Aufgabe der Erfindung
Der
vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten
aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich des
natriumabhängigen
Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der
vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Glucopyranosyloxy-substituierten Aromaten,
die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen
eine erhöhte
Hemmwirkung bezüglich
natriumabhängigen
Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische
oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Ferner
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel
bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls
eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
bereit zu stellen.
Weitere
Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann
unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein
erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten
der allgemeinen Formel I
in denen
R
1 C
2-6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranyl-C
1-3-alkyloxy
oder Tetrahydropyranyl-C
1-3-alkyloxy bedeutet,
oder,
falls R
3 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus C
2-6-Alkinyl,
Tetrahydrofuran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranyl-C
1-3-alkyloxy
und Tetrahydropyranyl-C
1-3-alkyloxy,
dann
kann R
1 zusätzlich auch Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Iod, C
1-4-Alkyl, eine durch
1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis
5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome
substituierte Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte
Ethoxygruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C
1-3-Alkoxygruppe
substituierte C
1-4-Alkylgruppe, eine durch
eine Hydroxy- oder C
1-3-Alkoxygruppe substituierte
C
2-4-Alkoxygruppe, C
2-6-Alkenyl,
C
3-6-Cycloalkyl, C
3-6-Cycloalkyl-C
1-3-alkyl,
C
3-6-Cycloalkoxy, C
3-6-Cycloalkyl-C
1-3-alkoxy, Hydroxy, Amino oder Cyano bedeuten,
und
R
2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl
oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, und
R
3 C
2-6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranyl-C
1-3-alkyloxy oder Tetrahydropyranyl-C
1-3-alkyloxy, oder,
falls R
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus C
2-6-Alkinyl,
Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy,
Tetrahydrofuranyl-C
1-3-alkyloxy und Tetrahydropyranyl-C
1-3-alkyloxy,
dann kann R
3 zusätzlich auch
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-6-Cycloalkyl, C
3-6-Cycloalkylidenmethyl, C
1-6-Alkoxy,
C
3-6-Cycloalkyl-oxy,
C
3-6-Cycloalkyl-C
1-3-alkoxy,
Aryl, Aryl-C
1-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C
1-3-alkyl, Aryloxy, Aryl-C
1-3-alkyl-oxy,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C
2-4-Alkyl-
oder C
2-4-Alkoxygruppe, eine durch eine
Cyangruppe substituierte C
1-4-Alkylgruppe,
eine durch eine Hydroxy- oder C
1-3-Alkyloxygruppe substituiertes
C
1-4-Alkylgruppe, Cyano-, Carboxy-, C
1-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, (C
1-3-Alkylamino)carbonyl-, Di-(C
1-3-alkyl)aminocarbonyl-,
Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-,
Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C
1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Nitro-,
Amino-, C
1-3-Alkylamino- oder Di-(C
1-3-alkyl)amino-, (C
1-4-Alkyl)carbonylamino-,
C
1-4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino,
Aryl-C
1-3-alkylsulfonylamino, C
1-4-Alkylsulfanyl-,
C
1-4-Alkylsulfinyl-, C
1-4-Alkylsulfonyl,
Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-oder Arylsulfonyl- bedeuten,
R
4 und R
5, die gleich
oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C
1-3-Alkyl,
C
1-3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes
Methyl- oder Methoxy bedeuten, und
R
6,
R
7a, R
7b, R
7c unabhängig
voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff,
(C
1-18-Alkyl)carbonyl, (C
1-18-Alkyl)oxycarbonyl,
Arylcarbonyl und Aryl-(C
1-3-alkyl)-carbonyl
besitzen,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend
genannten Reste erwähnten
Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche
unabhängig
voneinander durch R
h mono- oder disubstituiert
sein können,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R
h ein Fluor, Chlor, Brom, Iod, C
1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
C
1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy
oder Cyan bedeutet,
unter den bei der Definition der vorstehend
erwähnten
Reste erwähnten
Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-,
Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe
zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder
Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch
Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-,
Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen
ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt
sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch
R
h mono- oder disubstituiert sein können, wobei
die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R
h wie
vorstehend definiert ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten
Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze
weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2.
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit anorganischen oder organischen Säuren.
Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung
oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches
Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens
einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen
geeignet ist
Ferner
ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels
Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem
Wege eine erfindungsgemäße Verbindung
in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe
und/oder Verdünnungsmittel
eingearbeitet wird.
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
- a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R6, R7a,
R7a und R7c wie
zuvor definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten,
eine
Verbindung der allgemeinen Formel in der
R6 sowie
R7a, R7b, R7c wie zuvor definiert sind, jedoch nicht
Wasserstoff bedeuten, und Z1 eine Austrittsgruppe
darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R1 bis
R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
umgesetzt wird oder
- b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R6, R7a,
R7b und R7c Wasserstoff
bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R6 sowie R7a, R7b, R7c wie zuvor
definiert sind, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert
wird, und
nach Durchführung
des Schrittes b) gewünschtenfalls
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels
Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen
Formel I übergeführt wird,
und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen
Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere
aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung
in ihre physiologisch verträglichen
Salze, überführt wird.
Detailierte Beschreibung
der Erfindung
Sofern
nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten,
insbesondere R1 bis R6 sowie
R7a, R7b, R7c, die zuvor und nachfolgend angegebenen
Bedeutungen.
Erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß einer
ersten Ausführungsform
dieser Erfindung können
beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
R1 C2-6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyloxy oder Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyloxy bedeutet und
die übrigen Reste
R2 bis R6 sowie
R7a, R7b, R7c wie zuvor definiert sind,
einschließlich deren
Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind
Ethinyl, 2-Propin-1-yl, 2-Butin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy und Tetrahydropyranylmethyloxy.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind hierbei Ethinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy
und Tetrahydropyran-4-yloxy, insbesondere Ethinyl.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl,
2-Cyan-2-propyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy,
Cylopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Methylsulfanyl, 2-Methyl-1-propen-1-yl,
Cyclopropylidenmethyl-, Ethinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy,
Phenyl-, Fluorphenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl,
Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Besonders bevorzugte Bedeutungen sind
hierbei Ethinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Methyl, Ethyl, Methoxy,
Ethoxy, Difluormethoxy, insbesondere Ethinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy
und Methoxy.
Gemäß dieser
ersten Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind
Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß einer
zweiten Ausführungsform
dieser Erfindung können
beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-4-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes
Methyl, durch 1 bis 5 Fluoratome substituiertes Ethyl, durch 1 bis
3 Fluoratome substituiertes Methoxy, durch 1 bis 5 Fluoratome substituiertes
Ethoxy, durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe
substituiertes C1-4-Alkyl, durch eine Hydroxy-
oder C1-3-Alkoxygruppe substituiertes C2-4-Alkoxy, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C3-6-Cycloalkoxy,
C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy, Hydroxy, Amino oder Cyano bedeutet,
sowie ferner auch C2-6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyloxy oder Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyloxy bedeuten kann, und
R3 ausgewählt
ist aus einer Gruppe bestehend aus C2-6-Alkinyl,
Tetrahydrofuran-3-yloxy,
Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyloxy
und Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyloxy, und
die übrigen Reste,
insbesondere R2 und R4 bis
R6 sowie R7a, R7b, R7c die zuvor
angegebenen Bedeutungen besitzen,
einschließlich deren Tautomere, deren
Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyano, besonders bevorzugt
Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Cyano, ganz besonders bevorzugt
Wasserstoff.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind
Ethinyl und Tetrahydrofuran-3-yloxy.
Gemäß dieser
zweiten Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind
Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Nachfolgende
Ausführungen
beziehen sich auf die Verbindungen der Formel I, insbesondere auf
die zuvor angeführte
erste und zweite Ausführungsform.
Bevorzugte
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, insbesondere gemäß der ersten
und zweiten Ausführungsfom,
lassen sich durch folgende Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) beschreiben:
Gemäß einer
Variante der zuvor angeführten
Ausführungsformen
sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die Phenylgruppe,
die den Substituenten R3 trägt, mindestens
einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist.
Nach dieser Varianten sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt,
die einen Substituenten R4 in der Bedeutung
Fluor aufweisen.
Der
Phenylrest, der den Substituenten R3 trägt, ist
vorzugsweise maximal einfach fluoriert.
Bevorzugte
Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff
und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Erfindungsgemäß bevorzugte
Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff,
Fluor und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.
Der
Rest R6 bedeutet erfindungsgemäß vorzugsweise
Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl- oder C1-8-Alkylcarbonyl-,
insbesondere Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl,
besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl,
ganz besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methoxycarbonyl.
Die
Substituenten R7a, R7b,
R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise
Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere
Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.
Die
Verbindungen der Formel I, in denen R6,
R7a, R7b und R7c eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene
Bedeutung aufweisen, beispielsweise C1-8-Alkylcarbonyl, eignen
sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen
der Formel I in denen R7a, R7b und
R7c Wasserstoff bedeuten.
Besonders
bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus
der Gruppe
- (a) 1-(β-D-Glucopyranosyloxy)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]-benzol,
- (b) 1-(β-D-Glucopyranosyloxy)-2-(4-ethinylbenzyl)-benzol,
sowie
deren Derivate, in denen R6 eine erfindungsgemäße, von
Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweist, insbesondere R6 Ethoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl bedeutet,
einschließlich deren
Stereoisomere und deren Gemische.
Im
folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden, näher
definiert.
Die
Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die
Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert
von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen
Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl,
tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl,
etc..
Der
Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert
von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Doppelbindung.
Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl,
1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl,
2-Pentinyl, 3-Pentinyl,
4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl,
4-Hexinyl-, 5-Hexinyl
etc..
Der
Begriff C1-n-Alkoxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl
wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy,
Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy,
n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy,
neo-Pentoxy, tert-Pentoxy,
n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der
Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine
C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl
wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl,
Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl,
iso-Butylcarbonyl,
sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl,
tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der
Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine
gesättigte
mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen.
Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl,
Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl
gesättigte
monocyclische Gruppen.
Der
Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet
eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin
C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Die
vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer
Phenylgruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte des Phenylrings
hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass
dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position des Phenylrings
gebunden sein kann.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich.
Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten
erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren
erhalten.
- a) Zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R6, R7a, R7b, R7c wie eingangs erwähnt definiert sind, jedoch
kein Wasserstoffatom darstellen:
Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel in der
R6 sowie
R7a, R7b, R7c wie eingangs erwähnt definiert sind, jedoch
nicht Wasserstoff bedeuten, und Z1 eine Austrittsgruppe
wie beispielsweise ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, oder eine Acyloxygruppe, z.B. eine Acetyloxy- oder Trichloracetimidoyloxy-Gruppe
darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R1 bis
R5 erwähnten
Bedeutungen besitzen.
Die
Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel,
wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder
N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base, wie
beispielsweise Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrid oder
Kalium-tert.-butylat, oder einer Silberverbindung wie Silber(I)oxid,
Silber(I)carbonat oder Silber(I)trifluoracetat oder eines Katalysators
wie beispielsweise Bortrifluorid-Etherat bei Temperaturen zwischen –60°C und 120°C. Die Umsetzung
kann auch beispielsweise in einem Phasentransfersystem wie Natronlauge/Methylenchlorid/Benzyl-triethylammonium-bromid
durchgeführt
werden, wobei andere Schutzgruppen, wie die Trimethylsilyl-Gruppe
an einer Ethinylgruppe, mit abgespalten werden können.
- b)
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R6, R7a, R7b und R7c Wasserstoff
darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
I, in der
R6, R7a,
R7b und R7c wie
eingangs erwähnt
definiert sind, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten, mit Wasser oder
einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol.
Die
Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise
in Wasser, einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder
einem wässerigen
Lösemittelgemisch
wie Methanol/Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise
Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat
bei Temperaturen zwischen –20°C und 60°C. Bei dieser
Umsetzung können
andere Schutzgruppen, wie die Trimethylsilyl-Gruppe an einer Ethinylgruppe,
mit abgespalten werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der R6 ein
Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung, beispielsweise
mittels Acylierung in Gegenwart einer Base wie Pyridin, Collidin,
Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin, in eine Verbindung übergeführt werden,
in der R6 eine (C1-18-Alkyl)carbonylgruppe,
eine (C1-18-Alkyl)oxycarbonylgruppe, eine
Arylcarbonylgruppe oder eine Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonylgruppe
darstellt. Als Acylierungsmittel kommen insbesondere die entsprechenden
aktivierten Acylderivate wie Säurechloride
oder Anhydride in Betracht.
Bei
den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene
reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder
Iminogruppen während
der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen
geschützt
werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise
kommen als Schutzrest für
eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-gruppe in Betracht.
Beispielsweise
kommen als Schutzrest für
eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl-
oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als
Schutzreste für
eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise
die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe
in Betracht.
Die
gegebenenfalls anschließende
Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch
in einem wässrigen
Lösungsmittel,
z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser
oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder
in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan,
bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 10 und 100°C.
Die
Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in
Wasser einem wässerigen
Lösemittelgemisch
oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart
einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat
oder Natriummethylat.
Die
Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes
erfolgt jedoch vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten
Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester
oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie
Salzsäure
bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen
zwischen 20 und 60°C,
und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch
von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes
erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die
Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes
erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie
Trifluoressigsäure
oder Salzsäure
oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter
Verwendung eines Lösungsmittels
wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die
Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch
Behandlung mit einer Säure
wie Salzsäure
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei
Temperaturen zwischen 50 und 120°C
oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart
eines Lösungsmittels
wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und
50°C.
Ferner
können
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits
eingangs erwähnt wurde,
in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So können
beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere,
und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom
in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So
lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch
Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach
an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L.
in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience,
1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund
ihrer physikalisch-chemischen
Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato graphie
und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen,
die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie
oben erwähnt
in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die
Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung
an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch
aktiven Lösungsmittel
oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze
oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven
Substanz, insbesondere Säuren
und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf
diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates,
z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den
reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden
durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders
gebräuchliche,
optisch aktive Säuren
sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure.
Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol
und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder
(–)-Menthyloxycarbonyl
in Betracht.
Desweiteren
können
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere
für die pharmazeutische
Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren, übergeführt werden.
Als Säuren
kommen hierfür
beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder
Maleinsäure
in Betracht.
Weiterhin
können
die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1:1 oder
1:2 Gemische mit Aminosäuren,
insbesondere mit alpha-Aminosäuren
wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden,
die besonders günstige
Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
Die
als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis V sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten
Verfahren (siehe Beispiele I bis VI), gegebenenfalls unter zusätzlicher
Einführung
von Schutzresten, erhalten werden.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen
Verfahren zugänglich,
wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur
bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 01/68660, WO 01/74834,
WO 02/28872, WO 02/44192, WO 02/64606, WO 03/11880 sowie WO 03/80635
beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
Wie
bereits eingangs erwähnt,
weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen
Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter
SGLT2.
Die
biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden wie folgt
geprüft:
Die
Fähigkeit
der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem
Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zellinie (ATCC
No. CCL 61), die stabil mit einem Expressionsvektor transfiziert
ist, der die cDNA für
die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters
2 (Genbank Acc. No.NM_003041) enthält (CHO-hSGLT2). Diese Zellinie
transportiert Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid
(14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der
SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
CHO-hSGLT2 Zellen
werden in Ham's
F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin
(Invitrogen) kultiviert und zweimal wöchentlich passagiert. Zur Messung
der SGLT Aktivität
werden 50.000 Zellen in weiße
48-Well-Platten
ausgesät
und über
Nacht im Brutschrank bei 37°C
und 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden
die Zellen zweimal mit 500 μl
Assay Puffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCl, 5,4 mM
KCI, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4 und
10 mM HEPES (pH 7,4), 50 μg/ml
Gentamycin) gewaschen und anschließend mit 250 μl Assay Puffer
aufgefüllt.
Anschließend
wird 10 μl
Testsubstanz in 10% wässriger
DMSO Lösung hinzugegeben
und 15 min bei 37°C
inkubiert. Anschließend
werden 50 μl
Assay Puffer mit 1,2 μCi/ml
[14C]-AMG hinzupipettiert und eine Stunde
bei 37°C
und 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden dann zweimal mit 0,5 ml
Assay Puffer gewaschen und dann in 500 μl 0,5 mol/l NaOH lysiert und
30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Danach werden 45 μl des Lysats
in ein Szintillationsröhrchen überführt und
nach Zugabe von 4 ml UltimaGold (Packard) im Szintillationszähler (Packard
TriCarb2300TR) gemessen. Als Negativkontrolle dienen Zellen, die
nur mit 10 μl
10% wässriger
DMSO Lösung
behandelt waren.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I können
beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere auch unter
50 nM aufweisen.
Im
Hinblick auf die Fähigkeit,
die SGLT-2 Aktivität
zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze
prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen,
die durch eine Hemmung der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher
sind erfindungsgemäße Verbindungen
insbesondere zur Prävention oder
Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen,
oder Zuständen
wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen
(wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer
Fuß),
metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz,
Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien
unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas,
geeignet. Darüberhinaus
sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B.
Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern.
Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen
Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl
und Größe von pankreatischen
beta-Zellen zu erhöhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und
zur Prävention
und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu
den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B.
Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid,
Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione
(z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI
262570) und – Antagonisten,
PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer
(z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten,
Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4)
oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1,
Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber
beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder
der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor
Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase,
der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker,
wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin),
Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha
agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe)
oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe,
gallensäurebindende
Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen
Gallensäuretransportes,
HDL-erhöhende Verbindungen
wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1
oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin
oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten
des Cannbinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor
Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder
AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben
ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks
wie z.B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker,
Ca-Antagonisten
und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die
zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung
beträgt
zweckmäßigerweise bei
intravenöser
Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe
1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu
lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen
Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln,
z.B. mit Maisstärke,
Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat,
Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure, Wasser,
Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol,
Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder
fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen,
in übliche
galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver,
Suspensionen oder Zäpfchen
einarbeiten.
Vorstehend
und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen
nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele
sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel
I
4-((R)-Tetrahydrofuran-3-yloxy)-brombenzol
hergestellt
durch 32-stündiges
Rühren
von 10 g 4-Bromphenol mit 21 g p-Toloulsulfonsäure-((S)-tetrahydrofuran-3-yl)ester
in Gegenwart von 11.98 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid
bei 60°C
und anschließender
Reinigung durch chromatographischer Reinigung.
Ausbeute: 13.7
g (97% der Theorie)
Rf-Wert: 0.80 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester
= 2:1)
Beispiel
II
(2-Benzyloxy-phenyl)-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]-methanol
Zu
einer Lösung
von 2.0 g 4-((R)-Tetrahydrofuran-3-yloxy)-brombenzol in 10 ml Tetrahydrofuran
werden bei –78°C 5.17 ml
eine 1.6 M Butyllithium-Lösung
in Hexan zugetropft und noch eine Stunde bei –78°C gerührt. Anschließend werden
1.75 g 2-Benzyloxy-benzaldehyd,
gelöst
in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 2 Stunden bei –78°C gerührt. Nach
Erwärmung
auf Raumtemperatur wird 1 Stunde gerührt. Nach wässeriger Aufarbeitung und Extraktion
mit Essigester wird die organische Phase getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand
wird durch Chromatographie über
eine Kieselgelsäule
mit Cyclohexan/Essigester (8:2 bis 1:1) gereinigt.
Ausbeute:
2.6 g (84% der Theorie)
Rf-Wert: 0.25
(Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Beispiel
III
2-[4-((R)-Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]-phenol
hergestellt
aus 1.97 g der Verbindung des Beispiels II durch katalytische Hydrierung
in Methanol in Gegenwart von 0.4 g Palladium auf Aktivkohle (10%
Pd) bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.52
(Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI–):
m/z = 269 [M – H]–
Beispiel
IV
1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]-benzol
500
mg 2-[4-((R)-Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]-phenol, 820 mg 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-alpha-glucopyranosylbromid,
2 ml 1M Natronlauge und 5 ml Chloroform werden 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Es
werden noch 400 mg 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-alpha-glucopyranosylbromid, 1
ml 1M Natronlauge und 5 ml Methylenchlorid zugesetzt und 2.5 Tage
gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine
Kieselgelsäule
mit einem Cyclohexan/Essigester-Gradienten (7:3 bis 1:1) gereinigt.
Ausbeute:
440 mg (40% der Theorie)
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester
= 2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
618 [M + NH4]+
Analog
Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:
(1)
1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-2-(4-ethinylbenzyl)-benzol
Umsetzung
mit der Verbindung des Beispiels VI in Gegenwart von Benzyltriethylammonium-bromid
Rf-Wert:
0.30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 556 [M + NH4]+
Beispiel
V
2-(4-Brombenzyl)-phenol
hergestellt
durch Umsetzung von Natriumphenolat (aus 4.0 g Phenol und 1.7 g
60% Natriumhydrid in Parafinöl)
mit 10.27 g 4-Brombenzylchlorid in Toluol unter Rückfluß und Reinigung
des Reaktionsgemisches durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit
Cyclohexan/Essigester (8:2 bis 1:1).
Ausbeute: 1.8 g (16% der
Theorie)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester =
4:1)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 261/263 [M – H]–
Beispiel
VI
2-[4-(2-Trimethylsilyl-ethinyl)-benzyl]-phenol
hergestellt
durch Umsetzung von 1.6 g 2-(4-Brombenzyl)-phenol mit 1.03 ml Trimethylsilyl-acetylen
in Gegenwart von 86 mg Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 23 mg
Kupfer-(I)-iodid in 5 ml Triethylamin bei 100°C im Mikrowellenofen und Reinigung
des Reaktionsgemisches durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit
Cyclohexan/Essigester (9:1 bis 7:3)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel;
Cyclohexan/Essigester = 4:1)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 281 [M + H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel
1
1-(β-D-Glucopyranosyloxy)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl]-benzol
Eine
Lösung
von 400 mg 1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)-benzol
in einem Gemisch aus 2.5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wird
im Eisbad abgekühlt
und mit 3.02 ml einer 1M wässrigen
Lithiumhydroxid-Lösung
versetzt und 1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und mit Essigester
extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 190 mg (65% der Theorie)
Rf-Wert:
0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 433 [M + H]+
Analog
Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten: (1)
1-(β-D-Glucopyranosyloxy)-2-(4-ethinylbenzyl)-benzol
R
f-Wert: 0.55 (Kieselgel,
Methylenchlorid/Methanol = 6:1)
Massenspektrum (ESI
+): m/z = 388 [M + NH
4]
Beispiel
2
1-(6-O-Methoxycarbonyl-β-D-glucopyranosyloxy)-2-(4-ethinylbenzyl)-benzol
100
mg 1-(β-D-Glucopyranosyloxy)-2-(4-ethinylbenzyl)-benzol
in 0.5 ml 2,4,6-Collidin werden im Eisbad mit 0.026 ml Chlorameisensäuremethylester
versetzt und anschließend
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden
5 ml 0.1 N Salzsäure
gegeben und mit 10 ml Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen und eingeengt. Der Rückstand
wird mit 8 ml Diethylether/Petrolether (1:1) verrührt, der
Feststoff wird abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute:
73.5 mg (63% der Theorie)
Massenspektrum (ESI
+):
m/z = 429 [M + H]
+ Analog den vorstehend
genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden
auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel
A Tabletten
mit 100 mg Wirksubstanz
| Zusammensetzung: | |
| 1 Tablette
enthält: | |
| Wirksubstanz | 100.0
mg |
| Milchzucker | 80.0
mg |
| Maisstärke | 34.0
mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 4.0
mg |
| Magnesiumstearat | 2.0
mg |
| | 220.0
mg |
Herstellunaverfahren:
Wirkstoff,
Milchzucker und Stärke
werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des
Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet.
Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen
im Hordentrockenschrank bei 50°C
wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel
zugemischt. Die preßfertige
Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel
B Tabletten
mit 150 mg Wirksubstanz
| Zusammensetzung: | |
| 1 Tablette
enthält: | |
| Wirksubstanz | 150.0
mg |
| Milchzucker
pulv. | 89.0
mg |
| Maisstärke | 40.0
mg |
| Kolloide
Kieselgelsäure |
10.0
mg |
| Polyvinylpyrrolidon |
10.0
mg |
| Magnesiumstearat |
1.0
mg |
| |
300.0
mg |
Herstellung:
Die
mit Milchzucker, Maisstärke
und Kieselsäure
gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet
und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das
bei 45°C
getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben
und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der
Mischung werden Tabletten gepreßt.
| Tablettengewicht: | 300
mg |
| Stempel: | 10
mm, flach |
Beispiel
C Hartgelatine-Kapseln
mit 150 mg Wirksubstanz
| Zusammensetzung: | |
| 1 Kapsel
enthält: | |
| Wirkstoff | 150.0
mg |
| Maisstärke getr.
ca. | 180.0
mg |
| Milchzucker
pulv. ca. | 87.0
mg |
| Magnesiumstearat | 3.0
mg |
| ca. | 420.0
mg |
Herstellung:
Der
Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von
0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen
gemischt.
Die
Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca.
320 mg
Kapselhülle:
Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel
D Suppositorien
mit 150 mg Wirksubstanz
| Zusammensetzung: | |
| 1 Zäpfchen enthält: | |
| Wirkstoff | 150.0
mg |
| Polyäthylenglykol
1500 | 550.0
mg |
| Polyäthylenglykol
6000 | 460.0
mg |
| Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 840.0
mg |
| | 2000.0
mg |
Herstellung:
Nach
dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin
homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel
E Ampullen
mit 10 mg Wirksubstanz
| Zusammensetzung: | |
| Wirkstoff | 10.0
mg |
| 0.01
n Salzsäure
s.q. | |
| Aqua
bidest ad | 2.0
ml |
Herstellung:
Die
Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit
Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen
abgefüllt.
Beispiel
F Ampullen
mit 50 mg Wirksubstanz
| Zusammensetzung: | |
| Wirkstoff | 50.0
mg |
| 0.01
n Salzsäure
s.q. | |
| Aqua
bidest | ad
10.0 ml |
Herstellung:
Die
Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit
Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen
abgefüllt.