блокированными с помощью 1% свободного от жирных кислот В8А (Κ','Ν). Буфер связывания содержит 25 мМ Нерез, рН 7,4, 2,5 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, 0,1% свободного от жирных кислот В8А, (ΣΟΝ), 0,003% Твина-20 и Коске Сотр1е!е [пЫЬбогз без ЭДТА. Глюкагон растворяли в 0,01н. НС1 в концентрации 1 мг/мл и немедленно замораживали до -80°С в аликвотах по 30 мкл. Аликвоту глюкагона разбавляли и использовали в пробах связывания в течение 1 ч. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и осуществляли серийные разведения в ДМСО. 10 мкл разбавленных соединений или ДМСО переносили на пластины для проведения пробы с матово-прозрачным дном Согшид 3632, содержащие 90 мкл буфера для пробы связывания или холодного глюкагона (Ν8Ε с конечной концентрацией 1 мкмоль). 50 мкл глюкагона Ш125 (конечная концентрация в реакции 0,15 нМ), 50 мкл мембран (300 мкг/ячейку) и добавляли 40 мкл гранул УСА (150 мкг/ячейку), накрывали и перемешивали. Пластины считывали с помощью М1сгоВе1а по прохождении установленного времени 14 ч при комнатной температуре.
Результаты вычисляли как процент специфического связывания Ы25-глюкагона в присутствии соединения. Абсолютная доза ЕС50 соединения получена нелинейной регрессией процента специфического связывания Ы25-глюкагона против добавленной дозы соединения. Дозу ЕС50 переводили в К1 с использованием уравнения Ченга-Прусова (Скепд Υ., РгизоГГ У. Н., Вюскет. Ркагтасо1. 22, 3099-3108, 1973).
Проба связывания рецептора глюкагон-подобного пептида 1 (С1р1-К)
Проба связывания рецептора с использованием клонированного рецептора глюкагон-подобного пептида 1 (кС1р1-К) (Сга/1апо М.Р., Неу РЧ., Вогко\гзк| Ό., С1исс1п С.С., 81габег С.И., Вюскет Вюркуз Кез Соттип. 1993 Ос! 15; 196(1):141-6), выделенного из мембран 293 НЕК. кДНК кС1р1-К субклонировали в плазмиду экспрессии ркЭ (трансактивированная экспрессия полностью гаммакарбоксилированного рекомбинантного человеческого белка С, антитромботического фактора. Сппие11 В.У., Вегд И.Т., Уа11з Σ. апб ΥΗη 8.В. В1о/Тескпо1оду 5: 1189-1192 (1987)). Данную плазмидную ДНК трансфицировали в клетки 293 НЕК и осуществляли селекцию с помощью 200 мкг/мл гигромицина.
Сырые плазматические мембраны готовили с использованием клеток из суспензии культуры. Клетки лизировали на льду в гипотоническом буфере, содержащем 25 мМ Трис НС1, рН 7,5, 1 мМ МдС12, НХАзе1, 20 Ед/мл, апб Коске Сотр1е!е Iпк^Ько^з-без ЭДТА. Суспензию клеток гомогенизировали с помощью гомогенизатора со стеклянной емкостью тефлонового пестика в течение 25 импульсов. Гомогенизат центрифугировали при 4°С и 1800 « д в течение 15 мин. Супернатант собирали и гранулы ресуспендировали в гипотоническом буфере с повторной гомогенизацией. Смесь центрифугировали при 1800 « д в течение 15 мин. Второй супернатант объединяли с первым супернатантом. Объединенные супернатанты повторно центрифугировали при 1800 « д в течение 15 мин до исчезновения мути. Прозрачный супернатант переносили в пробирки для центрифугирования на высокой скорости и центрифугировали при 25000 « д в течение 30 мин при 4°С. Гранулы мембран повторно суспендировали в буфере для гомогенизации и хранили в виде замороженных аликвот при -80°С в морозильной камере до использования.
Глюкагон-подобный пептид 1 (С1р-1) метили радиоизотопом йода с помощью методики Ш125лактопероксидазы и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ на приборе Ре^к^η-Е1те^/NЕN (ΝΒΧ308). Специфическая активность составляла 2200 С1/ммоль. Определение Кб проводили путем гомологической конкуренции вместо насыщения связывания из-за высокого содержания пропанола в материале Т-125С1р-1. Кб составляла приблизительно 3 нМ и использовалась для вычисления значений К1 для всех исследуемых соединений.
Пробы связывания проводили с использованием 8сшШ1а!юп РгохнпЦу Аззау (Атегзкат) с гранулами УСА, предварительно блокированными с помощью 1% свободного от жирных кислот В8А (Κ,'Ν). Буфер связывания содержит 25 мМ Нерез, рН 7,4, 2,5 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, 0,1% свободного от жирных кислот В8А, ЦСХ), 0,003% Твина-20 и Коске Сотр1е!е Iηк^Ько^з без ЭДТА. Глюкагон растворяли в 0,01н. НС1 в концентрации 1 мг/мл и немедленно замораживали до -80°С в аликвотах по 30 мкл. Аликвоту глюкагон-подобного пептида 1 разбавляли и использовали в пробах связывания в течение 1 ч. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и осуществляли серийные разведения в ДМСО. 10 мкл разбавленных соединений или ДМСО переносили на пластины для проведения пробы с матово-прозрачным дном Согшпд 3632, содержащие 90 мкл буфера для пробы связывания или холодного глюкагон
- 107 013003 подобного пептида 1 (Ν8Β с конечной концентрацией 1 мкмоль). 50 мкл глюкагон-подобного пептида 1 1-125 (конечная концентрация в реакции 0,15 нМ), 50 мкл мембран (600 мкг/ячейку) и добавляли 40 мкл гранул ^СА (150 мкг/ячейку), накрывали и перемешивали. Пластины считывали с помощью М1сгоВе1а по прохождении установленного времени 14 ч при комнатной температуре.
Результаты вычисляли как процент специфического связывания глюкагон-подобного пептида 1 1-125 в присутствии соединения. Абсолютная доза ЕС50 соединения получена нелинейной регрессией процента специфического связывания глюкагон-подобного пептида 1 1-125 против добавленной дозы соединения. Дозу ЕС50 переводили в Κι с использованием уравнения Ченга-Прусова (Сйепд Υ., РгикоГГ №.Н., Вюсйет. Рйагтасо1. 22, 3099-3108, 1973).
Проба функционального антагониста, основанная на стимуляции глюкагоном выработки цАМФ
В функциональной пробе цАМФ использовали ту же клеточную линию с клонированным рецептором глюкагона человека, которая была выделена для пробы связывания 11С1иВ описанной выше. Клетки стимулировали смесью дозы глюкагона ЕС80 в присутствии соединения. Продукцию цАМФ в клетках количественно определяли с использованием АтрйПеб БиттексеШ Ргох1тИу Нотодепеоик Аккау, А1рйа 8сгееп от Регкт Е1тег (6760625В).
В двух словах, цАМФ в клетках конкурирует за связывание биотинилированного цАМФ из набора с покрытой анти-цАМФ антителами гранулой Акцептора и покрытой стрептавидином гранулой Донора. С увеличением уровня цАМФ в клетке наблюдается разрушение комплекса гранула Акцепторабиотинилированный цАМФ-гранула Донора и сигнал уменьшается.
Глюкагон растворяли в 0,01 н. НС1 в концентрации 1 мг/мл и немедленно замораживали до -80°С в аликвотах по 30 мкл. Аликвоту глюкагона разбавляли и использовали в функциональной пробе в течение 1 ч. Клетки собирали с пластин субслитой культуры ткани с помощью свободного от ферментов раствора диссоциации клеток (8реаа11у МеФа 5-004-В). Клетки собирали в гранулу с низкой скоростью и трижды промывали буфером пробы [25 мМ Нерек в НВ88-с Мд и Са (С1ВСО, 14025-092) с 0,1% свободных от жирных кислот В8А (1СЦ)], после чего разбавляли до конечной концентрации 250000 клеток/мл. Осуществляли серийные разведения соединений в ДМСО, после чего разбавляли буфером пробы с 3Хконцентрацией глюкагона и 3% ДМСО. ЕС80 глюкагона предварительно определяли, исходя из реакции на полную дозу глюкагона, и она представляет дозу, в которой глюкагон вызывает реакцию на глюкагон на уровне 80% максимальной. В буфере пробы готовили смесь биотинилированного цАМФ (конечная концентрации 1 Ед/ячейку) от А1рйа 8сгееп Κίΐ и 3Х 1ВМХ (1500 мкМ).
Функциональную пробу выполняют в 96-луночных полистироловых пластинах Сок1аг Р1а1ек (3688) белого цвета с малым объемом. Биотинилированную смесь цАМФ/1ВМХ в количестве 0,02 млс помещают в каждую лунку с последующим добавлением 0,02 млс дозы глюкагона, вызывающей реакцию, стандартной кривой цАМФ или смеси соединение/глюкагон. Реакцию инициировали добавлением 0,02 млс клеток (конечная концентрация 5000/лунку). По прохождении 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 0,03 млс лизисного буфера [10 мМ Нерек, рН 7,4, 1% ΝΓ40 и 0,01% свободного от жирных кислот В8А (1СЦ), содержит 1 шт. в каждой лунке гранул Акцептора и Донора от А1рйа 8сгееп Κίΐ]. Добавление лизисного буфера осуществляли при зеленом освещении для предупреждения отбеливания детектируемых гранул. Пластины заворачивали в фольгу и оставляли уравновешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Пластины считывали на приборе Раскагб Еикюп™-а.
Единицы альфа-экрана переводили в пикомоли выработанного цАМФ на лунку на основе стандартной кривой цАМФ. Пикомоли образовавшегося в присутствии соединения цАМФ переводили в % от максимальной реакции с дозой ЕС80 только глюкагона. В каждом эксперименте определяли дозу глюкагона, необходимую для получения 50% реакции пикомоль цАМФ. Дозу ЕС80 использовали для отнесения результатов к КЬ с использованием модифицированного уравнения Ченга-Прусова (Сйепд Υ., РгикоГГ XV. Н., Вюсйет. Р11агтасо1. 22, 3099-3108, 1973), где КЬ = (ЕС50 соединения)/[1+(пМ использованного глюкагона/ЕС50 в пМ кривой «доза-реакция на глюкагон»)].
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно имеют значение Κί не больше 50 мкМ по данным раскрытой пробы связывания рецептора глюкагона (ЬС1иВ). Более предпочтительно соединения в соответствии с изобретением предпочтительно имеют значение Κί меньше 5 мкМ, предпочтительно меньше 500 нМ и даже более предпочтительно менее 100 нМ по данным раскрытой пробы связывания рецептора глюкагона (ЬС1иК.). В целом соединения в соответствии с изобретением демонстрируют более высокое сродство к рецептору глюкагона в сравнении с рецептором глюкагон-подобного пептида 1 и предпочтительно обладают более высоким сродством к связыванию с рецептором глюкагона в сравнении с рецептором глюкагон-подобного пептида 1.
- 108 013003
Результаты для указанного соединения приведены ниже.
Исходя из приведенного выше описания специалист в данной области может определить существенные характеристики данного изобретения и осуществить различные изменения и модификации изобретения с целью адаптации к различным видам и условиям применения, не выходя за дух и границы данного изобретения. Таким образом, другие варианты также включены в формулу изобретения.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где
    Υ представляет собой -О- или -8-;
    Р, Ό, X и Т независимо представляют углерод (замещенный водородом) или азот (необязательно замещен кислородом), при условии, что не более двух из Р, Ό, X и Т представляют собой азот;
    К1 представляет собой -Н, -ОН или галоген;
    К2 представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);
    К3 и К4 независимо представляют собой -Н, галоген, -СН -ОН, -(С1-С7)алкокси, -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -(С2-С7)алкенил;
    К5 выбран из группы, состоящей из -Н, -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(С3-С12)циклоалкила, фенила, -фенил-фенил-(С1-С12)алкила, -арила, -арил-(С1-С12)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С12)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -арил-(С2-С10)алкенила, гетероарил-(С2-С10)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкинила, -арил(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2-С12)алкинила, где -(С1-С12)алкил, -(С3-С12)циклоалкил, -фенил, -фенилфенил-(С1-С12)алкил, арил, -арил-(С1-С12)алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С12)алкил, гетероциклоалкил, -(С2-С12)алкенил, -(С3-С12)циклоалкенил, -арил-(С2-С10)алкенил, гетероарил-(С2-С10)алкенил, -(С2С12)алкинил, -(С3-С12)циклоалкинил, -арил-(С2-С12)алкинил, гетероарил-(С2-С12)алкинил, каждый из которых необязательно, замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(С1-С7)алкил-С(О)ОК12, -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О>2К12, -Ν(Κ12)2, -ИК12С(О)К12, -ΝΚ128Ο2Κ12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(Ο)2Ν(Κ12)2;
    К6 и К7 в каждом положении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -гидрокси, -СН -(С1-С7)алкокси, -(С2-С7)алкенила, -(С1-С10)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(С3-С12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила, формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси;
    при условии, что если Ό представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Т, и при условии, что если Р представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Р, и при условии, что если X представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к X;
    где К6 и К7 необязательно могут образовывать 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо необязательно может содержать до двух атомов кислоро- 109 013003 да и дополнительно образованное кольцо необязательно может быть замещено от 1 до 4 атомов галогена; К8 и К9 в каждом положении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -СК, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(С1С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С7)алкила, арилокси, -С(О)К12, -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -КК12С(О)К12, -КК128О2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12, -О(С2-С7)алкенила и -8(О)2К(К12)2, где -(СрС^алкил, -(С^алкокси, -(С3С7)циклоалкил, арил, -арил-(С1-С7)алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С7)алкил, арилокси и -О(С2С7)алкенил, каждый из которых необязательно, замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила, -(С1-С7)алкил-С(О)ОК12, -(С1-С7)алкоксила, -(С3-С7)циклоалкила, гетероциклоалкила, -С(О)К12,
    -СООК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -КК12С(О)К12, -КК128О2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12 и -8(О)2к(к12)2;
    К10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), циклоалкила, арила, -арил-(С1-С7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1С7)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, -арил-(С2-С10)алкенила, гетероарил-(С2С10)алкенила, -(С2-С12)алкинила, -(С3-С12)циклоалкинила, -арил-(С2-С12)алкинила и гетероарил-(С2С12)алкинила;
    К11 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,
    К14 где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где Α, О и Е независимо представляют углерод (замещенный водородом) или азот, при условии, что не более двух из Α, О и Е представляют собой азот;
    при условии, что если А представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к А, и при условии, что если О представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к О, и при условии, что если Е представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к Е, где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где т равно целому числу 0, 1, 2 или 3, и если т равно 0, то (СН2)т представляет собой связь, и
    К13 г
    где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, при условии, что если Ό представляет собой азот, то К11 не присоединен к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К11 не присоединен к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К11 не присоединен к О, и при условии, что если X представляет собой азот, то К11 не присоединен к Х;
    К12 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена) и арила;
    К13 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), фенила и -(С2-С7)алкенила; и
    К14 представляет собой независимо в каждом положении водород, галоген или -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Υ представляет собой -О- или -8-;
    О, Ό, X и Т независимо представляют углерод (замещенный водородом) или азот при условии, что не более двух из О, Ό, X и Т представляют собой азот;
    К1 представляет собой -Н, -ОН или -галоген;
    К2 представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);
    КЗ и К4 независимо представляют собой -Н, галоген, -СК, -(С1-С7)алкокси, -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -(С2-С7)алкенил;
    К5 выбран из группы, состоящей из -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами гало- 110 013003 гена), -(С3-С12)циклоалкила, -фенила, -фенил-фенил-(С1-С12)алкила, -(С2-С12)алкенила, -(С3-С12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -(С2-С12)алкинила и -(С3-С12)циклоалкинила, где -(С1-С12)алкил, -(С3С12)циклоалкил, -фенил, -фенил-фенил-(С1-С12)алкил, гетероциклоалкил, -(С2-С12)алкенил, -(С3С12)циклоалкенил, -(С2-С12)алкинил и -(С3-С12)циклоалкинил, каждый из которых необязательно, замещены одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -циано, нитро, галогена, оксо, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена);
    К6 и К7 в каждом положении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -гидрокси, -ΟΝ, -(С1-С7)алкокси, -(С2-С7)алкенила, -(С1-С10)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(С3-С12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила, формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси;
    при условии, что если Ό представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к О, и при условии, что если X представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к X;
    где К6 и К7 необязательно могут образовывать 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо необязательно может содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо необязательно может быть замещено от 1 до 4 атомов галогена;
    К8 и К9 в каждом положении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -ίΝ, нитро, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(С1-С7)алкокси, -(С3С7)циклоалкила, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -Ν(Κ12)2, -ΝΚ12ε(Ο)Κ12, -ΝΚ128Ο2Κ12, -8К12, -8(О)К12, -8(О)2К12, -О(С2-С7)алкенила и ^(ОрМАПр, где -(С1-С7)алкил, -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкил и -О(С2-С7)алкенил, каждый из которых необязательно, замещены одним-тремя заместителями, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -циано, нитро, галогена, оксо и -(С1-С7)алкила;
    К10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена);
    К11 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где А, С и Е независимо представляют углерод (замещенный водородом) или азот, при условии, что не более двух из А, С и Е представляют собой азот;
    при условии, что если А представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к А, и при условии, что если С представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к С, и при условии, что если Е представляет собой азот, то К8, К9 и К14 не присоединены к Е,
    К13 где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где т равно целому числу 0, 1, 2 или 3, и если т равно 0, затем (СН2)т представляет собой связь и
    К13 где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, при условии, что если Ό представляет собой азот, то К11 не присоединен к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К11 не присоединен к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К11 не присоединен к О, и при условии, что если X представляет собой азот, то К11 не присоединен к X;
    К12 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена);
    К13 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), фенила и -(С2-С7)алкенила; и
    К14 представляет собой независимо в каждом положении водород, галоген или -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).
    - 111 013003
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Υ представляет собой -О- или -8-;
    О, Ό, X и Т независимо представляют углерод (замещенный водородом);
    К1 представляет собой -Н, -ОН или -галоген;
    К2 представляет собой -Н;
    КЗ и К4 независимо представляют собой водород, галоген или -(С1-С-)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);
    К5 выбран из группы, состоящей из -(С1-С12)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена) и -(С3-С12)циклоалкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена);
    К6 и К7 в каждом положении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -гидрокси, -СЫ, -(С1-С7)алкокси, -(С2-С7)алкенила, -(С1-Сю)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(Сз-С12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила, формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси;
    при условии, что если Ό представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Ό, и при условии, что если Т представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к Т, и при условии, что если О представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к О, и при условии, что если X представляет собой азот, то К6 или К7 не присоединены к X;
    К8 и К9 в каждом положении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена), -(С1-С7)алкокси, -(С3-С7)циклоалкила, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -ОС(О)К12, -О8(О)2К12, -8К12, -8(О)К12, -8(0)1^12 и -О(С2-С7)алкенила;
    К10 представляет собой -Н;
    К11 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где А, С и Е независимо представляют углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители),
    К12 в каждом положении независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -(С1-С7)алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена);
    К14 представляет собой независимо в каждом положении водород, галоген или -(С1-С7)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).
  4. 4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3, где
    Υ представляет собой -О- или -8-;
    К1 представляет собой водород или -ОН;
    К2 представляет собой водород;
    К3 и К4 независимо представляют собой водород или галоген;
    К5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил, октил, 3,3-диметилбутил, 2-метилпропил, 4-метилпентил, 2,2-диметилпропил, 3-трифторпропил, 4-трифторбутил, циклогексил или 4-бромфенил;
    К6 и К7 независимо представляют собой водород, метил, этил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, трет-бутил, циклогексил, пентил, изопропокси, хлор, фтор, бром, гидрокси, трифторметил, -СЫ, метокси, третбутоксииминометил, 1,3-диоксан-2-ил, гидроксиметил, формил, гидроксииминометил, морфолино-4-илметил, 4-метилпентилокси и пентилокси, где К6 и К7 соединяются с образованием, с фенилом, к которому они присоединены, слитого бензодиоксинового фрагмента;
    К8 и К9 независимо представляют собой водород, фтор, хлор, метил, этил, пентил, изопропил, третбутил, трифторметил, ацетил, 2-метилпропил, метокси, циклогексил, аллилокси или трифторметокси;
    К10 представляет собой водород;
    К11 представляет собой водород, галоген, фенил (замещенный независимо в каждом положении один раз К8, один раз К9 и дважды К14), пиридинил (замещенный независимо в каждом положении один раз К8, один раз К9 и дважды К14) или бензокси (замещенный дважды К13);
    К13 представляет собой водород, трифторметил, трет-бутил, изопропил, хлор, фтор, бром, метил, этил или фенил;
    Т представляет собой -СН-, -СК6- или Ν;
    X представляет собой -СН- или -СК11-;
    Ό представляет собой -СН-, -СК6-, -СК11- или Ν;
    О представляет собой -СН-, -СК6- или Ν;
    К14 представляет собой водород, бром, фтор, метил, трет-бутил или изопропил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1, 2, 3 или 4, где Υ представляет собой -О-.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1, 2, 3 или 4, где Υ представляет собой -8-.
  7. 7. Соединение по п.5 или 6, где К1, К2, К3, К4 и К10 представляют собой -Н.
    - 112 013003
  8. 8. Соединение по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, где Ό, X, О и Т представляют собой углерод (замещенный водородом).
  9. 9. Соединение по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, где Ό представляет собой азот и Т, О и X представляют собой углерод (замещенный водородом).
  10. 10. Соединение по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, где К6 и Е7 независимо представляют собой водород или метил, X представляет собой углерод, замещенный К11, и А, С и Е представляют собой углерод (замещенный водородом), и Е5 представляет собой -(С1-С12)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -(Сэ-С12)циклоалкил.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой ки слоты;
    рацемической 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой ки слоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической новой кислоты;
    рацемической новой кислоты;
    рацемической новой кислоты;
    рацемической
    3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропио3-{4-[(4-бромфенил)-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропио3-{4-[2-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропио3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4-циклогексилфенокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической 3-{4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической 3-[4-(1-феноксигексил)бензоиламино]пропионовой кислоты;
    рацемической слоты;
    рацемической слоты;
    рацемической слоты;
    рацемической ты;
    рацемической
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кикики3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кисло3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической новой кислоты; 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)бутил]бензоиламино}пропио-
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической новой кислоты;
    рацемической новой кислоты;
    рацемической новой кислоты;
    рацемической
    3-(4-{3-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропио3-(4-{2-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]пропил}бензоиламино)пропио3-(4-{1-[4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил]-3-метилбутил}бензоиламино)пропио3-{4-[1-(3',4'-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-цианобифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой
    кислоты; рацемической 3-{4-[1-(4'-изобутилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой
    кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-этилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    - 113 013003
    3-{4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[2-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[2-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-(4-{1-[4'-(1 -фтор-1 -метилэтил)бифенил-4-илсульфанил]-3 -метилбутил }бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[4'-(1 -фтор-1 -метилэтил)бифенил-4-илсульфанил]-3 -метилбутил }бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{ 3-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{ 3-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(4'-этилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-этилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{ 1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3 -илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    рацемической 3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридцн-3-илокси]гепгил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{4,4,4-грифгΌр-1-[6-(4-грифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{3-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{4,4-диметил-1-[6-(4-грифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пенгил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4--{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутокси}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[6-(4-грет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4,4-грифторбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -(4-{ 1 -[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3 -илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    3-(4-{ 1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3 -илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты,
    - 114 013003 изомер 1;
    3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-(4--{1-[6-(4-изобутилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(3 '-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-ацетилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической 3-{4-[1-(3',4'-диметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-метилсульфонилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2',3'-диметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической 3-{4-[1-(2',6'-диметилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической 3-{4-[1-(3 '-изопропилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(3'-ацетилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты; рацемической 3-{4-[1-(4'-пентилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -{4-[ 1 -(4'-циклогексилбифенил-4-илсульфанил)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4-аллилоксифенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -{4-[ 1 -(2,2,3,3-тетрафтор-2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{ 1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1 -(4-пентилфенокси)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{ 1-[4-(4-трет-бутилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[4-(3,5-бис-трифторметилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{ 1-[4-(4-изопропилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[4-(4-хлорбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты; рацемической 3-(4-{1-[4-(4-этилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты; рацемической 3-(4-{1-[4-(4-бромбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты; рацемической 3-(4-{1-[4-(4-фторбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты; рацемической 3-(4-{1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{ 1-[4-(4-фенилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[4-(3-хлорбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты; рацемической 3-(4-{ 1-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[4-(4-изопропокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(3',5'-бис-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -{4-[ 1 -(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(3',5'-бис-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(3',5'-бис-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    - 115 013003
    3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(2,2,3,3-тетрафтор-2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-(4-{1-[4'-изопропилбифенил-4-илсульфанил]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -{4-[ 1 -(2,6-диметил-4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-2(К)-гидроксипропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-2(8)-гидроксипропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(4'-пентилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-изобутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; рацемической 3 -{4-[ 1 -(6-хлорпиридин-3 -илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(4'-ацетилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(3',5'-дихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(3',5'-дихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(2',3',4'-трифторбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(2',4'-диметоксибифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(4'-пентилфенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-пентилфенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2; 3-(4-{1-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1; 3-(4-{1-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2; 3-{4-[1-(2',4',6'-триметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-фтор-2'-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-фторбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[циклопропил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[циклопропил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    - 116 013003
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1; 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]-3-фторбензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]-3-фторбензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{3 -фтор-4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{3 -фтор-4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3 -фторбензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3 -фторбензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-этил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-этил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2,б-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,б-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-этил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-этил-2,б-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой ки- 117 013003 слоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-даметилпентил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-даметилпентил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2-циано-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2-циано-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2-этил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2-этил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-хлор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-хлор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2-хлор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2-хлор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2-хлор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2-хлор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{3-метил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{3-метил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[6-(4-изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[6-(4-изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(3-фтор-4-{3-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(3-фтор-4-{3-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{3-метил-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты,
    - 118 013003 изомер 1;
    3-(4-{3-метил-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    2- гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3- (4-{ 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер
    2;
    3-{4-[1 -(2,2,3,3-тетрафтор-2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3 -диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3 -диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{3,3-диметил-1-[5 -метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{3,3-диметил-1-[5 -метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[2-(трет-бутоксииминометил)-4'-трифторметилбифенил-4-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[2-(трет-бутоксииминометил)-4'-трифторметилбифенил-4-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }-2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }-2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }-2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино }-2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-фтор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кисло- 119 013003 кики3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кисло3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]-3-фторбензоиламино}пропионовой
    3-{4-[1-(2-циано-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропио3-{4-[1-(4'-изопропил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропио3-{4-[1-(2-этил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой киты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-фтор-2,6,2'-триметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-хлор-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой слоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой слоты, изомер 2;
    рацемической ты;
    рацемической кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]-3-фторбензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической новой кислоты;
    рацемической новой кислоты;
    рацемической слоты;
    3-[4-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илоксиметил)бензоиламино]пропионовой кислоты;
    3-[4-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илоксиметил)бензоиламино]пропионовой кислоты; рацемической кислоты;
    рацемической слоты;
    рацемической но)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{3-метил-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)фенокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}-2гидроксипропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}-2гидроксипропионовой кислоты;
    хиральной 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 1;
    хиральной 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 1;
    рацемической 3-{4-[1-(4-бром-3-[1,3]диоксаи-2-илфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1 -(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты; рацемической пионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1 -(4-пентилфенокси)гептил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{ 1-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]гептил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической вой кислоты;
    рацемической кислоты;
    рацемической
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)этил]бензоиламино}пропионовой
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)этил]бензоиламино}пропионовой ки3-(3-фтор-4-{3-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоилами3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}-2-гидроксипро3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионо3-{4-[1-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)гептил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовой
    3-{4-[1-(3-хлор-4-метилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кисло- 120 013003 ты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[циклопропил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-ацетил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[6-(4-изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-4,4-диметилпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{4,4-диметил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{4,4-диметил-1-[5-метил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}2-гидроксипропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}2-гидроксипропионовой кислоты;
    рацемической 2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{3-фтор-4-[1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трифторметил-2-хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой ки слоты;
    рацемической пионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической пионовой кислоты;
    рацемической пионовой кислоты;
    рацемической но}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[2-(трет-бутоксииминометил)-4'-изопропилбифенил-4-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[2-(трет-бутоксииминометил)-4'-трифторметилбифенил-4-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической кислоты;
    рацемической кислоты;
    рацемической
    3-{4-[1-(2',4'-бис-трифторметил-2-хлорбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}про3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}про3-{4-[1-(2-гидрокси-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}про3-{4-[1-(2-[1,3]диоксан-2-ил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоилами3-{4-[1-(2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой
    3-{4-[1-(4'-этил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой
    3-{4-[1-(2-метил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кисло ты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-этил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой ки слоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-ацетил-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой ки
    - 121 013003 слоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(3,5-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-хлор-3,5-диметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кисло ты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-хлор-3-метилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3,3-диметилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[2-метил-1-(2-метил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-хлорбифенил-4-илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-метилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-дифтор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-дифтор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2-хлор-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2-хлор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{3-метил-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[6-(4-изопропилфенил)-5-метилпиридин-3-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-3-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-3-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой ки слоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропилбифенил-3-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-3-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[3-метил-1-(6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-6-метилбифенил-3-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2-гидроксиметил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2-формил-4'-изопропилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    - 122 013003 рацемической 3-(4-{1-[2-(гидроксииминометил)-4'-изопропилбифенил-4-илокси]-3-метилбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-изопропил-2-морфолин-4-илметилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-(4-{3,3-диметил-1-[5-метил-1-окси-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3 -илокси]бутил }бензоиламино)пропионовой кислоты;
    2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    2-гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    2- гидрокси-3-{4-[1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3- {4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2-гидроксипропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}-2гидроксипропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,4,6-три-трет-бутилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[5-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино (пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3 -метилбутил] бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3 -метилбутил] бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    - 123 013003
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -{4-[ 1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илсульфанил)-3 -метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4-бром-3,5-диметилфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[3 -метил-1 -(2,2',4'-трихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[3 -метил-1 -(2,2',4'-трихлорбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5-метилгексил]бензоиламино }пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5-метилгексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[5-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[5-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{ 1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3 -илокси]-5-метилгексил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{ 1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3 -илокси]-5-метилгексил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-(4-{5-метил-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гексил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -{4-[ 1 -(6-хлорпиридин-3 -илокси)-5-метилгексил]бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5-метилгексил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5-метилгексил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[5-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гексил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    - 124 013003 рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-5-метилгексил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5,5,5-трифторпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-5,5,5-трифторпентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4,4-трифторбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]-4,4,4-трифторбутил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)циклогексилметил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-(4-{4,4,4-трифтор-1-[6-(4-изопропилфенил)пиридин-3-илокси]бутил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{[6-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-илокси]циклогексилметил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{5,5,5-трифтор-1-[6-(4-изопропилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{циклогексил-[6-(4-изопропилфенил)пиридин-3-илокси]метил}бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[циклогексил-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-изопропил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)циклогексилметил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(2'-3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(4'-изопропилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-этилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[5,5,5-трифтор-1-(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,4,6-триизопропилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,3,4,5,6-пентаметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,4,6-три-трет-бутилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(3,5-диметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    - 125 013003
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпенгил] бензоиламино } пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3 - { 4- [ 1 -(4-этил-3,5 -диметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4-{ 1-[4-(4-метилпентилокси)фенокси]гептил} бензоиламино)пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1-(4-пентилоксифенокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты;
    3-{4-[5,5,5-трифтор-1 -(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил] бензоиламино } пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[5,5,5-трифтор-1 -(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил] бензоиламино } пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовой кислоты;
    рацемической 3 - {4- [ 1 -(4-бром-3,5 -диметилфенокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовой кислоты;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гексил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]гексил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-(4-{1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илокси]пентил}бензоиламино)пропионовой кислоты, изомер 2;
    рацемической 3-{4-[5,5,5 -трифтор-1 -(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил] бензоиламино } пропионовой кислоты;
    рацемической 3 -{4- [ 1 -(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино }пропионовой кислоты;
    рацемической 3-{4-[1 -(4-бромфенокси)-5,5,5-трифторпентил] бензоиламино } пропионовой кислоты; рацемической 3-{4-[1 -(4-гидроксифенокси)гептил] бензоиламино } пропионовой кислоты;
    рацемической 3-(4- {1 - [6-(4-трифтормегилфенил)пиридин-3-илокси]пенгил } бензоиламино)пропионовой кислоты;
    3-{4-[1 -(2,6-димегил-4'-трифтормегилбифенил-4-илокси)-2-мегилпропил] бензоиламино } пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифтормегилбифенил-4-илокси)-2-мегилпропил] бензоиламино } пропионовой кислоты, изомер 1;
    3-{4-[1 -(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил] бензоиламино } пропионовой кислоты, изомер 1 и
    3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметоксибифенил-4-илокси)гептил]бензоиламино}пропионовой кислоты, изомер 1, или их фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) или его соли по любому из пп.1-11 для лечения диабетического или другого связанного с глюкагоном расстройства метаболизма.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) или его соли по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения диабетического или другого связанного с глюкагоном расстройства метаболизма.
  15. 15. Соединение по п.1, представленное следующей формулой:
    - 126 013003 или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.15, представляющее собой 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовую кислоту, изомер 1, или ее фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Соединение по п.15, представляющее собой 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламино}пропионовую кислоту, изомер 2, или ее фармацевтически приемлемую соль.
  18. 18. Соединение по п.1, представленное следующей формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.18, представляющее собой 3-{4-[1-(2,6-диметил-4'-трифторметилбифенил-4илокси)-4,4-диметилпентил]бензоиламино}пропионовую кислоту, изомер 1, или ее фармацевтически приемлемую соль.
  20. 20. Соединение по п.1, представленное следующей формулой:
    О или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.20, представляющее собой 3-{4-[1-(4'-трет-бутил-2,6-диметилбифенил-4илокси)-2-метилпропил]бензоиламино}пропионовую кислоту, изомер 1, или ее фармацевтически приемлемую соль.
EA200700027A 2004-06-14 2005-06-08 Антагонисты рецептора глюкагона, их получение и терапевтическое применение EA013003B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57936204P 2004-06-14 2004-06-14
PCT/US2005/019901 WO2005123668A1 (en) 2004-06-14 2005-06-08 Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700027A1 EA200700027A1 (ru) 2007-06-29
EA013003B1 true EA013003B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=35219490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700027A EA013003B1 (ru) 2004-06-14 2005-06-08 Антагонисты рецептора глюкагона, их получение и терапевтическое применение

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7816557B2 (ru)
EP (2) EP1758853B1 (ru)
JP (1) JP5000492B2 (ru)
KR (1) KR100835496B1 (ru)
CN (1) CN1968921B (ru)
AT (1) ATE455756T1 (ru)
AU (2) AU2005254950B2 (ru)
BR (1) BRPI0512058A (ru)
CA (1) CA2569459C (ru)
CY (1) CY1109787T1 (ru)
DE (1) DE602005019043D1 (ru)
DK (1) DK1758853T3 (ru)
EA (1) EA013003B1 (ru)
EC (1) ECSP067082A (ru)
ES (1) ES2337596T3 (ru)
HK (1) HK1104174A1 (ru)
HR (1) HRP20100148T1 (ru)
IL (1) IL179599A (ru)
MA (1) MA28706B1 (ru)
MX (1) MXPA06014426A (ru)
NO (1) NO341028B1 (ru)
NZ (1) NZ551015A (ru)
PL (1) PL1758853T3 (ru)
PT (1) PT1758853E (ru)
RS (1) RS51202B (ru)
SI (1) SI1758853T1 (ru)
UA (1) UA86621C2 (ru)
WO (1) WO2005123668A1 (ru)
ZA (1) ZA200610298B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE455756T1 (de) * 2004-06-14 2010-02-15 Lilly Co Eli Glucagonrezeptorantagonisten, deren herstellung und therapeutische verwendung
US7524870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
CN101115735B (zh) 2005-02-11 2013-01-09 伊莱利利公司 作为高血糖素受体拮抗剂的取代的噻吩衍生物、制备和治疗用途
JP2008533200A (ja) 2005-03-21 2008-08-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、かかる化合物を含有する組成物および使用法
AU2006342137B2 (en) * 2005-11-22 2012-02-16 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7935713B2 (en) 2006-05-16 2011-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
ES2720430T3 (es) 2007-02-09 2019-07-22 Metabasis Therapeutics Inc Antagonistas novedosos del receptor de glucagón
ES2527670T3 (es) 2008-08-13 2015-01-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Antagonistas de glucagón
WO2010098948A1 (en) * 2009-02-13 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containin such compounds and methods of use
US8039495B2 (en) * 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
AU2011346670B2 (en) * 2010-12-23 2015-05-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
ME02502B (me) 2011-02-08 2017-02-20 Pfizer Modulator glukagonskog receptora
RU2013157388A (ru) 2011-07-22 2015-08-27 Пфайзер Инк. Хинолинильные модуляторы глюкагонового рецептора
EP2785740A1 (en) 2011-12-02 2014-10-08 Eli Lilly and Company Anti-glucagon antibodies and uses thereof
US20140210770A1 (en) * 2012-10-04 2014-07-31 Corning Incorporated Pressure sensing touch systems and methods
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
WO2015066252A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
WO2017093120A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Basf Se Pyridine compounds as fungicides
US20180368403A1 (en) 2015-12-01 2018-12-27 Basf Se Pyridine compounds as fungicides
US11737463B2 (en) 2017-05-30 2023-08-29 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds
EP3752249A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon receptor antagonists
CN111184706B (zh) * 2020-03-05 2020-11-17 牡丹江医学院 一种防治胆囊炎的活性药物及其用途
KR102606541B1 (ko) * 2021-04-23 2023-11-29 가천대학교 산학협력단 바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048109A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2004002480A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973731A (en) 1987-04-23 1990-11-27 Riker Laboratories, Inc. Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
WO1999050249A2 (en) * 1998-04-01 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
HUP0201033A3 (en) * 1999-05-17 2003-03-28 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use
HUP0301501A2 (hu) * 2000-06-23 2003-08-28 Novo Nordisk A/S Glükagon antaagonista/inverz agonista vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására
US6706744B2 (en) * 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2003291959A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US20080254182A1 (en) 2004-04-26 2008-10-16 Laurens Last Packaged Flowable Ice Product, Such as a Milk Shake
US7989457B2 (en) * 2004-05-28 2011-08-02 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
ATE455756T1 (de) 2004-06-14 2010-02-15 Lilly Co Eli Glucagonrezeptorantagonisten, deren herstellung und therapeutische verwendung
CN101115735B (zh) * 2005-02-11 2013-01-09 伊莱利利公司 作为高血糖素受体拮抗剂的取代的噻吩衍生物、制备和治疗用途
JP2008533200A (ja) 2005-03-21 2008-08-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、かかる化合物を含有する組成物および使用法
PT1951661E (pt) * 2005-11-17 2012-09-19 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor de glucagon, preparação e utilizações terapêuticas
DK1951658T3 (da) * 2005-11-17 2012-10-15 Lilly Co Eli Glucagonreceptorantagonister, fremstilling og terapeutiske anvendelser
CA2629321C (en) * 2005-11-18 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2006342137B2 (en) * 2005-11-22 2012-02-16 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP5140599B2 (ja) * 2005-11-23 2013-02-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048109A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2004002480A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KURUKULASURIYA ET AL. "Biaryl amide glucagon receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, no. 9, 2004, p.2047-2050, XP002339903, ISSN: 0960-894X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1758853B1 (en) 2010-01-20
ZA200610298B (en) 2008-02-27
WO2005123668A1 (en) 2005-12-29
ATE455756T1 (de) 2010-02-15
US8609892B2 (en) 2013-12-17
BRPI0512058A (pt) 2008-02-06
UA86621C2 (ru) 2009-05-12
AU2010246329A1 (en) 2010-12-09
CA2569459C (en) 2013-01-29
JP2008502683A (ja) 2008-01-31
MA28706B1 (fr) 2007-06-01
US7816557B2 (en) 2010-10-19
IL179599A0 (en) 2007-05-15
EP1758853A1 (en) 2007-03-07
CA2569459A1 (en) 2005-12-29
HRP20100148T1 (hr) 2010-04-30
NO20070213L (no) 2007-03-12
US20070249688A1 (en) 2007-10-25
CY1109787T1 (el) 2014-09-10
JP5000492B2 (ja) 2012-08-15
HK1104174A1 (en) 2008-01-04
KR20070026585A (ko) 2007-03-08
IL179599A (en) 2011-11-30
PL1758853T3 (pl) 2010-06-30
ECSP067082A (es) 2007-01-26
KR100835496B1 (ko) 2008-06-09
MXPA06014426A (es) 2007-03-01
AU2005254950B2 (en) 2010-08-19
US20100324140A1 (en) 2010-12-23
PT1758853E (pt) 2010-03-02
CN1968921B (zh) 2011-11-23
DE602005019043D1 (de) 2010-03-11
ES2337596T3 (es) 2010-04-27
EP2159221A1 (en) 2010-03-03
SI1758853T1 (sl) 2010-05-31
AU2005254950A1 (en) 2005-12-29
NZ551015A (en) 2010-07-30
CN1968921A (zh) 2007-05-23
DK1758853T3 (da) 2010-04-06
RS51202B (sr) 2010-12-31
NO341028B1 (no) 2017-08-07
EA200700027A1 (ru) 2007-06-29
US20110124648A1 (en) 2011-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013003B1 (ru) Антагонисты рецептора глюкагона, их получение и терапевтическое применение
JP5225984B2 (ja) Ｆｘｒを調節する化合物及び方法
JP4988604B2 (ja) グルカゴン受容体アンタゴニストとしての置換チオフェン誘導体、その調製及び治療への使用
JP5107253B2 (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
JP5198280B2 (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
KR101396606B1 (ko) 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약
RU2627703C2 (ru) Агонисты gpr40
JP5140599B2 (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
JP5230436B2 (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト、製造及び治療的使用
JP5100657B2 (ja) グルカゴン受容体アンタゴニストおよびその製造及び治療用途
EA016415B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
EA015632B1 (ru) Агонисты fxr
TW200918053A (en) Heteroaryl benzene compound
CN103228636B (zh) 噁唑及异噁唑钙释放激活的钙调节剂
JP2011502148A (ja) 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
KR20100075539A (ko) 옥사디아졸리딘디온 화합물
WO2008113255A1 (fr) Dérivés de benzamide avec activité antiproliférative, leurs préparations pharmaceutiques
TW200806623A (en) Anti-hypercholesterolemic compounds
KR101592280B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이아릴 또는 헤테로사이클릭 바이아릴 치환 사이클로헥센 유도체 화합물
US9255093B2 (en) Polycyclic HERG activators
WO2007143951A1 (fr) COMPOSÉS DOTÉS D&#39;UNE ACTIVITÉ D&#39;AGONISTE DU PPARγ ET LEUR APPLICATION
KR19990022130A (ko) 4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물
EP1951659B1 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KG MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ TJ RU