EA010883B1 - Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к способу получения гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, а также к новым промежуточным продуктам для применения в указанном способе. Точнее, данное изобретение относится к стереоселективному способу получения гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, а также к способу, применимому в промышленном масштабе.

Description

Данное изобретение относится к способу получения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола, а также к новым промежуточным продуктам, предназначенным для применения в указанном способе. В частности, изобретение относится к стереоселективному способу получения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола и к способу, приемлемому для применения в промышленном масштабе.

Гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол является важным фармакологическим фрагментом, присутствующим в структуре ингибиторов протеазы ретровируса, которые описаны, например, в публикациях Ойокй е! а1., 1. Меб. Сйет. 1996, 39 (17), 3278-3290, ЕР 0715618, АО 99/67417 и АО 99/65870. Указанные публикации введены в данное описание в виде ссылок.

Известно несколько способов получения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола (формула (7))

В публикации С1105Й е! а1., 1. Меб. Сйет. 1996, 39 (17), 3278-3290 описывается энантиоселективный синтез с получением как (3К,3а8,6аК.)-, так и (38, 3аК, 6а8)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола в оптически чистой форме, исходя из 3(К.)-диэтилмалата и 3 (8)-диэтилмалата, соответственно. Данный способ включает несколько стадий, в частности, стадию аллилирования с использованием диизопропиламида лития, затем последовательно стадию восстановления и стадию окисления по Суэрну (8\\'егп) с последующим озонолитическим расщеплением и стадию гидроборирования с использованием 9борабицикло[3.3.1]нонана (9-ΒΒΝ). В этой публикации описывается также рацемический синтез (3К,3а8,6аК.)- и (38,3аК,6а8)энантиомеров гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола с последующим ферментативным разделением конечного продукта. Исходным веществом последнего синтеза является 2,3дигидрофуран, и синтез включает стадию обработки указанного промежуточного соединения Νйодсукцинимидом и аллиловым спиртом с последующей радикальной циклизацией в присутствии катализатора, например кобалоксима (соЬа1ох1те). Озонолитическое расщепление с последующей стадией восстановления приводит к получению рацемического гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола. Оптически активное соединение (3В,3а8,6аВ)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол получают после ферментативного разделения и последующей хроматографии на силикагеле. В публикации Рехеск е! а1., Те!гайебгоп йен.. 1986, 27, 3715-3718, также описывается путь синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола с использованием озонолиза. Гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол описан также в качестве промежуточного продукта синтеза оптически активных производных пергидрофуро[2,3-Ь]фуран (ИсЫуата е! а1., Те!гайебгоп Ье!!., 2001, 4653-4656). Ключевой стадией в данной методике является оксиселенирование 2,3-дигидрофурана. Данная методика применима в лабораторных условиях, но не подходит для применения в промышленном масштабе.

Хотя два пути синтеза, описанные в упомянутой выше публикации (Сйо5й е! а1.), приводят к получению (3К,3а8,6аК.)- и (38,3аК,6а8)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола с приемлемыми выходами и высоким энантиомерным избытком, оба этих метода могут осуществляться только в лабораторных условиях, но для промышленного применения не подходят по ряду причин. Например, недостатком данных способов является проблема использования дорогостоящих материалов, тяжелых металлов и редких соединений, таких как Ν-йодсукцинимид, катализатор - кобалоксим, диизопропиламид лития и 9-ΒΒΝ. Недостатком обязательной стадии озонолиза является получение высокоактивных и чувствительных к ударам озонидов и пероксидов, что делает данную стадию слишком опасной для применения в промышленном масштабе. Кроме того, азонолиз и окисление по Суэрну являются экзотермичными процессами и, следовательно, должны проводиться при очень низких температурах. Для рацемического пути синтеза требуется ферментативное разделение на конечной стадии синтеза с последующей очисткой на силикагеле. Кроме того, недостатком рацемического способа синтеза является очень низкий общий материальный баланс, так как разделение, приводящее к получению конечного энантиомерно чистого соединения, проводится на последней стадии синтеза, вследствие чего максимальный выход целевого энантиомера может составлять лишь 50%. Кроме того, в обоих известных в технике способах при выполнении операций промывки образуется некоторое количество отходов, таких как растворители и соли. Таким образом, известные способы не подходят для получения оптически чистых стереоизомеров гексагидрофуро[2,3Ь]фуран-3-ола в промышленном масштабе.

Основным предметом данного изобретения является улучшенный по сравнению с известными способами способ получения гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола. Другим предметом данного изобретения является способ синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола, который подходит для промышленного применения. Еще одним предметом данного изобретения является стереоселективный способ, включающий стадии, в которых стереохимия промежуточных продуктов и конечных соединений находится под контролем, что позволяет синтезировать стереоизомеры гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола. Еще одним предметом данного изобретения является способ, который позволяет получать гексагидрофуро[2,3Ь]фуран-3-ол с общим выходом, равным или превышающим выход в описанных выше способах, и с энантиомерным избытком более 50%. Еще одним предметом данного изобретения является способ про

- 1 010883 изводства гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола из легкодоступных исходных материалов и реагентов. Еще одним предметом данного изобретения являются новые промежуточные соединения, которые полезны в качестве предшественников в синтезе гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола.

Заявители данного изобретения неожиданно обнаружили новый, обладающий изобретательскими признаками способ синтеза стереоизомерных смесей или стереоизомерно чистых форм гексагидрофуро[2,3-Ь] фуран-3-ола.

Таким образом, данный способ включает синтез гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола, исходя из полупродукта формулы (1), где Р¹ и Р², каждый независимо, представляют собой водород, защитную группу гидроксильной группы, или могут вместе образовывать защитную группу вицинального диола, превращением данного промежуточного соединения формулы (1)

в нитрометан-производное формулы (3), где К¹ представляет собой алкил, арил или аралкил, К² представляет собой водород или С(=О)ОК³, К³ представляет собой алкил, арил или аралкил, или К³, если присутствует, и К¹ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 6-8-членную циклическую группу, которая может быть необязательно замещенной алкилом, аралкилом или арилом

последующим превращением указанного нитрометан-производного в тетрагидрофуран-производное формулы (6), где ОК⁴ представляет собой алкоголят, такой как алкилоксигруппа, например, применением реакции Нефа

и затем превращением промежуточного продукта формулы (6) в гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол формулы (7) посредством внутримолекулярной реакции циклизации

Дополнительное преимущество данного способа состоит в применении легкодоступного сырья, такого как глицеральдегид с защищенным О-атомом. Реагенты, дополнительно используемые в указанном методе, являются безопасными и в целом легкодоступны. Кроме того, каждая стадия указанного метода обеспечивает получение желаемого соединения с хорошим выходом. Кроме того, каждая стадия указанного метода может проводиться стереоселективно, что позволяет синтезировать чистые стереоизомерные формы указанных соединений при использовании, когда это нужно, оптически чистого исходного вещества и реагентов. Таким образом, способ согласно данному изобретению применим в промышленном масштабе.

В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к способу синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7), который включает следующие стадии:

а) конденсация полупродукта формулы (1)

которая приводит к получению сложного α, β-ненасыщенного эфира формулы (2), где Р¹, Р², К¹ и К² принимают значения, определенные выше,

Ь) взаимодействие сложного эфира формулы (2) с нитрометаном с получением промежуточного продукта формулы (3)

с) обработка указанного промежуточного продукта в соответствии с реакцией Нефа с получением

- 2 010883 промежуточных продуктов формулы (4) и (4')

б) превращение указанных промежуточных продуктов формулы (4) и (4') в промежуточный продукт формулы (6)

е) превращение промежуточного продукта формулы (6) в соединение формулы (7) посредством реакции внутримолекулярной циклизации.

В более предпочтительном воплощении данное изобретение относится к способу синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7), который включает следующие стадии:

а) конденсация полупродукта формулы (1) с подходящим оксикарбонилметиленовым реагентом формулы СНВ²В⁵-С(=О)-ОВ¹, где В¹ и В² принимают значения, определенные выше, и В⁵ представляет собой водород, сложный эфир карбоновой кислоты, соль фосфония или сложный фосфонатный эфир

с получением сложного α, β-ненасыщенного эфира формулы (2), где Р¹, Р², В¹ и В² принимают значения, определенные выше

Ь) взаимодействие указанного сложного эфира формулы (2) с нитрометаном с получением промежуточного продукта формулы (3)

с) обработка указанного промежуточного продукта формулы (3) в соответствии с реакцией Нефа последовательно основанием и затем сильной кислотой с получением смеси промежуточных продуктов формулы (4) и (4'), где В⁴ принимает значения, определенные выше

б) только в случае, когда В² не является водородом, декарбоксилирование промежуточных продуктов формулы (4) и (4') с получением таким образом промежуточных продуктов формулы (5) и (5'), соответственно

е) восстановление промежуточных продуктов формулы (4) и (4'), где В² представляет собой водород, или промежуточных продуктов формулы (5) и (5') подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (6)

1) превращение промежуточного продукта формулы (6) в соединение формулы (7) посредством ре- 3 010883 акции внутримолекулярной циклизации.

Порядок описанных выше стадий в указанном способе может отличаться от алфавитного порядка, представленного выше. Например, стадия (а) и стадия (Ь) указанного способа могут меняться местами при условии, что оксикарбонилметиленовый реагент формулы СНК²К⁸-С(=О)-ОК¹ используется вместо реагента формулы СНК²К⁵-С(=О)-ОК¹, посредством чего К⁸ отличается от К⁵ тем, что К⁸ не может образовывать реагент Виттига (^ИИд) или Хорнера-Эммонса (Ногиег-Еттоик), такой как соль фосфония или сложный фосфонатный эфир. Кроме того, в случае, когда К представляет собой водород, восстановление фрагмента С(=О)-ОК¹, аналогичное описанному на стадии е), может проводиться перед реакцией Нефа на стадии (с).

Оксикарбонилметиленовые реагенты формулы СНК²К⁵-С(=О)-ОК¹, где К⁵ представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, представляют собой, например, сложные эфиры дикарбоновых кислот формулы К¹О-С(=О)-СНК²-С(=О)-ОК¹. Оксикарбонилметиленовые реагенты формулы СНК²К⁵С(=О)-ОК¹, где К⁵ представляет собой соль фосфония, могут соответствовать, например, формуле (К⁶)3Р=СК²-С(=О)-ОК¹, где К⁶ представляет собой алкил, арил или аралкил. Оксикарбонилметиленовые реагенты формулы СНК²К⁵-С(=О)-ОК¹, где К⁵ представляет собой (К⁷О)2Р(=О)-, могут, например, соответствовать формуле (К⁷О)₂Р(=О)-СНК²-С(=О)-ОК¹, где К⁷ представляет собой алкил, арил или аралкил.

Таким образом, данное изобретение относится к способу, где Р¹ и Р² вместе образуют защитную группу вицинального диола и, в частности, защитная группа вицинального диола является кислотнолабильной защитной группой, которая остается неизменной в процессе стадии обработки основанием в реакции Нефа. Предпочтительно, указанная защитная группа вицинального диола выбрана из группы, включающей метилен, дифенилметилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, изопропилиден, циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 3,4диметоксибензилиден и 2-нитробензилиден. В наиболее предпочтительном воплощении Р¹ и Р² вместе образуют диалкилметилен, такой как изопропилиденовый или 3-пентилиденовый радикал.

Представляющими интерес защитными группами вицинального диола являются защитные группы, которые не вызывают образования дополнительного стереогенного центра в промежуточных продуктах формулы (1), (2) и (3).

В удобном случае К¹ и К³, каждый независимо, представляет собой С_1-6алкил, арил или арилС_1-6алкил, в частности, С1-6алкил, более конкретно К¹ и К³, каждый независимо, представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, и предпочтительно К¹ и К³, каждый независимо, представляют собой метил, этил или трет-бутил.

К¹ и К³, когда рассматриваются вместе и обозначаются как -К¹-К³-, предпочтительно представляют собой -СН2- или -СН2-СН2-, необязательно замещенный С1-6алкилом, арилом или арилС1-6алкилом.

В удобном случае К⁴ представляет собой С1-6алкил, в частности, К⁴ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, и предпочтительно К⁴ представляет собой метил или этил.

В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к стереоселективному способу получения чистых стереоизомеров гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола, в частности, (3К,3а8,6аК)гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3 -ола.

Термин «защитная группа гидроксильной группы», используемый в данном описании, относится к заместителю, который защищает гидроксильные группы от нежелательных реакций при осуществлении методик синтеза, в частности защитным группам для О-групп, описанным в публикации Огееие, «Рго1есбсе Огоирк Ιη Огдашс 8уи1йе818», (1ойи \УПеу & 8оик, Ыете Уогк (1981)). Защитные группы для О-групп включают замещенные простые метиловые эфиры, например метоксиметил-, бензилоксиметил-, 2метоксиэтоксиметил-, 2-(триметилсилил)этоксиметил-, трет-бутил-, бензил- и трифенилметил- эфиры; простые тетрагидропираниловые эфиры; замещенные этиловые эфиры, например 2,2,2-трихлорэтилэфир; простые силиловые эфиры, например триметилсилил-, трет-бутилдиметилсилил- и третбутилдифенилсилил-эфиры; и сложные эфиры, полученные взаимодействием гидроксильной группы с карбоновой кислотой, например ацетат, пропионат, бензоат и т. п.

Термин «защитная группа вицинального диола», используемый в данном описании, относится к защитным группам в форме ацеталя или кеталя и сложного ортоэфира. Конкретные примеры защитных групп в форме ацетального или кетального радикала включают метилен, дифенилметилен, этилиден, 1трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, изопропилиден, циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден, 2-нитробензилиден и т.п.; конкретные примеры защитных групп в форме сложного ортоэфира включают метоксиметилен, этоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, альфа-метоксибензилиден, 1-(Ν,Νдиметиламино)этилиден, альфа-(Х№диметиламино)бензилиден, 2-оксациклопентилиден и т.д.

Термин «алкил», используемый в данном описании отдельно или в качестве составной части группы, относится к насыщенным одновалентным углеводородным радикалам с прямыми или разветвленными углеводородными цепями или, когда присутствует по меньшей мере 3 атома углерода, циклическим

- 4 010883 углеводородам или их сочетаниям и включает от 1 до 20 атомов углерода (С1_2оалкил), предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода (С_1-10алкил), предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода (С₁_₈алкил), более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода (С1_₆алкил) и еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (С1_₄алкил). Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин «арил», используемый в данном описании, относится к органическому радикалу, полученному из ароматического углеводорода посредством удаления одного атома водорода, и включает моноциклические и полициклические радикалы, такие как фенил, бифенил, нафтил. Термин «аралкил», используемый в данном описании, относится к группе формулы «арил-алкил», в которой алкил и арил принимают значения, определенные выше. Примеры аралкильных радикалов включают бензил, фенетил и т.п.

Термин «алкокси», используемый в данном описании отдельно или в качестве составной части группы, относится к радикалу простого алкилэфира, где термин «алкил» принимает значения, определенные выше. Примеры радикала простого алкилэфира включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т. п.

Термин «стереоселективный способ» или «стереоселективная стадия», используемый в данном описании, по существу относится к способу или стадии, в которых в конце указанного способа или указанной стадии при применении оптически чистого исходного сырья получают чистые стереоизомерные формы целевых соединений.

Термин «стереохимически изомерные формы» или «стереоизомерные формы», используемый в данном описании, определяет все возможные изомерные, а также конформационные формы, образованные одними и теми же атомами, соединенными в одной и той же последовательности связей, но имеющие различные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения или промежуточные продукты, полученные в результате указанного способа. Если не указано или упомянуто другое условие, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереоизомеры, энантиомеры и/или конформационные формы основной молекулярной структуры указанного соединения. Точнее, стереогенные (хиральные) центры могут иметь Еили 8-конфигурацию, диастереоизомеры могут иметь син- или антиконфигурацию, заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут обладать цис- или трансконфигурацией, и алкенильные радикалы могут иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы указанного соединения как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, включены в объем данного изобретения.

Чистые стереоизомерные формы промежуточных продуктов формулы (1) и исходного вещества или реагентов, указанные в данном описании, определяются как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры указанных соединений, исходного вещества или реагентов. В подходящем случае термин «стереоизомерно чистые» соединения, сырье или реагенты относится к соединениям, сырью или реагентам со стереизомерным избытком от по меньшей мере 50% (например, минимум 75% одного и максимум 25% другого из возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (например, 100% одного изомера и отсутствие другого), предпочтительно к соединению, сырью или реагентам, имеющим стереоизомерный избыток от 75 до 100%, более предпочтительно к соединениям, сырью или реагентам, имеющим стереизомерный избыток от 90 до 100%, еще более предпочтительно к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100%, и наиболее предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термин «энантиомерно чистые» и «диастереомерно чистые» следует трактовать аналогичным образом, но имея в виду избыток в рассматриваемой смеси энантиомера и диастереомера, соответственно.

Хотя в способах получения стереоизомерно чистых соединений формулы (7) согласно данному изобретению будут преимущественно использоваться стереоизомерно чистые исходные вещества, может быть желательной дополнительная очистка соединений и промежуточных продуктов с применением известных в данной области методик очистки. Например, энантиомеры могут разделяться селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз.

Несмотря на то, что гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол содержит три стереогенных центра и теоретически должны существовать 8 различных стереизомеров, полагают, что существует только 4 стереоизомера. Это обусловлено жесткостью бициклической кольцевой структуры гексагидрофуро[2,3Ь]фуран-3-ола, которая приводит к тому, что транс-конденсированные стереоизомеры являются термодинамически невыгодными. Только стереоизомеры, имеющие цис-конденсированную конфигурацию, являются термодинамически стабильными, и это приводит к снижению количества стереоизомеров гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола

- 5 010883

Соединение	Конфигурация атом 3	Конфигурация атом За	Конфигурация атом ба	Стереохимическое обозначение
7.1	К	5	В	(ЗВ,ЗаЗ,6аВ)
7.2	К	В	3	(ЗВ,ЗаК, 6аЗ)
7.3	3	К	3	(33, ЗаК,баЗ)
7.4	3	3	В	(33, ЗаЗ,баВ)

Способ данного изобретения может быть дополнительно объяснен с помощью схемы 1, где Р¹ и Р², каждый независимо, представляют собой водород, защитную группу гидроксильной группы, или вместе они могут образовывать защитную группу вицинального диола, Я¹ представляет собой алкил, арил или аралкил, Я² представляет собой водород или СООЯ³, Я³ представляет собой алкил, арил или аралкил, или Я³, если он присутствует, и Я¹, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 6-8-членную циклическую группу, которая может быть необязательно замещенной алкилом, арилом или аралкилом; и Я⁴ представляет собой алкил.

Схема 1 представляет собой схему синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола, исходя из полупродукта формулы (1), где Р¹ и Р², каждый независимо, представляют собой водород, защитную группу гидроксильной группы или могут вместе образовывать защитную группу вицинального диола.

Указанная выше защитная группа гидроксильной группы и защитная группа вицинального диола могут легко расщепляться известными методами, такими как гидролиз, восстановление и т. д., которые подбираются в зависимости от используемой защитной группы. В соответствии с более предпочтительным воплощением, защитная группа вицинального диола представляет собой кислотно-лабильную защитную группу, где термин «кислотно-лабильные», используемый в данном описании, относится к защитным группам вицинального диола, которые легко расщепляются в кислотных условиях. Схема 1

--------►. ρΐ

СООН'

Я’ =Н

Стадия восстановления

Рекция Нефа ι) основание и) кислота я*-соок’

Декарбоксилирование

Стадия восстановления

Циклизация

Некоторые из защищенных глицеральдегидов формулы (1), используемых в данном изобретении, являются известными соединениями. Энантиоселективная, а также рацемическая версии синтеза данных защищенных глицеральдегидных производных описаны в литературе. Например, получение 2,3-О- 6 010883 изопропилиден-8-глицеральдегида описано в публикации С. НиЬ8сйетег1еп, §уп1йе818 1986, 962; получение 2,3-О-изопропилиден-В-глицеральдегида описано в публикации С.В. 8сйт1б е1 а1., 1. Огд. Сйет. 1991, 56, 4056-4058; получение 2,3-О-изопропилиден-(В,8)-глицеральдегида описано в публикации А. КпеГ е1 а1., Те1гайебгоп Ьей. 1998, 39, 1437-1440. Указанный промежуточный продукт формулы (1) может быть коммерчески доступным или может быть получен до синтеза или непосредственно в процессе синтеза (ίη 811и). Согласно предпочтительному воплощению указанное соединение образуется ίη зйи.

На первой стадии предпочтительного способа получения соединения формулы (7) сложный α,βненасыщенный эфир формулы (2) получают из полупродукта формулы (1) реакцией конденсации с подходящим оксикарбонилметиленовым реагентом в присутствии подходящего растворителя при подходящей температуре.

Обычно может использоваться любая методика реакции, вводящая фрагмент =С(В²)С(=О)ОВ^! в исходное вещество формулы (1). Например, такое превращение промежуточного соединения формулы (1) в промежуточное соединение формулы (2) может осуществляться с использованием методики реакции, использующей оксикарбонилметиленовый фрагмент формулы СНВ²В⁵-С(=О)ОВ¹, например, посредством реакции Виттига (\Уййд) с использованием илидов фосфора формулы (В⁶)3Р=СВ²-С(=О)ОВ^!; посредством реакции Хорнера-Эммонса (Нотег-Еттопз) с использованием фосфонатов формулы (В⁷О)2Р(=О)-СНВ²-С(=О)ОВ¹ в присутствии основания; или посредством реакции конденсации Кневенагеля с использованием малонатных производных формулы В¹ОС(=О)-СНВ²-С(=О)ОВ¹ в присутствии основания, где В¹, В², В⁶ и В⁷ принимают значения, определенные выше. Другой альтернативой может быть применение реагента Реформатского (ВеГогтайку геадегИ). такого как галогениды оксикарбонилметиленцинка. Еще одна альтернатива включает применение предшественников фрагментов -С(=О)-О-, таких как цианид. Данные методики реакций подробно описаны в 1епу Магсй'з йапбЬоок оГ Абуапсеб Огдашс СйетМгу.

Согласно предпочтительному воплощению указанный оксикарбонилметиленовый реагент выбран из группы, включающей (алкоксикарбонилметилен)фосфораны, такие как, например, (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран, (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран, (карбэтоксиметилен)триметилфосфоран, (карбэтоксиметилен)триэтилфосфоран, (карбэтоксиметилен)трициклогексилфосфоран или (карбэтоксиметилен)трибутилфосфоран; алкилдиалкилфосфонацетаты и алкилдиарилфосфонацетаты, такие как, например, триэтилфосфонацетат, этилдиметилфосфонацетат, метилдиэтилфосфонацетат или этилдифенилфосфонацетат; сложные алкиловые эфиры малоновой кислоты, такие как, например, диметилмалонат, диэтилмалонат, ди-трет-бутилмалонат и циклический изопропилиденовый эфир малоновой кислоты.

Примеры подходящих оснований включают, но без ограничения только ими, алкиламины и ароматические амины, такие как пиридин, пирролидин, пиперидин, морфолин, Ν-метилморфолин, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (ЭАВСО), 1,3-диазабицикло[3.4.0]нон-5-ен (ΌΒΝ), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ), Ν,Ν-диэтиланилин, ^№диметиламинопиридин(ы), хинолин, триэтиламин и Ν,Ν-диизопропилэтиламин; а также гидрид натрия, калия или лития; карбонат натрия, калия, лития или цезия; карбонат натрия, калия, лития или цезия и алкоксидные основания, такие как метилаты, этилаты, бутилаты, трет-бутилаты и трет-амилоксиды натрия, лития или калия; бутиллитий и диизопропиламид лития.

Подходящими растворителями для таких реакций являются любые углеводородные растворители, простые эфиры, галогенированные углеводороды или ароматические растворители, известные в данной области техники для реакции конденсации. Такие растворители включают, но не ограничиваются только ими, пентан, гексан, гептан, толуол, ксилол(ы), бензол, мезитилен(ы), простой трет-бутилметиловый эфир, диалкиловые эфиры (этил-, бутил-), дифениловый эфир, хлорбензол, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, дихлорбензол, дихлорэтан, трихлорэтан, циклогексан, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол и изопропанол.

При применении конденсации Кневенагеля может также быть удобным использование ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид, в качестве агента дегидратации в реакции конденсации. Удаление воды из среды реакции будет смещать равновесие реакции в направлении получения α,βненасыщенного диэфира, приводя к завершению реакции. Уксусный ангидрид может быть заменен тетрагидрофураном, н-метилморфолином или изопропилацетатом. Добавление основания может повышать выход реакции Кневанагеля. Примеры включают применение алкиламинов, таких как триэтиламин. Предпочтительно, такое основание добавляется в небольших количествах. Альтернативно, реакция Кневенагеля может проводиться с использованием Т1С1₄.

Подходящая температура для проведения реакции конденсации находится в интервале от комнатной температуры до температуры кипения подходящего растворителя, и условия легко определяются квалифицированным специалистом в области органического синтеза. Предпочтительно проводить реакцию при комнатной температуре.

В зависимости от типа реакции конденсации и типа используемого реагента могут синтезироваться сложные α,β-ненасыщенные моноэфиры формулы (2) (когда В² = Н) или сложные α,β-ненасыщенные

- 7 010883 диэфиры формулы (2) (когда В² = СООВ³). α,β-ненасыщенные сложные моноэфиры формулы (2) (В² = Н) и сложные диэфиры, в которых В³ и В¹ отличаются друг от друга, могут быть получены с Е- или Ζстереохимией относительно двойной связи. Соотношение Е/Ζ изомеров зависит от примененного реагента конденсации и условий реакции, в частности от растворителя реакции.

Следующая стадия такого предпочтительного способа включает добавление нитрометана в качестве предшественника формильной группы к промежуточному α,β-ненасыщенному сложному эфиру формулы (2) в присутствии подходящего основания с получением таким образом продукта 1,4-присоединения формулы (3). Данная стадия добавления нитрометана протекает диастереоселективно. Вновь образованный стереоцентр при атоме углерода в положении 3 (С-3) структуры пентаноата контролируется стереохимией в окисляемом положении при атоме углерода в положении 4 (С-4).

νο₂

Соотношение син/антиизомеров дополнительно контролируется типом α,β-ненасыщенного сложного эфира (2) (Е- или Ζ-, моно-или диэфир), типом используемого основания и условиями реакции, такими как растворитель реакции и температура реакции. Обычно преобладает син-продукт присоединения.

Примеры подходящих оснований включают, но без ограничения ими, ΌΒΝ (1,3диазабицикло[3.4.0]нон-5-ен) и ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), триэтиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, Ν-метилморфолин, 1,4-диазабицикло [2.2.2]-октан (ΌΛΒί.Ό). диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ), гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, дигидроксид кальция, дигидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, метилат натрия, метилат лития, этилат натрия, этилат калия, трет-бутилат лития, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, фторид тетрабутиламмония, гидроксид тетрабутиламмония. Примеры подходящих растворителей включают, но без ограничения ими, пентан, гексан, гептан, толуол, ксилол(ы), бензол, мезитилен(ы), третбутилметилэфир, простые диалкиловые эфиры (этиловый, бутиловый), простой дифениловый эфир, хлорбензол, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, дихлорбензол, 1,2дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, циклогексан, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ). Температура реакции поддерживается в интервале от примерно 0 до примерно 100°С, предпочтительно в интервале от примерно 10 до примерно 50°С, более предпочтительно примерно при комнатной температуре.

Промежуточный продукт формулы (3) альтернативно может быть получен способом, включающим на первой стадии конденсацию полупродукта формулы (1) с нитрометаном с получением промежуточного продукта формулы (8) и на второй стадии взаимодействие указанного промежуточного продукта формулы (8) с подходящим оксикарбонилметиленовым реагентом формулы СНВ²В⁸-С(=О)-ОВ^! с получением указанного промежуточного продукта формулы (3).

Понятно, что квалифицированный специалист в данной области техники сможет применять другие известные методики реакций для получения промежуточного продукта формулы (3), исходя из полупродукта формулы (1).

На следующей стадии в способах согласно данному изобретению должен быть получен промежуточный продукт формулы (6), исходя из промежуточного продукта формулы (3).

Один из путей осуществления данного синтеза включает превращение промежуточного продукта формулы (3) в соответствующее формил-производное посредством реакции Нефа.

Данная стадия проводится обработкой промежуточного продукта формулы (3) вначале основанием, а затем сильной кислотой с получением промежуточных продуктов формулы (4) и (4').

Реакцией Нефа обычно называется превращение первичного или вторичного нитроалкана в соответствующее карбонильное соединение (Ν. КоглЫит Отдалю геасйоик 1962, 12, 101; Н.\У. Ршшск Отдалю Веасйопк, 1990, 38, 655). В классической методике нитроалкан депротонируется основанием в αположении относительно функциональной нитрогруппы, а затем промежуточная «нитронатная» соль подвергается гидролизу с применением кислотного катализатора посредством добавления к сильной кислоте, присутствующей в избытке, с получением карбонил-производного.

Подходящие основания могут подбираться квалифицированным специалистом в области органического синтеза. Подходящие основания включают, но без ограничения ими, неорганические основания, такие как гидроксиды и алкоксиды щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммония. Подходящие основания включают также, но без ограничения ими, амиды металлов и алкиллитиевые соединения. Примерами подходящих сильных оснований являются диизопропиламид лития, амид натрия, метилат натрия, трет-бутилат калия, бутилат натрия, дигидроксид кальция, дигидроксид бария, метиллитий, бутиллитий, гексиллитий, фениллитий и гидроксиды четвертичного алкиламмония, ΌΒΝ (1,3диазабицикло[3.4.0]нон-5-ен) и ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ОАВСО), карбонат калия, карбонат натрия.

- 8 010883

Термин «сильная кислота», используемый в данном описании, относится к любой обычной сильной кислоте, такой как сильные неорганические кислоты, например, соляная кислота и серная кислота, и сильные органические кислоты, например бензолсульфокислота и трихлоруксусная кислота.

Предпочтительными сильными кислотами являются концентрированная серная кислота или соляная кислота.

Применение сильной кислоты вызывает удаление кислотно-лабильных защитных групп с получением, таким образом, промежуточного диола, из которого конденсируется первичный спирт с формильной группой с получением циклического гемиацеталя формулы

ОН

Используя безводные условия и спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол (обычно обозначаемый как К⁴-ОН), вместо этого получают циклический метилацеталь или этилацеталь формильной группы. Помимо такой классической методики с использованием основания/кислоты, превращения в соответствии с реакцией Нефа могут осуществляться с использованием широкого спектра окислителей и восстановителей, известных в данной области техники. Согласно предпочтительному воплощению, подходящие спиртовые растворители выбираются из группы, включающей метанол, этанол и изопропанол.

Указанная реакция Нефа может проводиться при температурах в интервале от примерно -78°С до примерно 55°С, предпочтительные температуры находятся в интервале от примерно -18°С до комнатной температуры. Время реакции может составлять до примерно 24 ч, и подходящее время заключается в интервале от примерно 1 до примерно 24 ч.

Согласно предпочтительному воплощению, промежуточный продукт формулы (3) обрабатывается основанием и затем добавляется к концентрированному спиртовому раствору сильной кислоты, что приводит к превращению нитрометанового радикала промежуточного продукта формулы (3) в формильную группу. Одновременно кислотная обработка катализирует расщепление защитных групп Р¹ и Р², что приводит к образованию внутримолекулярного ацеталя и к получению промежуточных продуктов формулы (4) и (4'). Заместитель К⁴ в промежуточные продукты формулы (4) и (4') вводится из спирта К⁴-ОН.

Бициклический промежуточный продукт формулы (4) является ожидаемым продуктом реакции промежуточного продукта формулы (3) в син-конфигурации, в то время как промежуточный продукт формулы (4') является ожидаемым продуктом реакции промежуточного продукта (3) в антиконфигурации. Трансконфигурация заместителей при атоме углерода в положении 3 (С-3) и атоме углерода в положении 4 (С-4) тетрагидрофуранового цикла промежуточного продукта формулы (4') предотвращает образование второго лактонового цикла, как в промежуточном продукте формулы (4).

На данном этапе методики синтеза, когда К² представляет собой СООК³, вводят стадию декарбоксилирования. Указанная стадия декарбоксилирования заключается в удалении -С(=О)-ОК³ из промежуточных продуктов формулы (4) и (4'). В предпочтительном воплощении декарбоксилирование осуществляется обработкой промежуточных продуктов формулы (4) и (4') подходящим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, при нагревании с получением после подкисления промежуточных продуктов формулы (5) и (5'), соответственно. При этом К¹ в промежуточном продукте формулы (4') замещается водородом, как можно заметить в формуле промежуточного продукта (5').

Бициклическое лактоновое производное формулы (5) является ожидаемым продуктом реакции промежуточного продукта формулы (4), в то время как производное карбоновой кислоты формулы (5') является ожидаемым продуктом реакции промежуточного продукта (4'). Транс-конфигурация заместителей при С-3 и С-4 тетрагидрофуранового цикла промежуточного продукта (5') предотвращает образование второго лактонового цикла, как в промежуточном продукте формулы (5).

На данном этапе методики синтеза промежуточные продукты (4) и (4') или промежуточные продукты (5) и (5') могут разделяться с использованием известных хроматографических методов. Помимо хроматографических методов промежуточный продукт формулы (5') может быть отделен от лактона формулы (5) с помощью кислотной/основной экстракции. Обычно промежуточные продукты формулы (5') могут экстрагироваться основным водным раствором, таким как раствор бикарбоната натрия, из смеси промежуточных продуктов формулы (5) и формулы (5') в органическом несмешивающемся с водой растворителе. Подходящими органическими несмешивающимися с водой растворителями являются любой углеводород, простой эфир, галогенированный углеводород или ароматические растворители. Они включают, но без ограничения ими, пентан, гексан, гептан, толуол, ксилол(ы), бензол, мезитилен(ы), трет-бутилметиловый эфир, простые диалкиловые эфиры (этиловый, бутиловый), дифениловый эфир,

- 9 010883 хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, дихлорбензол, 1,2дихлороэтан, 1,1,1-трихлорэтан, этилацетат и изопропилацетат.

Для повышения выхода экстракции липофильных соединений к смеси перед экстракцией могут добавляться растворимые в воде соли. Предпочтительной солью является ЫаС1. Добавление смешивающихся с водой солей может повышать выход экстракции.

Альтернативно, смесь промежуточных продуктов (4) и (4') или промежуточных продуктов (5) и (5') может использоваться без дополнительного разделения, особенно при стереоселективном синтезе.

На следующей стадии промежуточные продукты формулы (4) и/или (4'), где К² представляет собой водород, или промежуточные продукты формулы (5) и/или (5') подвергаются восстановлению подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (6).

Стадия восстановления может удобным образом осуществляться обработкой промежуточных продуктов формулы (4) и/или (4'), где К³ представляет собой водород, или (5) и/или (5') гидридами металлов, такими как борановые комплексы, дибораны, боргидрид лития, боргидрид натрия-Ь1С1, гидрид диизобутилалюминия или алюмогидрид лития, в подходящих безводных растворителях. Примеры подходящих безводных растворителей включают, но без ограничения ими, дихлорометан, толуол, ксилол, бензол, пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, 1,4-тиоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и любой безводный растворитель, приемлемый для применения в химическом процессе восстановления с использованием указанных выше реагентов. Указанная стадия восстановления может проводиться при температурах в интервале от примерно -78°С до примерно 55°С, причем предпочтительные температуры находятся в интервале от примерно -18°С до примерно комнатной температуры. Время реакции может составлять до 24 ч и приемлемо изменяется в интервале от примерно 2 до примерно 24 ч. В соответствии с предпочтительным воплощением стадия восстановления проводится с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране. Альтернативно, восстановление может проводиться с использованием каталитического гидрирования. Каталитическое гидрирование может подходящим образом проводиться с использованием Н₂ в сочетании с металлами, включая Ρά, Ρΐ, N1, и углеродом.

В случае, когда К² представляет собой водород, может использоваться альтернативный путь получения промежуточного продукта формулы (6) из промежуточного продукта формулы (3). Но в любой из этих двух альтернатив применяется реакция Нефа. Таким образом, превращение промежуточного продукта формулы (3) в промежуточный продукт формулы (6) может альтернативно осуществляться способом, включающим первую стадию восстановления промежуточного продукта формулы (3) подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (9) и вторую стадию, на которой полученный промежуточный продукт формулы (9) подвергается реакции Нефа обработкой его основанием и затем сильной кислотой с получением промежуточного продукта формулы (6).

Последняя стадия заключается в превращении промежуточного продукта (6) в желаемое соединение формулы (7) посредством реакции циклизации. Реакция циклизации проводится с использованием реакции внутримолекулярного трансацетилирования и может проводиться в любом органическом растворителе, совместимом с кислотой или в смеси смешивающегося с водой растворителя и воды и в присутствии сильной органической или неорганической кислоты. Указанная реакция приемлемо проводится обработкой промежуточного продукта формулы (б) каталитическим количеством сильной кислоты. В предпочтительном воплощении сильная кислота выбрана из группы, включающей соляную кислоту и серную кислоту. Указанная стадия циклизации может проводиться при температурах в интервале от примерно -78 до примерно 55°С, предпочтительные температуры заключаются в интервале от примерно -18°С до комнатной температуры.

Чистые стереоизомерные формы описанных выше соединений и промежуточных продуктов могут синтезироваться в соответствии с описанными выше методиками синтеза. Например, могут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.

В соответствии с предпочтительным воплощением, указанный описанный выше способ является приемлемым для получения (3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7.1)

Н0

7.1

На первой стадии промежуточный продукт формулы (1а) подвергают реакции с подходящим оксикарбонилметиленовым реагентом, как описано выше, с получением α, β-ненасыщенного сложного эфира формулы (2а), где Р¹, Р², К¹ и К² принимают значения, определенные выше. Условия реакции идентичны условиям, описанным выше для стадии конденсации. Промежуточный продукт (1а) перед реакции Кневенагеля может быть нагрет. Подходящие температуры предварительного нагрева находятся в интервале 40-70°С, предпочтительно 50-65°С. После этого промежуточный продукт перед реакцией может быть

- 10 010883 охлажден. Порядок добавления реагентов может влиять на выход реакции. Например, при применении реакции конденсации по Кневенагелю может быть удобным добавлять оксикарбонилметиленовый реагент к промежуточному продукту (1а) перед добавлением дегидратирующего реагента. Способ добавления дегидратирующего реагента также может влиять на выход реакции. Дегидрирующий реагент может добавляться медленно, т.е. дозированным образом. После добавления реагента дегидратации реакция может проводиться при температурах в интервале 20-60°С, предпочтительно в интервале 35-55°С.

На второй стадии указанный сложный эфир формулы (2а) подвергается взаимодействию с нитрометаном в присутствии подходящего основания с получением промежуточных продуктов формулы (3 а) и (3Ь), где К¹, К², Р¹ и Р² принимают значения, определенные выше

Условия реакции идентичны условиям, описанным выше для стадии добавления нитрометана. Реакция предпочтительно проводится в спиртовом растворителе в присутствии ненуклеофильного основания, такого как ΌΒϋ или метилат натрия, при комнатной температуре. В зависимости от исходного вещества и условий реакции данная стадия может проводиться стереоселективно.

Следующая стадия состоит в превращении промежуточных продуктов формулы (3 а) и (3Ь) в соответствующие формил-производные посредством реакции Нефа. В соответствии с предпочтительным воплощением, промежуточные продукты формулы (3 а) и (3Ь) обрабатываются основанием и затем добавляются к концентрированному спиртовому раствору сильной кислоты, что приводит к превращению нитрометанового радикала промежуточных продуктов формулы (3а) и (3Ь) в формильную группу. Одновременно кислотная обработка каталитизует отщепление защитных групп Р¹ и Р² и приводит к образованию внутримолекулярного ацеталя с получением промежуточных продуктов формулы (4а) и (4'а), соответственно, где К¹, К² и К⁴ принимают значения, определенные выше. Примеры спиртового раствора сильной кислоты включают серную кислоту в СН3ОН. Обработка спиртовым раствором сильной кислоты проводится при комнатной температуре или более низкой температуре. Предпочтительно температура составляет менее 15°С, более предпочтительно реакция проводится при температуре ниже 10°С.

Условия реакции идентичны условиям, описанным выше для реакции Нефа.

На данном этапе методики синтеза, когда К² представляет собой СООК³, вводят стадию декарбоксилирования для промежуточных продуктов формулы (4а) и (4'а). Стадия декарбоксилирования заключается в удалении группы -С(=О)-ОК³ из промежуточных продуктов формулы (4а) и (4'а). В предпочтительном воплощении стадия декарбоксилирования проводится обработкой промежуточных продуктов формулы (4а) и (4'а) подходящим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия в условиях нагрева с получением после подкисления декарбоксилированных продуктов формулы (5а) и (5'а), соответственно. Одновременно К¹ в промежуточном продукте формулы (4') замещается водородом с получением фрагмента карбоновой кислоты в промежуточном продукте (5'а).

Декарбоксилирование может также осуществляться с использованием галогенидов. Подходящие реагенты включают ΚΙ, ЫаС1, ЬП, ЫВг и КВг, предпочтительно ΚΙ. ΚΙ может быть растворенным в растворителе, таком как Ν-метилпирролидон.

Альтернативно, декарбоксилирование может проводиться в буферных водных растворах. Подходящим буфером является буферный раствор лимонной кислоты с рН=6. Затем проводят реакцию декарбоксилирования при повышенных температурах, подходящими являются температуры в интервале от 50°С и температуры кипения. Предпочтительно, температура реакции составляет свыше 80°С.

Декарбоксилированная смесь может нейтрализоваться с использованием сильных кислотных смол, включая ОО\СЕХ-Н+®. или мягких кислотных смол, включая АМВЕК1ЕТ®. Указанные смолы могут также использоваться для реакции циклизации. Мягкие кислотные смолы типа АМВЕЮЕТ® подходят также для реакции нейтрализации.

- 11 010883

На следующей стадии промежуточный продукт формулы (4'а), где В² представляет собой атом водорода, или промежуточный продукт формулы (5'а) отделяют от промежуточного продукта формулы (4а) или (5а), соответственно, с помощью хроматографии или кислотной/основной экстракции. Промежуточный продукт формулы (4'а) или (5'а) может экстрагироваться из реакционной смеси известными методами, например, основным водным раствором, таким как раствор бикарбоната натрия в органическом несмешивающемся с водой растворителе. Реакция проводится также с выделенным промежуточным продуктом формулы (4а) или (5а).

Промежуточный продукт (5а) может подвергаться циклизации с использованием органических растворителей. Подходящие растворители включают изопропиловый спирт, этилацетат, этанол и метилизобутилкетон. Предпочтительным растворителем является изопропиловый спирт.

На следующей стадии промежуточный продукт формулы (4а) или (5а) подвергают восстановлению подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (6а), где В⁴ принимает значения, определенные выше.

6а

Стадия восстановления может проводиться в условиях, описанных выше для стадии восстановления. В соответствии с предпочтительным воплощением, данная стадия проводится с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране.

Альтернативно, восстановление может проводиться с использованием Ь1А1Н₄ или ЫаВН₄ в присутствии ЫС1. Может использоваться каталитическое гидрирование. Каталитическое гидрирование может проводиться с использованием газообразного водорода в присутствии подходящего катализатора. Примеры катализаторов, подходящих для каталитического гидрирования, включают никель, палладий и платину. Приемлемо, если катализатор нанесен на инертную поверхность, такую как древесный уголь.

Последняя стадия включает превращение промежуточного продукта формулы (6а) в соединение формулы (7.1) реакцией циклизации. Реакция циклизации протекает через реакцию внутримолекулярного трансацетилирования. Указанную реакцию предпочтительно проводят обработкой промежуточного продукта формулы (6а) каталитическим количеством сильной кислоты. В предпочтительном воплощении сильная кислота выбирается из группы, включающей соляную кислоту и серную кислоту. В одном воплощении циклизацию проводят при низкой температуре. Предпочтительно температура составляет менее 15°С, более предпочтительно ниже 5°С. После кислотной обработки смесь нейтрализуют подходящим основанием и выделяют соединение 7.1.

Указанный описанный выше метод подходит для получения (3В,3аВ,6а8)гексагидрофуро[2,3Ь]фуран-3-ола формулы (7.2) с помощью последовательности реакций, описанной выше но СО 7.2

Условия реакции стадии конденсации и стадии добавления нитрометана контролируют таким образом, чтобы получать промежуточный продукт формулы (3Ь) с максимально возможным выходом, путем изменения, например, основания, растворителя и температуры реакции. После реакции Нефа следующая стадия включает выделение промежуточных продуктов формулы (4'а) или (5'а) и последующее восстановление указанного промежуточного продукта для получения промежуточного продукта формулы (6Ь)

6Ь который дополнительно циклизуют в соединение формулы (7.2).

Аналогично (3В,3аВ,6а8)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол формулы (7.3) может быть получен способом согласно данному изобретению, исходя из оптически чистого промежуточного продукта формулы (1Ь).

- 12 010883

На первой стадии промежуточный продукт формулы (1Ь) подвергают взаимодействию с подходящим оксикарбонилметиленовым реагентом с получением сложного α,β-ненасыщенного эфира формулы (2Ь), где Р¹, Р², В¹ и В² принимают значения, определенные выше.

2Ь О

Условия реакции аналогичны условиям, описанным выше для стадии конденсации.

На второй стадии указанный сложный эфир формулы (2Ь) подвергают реакции с нитрометаном в присутствии подходящего основания с получением промежуточных продуктов формулы (3с) и (36), где В¹, В², Р¹ и Р² принимают значения, определенные выше.

Условия реакции идентичны условиям, описанным выше для стадии добавления нитрометана. Реакцию предпочтительно проводят в спиртовом растворителе в присутствии ненуклеофильного основания, такого как ΌΒϋ, при комнатной температуре.

Следующая стадия заключается в превращении промежуточных продуктов формулы (3 с) и (36) в соответствующие формил-производные посредством реакции Нефа. В соответствии с предпочтительным воплощением, промежуточные продукты формулы (3 с) и (36) обрабатывают основанием и затем добавляют к концентрированному спиртовому раствору сильной кислоты. Кислотная обработка катализирует также отщепление защитных групп Р¹ и Р², что приводит к получению внутримолекулярного ацеталя и, таким образом, к получению промежуточных продуктов формулы (4Ь) и (4'Ь), соответственно, где В¹, В² и В⁴ принимают значения, определенные выше.

Условия реакции идентичны условиям, описанным выше для реакции Нефа.

На данном этапе синтеза, когда В² представляет собой СООВ³, для промежуточных продуктов формулы (4Ь) и (4'Ь) вводят стадию декарбоксилирования. Стадия декарбоксилирования состоит в удалении группы -С(=О)-ОВ¹ из промежуточных продуктов формулы (4Ь) и (4'Ь). В предпочтительном воплощении стадия декарбоксилирования осуществляется обработкой промежуточных продуктов формулы (4Ь) и (4'Ь) подходящим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в условиях нагрева с получением после подкисления продуктов декарбоксилирования формулы (5Ь) и (5'Ь), соответственно. Одновременно В¹ в промежуточном продукте формулы (4'Ь) замещается водородом с получением фрагмента карбоновой кислоты в промежуточном продукте (5'Ь).

5Ь 5’Ь

На следующей стадии промежуточный продукт формулы (4'Ь), где В² представляет собой атом водорода, или промежуточный продукт формулы (5'Ь) отделяют от промежуточного продукта формулы (4Ь) или (5Ь) с помощью хроматографии или кислотной/щелочной экстракции. Проводят повторную реакцию с промежуточным продуктом формулы (4'Ь) или (5'Ь).

На следующей стадии промежуточный продукт формулы (4'Ь) или (5'Ь) восстанавливается подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (6с), где В⁴ принимает значения, определенные выше.

- 13 010883

Стадия восстановления может проводиться с использованием условий реакции, которые описаны ранее для стадии восстановления.

Последняя стадия заключается в превращении промежуточного продукта формулы (6с) в соединение формулы (7.3) реакцией циклизации. Реакция циклизации осуществляется посредством реакции внутримолекулярного трансацетилирования. Указанная реакция предпочтительно проводится обработкой промежуточного продукта формулы (6с) каталитическим количеством сильной кислоты в воде. В предпочтительном воплощении сильная кислота выбрана из группы, включающей соляную кислоту и серную кислоту.

Получение (38,3а8,6аВ)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7.4)

7.4 может подходящим образом осуществляться с помощью последовательности реакций, описанных выше для синтеза соединения формулы (7.3), и контролирования условий стадии конденсации и стадии добавления нитрометана таким образом, чтобы промежуточный продукт формулы (3Ь) был получен в качестве основного изомера, изменением, например, типа используемого основания, растворителя и температуры реакции. После проведения реакции Нефа на следующей стадии проводят выделение промежуточных продуктов формулы (4Ь) или (5Ь) и затем восстановление указанного промежуточного продукта для получения промежуточного продукта формулы (66)

который далее подвергается циклизации с получением соединения формулы (7.4).

Другой аспект данного изобретения относится к новым промежуточным продуктам и способам их получения. Данное изобретение относится к новым промежуточным продуктам формулы (3), где Р¹ и Р² принимают значения, определенные выше, В² представляет собой СООВ³, и В¹ и В³ принимают значения, определенные выше, причем указанные промежуточные продукты имеют формулу (3.1)

Указанные промежуточные продукты формулы (3.1) могут быть получены способами данного изобретения.

Данное изобретение относится также к промежуточным продуктам формулы (3), где В² представляет собой водород, причем указанные промежуточные продукты формулы (3.2) считаются новыми при условии, что когда Р¹ и Р² вместе образуют изопропилиден, В¹ не является метилом или этилом.

В соответствии с предпочтительным воплощением данное изобретение относится к промежуточным продуктам (3а), (3Ь), (3с) и (36), обладающим стереохимией, где Р¹, Р², В¹, В², В³ принимают значения, определенные выше.

В соответствии с более предпочтительным воплощением, данное изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (3а), (3Ь), (3с) и (36), где Р¹, Р² вместе образуют защитную группу вици- 14 010883 нального диола, К² представляет собой СООК³, причем указанные промежуточные продукты соответствуют формуле (3а.1), (3Ь.1), (3с.1) и (36.1), соответственно. В удобном случае, К¹ и К³, каждый независимо, выбраны из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, более предпочтительно, К¹ и К³ являются одинаковыми.

В еще более предпочтительном воплощении данное изобретение относится к промежуточным продуктам формул (3а.1), (3Ь.1), (3с.1) и (36.1), где Р¹, Р², взятые вместе, образуют диалкилметилен, причем указанные промежуточные продукты соответствуют формулам (3а.1), (3Ь.1), (3с.1) и (36.1), соответственно. В подходящем случае, К¹ и К³, каждый независимо, выбраны из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, более предпочтительно, К¹ и К³ являются одинаковыми. В более предпочтительном случае К¹ и К³, каждый независимо, представляют собой метил, этил или трет-бутил и, в еще более предпочтительном случае, К¹ и К³ являются одинаковыми.

Другое предпочтительное воплощение данного изобретения относится к промежуточным продуктам формул (3а), (3Ь), (3с) и (36), где Р¹, Р² вместе образуют защитную группу вицинального диола, К² представляет собой Н, причем указанные промежуточные продукты соответствуют формулам (3а.2), (3Ь.2), (3с.2) и (36.2), соответственно. В подходящем случае К¹ выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил.

В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением, данное изобретение относится к промежуточным продуктам формул (3а.2), (3Ь.2), (3с.2) и (36.2), где Р¹ и Р² вместе образуют диалкилметилен, причем указанные промежуточные продукты соответствуют формулам (3а.2а), (3Ь.2а), (3с.2а) и (36.2а), соответственно. В подходящем случае К¹ выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, в более предпочтительном случае К¹ представляет собой метил, этил или трет-бутил.

Промежуточные продукты формулы (3с.2а) и (36.2а), где К¹ представляет собой этил, описаны в публикации Ра1госшю е! а1., ЗуиШеык (1994), 5, 474-6.

В подходящем случае в промежуточных продуктах формулы (3а.1а), (3Ь.1а), (3с.1а) и (36.1а) и (3а.2а), (3Ь.2а), (3с.2а) и (36.2а) алкил представляет собой С1_-6алкил, предпочтительно С1_-4алкил, наибо лее предпочтительно метил или этил.

Обычно синтез стереоизомерных форм формулы (3а), (3Ь), (3с) или (36) может проводиться, исходя из оптически чистого промежуточного продукта формулы (1 а) или (1Ь), соответственно.

Еще один аспект данного изобретения относится к промежуточным продуктам формулы (4), (4'), (5) и (5'), которые считаются новыми. Указанные промежуточные продукты могут быть получены способом, соответствующим данному изобретению.

В соответствии с предпочтительным воплощением, данное изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (5а), (5'Ь), где К⁴ выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. В более предпочтительном воплощении К⁴ представляет собой метил или этил.

Синтез промежуточных продуктов формулы (5а) или (5'Ь) удобно проводить, исходя из оптически

- 15 010883 чистого промежуточного продукта формулы (1а) или (1Ь), соответственно.

Соединения формулы (7) находят конкретное применение при получении лекарственного средства. В соответствии с предпочтительным воплощением, данные соединения формулы (7) используются в качестве предшественника при получении противовирусных лекарственных средств, в частности антиВИЧ-лекарственных средств, точнее при получении ингибиторов ВИЧ-протеазы.

Соединения формулы (7.1) и все промежуточные продукты, приводящие к получению указанного стереизомерно чистого соединения, являются соединениями, представляющими интерес при получении ингибиторов ВИЧ-протеазы, как описано в патентных публикациях XVО 95/24385, XVО 99/65870, XVО 00/47551, ХХ'О 00/76961, И8 6127372, ХХ'О 01/25240, ЕР 0715618 и ХХ'О 99/67417, которые введены в данное описание в виде ссылок, и в частности следующих ингибиторов ВИЧ-протеазы:

(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир [(18,2К)-2-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 -(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты (ингибитор ВИЧ-протеазы 1);

(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир [(18,2К)-3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (ингибитор ВИЧпротеазы 2);

(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир [(18,2К)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (ингибитор ВИЧ-протеазы 3) или их любой фармацевтически приемлемой аддитивной соли.

Таким образом, данное изобретение относится также к ингибиторам ВИЧ-протеазы 1,2,3 или к их любой фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, полученным при применении соединения формулы (7.1) согласно данному изобретению, в химическом синтезе указанных ингибиторов ВИЧпротеазы. Такой химический синтез описан в литературе, например, в публикациях XVО 01/25240, ЕР 0715618 и ХХ'О 99/67417.

Приведенные далее примеры являются иллюстративными примерами применения данного изобретения, однако не должны рассматриваться как примеры, ограничивающие область данного изобретения.

Экспериментальная часть Общие методики

Спектры протонного ЯМР записаны на спектрометре Вгикег Ауапсе ΌΡΧ 400 МГц ЯМР. Протонные химические сдвиги записаны в м.д. (5) относительного внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС, δ 0,0). Аналитическая тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась с использованием пластин, предварительно покрытых силикагелем 60 А Е₂₅₄ (толщиной 0,25 мм). Приведены значения ТСХ РГ. Визуализация осуществлялась окрашиванием с использованием раствора КМпО₄ в ацетоне или раствором ванилина в смеси (1/1) воды и концентрированной серной кислоты. Аналитическая газовая хроматография (ГХ) проводилась с использованием колонки ΌΒ-ХЬВ. Аналитическая хиральная ГХ проводилась с использованием колонки циклодекс-β. Обнаружение в обеих колонках проводилось с использованием пламенно-ионизационного детектора. Все растворители и реагенты были предоставлены коммерческими поставщиками и использовались без какой-либо обработки или очистки перед применением. Ь5,6-Изопропилиденгулоно-1,4-лактон получен из Ь-аскорбиновой кислоты в соответствии с методикой публикации С.НиЬ8СЙ^ег1еп, 8уЧ11е515. 1986, 962-964.

Пример 1.

Синтез 1.3.

Периодат калия (0,25 ммоль, 57,5 г) и гидрокарбонат калия (0,25 моль, 25 г) суспендируют в воде (100 мл) и охлаждают до 0°С. Е-5,6-Изопропилиденгулоно-1,4-лактон (1.1, 0,12 моль, 26 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и воде и по каплям в течение 20 мин добавляют к раствору периодата при 0°С. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем охлаждают до 0°С. Твердые вещества удаляют фильтрованием и промывают тетрагидрофураном (100 мл). Объединенные органические фильтраты, содержащие 2,3-О-изопропилидинглицеральдегид (1.2) используют

- 16 010883 на следующей стадии без выпаривания растворителей. К объединенным фильтратам при 0°С добавляют тризтилфосфонацетат (0,114 моль, 32 г). Карбонат калия (0,6 моль, 83 г) растворяют в воде (160 мл) и по каплям в течение 1 ч при 0°С добавляют к реакционной смеси. Двухфазный раствор перемешивают в течение 4 ч. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2x100 мл) и растворитель выпаривают с получением бледно-желтого масла. Сырое масло фильтруют через диоксид кремния, элюируя смесью нгексан/этилацетат (10/90) с получением соединения 1.3 (14,3 г, выход = 60%) в виде Ε/Ζ смеси (96/4) (как определено ¹Н ЯМР). ¹Н ЯМР спектр соответствует желаемым структурам.

Синтез 1.4.

Соединение 1.3 (0,1 моль, 20 г, Ε/Ζ: 96/4) и нитрометан (0,11 моль, 6,7 г) растворяют в ацетонитриле (200 мл) и охлаждают до 0°С. К полученной смеси по каплям в течение 5 мин добавляют раствор 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,15 моль, 22,8 г) в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промывают 5% соляной кислотой (200 мл) и затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Сушка над Мд8О₄ и выпаривание при пониженном давлении приводят к получению промежуточного продукта 1.4 (9 г, выход = 34%) с соотношением син/анти: 75/25 (определено ¹Н ЯМР). ¹Н ЯМР спектр соответствует желаемым структурам.

Синтез 1.5.

Раствор соединения 1.4 (0,03 моль, 7,8 г, син/анти: 75/25) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до 0°С. К полученной смеси небольшими порциями в течение 30 мин добавляют боргидрид лития (0,045 моль, 1 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят медленным добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) при охлаждении (0°С), раствор экстрагируют этилацетатом (10 х 50 мл) и сушат над Мд8О₄. Выпаривание растворителя при пониженном давлением приводит к получению соединения 1.5 (6,02 г, выход = 92%) в виде масла. ¹Н ЯМР спектр соответ ствует желаемым структурам.

Синтез гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола (7.1 и 7.2)

К раствору соединения 1.5 (0,011 моль, 2,4 г, смесь син/анти) в изопропаноле (20 мл) небольшими порциями в течение 30 мин добавляют трет-бутилат калия (0,0132 моль, 1,5 г).

Основный раствор переносят в капельную воронку и по каплям в течение 10 мин при интенсивном перемешивании добавляют к охлажденному (0°С) раствору концентрированной (37%) соляной кислоты (0,0275 моль, 2,3 мл) в изопропаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем по каплям добавляют триэтиламин (0,022 моль, 2,2 г), в результате чего из раствора выпадает осадок солей Εΐ₃Ν·ΗΟ1. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и фильтруют для удаления солей. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом (50 мл), что вызывает выпадение в осадок дополнительного количества солей Εΐ₃Ν·ΗΟ1. Соли удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаточное масло дополнительно очищают фильтрованием через слой силикагеля, элюируя этилацетатом, в результате получают смесь соединений 7.1/7.2 (1,03 г, выход 72%) в соотношении 78/22 (согласно ¹Н ЯМР). Аналитические образцы чистых соединений 7.1 (КГ₇₄ = 0,27) и 7.2 (КГ₇.₂ = 0,15) получают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве растворителя.

(3К,3а8,6аК)Гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол (7.1): Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃): δ 1,80-1,91 (1Н, м), 2,28-2,34 (1Н, м), 2,83-2,89 (1Н, м), 3,11 (1Н, уширенный с), 3,35-3,59 (1Н, м), 3,85-3,98 (3Н, м), 4,38-4,45 (1Н, м), 5,66 (1Н, д, 1=5,2 Гц).

(3К,3аК,6а8)Гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол (7.2): Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃): δ 1,68-1,75 (1Н, м), 2,12-2,23 (1Н, м), 2,42 (1Н, уширенный с), 2,79-2,85 (1Н, м,), 3,81-3,91 (3Н, м), 3,96-4,01 (1Н, м), 4,23 (1Н, м), 5,89 (1Н, д, 1=4,9 Гц).

Пример II.

ХА^соое, эви

Н23О₄

ЕЮН

η ивн₄

2) НС!

7.1

7.2

- 17 010883

Синтез ΙΙ.3 и ΙΙ.3'.

Раствор нитрометана (0,011 моль, 0,67 г) в этаноле (5 мл) охлаждают до 0°С. К полученному раствору по каплям добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,015 моль, 2,3 г) в этаноле (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Соединение ΙΙ.1 (0,01 моль, 2 г, Ε/Ζ=96/4) растворяют в этаноле (5 мл) и по каплям при 0°С добавляют в реакционный раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем переносят в капельную воронку и при интенсивном перемешивании по каплям в течение 30 мин добавляют к охлажденному (0°С) раствору концентрированной серной кислоты (0,03 моль, 0,8 мл) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), сушат над Мд§О₄ и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением сырой смеси продуктов (ΙΙ.3/ΙΙ.3', 1,27 г, выход = 58%) в виде масла. Данные ¹Н ЯМР показывают, что соединение ΙΙ.3 является основным компонентом полученной смеси. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 7.1 и 7.2 из сырой смеси ΙΙ.3/ΙΙ.3'.

Сырой продукт - смесь ΙΙ.3/11.3' (0,006 моль, 1,27 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждают до 0°С. К смеси порциями в течение 5 мин добавляют боргидрид лития (0,009 моль, 200 мг), и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в изопропаноле (25 мл). К смеси по каплям добавляют концентрированную (37%) соляную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После этого к смеси по каплям добавляют триэтиламин (5 мл), что вызывает выпадение осадка солей ΕρΝχΗΟΊ. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и фильтруют для удаления солей. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом (100 мл), что приводит к выпадению дополнительного количества осадка солей Εΐ₃Ν·ΗΟΊ. Соли удаляют фильтрованием, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаточное масло дополнительно очищают фильтрованием через слой силикагеля, элюируя этилацетатом, с получением смеси соединений 7.1/7.2 (0,68 г, выход 87%) с соотношением 87/13 (как показывает ¹Н ЯМР). Данные ¹Н ЯМР соответствуют желаемым структурам. Пример ΙΙΙ.

СООМе

СООМе

СООМе

СООМе

Синтез ΙΙΙ.2.

2,3-О-Изопропилиденглицеральдегид (ΙΙΙ.1, 0,1 моль, 65 г 20% (мас./мас.) раствора ΙΙΙ.1 в тетрагидрофуране) смешивают с диметилмалонатом (0,15 моль, 19,8 г), уксусным ангидридом (0,3 моль, 30,6 г) и пиридином (0,05 моль, 3,95 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3x100 мл), сушат над Мд§О₄ и выпаривают при пониженном давлении. Фракционная перегонка приводит к получение ΙΙΙ.2 (т.кип.88-94°С/0,03 мм Нд, 14,2 г, выход = 58%, чистота (ГХ) : 83%). ТСХ (этилацетат/гексан = 20/80): Ρί(_ΙΙΙ.₂) = 0,43 (КМпО₄ в ацетоне). Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,39 (3Н, с), 1,45 (3Н, с), 3,71-3,75 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,25-4,29 (1Н, м), 4,90-4,95 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=7,1 Гц).

Синтез ΙΙΙ.3.

К раствору ΙΙΙ.2 (2 ммоль, 490 мг) в метаноле (20 мл) добавляют сначала нитрометан (2,2 ммоль, 134

- 18 010883 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,5 ммоль, 76 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют дихлорметаном, сушат над Мд§О₄ и растворители выпаривают при пониженном давлении с получением сырого ΙΙΙ.3 в виде син/антисмеси с соотношением изомеров в интервале от 90/10 до 97/3 (согласно ¹Н ЯМР). ТСХ (этилацетат/гексан = 20/80): В£(Ш.з) = 0,29 (КМпО4 в ацетоне): син/анти-изомеры ΙΙΙ.3 не проявляются в виде раздельных пятен при ТСХ. Структуру син-соединения ΙΙΙ.3 идентифицируют с помощью спектра ¹Н ЯМР сырой реакционной смеси: син-Ш.3: ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,23 (3Н, с), 1,31 (3Н, с), 3,13 (1Н, ~ квинтет, 1=5,5 Гц), 3,55 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,66-3,69 (перекрывание, 1Н, м), 3,68 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 4,05 (1Н, дд, 11=8,8 Гц, 1₂=6,7 Гц), 4,22 (1Н, ~ кв, 1=5,9 Гц), 4,60 (1Н, дд, 11=14,8 Гц, 1₂=4,8 Гц), 4,67 (1Н, дд, 11=14,8 Гц, 1₂=5,9 Гц).

Синтез ΙΙΙ.4/ΙΙΙ.4' из соединения ΙΙΙ.2.

К раствору ΙΙΙ.2 (0,05 моль, 12,2 г) в метаноле (50 мл) при перемешивании добавляют сначала нитрометан (0,055 моль, 3,36 г), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5 ммоль, 7 60 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям в течение 30 мин добавляют 2н раствор метилата натрия в метаноле (0,05 моль, 25 мл). Смесь переносят в капельную воронку и по каплям в течение 45 мин при интенсивном перемешивании добавляют к охлажденному раствору концентрированной серной кислоты (0,125 моль, 12 г) в метаноле (25 мл), поддерживая температуру на уровне <10°С. В процессе добавления образуется белый осадок, и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают до половины первоначального объема и затем медленно выливают в охлажденный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл), поддерживая температуру в интервале <10°С. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4x50 мл), объединенные экстракты промывают водой (50 мл) и выпаривают с получением смеси неочищенных соединений ΙΙΙ.4/ΙΙΙ.4' (8,37 г, выход = 78%) в виде масла. Ή ЯМР спектр сырой реакционной смеси показывает, что соединение ΙΙΙ.4 является основным продуктом реакции. Аналитические образец соединения ΙΙΙ.4 получают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан 50/50. ТСХ (этилацетат/гексан 50/50): Βί(_ΙΙΙ.₄) = 0,45 (КМпО₄ в ацетоне). ΙΙΙ.4: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 3,33 (3Н, с), 3,39 (1Н, дд, Д=7,0 Гц, 1₂=4,4 Гц), 3,58 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,97 (1Н, дд, 1!=11 Гц, 1₂=3,9 Гц), 4,10 (1Н, д, 1=11 Гц), 4,95 (1Н, с), 5,23 (1Н, дд, Д=7,0 Гц, 1₂=3,9 Гц).

Синтез соединения ΙΙΙ.5.

Гидроксид калия (0,025 моль, 1,42 г) растворяют в метаноле (10 мл) и воде (2 мл). К полученному раствору добавляют раствор сырого продукта ΙΙΙ.4/ΙΙΙ.4' (0,023 моль, 5,2 г) в метаноле (10 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2-3 ч. Анализ ТСХ показывает полную конверсию всего исходного вещества (ΙΙΙ.4/ΙΙΙ.4'), и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до 1/5 исходного объема. Полученный раствор смешивают с уксусной кислотой (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), сушат над Мд§О₄ и выпаривают при пониженном давлении, в результате получают соединение ΙΙΙ.5 (2,35 г, выход = 65%) в виде твердого вещества. Аналитический образец чистого соединения ΙΙΙ.5 в виде бесцветных кристаллов получают перекристаллизацией из изопропанола. ТСХ (ЕЮАс): ВГ(ш.₅) = 0,49. ΙΙΙ.5: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 2,51 (1Н, дд, 11=18,6 Гц, 1₂=4,0 Гц), 2,84 (1Н, дд, 11=18,6 Гц, 1₂=11,3 Гц), 3,00-3,06 (1Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,95 (1Н, дд, 11=10,9 Гц, Э₂=3,9 Гц), 4,10 (1Н, д, 1=10,9 Гц), 4,88 (1Н, с), 5,14 (1Н, дд, 11=7,0 Гц, 1₂=3,9 Гц).

Синтез 7.1 из ΙΙΙ.5.

К охлажденному (0°С) раствору соединения ΙΙΙ.5 (0,011 моль, 1,88 г) в тетрагидрофуране (20 мл) небольшими порциями в течение 10 мин добавляют боргидрид лития (0,017 моль, 370 мг). Суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока анализ ТСХ не покажет полную конверсию исходного вещества ΙΙΙ.5. Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и гасят добавлением воды (5 мл). Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении (температура бани = 40°С, Р = 200 мбар) до тех пор, пока большая часть тетрагидрофурана не будет выпарена, и оставшийся водный раствор подкисляют 2н соляной кислотой до рН = 0-1. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд§О₄ и выпаривают при пониженном давлении с получением соединения 7.1 (1,01 г, выход = 71%) в виде бесцветного масла. Структура соединения 7.1 подтверждается спектром Ή ЯМР. Энантиомерную чистоту соединения 7.1 определяют ГХ анализом его ацетата. Для этого соединение 7.1 (0,5 г) смешивают с уксусным ангидридом (2 г) и Х,Ы-диметил-4аминопиридином (100 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют гексаном (50 мл) и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл), и затем водой (50 мл). Хиральный ГХ анализ гексанового раствора позволяет установить, что энантиомерный избыток соединения 7.1 составляет >99%.

- 19 010883

Пример IV.

СООМе

СООМе

СООМе

СООМе

СООМе

ΟΗ₃ΝΟ_Ζ кат. Рви

СООМе

Синтез соединения ΐν.2.

2,3-О-Изопропилиденглицеральдегид (ΐν.1, 1654 моль, 1075 кг 20% (мас./мас.) раствора соединения ΐν.1 в тетрагидрофуране) смешивают с диметилмалонатом (1 экв., 1654 моль, 218 кг) и перемешивают при 20°С в течение 3 ч. К полученной смеси добавляют пиридин (0,5 экв., 827 моль, 65,5 кг) и реакционную смесь нагревают до 45°С. При этой температуре к полученной смеси в течение 4 ч добавляют раствор уксусного ангидрида (3 экв., 4962 моль, 506 кг) в тетрагидрофуране (506 кг). После нагрева в течении 12 ч при 45°С большую часть растворителя (1200 кг) удаляют вакуумным испарением и оставшееся масло разбавляют толуолом (2500 кг). Органический раствор при интенсивном перемешивании в течение 2 ч добавляют к водной суспензии гидрокарбоната натрия, полученной предварительно смешением твердого гидрокарбоната натрия (190 кг) с 1н раствором гидрокарбоната натрия (1760 кг). После раздела фаз водную фазу удаляют, органическую фазу промывают 1н раствором гидрокарбоната натрия (1760 кг). Затем большую часть толуола выпаривают при пониженном давлении до остаточного количества примерно 450 кг. Дополнительное удаление толуола и замену растворителя на метанол проводят азеотропной отгонкой с метанолом, повторным (дважды) добавлением метанола (500 кг) и выпариванием такого же количества (500 кг) при пониженном давлении. И последний раз метанол (830 кг) добавляют к полученному промежуточному продукту ΐν.2 (1280 кг 23,6% раствор в метаноле). Промежуточный продукт ΐν.2 используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез ΐν.4/ΐν.4' из ΐν.2.

Промежуточный продукт ΐν.2 (503 ммоль, 520 кг 23,6% раствора (мас./мас.) ΐν.2 в метаноле) смешивают с нитрометаном (1,1 экв., 553 моль, 62 кг 55% (мас./мас.) раствора нитрометана в метаноле) и к полученной реакционной смеси при перемешивании в течение 30 мин при охлаждении добавляют 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 зкв., 50,3 моль, 7,6 кг), поддерживая температуру внутри реактора на уровне <25°С. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям в течение 30 мин добавляют 2н раствор метоксида натрия в метаноле (1,1 экв., 553 моль, 100 кг 30% (мас./мас.) раствора метоксида натрия в метаноле), поддерживая температуру в реакторе на уровне 0°С. Раствор выдерживают при 0°С в течение 30 мин, после этого реакционную смесь в течение 1 ч при интенсивном перемешивании добавляют в охлажденный (0°С) раствор концентрированной серной кислоты (2,5 экв., 1258 моль, 128 кг 96% серной кислоты) в метаноле (200 кг), поддерживая температуру раствора <10°С. Реакционную смесь дополнительно охлаждают до 0°С и при интенсивном перемешивании в течение часа добавляют к охлажденной (0°С) двухфазной системе этилацетата (450 кг) и 1н раствора гидрокарбоната натрия (1,9 экв., 1905 кг), поддерживая температуру раствора <15°С. Реакционную смесь фильтруют для удаления большей части сульфата натрия в виде осадка. После разделения фаз органическую фазу собирают, а водную фазу экстрагируют четыре раза этилацетатом (общее количество этилацетата: 2250 кг). Собранные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (300 кг 23% (мас./мас.) раствора хлорида натрия) и выпаривают при пониженном давлении до остаточного количества 750 кг (с содержанием 66 кг промежуточного продукта ΐν.4). Промежуточный продукт ΐν.4 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез ΐν.5 из ΐν.4.

К раствору ΐν.4 (750 кг раствора, содержащего 66 кг ΐν.4 в метаноле) добавляют воду (38 кг) и гидроксид калия (553 моль, 68 кг 45% водного раствора гидроксида калия) и реакционную смесь кипятят с дефлегматором в течение 2 ч. Смесь быстро охлаждают до 35°С и добавляют уксусную кислоту (830 моль, 46 кг 96% уксусной кислоты) и реакционную смесь выпаривают при пониженном давление в течение 10 ч до остаточного количества примерно 200 кг. После охлаждения до комнатной температуры добавляют дополнительное количество уксусной кислоты (354 кг) в течение 1 ч. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, большую часть уксусной кислоты удаляют вакуумным испарением в течение 10 ч до остаточного количества примерно 250 кг. Добавляют воду (800 кг) и водный раствор

- 20 010883 экстрагируют три раза этилацетатом (3x700 кг). Объединенные органические экстракты дважды промывают 1н раствором гидрокарбоната натрия (2x586 кг). Третью промывку 1н гидрокарбонатом натрия выполняют с контролем рН; 1н гидрокарбонат натрия добавляют до достижения рН значения 6,8-7,2 (используется примерно 410 кг 1н гидрокарбоната натрия). Растворитель этилацетат меняют на изопропанол последовательным выпариванием органического раствора при пониженном давлении до остаточного количества 200 кг, добавлением изопропанола (350 кг), выпариванием органического раствора при пониженном давлении до остаточного количества 200 кг и добавлением изопропанола (350 мг). Реакционную смесь нагревают до 60-70°С и изопропанол снова выпаривают при этой температуре и при пониженном давлении до остаточного количества примерно 144 кг. После фильтрования реакционную смесь охлаждают до 0°С в течение 4-5 ч, давая возможность кристаллизации промежуточного продукта ΐν.5. Фильтрование и сушка (вакуумная сушка при 40°С) приводят к получению промежуточного продукта ΐν.5 (27 кг). Промежуточный продукт ΐν.5 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 7.1.

К раствору промежуточного продукта ΐν.5 (180 моль, 30 кг) в тетрагидрофуране (160 кг) в течение 30 мин добавляют боргидрид лития (1,1 экв., 198 моль, 43,1 кг 10% раствора боргидрида лития в тетрагидрофуране). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 1 ч и при данной температуре перемешивают в течение 2 ч. Полученную суспензию охлаждают до -10°С и дозированно в течение 4 ч добавляют соляную кислоту (1,2 экв. относительно Ь1ВН₄, 238 моль, 27,2 кг 32% соляной кислоты), сохраняя температуру в растворе <5°С. Смесь перемешивают при -10°С в течение дополнительных 2 ч, затем в течение 1 ч добавляют триэтиламин (1,1 экв. относительно НС1, 261 моль, 26,5 кг), поддерживая внутреннюю температуру <0°С. Растворитель меняют на этилацетат отгонкой растворителей при атмосферном давлении до остаточного количества примерно 100 кг, добавлением этилацетата (360 кг) и дополнительной отгонкой смеси растворителей тетрагидрофуран/этилацетат при непрерывном перемешивании, поддерживая постоянный объем этилацетата. Эту процедуру продолжают до достижения соотношения тетрагидрофуран/этилацетат равного 4:1 (определяют газовой хроматографией). Полученную смесь охлаждают до 0°С, фильтруют и осадок на фильтре промывают этилацетатом (2x30 кг). Собранные фильтраты выпаривают с получением соединения 7.1 (18 кг). Идентификацию 7.1 проводят с использованием ВЭЖХ, ЯМР и хиральной газовой хроматографии с использованием контрольных образцов из примера ΐΐΐ.

Claims (25)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7), из исходного полупродукта формулы (1), где Р¹ и Р², каждый независимо, представляют собой водород, защитную группу гидроксильной группы, или могут вместе образовывать защитную группу вицинального диола орг превращением указанного промежуточного продукта (1) в нитрометановое производное формулы (3), где В¹ представляет собой алкил, арил или аралкил, В² представляет собой водород или С(=О)ОВ³, В³ представляет собой алкил, арил или аралкил, или В³, если он присутствует, и В¹ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 6-8-членную циклическую группу, которая может быть необязательно замещена алкилом, аралкилом или арилом последующим превращением указанного нитрометанового производного в производное тетрагидрофурана формулы (6), где ОВ⁴ представляет собой алкоголят но и затем превращением промежуточного продукта формулы (6) в гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол формулы (7) посредством реакции внутримолекулярной циклизации
2. 2. Способ по п.1, где промежуточный продукт формулы (3) превращают в промежуточный продукт формулы (6) с использованием реакции Нефа.

   - 21 010883
3. 3. Способ синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7) по п.1 или 2, который включает следующие стадии:

   а) конденсация полупродукта формулы (1) с получением α, β-ненасыщенного сложного эфира формулы (2)

   Ь) взаимодействие указанного сложного эфира формулы (2) с нитрометаном с получением промежуточного продукта формулы (3)

   с) введение указанного промежуточного продукта формулы (3) в реакцию Нефа с получением промежуточных продуктов формулы (4) и (4')

   б) превращение указанных промежуточных продуктов формулы (4) и (4') в промежуточный продукт формулы (6)

   е) превращение промежуточного продукта (6) в соединение формулы (7) посредством реакции внутримолекулярной циклизации.
4. 4. Способ синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7) по любому из пп.1-3, который включает следующие стадии:

   а) конденсация полупродукта формулы (1) с СНВ²В⁵-С(=О)-ОВ^!, где В⁵ представляет собой водород, сложный эфир карбоновой кислоты, соль фосфония или сложный фосфонатный эфир с получением α,β-ненасыщенного сложного эфира формулы (2)

   Ь) взаимодействие указанного сложного эфира формулы (2) с нитрометаном с получением промежуточного продукта формулы (3)

   с) введение указанного промежуточного продукта формулы (3) в реакцию Нефа путем его обработки основанием и затем сильной кислотой с получением смеси промежуточных продуктов формулы (4) и (4')

   б) в том случае, когда В² не является водородом, декарбоксилирование промежуточных продуктов формулы (4) и (4') с получением таким образом промежуточных продуктов формулы (5) и (5'), соответст- 22 010883 венно

   е) восстановление промежуточных продуктов формулы (4) и (4') или промежуточных продуктов формулы (5) и (5') подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (6)

   ί) превращение промежуточного продукта формулы (6) в соединение формулы (7) посредством реакции внутримолекулярной циклизации.
5. 5. Способ синтеза гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола формулы (7.1) по п.1 из исходного полупродукта формулы (1), где Р¹ и Р² вместе образуют изопропилиден конденсацией указанного полупродукта формулы (1) с получением промежуточного продукта формулы (2), где Р¹ и Р² вместе образуют изопропилиден, К² представляет собой -С(=О)ОК³, где К³ представляет собой метил, и К¹ представляет собой метил

   СООМе ц? Л ^-^Χί^ΟΟΟΜθ превращением указанного сложного эфира формулы (2) в нитрометановое производное формулы (3), где Р¹ и Р² вместе образуют изопропилиден, К² представляет собой -С(=О)ОК³, где К³ представляет собой метил, и К¹ представляет собой метил превращением указанного промежуточного продукта формулы (3) с использованием основания и затем кислоты в промежуточные продукты формулы (4) и (4'), где К² представляет собой -С(=О)ОК³, где К³ представляет собой метил, К¹ представляет собой метил и К⁴ представляет собой метил декарбоксилированием промежуточных продуктов формулы (4) с получением промежуточного продукта формулы (5), где К⁴ представляет собой метил восстановлением указанного промежуточного продукта формулы (5) подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (6), где К⁴ представляет собой метил превращением промежуточного продукта формулы (6) в соединение 7.1. посредством реакции внутримолекулярной циклизации

   - 23 010883

   7.1
6. 6. Способ по любому из пп.3-5, где промежуточный продукт формулы (3) подвергают реакции Нефа с использованием кислотного гашения при сохранении температуры на уровне ниже -10°С в процессе указанного гашения.
7. 7. Способ по п.4 или 5, где декарбоксилирование промежуточных продуктов формулы (4) и (4') проводится в буферном водном растворе.
8. 8. Способ по любому из пп.3-5, где промежуточный продукт (6) получен посредством восстановления промежуточных продуктов формулы (4) и (4') или промежуточных продуктов формулы (5) и (5') с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране или ΝαΒΗ₄ в присутствии ЫС1.
9. 9. Способ по любому из пп.3-5, где циклизация промежуточного продукта формулы (6) с получением соединения формулы (7) проводится посредством добавления сильной кислоты в реакционную смесь, содержащую промежуточный продукт формулы (6).
10. 10. Способ по п.9, где реакцию циклизации проводят при температуре ниже 5°С.
11. 11. Способ по п.10, где температура реакционной смеси при добавлении к реакционной смеси сильной кислоты остается ниже -5°С.
12. 12. Способ по любому из пп.1-3, где промежуточный продукт формулы (3) получен способом, включающим на первой стадии конденсацию полупродукта формулы (1) с нитрометаном с получением промежуточного продукта формулы (8) и на второй стадии взаимодействие указанного промежуточного продукта формулы (8) с СНК²К⁸-С(=О)-ОК^!, где К⁸ представляет собой водород или сложный эфир карбоновой кислоты <?р₂
13. 13. Способ по п.12, где сложный эфир карбоновой кислоты определяется как С(=О)-ОК¹.
14. 14. Способ по любому из пп.1-5, где промежуточный продукт формулы (6) получен способом, включающим на первой стадии восстановление промежуточного продукта формулы (3), где К² представляет собой водород, подходящим восстановителем с получением промежуточного продукта формулы (9) и на второй стадии введение промежуточного продукта формулы (9) в реакцию Нефа посредством обработки основанием и затем сильной кислотой
15. 15. Способ по любому из пп.1-14, где гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-ол формулы (7) выделяют добавлением небольшого избытка третичного амина с последующим удалением воды и удалением образующихся солей.
16. 16. Способ по любому из пп.1-15, где К¹ и К³, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, арил или арилС1-6алкил или вместе с атомами, к которым К¹ и К³ присоединены, они образуют 6-8членную циклическую группу, необязательно замещенную С1-6алкилом, арилом или арилС1-6алкилом, и где К⁴ представляет собой С1-6алкил.
17. 17. Способ по любому из пп.1-16, где К¹, К³ и К⁴, каждый независимо, представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил.
18. 18. Способ по любому из пп.1-17, где Р¹ и Р² вместе образуют кислотно-лабильную защитную группу вицинального диола.
19. 19. Способ по любому из пп.1-18, где Р¹ и Р² представляют собой диалкилметиленовый радикал.
20. 20. Способ по любому из пп.4, 6-11, где К⁵ представляет собой водород, К^!О-С(=О)-, (К⁶)₃Р=, где К⁶ представляет собой алкил, арил или аралкил, или (К⁷О)2Р (=О)-, где К⁷ представляет собой алкил, арил, аралкил.
21. 21. Промежуточный продукт формулы (3) где Р¹ и Р², каждый независимо, представляют собой водород, защитную группу гидроксильной

    - 24 010883 группы или могут вместе образовывать защитную группу вицинального диола, К¹ представляет собой алкил, арил или аралкил, К² представляет собой водород или С(=О)ОК³, К³ представляет собой алкил, арил или аралкил, или К³, если он присутствует, и К¹ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 6-8-членную циклическую группу, которая может быть необязательно замещена ал килом, аралкилом или арилом;

    где алкил представляет собой насыщенный одновалентный углеводородный радикал с прямыми или разветвленными углеводородными цепями или, когда присутствует по меньшей мере 3 атома углерода, циклический углеводород или их сочетания, содержит от 1 до 20 атомов углерода и выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил;

    где арил представляет собой моноциклический и полициклический радикал, такой как фенил, бифенил, нафтил; и где аралкил представляет собой группу формулы «арил-алкил», в которой алкил и арил принимают значения, определенные выше, и выбран из группы, включающей бензил, фенетил;

    при условии, что когда К² представляет собой водород и Р¹ и Р² вместе образуют изопропилиден, тогда К¹ не является метилом или этилом.
22. 22. Промежуточный продукт формулы (4) или (4') где К¹ представляет собой алкил, арил или аралкил; К² представляет собой водород или С(=О)ОК³; К³ представляет собой алкил, арил или аралкил, или К³, если он присутствует, и К¹ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 6-8-членную циклическую группу, которая может быть необязательно замещена алкилом, аралкилом или арилом; ОК⁴ представляет собой алкоголят, в котором К⁴ представляет собой алкил, и алкил, арил или аралкил, как было определено выше.
23. 23. Промежуточный продукт формулы (5) или (5') где ОК⁴ представляет собой алкоголят, в котором К⁴ представляет собой алкил, как было определе но выше.
24. 24. Промежуточный продукт по п.23, где промежуточный продукт имеет формулу (5а) где К⁴ представляет собой алкил, как было определено выше.
25. 25. Промежуточный продукт по п.24 в кристаллической форме.