[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA018608B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор dpp iv - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор dpp iv Download PDF

Info

Publication number
EA018608B1
EA018608B1 EA201000321A EA201000321A EA018608B1 EA 018608 B1 EA018608 B1 EA 018608B1 EA 201000321 A EA201000321 A EA 201000321A EA 201000321 A EA201000321 A EA 201000321A EA 018608 B1 EA018608 B1 EA 018608B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhibitor
pharmaceutical composition
glucose
substituted benzene
benzene derivative
Prior art date
Application number
EA201000321A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000321A1 (ru
Inventor
Клаус Дуги
Михаэль Марк
Лео Томас
Франк Химмельсбах
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39870130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018608(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201000321A1 publication Critical patent/EA201000321A1/ru
Publication of EA018608B1 publication Critical patent/EA018608B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей глюкопиранозилзамещенное производное бензола 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в комбинации с ингибитором DPP IV 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантином или его фармацевтически приемлемой солью, которая применима для лечения или предупреждения одного или более патологических состояний, выбранных из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы и гипергликемию, метаболических нарушений и родственных патологических состояний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей глюкопиранозилзамещенное производное бензола, описанное ниже в настоящем изобретении, в комбинации с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным ниже в настоящем изобретении, которая применима для лечения или предупреждения одного или большего количества патологических состояний, выбранных из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, нарушенное содержание глюкозы в крови натощак и гипергликемию.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению такой фармацевтической композиции у нуждающихся в этом пациентов для предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения метаболического нарушения;
улучшения гликемического контроля и/или снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с;
предупреждения, замедления, задержки или обращения прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы, нарушенной концентрации глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома к сахарному диабету типа 2;
предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения патологического состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения сахарного диабета;
снижения массы тела, или предупреждения увеличения массы тела, или облегчения снижения массы тела;
предупреждения или лечения дегенерации β-клеток панкреатических островков, и/или улучшения и/или восстановления функционирования β-клеток панкреатических островков, и/или восстановления функционирования секреции инсулина поджелудочной железой;
предупреждения, замедления, задержки или лечения заболеваний или патологических состояний, которые считают зависящими от аномального накопления жира в печени;
поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или предупреждения гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину, причем глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), определенное ниже в настоящем изобретении, вводят в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным ниже в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения, описанной выше и ниже в настоящем изобретении.
Уровень техники
Глюкопиранозилзамещенные производные бензола описаны в предшествующем уровне техники, например в \О 01/27128, \О 03/099836, \О 2005/092877, \О 2006/034489, \О 2006/064033, \О 2006/117359, \О 2006/117360, \О 2007/025943, \О 2007/028814, \О 2007/031548, \О 2007/093610, \\'О 2007/128749, \О 2008/049923, \О 2008/055870, \О 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предложены в качестве стимуляторов выведения сахара с мочой и в качестве лекарственных средств для лечения диабета.
Почечная фильтрация и реабсорбция глюкозы наряду с другими механизмами способствуют поддержанию стационарной концентрации глюкозы в плазме и поэтому могут являться объектами антидиабетического воздействия. Реабсорбция фильтрованной глюкозы через клетки эпителия почек протекает с помощью натрийзависимых сопереносчиков глюкозы (8СЬТ), расположенных на кисточковой кайме мембран в проксимальных канальцах вдоль градиента натрия(1). Существуют по меньшей мере 3 изоформы 8СЬТ, которые различаются по своим характеристикам экспрессии, а также по физикохимическим характеристиками1·2-1. 8СЬТ2 экспрессируется только в почках(3), тогда как 8СЬТ1 дополнительно экспрессируется в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы(4; 5). Обнаружено, что 8СЬТ3 является сенсором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не участвует в переносе(6). Реабсорбции глюкозы в почках могут способствовать другие родственные, но пока не охарактеризованные гены(7, 8’ 9). При нормогликемии глюкоза полностью реабсорбируется в почках с помощью 8СЬТ и способность почек реабсорбировать насыщается при концентрациях глюкозы, превышающих 10 мМ, что приводит к глюкозурии (сахарный диабет). Эту пороговую концентрацию можно повысить путем ингибирования 8СЬТ2. В экспериментах с ингибитором 8СЬТ флоризином показано, что ингибирование 8СЬТ частично подавляет реабсорбцию глюкозы из гломерулярного фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и к глюкозурии(10; (1) Е.М. (2001) Ат. I. Веиа1 ΡΗγδΐοί. 280, Р10-Р18;
(2) Е.М. е! а1. (2004) Мидек АгсЬ. 447(5):510-8;
(3) Уои, С. е! а1. (1995) I. Βΐοί. СЬет. 270 (49) 29365-29371;
(4) Н;цог А.М., Е.М. (1992) I. Βΐοί. СЬет. 267(6):3557-3560;
(5) 2Ьои, Ь. е! а1. (2003) I. Се11. ВюсЬет. 90:339-346;
- 1 018608 (6) П1е/-8атрейго, А. е! а1. (2003) Ргос. ЫаЙ. Асай. 8ск И8Л 100(20), 11753-11758;
(7) ТаЬа!аЬа1, Ν.Μ. (2003) К1йпеу Ιη!. 64, 1320-1330;
(8) СОГЙ8, КАД. (2003) И8 Ра!еп! Арр1. 2003/0054453;
(9) Вш88, Μ. апй Вошксй, Н. (2001) С1опшд апй Гипс1юпа1 с11агас1епха11оп оГ а пе\у йитап кидаг йапкройег ш к1йпеу (СепЬапк Асс. №. А1305237);
(10) 1№а'1И. Ь. е! а1. (987) 1. СИп. 1пуей. 79, 1510-1515;
(11) Соиуеа, νΤ. (1989) К1йпеу 1п!. 35(4):1041-1048.
Ингибиторы БРР IV представляют собой новый класс средств, которые разработаны для лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов, страдающих диабетом типа 2.
Например, ингибиторы БРР IV и их применение раскрыты в νϋ 2002/068420, νϋ 2004/018467, νϋ 2004/018468, νϋ 2004/018469, νϋ 2004/041820, νϋ 2004/046148, νϋ 2005/051950, νϋ 2005/082906, νϋ 2005/063750, νϋ 2005/085246, νϋ 2006/027204, νϋ 2006/029769, νϋ 2007/014886; νϋ 2004/050658, νϋ 2004/111051, νϋ 2005/058901, νϋ 2005/097798; νϋ 2006/068163, νϋ 2007/071738, νϋ 2008/017670; νϋ 2007/054201 или νϋ 2007/128761.
В качестве других ингибиторов БРР IV можно отметить следующие соединения.
Ситаглиптин (МК-0431), описывающийся структурной формулой А, приведенной ниже, представляет собой (3К)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он, а также обладает названием (21)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин
Ситаглиптин может находиться в форме дигидрофосфата, т.е. ситаглиптинфосфата. Также ситаглиптинфосфат может находиться в кристаллической безводной форме или в форме моногидрата. Особо предпочтительным является моногидрат ситаглиптинфосфата. Свободное основание ситаглиптина и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в патенте И8 6699871 и в примере 7 в νϋ 03/004498. Кристаллический моногидрат ситаглиптинфосфата раскрыт в νϋ 2005/003135 и в νϋ 2007/050485. Подробное описание, например, способа получения или приготовления препарата этого соединения или его соли приведено в этих документах. Таблетки ситаглиптина имеются в продаже под торговым названием янувия®.
Вилдаглиптин (ЬАР-237), описывающийся структурной формулой В, приведенной ниже, представляет собой (28)-{[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, а также обладает названием (8)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин
Вилдаглиптин, в частности, раскрыт в патенте И8 6166063 и в примере 1 в νϋ 00/34241. Конкретные соли вилдаглиптина раскрыты в νϋ 2007/019255. Кристаллическая форма вилдаглиптина, а также препарат вилдаглиптина в виде таблеток раскрыты в νϋ 2006/078593. Вилдаглиптин можно приготовить в виде препарата, как это описано в νϋ 00/34241 или в νϋ 2005/067976. Препарат вилдаглиптина модифицированного высвобождения описан в νϋ 2006/135723.
Подробное описание, например, способа получения или приготовления препарата этого соединения или его соли приведено в этих документах.
Ожидается поступление в продажу препарата вилдаглиптина в виде таблеток под торговым названием галвус®.
Саксаглиптин (ВМ8-477118), описывающийся структурной формулой С, приведенной ниже, представляет собой (18,38,58)-2-{(28)-2-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил}-2-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбонитрил, а также обладает названием (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5метанопролиннитрил
- 2 018608
Саксаглиптин, в частности, раскрыт в патенте И8 6395767 и в примере 60 в νθ 01/68603. Саксаглиптин в форме соли с НС1 или монобензоата раскрыт в νθ 2004/052850. Также саксаглиптин может находиться в форме свободного основания. Особо предпочтительным является саксаглиптин в форме моногидрата свободного основания, раскрытого в νθ 2004/052850. Способ получения саксаглиптина также раскрыт в νθ 2005/106011 и νθ 2005/115982. Саксаглиптин можно приготовить в виде таблеток, как это описано в νθ 2005/117841. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этого соединения или его соли приведено в этих документах.
Денаглиптин (О8К-823093), описывающийся структурной формулой Ό, приведенной ниже, представляет собой (28,48)-1-[(28)-2-амино-3,3-бис(4-фторфенил)пропионил]-4-фторпирролидин-2карбонитрил, а также обладает названием (28,48)-4-фтор-1-[4-фтор-3-(4-фторфенил)-Ь-фенилаланил]-2пирролидинкарбонитрил
Г
(О)
Денаглиптин, в частности, раскрыт в патенте И8 7132443 и в νθ 03/002531. Денаглиптин может находиться в форме гидрохлорида, раскрытого в примере 2 в νθ 03/002531, или тозилата, раскрытого в νθ 2005/009956. Особо предпочтительным является денаглиптинтозилат. Кристаллический безводный денаглиптинтозилат раскрыт в νθ 2005/009956. Подробное описание способа получения этого соедине ния или его соли приведено в этих документах.
Алоглиптин (8УК-322). описывающийся структурной формулой Е, приведенной ниже, представляет собой 2-({6-[(3К)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил}метил)бензонитрил
(Е) .
Алоглиптин, в частности, раскрыт в И8 2005/261271, ЕР 1586571 и в νθ 2005/095381. Алоглиптин может находиться в форме бензоата, гидрохлорида или тозилата, раскрытых в νθ 2007/035629. Особо предпочтительным является алоглиптинбензоат. Полиморфные формы алоглиптинбензоата раскрыты в νθ 2007/035372. Способ получения алоглиптина раскрыт в νθ 2007/112368 и в νθ 2007/035629. Алоглиптин (а именно, его бензоат) можно приготовить в виде таблеток и вводить, как это описано в νθ 2007/033266. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этого соединения или его соли приведено в этих документах.
(28)-1-{ [2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно мезилат, или (28)-1-{[1,1-диметил-3-(4-пиридин-3илимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Эти соединения и способы их получения раскрыты в νθ 03/037327. Мезилат первого соединения, а также его кристаллические полиморфные формы раскрыты в νθ 2006/100181. Фумарат последнего соединения, а также его кристаллические полиморфные формы раскрыты в νθ 2007/071576. Эти соединения можно включать в фармацевтическую композицию, как это описано в νθ 2007/017423. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этих соединений или их солей приведено в этих документах.
(8)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3
- 3 018608 ил)-4-фторметилпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль
Это соединение и способы его получения раскрыты в \УО 2005/000848. Способ получения этого соединения (точнее, его дигидрохлорида) также раскрыт в \УО 2008/031749, \УО 2008/031750 и \УО 2008/055814. Это соединение можно включать в фармацевтическую композицию, как это описано в \УО 2007/017423. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этого соединения или его соли приведено в этих документах.
(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-((28,48)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)пирролидин-2ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
Это соединение и способы его получения раскрыты в \УО 2005/116014 и И8 7291618. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этого соединения или его соли приведено в этих документах.
1((38,48)-4-амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5дифторпиперидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль
О Ν^Ν
Это соединение и способы его получения раскрыты в \УО 2007/148185 и И8 20070299076. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этого соединения или его соли приведено в этих документах.
(28,48)-1-{2-[(38,1К)-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Это соединение и способы его получения раскрыты в \УО2006/040625 и \УО2008/001195. Предложенные соли включают метансульфонат и п-толуолсульфонат. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этого соединения или его соли приведено в этих документах.
(К)-2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-4фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Это соединение и способы его получения и применения раскрыты в \УО 2005/095381, И8 2007060530, \\'О 2007/035629, \\'О 2007/074884, \\'О 2007/112368 и \\'О 2008/033851. Предложенные включают сукцинат, бензоат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, (К)-манделат и гидрохлорид. Подробное описание, например, способа получения, приготовления препарата или применения этого соеди нения или его соли приведено в этих документах.
Для исключения каких-либо сомнений отметим, что раскрытие каждого из указанных выше документов, цитированных выше в связи с конкретными ингибиторами ΌΡΡ IV, во всей их полноте специально включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Диабет типа 2 является все чаще встречающимся заболеванием, которое вследствие очень частых осложнений приводит к значительному уменьшению средней продолжительности жизни. Вследствие вызванных диабетом осложнений, влияющих на капилляры, в настоящее время в промышленноразвитых странах диабет типа 2 является самой частой причиной ухудшения зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутации. Кроме того, наличие диабета типа 2 связывают с 2-5-кратным увеличением опасности сердечно-сосудистых заболеваний.
- 4 018608
При длительном протекании заболевания для большинства пациентов, страдающих диабетом типа 2, пероральное лечение становится недостаточным и они становятся зависимыми от инсулина и им необходимо ежедневно делать инъекции и несколько раз в сутки определять концентрацию глюкозы.
Проведенное в Великобритании проспективное исследование диабета показало, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит лишь к ограниченному улучшению гликемического контроля (различия концентрации НЬЛ1е ~0,9%). Кроме того, даже у пациентов, подвергающихся интенсивному лечению, гликемический контроль значительно ухудшается во времени и это было приписано нарушению функций β-клеток. Существенно, что интенсивное лечение не приводит к значительному уменьшению количества осложнений, влияющих на крупные сосуды, т.е. сердечнососудистых нарушений.
Поэтому наблюдается нехватка способов, лекарственных средств и фармацевтических композиций, эффективных для гликемического контроля, изменяющих протекание заболевания и снижающих заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и одновременно обладающих большей безопасностью.
Задачи настоящего изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции и способа предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения метаболического нарушения, предпочтительно сахарного диабета типа 2.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у нуждающегося в нем пациента.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции и способа предупреждения, замедления или задержки прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы (НПГ), нарушенной концентрации глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома к сахарному диабету типа 2.
Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции и способа предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения патологического состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения сахарного диабета.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции и способа снижения массы тела или предупреждения увеличения массы тела у нуждающегося в нем пациента.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка новой фармацевтической композиции, обладающей высокой эффективностью при лечении метаболических нарушений, предпочтительно сахарного диабета, нарушенной переносимости глюкозы (НПГ), нарушенной концентрации глюкозы в крови натощак (НГН) и/или гипергликемии, которая обладает фармакологическими и/или фармакокинетическими и/или физико-химическими характеристиками в диапазоне от хороших до очень хороших.
Другие задачи настоящего изобретения станут понятными специалисту в данной области техники из описания, приведенного выше и ниже в настоящем изобретении, а также из примеров.
Краткое изложение сущности изобретения
Неожиданно было установлено, что фармацевтическую композицию, включающую глюкопиранозилзамещенное производное бензола, определенное ниже в настоящем изобретении, можно с успехом применять в комбинации с ингибитором ΌΡΡ IV, описанным ниже в настоящем изобретении, для предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения метаболического нарушения, предпочтительно улучшения гликемического контроля у пациентов. Это открывает новые возможности для лечения или предупреждения сахарного диабета типа 2, избыточной массы тела, ожирения, осложнений сахарного диабета и сопутствующих патологических состояний.
Поэтому первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая глюкопиранозилзамещенное производное бензола 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в комбинации с ингибитором ΌΡΡ IV 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(В)-аминопиперидин-1-ил)ксантином или его фармацевтически приемлемой солью.
Предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы (НПГ), нарушенную концентрацию глюкозы в крови натощак (НГН), гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение и метаболический синдром, у нуждающегося в этом пациента путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для улучшения гликемического контроля и/или снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у нуждающегося в этом пациента, путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобрете
- 5 018608 нии, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, также может обладать полезной способностью изменять течение заболеваний или патологических состояний, связанных с нарушенной переносимостью глюкозы (НПГ), нарушенной концентрацией глюкозы в крови натощак (НГН), резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом.
Поэтому предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для предупреждения, замедления, задержки или обращения прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы (НПГ), нарушенной концентрации глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома к сахарному диабету типа 2 у нуждающегося в этом пациента путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Поскольку путем применения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, обеспечивается улучшение гликемического контроля у нуждающихся в нем пациентов, также можно лечить патологические состояния и/или заболевания, связанные с повышенным содержанием глюкозы в крови или вызванные им.
Поэтому предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения патологического состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения сахарного диабета, такие как катаракты и заболевания капилляров и крупных сосудов, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, артериосклероз, инфаркт миокарда, удар и окклюзионное поражение периферических артерий, у нуждающегося в этом пациента путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении. Термин ишемия тканей, в частности, включает диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, ухудшение заживления ран и диабетическую язву.
При введении фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, и вследствие ингибирующей активности по отношению к 8СЬТ2 у глюкопиранозилзамещенного производного бензола глюкоза, содержащаяся в избыточном количестве в крови, не превращается в нерастворимые формы запасания, такие как жир, а выводится с мочой пациента. В результате не происходит увеличения массы тела или даже происходит уменьшение массы тела.
Поэтому предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для снижения массы тела, или предупреждения увеличения массы тела, или облегчения снижения массы тела у нуждающегося в этом пациента путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Фармакологическое воздействие глюкопиранозилзамещенного производного бензола в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, не зависит от инсулина. Поэтому возможно улучшение гликемического контроля без дополнительной нагрузки на β-клетки панкреатических островков. Путем введения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно замедлить или предупредить дегенерацию β-клеток панкреатических островков и ухудшение функционирования β-клеток панкреатических островков, такое как, например, апоптоз или некроз βклеток панкреатических островков. Кроме того, можно улучшить или восстановить функционирование β-клеток панкреатических островков и увеличить количество и размер β-клеток панкреатических островков. Можно показать, что дифференциацию статуса и гиперплазию β-клеток панкреатических островков, нарушенные гипергликемией, можно нормализовать путем лечения фармацевтической композицией, предлагаемой в настоящем изобретении.
Поэтому предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для предупреждения, замедления, задержки или лечения дегенерации β-клеток панкреатических островков, и/или ухудшения функционирования β-клеток панкреатических островков, и/или улучшения и/или восстановления функционирования β-клеток панкреатических островков, и/или восстановления функционирования секреции инсулина поджелудочной железой у нуждающегося в этом пациента путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Путем введения комбинации или фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно уменьшить или подавить аномальное накопление жира в печени. Поэтому предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для предупреждения, замедления, задержки или лечения заболеваний или патологических состояний, которые считают зависящими от аномального накопления жира в печени, у нуждающегося в этом пациента путем введения глюкопиранозилзамещенного производного, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочеред
- 6 018608 но с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении. Заболевания или патологические состояния, которые считают зависящими от аномального накопления жира в печени, предпочтительно выбраны из группы, включающей генерализованную жировую инфильтрацию печени, неалкогольную жировую инфильтрацию печени (НАИП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), вызванную перееданием жировую инфильтрацию печени, диабетическую жировую инфильтрацию печени, алкогольную жировую инфильтрацию печени или токсическую жировую инфильтрацию печени.
Вследствие этого, предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или предупреждения гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у нуждающегося в этом пациента путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Другим объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, включающей глюкопиранозилзамещенное производное бензола, определенное выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении, для предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы (НПГ), нарушенную концентрацию глюкозы в крови натощак (НГН), гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение и метаболический синдром; или улучшения гликемического контроля и/или снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с; или предупреждения, замедления, задержки или обращения прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы (НПГ), нарушенной концентрации глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома к сахарному диабету типа 2; или предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения патологического состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения сахарного диабета, такие как катаракты, и заболевания капилляров и крупных сосудов, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, артериосклероз, инфаркт миокарда, удар и окклюзионное поражение периферических артерий; или снижения массы тела, или предупреждения увеличения массы тела, или облегчения снижения массы тела; или предупреждения, замедления, задержки или лечения дегенерации β-клеток панкреатических островков, и/или ухудшения функционирования β-клеток панкреатических островков, и/или улучшения и/или восстановления функционирования β-клеток панкреатических островков, и/или восстановления функционирования секреции инсулина поджелудочной железой; или предупреждения, замедления, задержки или лечения заболеваний или патологических состояний, которые считают зависящими от аномального накопления жира в печени; или поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину, и/или лечения или предупреждения гиперинсулинемии, и/или резистентности к инсулину;
у нуждающегося в этом пациента.
Также предложенную фармацевтическую композицию можно использовать для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического и предупредительного применения, описанного выше и ниже в настоящем изобретении, у нуждающегося в этом пациента, причем ингибитор ΌΡΡ IV вводят в комбинации или поочередно с глюкопиранозилзамещенным производным бензола, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Определения
Термин активный ингредиент фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, означает глюкопиранозилзамещенное производное бензола и/или ингибитор ΌΡΡ IV, предлагаемый в настоящем изобретении.
Термин индекс массы тела или ИМТ человека определяется, как масса, выраженная в килограммах, деленная на квадрат роста, выраженного в метрах, так что ИМТ обладает размерностью кг/м2.
Термин избыточная масса тела определяется, как состояние, в котором индивидуум обладает ИМТ, большим чем 25 кг/м2 и меньшим чем 30 кг/м2. Термины избыточная масса тела и предожирение являются взаимозаменяемыми.
Термин ожирение определяется, как состояние, в котором индивидуум обладает ИМТ, большим чем 30 кг/м2. В соответствии с нормами ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) определение термина ожирение можно подразделить следующим образом: термин ожирение I степени определяется, как состояние, в котором ИМТ больше или равен 30 кг/м2, но меньше 35 кг/м2; термин ожирение II степени определяется, как состояние, в котором ИМТ больше или равен 35 кг/м2, но меньше 40 кг/м2;
- 7 018608 термин ожирение III степени определяется, как состояние, в котором ИМТ больше или равен 40 кг/м2.
Термин висцеральное ожирение определяется, как состояние, в котором отношение объема талии к объему бедер больше или равно 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин. Оно указывает на опасность резистентности к инсулину и развития преддиабета.
Термин абдоминальное ожирение обычно определяется, как состояние, в котором объем талии составляет >40 дюймов или 102 см у мужчин, и >35 дюймов или 94 см у женщин. Для японцев абдоминальное ожирение можно определить, как состояние, при котором объем талии составляет >85 см у мужчин и >90 см у женщин (см., например, материалы Исследовательского комитета по диагностике метаболического синдрома в Японии).
Термин эугликемия определяется, как состояние, в котором субъект обладает концентрацией глюкозы в крови натощак, находящейся в нормальном диапазоне, более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термин натощак обладает обычным значением, принятым в медицине.
Термин гипергликемия определяется, как состояние, в котором субъект обладает концентрацией глюкозы в крови натощак, превышающей значения нормального диапазона, т.е. более 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термин натощак обладает обычным значением, принятым в медицине.
Термин гипогликемия определяется, как состояние, в котором субъект обладает концентрацией глюкозы в крови натощак, меньшей значений нормального диапазона, т.е. от 60 до 115 мг/дл (от 3,3 до 6,3 ммоль/л).
Термин гипергликемия после приема пищи определяется, как состояние, в котором субъект обладает концентрацией глюкозы в крови или концентрацией глюкозы в сыворотке через 2 ч приема пищи, равной более 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).
Термин нарушенная концентрация глюкозы в крови натощак, или НГН, определяется, как состояние, в котором субъект обладает концентрацией глюкозы в крови натощак или концентрацией глюкозы в сыворотке натощак, находящейся в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), предпочтительно более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Субъект, обладающий нормальной концентрацией глюкозы натощак, обладает концентрацией глюкозы натощак, меньшей чем 100 мг/дл, т.е. меньшей чем 5,6 ммоль/л.
Термин нарушенная переносимость глюкозы, или НПГ, определяется, как состояние, в котором субъект через 2 ч после приема пищи обладает концентрацией глюкозы в крови или обладает концентрацией глюкозы в сыворотке, равной более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную переносимость глюкозы, т.е. концентрацию глюкозы в крови или концентрацию глюкозы в сыворотке через 2 ч приема пищи можно определить путем измерения концентрации сахара в крови, выраженного в миллиграммах глюкозы в децилитре плазмы через 2 ч после введения 75 г глюкозы натощак. Субъект, обладающий нормальной переносимостью глюкозы, через 2 ч после приема пищи обладает концентрацией глюкозы в крови или обладает концентрацией глюкозы в сыворотке, меньшей чем 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).
Термин гиперинсулинемия определяется, как состояние, в котором у субъекта, страдающего резистентностью к инсулину, с эугликемией или без нее, концентрация инсулина в сыворотке или плазме натощак или после приема пищи повышена по сравнению с нормальной для худых индивидуумов, не страдающих резистентностью к инсулину и обладающих отношением объема талии к объему бедер <1,0 (у мужчин) или <0,8 (у женщин).
Термины сенсибилизация к инсулину, улучшение резистентности к инсулину и уменьшение резистентности к инсулину являются синонимами и взаимозаменяемыми.
Термин резистентность к инсулину определяется, как состояние, в котором для поддержания эугликемического статуса необходимы концентрации инсулина в кровотоке, превышающие нормальные, образующиеся в ответ на введение глюкозы (Еогб Е.8., е! а1. ΙΑΜΑ. (2002) 287:356-9). Методикой установления резистентности к инсулину является методика фиксации состояния эугликемии-гиперинсулинемии. Отношение количества инсулина к количеству глюкозы определяют по методике комбинированного вливания инсулина-глюкозы. Резистентность к инсулину считается установленной, если абсорбция глюкозы ниже 25-го процентиля от нормального значения для исследованной популяции (определение, установленное ВОЗ). Существенно менее трудоемкими, чем методики фиксации состояния, являются так называемые минимальные модели, в которых при исследовании переносимости глюкозы посредством внутривенного введения концентрации инсулина и глюкозы в крови измеряют через установленные промежутки времени и по ним рассчитывают резистентность к инсулину. В этой методике невозможно установить различие между гепатической и периферической резистентностью к инсулину.
Кроме того, резистентность к инсулину, реакцию на лечение пациента, страдающего резистентностью к инсулину, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно количественно охарактеризовать с помощью показателя гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ΗΟΜΑΙΒ), надежного индикатора резистентности к инсулину (Ка18ик1 Α., е! а1. Э1аЬс1с5 Саге 2001; 24: 362-5). В указанных ниже публикациях описаны методики определения показателя НОМА для чувствительности к инсулину (МаЙЪете е! а1., Э1аЬе1о1оща 1985, 28: 412-19), отношения количества интактного проинсулина
- 8 018608 к количеству инсулина (Роге! е! а1., 01аЬс1с5 2003, 52(8ирр1.1): А459) и методики фиксации состояния эугликемии. Кроме того, в качестве возможной замены показателей чувствительности к инсулину можно использовать концентрации адипонектина в плазме. При оценке резистентности к инсулину с помощью гомеостатической модели (ΗΟΜΑ)-ΙΚ. показатель рассчитывают по формуле (ОаМи Р., е! а1. И1аЬе! Мей 1992;9:921-8):
ΗΟΜΑ-ΙΚ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕд/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5]
В повседневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину, как правило, используют другие параметры. Предпочтительно использовать концентрацию триглицеридов, например повышенные концентрации триглицеридов статистически значимо коррелируют с наличием резистентности к инсулину.
Пациентами, предрасположенными к развитию НПГ или диабета типа 2, являются те, которые страдают эугликемей с гиперинсулинемией, и они по определению являются резистентными к инсулину. Типичный пациент, страдающий резистентностью к инсулину, обычно обладает избыточной массой тела или страдает ожирением. Если резистентность к инсулину можно обнаружить, то это является особенно надежным указанием на наличие преддиабета. Так, может оказаться, что для поддержания гомеостаза глюкозы человеку потребуется в 2-3 раза больше инсулина, чем другому человеку, и это не приводит к каким-либо клиническим симптомам.
Методики исследования функции β-клеток панкреатических островков сходны с указанными выше методиками исследования чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии и резистентности к инсулину: Улучшение функции β-клеток можно исследовать, например, путем определения показателя НОМА функции β-клеток (Маййетек е! а1., О|аЬеЮ1оща 1985, 28: 412-19), отношения количества интактного проинсулина к количеству инсулина (Роге! е! а1., Э1аЬе1е5 2003, 52(8ирр1.1): А459), секреции инсулина/Спептида при пероральном исследовании переносимости глюкозы или исследовании переносимости пищи или по методике фиксации состояния гипергликемии и/или минимальной модели после частого отбора проб при исследовании переносимости глюкозы посредством внутривенного введения (8!итуо11 е! а1., Еиг. 1. С11П. 1иуеЧ 2001, 31: 380-81).
Термин преддиабет означает состояние, в котором индивидуум предрасположен к развитию диабета типа 2. Термин преддиабет расширяет определение нарушенной переносимости глюкозы, включая индивидуумов, у которых концентрация глюкозы в крови натощак находится в верхней области нормального диапазона и составляет >100 мг/дл (ТВ. Мещк, е! а1. О1аЬе!е8 2003; 52:1475-1484), и наблюдается гиперинсулинемия натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научное и медицинское обоснование выявления преддиабета как серьезной опасности для здоровья приведено в публикации Ро81!1ои §!а!етеи! под названием ТНе Ргеуейюи ог Эе1ау о£ Туре 2 П1аЬе!еб, выпущенной совместно Американской ассоциацией изучения диабета и Национальным институтом диабета и заболеваний пищеварительного тракта и почек (О1аЬе!е8 Саге 2002; 25:742-749).
Индивидуумами, для которых вероятна резистентность к инсулину, являются те, у которых проявляются два или большее количество следующих проявлений: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое артериальное давление, 3) гиперлипидемия, 4) одно или большее количество из следующих: 1-я степень при диагностике НПГ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у этих индивидуумов можно подтвердить путем расчета показателя ΗΟΜΑ-ΙΚ.. В настоящем изобретении резистентность к инсулину определяется как клиническое состояние, при котором индивидуум обладает показателем ΗΟΜΑ-ΙΚ. >4,0 или показателем ΗΟΜΑ-ΙΚ, превышающим верхнюю границу нормального диапазона, установленную в лаборатории, проводящей анализы концентрации глюкозы и инсулина.
Термин диабет типа 2 определяется, как состояние, в котором субъект обладает концентрацией глюкозы в крови или концентрацией глюкозы в сыворотке натощак, равной более 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Определение концентрации глюкозы в крови является стандартной методикой обычного медицинского исследования. При исследовании переносимости глюкозы концентрация сахара в крови диабетиков превышает 200 мг глюкозы в 1 дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При исследовании переносимости глюкозы 75 г глюкозы вводят пациенту перорально после голодания в течение 10-12 ч и концентрацию сахара в крови определяют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здоровых субъектов концентрация сахара в крови перед приемом глюкозы должна составлять от 60 до 110 мг в 1 дл плазмы, менее 200 мг в 1 дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг в 1 дл через 2 ч. Если через 2 ч это значение составляет от 140 до 200 мг, то это считается свидетельством нарушенной переносимости глюкозы.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 относится к пациентам, которым недостаточно принимать вторичное лекарственное средство, для которых существуют показания к инсулиновой терапии и у которых наблюдается прогрессирование осложнений, связанных с капиллярами и крупными сосудами, например диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца (ИБС).
Термин ΗΓΑ1ο означает продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В. Определение его концентрации хорошо известно специалисту в данной области техники. При мониторинге
- 9 018608 лечения сахарного диабета значение концентрации НЬЛ1е является весьма важным. Поскольку его продуцирование в основном зависит от концентрации сахара в крови и времени жизни эритроцитов, концентрация НЬА1с в смысле памяти концентрации сахара в крови характеризует средние концентрации сахара в крови за предшествующие 4-6 недель. Диабетики, у которых концентрации НЬА1с постоянно регулируется путем интенсивного лечения диабета (т.е. составляет <6,5% от полной концентрации гемоглобина в пробе), значительно лучше защищены от диабетической микроангиопатии. Например, сам по себе метформин обеспечивает среднее снижение концентрации НЬА1с у диабетиков на величину порядка 1,0-1,5%. Это снижение концентрации НЬА1с не является достаточным для того, чтобы у всех диабетиков концентрация НЬА1с достигла необходимого значения в диапазоне <6,5% и предпочтительно <6%.
Метаболический синдром, также называющийся синдромом X (при использовании в контексте метаболического нарушения), также называющийся дисметаболическим синдромом, представляет собой сложный синдром, основной особенностью которого является резистентность к инсулину (Ьааккопеп Ό.Ε. е1 а1. Ат. 1. Ер1бетю1. 2002; 156:1070-7). В соответствии с рекомендациями АТР ΙΙΙ/ΝΟΕΡ (Ехесийуе 8иттату οί Не ТЫгб Керой οί Не Ναΐίοηαΐ С1то1ейего1 Ебисайоп Ргодгат (ΝΟΕΡ) Ехрей Рапе1 оп Эе1есйоп, Еуа1иайоп, апб Тгеа1теп1 οί Нщй В1ооб С1ю1ейего1 т Аби1й (Абы11 Тгеа1теп1 Рапе1 III) 1АМА: 1оигпа1 οί Ле Атепсап Мебюа1 Аккоаайоп (2001) 285:2486-2497) диагноз метаболического синдрома ставят, когда существуют три или большее количество из следующих факторов риска.
1. Абдоминальное ожирение, определяемое, как объем талии, составляющий >40 дюймов или 102 см у мужчин и >35 дюймов или 94 см у женщин; или для японцев, определяемое, как объем талии, составляющий >85 см у мужчин и >90 см у женщин.
2. Концентрация триглицеридов: >150 мг/дл.
3. Концентрация ЛВП-холестерина (ЛВП - липопротеины высокой плотности) <40 мг/дл у мужчин.
4. Артериальное давление >130/85 мм рт.ст. (САД >130 или ДАД >85).
5. Концентрация глюкозы в крови натощак >110 мг/дл. Определение NСΕΡ прошло валидацию (Ьааккопеп Ό.Ε. е1 а1. Ат 1. Ер1бетю1. (2002) 156:1070-7). Концентрации триглицеридов и ЛВП-холестерина в крови также можно определить по стандартным методикам медицинского анализа, и они описаны, например, в публикации Тйотак Ь. (Ебйот): ЬаЬот ипб Э|адпо5е. ТН-Воокк УейадкдекеШсйай тЬН, Етапкίий/Ма^п, 2000.
В соответствии с общепринятым определением гипертензия диагностируется, если систолическое артериальное давление (САД) превышает 140 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление (ДАД) превышает 90 мм рт.ст. Если пациент страдает от проявления диабета, то в настоящее время рекомендуют систолическое артериальное давление снижать до значения, составляющего менее 130 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление снижать до значения, составляющего менее 80 мм рт.ст.
Термины лечение и лечить включают терапевтическое лечение пациентов, у которых уже развилось указанное патологическое состояние, предпочтительно в явной форме. Терапевтическое лечение может быть симптоматическим лечением, предназначенным для облегчения симптомов при конкретном показании, или обусловленным причиной лечением, предназначенным для обращения или частичного обращения условий при конкретном показании или для остановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять, например, для терапевтического лечения в течение некоторого периода времени, а также для длительного лечения.
Термины профилактическое лечение, предупредительное лечение и предупреждение являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов, для которых существует риск развития патологического состояния, указанного выше в настоящем изобретении, и тем самым уменьшение указанного риска.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, прежде всего, относится к фармацевтической композиции, включающей глюкопиранозилзамещенное производное бензола 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в комбинации с ингибитором ЭРР IV 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантином или его фармацевтически приемлемой солью.
Определение указанного выше глюкопиранозилзамещенного производного бензола также включает его гидраты, сольваты и полиморфные формы. Для этого глюкопиранозилзамещенного производного бензола благоприятная кристаллическая форма описана в \УО 2006/117359, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Эти кристаллические формы обладают хорошими характеристиками растворимости, что обеспечивает хорошую биологическую доступность ингибитора 8ОЬТ2. Кроме того, кристаллические формы являются физико-химически стабильными и поэтому обеспечивают хорошую стабильность при хранении.
Ингибитор ЭРР IV представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. \УО 2004/018468, пример 2(142))
- 10 018608
или его фармацевтически приемлемую соль.
Этот ингибитор ΌΡΡ IV отличается от структурно сопоставимых ингибиторов ΌΡΡ IV, поскольку в нем могут сочетаться исключительная активность и эффект длительного воздействия при благоприятных фармакологических характеристиках, селективности по отношению к рецептору и благоприятному профилю побочных эффектов или проявление неожиданных терапевтических преимуществ или улучшений при комбинировании с другими фармацевтически активными веществами. Его получение раскрыто в указанных публикациях.
Определение указанного выше ингибитора ΌΡΡ IV также включает его фармацевтически приемлемые соли и гидраты, сольваты и полиморфные формы. В случае их солей, гидратов и полиморфных форм особо отмечаются те, которые указаны выше и ниже в настоящем изобретении.
Комбинация глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора ΌΡΡ IV, предлагаемого в настоящем изобретении, значительно улучшает гликемический контроль, в частности, у пациентов, описанных ниже в настоящем изобретении, по сравнению с монотерапией с использованием глюкопиранозилзамещенного производного бензола или ингибитора ΌΡΡ IV. Улучшенный гликемический контроль определяется, как усиленное уменьшение концентрации глюкозы в крови и усиленное уменьшение концентрации НЬЛ1с. При использовании монотерапии для пациентов, в частности для пациентов, описанных ниже в настоящем изобретении, гликемический контроль обычно невозможно дополнительно значительно улучшить путем введения лекарственного средства в количестве, превышающем некоторую наибольшую дозу. Кроме того, длительное лечение с использованием наибольшей дозы может быть нежелательным вследствие возможных побочных эффектов. Поэтому при использовании монотерапии с применением глюкопиранозилзамещенного производного бензола или ингибитора ΌΡΡ IV невозможно обеспечить полный гликемический контроль для всех пациентов. У таких пациентов прогрессирование сахарного диабета может продолжаться и могут происходить осложнения, связанные с сахарным диабетом, такие как осложнения со стороны крупных сосудов. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, по сравнению с соответствующей монотерапией позволяет уменьшить содержание НЬА1с до необходимого целевого диапазона, например <7% и предпочтительно <6,5% для более значительного количества пациентов.
Кроме того, комбинация глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора ΌΡΡ IV, предлагаемого в настоящем изобретении, позволяет снизить дозу глюкопиранозилзамещенного производного бензола или ингибитора ΌΡΡ IV или обоих активных ингредиентов. Снижение дозы благоприятно для пациентов, у которых в противном случае могли проявляться побочные эффекты при монотерапии с использованием большей дозы глюкопиранозилзамещенного производного бензола или ингибитора ΌΡΡ IV. Поэтому фармацевтическая композиция, а также способы, предлагаемые в настоящем изобретении, приводят к меньшему количеству побочных эффектов и тем самым приводят к лучшей переносимости лечения и улучшают соблюдение пациентами режима лечения.
Монотерапия с использованием ингибитора ΌΡΡ IV, предлагаемого в настоящем изобретении, не является независимой от способности вырабатывать инсулин или чувствительности пациента к инсулину. С другой стороны, лечение путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, предлагаемого в настоящем изобретении, не зависит от способности вырабатывать инсулин или чувствительности пациента к инсулину. Поэтому для любого пациента независимо от преобладающего содержания инсулина или резистентности к инсулину и/или гиперинсулинемии может быть полезно лечение с использованием комбинации глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора ΌΡΡ IV, предлагаемого в настоящем изобретении. Независимо от преобладающего содержания инсулина или резистентности к инсулину, или гиперинсулинемии, этих пациентов все же можно лечить ингибитором ΌΡΡ IV вследствие комбинированного или поочередного введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола.
Ингибитор ΌΡΡ IV, предлагаемый в настоящем изобретении, может путем увеличения концентрации активного ΟΕΡ-1, уменьшать выработку глюкагона у пациента. Вследствие этого ограничивается выработка глюкозы печенью. Кроме того, увеличенное содержание активного ΟΕΡ-1, выработанного ингибитором ΌΡΡ IV, окажет благоприятное влияние на регенерацию и неогенез β-клеток панкреатических островков. Все эти особенности ингибиторов ΌΡΡ IV делают комбинацию с глюкопиранозилзамещенным производным бензола весьма подходящей и терапевтически применимой.
Хотя настоящее изобретение относится к пациентам, которым необходимо лечение или предупреждение, оно преимущественно относится к лечению и предупреждению для людей, но фармацевтическую композицию также можно соответствующим образом использовать в ветеринарии для лечения млекопитающих.
- 11 018608
Как описано выше, при введении фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, и, в частности, вследствие высокой ингибирующей активности по отношению к 8СЬТ2 у содержащегося в ней глюкопиранозилзамещенного производного бензола, избыточная глюкоза, содержащаяся в крови, выводится с мочой пациента так, что не происходит увеличения массы тела или даже происходит уменьшение массы тела. Поэтому лечение или профилактика, предлагаемая в настоящем изобретении, является особенно подходящей для таких пациентов, нуждающихся в таком лечении или профилактике, у которых диагностировано одно или большее количество патологических состояний, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела, ожирение I степени, ожирение II степени, ожирение III степени, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение, или для таких индивидуумов, которым противопоказано увеличение массы.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, и, в частности, содержащееся в ней глюкопиранозилзамещенное производное бензола, является весьма эффективным для гликемического контроля, в особенности снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина (НЬА1е). Путем введения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно обеспечить снижение концентрации НЬА1с, предпочтительно равное или большее чем 0,5%, еще более предпочтительно равное или большее чем 1,0% и особенно предпочтительно, если это снижение находится в диапазоне от 1,0 до 1,5%.
Кроме того, применение, предлагаемое в настоящем изобретении, является особенно подходящим для таких пациентов, у которых проявляется одно, два или большее количество следующих патологических состояний:
(a) концентрация глюкозы в крови или концентрация глюкозы в сыворотке натощак равна более 110 мг/дл, в особенности более 125 мг/дл;
(b) концентрация глюкозы в плазме после приема пищи больше или равна 140 мг/дл;
(c) концентрация НЬА1с больше или равна 6,5%, в особенности больше или равна 8,0%.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для улучшения гликемического контроля у пациентов, страдающих диабетом типа 2, или у которых наблюдаются первые признаки преддиабета. Таким образом, настоящее изобретение также включает предупреждение диабета. Поэтому, если фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, применяют для улучшения гликемического контроля сразу же после того, как обнаруживается один из указанных выше признаков преддиабета, можно задержать или предупредить начало проявления сахарного диабета типа 2.
Кроме того, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является особенно подходящей для лечения пациентов, страдающих инсулиновой зависимостью, т.е. пациентов которых лечат или иным образом предполагают лечить или которым требуется лечение инсулином, или производным инсулина, или заменителем инсулина, или препаратом, содержащим инсулин, его производное или заменитель. К этим пациентам относятся пациенты, страдающие диабетом типа 2, и пациенты, страдающие диабетом типа 1.
Можно показать, что путем применения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно обеспечить улучшение гликемического контроля даже для таких пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, в особенности несмотря на лечение антидиабетическим лекарственным средством, например несмотря на использование максимальной переносимой дозы при пероральной монотерапии метформином или ингибитором 8СЬТ2. предпочтительно ингибитором 8СЬТ2. предлагаемым в настоящем изобретении, или ингибитором ΌΡΡ IV, предпочтительно ингибитором ΌΡΡ IV, предлагаемым в настоящем изобретении. Максимальная переносимая доза метформина составляет, например, 850 мг три раза в сутки или эквивалентная ей. Максимальная переносимая доза ингибитора 8СЬТ2. предлагаемого в настоящем изобретении, равна например 100 мг, предпочтительно 50 мг или даже 30 мг один раз в сутки или эквивалентная ей. Максимальная переносимая доза ингибитора ΌΡΡ IV, предлагаемого в настоящем изобретении, в частности соединения 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, равна, например, 10 мг один раз в сутки или эквивалентна ей. Термин недостаточный гликемический контроль означает состояние, при котором у пациентов наблюдается концентрация НЬА1с, превышающая 6,5%, в особенности превышающая 8%.
Поэтому предложенная фармацевтическая композиция может быть использована для улучшения гликемического контроля и/или снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у нуждающегося в этом пациента, у которого диагностирована нарушенная переносимость глюкозы (НПГ), нарушенная концентрация глюкозы в крови натощак (НГН), резистентность к инсулину, метаболический синдром и/или сахарный диабет типа 2 или типа 1, путем введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола, определенного выше и ниже в настоящем изобретении, в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV, определенным выше и ниже в настоящем изобретении.
Установлено, что снижение концентрации глюкозы в крови при введении глюкопиранозилзамещенного производного бензола, предлагаемого в настоящем изобретении, не зависит от инсулина. По
- 12 018608 этому фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является особенно подходящей для лечения пациентов, у которых диагностировано одно или большее количество следующих патологических состояний:
резистентность к инсулину, гиперинсулинемия, преддиабет, сахарный диабет типа 2, в особенности в случае поздней стадии сахарного диабета типа 2, сахарный диабет типа 1.
Кроме того, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является особенно подходящей для лечения пациентов, у которых диагностировано одно или большее количество следующих патологических состояний:
(a) ожирение (включая ожирение I, II и/или III степени), висцеральное ожирение и/или абдоминальное ожирение, (b) концентрация триглицеридов в крови >150 мг/дл, (c) концентрация ЛВП-холестерина в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин, (ά) систолическое артериальное давление >130 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление >85 мм рт.ст., (е) концентрация глюкозы в крови натощак >110 мг/дл.
Предполагается, что пациенты, у которых диагностирована нарушенная переносимость глюкозы (НГН), резистентность к инсулину и/или метаболический синдром, характеризуются повышенным риском развития сердечно-сосудистого заболевания, такого как, например, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, приступы тромбоэмболии. Гликемический контроль, предлагаемый в настоящем изобретении, может привести к уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в частности, вследствие наличия в ней глюкопиранозилзамещенного производного бензола, обладает хорошими характеристиками безопасности. Поэтому лечение или профилактика, предлагаемая в настоящем изобретении, можно эффективно использоваться для таких пациентов, которым противопоказана монотерапия другими антидиабетическими лекарственными средствами, такими как, например, метформин, и/или у которых наблюдается непереносимость к таким лекарственным средствам в терапевтических дозах. В частности, лечение или профилактику, предлагаемую в настоящем изобретении, можно эффективно использовать для таких пациентов, для которых обнаруживается или существует повышенный риск одного или большего количества следующих нарушений: почечной недостаточности или заболеваний почек, заболеваний сердца, сердечной недостаточности, заболеваний печени, заболеваний легких, катаболических состояний и/или опасность лактоцидоза или для лечения женщин во время беременности или грудного кормления.
Кроме того, можно показать, что введение фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, не приводит к риску или приводит к низкому риску гипогликемии. Поэтому лечение или профилактику, предлагаемую в настоящем изобретении, также можно эффективно использовать для таких пациентов, для которых обнаруживается или существует повышенный риск гипогликемии.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является особенно подходящей для длительного лечения или профилактики заболеваний и/или патологических состояний, описанных выше и ниже в настоящем изобретении, в особенности для длительного гликемического контроля пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2.
Термин длительное при использовании выше и ниже в настоящем изобретении означает лечение или введение пациенту в течение периода времени, превышающего 12 недель, предпочтительно превышающего 25 недель, еще более предпочтительно превышающего 1 год.
Поэтому особенно предпочтительно, если предложенную фармацевтическую композицию используют для пероральной терапии, предназначенной для улучшения, предпочтительно длительного улучшения, гликемического контроля у пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2, в особенности у пациентов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, в особенности у пациентов, у которых дополнительно диагностирована избыточная масса тела, ожирение (включая ожирение I степени, II степени и/или III степени), висцеральное ожирение и/или абдоминальное ожирение.
Указанные выше эффекты наблюдаются и когда глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор ΌΡΡ IV вводят в комбинации, например одновременно, и когда их вводят поочередно, например последовательно в отдельных препаратах.
Следует понимать, что количество фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, вводимое пациенту и необходимое для лечения или профилактики, предлагаемой в настоящем изобретении, будет меняться в зависимости от пути введения, типа и тяжести патологического состояния, для которого необходимо лечение или профилактика, возраста, массы тела и состояния пациента, принимающихся одновременно лекарственных средств и в конечном счете от решения лечащего врача. Однако обычно глюкопиранозилзамещенное производное бензола, предлагаемое в настоящем изобрете
- 13 018608 нии, и ингибитор ΌΡΡ IV включают в фармацевтическую композицию или дозированную форму в количестве, достаточном для того, чтобы при их введении в комбинации или поочередно улучшался гликемический контроль у пациента, подвергающегося лечению.
Ниже указаны предпочтительные диапазоны количества глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора ΌΡΡ IV, использующиеся в фармацевтической композиции и способах и применениях, предлагаемых в настоящем изобретении. Эти диапазоны относятся к количествам, вводимым один раз в сутки взрослому пациенту, и их можно соответственно изменить в случае введения 2, 3, 4 или большего количества раз в сутки и в случае использования других путей введения и в соответствии с возрастом пациента.
В контексте настоящего изобретения, фармацевтическую композицию предпочтительно вводить перорально. Другие формы введения возможны и описаны ниже в настоящем изобретении. Дозированную форму, содержащую глюкопиранозилзамещенное производное бензола, предпочтительно вводить перорально. Путь введения ингибитора ΌΡΡ IV является пероральным и обычно хорошо известен.
Обычно количество глюкопиранозилзамещенного производного бензола в фармацевтической композиции и способах, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно в диапазоне от 1/5 до 1/1 от количества, обычно рекомендуемого для монотерапии с использованием указанного глюкопиранозилзамещенного производного бензола. При комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно использовать меньшие дозы конкретного глюкопиранозилзамещенного производного бензола или конкретного ингибитора ΌΡΡ IV, применяющегося при монотерапии или применяющегося при обычной терапии и тем самым избегать возможной токсичности и неблагоприятных побочных эффектов, проявляющихся при использовании этих средств в виде монотерапии.
Количество глюкопиранозилзамещенного производного бензола предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 200 мг, еще более предпочтительно от 1 до 100 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 50 мг в сутки для человека, например, обладающего массой тела, равной примерно 70 кг. Предпочтительным является пероральное введение. Поэтому фармацевтическая композиция может содержать указанные выше в настоящем изобретении количества при введении один раз в сутки и от 0,25 до 100 мг, еще более предпочтительно от 0,5 до 50 мг, наиболее предпочтительно от 2,5 до 25 мг при введении два раза в сутки. Конкретные дозы (например, в одной таблетке или капсуле) составляют, например, 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг глюкопиранозилзамещенного производного бензола.
Обычно количество ингибитора ΌΡΡ IV в фармацевтической композиции и способах, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 от количества, обычно рекомендуемого для монотерапии с использованием указанного ингибитора ΌΡΡ IV.
Необходимая доза ингибитора ΌΡΡ IV обычно составляет от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 50 мг, или от 0,5 до 10 мг при пероральном введении, более предпочтительно от 2,5 до 10 мг, или от 1 до 5 мг, в каждом случае от 1 до 4 раз в сутки. Таким образом, необходимая доза соединения 1-[(4метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(В)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина при пероральном введении составляет от 0,5 до 10 мг для одного пациента в сутки, предпочтительно от 2,5 до 10 мг для одного пациента в сутки (более предпочтительно от 5 до 10 мг для одного пациента в сутки) или от 1 до 5 мг для одного пациента в сутки.
Дозированная форма, приготовленная из фармацевтической композиции, содержащей ингибитор ΌΡΡ IV, указанный в настоящем изобретении, содержит активный ингредиент в диапазоне доз, составляющем 0,1-100 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг. Таким образом, конкретные дозы соединения 1-[(4метилхиназолин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8 -(3 -(В) -аминопиперидин-1 -ил)ксантина равны 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг, его более предпочтительные дозы равны 1, 2,5 и 5 мг.
Количество глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора ΌΡΡ IV в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, соответствует диапазонам доз, указанным выше в настоящем изобретении. Например, фармацевтическая композиция содержит от 5 до 50 мг глюкопиранозилзамещенного производного бензола и от 0,5 до 10 мг соединения 1-[(4-метилхиназолин2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(В)-аминопиперидин-1 -ил)ксантина.
В способах и применениях, предлагаемых в настоящем изобретении, глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор ΌΡΡ IV вводят в комбинации или поочередно. Термин введение в комбинации означает, что оба активных ингредиента вводят в один и тот же момент времени, т.е. одновременно или, в основном, в один и тот же момент времени. Термин введение поочередно означает, что сначала вводят первый активный ингредиент и через некоторый период времени вводят второй активный ингредиент, т.е. оба активных ингредиента вводят последовательно. Период времени может находиться в диапазоне от 30 мин до 12 ч. Введение, которое проводится в комбинации или поочередно, может проводиться один, два, три или четыре раза в сутки.
При введении глюкопиранозилзамещенного производного бензола в комбинации с ингибитором ΌΡΡ IV оба активных ингредиента могут находиться в одной дозированной форме, например в таблетке или капсуле, или каждый активный ингредиент может находиться в отдельной дозированной форме, например в двух разных или одинаковых дозированных формах.
При введении поочередно каждый из активных ингредиентов находится в отдельной дозированной
- 14 018608 форме, например в двух разных или одинаковых дозированных формах.
Поэтому фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может представлять собой единичные дозированные формы, которые содержат и глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор ΌΡΡ IV, а также отдельные дозированные формы, в которых одна дозированная форма содержит глюкопиранозилзамещенное производное бензола, а другая дозированная форма содержит ингибитор ΌΡΡ IV.
Может оказаться, что один активный ингредиент необходимо вводить чаще, например два раза в сутки, чем другой активный ингредиент, который, например, необходимо вводить один раз в сутки. Поэтому термин введение в комбинации или поочередно также включает схему введения, при которой сначала оба активных ингредиента вводят в комбинации или поочередно и через некоторый период времени повторно вводят только один активный ингредиент, или наоборот.
Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые представляют собой разные дозированные формы, в которых одна дозированная форма содержит глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор ΌΡΡ IV и другая дозированная форма содержит или глюкопиранозилзамещенное производное бензола, или ингибитор ΌΡΡ IV.
Фармацевтическая композиция, которая представляет собой разные дозированные формы или несколько дозированных форм, предпочтительно в виде набора компонентов, применима для комбинированной терапии, поскольку она соответствует индивидуальным терапевтическим требованиям пациента.
Предпочтительный набор компонентов включает:
(a) первый компонент, содержащий дозированную форму, включающую глюкопиранозилзамещенное производное бензола и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (b) второй компонент, содержащий дозированную форму, включающую ингибитор ΌΡΡ IV и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Предложенная фармацевтическая композиция может находиться в виде изделия, содержащего фармацевтическую композицию, находящуюся в виде отдельных дозированных форм, предлагаемых в настоящем изобретении, и этикетку или листок-вкладыш, содержащий инструкции о том, что отдельные дозированные формы следует вводить в комбинации или поочередно.
Также предложенная фармацевтическая композиция может находиться в виде изделия, содержащего лекарственный препарат, который включает глюкопиранозилзамещенное производное бензола, предлагаемое в настоящем изобретении, и этикетку или листок-вкладыш, содержащий инструкции о том, что лекарственный препарат можно или следует вводить в комбинации или поочередно с лекарственным препаратом, включающим ингибитор ΌΡΡ IV, предлагаемый в настоящем изобретении.
Кроме того, предложенная фармацевтическая композиция может находиться в виде изделия, содержащего лекарственный препарат, который включает ингибитор ΌΡΡ IV, предлагаемый в настоящем изобретении, и этикетку или листок-вкладыш, содержащий инструкции о том, что лекарственный препарат можно или следует вводить в комбинации или поочередно с лекарственным препаратом, включающим глюкопиранозилзамещенное производное бензола, предлагаемое в настоящем изобретении.
Необходимая доза фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для удобства может содержаться в разовой дозе, вводимой один раз в сутки, или в разделенных дозах, вводимых через подходящие промежутки времени, например, в виде двух, трех или большего количества доз в сутки.
Фармацевтическую композицию можно приготовить для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), чрескожного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения в жидкой или твердой форме или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания. Препараты, если это является подходящим, с удобством могут содержаться в отдельных дозированных формах и из можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в области фармацевтики. Все методики включают стадию объединения активного соединения с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с теми и другими и последующее, если это необходимо, формование продукта в соответствующий препарат.
Фармацевтическую композицию можно приготовить в виде таблеток, гранул, мелких гранул, порошков, капсул, каплет, мягких капсул, пилюль, растворов для перорального введения, сиропов, сухих препаратов для приготовления сиропов, жевательных таблеток, пастилок, шипучих таблеток, капель, суспензий, быстрорастворимых таблеток, быстродиспергирующихся таблеток для перорального введения и т.п.
Фармацевтическая композиция и дозированные формы предпочтительно содержат один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами препарата и безвредны для реципиента.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, обычно могут находиться в виде отдельных единиц, таких как капсулы, включая капсулы из твердого желатина, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора, суспензии или в виде эмульсии, например, в виде сиропов, эликсиров или самоэмульгирующихся систем доставки. Активные ингредиенты также могут представлять собой болюс,
- 15 018608 электуарий или пасту. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные инертные наполнители, такие как связующие, наполнители, смазывающие вещества, вещества, обеспечивающие распадаемость, или смачивающие реагенты. Таблетки могут содержать покрытие, нанесенное по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут представлять собой, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры или могут представлять собой сухой продукт, предназначенный для восстановления водой или другим подходящим разбавителем перед его использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные разбавители (которые могут включать пищевые масла) или консерванты.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, также можно приготовить для парентерального введения (например, путем инъекции, например инъекции ударной дозы средства или непрерывного вливания) и можно приготовить в виде разовой дозированной формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, предназначенных для вливания контейнерах небольшого объема или содержащих множество доз контейнерах с прибавленным консервантом. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, и могут содержать применяющиеся при изготовлении композиций вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразном виде, полученном асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например стерильной апирогенной воды.
Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, в которых носитель является твердым, наиболее предпочтительно готовить в виде разовых суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао и другие вещества, обычно применяющиеся в данной области техники, и суппозитории обычно можно приготовить путем смешивания активного компонента (компонентов) с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением и формованием.
Фармацевтические композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются благоприятными эффектами при лечении или предупреждении заболеваний и патологических состояний, описанных выше в настоящем изобретении по сравнению с фармацевтическими композициями и способами, которые включают только один из двух активных ингредиентов. Благоприятные эффекты можно обнаружить, например, в отношение эффективности, величины дозы, частоты введения, фармакодинамических характеристик, фармакокинетических характеристик, по меньшей частоте побочных эффектов и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники.
Методики получения глюкопиранозилзамещенных производных бензола, предлагаемых в настоящем изобретении, известны специалисту в данной области техники. Их можно эффективно получить с помощью методик синтеза, описанных в литературе, в частности в \УО 01/27128, \УО 03/099836, \УО 2005/092877, \\'О 2006/034489, \\'О 2006/064033, \\'О 2007/025943 и \\'О 2007/031548. Эффективные способы синтеза соединения 1-хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил] бензола описаны в \\'О 2005/092877 (см. примеры 2 и 3), \\'О 2006/117360, \\'О 2006/117359 и \\'О 2006/120208.
Способы синтеза ингибитора ΌΡΡ IV известны специалисту в данной области техники. Ингибитор ΌΡΡ IV можно эффективно получить способами синтеза, описанными в литературе, например, как описано в \\'О 2002/068420, \\'О 2004/018468, \\'О 2005/085246, \\'О 2006/029769, \\'О 2006/048427, \\'О 2004/050658, \\'О 2005/110999, \\'О 2006/068163, \\'О 2007/071738 или \\'О 2008/017670.
Полиморфные кристаллические модификации и композиции ингибитора ΌΡΡ IV раскрыты в \УО 2007/054201 и \УО 2007/128724 соответственно, раскрытие которых во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Ингибитор ΌΡΡ IV может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, серная кислота, и фосфорная кислота; соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, и глутаминовая кислота, и соли органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Соли можно получить путем объединения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и кислоты в подходящих количестве и соотношении в растворителе. Их также можно получить из других солей путем обмена катиона или аниона.
Глюкопиранозилзамещенное производное бензола и/или ингибитор ΌΡΡ IV или его фармацевтически приемлемая соль могут находиться в форме сольвата, такого как гидрат, или в форме аддукта со спиртом.
Любые из указанных выше комбинаций и способов, входящих в объем настоящего изобретения, можно исследовать с помощью экспериментальных моделей на животных, известных в данной области техники. Ниже описаны экспериментальные исследования ίη νίνο, которые применимы для оценки соот
- 16 018608 ветствующих фармакологических характеристик фармацевтических композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении.
Фармацевтические композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно исследовать с использованием животных, у которых генетически вызвана гиперинсулинемия или диабет, таких как мыши йЬ/йЬ, мыши оЬ/оЬ, страдающие ожирением крысы 2искег (Га/Га) или страдающие диабетом и ожирением крысы 2искег (ΖΌΡ). Кроме того, их можно исследовать с использованием животных, у которых экспериментально вызван диабет, таких как крысы НаηV^8ίа^ или 8ргадие Ба\\!еу, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно исследовать после однократного введения глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора БРР IV по отдельности и в комбинации с пероральным исследованием переносимости глюкозы с помощью экспериментальных моделей на животных, описанных выше в настоящем изобретении. Изменение концентрации глюкозы в крови в зависимости от времени исследуют после перорального введения глюкозы животным, голодавшим течение ночи. По данным об уменьшении пиковых значений концентрации глюкозы и уменьшении ППК (площадь под кривой) для глюкозы комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, значительно уменьшают концентрацию глюкозы по сравнению с каждым типом монотерапии. Кроме того, после введения нескольких доз глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора БРР IV по отдельности и в сочетании с экспериментальными моделями на животных, описанными выше в настоящем изобретении, влияние на гликемический контроль можно исследовать путем измерения концентрации НЬА1с в крови. Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, значительно уменьшают концентрации НЬА1с по сравнению с каждым типом монотерапии.
Возможное снижение дозы глюкопиранозилзамещенного производного бензола, или ингибитора БРР IV, или обеих активных ингредиентов можно исследовать по влиянию на гликемический контроль меньших доз при использовании комбинаций и типов монотерапии с помощью экспериментальных моделей на животных, описанных выше в настоящем изобретении. Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, при меньших дозах значительно улучшают гликемический контроль по сравнению с лечением посредством плацебо, тогда как разные типы монотерапии к этому не приводят.
Меньшую зависимость от инсулина в случае лечения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно продемонстрировать после однократного введения при пероральном исследовании переносимости глюкозы с помощью экспериментальных моделей на животных, описанных выше в настоящем изобретении. Изменение концентрации инсулина в плазме в зависимости от времени исследуют после перорального введения глюкозы животным, голодавшим течение ночи. Глюкопиранозилзамещенное производное бензола в комбинации с ингибитором БРР IV приводит к меньшим пиковым значениям концентрации инсулина или ППК инсулина при меньшей концентрации глюкозы в крови, чем при использовании только ингибитора БРР IV.
Увеличение концентрации активного СЬР-1 с помощью лечения, предлагаемого в настоящем изобретении, после введения одной или нескольких доз можно определить путем измерения этих концентраций в плазме с помощью экспериментальных моделей на животных, описанных выше в настоящем изобретении, в состоянии натощак или после приема пищи. Аналогичным образом, при таких же условиях можно определить уменьшение концентрации глюкагона в плазме. Глюкопиранозилзамещенное производное бензола в комбинации с ингибитором БРР IV приводит к более значительным концентрациям активного СЬР-1 и меньшим концентрациям глюкагона, чем одно глюкопиранозилзамещенное производное бензола.
Лучшее влияние комбинации глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора БРР IV, предлагаемого в настоящем изобретении, чем только одного глюкопиранозилзамещенного производного бензола на регенерацию и неогенез β-клеток панкреатических островков можно определить после введения нескольких доз с помощью экспериментальных моделей на животных, описанных выше в настоящем изобретении, путем измерения увеличения содержания инсулина, выработанного поджелудочной железой, или путем измерения увеличения массы β-клеток панкреатических островков с помощью морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или путем измерения стимулированной глюкозой усиленной выработки инсулина в изолированных панкреатических островках.
В тексте выше и ниже атомы Н гидроксигрупп указаны в структурных формулах не во всех случаях. Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений. Термины комнатная температура и температура окружающей среды используются как взаимозаменяемые и означают температуру, равную примерно 20°С. Используют следующие аббревиатуры:
!Ви - трет-бутил;
йЬа - дибензилиденацетон;
ДМФ - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
- 17 018608
ΝΜΡ - Ы-метил-2-пирролидон; ТГФ - тетрагидрофуран.
Получение исходных веществ
Пример I. 2-Бром-5-йод-4-метилбензойная кислота.
к охлажденному льдом раствору 2-бром-4Ν-Йодсукцинимид (19,1 г) порциями добавляют метилбензойной кислоты (18,4 г) в серной кислоте (20 мл). Полученную смесь перемешивают при 5-10°С в течение 3 ч, затем ее в течение ночи нагревают до комнатной температуры. Затем смесь выливают на дробленый лед и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывают 10% водным раствором №1282О3 (2х), водой (3х) и рассолом (1х). Послу сушки (Мд§О4) органический растворитель выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество переносят в воду и полученную суспензию перемешивают при 70°С в течение 5 мин. Нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием и сушат и получают искомый продукт. Выход: 27,2 г (96% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР- (ионизация электрораспылением)): т/ζ = 339/341 (Вг) [Μ-Н]-.
Приведенное ниже соединение можно получить по аналогии с примером I.
(1) (2-Бром-5-йод-4-метоксифенил)-(4-этилфенил)-метанон
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 445/447 (Вг) [М+Н]+.
Исходное вещество (2-бром-4-метоксифенил)-(4-этилфенил)метанон получают так, как описано в примерах II и III.
Пример II. (2-Бром-5-йодфенил)-(4-этилфенил)метанон.
Оксалилхлорид (9,5 мл) добавляют к раствору 2-бром-5-йодбензойной кислоты (25,0 г) в дихлорметане (50 мл). Добавляют несколько капель ДМФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в дихлорметан (50 мл) и этилбензол (23 мл). Полученный раствор охлаждают в бане со льдом и порциями добавляют трихлорид алюминия (12,5 г). Затем охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После израсходования промежуточного замещенного бензоилхлорида реакционную смесь выливают на дробленый лед и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы последовательно промывают 1М раствором хлористо-водородной кислоты, 1М раствором гидроксида калия и рассолом. Органическую фазу сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют при пониженном давлении и получают продукт в виде масла, которое при выдерживании кристаллизуется. Выход: 30,8 г (97% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 415/417 (Вг) [М+Н]+.
Приведенные ниже соединения можно получить по аналогии с примером II.
(1) (2-Бром-5-йод-4-метилфенил)-(4-этилфенил)метанон
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 429/431 (Вг) [М+Н]+.
(2) (2-Бром-4-фторфенил)-(4-этилфенил)метанон
- 18 018608
Вг О
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 307/309 (Вг) [М+Н]+ .
Пример III. (2-Бром-4-метоксифенил)-(4-этилфенил)метанон.
Метоксид натрия (10,5 г) порциями добавляют к (2-бром-4-фторфенил)-(4-этилфенил)метанону (43,0 г), растворенному в ДМФ (200 мл). Раствор перемешивают в течение ночи, затем добавляют еще одну порцию метоксида натрия (5,5 г). После перемешивания в течение еще 3 ч добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (сульфат натрия), растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат 20:1 —>9:1). Выход: 33,7 г (75% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 319/321 (Вг) [М+Н]+.
Пример IV. 4-Бром-3-(4-этилбензил)-1-йодбензол.
Вг
Раствор (2-бром-5-йодфенил)-(4-этилфенил)метанона (32 г) и триэтилсилана (50 мл) в дихлорметане (30 мл) и ацетонитриле (100 мл) охлаждают в бане со льдом. Затем в течение 5 мин по каплям добавляют диэтилэфират трифторида бора (20 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор нагревают до 4550°С и перемешивают при этой же температуре в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют 4М водный раствор КОН и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 2М раствором гидроксида калия и рассолом и затем сушат (сульфат натрия). После выпаривания растворителя остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этил ацетат 1:0—9:1). Выход: 21 г (68% от теоретического).
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 418/420 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+.
Приведенные ниже соединения можно получить по аналогии с примером IV.
(1) 4-Бром-5-(4-этилбензил)-1-йод-2-метилбензол
Вг
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 432/434 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+. (2) 4-Бром-5-(4-этилбензил)-1-йод-2-метоксибензол
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 448/450 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+ .
Пример V. 1-Бром-4-циано-3-метокси-5-(4-этилбензил)бензол.
- 19 018608
В колбу, снабженную мешалкой и содержащую сухой ΝΜΡ (40 мл), добавляют КО1Ви (11,8 г) и охлаждают до -10°С в атмосфере аргона. Добавляют раствор этил-(4-этилфенил)ацетата (10,1 г) и 1-бром-4циано-3,5-дифторбензола (11,5 г) в ΝΜΡ (40 мл) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 10°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют метанол (50 мл) и 1М водный раствор гидроксида натрия (39 мл) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Затем добавляют 4М водный раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение еще 1 ч. Метанольную фракцию выпаривают, к остатку добавляют воду (200 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты дважды промывают водой, дважды рассолом и сушат (Мд8О4). Растворитель выпаривают и остаток промывают метанолом. Нерастворимый остаток отделяют фильтрованием, сушат и получают белый продукт. Выход: 10,0 г (58% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 330/332 (Вг) [М+Н]+ .
Пример VI. 4-Бром-3-хлорметил-1-йодбензол.
Тионилхлорид (13 мл) добавляют к суспензии 4-бром-3-гидроксиметил-1-йодбензола (47,0 г) в дихлорметане (100 мл), содержащей ДМФ (0,1 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Затем растворитель и избыток реагента удаляют при пониженном давлении. Остаток растирают с метанолом и сушат. Выход: 41,0 г (82% от теоретического).
Пример VII. 4-Бром-1-йод-3-феноксиметилбензол.
Фенол (13 г), растворенный в 4М водном растворе КОН (60 мл), добавляют к 4-бром-3-хлорметил1-йодбензолу (41,0 г), растворенному в ацетоне (50 мл). Добавляют NаI (0,5 г) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (№128О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этил ацетат 19:1). Выход: 38,0 г (79% от теоретического).
Пример VIII. 1 -Бром-4-( 1 -метокси-И-глюкопираноз-1-ил)-2-(феноксиметил)бензол.
2М раствор ιΡγΜ^ΟΙ в ТГФ (11 мл) добавляют к сухому ЫС1 (0,47 г), суспендированному в ТГФ (11 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре до полного растворения ЫС1. Этот раствор по каплям добавляют к раствору 4-бром-1-йод-3-феноксиметилбензола (8,0 г) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденному до -60°С в атмосфере аргона. Полученный раствор нагревают до -40°С и затем добавляют 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкопиранон (10,7 г, чистота 90%) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученный раствор нагревают до -5°С в охлаждающей бане и перемешивают при этой же температуре в течение еще 30 мин. Добавляют водный раствор ΝΗ-φ'Ί и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (80 мл) и обрабатывают метансульфоновой кислотой (0,6 мл). После перемешивания реакционного раствора при 35-40°С в течение ночи раствор нейтрализуют твердым NаНСОз и метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водным раствором NаНСОз и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают и получают неочищенный продукт, который без дополнительной очистки вводят в реакцию восстановления.
Выход: 7,8 г (93% от теоретического).
Приведенные ниже соединения можно получить по аналогии с примером VIII.
(1) 1 -Бром-2-(4-этилбензил)-4-( 1 -метокси-Э-глюкопираноз-1 -ил)бензол
- 20 018608
Масс-спектр (ИЭР-): т/ζ = 511/513 (Вг) [М+НСОО]-.
(2) 1 -Бром-2-(4-этилбензил)-4-( 1 -метокси-О-глюкопираноз-1-ил)-5-метилбензол
использованием 2,3,4,6-тетра-О-бензил-ОАльтернативно, реакцию можно проводить глюкопиранона вместо 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкопиранона и получить аналог этого соединения, защищенный тетра-О-бензильной группой продукт присоединения. Бензильную группу можно удалить с помощью ВС13 в дихлорметане после восстановления аномерного центра.
(3) 1 -Бром-2-(4-этилбензил)-4-( 1 -метокси-Э-глюкопираноз-1 -ил)-5-метоксибензол
Пример IX. 6-(4-Этилбензил)-2-метокси-4-(1-метокси-О-глюкопираноз-1-ил)бензонитрил.
О
Охлажденный до -78°С 1,7М раствор 1ВиЬ1 в пентане (18,3 мл) по каплям добавляют к охлажденному до -78°С раствору 1-бром-4-циано-5-(4-этилбензил)-3-метоксибензола (5,0 г) в гексане (40 мл) и ТТФ (20 мл). Вместо 1ВиЫ также можно использовать пВиЫ или кВиЫ. После завершения добавления и перемешивания в течение еще 15 мин с помощью иглы для переноса добавляют охлажденный до -78°С раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкопиранона (90%, 7,9 г) в гексане (30 мл). Полученный раствор перемешивают при -70°С в течение 2 ч и затем медленно нагревают до -5°С. Реакцию останавливают 1% раствором уксусной кислоты в воде (100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом и сушат (сульфат натрия). После удаления растворителя остаток растворяют в метаноле (50 мл) и обрабатывают метансульфоновой кислотой (2,5 мл) для получения необходимой более стабильной аномерной связи. Раствор перемешивают при 50°С в течение ночи и затем нейтрализуют путем добавления твердого ИаНСО3. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток переносят в этилацетат. Органический раствор промывают водой и рассолом и сушат (сульфат натрия). После удаления растворителя неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^2:1). Выход: 0,5 г (7% от теоретического).
Альтернативно, реакцию можно проводить с использованием 2,3,4,6-тетра-О-бензил-Оглюкопиранона вместо 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкопиранона и получить аналог этого соединения, защищенный тетра-О-бензильной группой продукт присоединения. Бензильную группу можно удалить с помощью ВС13 в дихлорметане после восстановления аномерного центра.
Пример X. 1-Бром-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-И-глюкопираноз-1-ил)-2-(феноксиметил)бензол.
- 21 018608
О
Эфират трифторида бора (4,9 мл) добавляют к охлажденному до -20°С раствору 1-бром-4-(1метокси-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(феноксиметил)бензола (8,7 г) и триэтилсилана (9,1 мл) в дихлорметане (35 мл) и ацетонитриле (50 мл) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -10°С. Полученный раствор в течение 1,5 ч нагревают до 0°С и затем обрабатывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч, органический растворитель удаляют и остаток экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток переносят в дихлорметан (50 мл) и пиридин (9,4 мл) и к раствору последовательно добавляют уксусный ангидрид (9,3 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,5 г). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и затем разбавляют дихлорметаном. Этот раствор дважды промывают 1М раствором хлористо-водородной кислоты и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из этанола и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества.
Выход: 6,78 г (60% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 610/612 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+.
Приведенные ниже соединения можно получить по аналогии с примером X.
(1) 1-Бром-2-(4-этилбензил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)бензол
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 622/624 [Μ+ΝΗ4].
(2) 1-Бром-2-(4-этилбензил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-5-метоксибензол
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 652/654 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+.
(3) 6-(4-Этилбензил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-метоксибензонитрил
О
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 599 [Μ+ΝΗ4]+.
Восстановление 6-(4-этилбензил)-4-( 1 -метокси-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-метоксибензонитрила проводят по аналогии с описанной выше методикой.
(4) 1-Бром-2-(4-этилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-5-метилбензол
- 22 018608
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 468/470 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+.
Это соединение со свободными гидроксильными группами выделяют после завершения восстановления, проводимого по описанной выше методике.
Пример XI. 2-(Феноксиметил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-П-глюкопираноз-1-ил)бензонитрил.
Колбу, снабженную мешалкой и содержащую 1-бром-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопираноз1-ил)-2-(феноксиметил)бензол (5,4 г), цианид цинка (1,0 г), цинк (30 мг), Рб2(дибензилиденацетон)3-СНС13 (141 мг) и три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (111 мг), продувают аргоном. Затем добавляют дегазированный ΝΜΡ (12 мл), содержащий 0,1% воды (альтернативно, добавляют глюкозид, растворенный в ΝΜΡ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления этилацетатом смесь фильтруют и фильтрат промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход: 4,10 г (84% от теоретического).
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 557 [Μ+ΝΗ4]+.
Альтернативно, это соединение также можно получить по методикам, описанным в примерах XII и 3.
Пример XII. 2-(4-Этилбензил)-5-метокси-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)бензонитрил.
В колбе, снабженной мешалкой, 1-бром-2-(4-этилбензил)-5-метокси-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Оглюкопираноз-1-ил)бензол (1,6 г), цианид медиД) (0,56 г) и ΝΜΡ (10 мл) перемешивают при 215°С в течение 3 ч. Затем добавляют воду и осадок отделяют фильтрованием. Осадок растворяют в этилацетате (50 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат сушат (№28О4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этил ацетат 2:1 1:2).
Выход: 1,1 г (75% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 583 [Μ+ΝΗ4]+.
Это соединение также можно получить по методикам, описанным в примерах XI и 3.
Пример XIII. 2-Бромметил-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-бензонитрил.
О
33% Раствор бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте (15 мл) добавляют к раствору 2фенилоксиметил-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопираноз-1-ил)бензонитрила (0,71 г) и уксусного ангидрида (0,12 мл) в уксусной кислоте (10 мл). Полученный раствор перемешивают при 55°С в течение
- 23 018608 ч и затем охлаждают в бане со льдом. Реакционную смесь нейтрализуют охлажденным водным раствором карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в смесь этилацетат/циклогексан (1:5) и осадок отделяют фильтрованием и сушат при 50°С и получают продукт. Выход: 0,52 г (75% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 543/545 (Вг) [Μ+ΝΗ4]+ .
Пример XIV. 4-Циклопропилфенилбороновая кислота.
I ОН
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (14,5 мл) по каплям добавляют к охлажденному до -70°С раствору 1-бром-4-циклопропилбензола (5,92 г) в ТГФ (14 мл) и толуоле (50 мл). Полученный раствор перемешивают при -70°С в течение 30 мин, затем добавляют триизопропилборат (8,5 мл). Раствор нагревают до -20°С и затем обрабатывают 4М водным раствором хлористо-водородной кислоты (15,5 мл). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат (сульфат натрия). Растворитель выпаривают и остаток растирают со смесью эфира и циклогексана и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 2,92 г (60% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР-): т/ζ = 207 (С1) [Μ+НСОО]-.
Получение конечных соединений.
Пример (1). б-^-Этилбензил^-ф-О-глюкопираноз-Ьил^-метоксибензонитрил.
Водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл, 1 моль/л) добавляют к 6-(4-этилбензил)-4-(2,3,4,6-тетраО-ацетил-β-^-глюкопираноз-1-ил)-2-метоксибензонитрилу (0,16 г), растворенному в метаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нейтрализуют раствором хлористо-водородной кислоты (1 моль/л). После удаления органических растворителей остаток разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (сульфат натрия) и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0—8:1). Выход: 65 мг (57% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 431 [Μ+ΝΗ4]+.
Приведенное ниже соединение получают по аналогии с примером 1.
Пример (2). З-О-Этилбензил^-ф-О-глюкопиранозЭ-илЕ.э-метоксибензонитрил.
Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 431 [Μ+ΝΗ4]+.
Пример (3). ЬЦиано^-^-этилбензил^-ф-Э-глюкопираноз-Ьил^-метилбензол.
Сосуд для микроволновой печи, снабженный мешалкой и содержащий 1-бром-2-(4-этилбензил)-4ф-О-глюкопираноз-1-ил)-5-метилбензол (0,40 г), Νί(ί.’Ν)2 (0,10 г) и ΝΜΡ (4 мл), продувают аргоном и нагревают в микроволновой печи при 220°С в течение 1 ч. Затем добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (сульфат натрия) и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматогра
- 24 018608 фия) с обращенной фазой (УМС С18, ацетонитрил/вода). Выход: 0,30 г (85% от теоретического). Массспектр (ИЭР+): т/ζ = 415 [Μ+ΝΗ4]+.
Пример (4). 2-(4-Этилбензил)-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-5-гидроксибензонитрил.
ОН
Смесь 2-(4-этилбензил)-5-метокси-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)бензонитрила (0,80 г) и пиридинийгидрохлорида (9,0 г) нагревают при 215°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют воду и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (10 мл) и обрабатывают 4М водным раствором ΝηΟΗ (2,2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем подкисляют раствором хлористоводородной кислоты (4 моль/л). После удаления органических растворителей остаток экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты сушат (сульфат натрия) и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (УМС С18, ацетонитрил/вода).
Выход: 0,25 г (46% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР-): т/ζ = 398 [М-Н]-.
Пример (5). 2-(4-Этилбензил)-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)бензонитрил.
В колбу помещают стержень для магнитной мешалки, цинк (10 мг), цианид цинка (0,12 г), Рб2(бЬа)3-СНС13 (42 мг) и три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (26 мг) и ее заполняют аргоном. Затем добавляют 1-бром-2-(4-этилбензил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)бензол (1,0 г), растворенный в дегазированном ΝΜΡ, содержащим 0,1% воды (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляют этилацетат, полученную смесь фильтруют и фильтрат промывают водным раствором NаΗСΟз. После сушки (сульфат натрия) органического растворителя растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле (10 мл). Добавляют 4М водный раствор гидроксида калия (2 мл) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор нейтрализуют 1М раствором хлористо-водородной кислоты и метанол выпаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^4:1). Выход: 0,51 г (81% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 401 [Μ+ΝΗ4]+.
Пример (6). 2-(4-Циклопропилбензил)-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)бензонитрил
В колбу, заполненную аргоном, помещают мешалку, 2-бромметил-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Оглюкопираноз-1-ил)бензонитрил (1,78 г), 4-циклопропилфенилбороновую кислоту (1,00 г), карбонат калия (1,85 г) и смесь 3:1 дегазированного ацетона и воды (22 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем ее охлаждают в бане со льдом. Затем добавляют дихлорид палладия (30 мг) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (20 мл) и обрабатывают 4М водным раствором гидроксида калия (3,8 мл). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем нейтрализуют 1М раствором хлористо-водородной кислоты. Метанол выпаривают и остаток разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^8:1). Выход: 0,91 г (76% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР+): т/ζ = 413 [Μ+ΝΗ4]+.
- 25 018608
Пример (7). 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинилбензил)бензол.
Соединение (7) с успехом можно получить по методике получения соединения примера 12, описанной в публикации \УО 2005/092877.
Пример (8). 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол.
Соединение (8) с успехом можно получить по методике получения соединения примера 2, описанной в публикации \УО 2005/092877.
Пример (9). 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол.
Соединение (9) с успехом можно получить по методике получения соединения примера 3, описанной в публикации \УО 2005/092877.
Пример (10). 1 -Метил-2-[4-((К)-тетрагидрофуран-3 -илокси)бензил] -4-(в-Э-глюкопираноз-1 ил)бензол.
Соединение (10) с успехом можно получить по методике получения соединения примера 2, описанной в публикации \УО 2006/064033.
Пример (11). 1-Метил-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-бензил]-4-(в-О-глюкопираноз-1ил)бензол.
Соединение (10) с успехом можно получить по методике получения соединения примера 3, описанной в публикации \УО 2006/064033.
Фармакологические исследования
В приведенных ниже примерах продемонстрировано благоприятное влияние на гликемический контроль комбинации глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора ΌΡΡ IV, предлагаемого в настоящем изобретении, по сравнению с соответствующими типами монотерапии. Все экспериментальные методики, в которых используются лабораторные животные, рассмотрены Федеральным комитетом по этике и утверждены государственными органами.
Пример 1.
В первом примере пероральное исследование переносимости глюкозы проводят на голодавших в течение ночи 9-недельных страдающих диабетом и ожирением самцах крыс 2искег (ΖΌΕ) (ΖΌΕ/ΟγΙЬер/3). Пробу крови до введения дозы берут из хвоста. Концентрацию глюкозы в крови измеряют глюкометром и животных случайным образом делят на группы по определению концентрации глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем животным один раз перорально вводят или только разбавитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 3 мМ НС1 и 0,015% ΡοΙνδοιΕαΙ 80), или разбавитель, со
- 26 018608 держащий или глюкопиранозилзамещенное производное бензола, или ингибитор ΌΡΡ IV, или комбинацию глюкопиранозилзамещенного производного бензола с ингибитором ΌΡΡ IV. Животным перорально вводят глюкозу (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Концентрацию глюкозы в крови измеряют в пробе, взятой из хвоста, через 30, 60, 90, 120 и 180 мин после введения глюкозы. Изменение концентрации глюкозы количественно определяют путем расчета по ППК глюкозы. Данные приводят в виде (среднее значение) ±СПС (стандартная погрешность среднего значения). Для статистического сопоставления данных для контрольной и активной группы используют двусторонний неспаренный ΐ-критерий Стьюдента.
Результаты приведены на фиг. 1. Соединение А представляет собой ингибитор ΌΡΡ IV 1-[(4метилхиназолин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8-(3 -(К) -аминопиперидин-1 -ил)ксантин при дозе, равной 1 мг/кг. Соединение В представляет собой глюкопиранозилзамещенное производное бензола (9), т.е. 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, при дозе, равной 3 мг/кг. Комбинация А+В представляет собой комбинацию указанного ингибитора ΌΡΡ IV и указанного глюкопиранозилзамещенного производного бензола при таких же дозах. Значения р по сравнению с контролем указаны значками над столбцами. Значения р для комбинации по сравнению с разными типами монотерапии указаны под чертежом (*, р<0,05; **, р<0,01; ***, р<0,001). Ингибитор ΌΡΡ IV уменьшает концентрацию глюкозы на 56%, глюкопиранозилзамещенное производное бензола уменьшает концентрацию глюкозы на 51%. Комбинация уменьшает концентрацию глюкозы при пероральном исследовании переносимости глюкозы на 84%, и это уменьшение ППК глюкозы статистически значимо по сравнению с каждым типом монотерапии.
Пример 2.
Во втором примере пероральное исследование переносимости глюкозы проводят на голодавших течение ночи самцах крыс 8ргадие Оа\\!су (Οτ1:ΟΌ(8Ό)), обладающих массой тела, равной примерно 200 г. Пробу крови до введения дозы берут из хвоста. Концентрацию глюкозы в крови измеряют глюкометром и животных случайным образом делят на группы по определению концентрации глюкозы в крови (п= 5/группа). Затем животным один раз перорально вводят или только разбавитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 0,015% Бо^узогЬа! 80) или разбавитель, содержащий или глюкопиранозилзамещенное производное бензола, или ингибитор ΌΡΡ IV, или комбинацию глюкопиранозилзамещенного производного бензола с ингибитором ΌΡΡ IV. Животным перорально вводят глюкозу (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Концентрацию глюкозы в крови измеряют в пробе, взятой из хвоста, через 30, 60, 90 и 120 мин. Изменение концентрации глюкозы количественно определяют путем расчета по ППК глюкозы. Данные приводят в виде (среднее значение) ± СПС. Статистическое сопоставление проводят с помощью ΐ-критерия Стьюдента.
Результаты приведены на фиг. 2. Соединение А представляет собой глюкопиранозилзамещенное производное бензола (9), т.е. 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол, вводимое в дозе, равной 3 мг/кг. Ингибитор ΌΡΡ IV саксаглиптин вводят в дозе, равной 0,3 мг/кг. В комбинации глюкопиранозилзамещенное производное бензола и саксаглиптин вводят вместе в одинаковых дозах, как и при соответствующих типах монотерапии. Значения р по сравнению с контролем указаны значками над столбцами (*, р<0,05). Глюкопиранозилзамещенное производное бензола и саксаглиптин уменьшают концентрацию глюкозы на 21 и 12% соответственно, хотя для этих не страдающих диабетом животных уменьшение не является статистически значимым. Комбинация уменьшает концентрацию глюкозы при пероральном исследовании переносимости глюкозы на 50%, и это уменьшение ППК глюкозы статистически значимо.
Пример 3.
В третьем примере используют те же условия проведения эксперимента, что и во втором примере, описанном выше в настоящем изобретении. Глюкопиранозилзамещенное производное бензола (9), т.е. 1хлор-4-(3-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, вводят в дозе, равной 3 мг/кг. Ингибитор ΌΡΡ IV ситаглиптин вводят в дозе, равной 10 мг/кг. В комбинации глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ситаглиптин вводят вместе в одинаковых дозах, как и при соответствующих типах монотерапии. Результаты приведены на фиг. 3, на которой соединение А представляет собой указанное глюкопиранозилзамещенное производное бензола (9). Значения р по сравнению с контролем указаны значками над столбцами (*, р<0,05). Глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ситаглиптин уменьшают концентрацию глюкозы на 21 и 16% соответственно, хотя для этих не страдающих диабетом животных уменьшение не является статистически значимым. Комбинация уменьшает концентрацию глюкозы при пероральном исследовании переносимости глюкозы на 51%, и это уменьшение ППК глюкозы статистически значимо.
Примеры препаратов.
Приведенные ниже примеры препаратов, которые можно приготовить по методикам, аналогичным известным в данной области техники, предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без его ограничения этими примерами. Термин активное вещество означает одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, т.е. означает глюкопиранозилзамещенное производ
- 27 018608 ное бензола, предлагаемое в настоящем изобретении, или ингибитор ΌΡΡ IV, предлагаемый в настоящем изобретении, или комбинацию указанного глюкопиранозилзамещенного производного бензола с указанным ингибитором ΌΡΡ IV.
Пример 1. Ампула с сухим веществом, содержащая 75 мг активного соединения в 10 мл.
Состав.
Активное соединение 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций до 10,0 мл
Приготовление.
Активное соединение и маннит растворяют в воде. После расфасовки раствор сушат вымораживанием. Для получения готового для инъекций раствора продукт растворяют в воде.
Пример 2. Ампула с сухим веществом, содержащая 35 мг активного соединения в 2 мл.
Состав.
Активное соединение 35,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций до 2,0 мл
Приготовление.
Активное соединение и маннит растворяют в воде. После расфасовки раствор сушат вымораживанием. Для получения готового для инъекций раствора продукт растворяют в воде.
Пример 3. Таблетка, содержащая 50 мг активного соединения.
Состав.
(1) Активное соединение 50,0 мг
(2)Лактоза 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг
215,0 мг
Приготовление.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора компонента (4). К высушенному гранулированному веществу добавляют компонент (5). Из этой смеси прессованием готовят плоские таблетки с фаской с обеих сторон, с разделительной насечкой с одной стороны. Диаметр таблеток 9 мм.
Пример 4. Таблетка, содержащая 350 мг активного соединения.
Состав.
(1) Активное соединение 350,0 мг
(2)Лактоза 136,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 80,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 30,0 мг
(5) Стеарат магния 4,0 мг
600,0 мг
Приготовление.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора компонента (4). К высушенному гранулированному веществу прибавляют компонент (5). Из этой смеси прессованием готовят плоские таблетки с фаской с обеих сторон с разделительной насечкой с одной стороны. Диаметр таблеток 12 мм.
Пример 5. Капсулы, содержащие 50 мг активного соединения.
Состав.
(1) Активное соединение 50,0 мг
(2) Высушенный кукурузный крахмал 58,0 мг
(3) Порошкообразная лактоза 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Приготовление.
- 28 018608
Компонент (1) растирают с компонентом (3). Эту растертую смесь при энергичном перемешивании прибавляют к смеси компонентов (2) и (4).
На машине для заполнения капсул эту порошкообразную смесь расфасовывают в капсулы из твердого желатина размера 3.
Пример 6. Капсулы, содержащие 350 мг активного соединения.
Состав.
(1) Активное соединение 350,0 мг
(2) Сухой кукурузный крахмал 46,0 мг
(3) Порошкообразная лактоза 30,0 мг
(4) Стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Приготовление.
Компонент (1) растирают с компонентом (3). Эту растертую смесь при энергичном перемешивании прибавляют к смеси компонентов (2) и (4). На машине для заполнения капсул эту порошкообразную смесь расфасовывают в капсулы из твердого желатина размера 0.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая глюкопиранозилзамещенное производное бензола 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в комбинации с ингибитором ΌΡΡ IV 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)аминопиперидин-1-ил)ксантином или его фармацевтически приемлемой солью.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция пригодна для комбинированного, или одновременного, или последовательного применения глюкопиранозилзамещенного производного бензола и ингибитора ΌΡΡ IV.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор ΌΡΡ IV содержатся в одной дозированной форме.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор ΌΡΡ IV содержатся каждый в отдельной дозированной форме.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой твердую форму, пригодную для перорального введения.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, включающая от 5 до 50 мг глюкопиранозилзамещенного производного бензола.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, включающая от 2,5 до 25 мг глюкопиранозилзамещенного производного бензола.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, включающая 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг глюкопиранозилзамещенного производного бензола.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, включающая от 0,5 до 10 мг ингибитора ΌΡΡ IV.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, включающая 1, 2,5 или 5 мг ингибитора ΌΡΡ IV.
  11. 11. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-10 для предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, нарушенную концентрацию глюкозы в крови натощак, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение и метаболический синдром; или улучшения гликемического контроля и/или снижения концентрации глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с; или предупреждения, замедления, задержки или обращения прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы, нарушенной концентрации глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома к сахарному диабету типа 2; или предупреждения, замедления прогрессирования, задержки или лечения патологического состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения сахарного диабета, такие как катаракты, и заболевания капилляров и крупных сосудов, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, артериосклероз, инфаркт миокарда, удар и окклюзионное поражение периферических артерий; или снижения массы тела или предупреждения увеличения массы тела, или облегчения снижения массы тела; или предупреждения, замедления, задержки или лечения дегенерации β-клеток панкреатических ост
    - 29 018608 ровков, и/или ухудшения функционирования β-клеток панкреатических островков, и/или улучшения и/или восстановления функционирования β-клеток панкреатических островков, и/или восстановления функционирования секреции инсулина поджелудочной железой; или предупреждения, замедления, задержки или лечения заболеваний или патологических состояний, которые считают зависящими от аномального накопления жира в печени; или поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину, и/или лечения или предупреждения гиперинсулинемии, и/или резистентности к инсулину;
    у нуждающегося в этом пациента.
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что глюкопиранозилзамещенное производное бензола вводят в комбинации или поочередно с ингибитором ΌΡΡ IV.
  13. 13. Применение по п.11 или 12, где пациентом является индивидуум, у которого диагностировано одно или более патологических состояний, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела, ожирение, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение.
  14. 14. Применение по п.11 или 12, где пациентом является индивидуум, у которого проявляется одно, два или более следующих состояний:
    (a) концентрация глюкозы в крови или концентрация глюкозы в сыворотке натощак равна более 110 мг/дл, в особенности более 125 мг/дл;
    (b) концентрация глюкозы в плазме после приема пищи больше или равна 140 мг/дл;
    (c) концентрация НЬА1с больше или равна 6,5%, в особенности больше или равна 8,0%.
  15. 15. Применение по п.11 или 12, где пациентом является индивидуум, у которого проявляется одно, два, три или более следующих состояний:
    (a) ожирение, висцеральное ожирение и/или абдоминальное ожирение, (b) концентрация триглицеридов в крови >150 мг/дл, (c) концентрация ЛВП-холестерина в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин, (б) систолическое артериальное давление >130 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление >85 мм рт.ст., (е) концентрация глюкозы в крови натощак >110 мг/дл.
  16. 16. Применение по п.11 или 12, где пациентом является индивидуум, которому противопоказана монотерапия метформином и/или у которого наблюдается непереносимость метформина, вводимого в терапевтических дозах.
  17. 17. Применение по п.11 или 12, где пациентом является индивидуум, у которого наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на монотерапию ингибитором 8СЬТ2, в частности глюкопиранозилзамещенным производным бензола, определенным в п.1.
  18. 18. Применение по п.11 или 12, где пациентом является индивидуум, у которого наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на монотерапию ингибитором ΌΡΡ IV, в частности ингибитором ΌΡΡ IV, определенным в п.1.
EA201000321A 2007-08-16 2008-08-15 Фармацевтическая композиция, содержащая глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор dpp iv EA018608B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114459 2007-08-16
PCT/EP2008/060736 WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2008-08-15 Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000321A1 EA201000321A1 (ru) 2010-08-30
EA018608B1 true EA018608B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=39870130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000321A EA018608B1 (ru) 2007-08-16 2008-08-15 Фармацевтическая композиция, содержащая глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор dpp iv

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8551957B2 (ru)
EP (4) EP2698152A1 (ru)
JP (1) JP5595914B2 (ru)
KR (1) KR101491554B1 (ru)
CN (3) CN104353077A (ru)
AR (2) AR067970A1 (ru)
AU (1) AU2008288407B2 (ru)
BR (1) BRPI0815331B8 (ru)
CA (1) CA2696558C (ru)
CL (1) CL2008002427A1 (ru)
CO (1) CO6251239A2 (ru)
CY (2) CY1118308T1 (ru)
DK (1) DK2187879T3 (ru)
EA (1) EA018608B1 (ru)
EC (1) ECSP109977A (ru)
ES (1) ES2602748T3 (ru)
HK (2) HK1203351A1 (ru)
HR (1) HRP20170022T1 (ru)
HU (2) HUE030158T2 (ru)
IL (1) IL202886A (ru)
LT (2) LT2187879T (ru)
MA (1) MA31612B1 (ru)
ME (1) ME02573B (ru)
MX (1) MX2010001696A (ru)
MY (1) MY152037A (ru)
NL (1) NL300872I2 (ru)
NO (1) NO2017020I2 (ru)
NZ (1) NZ583242A (ru)
PE (1) PE20090938A1 (ru)
PL (1) PL2187879T3 (ru)
PT (1) PT2187879T (ru)
RS (1) RS55205B1 (ru)
SI (1) SI2187879T1 (ru)
TN (1) TN2010000073A1 (ru)
TW (2) TWI472325B (ru)
UA (1) UA100384C2 (ru)
UY (1) UY31296A1 (ru)
WO (1) WO2009022007A1 (ru)
ZA (1) ZA200909105B (ru)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
RS52365B (en) * 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP5345846B2 (ja) * 2005-09-08 2013-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US9255099B2 (en) 2006-06-06 2016-02-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090603A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
US20090136473A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
MX2010006208A (es) 2007-12-06 2010-12-21 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20240148737A1 (en) * 2008-10-16 2024-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010065152A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
GEP20146029B (en) 2008-12-06 2014-02-10 Intracellular Therapies Inc Organic compounds
AU2009322899A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) * 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
MX344264B (es) * 2009-02-13 2016-12-09 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Inhibidor de sglt-2 para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa o hiperglucemia.
BRPI1008560B1 (pt) 2009-02-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos
AU2016213789B2 (en) * 2009-02-13 2018-01-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
CA2752435C (en) * 2009-02-13 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives and pharmaceutical dosage form thereof
NZ606888A (en) 2009-04-16 2014-07-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes mellitus
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
JP5736377B2 (ja) * 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
JP5894148B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
WO2011153136A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012152837A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9056112B2 (en) 2011-12-28 2015-06-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of pure linagliptin
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6374862B2 (ja) * 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014161836A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US20140303097A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20160000816A1 (en) * 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SI2986304T1 (sl) * 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
PL3862003T3 (pl) 2013-12-17 2024-04-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitor sglt2 do zastosowania w leczeniu zaburzenia metabolicznego u zwierząt kotowatych
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
CA2932674C (en) * 2014-01-23 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
MX2016012705A (es) 2014-04-01 2016-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
CN103965020B (zh) * 2014-05-06 2015-09-09 启东东岳药业有限公司 制备5-碘-2-溴苄醇的方法
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
BR112018003749B1 (pt) 2015-08-27 2023-10-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas líquidas compreendendo inibidores sglt-2, kit de peças e processo para a produção da composição farmacêutica líquida
KR20230028565A (ko) * 2016-03-16 2023-02-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
JP2021534193A (ja) * 2018-08-21 2021-12-09 カレイド・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド オリゴ糖組成物およびアンモニアレベルを低下させるためのその使用方法
WO2020058095A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases

Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020137903A1 (en) * 1999-10-12 2002-09-26 Bruce Ellsworth C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2003037327A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 F. Hoffmann-La-Roche Ag N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1406873A2 (en) * 2001-06-27 2004-04-14 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005000848A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
EP1500403A1 (en) * 2002-04-26 2005-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Preventive/remedy for diabetes
WO2005049022A2 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1586571A1 (en) * 2004-03-15 2005-10-19 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005116014A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2006029769A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 3-methyl-7-butinyl-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2006040625A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20070060530A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007093610A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007128761A2 (de) * 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
US20070299076A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Inc Substituted 3-Amino-Pyrrolidino-4-Lactams
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions

Family Cites Families (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) * 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
EP2433623A1 (en) * 1998-02-02 2012-03-28 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
HU229581B1 (en) * 1999-08-31 2014-02-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
DE60132723T2 (de) 2000-01-21 2009-01-29 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP1301187B1 (en) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
KR100647204B1 (ko) * 2000-09-29 2006-11-17 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시벤질벤젠 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물
US7053060B2 (en) 2000-11-30 2006-05-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US20040180925A1 (en) * 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
PL209375B1 (pl) 2000-12-28 2011-08-31 Kissei Pharmaceutical Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
NZ528216A (en) 2001-02-24 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
AU2002338643A1 (en) 2001-04-10 2002-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 68723, sodium/glucose cotransporter family members and uses therefor
CA2444481A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
CA2463989C (en) * 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
EP1496877B1 (en) 2002-01-11 2008-10-01 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
RU2356906C2 (ru) * 2002-08-08 2009-05-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7375213B2 (en) 2003-01-03 2008-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
JP4222450B2 (ja) 2003-03-14 2009-02-12 アステラス製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体又はその塩
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
US7772192B2 (en) 2003-06-03 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
EP1654226B1 (en) 2003-07-21 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation (2s,4s)-4-fluoro-1- 4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-l-phenylalanyl -2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
CA2549015A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
AU2004260761B2 (en) 2003-08-01 2008-01-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependent transporter
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
EP1660509B1 (de) 2003-08-26 2009-02-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7526806B2 (en) * 2003-11-05 2009-04-28 Cisco Technology, Inc. Method and system for addressing intrusion attacks on a computer system
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RS62595B1 (sr) 2004-01-20 2021-12-31 Novartis Ag Formulacija i proces direktne kompresije
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NZ549629A (en) 2004-03-04 2010-06-25 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CA2557320C (en) 2004-03-04 2013-02-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivatives for prevention or treatment of hyperglycemia
EP1740589A1 (de) 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR20070048188A (ko) 2004-07-08 2007-05-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아줄렌 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
WO2006005613A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
JP2008508213A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2005299808B2 (en) 2004-10-25 2009-08-20 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524162A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法
DE102004063099B4 (de) 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
CN101103032B (zh) 2004-12-24 2011-05-11 大日本住友制药株式会社 双环吡咯衍生物
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP5264183B2 (ja) * 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
CA2600203C (en) 2005-03-22 2012-12-04 F.Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1910390B1 (en) 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
UY29694A1 (es) * 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009503108A (ja) 2005-08-04 2009-01-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ビルダグリプチン塩
KR20100114944A (ko) 2005-08-11 2010-10-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
JP5345846B2 (ja) 2005-09-08 2013-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用
PT1931350E (pt) 2005-09-14 2014-02-12 Takeda Pharmaceutical Administração de inibidores de dipeptidil peptidase
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
BRPI0616195A2 (pt) 2005-09-20 2011-06-14 Novartis Ag uso de um inibidor de dpp-iv para reduzir eventos hipoglicÊmicos
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
US20090156579A1 (en) 2005-10-25 2009-06-18 Hasegawa Philip A Combination of a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor and an Anti-Hypertensive Agent for the Treatment of Diabetes and Hypertension
EP1785745A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Omron Electronics Manufacturing of Germany GmbH Verfahren und Bedieneinheit zum Konfigurieren und Überwachen einer Einrichtung mit funktionaler Sicherheit
EP1962827A4 (en) 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
ATE482947T1 (de) 2005-12-21 2010-10-15 Hoffmann La Roche Neues salz und polymorph des dpp-iv-hemmers
AU2006327069A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
CA2635777A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination therapy for diabetes
KR20080086483A (ko) 2006-01-06 2008-09-25 노파르티스 아게 유기 화합물의 용도
JP2009531456A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
NO347644B1 (no) * 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
SI2269583T1 (sl) 2006-06-16 2014-12-31 Lek Pharmaceuticals D.D. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje hidroklorotiazid in telmisartan
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
EP2035395A2 (en) 2006-06-27 2009-03-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
JP2010500326A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
JP5384343B2 (ja) 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
KR20150032590A (ko) 2006-09-13 2015-03-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 2-［6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2ｈ-피리미딘-1-일메틸］-4-플루오로-벤조니트릴의 용도
EP2066667B1 (en) 2006-09-15 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
WO2008031750A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
EP2074130A1 (en) 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010507629A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
US7956201B2 (en) * 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
WO2008089892A1 (de) 2007-01-26 2008-07-31 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2676620A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
NZ579008A (en) 2007-02-01 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
CA2677193C (en) 2007-02-01 2015-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2125768A1 (en) 2007-02-21 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
CA2681092A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
ES2529149T3 (es) 2007-04-03 2015-02-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Una combinación de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV y edulcorante para uso en el tratamiento de la obesidad
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
UY31290A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
FR2920023B1 (fr) 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0815405A2 (pt) 2007-08-17 2015-02-03 Boehringer Ingelheim Int Compostos derivados de purina, processo para a preparação de uma composição farmacêutica e uso dos mesmos
SI2200606T1 (sl) 2007-09-10 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo spojin, uporabnih kot inhibitorjev SGLT
CN101861333A (zh) 2007-11-16 2010-10-13 诺沃-诺迪斯克有限公司 包含glp-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
JP2011510986A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
AU2009231906A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
NZ604091A (en) 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
BRPI1008560B1 (pt) 2009-02-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
MX344264B (es) 2009-02-13 2016-12-09 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Inhibidor de sglt-2 para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa o hiperglucemia.
CA2752435C (en) 2009-02-13 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives and pharmaceutical dosage form thereof
WO2010138535A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
WO2010147768A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
JP5736377B2 (ja) 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
RU2558798C2 (ru) 2009-11-13 2015-08-10 Астразенека Аб Составы таблетки с немедленным высвобождением
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
EA201201509A1 (ru) 2010-05-05 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические составы, содержащие пиоглитазон и линаглиптин
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) * 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020137903A1 (en) * 1999-10-12 2002-09-26 Bruce Ellsworth C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1406873A2 (en) * 2001-06-27 2004-04-14 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003037327A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 F. Hoffmann-La-Roche Ag N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1500403A1 (en) * 2002-04-26 2005-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Preventive/remedy for diabetes
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2005000848A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
WO2005049022A2 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
EP1586571A1 (en) * 2004-03-15 2005-10-19 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2005116014A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2006029769A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 3-methyl-7-butinyl-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2006040625A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20070060530A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007093610A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007128761A2 (de) * 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
US20070299076A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Inc Substituted 3-Amino-Pyrrolidino-4-Lactams
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Addendum 1 to "The use of stems in the selection of International Nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances" [Online] 19 June 2007 (2007-06-19), pages 1-3, XP007906327 Retrieved from the Internet:> [retrieved on 2008-11-11] page 2, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
UY31296A1 (es) 2009-03-31
ES2602748T3 (es) 2017-02-22
NZ583242A (en) 2012-10-26
LTC2187879I2 (lt) 2018-10-25
AR067970A1 (es) 2009-10-28
HK1203351A1 (en) 2015-10-30
KR101491554B1 (ko) 2015-02-09
BRPI0815331B1 (pt) 2021-04-06
CO6251239A2 (es) 2011-02-21
TN2010000073A1 (fr) 2011-09-26
NO2017020I2 (no) 2018-11-26
CN104288166A (zh) 2015-01-21
CN101784270A (zh) 2010-07-21
HK1201721A1 (en) 2015-09-11
IL202886A (en) 2013-11-28
AR087657A2 (es) 2014-04-09
EP2187879B1 (en) 2016-10-12
KR20100049595A (ko) 2010-05-12
PE20090938A1 (es) 2009-08-08
BRPI0815331A2 (pt) 2020-06-09
CY2017017I2 (el) 2017-09-13
LTPA2017014I1 (lt) 2017-05-25
JP5595914B2 (ja) 2014-09-24
UA100384C2 (en) 2012-12-25
EP2187879A1 (en) 2010-05-26
CY1118308T1 (el) 2017-06-28
EP3106156A1 (en) 2016-12-21
EA201000321A1 (ru) 2010-08-30
JP2010535850A (ja) 2010-11-25
CN104353077A (zh) 2015-02-18
NO2017020I1 (no) 2017-05-05
HUE030158T2 (en) 2017-04-28
EP3939577A1 (en) 2022-01-19
ZA200909105B (en) 2010-09-29
CL2008002427A1 (es) 2009-09-11
TW200914030A (en) 2009-04-01
RS55205B1 (sr) 2017-01-31
ME02573B (me) 2017-06-20
MA31612B1 (fr) 2010-08-02
BRPI0815331B8 (pt) 2021-05-25
DK2187879T3 (en) 2017-01-09
MX2010001696A (es) 2010-03-10
CA2696558C (en) 2015-11-10
PL2187879T3 (pl) 2017-06-30
TWI472325B (zh) 2015-02-11
ECSP109977A (es) 2010-03-31
LT2187879T (lt) 2016-11-25
HUS1700020I1 (hu) 2017-05-29
WO2009022007A1 (en) 2009-02-19
US20110195917A1 (en) 2011-08-11
CA2696558A1 (en) 2009-02-19
AU2008288407A1 (en) 2009-02-19
SI2187879T1 (sl) 2017-02-28
HRP20170022T1 (hr) 2017-03-10
TW201436798A (zh) 2014-10-01
NL300872I2 (nl) 2017-06-20
PT2187879T (pt) 2017-01-06
MY152037A (en) 2014-08-15
EP2698152A1 (en) 2014-02-19
US8551957B2 (en) 2013-10-08
CY2017017I1 (el) 2017-09-13
AU2008288407B2 (en) 2012-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018608B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая глюкопиранозилзамещенное производное бензола и ингибитор dpp iv
US12115179B2 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10864225B2 (en) Treatment of metabolic disorders in equine animals
US20130096076A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
KR20090107543A (ko) 피라졸-ｏ-글리코사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물
WO2009022009A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
EA018495B1 (ru) Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
WO2009022008A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
JP2013523681A (ja) Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent