[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA012178B1 - Пиридинметиленазолидиноны и их применение - Google Patents

Пиридинметиленазолидиноны и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA012178B1
EA012178B1 EA200700541A EA200700541A EA012178B1 EA 012178 B1 EA012178 B1 EA 012178B1 EA 200700541 A EA200700541 A EA 200700541A EA 200700541 A EA200700541 A EA 200700541A EA 012178 B1 EA012178 B1 EA 012178B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridine
imidazo
optionally substituted
alkyl
dihydro
Prior art date
Application number
EA200700541A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700541A1 (ru
Inventor
Томас Рюкле
Анна Кваттропани
Винсэн Помель
Жером Дорбэ
Давид Ковини
Александер Бишофф
Original Assignee
Лаборатуар Сероно Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Сероно Са filed Critical Лаборатуар Сероно Са
Publication of EA200700541A1 publication Critical patent/EA200700541A1/ru
Publication of EA012178B1 publication Critical patent/EA012178B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в частности, для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легкого

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению производных пиридинметиленазолидинона формулы (I) для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, мультиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности сперматозоидов, отторжения трансплантата или повреждения легкого. В частности, настоящее изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона для модуляции, особенно для ингибирования активности или функции фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ).
Предпосылки создания изобретения
Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) играют критическую сигнальную роль в пролиферации клеток, выживании клетки, васкуляризации, мембранном переносе, транспорте глюкозы, росте невритов, образовании складок мембраны, продукции супероксида, перестройке актина и хемотаксисе (СалЙеу, 2000, Басисе. 296, 1655-1657 апй УапкаезеЬгоеск е! а1., 2001, Аппи. Вет. Вюскет., 70, 535-602).
Термин Р13К относится к семейству липидкиназ, которое у млекопитающих состоит из восьми идентифицированных ΡΙ3Κ, которые делятся на три подсемейства согласно их структуре и их специфичности в отношении субстрата.
Группа класса I ΡΙ3Κ состоит из двух подгрупп, класса ΙΑ и класса ΙΒ.
Класс ΙΑ состоит из регуляторных единиц размером 85 кДа (ответственных за белок-белковые взаимодействия через взаимодействие домена гомологии Бгс 2 (БН2) с фосфотирозиновыми остатками других белков) и каталитической субъединицы размером 110 кДа. В этом классе существуют три каталитических формы (ρ100α, ρ110β и р1105) и пять регуляторных изоформ (р85а, р85в, ρ55γ, ρ55α и р50а).
Класс ΙΒ стимулируется субъединицами βγ гетеродимерных белков С. Единственный охарактеризованный член класса ΙΒ ΡΙ3Κγ (каталитическая субъединица р110γ, скомплексованная с 101-кДа регуляторным белком, р101).
Класс ΙΙ ΡΙ3Κ включает изоформы α, β и γ, которые имеют размер приблизительно 170 кДа и характеризуются наличием С-концевого домена С2.
Класс ΙΙΙ ΡΙ3Κ включает фосфатидилинозитолспецифические 3-киназы.
Эволюционно консервативные изоформы ρ110α и β экспрессируются повсеместно, в то время как δ и γ более специфично экспрессируются в клетках гематопоэтической системы, гладкомышечных клетках, миоцитах и эндотелиальных клетках (УапкаекеЬгоеск е! а1., 1997, Тгепйк Вюскет 8а., 22(7), 267-72). Их экспрессия может также регулироваться индуцируемым образом в зависимости от типа клетки, ткани и стимулов, а также контекста заболевания.
ΡΙ3Κ представляют собой ферменты, участвующие в фосфолипидной передаче сигналов и активируются в ответ на множество внеклеточных сигналов, таких как факторы роста, митогены, интегрины (взаимодействия клетка-клетка), гормоны, цитокины, вирусы и нейромедиаторы, а также внутриклеточной перекрестной регуляцией другими сигнальными молекулами (перекрестная связь, где первоначальный сигнал может активизировать некоторые параллельные пути передачи, которые на второй стадии передают сигналы к ΡΙ3Κ за счет внутриклеточных сигнальных событий), такими как, например, малые ГТФ-азы, киназы или фосфатазы.
Фосфатидилинозитол (РШпк) представляет собой основное строительное звено для внутриклеточных инозитольных липидов в эукариотических клетках; он состоит из П-миоинозитол-1-фосфата (ΙπδΙΡ), связанного через фосфатную группу с диацилглицерином. Головная инозитольная группа Ρ^ΐΐ'ΐδ имеет пять свободных гидроксильных групп, и обнаружено, что три из них фосфорилируются в клетках в различных комбинациях. ΡΜΙ^ и его фосфорилируемые производные все вместе называют инозитолфосфолипидами или фосфоинозитидами (ΡΙ). Восемь разновидностей ΡΙ были зарегистрированы в эукариотические клетки (УапкаекеЬгоеск е! а1., 2001, выше). Все ΡΙ находятся в мембранах и являются субстратами для киназ, фосфатаз и липаз.
Ιπ νί!το, ΡΙ3Κ фосфорилируют 3-гидроксильную группу инозитольного кольца на трех различных субстратах:
фосфатидилинозитол (ИШпз), фосфатидилинозитол-4-фосфат (ΡΙ(4)Ρ) и фосфатидилинозитол-4,5бифосфат ^(4,5^), соответственно приводя к трем липидным продуктам, а именно фосфатидилинозитол-3монофосфату (ΡΙΟΜ фосфатидилинозитол-3,4-бифосфату (ΡΙ(3,4)Ρ2) и фосфатидилинозитол-3,4,5трифосфату (ΡΙ(β,4,5)Ρ3 (см. схему А ниже).
- 1 012178
Предпочтительным субстратом для класса I ΡΙ3Κ является Р1(4,5)Р2. Класс II ΡΙΚ проявляет выраженное предпочтение в отношении ΡΐάΙηδ в качестве субстрата по сравнению с Р1(4)Р и ΡΙ(4,5)Ρ2. Класс III ΡΙ3Κ может использовать как субстрат ίη νίνο только ΡΐάΙηκ и, вероятно, является ответственным за генерацию большинства ΡΙ(3+ в клетках (УапйаекеЬгоеск е! а1., 2001, выше).
Фосфоинозитидный внутриклеточный сигнальный путь начинается со связывания сигнальной молекулы (внеклеточные лиганды, раздражители, димеризация рецептора, трансактивация гетерологичным рецептором (например, рецептором тирозинкиназы)) со связанным с белком С трансмембранным рецептором, интегрированным в плазматическую мембрану, что приводит к активации ΡΙ3Κ.
После активации ΡΙ3Κ преобразовывают мембранный фосфолипид ΡΙ(4,5)Ρ2 в ΡΙ^^^^, который, в свою очередь, может быть далее преобразован в другую 3'-фосфорилированную форму фосфоинозитидов 5'-специфичными фосфоинозитидфосфатазами; таким образом, ферментативная активность ΡΙ3Κ приводит прямо или косвенно к генерации двух подтипов 3'-фосфоинозитида, которые функционируют как вторые мессенджеры во внутриклеточной передаче сигнала (ЬеШе е! а1., 2001, СНет. Ясс. 101(8) 2365-80; Пайо е! а1., 2001, Аппи. Ясс. Се11 Эеу. Βίο1. 1, 615-75 апб Токег е! а1., 2002, Се11 Мо1. ЫГе 8с1. 59(5), 761-79).
Роль фосфорилированных продуктов ΡΐάΙηκ в качестве вторых мессенджеров заключается в том, что они участвуют во множестве путей передачи сигнала, включая значимые для пролиферации клеток, дифференцировки клеток, роста клеток, размера клеток, выживания клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии, перестройки цитоскелета, изменений формы клетки, переноса везикул и метаболического пути (8!еш, 2000, Мо1. Меб. Тобау 6(9) 347-57). Хемотаксис направленное движение клеток по градиенту концентраций химических аттрактантов, также названных хемокинами, участвует во многих важных заболеваниях, таких как воспалительные/аутоиммунные заболевания, нейродегенерация, ангиогенез, инвазия/метастаз и заживление ран (^утан е! а1., 2000, Iттиηο1 Тобау, 21(6), 260-4; НтесЬ е! а1., 2000, 8с1спсс, 287(5455) 1049-53; НттсЬ е! а1., 2001, ЕА8ЕВ I. 15(11) 2019-21 аоб Сегагб е! а1., 2001, Ыа! ^тигок 2(2), 108-15).
Поэтому считается, что активация ΡI3-киназы участвует в широком диапазоне клеточных реакций, включая рост клеток, дифференцировку и апоптоз (Гагкег е! а1., 1995, Сштсп! Вю1оду, 5, 577-99; Уао е! а1., 1995, 8с1спсс, 267, 2003-05).
Недавние биохимические исследования показали, что класс I ΡΙ3Κ (например, изоформа ΡΙ3Κγ класса ΙΒ) представляет собой киназные ферменты с двойной специфичностью, т. е. они демонстрируют как липидкиназную (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и протеинкиназную активность, поскольку они могут вызывать фосфорилирование другого белка в качестве субстрата, включая автофосфорилирование как внутримолекулярный регуляторный механизм.
- 2 012178
ΡΙ3Κ, по-видимому, участвует во множестве аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что р85-связанная Р13-киназная активность физически ассоциирована с эндоплазматическим доменом СО28, который является важной костимулирующей молекулой для активации Т-клеток в ответ на антиген (Радек е! а1., 1994, №!ите, 369, 321-29). Эти эффекты связаны с увеличенным уровнем транскрипции множества генов, включая интерлейкин-2 (Ш-2), важный фактор роста Т-клеток (Ргакег е! а1., 1991, 8с1епсе, 251, 313-16). Мутация СО28, при которой он может дольше взаимодействовать с Р13-киназой, приводит к невозможности инициировать продукцию Ш-2, что предполагает критическую роль ΡΙ3киназы в активации Т-клеток.
Клеточные процессы, в которых ΡΙ3Κ играют существенную роль, включают супрессию апоптоза, перестройку актинового скелета, рост кардиомиоцитов, стимуляцию гликогенсинтазы инсулином, ΤΝΡαопосредованное примирование нейтрофила и генерацию супероксида, и миграцию лейкоцитов и адгезию к эндотелиальным клеткам.
ΡΙ3Κγ был идентифицирован как медиатор С бета-гамма-зависимой регуляции активности 1ΝΚ, где С бета-гамма являются субъединицами гетеротримерных белков С (Борех-Пакаса е! а1., 1998, 1. Βίο1. СНет. 273(5), 2505-8).
Недавно было описано, что ΡΙ3Κγ передает воспалительные сигналы через различные С(1)-связанные рецепторы (БаГГагдие е! а1., 2002, ИптишА 16(3), 441-51) и играет центральную роль в функции тучных клеток, раздражителей в контексте лейкоцитов, иммунологии, включая, например, цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, факторы роста, вирусы или гормоны (Ьа\\1ог е! а1., 2001, 1. Се11. 8ст, 114 (Ρ! 16), 2903-1 апй 8!ерйепк е! а1., 2002, Сигг. Ορίηίοη Се11 Βίο1. 14(2), 203-13).
Специфические ингибиторы против отдельных членов семейства ферментов представляют собой ценные инструменты для расшифровки функции каждого фермента.
Два соединения, БУ294002 и вортманнин (см. ниже), широко использовались как ингибиторы ΡI3-киназы. Эти соединения представляют собой неспецифические ингибиторы ΡΙ3Κ, поскольку они не различают четыре члена класса Ι ΡI3-киназ
ЬУ 294002 Вортманнин
Значения Ιί.'50 вортманнина против каждой из различных ΡI3-киназ класса Ι составляют 1-10 нМ, а значения Ιί.'50 для БУ294002 против каждой из этих ΡI3-киназ составляют приблизительно 15-20 мкМ (Ргитап е! а1., 1998, Апп. Реу. Вюсйет., 61, 481-507), также 5-10 мМ в отношении протеинкиназы С.’1<2 и наблюдается некоторая ингибирующая активность в отношении фосфолипаз.
Вортманнин представляет собой грибковый метаболит, который необратимо ингибирует активность ΡΙ3Κ за счет ковалентного связывания с каталитическим доменом этого фермента. Ингибирование активности ΡΙ3Κ вортманнином делает невозможной последующую клеточную реакцию на внеклеточный фактор (Тйе1еп е! а1., 1994, Ρτο^ №11. Асай. 8ст И8А, 91, 4960-64). Эксперименты с вортманнином показали, что активность ΡΙ3Κ в клетках гематопоэтической системы, особенно нейтрофилы, моноциты и другие типы лейкоцитов, участвует во многих видах иммунного ответа без запоминания, связанного с острым и хроническим воспалением.
На основе исследований с использованием вортманнина было показано, что функция ΡI3-киназы также требуется для некоторых аспектов передачи сигнала лейкоцитами через С-белок-связанные рецепторы (Тйе1еп е! а1., 1994). Более того, показано, что вортманнин и БУ294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксида. Однако, поскольку эти соединения не различают различные изоформы ΡΙ3Κ, остается неясным, какая специфическая изоформа или изоформы ΡΙ3Κ участвуют в этих явлениях.
Некоторые результаты показали, что ингибиторы ΡΙ3Κ, например, БУ294002, могут увеличить ш νίνο противоопухолевую активность некоторых цитотоксических средств (например, паклитаксела) (Сгап!, 2003, Штидк, 6(10), 946-948).
Недавно были получены производные тиазолидина в качестве ингибиторов ΡΙ3Κ (АО 2004/007491; АО 2004/056820; АО 2004/052373).
- 3 012178
В \νϋ 2004/007491 описаны бензольные производные, конденсированные с азолидиндионвинилом, следующей структуры:
В νθ 2004/056820 описаны производные бензоксазина следующей структуры:
Высокая релевантность пути ΡΙ3Κ в некоторых широко распространенных заболеваниях приводит к необходимости разработать ингибиторы, включая селективные ингибиторы, ΡΙΚδ.
Краткое описание изобретения
Объектом изобретения являются вещества, которые пригодны для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с фосфоинозитид-3-киназами, ΡΙ3Κ.
Также объектом настоящего изобретения являются вещества, которые пригодны для лечения и/или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных нарушений.
Также объектом настоящего изобретения являются вещества, которые пригодны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Также объектом настоящего изобретения являются вещества, которые пригодны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений.
Также объектом настоящего изобретения являются вещества, которые пригодны для лечения и/или профилактики нарушения, выбранного из бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата, повреждений легкого, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
В частности, объектом настоящего изобретения являются химические соединения, которые способны модулировать, особенно ингибировать, активность или функцию фосфоинозитид-3-киназ, ΡΙ3Κ, при болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у людей.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является новая категория фармацевтических составов для лечения и/или заболеваний, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата, повреждений легкого, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики нарушений, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легкого, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
В первом аспекте изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I)
(0 в которой А, К1, Я2, X, Υ и η определены в подробном описании ниже.
- 4 012178
Во втором аспекте изобретение относится к соединению согласно формуле (I) для применения в качестве лекарственного средства.
В третьем аспекте изобретение относится к применению соединения согласно формуле (I) для получения фармацевтической композиции для лечения нарушения, выбранного из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легкого, респираторных заболеваний и ишемических состояний и других заболеваний и нарушений, связанных с фосфоинозитид-3-киназами, ΡΙ3Κ, включая ΡΙ3Κ α и γ.
В четвертом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент.
В пятом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, у которого имеется нарушение, выбранное из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легкого, респираторных заболеваний и ишемических состояний и других заболеваний и нарушений, связанных с фосфоинозитид-3-киназами, ΡΙ3Κ. Способ включает введение соединения согласно формуле (I).
В шестом аспекте изобретение относится к способу синтеза соединения согласно формуле (I).
В седьмом аспекте изобретение относится к соединениям согласно формуле (II).
Подробное описание изобретения
В следующих параграфах представлены определения различных химических групп, которые составляют соединения согласно изобретению, которые должны однородно пониматься по всему описанию и формуле изобретения, если не дано более четкого определения.
«С1-Сб-алкил» относится к одновалентной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. По аналогии, С1-С12-алкил относится к одновалентной алкильной группе, имеющей 1-12 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п.
«Арил» относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т. п.
«С1-С6-алкиларил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая бензил, фенетил и т. п.
«Гетероарил» относится к моноциклической гетероароматической, или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе. Частные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил,
1.2.3- оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил,
1.2.3- триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо [1,2-а] пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
«С1-С6-алкилгетероарил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и т.п.
«С2-С6-алкенил» относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 или 2 участка ненасыщенности алкенила. Предпочтительные алкенильные включают группы винил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
«С2-С6-алкениларил» относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим арильный заместитель, включая 2-фенилвинил и т. п.
«С2-С6-алкенилгетероарил» относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-(3-пиридинил)винил и т.п.
«С2-С6-алкинил» относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1-2 участка алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.п.
«С2-С6-алкиниларил» относится к С2-С6-алкинильным группам, имеющим арильный заместитель, включая фенилэтинил и т.п.
«С2-С6-алкинилгетероарил» относится к С2-С6-алкинильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-тиенилэтинил и т.п.
- 5 012178 «С3-С8-циклоалкил» относится к насыщенной карбоциклической группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, циклогексил) или множество конденсированных колец (например, норборнил). С3-С8-циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п.
«Гетероциклоалкил» относится к С3-С8-циклоалкильной группе согласно данному выше определению, у которой до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, причем К. представляет собой водород или метил. Гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п.
«С1-Сб-алкилциклоалкил» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим циклоалкильный заместитель, включая циклогексилметил, циклопентилпропил и т. п.
«С1-Сб-алкилгетероциклоалкил» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиперидинилэтил, тетрагидрофуранилметил и т.п.
«Карбокси» относится к группе -С(О)ОН.
«С1-Сб-алкилкарбокси» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим карбоксильный заместитель, включая 2-карбоксиэтил и т. п.
«Ацил» относится к группе -С(О)К, где К включает С1-Сб-алкил, арил, гетероарил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил.
«С1-Сб-алкилацил» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилэтил и т. п.
«Арилацил» относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая
2-ацетилфенил и т.п.
«Гетероарилацил» относится к гетероарильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая
2- ацетилпиридил и т. п.
«С3-С8-(гетеро)циклоалкилацил» относится к 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным группам, имеющим ацильный заместитель.
«Ацилокси» относится к группе -ОС(О)К, где К включает Н, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сб-алкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил,
С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сб-алкилгетероциклоалкил.
«С1-Сб-алкилацилокси» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим ацилоксизаместитель, включая этиловый эфир аминопропионовой кислоты и т. п.
«Алкокси» относится к группе -О-К, где К включает С|-Сб-алкил. или арил, или гетероарил или С1-Сб-алкиларил, или С|-Сб-алкилгетероарил. Предпочтительные алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, фенокси и т. п.
«С1-Сб-алкилалкокси» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим алкоксизаместитель, включая метокси, метоксиэтил и т.п.
«Алкоксикарбонил» относится к группе -С(О)ОК, где К включает Н, С1-Сб-алкил, или арил, или гетероарил или С1-Сб-алкиларил, или С1-Сб-алкилгетероарил.
«С1-Сб-алкилалкоксикарбонил» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и т.п.
«Аминокарбонил» относится к группе -С(О)NКК', где каждый К, К' включает независимо водород или С1-Сб-алкил или арил или гетероарил или С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил.
«С1-Сб-алкиламинокарбонил» относится к С|-Сб-алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил и т. п.
«Ациламино» относится к группе -NКС(О)К', где каждый К, К' обозначает независимо водород, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сб-алкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сб-алкилгетероциклоалкил.
«С1-Сб-алкилациламино» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим ациламинозаместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и т. п.
«Уреидо» относится к группе -NКС(О)NК.'К, где каждый К, К', К обозначает независимо водород, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сб-алкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сб-алкилгетероциклоалкил и где К' и К, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать
3- 8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
«С1-Сб-алкилуреидо» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим уреидозаместитель, включая 2-(№-метилуреидо)этил и т.п.
«Карбамат» относится к группе -NКС(О)ОК', где каждый К, К' обозначает независимо водород, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сб-алкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сб-алкилгетероциклоалкил.
- б 012178 «Амино» относится к группе -ΝΚΚ', где каждый К, К' обозначает независимо водород или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где К и К', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
«С1-С6-алкиламино» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аминозаместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т.п.
«Аммоний» относится к положительно заряженной группе -Ν'ΡΡ'Ρ. где каждый К, К', К обозначает независимо С1-С6-алкил или С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил, и где К и К', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
«С1-С6-алкиламмоний» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аммониевый заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т. п.
«Галоген» относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
«Сульфонилокси» относится к группе -О8О2-К, где К выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например к группе -О8О2-СГ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, С1-С6-алкиларила или С1-С6-алкилгетероарила, С2-С6-алкениларила, С2-С6-алкенилгетероарила, С2-С6-алкиниларила, С2-С6-алкинилгетероарила, С1 -С6-алкилциклоалкила, С1 -С6-алкилгетероциклоалкила.
«С1-С6-алкилсульфонилокси» относится к С|-С6-алкильным группам, имеющим сульфонилоксизаместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и т.п.
«Сульфонил» относится к группе -8О2-К, где К выбран из Н, арила, гетероарила, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например к группе -8О2-СГ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, С1-С6-алкиларила или С1-С6-алкилгетероарила, С2-С6-алкениларила, С2-С6-алкенилгетероарила, С2-С6-алкиниларила, С2-С6-алкинилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила.
«С1-С6-алкилсульфонил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и т.п.
«Сульфинил» относится к группе -8(О)-К, где К выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например к группе -8О-СГ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, С1-С6-алкиларила или С1-С6-алкилгетероарила, С2-С6-алкениларила, С2-С6-алкенилгетероарила, С2-С6-алкиниларила, С2-С6-алкинилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1 -С6-алкилгетероциклоалкила.
«С1-С6-алкилсульфинил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и т. п.
«Сульфанил» относится к группам -8-К, где К включает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например к группе -8О-СГ3, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т. п.
«С1-С6-алкилсульфанил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и т. п.
«Сульфониламино» относится к группе -№К.8О2-К', где каждый К, К' включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
«С1-С6-алкилсульфониламино» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфонаминозаместитель, включая 2-(этилсульфониламино)этил и т. п.
«Аминосульфонил» относится к группе -8О2-NКК', где каждый К, К' включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
«С1-С6-алкиламиносульфонил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аминосульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и т.п.
«Замещенный или незамещенный»: если не оговорено в определении индивидуального заместителя, вышеуказанные группы, такие как алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил» и т.д., могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п.
- 7 012178 «Замещенный» относится к группам, замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аминосульфонила, аммония, ациламино, аминокарбонила, арила, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, алкоксикарбонила, карбамата, сульфанила, галогена, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п.
«Фармацевтически приемлемые соли или комплексы» относятся к солям или комплексам определенных ниже соединений формулы (I), которые сохраняют желаемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничены ими, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфокислота, нафталиндисульфокислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения могут также быть введены в форме известных специалисту фармацевтически приемлемых солей четвертичного основания, которые, в частности, включают четвертичную соль аммония формулы -ΝΚ, Я', Κ+Ζ-, где Я, Я', Я обозначают независимо водород, алкил или бензил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, и Ζ обозначает противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).
«Фармацевтически активное производное» относится к любому соединению, которое при введении реципиенту является способным к обеспечению, прямо или косвенно, описанной здесь активности. Термин «косвенно» также охватывает пролекарства, которые могут быть преобразованы в активную форму лекарственного средства через эндогенные ферменты или метаболизм.
В настоящее время обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой модуляторы фосфатоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ), включая ΡΙ3Κ α и γ. Когда фосфатоинозитид-3киназный (ΡΙ3Κ) фермент ингибируется соединениями согласно настоящему изобретению, ΡΙ3Κ оказывается неспособным проявлять свои ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты. Соединения согласно настоящему изобретению поэтому могут быть использованы при лечении и профилактике аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легкого.
Общая формула (Ι) согласно настоящему изобретению также включает таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и рацемические формы, так же как и фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями формулы (Ι) являются кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.
Соединения согласно формуле (Ι) являются пригодными для модуляции, особенно ингибирования активности фосфатоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ). Поэтому предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению также особенно пригодны для лечения и/или профилактики нарушений, опосредованных ΡΙ3Κ, особенно ΡΙ3Κ α и/или ΡΙ3Κ γ. Указанное лечение включает модуляцию - особенно ингибирование или даун-регуляцию - фосфатоинозитид-3-киназ.
Соединения согласно формуле (Ι) являются пригодными для использования в качестве лекарственного средства.
В одном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (Ι)
(I) в которой Я1 выбран из Н, галогена, необязательно замещенного С1 -С6-алкила, необязательно замещенного С2-С6-алкенила, необязательно замещенного С2-С6-алкинила, необязательно замещенного С1-С6-алкилалкокси, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного сульфанила, необязательно заме- 8 012178 щенного сульфинила, необязательно замещенного алкокси и необязательно замещенного амино;
К2 выбран из Н, галогена, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, необязательно замещенного арила, такого как фенил и 3,5-диметоксифенил, необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный
2.3- дигидроиндолил (например, трет-бутиловый эфир 2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты,
2.3- дигидро-1Н-индол-5-ил, ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 1 -(4-диметиламинобутирил)-2,3- дигидро-1Н-индол-5-ил, 1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 1-хлорметансульфонил-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил, 1 -(3 -морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил), необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила, необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила, включая необязательно замещенный пиперидинил, такой как 1-пиперидинил, 4-фтор-1-пиперидинил,
4-(трифторметил)-1-пиперидинил, необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила, необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила, необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила, необязательно замещенного С1-С6-алкилалкокси, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного сульфанила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного алкокси и необязательно замещенного амино;
X выбран из 8, ΝΗ и О;
Υ выбран из О, 8 и ΝΚ3, где К3 выбран из Н, необязательно замещенного С|-С6-алкокси. необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С2-С6-алкенила, необязательно замещенного С2-С6-алкинила, необязательно замещенного С1-С6-алкиларила, циано и необязательно замещенного сульфонила;
А обозначает необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиримидинил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный фурил и необязательно замещенный имидазолил;
п обозначает целое число, выбранное из 1 и 2;
а также их геометрические изомеры, их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и их рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
В частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой К1 обозначает Н.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой К2 обозначает Н.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой К2 обозначает необязательно замещенный С3-С8-гетероциклоалкил.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой К2 выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой К3 обозначает Н.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой X обозначает 8.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой Υ обозначает О.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой Υ обозначает 8.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой п=1.
В другом частном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой п=2.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой А является таким, что он вместе с пиридиновым кольцом образует следующую группу (!а):
в которой К1, К2 и п имеют значения, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой А является таким, что он вместе с пиридиновым кольцом образует следующую группу (!Ь):
- 9 012178
в которой К1, К2 и η имеют значения, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение динметиленазолидинона формулы (I), в которой А является таким, что цом образует следующую группу (1с):
Ос) в которой К1, К2 и η имеют значения, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение динметиленазолидинона формулы (I), в которой А является таким, что относится к производным пирион вместе с пиридиновым кольотносится к производным пирион вместе с пиридиновым кольцом образует следующую группу (И):
0<0 в которой К1, К2 и η имеют значения, как определено выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой
К1 обозначает Н;
К2 обозначает необязательно замещенный С3-С8-гетероциклоалкил;
X обозначает 8;
Υ обозначает О или 8;
А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы (1а) и η=1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой
К1 обозначает Н;
X обозначает 8;
Υ обозначает О и
А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы (!Ъ).
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой
К1 обозначает Н;
X обозначает 8;
Υ обозначает О и
А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы Вс).
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным пиридинметиленазолидинона формулы (I), в которой
К1 обозначает Н;
X обозначает 8;
Υ обозначает О и
А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы (И).
- 10 012178
Соединения согласно настоящему изобретению включают, в частности, соединения группы, состоящей из
Пример № Название
1 (5Ζ)-5-[14-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-ά]пиримидин-6ил]метилен}-1,З-тиазолидин-2,4-дион;
2 (5Ζ) -5-([4-(4-фтор-1-пиперидинил)пиридо[3,2- б]пиримидин-6-ил]метилен)-1,З-тиазолидин-2,4-дион;
3 (5Ζ)-5-({4-[4-(трифторметил)-1- пиперидинил]пиридо[3,2-0]пиримидин-б-ил(метилен)-1,3тиаэолидин-2,4-дион;
4 5-пиридо[2,З-Ь]пиразин-6-илметилентиа2олидин-2/4дион;
5 5-фуро[3,2-Ь]пиридин-5-илметилентиазолидин-2,4-дион;
6 5-[4-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-ά]пиримидин-6илметилен]-2-тиоксотиазолидин-4-он;
7 5-(3-фенил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5илметилен)тиазолидин-2,4-дион;
8 5-[3-(3,5-диметоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5илметилен]тиазолидин-2,4-дион;
9 трет-бутиловый эфир 5-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5илиденметил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты;
10 5-[3-(2,3-дигидро-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион;
11 5-[3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4дион;
12 5—{3—[1-(4-диметиламинобутирил)-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5- илметилен}тиазолидин-2,4-дион;
13 5-[3-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь)пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4 Дион;
14 5-[3-(1-хлорметансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин2,4-дион,
15 5-[3-[1-(З-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5илметилен) тиазолидин-2,4-дион;
16 трет-бутиловый эфир 6-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5- илиденметил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты;
17 5-[3-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4дион.
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны как лекарственные средства. Они могут использоваться для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легкого.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легких, тромбоз или мозговая инфекция/воспаление, такая как менингит или энцефалит.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт или ишемические состояния.
В следующем варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертрофия сердечной мышцы, дисфункция кардиомиоцитов, повышенное кровяное давление или вазоконстрикция.
В следующем варианте осуществления согласно изобретению соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики хронического обструктивного заболевания легких, фиброза анафилактического шока, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, инсульта или ишемических состояний, ишемии-реперфузии, агрегации/активации тромбоцитов, атрофии/гипертрофии скелетной мышцы, рекрутинга лейкоцитов в раковые ткани, ангиогенеза, инвазии/метастаза, в частности, при меланоме, сарко
- 11 012178 мы Капоши, острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций, сепсиса, трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулосклероза, гломерулонефрита, прогрессивного фиброза почек, эндотелиальных и эпителиальных повреждений в легком или в общем воспаления дыхательных путей легкого.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения производных пиридинметиленазолидинона согласно формуле (I), включающему стадию взаимодействия соединения формулы (II) с производным формулы (III) в присутствии основания
причем К1, К2, А, X, Υ и η имеют значения, определенные выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно формуле (II)
в которой К1, К2, А, X, Υ и η имеют значения, определенные выше, и причем соединения формулы (II) выбраны из группы формул (Па), (ПЬ) и (Не)
в которой К4 выбран из Н и К2;
К5 обозначает группу К2, в которой первый атом, присоединенный к пиримидиновому кольцу, выбран из С, Ν, 8 и О и в которой, когда К4 обозначает ΝΗ2, К5 не обозначает ΝΗ2;
К1, К2 и η имеют значения, определенные выше;
в которой К1, К2 и η имеют значения, определенные выше;
в которой К1, К2 и η имеют значения, определенные выше, и в которой по меньшей мере один из К1 или К2 не обозначает Н;
в которой К1, К2 и η имеют значения, определенные выше, при условии, что соединение формулы (Пй) не является 2-(4-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоксальдегидом (ΒΝ 142764-79-2).
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно формуле (II) из группы следующих соединений:
4-пиперидин-1 -илпиридо [3,2-й] пиримидин-6-карбальдегид; 4-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбальдегид; 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридо [3,2-й] пиримидин-6-карбальдегид;
пиридо [2,3-Ь]пиразин-6-карбальдегид;
- 12 012178
2- триметилсиланилфуро[3,2-Ь]пиридин-5-карбальдегид;
3- фенил-1Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-5 -карбальдегид;
3-(3,5 -диметоксифенил)-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-5 -карбальдегид; трет-бутил-5-(5-формил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил) индолин-1-карбоксилат; 3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид; 3-{1-[4-(диметиламино)бутаноил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбальдегид;
3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид; 3-{1-[(хлорметил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбальдегид;
3-{1-[(3-морфолин-4-илпропил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид;
трет-бутил-6-(5-формил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-3-ил) индолин-1 -карбоксилат; 3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид.
Производные пиридинметиленазолидинона, иллюстрируемые этим изобретением, могут быть получены из легкодоступных исходных веществ, с использованием следующих общих способов и методик. Следует отметить, что, если приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, число молей реагентов, растворители и т.д.), другие экспериментальные условия могут также использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом с использованием обычных методик оптимизации.
Когда они используются как фармацевтические средства, соединения согласно настоящему изобретению обычно вводятся в форме фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент, также входят в объем настоящего изобретения. Специалисту известен весь спектр таких носителей, растворителей или эксципиентов, пригодных для составления фармацевтической композиции.
Соединения по изобретению, вместе с традиционно используемым адъювантом, носителем, растворителем или эксципиентом, могут быть переведены в форму фармацевтических композиций и их разовых доз, и в такой форме могут использоваться как твердые препараты, такие как таблетки или наполненные капсулы, или жидкие препараты, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или наполненные ими капсулы, для перорального использования, или в форме стерильных растворов для инъекций для перентерального (включая подкожное использование). Такие фармацевтические композиции и их разовые формы могут включать ингредиенты в обычных соотношениях, в присутствии или в отсутствие дополнительных активных соединений или действующих начал, и такие разовые формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерного с намеченным ежедневным диапазоном дозировки.
Фармацевтические композиции, содержащие производные пиридинметиленазолидинона по изобретению, могут быть получены способом, известным в уровне техники в области фармации и могут включать по меньшей мере одно активное соединение. Вообще, соединения согласно настоящему изобретению применяются в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически используемого соединения будет определено врачом в свете обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое используемое соединение, возраст, массу тела и индивидуальную реакцию пациента, серьезность симптомов у пациента и т. п.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены различными путями, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и внутриносовой. Композиции для перорального введения могут иметь форму жидких растворов или суспензий, или порошков в развес. Более обычно, однако, композиции представлены в формах разовых доз, чтобы облегчить точное дозирование. Термин «формы разовых доз» относится к физически дискретным единицам, пригодным в виде разовых доз для человека и других млекопитающих, причем каждая доза содержит предопределенное количество активного вещества, вычисленное таким образом, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в комбинации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные разовые формы включают предварительно наполненные, предварительно замеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях производное пиридинметиленазолидинона обычно является минорным компонентом (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 вес.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 вес.%), где остаток образован различными основами или носителями и технологическими добавками, пригодными для получения желаемой лекарственной формы.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими средствами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегратор, такой как альгиновая кислота,
- 13 012178
Ρ^^тοде1, или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подслащивающее средство, такое как сахароза или сахарин; или вкусовая добавка, такая как мята, метилсалицилат, или апельсиновая добавка.
Инъецируемые композиции обычно основаны на стерильном солевом растворе для инъекций или забуференном фосфатом солевом растворе или других инъецируемых носителях, известных в уровне техники. Как указано выше, производные пиридинметиленазолидинона формулы (Ι) в таких композициях обычно составляют минорный компонент, часто составляющий от 0,05 до 10 вес.%, где остаток является инъецируемым носителем и т. п.
Вышеописанные компоненты для перорально вводимых или инъецируемых композиций названы просто в качестве примера. Другие материалы, а также технологии производства и т.п. изложены в части 5 Βет^ηд!οη'8 ΡЬа^тасеи!^са1 8с1Спсс5. 20'1' Ебйющ 2000, Магск ΡιιΝίδΙιίηβ Сотрат·. ЕаЧои. Ρеπη8у1νаη^а, который включен в настоящее описание путем ссылки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться в формах замедленного высвобождения или системах замедленного высвобождения для доставки лекарственных средств. Описание примеров материалов замедленного высвобождения может также быть найдено в ΡЬа^тасеийса1 8с1Спсс5.
Синтез соединений по изобретению
Новые производные пиридинметиленазолидинона согласно формуле (Ι) могут быть получены из легкодоступных исходных веществ несколькими синтетическими подходами с использованием протоколов как химии растворимой фазы, так и твердофазной (Вгиттооб е! а1., 1999, Ι.Ο.С, 64, 1123-1126). Примеры путей синтеза будут описаны далее.
Следующие сокращения относятся, соответственно, к определениям, приведенным ниже:
А - ангстрем, см - сантиметр, экв. - эквивалент, ч - час, г - грамм, М - молярный, МГц - мегагерц, мкл - микролитр, мин - минута, мг - миллиграмм, мл - миллилитр, мм - миллиметр, ммоль - миллимоль, мМ - миллимолярный, нм - нанометр, к. т. - комнатная температура, СЫ - ацетонитрил, АТФ - аденозид трифосфат, В8А - бычий сывороточный альбумин, ЭСМ - дихлорметан, ΌΙΒΑΓ - диизобутилалюминийгидрид, ДМФА - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ΙΠ51Ρ - П-миоинозитол-1-фосфат,
ИК - инфракрасный,
ЖХ - жидкостная хроматография,
МС - масс-спектрометрия,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
ΡΒ8 - забуференный фосфатом солевой раствор,
ΡΙ - фосфоинозитиды,
ΡΙ3Κ - фосфоинозитид-3-киназы,
ΡΙ(3+ - фосфатидилинозитол-3-монофосфат,
ΡΙ(3,4+2 - фосфатидилинозитол-3,4-бифосфат,
ΡΙ(3,4,5)Ρ3 - фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат,
ΡΙ(4)Γ - фосфатидилинозитол-4-фосфат,
ΡΙ(4,5)Ρ2 - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат,
Ρ!6Ιπ8 - фосфатидилинозитол,
ΡνΤ - поливинилтолуол,
8ΡΑ - анализ близости сцинтилляции,
- 14 012178
ТЕА - триэтиламин,
ТФУК - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ТМ8 - триметилсилил,
УФ - ультрафиолетовый.
Производные пиридинметиленазолидинона, иллюстрируемые этим изобретением, могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Следует отметить, что, если приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, число молей реагентов, растворители и т.д.), другие экспериментальные условия могут также использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом с использованием обычных методик оптимизации.
В способе, иллюстрируемом на следующих схемах, В1, В2, А, X, Υ и η имеют значения, определенные выше в описании.
Как правило, производные пиридинметиленазолидинона согласно общей формуле (I) могут быть получены несколькими синтетическими подходами с использованием протоколов как химии растворимой фазы, так и твердофазной (Вгишшопй с1 а1., 1999, выше) или обычными способами или методиками с дополнительным использованием микроволнового облучения.
На первой стадии альдегидный реагент Р1 (Р1а, Р1Ь, Р1с, Р1й) и 1-2 экв. реагента Р2 (в частности, тиазолидиндиона или роданина) нагревают в присутствии предпочтительно слабого основания, чтобы получить соответствующий олефин формулы (I), как показано на схеме 1. На первой стадии Р1 может быть заменен предшественниками Р1а, Р1Ь, Р1с и Р1й, чтобы получить конечные соединения (1а), (1Ь) (1с) и (1й) соответственно, как описано выше в описании.
Особенно предпочтительные способы согласно изобретению иллюстрируются в соответствии со следующими схемами 2, 3, 4 и 5, в которых соединения формулы (1а), (1Ь), (1с) и (И) соответственно могут быть получены с использованием тех же самых условий реакции, как указано выше.
Схема 3
Р1Ь
- 15 012178
Схема 4
Р1с Р2 (1с>
Схема 5
Хотя эта стадия может быть выполнена в отсутствие растворителя при температуре, достаточно высокой, чтобы вызвать, по меньшей мере частичное, плавление реакционной смеси, предпочтительно ее осуществляют в присутствии инертного растворителя. Предпочтительный диапазон температур составляет от приблизительно 70 до 250°С и особенно предпочтительный от приблизительно 80 до 120°С.
Примеры таких растворителей для указанной реакции включают такие растворители, как диметоксиметан, ксилол, толуол, о-дихлорбензол и метанол. Примерами подходящих слабых оснований для указанной реакции являются соли щелочного и щелочно-земельного металла и слабых кислот, таких как (С1-С12)-алкилкарбоновые кислоты и бензойная кислота, карбонаты и бикарбонаты щелочного и щелочно-земельного металла, такие как карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат калия и вторичные амины, такие как пиперидин, морфолин или пирролидин, а также третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-этилпиперидин, Ν-метилпиперидин и т.п. Особенно предпочтительными слабыми основаниями являются ацетат натрия или пирролидин по причинам экономичности и эффективности.
В такой типичной реакции (ΤίοΙζο с1 а1., ίη Т11С 1<посуспадс1 геасЕоп, р. 341 ££., Бегдатон ΡΐΌ55. ОхГогй 1991, ЕЙ8.: ТгоЧ В.М., Иетшд Ι.) альдегид Ρ1 и другое исходное вещество (например, тиазолидиндион) Р2 комбинируют в приблизительно эквимолярных количествах с 0,5-1 экв. пирролидина в метанольном или подобном растворителе и нагревают до температуры от 70 до 200°С, при которой реакция в основном завершается приблизительно через 15 мин-3 ч. Желаемый олефин формулы (Ι) выделяют фильтрованием, в случае, если он осаждается из реакционной смеси после охлаждения, или, например, смешиванием с водой и последующим фильтрованием, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают, если желательно, например, кристаллизацией или стандартными хроматографическими способами.
Альтернативно, соединения формулы (Ι) можно получить обычным образом, смешивая эквимолярные количества тиазолидиндиона Р2 с альдегидом Ρ1 с молярным избытком безводного ацетата натрия и нагревая смесь при температуре, достаточно высокой, чтобы вызвать плавление, при которой реакция в основном завершается приблизительно через 5-60 мин.
Предпочтительно указанную реакцию осуществляют в кислой среде, такой как уксусная кислота, в присутствии ацетата натрия или бета-аланина.
Более предпочтительно указанную реакцию осуществляют в метаноле, используя от 1,1 до 2,0 экв. тиазолидиндиона Р2, 1 экв. альдегида Ρ1 и от 0,2 до 0,5 экв. пирролидина в метаноле.
Реакции, описанные выше, могут быть выполнены альтернативно в условиях микроволнового облучения в качестве источника тепла. Как правило, исходное вещество альдегид Ρ1 и тиазолидиндион Р2 комбинируют в приблизительно эквимолярных количествах с 0,5-1 экв. пиперидина в диметоксиметане или подобном растворителе и нагревают до температуры от 140 до 240°С, при которой реакция в основном завершается приблизительно через 3-10 мин.
Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений согласно настоящему изобретению легко можно получить путем взаимодействия кислотных форм с подходящим основанием, обычно 1 экв., в сорастворителе. Типичными основаниями являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидроксид калия, метоксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль
- 16 012178 выделяют концентрацией досуха или добавлением вещества, не являющегося растворителем. В некоторых случаях соли можно получить, смешивая раствор кислоты с раствором катиона (этилгексаноата натрия, олеата магния), используя растворитель, в котором желаемая катионная соль осаждается, или она может быть выделена концентрацией и добавлением вещества, не являющегося растворителем.
Производные 2,4-азолидинона Р2 коммерчески доступны из различных источников.
Способы получения промежуточных продуктов соединений формулы (Ι).
Альдегиды формулы Ρ1 получают различными известными способами, например окислениемвосстановлением, исходя из соответствующего алкилового эфира карбоновой кислоты или из карбоновой кислоты.
В стандартных методиках восстановления алкилового эфира карбоновой кислоты, галогенидов карбоновой кислоты или карбоновой кислоты до бензиловых спиртов используют алюмогидрид лития, диизопропилалюминий, три-трет-бутоксигидрид лития-алюминия и т. д.
В конечном счете, соответствующий бензиловый спирт повторно окисляют до соответствующего альдегида окислением в мягких условиях с использованием таких реагентов, как двуокись марганца, хромовая кислота, реагент Десса-Мартина, или окислением Сверна в других условиях, известных для получения альдегидов из первичных спиртов. Альтернативный путь может представлять собой прямое восстановление соответствующего алкилового эфира карбоновой кислоты или карбоновой кислоты до соответствующего альдегида, используя ЦГВАй при низкой температуре или любые другие методики, известные в данной области.
Альтернативным способом получения подходящего альдегида Ρ1 является селективное восстановление нитрильной группы до соответствующего альдегида с использованием известных способов, таких как, например, ΌΙΒΑΒ
Другим способом получения альдегидов формулы Ρ1 является селективное восстановление соответствующего ацилхлорида с использованием, например, три-трет-бутоксигидрида лития-алюминия (Ска е! а1., 1993, ЙО.С, 58, ρ. 4732-34).
Другой способ синтеза альдегидов Ρ1 - исходя из соответствующих 2-пиридингалогенидов, которые подвергают реакции с металлорганическим ассистированием, чтобы получить соответствующие 2-винилпиридины, которые в конечном счете могут быть окислены до соответствующих альдегидов Ρ1 с использованием стандартных окислителей для олефиновых связей, таких как тетроксид осмия, тетроксид рутения, озон, хлорид рутения (ΙΙΙ), в присутствии перйодата натрия и других известных специалисту.
Другой способ получения соответствующих альдегидов Ρ1 представляет собой окисление 2-метилпиридина с использованием таких окислителей, как диоксид селена или бензолселениновый ангидрид.
В соответствии с более предпочтительным способом по изобретению, как иллюстрируется ниже в соответствии со схемой 6, реагент Ρ1 а можно получить, исходя из производного формулы Р3а, где В выбран из метила, этила или любой другой известной специалисту группы, которая может быть восстановлена, необязательно используя последовательность восстановления/окисления с использованием предпочтительно алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, с последующей стадией окисления с использованием предпочтительно диоксида марганца в дихлорметане.
Схема 6
Р1а
РЗа
Промежуточным продуктом, который может использоваться для указанного синтеза, является 2,4,8-трихлорпиридо[3,2-й]пиримидин-6-метилкарбоксилат (промежуточный продукт 1.3), этот синтез описан в литературе (БгшВакап е! а1., 1919, Ю.С, 1979, 44, 3, ρ. 435), как показано на схеме 7.
Схема 7
Даутерм(Р)А Нагревание с обр. холод. 220°С
55%
Промежуточный продукт 1.2
РОСТ,, Ν,Ν-диэтмла нилин
78%
Промежуточный продукт 1.1
С1
Промежуточный продукт 1.3
- 17 012178
Селективная замена 3 групп хлора может позволить введение групп К1 и К2, приводя к различным промежуточным продуктам формулы Р3а (Р3а(1), Р3а(2), Р3а(3), Р3а(4), Р3а(5), Р3а(6), Р3а(7)), как показано на схеме 8.
Стадии восстановления на схеме 8 могут быть выполнены с использованием стандартных восстановителей, таких как водород или никель Ренея (8пшуа§ап с1 а1., 1979, выше).
Предпочтительно восстановление проводят в умеренных условиях, используя формиат аммония в присутствии палладия.
Количество формиата аммония определяется числом атомов хлора, подлежащих удалению (2-12 экв.).
Введение групп К2 и К1 осуществляют стандартными методиками реакции, известными специалисту.
В соответствии с другим особенно предпочтительным способом согласно изобретению, как иллюстрируется схемой 9, альдегид Р1Ь может быть получен, исходя из промежуточного продукта Р3Ь, окислительным расщеплением олефиновой двойной связи.
Схема 9
РЗЬ Р1Ь где К выбран из Н, необязательно замещенного С3-С6-алкила, необязательно замещенного арила.
В такой реакции олефиновую двойную связь расщепляют, используя окислители для олефиновых связей, такие как тетроксид осмия, тетроксид рутения, озон, хлорид рутения (III), в присутствии перйодата натрия и других окислителей, известных специалисту.
Промежуточный продукт Р3Ь можно синтезировать, исходя из производных 2-галогенпиридина, с использованием реакций сочетания с металлорганическим ассистированием для введения виниловой группы стандартным способом, известным специалисту. Соответствующие 2-галогенпиридины легко доступны исходя, например, из 2-галоген-4-нитро-6-аминопиридина, как изображено на схеме 10, где На1 обозначает галоген.
- 18 012178
В соответствии с другим особенно предпочтительным способом согласно изобретению, как иллюстрируется схемой 11, где В выбран из Н, необязательно замещенного С1-Сб-алкила, необязательно замещенного арила, промежуточный продукт Р1с может быть получен, исходя из промежуточного продукта Р3с, окислением 2-метилпиридинов.
Такое окисление можно осуществить, используя диоксид селена или бензолселениновый ангидрид в инертном растворителе при температурах от 150 до 250°С. Предпочтительно такую реакцию проводят, используя микроволновое облучение в качестве источника тепла. На второй стадии десилилирование выполняют в нормальных условиях, как описано в Кос1сп8к1, 1994 (выше) и Сгсспс с! а1., 1999 (выше).
Предпочтительно триметилсилильную группу расщепляют, используя 2-5н. гидроксид натрия.
Введение В2 может быть выполнено, как описано в ^02004/007491.
Согласно другому более предпочтительному способу промежуточный продукт Р1с может быть получен из промежуточного продукта Р3с через перегруппировку пиколин-Ы-оксида: Обычно промежуточный продукт Р3с подвергают Ν-окислению, приводящему к промежуточному продукту Р3', с использованием таких окислителей, как м-хлор-пербензойная кислота (т-СРВА) при комнатной температуре, или любого известного специалисту окислителя. Последующая обработка основанием и нагревание Р3с' в уксусном ангидриде при 100°С в течение 5-15 мин (Сауа с! а1., 1958, ЮС, 23, 1616) приводит к соответствующему защищенному ацетилом спирту, который, в свою очередь, может быть подвергнут снятию защиты и десилилированию одновременной обработкой гидроксидом натрия (2н.) в метаноле при комнатной температуре. Наконец, первичный спирт Р3с может быть окислен до соответствующего промежуточного альдегида Р1с с использованием таких окислителей, как диоксид марганца в дихлорметане, или любых окислителей, известных специалисту (схема 11 выше).
В соответствии с другим особенно предпочтительным способом согласно изобретению, где представлены азабензимидазолы, промежуточный продукт Р4й может быть получен из промежуточного продукта Р5й, как изображено на схеме 12, где На1 обозначает галоген.
- 19 012178
Схема 12
Замещение 2-галогена группой Β2ΝΗ2 в спиртах (например, этаноле) в присутствии основания сопровождается восстановлением нитрогруппы, катализируемым металлическим индием в присутствии источника водорода. Ρ46 получают последующей циклизацией посредством конденсации с амидинами с последующим присоединением виниловой группы, используя реакции сочетания с металлорганическим ассистированием стандартным способом, известным специалисту.
Когда В2 в промежуточном продукте Ρ46 представляет собой химическую группу, которая должна быть подвергнута синтетическим превращениям, эти превращения осуществляют после завершения сочетания с винильной группой. Эти синтетические превращения включают, но не ограничены ими, снятия защиты, сочетания, окисления, восстановления.
В соответствии с особенно предпочтительным способом по изобретению образованную винильную олефиновую связь промежуточного продукта Ρ36 (схема 13 выше) расщепляют, используя окислители для олефиновых связей, такие как тетроксид осмия или хлорид рутения (III), в присутствии перйодата натрия, озона и других окислителей, известных специалисту.
Согласно другому общему способу соединения формулы (I) могут быть преобразованы в альтернативные соединения формулы (I) с использованием подходящих методик взаимного превращения, известных специалисту.
Если указанный набор общих синтетических способов не применим для получения соединений согласно формуле (I) и/или необходимых промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I), должны использоваться подходящие способы получения, известные специалисту. Как правило, пути синтеза для любого индивидуального соединения формулы (I) будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных продуктов; опять же, такие факторы определяются специалистом. В отношении всех способов установления и снятия защиты, см. Кос1еикк1, 1994 (выше) и Сгееи с1 а1., 1999 (выше).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в комбинации с молекулами растворителя кристаллизацией путем выпаривания соответствующего растворителя.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат основной центр, могут быть получены обычным образом. Например, раствор свободного основания может быть обработан подходящей кислотой, в чистом виде или в виде подходящего раствора, и полученную соль выделяют либо фильтрованием, либо выпариванием в вакууме растворителя реакции. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены аналогичным образом путем обработки раствора соединения формулы (I) подходящим основанием. Оба типа солей можно получить или преобразовать друг в друга методами с использованием ионообменной смолы.
Далее настоящее изобретение иллюстрируется посредством некоторых примеров, которые не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
Примеры
Использовали следующие коммерчески доступные исходные соединения:
5-аминоурацил, коммерчески доступный от Л1бпс11; диметилацетилендикарбоксилат, коммерчески доступный от Л1бпс11;
Ν,Ν-диэтиланилин, коммерчески доступный от Л1бпс11;
хлорангидрид фосфорной кислоты, коммерчески доступный от Л1бпс11;
Ν-этилдиизопропиламин, коммерчески доступный от Л1бпс11;
формиат аммония, коммерчески доступный от Л1бпс11;
алюмогидрид лития, коммерчески доступный от Л1бпс11;
оксид марганца, коммерчески доступный от Л1бпс11;
2,4-тиазолидиндион, коммерчески доступный от Л1бпс11;
роданин, коммерчески доступный от Л1бпс11;
бета-аланин, коммерчески доступный от Л1бпс11;
- 20 012178
4-фторпиперидин, коммерчески доступный от ПиогосНст;
4- трифторметилпиперидин, коммерчески доступный от Ьапсайег;
глиоксаль (оксальдегид), коммерчески доступный от А1йпс11;
тетракис-(трифенилфосфин)палладий, коммерчески доступный от А1йпс11; винилтрибутилстаннан, коммерчески доступный от А1йпс11;
6-йод-2-пиколин-5-ол, коммерчески доступный от Асгок;
(триметилсилил)ацетилен, коммерчески доступный от А1йпс11; дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П), коммерчески доступный от А1йпс11; 1,2-дихлорбензол, коммерчески доступный от А1йпс11;
2- амино-3-нитро-6-хлорпиридин, коммерчески доступный от АСКО8;
порошок индия, коммерчески доступный от А1йпс11; формамидинацетат, коммерчески доступный от А1йпс11; трибутил(винил)олово, коммерчески доступное от А1йпс11; тетроксид осмия, коммерчески доступный от А1йпс11; перйодат натрия, коммерчески доступный от А1йпс11; 2,6-дихлор-3-нитропиридин, коммерчески доступный от А1йпс11; 3,5-диметоксианилин, коммерчески доступный от А1йпс11;
5- нитроиндолин, коммерчески доступный от А1йпс11;
6- нитроиндолин, коммерчески доступный от А1йпс11;
гидрохлорид 4-(диметиламино)масляной кислоты, коммерчески доступный от А1йпс11;
3- хлорпропансульфонилхлорид, коммерчески доступный от А1йпс11; хлорметансульфонилхлорид, коммерчески доступный от А1£а Аекаг.
Данные ВЭЖХ, ЯМР и МС, приведенные в примерах, описанных ниже, получены следующим образом:
ВЭЖХ: колонка \Уа1ег5 Зутте1гу С8 50x4,6 мм;
условия: МеС№/Н2О, 5-100% (8 мин), детекция при 230-400 нм;
масс-спектры: РЕ-ЗСЕХ АИ 150 ЕХ (АРС и ЕЗф;
спектры ЖХ/МС: \Уа1ег5 ΖΜΌ (Е8);
!Н-ЯМР: Вгикег ЭРХ-300 МГц.
Очистки препаративной ВЭЖХ осуществляли с использованием НРЬС \Уа1ег5 Ргер ЬС 4000 ЗуЧет, оборудованной колонками Ргер №уа-Рак®НК С186 мкм 60А, 40x30 мм (до 100 мг) или с использованием ХТегга® Ргер М8 С8, 10 мкм, 50x300 мм (до 1 г). Все очистки выполняли с градиентом МеС^Н2О 0,09% ТФУК. Полупрепаративную обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли с В1о!аде Рага11ех Е1ех ЗуЧет, оборудованной колонками Зире1со811™ ΑВΖ+Ρ1и8 (25 смх21,2 мм, 12 мкм); УФ-детекция при 254 нм и 220 нм; поток 20 мл/мин (до 50 мг). Анализ ТСХ выполняли на планшетах Мегск Ргесоа!ей 60 Е254. Очистки флэш-хроматографией выполняли на подложке З1О2, используя смеси циклогексан/ЕЮАс или ЭСМ/МеОН в качестве элюентов.
Промежуточный продукт 1.1. Диметил (2Е)-2-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5пиримидинил)амино]-2-бутендиоат (схема 7).
К суспензии 5-аминоурацила (В) (4,0 г; 31,5 ммоль; 1 экв.) в МеОН (120,00 мл) добавляли диметилацетилендикарбоксилат (С) (5,0 г; 35,2 ммоль; 1,1 экв.). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 46 ч. Реакцию отслеживали с помощью ЯМР. Твердое вещество отфильтровывали, получая диметил (2Е)-2-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)амино]-2-бутендиоат (8,0 г, 95%) (промежуточный продукт 1.1).
Количество: 8,0 г; выход: 95%; формула: С10НцО^3; чистота по ВЭЖХ: 95%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-ΑСN ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=1,37; 93,61;
!Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,64 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 5,21 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 10,86 (уш., 1Н), 11,31 (уш., 1Н);
ЖХ-МС: М/Ζ ЕЗЕ К! (мин) 0,85; 210, 238, 270 (М+1); 208, 236, 268 (т-1).
Промежуточный продукт 1.2. Метил 2,4,8-триоксо-1,2,3,4,5,8-гексагидропиридо[3,2-й]пиримидин6-карбоксилат (схема 7).
В 2-литровую 4-горлую колбу, оборудованную обратным холодильником, загружали диметил (2Е)-2-[(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)амино]-2-бутендиоат (промежуточный продукт 1.1) (38,5 г; 0,14 моль; 1 экв.) даутерм(К) (1 л) (эвтектика фениловый эфир-дифенила). Суспензию перемешивали приводной мешалкой в атмосфере аргона и нагревали при 220°С. Реакцию отслеживали с использованием ВЭЖХ/ЖХ/МС. Через 3 ч реакцию останавливали охлаждением с последующим добавлением 300 мл петролейного эфира. Полученный осадок отфильтровывали и промывали ДМФА (2x100 мл). Метил 2,4,8-триоксо-1,2,3,4,5,8-гексагидропиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат (21,02 г; 62%) (промежуточный продукт 1.2) выделяли в виде порошка желтого цвета со 100% чистотой по ВЭЖХ.
Количество: 21,0 г; выход: 62%; формула: С+Н-О.-Мк
- 21 012178 1Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,87 (с, 3Η), 7,58 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 11,56 (с, 1Н), 12,10 (уш., 1Н).
Промежуточный продукт 1.3. Метил 2,4,8-трихлорпиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат (схема 7).
Раствор метил 2,4,8-триоксо-1,2,3,4,5,8-гексагидропиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата (промежуточный продукт 1.2) (9 г; 37,95 ммоль; 1 экв.) и Ν,Ν-диэтиланилина (10 мл) в хлорангидриде фосфорной кислоты (174 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме. Черное масло медленно выливали на лед. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали водой до рН 6. Органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Метил 2,4,8-трихлорпиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат (промежуточный продукт 1.3) (6,5 г, 59%) осаждали в циклогексане в виде твердого вещества розового цвета с 98% чистотой по ВЭЖХ. Количество: 6,5 г; выход: 59%; формула: С9Н4О2С13^;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К1 (мин); область %=3,07; 98;
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 4,12 (с, 3Η), 8,70 (с, 1Н);
ЖХ-МС: Μ/Ζ Ε8Σ: К1 (мин) 1,58; 293 (М+1).
Промежуточный продукт 1.4. Метил 2,8-дихлор-4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6карбоксилат (схема 8).
К раствору метил 2,4,8-трихлорпиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата (4,65 г; 15,9 ммоль; 1 экв.) (промежуточный продукт 1.3) в ацетонитриле (14 0 мл) добавляли Ν-этилдиизопропиламин (4 мл;
23.8 ммоль; 1,5 экв.). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор пиперидина (1,57 мл;
15.9 ммоль; 1 экв.) в ацетонитриле (20 мл). Смесь перемешивали 15 мин при 0°С. Смесь частично концентрировали и осадок отфильтровывали, промывали МеОН и высушивали в вакууме, получая метил 2,8-дихлор-4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат (промежуточный продукт 1.4) 3,98 г; 73%) в виде твердого вещества розового цвета с чистотой по ВЭЖХ 98,8%.
Количество: 3,98 г; выход: 73%; формула: ^4Ηι4Ο2Π2Ν4;
ВЭЖХ (Η2Ο ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К1 (мин); область %=4,27; 98,84;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,71 (шир.с, 6Н), 3,92 (с, 3Η), 4,01 (шир.с, 2Н), 4,82 (шир.с, 2Н), 8,42 (с, 1Н); ЖХ-МС: Μ/Ζ Ε8Σ: К1 (мин) 2,02; 341,02, 342,89 (М+1).
Промежуточный продукт 1.5. Метил 4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат (схема 8).
В круглодонную колбу добавляли палладий (540 мг; 0,51 ммоль; 0,05 экв.) в изопропаноле (90 мл). В эту смесь барботировали Аг. Добавляли дегазированный раствор формиата аммония в воде (2,56 г, 40,6 ммоль, 4 экв., в 4 мл воды), затем метил 2,8-дихлор-4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6карбоксилат (промежуточный продукт 1.4) (3,46 г; 10,5 ммоль; 1 экв.) и дегазированный изопропанол (10 мл). Через 30 мин добавляли вторую загрузку формиата аммония в виде раствора в воде (2,56 г, 40,6 ммоль, 4 экв., в 4 мл воды). Наконец, через дополнительные 30 мин добавляли еще 8 экв. формиата аммония в воде (5,12 г, 81,2 ммоль, 8 экв., в 8 мл воды). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали. Сырой продукт растворяли в ЭСМ и промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая метил 4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат (2,29 г; 83%) (промежуточный продукт 1.5) в виде твердого вещества желтого цвета с чистотой по ВЭЖХ 92,9%. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Количество: 2,29 г; выход: 82%; формула: Ή4Η16Ο2Ν4;
ВЭЖХ (Η2Ο ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К1 (мин); область %=1,83; 92,88;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,70 (шир.с, 6Н), 3,92 (с, 3Η), 4,42 (шир.с, 4Н), 8,19 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н);
ЖХ-МС: Μ/Ζ Ε8Σ: К1 (мин) 1,58; 273,10 (М+1).
Промежуточный продукт 1.6. [4-(1-Пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол (схема 6).
Метил 4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат (промежуточный продукт 1.5) (4,4 г; 16,2 ммоль; 1 экв.) растворяли в ТГФ (176 мл) и раствор охлаждали до -35°С (внутренняя температура). Алюмогидрид лития (8,1 мл; 1,00 М.; 8,1 ммоль; 0,50 экв.) добавляли по каплям. Через 2 ч 30 мин при -35°С реакция завершалась. Добавляли воду (8,1 мл) и температуре давали подняться до комнатной. После добавления МеОН (8 мл) смесь фильтровали через целит и обильно промывали смесью ЭСМ/МеОН 1:1. Растворители удаляли при пониженном давлении, получая [4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-ил] метанол (промежуточный продукт 1.6) (3.,9 г; количественный выход) с чистотой по ВЭЖХ 92,9%. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Количество: 3,99 г; выход: 100%; формула: ^3Η16ΟΝ4;
ВЭЖХ (Η2Ο ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К1 (мин); область %=1,39; 92,88;
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 1,64 (м, 6Н), 4,32 (шир.с, 4Н), 4,66 (с, 2Н), 7,86 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н);
ЖХ-МС: Μ/Ζ Ε8Γ К1 (мин) 1,24; 245,08 (М+1).
- 22 012178
Промежуточный продукт 1.7. 4-(1-Пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбальдегид (схема 6). [4-(1-Пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол (промежуточный продукт 1.6) 3,95 г;
16,2 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в ЭСМ (160 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли оксид марганца (16,5 г; 0,162 моль; 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали 5 мин при 0°С в течение ночи при комнатной температуре. Чтобы закончить преобразование, МпО2 добавляли через 12 и 20 ч (две загрузки 4,96 г; 48,48 ммоль; 3 экв.). Через 20 ч реакция завершалась. Добавляли МеОН (100 мл) и смесь фильтровали через целит и обильно промывали смесью ЭСМ/МеОН 1:1. Растворители удаляли при пониженном давлении, получая 4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбальдегид (промежуточный продукт 1.7). Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Количество: 4,1 г; формула: С13Н14О№; чистота по ВЭЖХ: 58,84%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=1,39; 58,84;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 9,95 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 4,46 (уш., 4Н), 1,70 (уш., 6Н);
ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К! (мин) 1,53; 243,06 (М+1).
Промежуточный продукт 2.1: 4-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6-карбальдегид (схемы 6 и 8).
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-фторпиперидин, согласно общей методике, описанной для синтеза промежуточного продукта 1.7 (схемы 5 и 7).
Количество: 4,15 г; формула: С13НВРО№; чистота по ВЭЖХ: 89,16%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=1,19; 89,16;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 10,01 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,23 (м, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 4,51 (уш., 4Н), 1,91 (уш., 4Н);
ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К! (10 мин) 2,26; 261,08 (М+1).
Промежуточный продукт 3.1. 4-(4-(Трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридо[3,2-й]пиримидин-6карбальдегид (схемы 6 и 8).
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-трифторметилпиперидин, согласно общей методике, описанной для синтеза промежуточного продукта 1.7 (схемы 5 и 7).
Количество: 4,8 г; формула: С14Н13ОР3Ю; чистота по ВЭЖХ: 67,12%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=1,89; 67,12;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 10,03 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 2,08 (д, 2Н), 1,80 (м, 3Н);
Промежуточный продукт 4.1. 6-Хлорпиридин-2,3-диамин (схема 10);
ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К! (3 мин) 1,75; 311,04 (М+1).
2-Амино-3-нитро-6-хлорпиридин (3 г, 17,3 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Медленно добавляли дигидрат хлорида олова (15,6 г, 70 ммоль, 4 экв.), предварительно растворенный НС1конц (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали гидроксидом натрия 5М (12 мл) до рН 14 и соответствующее соединение экстрагировали этилацетатом.
Органические фазы высушивали над сульфатом магния, выпаривали в вакууме и полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя циклогексан/этилацетат (1/1), с получением 1,5 г масла красного цвета (промежуточный продукт 4.1).
Количество: 1,5 г; выход: 60%; формула: С5Н^3С1; чистота по ВЭЖХ: 98%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=0,5 мин; 98%;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 6,67 (д, 1Н, 5Н, 1=8 Гц), 6,36 (д, 1Н, 4Н, 1=8 Гц), 5,78 (м, 2Н, ΝΗ2), 4,75 (м, 2Н, ΝΗ2);
ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К! (мин) 0,1 мин, 144,0 (М+1).
Промежуточный продукт 4.2. 6-Хлорпиридо[2,3-Ь]пиразин (схема 10).
6-Хлор-2,3-пиридиндиамин (промежуточный продукт 4.1) (1 г, 6,96 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (15 мл). Добавляли глиоксаль (0,84 мл, 18,1 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ. ТГФ выпаривали, остаток повторно растворяли в этилацетате (30 мл). Органические фазы промывали дважды насыщенным №2СО3, высушивали над сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая 1,15 г ожидаемого соединения в виде твердого вещества белого цвета (промежуточный продукт 4.2).
Количество: 1,15 г; выход: 100 %; формула: Ο’-Η.·|Ν3Ο1; чистота по ВЭЖХ: 98%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Α€Ν ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=1,2 мин; 98%;
Ή-ЯМР (СПС13) δ 9,0 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,67 (д, 1Н, 1=8 Гц);
ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К! (мин) 0,68 мин, 167,0 (М+1).
Промежуточный продукт 4.3. 6-Винилпиридо[2,3-Ь]пиразин (схема 10).
6-Хлорпиридо[2,3-Ь]пиразин (промежуточный продукт 4.2) (3 г, 18,12 ммоль, 1,00 зкв.) растворяли в ТГФ (150 мл) и дегазировали азотом при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,46 г, 1,27 ммоль, 0,07 экв.) и винилтрибутилстаннан (7,47 мл, 23,5 ммоль, 1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч. ТГФ выпаривали и сы
- 23 012178 рой продукт очищали непосредственно флэш-хроматографией, используя циклогексан/этилацетат (8/2), с получением 2,3 г ожидаемого соединения (промежуточный продукт 4.3) в виде масла оранжевого цвета.
Количество: 2,3 г; выход: 81%; формула: СЩ^3; чистота по ВЭЖХ: 98%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Ά€Ν ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=1,32 мин; 98%;
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,10 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,4б (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,95 (д, 1Н, 1=8 Гц), б,90 (дд, 1Н, 1ТраНс=17 Гц, 1цис=10 Гц), б,50 (дд, 1Н, 1ТраНс=17 Гц, 1гем=1,5 Гц), 5,80 (дд, 1Н, 1^=10 Гц, 1гем=1,5 Гц);
ЖХ-МС: Μ/Ζ Ε8Ι: К! (мин) 0,78 мин, 158,13 (М+1).
Промежуточный продукт 4.4. Пиридо[2,3-Ь]пиразин-б-карбальдегид (схема 9).
б-Винилпиридо[2,3-Ь]пиразин (промежуточный продукт 4.3) (1 г, б,37 ммоль, 1 экв.) растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до -70°С. Спокойный поток смеси кислорода/озона барботировали через раствор в течение 20 мин. Реакцию отслеживали с помощью ТСХ, используя смесь циклогексан/этилацетат (8/2). По завершении реакции добавляли диметилсульфид (0,1 мл) и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 30 мин. Метанол выпаривали в вакууме и рекуперировали б00 мг пиридо[2,3-Ь]пиразин-б-карбальдегида. Сырой продукт анализировали без дальнейшей очистки (промежуточный продукт 4.4).
Количество: 0,б0 г; выход: б0%; формула: С8НГО3О; чистота по ВЭЖХ: 90%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Ά€Ν ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=0,90 мин; 90%;
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 10,1 (уш., 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н, 1=8 Гц), 8,20 (д, 1Н, 1=8 Гц);
ЖХ-МС: Μ/Ζ Ε8Ι: К! (мин) 0,7б мин, 158,13 (М+1).
Промежуточный продукт 5.1. 5-Метил-2-триметилсиланилфуро[3,3-Ь]пиридин (схема 11).
К дегазированному раствору б-йод-2-пиколин-5-ола (855 мг; 3,б4 ммоль; 1,00 экв.) в триэтиламине (20,00 мл) добавляли (триметилсилил)ацетилен (1 г; 10,19 ммоль; 2,80 экв.), йодид меди (90,07 мг; 0,47 ммоль; 0,13 экв.) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (229,82 мг; 0,33 ммоль; 0,09 экв.). Раствор нагревали с обратным холодильником. Через 3 ч реакция завершалась, и реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Раствор фильтровали через целит (промытый АсОЕ! и МеОН). Растворители удаляли. Добавляли АсОЕ! и воду и объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая ожидаемое соединение. Сырой продукт очищали короткой флэш-хроматографией, используя циклогексан, затем АсОЕ!/циклогексан 20/80 с получением б03 мг желательного соединения в виде твердого вещества (промежуточный продукт 5.1).
Количество: б03 мг; выход: 81%; формула: СцН^О81; чистота по ВЭЖХ: 93,14%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%τΑϋΝ ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=2,17 мин; 93,14%;
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,б5 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,10 (с, 1Н), 7,0б (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 2,б7 (с, 3Н), 0,3б (с, 9Н); ЖХ-МС: Μ/Ζ Ε8Ι: К! (мин) 1,89 мин, 20б,0б (М+1).
Промежуточный продукт 5.2. 2-Триметилсиланилфуро[3,2-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 11).
К раствору 5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-Ь]пиридина (промежуточный продукт 5.1) (б00 мг; 2,92 ммоль; 1 экв.) в 1,2-дихлорбензоле (12 мл) добавляли диоксид селена (48б мг; 4,38 ммоль; 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым облучением до 220°С в течение б ч. Раствор концентрировали в вакууме. Добавляли Е!2О и отфильтровывали твердое вещество черного цвета. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией, используя циклогексан, затем циклогексан/АсОЕ! 90/10, с получением твердого вещества (промежуточный продукт 5.2).
Количество: 130 мг; выход: 20%; формула: С11Н13НО38|; чистота по ВЭЖХ: 81,8%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%гАС№ ТФУК 0,05%): К! (мин); область %=3,84 мин; 81,83%;
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 10,19 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н, 1=8,50 Гц), 7,89 (д, 1Н, 1=8,50 Гц), 7,27 (с, 1Н), 0,40 (с, 9Н);
ЖХ-МС: Μ/Ζ Е81: К! (мин) 1,8б мин, 220 (М+1).
Общие методики для синтеза промежуточных соединений б-1б.3.
Общая методика I для замещения промежуточного продукта Р5б группой К2ПН2 (схема 12).
Раствор 2,б-дибром-3-нитропиридина (промежуточный продукт б формулы Р5б, в котором На1 обозначает Вг и К1 обозначает Н) (1 экв.), ариламина (1,0-1,2 экв.) и триэтиламина (2 экв.) в этаноле (5 мл/ммоль) перемешивали в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Фильтрованием полученного осадка получали соответствующий продукт замещения высокой чистоты.
Общая методика ΙΙ для восстановления (схема 12).
Смесь бромпиридина (1 экв.), порошка индия (3-б экв.), насыщенного водного хлорида аммония (8 мл/ммоль) и этанола (20 мл/ммоль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Фильтрование через Се11!е® и концентрация фильтрата в вакууме сопровождались основной экстракцией. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный соответствующий диаминопиридин использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 24 012178
Общая методика для циклизации (схема 12).
Смесь диаминопиридина (1 экв.), формамидинацетата (3-5 экв.) и 2-метоксиэтнола (30 мл/ммоль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (градиент ЕЮАс/гексан) с получением соответствующего бромимидазо[4,5-Ь]пиридина.
Общая методика IV для реакции сочетания (схема 12).
Раствор бромимидазо[4,5-Ь]пиридина (1 экв.), трибутил(винил)олова (1,5-3 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (0,1 экв.) в толуоле (дезоксигенированном с помощью Ν2, 20 мл/ммоль) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Концентрация в вакууме и хроматографическая очистка (градиент ЕЮАс/гексан) дают соответствующий винилимидазо[4,5-Ь]пиридин.
Общая методика V для окисления промежуточного продукта 4 (схема 13).
Смесь винилимидазо[4,5-Ь]пиридина (1 экв.), тетроксида осмия (0,1 экв.), перйодата натрия (3-4 экв.), 1,4-диоксана (30 мл/ммоль) и воды (25 мл/ммоль) перемешивали в течение 15-30 мин при температуре окружающей среды. Полученную суспензию разбавляли равными количествами воды и этилацетата. После фильтрования через СеШе® органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии с получением соответствующего формилимидазо [4,5-Ь] пиридина
Промежуточный продукт 6. 2,6-Дибром-3-нитропиридин (схема 12).
Смесь коммерчески доступного 2,6-дихлор-3-нитропиридина (10,0 г; 51,8 ммоль) и 33 вес.% НВг/АсОН (120 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме, полученный остаток помещали в ЕЮАс и обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный продукт 14,4 г (99%) использовали без дальнейшей очистки (промежуточный продукт 6).
ОС/МБ: 94% чистота, Ц 7,56 мин (1К(БМ) 6,93 мин), т/ζ (СЛЕгА) 280/282/284 (М, 38), 222/224/226 (35), 76 (100) Ешиедаи 1.СС)
Промежуточный продукт 7.1. 6-Бром-3-нитро-2-фениламинопиридин (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из 2,6-дибром-3-нитропиридина (промежуточный продукт 6) и анилина с выходом 95% в соответствии с общей методикой I (промежуточный продукт 7.1).
ОС/МБ: 99% чистота, Ц 9,28 мин (1К(8М): нитропиридин) 7,62 мин), т/ζ 293/295 (М, 12), 168 (25), 140 (25), 77 (100) Ешиедаи 1.СС)
Промежуточный продукт 7.2. 6-Бром-^-фенилпиридин-2,3-диамин (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из №(5-бром-2-нитрофенил)-№фениламина (промежуточный продукт 7.1) с выходом 97% в соответствии с общей методикой II.
ОС/МБ: 99% чистота, 1К 9,69 мин (1К(БМ) 9,27 мин), т/ζ 263/265 (М, 45), 183 (19), 104 (18), 92 (23), 77 (42) Ешиедаи БС’О
Промежуточный продукт 7.3. 5-Бром-3-фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из 6-бром-^-фенилпиридин-2,3-диамина (промежуточный продукт 7.2) с выходом 71% в соответствии с общей методикой III.
ОС/МБ: 99% чистота, 1К 9,23 мин (1К(БМ) 9,72 мин), т/ζ 273/275 (М, 55), 194 (36), 167 (30), 77 (100) Ешиедаи БС’О
- 25 012178
Промежуточный продукт 7.4. 3-Фенил-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из 5-бром-3-фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 7.3) с выходом 92% в соответствии с общей методикой IV.
6С/М8: 97% чистота, !К 8,94 мин (!К(8М) 9,23 мин), т/ζ 221 (М, 100), 77 (58) Ршпедап БСО
сно
Промежуточный продукт 7.5. 3-Фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из 3-фенил-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 7.4) с выходом 36% в соответствии с общей методикой V.
6С/М8: 97% чистота, !К 9,20 мин (!К(8М) 9,04 мин), т/ζ 223 (М, 55), 195 (63), 77 (100) Ршпедап 1.СО
Промежуточный продукт 8.1. 6-Бром-3-нитро-2-(3,5-диметоксифенил)аминопиридин (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступных 2,6-дибром-3нитропиридина и 3,5-диметоксианилина с выходом 85% в соответствии с общей методикой I.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОЛс): 98% чистота, !К 10,12 мин (!К(8М)-нитгопиридин) 7,98 мин).
6С/М8: 99% чистота, !К 10,88 мин (!К(8М): ншртпщидан) 7,50 мин), т/ζ 253/255 (М, 100), 228 (72), 122 (41), 77 (53) Ршпедап ЬСР;
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,04 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,94 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 3,76 (с, 6Н) м.д.
Промежуточный продукт 8.2. 6-Бром-Ы2-(3,5-диметоксифенил)пиридин-2,3-диамин (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из Х-(5-бром-2-нитрофенил)-Ы-(3,5диметоксифенил)амина (промежуточный продукт 8.1) с выходом 93%, используя общую методику II.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОЛс): 96% чистота, !К 8,38 мин (!К(8М) 10,12 мин);
6С/М8: 97% чистота, !К 11,47 мин (!К(8М) 10,15 мин), т/ζ 323/325 (М, 100), 310/308 (33), 292/294 (39) Ршпедап БСО
Промежуточный продукт 8.3. 5-Бром-3-(3,5-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12). 2
Указанное в заголовке соединение получали из 6-бром-Ы2-(3,5-диметоксифенил)пиридин-2,3диамина (промежуточный продукт 8.2) с выходом 43% в соответствии с общей методикой III.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОЛс): 98% чистота, !К 8,51 мин (!К(8М) 8,40 мин); 6С/М8: 98% чистота, !К 10,56 мин (!К(8М) 11,47 мин), т/ζ 333/335 (М, 79), 207 (100) Иппедап БСО
Промежуточный продукт 8.4. 3-(3,5-Диметоксифенил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из 5-бром-3-(3,5-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина (промежуточный продукт 8.3) с выходом 57% в соответствии с общей методикой IV.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОЛс): 99% чистота, !К 8,39 мин (!К(8М) 8,51 мин); 6С/М8: 99% чистота, !К 10,36 мин (!К(8М) 10,56 мин), т/ζ 281 (М, 100) Ршпедап БСО
- 26 012178
Промежуточный продукт 8.5. 3-(3,5-Диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(3,5-диметоксифенил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина (промежуточный продукт 8.4) с выходом 56% в соответствии с общей методикой V.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 98% чистота, 1В 7,26 мин (1В(8М) 8,39 мин);
6С/М8: 99% чистота, 1В 10,32 мин (1В(8М) 10,36 мин), т/ζ 283 (М, 100) Бшпедап БСО
Промежуточный продукт 9.1. трет-Бутил-5-[(6-бром-3-нитропиридин-2-ил)амино]индолин-1карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из 2,6-дибром-3-нитропиридина и трет-бутил-5аминоиндолин-1-карбоксилата (полученного из коммерчески доступного 5-нитроиндолина присоединением защитной группы Ν-Вос и последующим восстановлением нитрогруппы при помощи Н2/Рй/С в МеОН/ЕЮАс) с выходом 97% в соответствии с общей методикой I.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСМ0,1% ТФУК/Н2О): 99% чистота, 1в 10,35 мин (1в(8м): 6,79 мин);
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 10,16 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,86 (уш.с, 0,4Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (уш.с, 0,6Н), 7,31 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,03 (уш.т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 1,56 (с, 9Н) м.д.;
МС (Е8Ц т/ζ (С^Н^О^г^) 435,2/437,1 (М+1, 100) Бшпе§ап 1.СС)
Промежуточный продукт 9.2. трет-Бутил-5-[(3-амино-6-бромпиридин-2-ил)амино]индолин-1карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-5-[(5-бром-2нитрофенил)амино]индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 9.1) с выходом 96% в соответствии с общей методикой II.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №ЮАс): 98% чистота, 1В 9,86 мин (1В(8М) 11,66 мин);
МС (Е8Ц т/ζ (С18Н21В1ОД2) 405,1/407,0 (М+1, 100), 349,1/351,1 (82) Ешпедап 1.СС)
Промежуточный продукт 9.3. трет-Бутил-5-(5-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-5-[(3-амино-6-бромпиридин-2ил)амино]индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 9.2) с выходом 91% в соответствии с общей методикой III.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 97% чистота, 1В 10,08 мин (1В(8М) 9,85 мин);
МС (Ε8Σ) т/ζ (С19Н19ВгЫ4О2) 415,0/416,9 (М+1, 91), 359,1/361,0 (100), 315,1/317,2 (51) Бшпе§ап ОД
- 27 012178
Промежуточный продукт 9.4. трет-Бутил-5-(5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-5-(5-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 9.3) с выходом 94% в соответствии с общей методикой IV.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№0,1% ТФУК/Н2О): 96% чистота, 1К 7,21 мин ((К(ЗМ) 8,51 мин);
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,21 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,98 (уш.с, 0,5Н), 7,56 (с, 1Н), 7,55 (уш.с, 0,5Н), 7,48 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 1,55 (с, 9Н) м.д.
Промежуточный продукт 9.5. трет-Бутил 5-(5-формил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1карбоксилат (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-5-(5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 9.4) с выходом 69% в соответствии с общей методикой V.
Промежуточный продукт 10.1. 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Смесь трет-бутил-5-(5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил) индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 9.4) (9,50 г, 26,21 ммоль) (промежуточный продукт 9.4), 4 М НС1 в 1,4-диоксане (200 мл), 2-пропанола (30 мл) и диоксана (50 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали досуха с получением 9,50 г (98% выход) тригидрохлоридной соли соответствующего свободного амина.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОЛе): 99% чистота, 1К 6,64 мин (1К(ЗМ) 10,06 мин);
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 9,97 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,63 (д, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н)
м.д.;
МС (Ε8Ι) т/ζ (Ск5Н14^) 263,2 (М+1, 100), 219,2 (32) Бшпедап 1.СД
Промежуточный продукт 10.2. 3-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин (схема 12).
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 10.1) (150,0 мг, 0,57 ммоль), ледяной уксусной кислоты (39,3 мкл, 0,69 ммоль), гидрохлорида №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (175,4 мг, 0,91 ммоль), 4-диметиламинопиридина (419,2 мг, 3,43 ммоль) и дихлорметана (10 мл) перемешивали в течение 24 ч при температуре окружаю
- 28 012178 щей среды. Смесь последовательно экстрагировали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 139,1 мг (80%) соответствующего амида.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОАс): 99% чистота, (Я 6,43 мин (1Я(ЗМ) 6,64 мин); 6С/М8: 96% чистота, (Я 13,98 мин, т/ζ 304 (М, 58), 262 (100), 207 (62) Ешпе^ап 1.СС)
Промежуточный продукт 10.3. 3-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 10.2) с выходом 44% в соответствии с общей методикой V.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОАс): 95% чистота, (Я 5,38 мин ((Я(ЗМ) 6,43 мин);
Промежуточный продукт 11.1. ^№Диметил-Ы-{4-оксо-4-[5-(5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]бутил}амин (схема 12).
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (48,0 мг, 0,14 ммоль) (промежуточный продукт 10.1), гидрохлорида 4-(диметиламино)масляной кислоты (36,3 мг, 0,21 ммоль), гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (54,9 мг, 0,29 ммоль), 4-диметиламинопиридина (122,5 мг, 1,00 ммоль) и дихлорметана (8 мл) перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Смесь последовательно экстрагировали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 50,4 мг (94%) соответствующего амида.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОАс): 92% чистота, (Я 6,27 мин (1Я(8М) 6,61 мин)
СНО
Промежуточный продукт 11.2. 3-{1-[4-(Диметиламино)бутаноил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из ^№диметил-Ы-{4-оксо-4-[5-(5-винил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]бутил}амина (промежуточный продукт 11.1) с выходом 45% в соответствии с общей методикой V.
Промежуточный продукт 12.1. 3-[1-(Метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-5-винил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (2,53 г, 9,64 ммоль) (промежуточный продукт 10.1), метансульфонилхлорида (1,12 мл, 14,47 ммоль) и триэтиламина (2,94 мл, 21,22 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Смесь последовательно экстрагировали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным
- 29 012178 водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3,24 г (99%) соответствующего сульфонамида.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МсСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 92% чистота, !В 7,16 мин (!В(ЗМ) 6,64 мин); МС (Ε8Ι) т/ζ (С17Н16Ы4О28) 341,1 (М+1, 100) Нписдап 1.С+)
Промежуточный продукт 12.2. 3-[1-(Метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 12.1) с выходом 60% в соответствии с общей методикой V.
Промежуточный продукт 13.1. 3-{1-[(Хлорметил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-5-винил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (2,57 г, 9,80 ммоль) (промежуточный продукт 10.1), хлорметансульфонилхлорида (2,00 мл, 19,59 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (11,98 мл, 68,58 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Смесь последовательно экстрагировали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3,61 г (98%) соответствующего сульфонамида.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МсСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 92% чистота, !В 8,05 мин (1В(8М) 6,64 мин);
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н) м.д.
МС (Ε8Ι) т/ζ (С17Н15С1Ы4О28) 375,0 (М+1, 100) Нписдаи 1.С+)
Промежуточный продукт 13.2. 3-{1-[(Хлорметил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из 3-{1-[(хлорметил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 13.1) с выходом 86% в соответствии с общей методикой V.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МсСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 97% чистота, !В 7,03 мин (1В(8М) 8,05 мин); МС (Ε8Ι) т/ζ (С1бН1зС1Ы4О38) 377,0 (М+1, 100) Нписдаи 1.С+)
- 30 012178
Промежуточный продукт 14.1. 3-{1-[(3-Хлорпропил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-5винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (270 мг, 1,03 ммоль) (промежуточный продукт 10.1), 3-хлорпропансульфонилхлорида (0,25 мл, 2,06 ммоль) и
Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,08 мл, 6,18 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Смесь последовательно экстрагировали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 351 мг (85%) соответствующего сульфонамида.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% Μοί’Ν/100 мМ водн. №1ОЛс): 92% чистота, Ц 8,44 мин (Ц(8м) 6,59 мин);
МС (Ε8Ι) т/ζ (С19Н19СШ4О28) 403,0 (М, 100), 294,9 (65) Нппедап 1.СО
Промежуточный продукт 14.2. 3-{1-[(3-Морфолин-4-илпропил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Смесь 3-{ 1-[(3-хлорпропил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-5-винил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина (промежуточный продукт 14.1) (351 мг, 0,87 ммоль), морфолина (0,46 мл, 5,23 ммоль), йодида калия (144,6 мг, 0,87 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Смесь экстрагировали насыщенным водным хлоридом аммония и органический слой высушивали над сульфатом натрия. Концентрация в вакууме дает 382 мг (97%) соответствующего морфолинопроизводного.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОЛс): 91% чистота, Ц 8,44 мин (1к(8М) 8,44 мин);
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,32 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 5,48 (д, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 3,70 (м, 4Н), 3,40-3,18 (м, 8Н), 2,36 (м, 2Н) м.д.;
МС (Ε8Ι) т/ζ (СЭЕ \,О;8) 454,0 (М, 10) Ешпе§ап РСО
Промежуточный продукт 14.3. 3-{1-[(3-Морфолин-4-илпропил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из 3-{1-[(3-морфолин-4-илпропил)сульфонил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 14.2) с выходом 82% в соответствии с общей методикой V.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОЛс): Ц 7,55 мин (1К(8М) 8,44 мин);
МС (Ε8Ι) т/ζ (С22Н25^О48) 456,1 (М+1, 100) Нппедап I .СО
Промежуточный продукт 15.1. трет-Бутил 6-[(5-бром-2-нитрофенил)амино]индолин-1-карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из 2,6-дибром-3-нитропиридина и трет-бутил-6аминоиндолин-1-карбоксилата (полученного из коммерчески доступного 6-нитроиндолина присоединением защитной группы Ν-Вос и последующим восстановлением нитрогруппы при помощи Н2/Рб/С в МеОН/ЕЮЛс) с выходом 51% в соответствии с общей методикой I.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСМ0,1% ТФУК/Н2О): 99% чистота, Ц 10,45 мин (Ц(3м): 7,98 мин);
МС (Ε8Ι) т/ζ (С^Н^О^г^) 435,2/437,1 (М+1, 100) Ешпе§ап I .СО
- 31 012178
Промежуточный продукт 15.2. трет-Бутил-6-[(3-амино-6-бромпиридин-2-ил)амино]индолин-1карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-6-[(5-бром-2-нитрофенил)амино]индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 15.1) с выходом 98% в соответствии с общей методикой ΙΙ.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !В 9,72 мин (!В(3М) 11,38 мин);
МС (Ε3Ι) т/ζ (С18Н21ВгЫ4О2) 426,8/428,9 (М+Ыа+, 87), 405,1/407,0 (М+Н+, 23), 349,1/351,0 (100), 305,1/307,1 (56) Иппедап 1.СС)
Промежуточный продукт 15.3. трет-Бутил-6-(5-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-6-[(3-амино-6-бромпиридин-2ил)амино]индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 15.2) с выходом 76% в соответствии с общей методикой ΙΙΙ.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !В 9,78 мин (!В(3М) 9,72 мин); МС (Ε3Ι) т/ζ (С19Н19ВгЫ4О2) 415,0/416,9 (М+1, 74), 359,1/361,0 (100), 315,1/317,2 (51) Иппедап 1.СС)
Промежуточный продукт 15.4. трет-Бутил-6-(5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1карбоксилат (схема 12).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-6-(5-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 15.3) с выходом 69% в соответствии с общей методикой Ιν.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !В 9,76 мин (!В(3М) 9,78 мин); МС (Ε3Ι) т/ζ (С21Н21Ы4О2) 363,0 (М+1, 100), 307,0 (92) Иппедап 1.СС)
СНО
Промежуточный продукт 15.5. трет-Бутил-6-(5-формил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1карбоксилат (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-6-(5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)индолин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 15.4) с выходом 95% в соответствии с общей методикой ν.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 88% чистота, !В 8,61 мин (!В(3М) 9,76 мин); МС (Ε3Ι) т/ζ (С20Н20Ы4Оз) 365,1 (М+1, 100) Ешпедап 1.СС)
ΗΝ
Промежуточный продукт 16.1. 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-6-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Смесь трет-бутил-6-(5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1-карбоксилата (4,90 г, 13,52 ммоль) (промежуточный продукт 15.3), 4 М НС1 в 1,4-диоксане (200 мл), 2-пропанола (30 мл) и диоксана (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали досуха с получением 4,00 г (99% выход) хлористо-водородной соли соответствующего свободного
- 32 012178 амина.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !к 7,06 мин (!К(3М) 9,78 мин); МС (Ε3Ι) т/ζ (С16Н14Ы4) 263,3 (М+1, 100) Ριπ^^ 1.СС)
Промежуточный продукт 16.2. 3-[1-(Метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-5-винил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (схема 12).
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 16.1) (1,10 г, 4,19 ммоль), метансульфонилхлорида (0,65 мл, 8,39 ммоль) и триэтиламина (3,49 мл, 25,16 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Смесь последовательно экстрагировали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным бикарбонатом натрия.
Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 1,40 г (98%) соответствующего сульфонамида.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !к 7,03 мин (!К(3М) 7,06 мин); МС (Ε3Ι) т/ζ (С17Н16Ы4О28) 341,0 (М+1, 100) Ρίη^^η 1.СС)
Промежуточный продукт 16.3. 3-[1-(Метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид (схема 13).
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]5-винил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (промежуточный продукт 16.2) с выходом 99% в соответствии с общей методикой ν.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 93% чистота, !к 6,09 мин (!К(3М) 7,03 мин);
МС (Ε3Ι) т/ζ (С16Н14Ы4О3З) 343,0 (М+1, 100) Ρίη^^η 1.СС).
Пример 1. (5Ζ)-5-{ [4-( 1-Пиперидинил)пиридо [3,2-б]пиримидин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4диона калиевая соль (1) (схема 2)
О)
Смесь 2,4-тиазолидиндиона (3,4 г; 29,1 ммоль; 1,80 экв.), пирролидина (269,80 мкл; 3,2 ммоль; 0,2 экв.) в МеОН (50 мл) нагревали при 70°С. За 1,5 ч медленно добавляли раствор 4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6-карбальдегида (промежуточный продукт 1.7) (3,9 г; 16,2 ммоль; 1 экв.) в МеОН (50 мл) при 70°С. Через 2 ч нагревания с обратным холодильником реакция завершалась. Образовывался осадок. Горячую реакционную смесь отфильтровывали и твердое вещество промывали холодным МеОН, получая (5Ζ)-5-{[4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (1) (2,70 г; 48%) в виде порошка оранжевого цвета с 98% чистотой по ВЭЖХ.
(5Ζ)-5-{ [4-(1-Пиперидинил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (2,7 г; 8,1 ммоль; 1 экв.) суспендировали в ТГФ (80 мл) и воде (80 мл). Добавляли гидроксид калия (16,2 мл; 0,50 М; 8,1 ммоль; 1 экв.) и раствор фильтровали через вату и промывали водой. После лиофилизации калиевую соль (5Ζ)-5-{[4-(1-пиперидинил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4диона (1) (3,06 г, 98%) выделяли в виде твердого вещества желтого цвета с чистотой по ВЭЖХ 99,36%.
Количество: 3,06 г; выход: 99%; температура плавления: 319°С; формула: С^Н^О^Мз/Л;
ИК (беспримесный): ν 3355,1, 2932,9, 2852,7, 1674,1, 1519,6 см-1;
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,68 (шир.с, 6Н), 4,34 (шир.с, 4Н), 7,44 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н);
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-АСЫ ТФУК 0,05%): Я! (мин); область %=2,07; 99,10;
ЖХ-МС: М/Ζ Ε3Ι: Я! (мин) 1,36; 342,04 (М+1); 340,08 (М-1).
- 33 012178
Пример 2. (5Ζ)-5-{ [4-(4-Фтор-1-пиперидинил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-диона калиевая соль (2) (схема 2)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, используя промежуточный продукт 2.1, 4-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6карбальдегид. После лиофилизации калиевую соль (5Ζ)-5-{[4-(4-фтор-1-пиперидинил)пиридо[3,2б]пиримидин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (2) выделяли в виде твердого вещества оранжевого цвета с чистотой по ВЭЖХ 98,8%.
Формула: Си,Н13БО28№1<;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%τΆϋΝ ТФУК 0,05%): В1 (мин); область %=1,92; 98,76;
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,86 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 4,39 (м, 4Н), 5,00 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н);
ЖХ-МС: Μ/Ζ ΕδΕ К.1 (мин) 1,27; 360,07 (М+1); 358,07 (М-1).
Пример 3. (5Ζ)-5-({4-[4-(Трифторметил)-1-пиперидинил]пиридо[3,2-ά]пиримидин-6-ил}метилен)1,3-тиазолидин-2,4-диона калиевая соль (3) (схема 2)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, используя промежуточный продукт 3.1, 4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридо[3,2б]пиримидин-6-карбальдегид. После лиофилизации калиевую соль (5Ζ)-5-({4-[4-(трифторметил)-1пиперидинил]пиридо[3,2-б]пиримидин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-диона (3) выделяли в виде твердого вещества оранжевого цвета с чистотой по ВЭЖХ 99,5%.
Формула: С17Н13О28Е3^-К;
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,39 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 5,44 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н);
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Ά€Ν ТФУК 0,05%): В1 (мин); область %=2,44; 99,47;
ЖХ-МС: Μ/Ζ ΕδΕ В1 (мин) 1,55; 410,09 (М+1); 408,09 (М-1).
Пример 4. 5-Пиридо[2,3-Ь]пиразин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион (4) (схема 3)
(4)
Пиридо[2,3-Ь]пиразин-6-карбальдегид (промежуточный продукт 4.4) (300 мг, 1,89 ммоль, 1 экв.), 2,5-тиазолидиндион (397 мг, 3,4 ммоль, 1,8 экв.) и пирролидин (0,03 мл, 0,38 ммоль, 0,2 экв.) нагревали в метаноле (10 мл) в течение 3 ч при 65°С. По завершении реакции добавляли воду (3 мл) и соответствующий коричневый осадок отфильтровывали, промывали метанолом, водой и затем простым диэтиловым эфиром, получая 200 мг чистого целевого соединения (4). Из свободного основания (200 мг, 0,78 ммоль, 1 экв.) синтезировали калиевую соль, используя КОН (1 М, ν=0,78 мл, 1 экв.), с получением 231 мг соответствующей калиевой соли.
Количество: 231 мг (калиевая соль); выход: 41%; формула: СцН6О28^-К; чистота по ВЭЖХ: 98,7%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%-Ά€Ν ТФУК 0,05%): В1 (мин); область %=1,89 мин; 98,7%;
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,09 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н, 1=8 Гц), 8,02 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,52 (с, 1Н);
- 34 012178
ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К( (мин) 0,76 мин, 259,07 (М+1).
Пример 5. 5-Фуро[3,2-Ь]пиридин-5-илметилентиазолидин-2,4-дион (5) (схема 4)
Раствор 2-(триметилсилил)фуро[3,2-Ь]пиридин-5-карбальдегида (промежуточный продукт 5.2) (130 мг; 0,59 ммоль; 1 экв.), 2,4-тиазолидиндиона (125 мг; 1,07 ммоль; 1,8 экв.) и бета-аланина (95 мг; 1,07 ммоль; 1,8 экв.) в уксусной кислоте (2 мл) нагревали при 100°С в течение 7 ч. Добавляли воду и осадок отфильтровывали и промывали Е(2О, получая твердое вещество (чистота: 98,14%, выход: 25%). Затем (5Ζ)-5-{[2-(триметилсилил)фуро[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (41 мг; 0,13 ммоль; 1 экв.) растворяли в МеОН (5 мл). Добавляли №1ОН (5н. водный) (150,00 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч реакция завершалась. Добавляли АсОН (1 мл) и раствор концентрировали в вакууме.
Добавляли воду и осадок отфильтровывали, промывали водой, ЕьО и МеОН, получая твердое вещество (5). Из свободного основания (24 мг, 0,097 ммоль, 1 экв.) синтезировали калиевую соль, используя КОН (1 М, ν=0,097 мл, 1 экв.), с получением 24 мг соответствующей калиевой соли.
Количество: 24 мг (калиевая соль); выход: 75%; формула: СцН6^О38-К; чистота по ВЭЖХ: 98,03%;
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%τΑϋΝ ТФУК 0,05%): К( (мин); область %=2,96 мин; 98,03%;
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 8,30 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,51 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,37 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н); ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К( (мин) 1,31 мин, 246,95 (М+1).
Пример 6. 5-[4-(4-Фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6-илметилен]-2-тиоксотиазолидин-4-он (6) (схема 2)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1, используя роданин (вместо тиазолидиндиона) и промежуточный продукт 2.1, 4-(4фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6-карбальдегид. После лиофилизации калиевую соль 5-[4-(4-фторпиперидин-1 -ил)пиридо [3,2-6]пиримидин-6-илметилен]-2-тиоксотиазолидин-4-она (6) выделяли в виде твердого вещества оранжевого цвета с чистотой по ВЭЖХ 95,5%.
Формула: С1бН1зЕО82^-К;
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,89 (м, 4Н), 4,42 (м, 4Н), 5,00 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н);
ВЭЖХ (Н2О ТФУК 0,1%τΑϋΝ ТФУК 0,05%): К( (мин); область %=2,37 мин; 95,54%;
ЖХ-МС: М/Ζ Ε8Ι: К( (мин) 1,38 мин; 376,11 (М+1); 374,11 (М-1).
Пример 7. (5Ζ)-5-[(3-Фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион (схема 5)
получали из 3-фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5Указанное в заголовке соединение карбальдегида с выходом 55% в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОАе): 96% чистота, 1К 4,95 мин;
Ή-ЯМР (ЖОЬ 400 МГц, ДМСО-66): δ 8,97 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,70-7,45 (м, 5Н); МС (Ε8Ι) т/ζ (Ск5Н10^О28) 361,2 (М+К+, 100).
- 35 012178
Пример 8. (5Ζ)-5-{[3-3,5-Диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]метилен}-1,3тиазолидин-2,4-диона (схема 5)
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(3,5-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин5-карбальдегида с выходом 85% в соответствии с общей методикой νΙ.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОАс): 96% чистота, 1Я 5,12 мин (1Я(3М) 7,26 мин);
Ή-ЯМР ЦЕОЬ 400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 3,87 (с, 6Н).
Пример 9. трет-Бутил-5-{5-[^)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил}индолин-1-карбоксилат (схема 5)
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-5-(5-формил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин3-ил)индолин-1-карбоксилата с выходом 65% в соответствии с общей методикой V!.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеСМ0,1% ТФУК/Н2О): 94% чистота, (Я 6,50 мин ((Я(3М) 7,31 мин);
Ή-ЯМР (ДЕОЬ 400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,89 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,92 (уш.с, 0,5Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59 (уш.с, 0,5Н), 7,58 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 4,06 (уш.т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 1,54 (с, 9Н) м.д.;
МС (Ε3Ι) т/ζ (С23Н20^О43) 464,1 (М+1, 100), 408,1 (60) Нппедап 1.С+).
Пример 10. (5Ζ)-5-{[3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]метилен}-1,3тиазолидин-2,4-дион (схема 5)
Смесь трет-бутил-5-{5-[^)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил}индолин-1-карбоксилата (35,0 мг, 75,5 ммоль) (пример 9), 4 М НС1 в 1,4-диоксане (3 мл) и 2-пропанола (1 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали досуха, промывали водой и высушивали в вакууме, получая 27,3 мг (89% выход) хлористоводородной соли соответствующего свободного амина.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №1ОАс): 98% чистота, 1Я 4,44 мин (1Я(3М) 6,23 мин);
Ή-ЯМР ЦЕОЬ 400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 3,97 (уш.с, 4Н), 3,74 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н) м.д.;
МС (Ε3Ι) т/ζ (С18Н13^О2З) 364,1 (М+1, 100), 329,2 (21) Нппеаап 1.С+).
Пример 11. (5Ζ)-5-{[3-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (схема 5)
3-(1 -ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3НУказанное в заголовке соединение получали из имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегида (промежуточный продукт 10.3) с выходом 55% в соответствии с общей методикой νΙ.
- 36 012178
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МсСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !В 4,46 мин (1В(8М) 5,38 мин);
Ή-ЯМР (ДЕОЬ 400 МГц, ДМСО-а.. 65°С): δ 12,23 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,22 (уш.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Н) м.д.;
МС (Ε8Ι) т/ζ (С20Н15Ы5О38) 406,3 (М+1, 100) Нпис^ап 1.СС).
Пример 12. (52)-5-[(3-{-[4-(диметиламино)бутаноил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(1-[4-(диметиламино)бутаноил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегида (промежуточный продукт 11.2) с выходом 78% в соответствии с общей методикой VI.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МсСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 98% чистота, !В 4,14 мин (1В(8М) 5,02 мин);
Ή-ЯМР (ХБОЬ 400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,94 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,76 (уш.с, 3Н), 4,23 (т, 2Н), 3,45 (уш.с, мН), 3,31 (т, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,52 (с, 6Н), 1,88 (м, 2Н) м.д.;
МС (Ε8Ι) т/ζ (С24Н24Ы6О38) 477,1 (М+1, 100), 432,2 (49), 272,3 (19), 260,4 (21) Иппс^ап ЬСр.
Пример 13. (52)-5-({3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион (схема 5)
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегида (промежуточный продукт 12.2) с выходом 62% в соответствии с общей методикой VI.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МсСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !В 4,80 мин (!В(8М) 6,13 мин);
Ή-ЯМР (.ШОЬ 400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,97 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,10 (с, 3Н) м.д.;
МС (Ε8Ι) т/ζ (С19Н15Ы5О482) 442,1 (М+1, 100), 363,0 (27), 291,3 (22).
Пример 14. (5Ζ)-5-[(3-{ 1-[(Хлорметил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-диона (схема 5)
Указанное в заголовке соединение получали из 3-{1-[(хлорметил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегида (промежуточный продукт 13.2) с выходом 60% в соответствии с общей методикой VI.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МсСЫ/100 мМ водн. ЫаОАс): 99% чистота, !В 5,37 мин (!В(8М) 7,03 мин);
Ή-ЯМР (1БОЬ 400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,92 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н) м.д.;
МС (Ε8Ι) т/ζ (С19Н14С1Ы5О482) 477,0 (М+1, 100) Ипнс^ап 1.СС).
- 37 012178
Пример 15. (5Ζ)-5-[(3-{ 1-[(3-Морфолин-4-илпропил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион (схема 5)
(15)
Указанное в заголовке соединение получали из 3-{1-[(3-морфолин-4-илпропил)сульфонил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегида с выходом 39% в соответствии с общей методикой VI.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №ЮАс): 1В 5,50 мин (1В(8М) 7,55 мин);
Ή-ЯМР ЦЕОЬ 400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,93 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,50-3,20 (м, 12Н), 2,18 (м, 2Н) м.д.;
МС (Е8Ц т/ζ (СА 1; %О;8) 454,0 (М, 10) Ешпе^ап 1 .СО.
Пример 16. трет-Бутил-6-{5-[^)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил}индолин-1-карбоксилат (схема 5)
(1«)
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-6-(5-формил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин3-ил)индолин-1-карбоксилата с выходом 22% в соответствии с общей методикой VI.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №ЮАс): 99% чистота, 1В 6,49 мин (1В(8М) 8,61 мин);
Ή-ЯМР (1ЕОЬ 400 МГц, ДМСО-й.): δ 8,87 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,02 (уш.д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,50 (уш.с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 1,45 (с, 9Н) м.д.;
МС (Е8Ц т/ζ ιΟΙ·· ΝΌ.8! 464,0 (М+1, 100), 408,1 (42) Иппе^ап 1.СО.
Пример 17. (5Ζ)-5-({3-[1-(Метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]πиридин-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион (схема 5)
(17)
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегида с выходом 29% в соответствии с общей методикой VI.
ВЭЖХ (за 10 мин 10-85% МеС№100 мМ водн. №ЮАс): 99% чистота, 1В 4,68 мин (1В(8М) 6,09 мин);
Ή-ЯМР (1ЕОЬ 400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,87 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,65-7,50 (м, 3Н), 7,42 (с, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,15 (с, 3Н) м.д.;
МС (Е8Г) т/ζ (С19Н15^О482) 442,0 (М+1, 100), 362,8 (21) Ешпе^ап 1.СО.
Пример 18. Биологические тесты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть подвергнуты следующим анализам.
а) Высокопроизводительный тест РОК липидкиназы (тест на связывание).
Эффективность соединений по изобретению в ингибировании РОК-индуцированного фосфорилирования липида может быть проверена в следующем тесте на связывание.
В этом тесте комбинируют технологию теста близости сцинтилляции (8РА, АтегкНат) со способностью неомицина (поликатиокный антибиотик) к связыванию фосфолипидов с высоким сродством и специфичностью. Тест близости сцинтилляции основан на свойствах изотопов со слабым испусканием, 3 125 33 таких как Н, I, Р. Покрытие шариков 8РА неомицином позволяет осуществить детекцию фосфорилированных липидных субстратов после инкубации с рекомбинантным РОК и радиоактивным АТФ в той же самой лунке путем захвата радиоактивных фосфолипидов на шариках 8РА за счет их специфиче ского связывания с неомицином.
- 38 012178
К 384 лункам МТР, содержащим 5 мкл тестируемого соединения формулы (I) (солюбилизированного в 6% ДМСО; с получением концентрации 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 мкМ тестируемого соединения), добавляют следующие компоненты для теста:
1) 5 мкл (58 нг) человеческого рекомбинантного ОБТ-РВКу (в 40 мМ Нерек, рН 7,4, ΌΤΤ 1 мМ и этиленгликоль 5%);
2) 10 мкл липидных мицелл и
3) 10 мкл буфера киназы ([33Р]у-АТФ 45 мкМ/60пС1, МдС12 30 мМ, ΌΤΤ 1 мМ, β-глицерофосфат 1 мМ, NазVΟ4 100 мкМ, №1 холат 0,3%, в 40 мМ Нерек, рН 7,4).
После инкубации при комнатной температуре в течение 180 мин, с аккуратным перемешиванием, реакцию останавливают добавлением 60 мкл раствора, содержащего 100 мкг покрытых неомицином шариков ΡνΤ БРА в РВБ, содержащем АТФ 10 мМ и ΕΌΤΑ 5мМ. Тестовую среду далее инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин с аккуратным перемешиванием, чтобы позволить связывание фосфолипидов с шариками неомицин-БРА. После осаждения покрытых неомицином шариков ΡνΤ БРА в течение 5 мин при 1500/д радиоактивный Р1Шпк(3)Р определяют количественно путем подсчета сцинтилляций в счетчике для планшетов \Уа11ас МюгоВеЮ™.
Значения, обозначенные ниже в табл. I, относятся к [ΟΝ, (нМ) относительно РПКу. т.е. к количеству, необходимому для достижения 50% ингибирования указанной мишени. Указанные значения показывают значительный ингибирующий потенциал соединений тиазола относительно РВКу.
Примеры ингибирующих активностей для соединений по изобретению приведены в табл. I.
Таблица I Значения Юбо производных тиазола по отношению к РККу
Ь) ЕЫБА на клеточной основе для мониторинга ингибирования РЕ3К.
Эффективность соединений по изобретению в отношении ингибирования РВК-индуцированного фосфорилирования АЙ/РКВ может быть проверена в следующем тесте на основе клеток.
Измерение фосфорилирования АЙ/РКВ в макрофагах после стимуляции комплементом 5а: Кате 264: Кате 264-7 макрофаги (культивируемые в среде ПМЕМ-Р12, содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку и антибиотики) высевают в плотности 20000 клеток/лунка в 96 МТР за 24 ч до стимуляции клеток. Перед стимуляцией с 50 нМ комплемента 5а в течение 5 мин клетки помещают на 2 ч в условия сывороточного голодания и предварительно обрабатывают ингибиторами в течение 20 мин. После стимуляции клетки фиксируют в 4% формальдегиде в течение 20 мин и промывают 3 раза в РВБ, содержащем 1% Τήΐοη Х-100 (РВБ/Τήΐοη). Эндогенную пероксидазу блокируют инкубацией в течение 20 мин в 0,6% Н2О2 и 0,1% азида натрия в РВБ/Τήΐοη и промывают 3 раза в РВБ/Τήΐοη. Клетки затем блокируют инкубацией в течение 60 мин с 10% эмбриональной телячьей сывороткой в РВБ/Τήΐοη. Затем фосфорилированный АЙ/РКВ детектируют инкубацией в течение ночи при 4°С с первым антителом (апир1юкр1то Беппе 473 Ак1 ШС, Се11 Б1дпа1тд), разбавленным 800-кратно в РВБ/Τήΐοη, содержащем 5% бычий сывороточный альбумин (ВБА). После 3 промывок в РВБ/Τήΐοη клетки инкубируют в течение 60 мин с конъюгированным с пероксидазой козлиным антителом антикролик (разбавление 1/400 в РВБ/Τήΐοη, содержащем 5% ВБА), промывают 3 раза в РВБ/Τήΐοη и 2 раза в РВБ и далее инкубируют в 100 мкл раствора реагента субстрата (Β&Ό) в течение 20 мин. Реакцию останавливают добавлением 50 мкл 1 М БО4Н2 и считывают поглощение при 450 нм.
Значения, обозначенные в табл. II, отражают процент ингибирования фосфорилирования АЙ по сравнению с основным уровнем. Указанные значения показывают явный эффект соединений тиазола в отношении активации фосфорилирования АЙ в макрофагах.
Примеры ингибирующих активностей соединений по изобретению приведены в табл. II.
- 39 012178
Таблица ΙΙ
Значения Ιί.'50 производных тиазола в клеточном тесте
Пример № Клеточный тест (Р-АкЬ, ЕИза) 1С50[нМ]
1 <10
3 <10
Пример 19. Модель тиогликолят-индуцированного рекрутинга клеток брюшной полости.
Эффективность ш νίνο соединений по изобретению в отношении ингибирования миграции лейкоцитов после интраперитонеальной провокации тиогликолятом может быть проверена с помощью следующего теста.
Экспериментальный протокол.
8-10-недельных самок мышей С3Н не кормили в течение 18 ч. За 15 мин до интраперитонеальной инъекции тиогликолята (1,5%, 40 мл/кг) мышам вводили перорально пиридинметиленазолидиноны формулы (Ι). Контрольные мыши получали СМС/Тетееп в качестве носителя (10 мл/кг). Мышей умерщвляли ингаляцией СО2 и брюшную полость промывали два раза 5 мл ледяного ΡΒ3/1 мМ йЭТА. Лаважи осуществляли через 4 или 48 ч после провокации тиогликолятом, чтобы оценить рекрутинг нейтрофилов или макрофагов соответственно. Лейкоциты (нейтрофилы, лимфоциты или макрофаги) подсчитывали, используя Весктап Сои1!ег® АСТ 5Й1ГГ™. Дексаметазон использовали как эталонное лекарственное средство.
Пример 20. Получение фармацевтического состава.
Состав 1 - таблетки.
Соединение формулы (Ι) смешивают в форме сухого порошка с сухим желатиновым связующим в приблизительном весовом соотношении 1:2. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве лубриканта. Смесь формуют в таблетки по 240-270 мг (80-90 мг активного соединения пиридинметиленазолидинона на таблетку) в прессе для таблетирования.
Состав 2 - капсулы.
Соединение формулы (Ι) смешивают в форме сухого порошка с разбавителем (крахмалом) в приблизительном весовом соотношении 1:1. Смесь заполняют в капсулы по 250 мг (125 мг активного соединения пиридинметиленазолидинона на капсулу).
Состав 3 - жидкость.
Соединение формулы (Ι) (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую камедь (4 мг) смешивают, пропускают через сито № 10 меш и.З. и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду до общего объема 5 мл.
Состав 4 - таблетки.
Соединение формулы (Ι) смешивают в форме сухого порошка с сухим желатиновым связующим в приблизительном весовом соотношении 1:2. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве лубриканта. Смесь формуют в таблетки по 450-900 мг (150-300 мг активного соединения пиридинметиленазолидинона) в прессе для таблетирования.
Состав 5 - инъекция.
Соединение формулы (Ι) растворяют в забуференной стерильной солевой водной среде для инъекций в концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims (3)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Производное пиридинметиленазолидинона согласно формуле (О в которой К1 выбран из Н;
К2 выбран из Н, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного индолила, необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, 8, ИК, где К представляет собой водород или метил, необязательно замещенного изоиндолила и необязательно замещенного бензотиенила;
причем эти группы необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, тригалогенметила, -О-С1-С6-алкила, СО-С1-С6-алкила, 8О2-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогенами, 8О2-С1-С6-алкилгетероциклоалкила, СО2-С1-С6-алкила, О8О2-С3-С6алкила, необязательно замещенного галогенами, О8О2-С1-С6-алкилгетероциклоалкила, ОСО-С1-С6алкила, 8О2-С1-С6-алкилгетероарила, СО2-С1-С6-алкилгетероарила и С1-С6-алкил-С1-С6-алкокси;
X выбран из 8 и О;
Υ выбран из 8 и О;
А обозначает пиримидин, пиразин, фуран, имидазол;
п обозначает целое число, выбранное из 1 и 2;
а также его геометрические изомеры и их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и их рацемические формы, а также его фармацевтически приемлемые соли.
2- триметилсиланилфуро[3,2-Ь]пиридин-5-карбальдегид;
3- фенил-1Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-5 -карбальдегид;
3-(3,5 -диметоксифенил)-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-5 -карбальдегид;
трет-бутил-5-(5-формил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1-карбоксилат;
3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид;
3-{1-[4-(диметиламино)бутаноил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбальдегид;
3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид;
3-{1-[(хлорметил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбальдегид;
3-{1-[(3-морфолин-4-илпропил)сульфонил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-3Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-5-карбальдегид;
трет-бутил-6-(5-формил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-3-ил)индолин-1 -карбоксилат и
2. Производное пиридинметиленазолидинона по п.1, в котором К1 обозначает Н.
3. Производное пиридинметиленазолидинона по пп.1, 2, в котором К2 обозначает Н.
4. Производное пиридинметиленазолидинона по пп.1, 2, в котором К2 обозначает С3-С8-гетероциклоалкил.
5. Производное пиридинметиленазолидинона по пп.1, 2, в котором К2 выбран из арила и необязательно замещенного [2,3-дигидро]бензофурила, необязательно замещенного индолила, необязательно замещенного изоиндолила, необязательно замещенного бензотиенила, необязательно замещенного бензимидазолила, необязательно замещенного бензотриазолила, необязательно замещенного бензотиазолила, необязательно замещенного бензоксазолила, необязательно замещенного изобензотиенила, необяза тельно замещенного оксадиазолила, причем эти группы необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, тригалогенметила, -О-С1-С6-алкила, СО-С1-С6-алкила, 8О2-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогенами, 8О2-С1-С6-алкилгетероциклоалкила, СО2-С1-С6-алкила, О8О2-С1-С6алкила, необязательно замещенного галогенами, О8О2-С1-С6-алкилгетероциклоалкила, ОСО-С1-С6алкила, 8О2-С1-С6-алкилгетероарила, СО2-С1-С6-алкилгетероарила и С1-С6-алкил-С1-С6-алкокси.
6. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-5, в котором X обозначает 8.
7. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-6, в котором Υ обозначает О.
8. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-7, в котором Υ обозначает 8.
9. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-8, в котором п=1.
10. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-9, в котором А вместе с пириди- в которой К1 и К2 имеют значения, определенные в любом из пп.1-9.
11. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-9, в котором А вместе с пиридиновым кольцом образует следующую группу:
(К2)л-4; I Л~\
Ν (!Ь) в которой К1 и К2 имеют значения, определенные в любом из пп.1-10.
- 41 012178 любому из пп.1-9, в котором А вместе с пириди
12. Производное пиридинметиленазолидинона по в которой К1 и К2 имеют значения, определенные в любом из пп.1-11.
13. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-9, в котором А вместе с пиридиновым кольцом образует следующую группу:
(И) в которой К1 и К2 имеют значения, определенные в любом из пп.1-12.
14. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-10, в котором К1 обозначает Н; К2 обозначает С3-С8-гетероциклоалкил; X обозначает 8; Υ обозначает О или 8 и А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы (1а).
15. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-14, в котором К1 обозначает Н; X обозначает 8; Υ обозначает О и А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы (1Ь).
16. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-15, в котором К1 обозначает Н; X обозначает 8; Υ обозначает О и А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы (1с).
17. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-1б, в котором К1 обозначает Н; X обозначает 8; Υ обозначает О и А вместе с пиридиновым кольцом образует группу формулы (И).
18. Производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-17, выбранное из следующей группы:
(5Ζ)-5-{ [4-( 1-пиперидинил)пиридо [3,2-6] пиримидин-б-ил] метилен }-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{ [4-(4-фтор-1-пиперидинил)пиридо [3,2-6] пиримидин-б-ил^] метилен }-1,3-тиазолидин-2,4 дион;
(5Ζ)-5-({4-[4-(трифторметил)-1-пиперидинил]пиридо[3,2-6]пиримидин-б-ил}метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион;
5-пиридо [2,3-Ь] пиразин-б-илметилентиазолидин-2,4-дион;
5-фуро[3,2-Ь]пиридин-5-илметилентиазолидин-2,4-дион; 5-[4-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-6]пиримидин-б-илметилен]-2-тиоксотиазолидин-4-он; 5-(3-фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион;
5-[3-3,5-диметоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион; трет-бутиловый эфир 5-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты;
5-[3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион;
5-[3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин2,4-дион;
5-{3-[1-(4-диметиламинобутирил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5илметилен}тиазолидин-2,4-дион;
5-[3-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион;
5-[3-(1-хлорметансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5илметилен]тиазолидин-2,4-дион;
5-{3-[1-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-илметилен}тиазолидин-2,4-дион;
трет-бутиловый эфир б-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты;
5-[3-(1-метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-б-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион.
19. Применение соединений по пп.1-18 в качестве лекарственного средства.
20. Применение производного пиридинметиленазолидинона по пп.1-18, а также его изомеров и смесей для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легкого.
21. Применение по п.20, в котором указанные заболевания выбраны из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легких, тромбоз или инфекцию/воспаление мозга, такую как менингит или
- 42 012178 энцефалит.
22. Применение по п.20, в котором указанные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт или ишемические состояния.
23. Применение по п.20, в котором указанные заболевания выбраны из группы, включающей атеросклероз, гипертрофию сердечной мышцы, дисфункцию кардиомиоцитов, повышенное кровяное давление или вазоконстрикцию.
24. Применение по п.20, в котором указанные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз анафилактического шока, псориаз, аллергические заболевания, астму, инсульт или ишемические состояния, ишемию-реперфузию, агрегацию/активацию тромбоцитов, атрофию/гипертрофию скелетных мышц, рекрутинг лейкоцитов в раковой ткани, ангиогенез, инвазию метастаз, меланому, саркому Капоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессивный фиброз почек, эндотелиальные и эпителиальные повреждения в легком или в общем воспаление дыхательных путей легкого.
25. Применение по любому из пп.20-24 для модуляции, в особенности для ингибирования, активности ΡΙ3 киназы.
26. Применение по п.25, в котором указанная ΡΙ3 киназа представляет собой ΡΙ3 киназу γ.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно производное пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
28. Способ получения производного пиридинметиленазолидинона по любому из пп.1-18, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (ΙΙ) с производным формулы (ΙΙΙ) в присутствии основания причем К1, К2, А, X, Υ и п имеют значения, определенные в любом из пп.1-27.
в котором К1, К2, А, X, Υ и п имеют значения, определенные в любом из пп.1-28, и причем соединение формулы (ΙΙ) выбрано из группы формул (Па), (ПЬ), (Пс) и (Пй) в которой К4 выбран из Н и К2; К5 обозначает группу К2, в которой первый атом, присоединенный к пиримидиновому кольцу, выбран из С, Ν, 8 и О, и в которой, когда К4 обозначает ΝΗ2, К5 не обозначает ΝΗ2; К1, К2 и п имеют значения, определенные в любом из пп.1-28;
в которой К1, К2 и п имеют значения, определенные в любом из пп.1-28;
в которой К1, К2 и п имеют значения, определенные в любом из пп.1-28, и в которой по меньшей мере один из К1 или К2 не обозначают Н;
- 43 012178 (ПИ) в которой К1, К2 и η имеют значения, определенные в любом из пп.1-28, и при условии, что соединение формулы (Пб) не является 2-(4-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоксальдегидом.
30. Соединение по п.29, выбранное из следующей группы:
4-пиперидин-1 -илпиридо [3,2-б] пиримидин-6-карбальдегид;
4-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,2-б]пиримидин-6-карбальдегид;
4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридо [3,2-б]пиримидин-6-карбальдегид;
пиридо [2,3-Ь]пиразин-6-карбальдегид;
3-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбальдегид.
EA200700541A 2004-09-03 2005-09-02 Пиридинметиленазолидиноны и их применение EA012178B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60737404P 2004-09-03 2004-09-03
EP04104259 2004-09-03
PCT/EP2005/054339 WO2006024666A1 (en) 2004-09-03 2005-09-02 Pyridine methylene azolidinones and use thereof phosphoinositide inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700541A1 EA200700541A1 (ru) 2007-08-31
EA012178B1 true EA012178B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=35457295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700541A EA012178B1 (ru) 2004-09-03 2005-09-02 Пиридинметиленазолидиноны и их применение

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7842698B2 (ru)
EP (1) EP1786812B1 (ru)
JP (1) JP5209311B2 (ru)
KR (1) KR101229647B1 (ru)
CN (1) CN101052640B (ru)
AT (1) ATE532783T1 (ru)
AU (1) AU2005279156B2 (ru)
BR (1) BRPI0515627A (ru)
CA (1) CA2576765C (ru)
CY (1) CY1112316T1 (ru)
EA (1) EA012178B1 (ru)
HK (1) HK1106773A1 (ru)
HR (1) HRP20110834T1 (ru)
IL (1) IL181415A (ru)
MX (1) MX2007002604A (ru)
NO (1) NO20071605L (ru)
PL (1) PL1786812T3 (ru)
SI (1) SI1786812T1 (ru)
WO (1) WO2006024666A1 (ru)
ZA (1) ZA200701666B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2531140C (en) 2003-07-28 2013-06-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as pi3 kinase inhibitors
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2008014219A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Smithkline Beecham Corporation Thiozolidinedione derivatives as p13 kinase inhibitors
CN102015691B (zh) * 2008-04-29 2014-01-08 诺华股份有限公司 作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2010030727A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Wyeth Llc 3-substituted-1h-indole, 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
KR20110115160A (ko) * 2009-02-12 2011-10-20 메르크 세로노 에스. 에이. 2-모르폴리노-피리도〔3,2-ｄ〕피리미딘
JP5802676B2 (ja) * 2009-12-04 2015-10-28 センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｋ２阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連複素環化合物
CN102884062B (zh) * 2009-12-23 2016-08-03 嘉世高制药公司 氨基嘧啶激酶抑制剂
AU2012245344B2 (en) * 2011-04-22 2017-11-09 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
TWI464147B (zh) * 2011-09-15 2014-12-11 Univ Taipei Medical 吲哚氫胺酸和吲哚啉氫胺酸於治療心臟衰竭或神經損傷的用途
TW201319063A (zh) * 2011-10-04 2013-05-16 Yakult Honsha Kk 以四氫噻唑衍生物或其鹽為有效成分之醫藥品
KR101990605B1 (ko) 2011-11-04 2019-06-18 자스코 파머수티컬스, 엘엘씨 아미노피리미딘 키나아제 억제제
KR101684955B1 (ko) * 2012-07-23 2016-12-12 주식회사유한양행 퓨란-함유 융합 고리 화합물 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
KR20170141767A (ko) 2015-04-29 2017-12-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤즈이미다졸론 및 벤조티아졸론 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이들의 용도
WO2016176463A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators
KR20170141768A (ko) 2015-04-29 2017-12-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다조피라진 및 피라졸로피리미딘 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도
AR104447A1 (es) * 2015-04-29 2017-07-19 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoles y sus usos como moduladores de los receptores ampa
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
CN106588909B (zh) * 2017-01-06 2019-08-27 广东工业大学 一种喹啉类衍生物的制备及其在抗炎中的应用
CN109575435A (zh) 2017-09-14 2019-04-05 株式会社日化精密科技 聚丙烯树脂组合物、聚丙烯树脂成形体以及聚丙烯树脂成形体的制造方法
EP4434972A1 (en) 2023-03-22 2024-09-25 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Atm kinase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007491A1 (en) * 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
WO2004052373A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1581529A1 (en) 2002-12-20 2005-10-05 Warner-Lambert Company Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
US7202363B2 (en) * 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
CA2531140C (en) 2003-07-28 2013-06-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as pi3 kinase inhibitors
KR20070027584A (ko) * 2004-06-17 2007-03-09 와이어쓰 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제
AU2005293556A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Merck Serono Sa PI3 Kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
BRPI0615654A2 (pt) * 2005-09-07 2011-05-24 Serono Lab inibidores da pi3k para o tratamento de endometriose
AR059733A1 (es) * 2006-03-07 2008-04-23 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de glicina n- sustituida con heteroaromaticos bicicicos, composicion farmaceutica que lo comprende, uso para preparar un medicamento para tratar la anemia y proceso para su preparacion
JP2010502650A (ja) * 2006-08-31 2010-01-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用法
US8183249B2 (en) * 2007-07-12 2012-05-22 University Of South Florida Inhibitors of AKT/PKB with anti-tumor activity
US7932251B2 (en) * 2007-07-16 2011-04-26 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007491A1 (en) * 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
WO2004052373A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHIOTANI S. ET AL.: "Furopyridines. XXII '1!. Elaboration of the C-substituents alpha to the heteronitrogen atom of furo '2,3-b!-, '3,2-b!-, '2,3-c!- and '3,2-c! pyridine". J. HETEROCYCLIC CHEM., vol. 34, May 1997 (1997-05), pages 901-907, XP002313138, compound 9B *
SINGH M.P. ET AL.: "SYNTHESIS AND SEQUENCE-SPECIFIC DNA BINDING OF A TOPOISOMERASE INHIBITORY ANALOG OF HOECHST 33258 DESIGNED FOR ALTERED BASE AND SEQUENCE RECOGNITION". CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 5, no. 5, September 1992 (1992-09), pages 597-607, XP002066288, ISSN: 0893-228X, compound 7 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200701666B (en) 2008-07-30
WO2006024666A1 (en) 2006-03-09
SI1786812T1 (sl) 2011-12-30
CN101052640A (zh) 2007-10-10
JP5209311B2 (ja) 2013-06-12
CA2576765A1 (en) 2006-03-09
PL1786812T3 (pl) 2012-04-30
IL181415A (en) 2012-09-24
EA200700541A1 (ru) 2007-08-31
US8058289B2 (en) 2011-11-15
EP1786812A1 (en) 2007-05-23
EP1786812B1 (en) 2011-11-09
US7842698B2 (en) 2010-11-30
JP2008511589A (ja) 2008-04-17
KR101229647B1 (ko) 2013-02-05
CA2576765C (en) 2013-05-28
AU2005279156B2 (en) 2011-06-02
US20110034458A1 (en) 2011-02-10
CN101052640B (zh) 2011-05-11
HRP20110834T1 (hr) 2011-12-31
MX2007002604A (es) 2007-04-25
US20080269227A1 (en) 2008-10-30
HK1106773A1 (en) 2008-03-20
KR20070053315A (ko) 2007-05-23
CY1112316T1 (el) 2015-12-09
AU2005279156A1 (en) 2006-03-09
BRPI0515627A (pt) 2008-07-29
NO20071605L (no) 2007-05-31
IL181415A0 (en) 2007-07-04
ATE532783T1 (de) 2011-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8058289B2 (en) Pyridine methylene azolidinones and use thereof phosphoinositide inhibitors
AU2016239270B2 (en) Imidazolonyl quinolines and use thereof as ATM kinase inhibitors
US9650358B2 (en) Pyridine CDK9 kinase inhibitors
KR101727211B1 (ko) 신규한 피리도피리미딘 유도체 및 이의 용도
JP5735987B2 (ja) 窒素含有へテロアリール誘導体
US9187472B2 (en) NAMPT inhibitors
US8912181B2 (en) Bicyclic compound or salt thereof
US20090029997A1 (en) Thiazole Derivatives and Use Thereof
TW202302581A (zh) Ｇｌｐ－１ｒ調節化合物
EP4351558A1 (en) Compounds having 5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide as inhibitors of protein kinase phosphatase enzymes
EP2970268A1 (en) Cdk9 kinase inhibitors
JP5891232B2 (ja) キナゾリン誘導体
ES2377330T3 (es) Piridin-metilen-azolidinonas y su uso como inhibidores de fosfoinosítidos
TW202339721A (zh) Bcl-xL抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU