EA018098B1 - Фосфинатные соединения (варианты) - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к противовирусным фосфинатным соединениям общей структурной формулы Iгде Rозначает -С(O)ОС-Салкил, -С(O)ОС-Сциклоалкил, -С(O)С-Салкил, -С(O)С-Салкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей галоген, аминогруппу, фенил, -С(O)СНС-Сциклоалкил, Сарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей С-Салкил и CF, С-Сгетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей N и S, необязательно замещенный С-Салкилом, -SO-С-Салкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном, -С(СН)С=NHC-Салкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; Yнезависимо представляет собой О; Z представляет собой О; Zпредставляет собой Н, (С)алкил, (С)алкенил или (С)алкинил; Qпредставляет собой (С)алкил, (С)алкенил; Zпредставляет собой Н; или Qи Zвместе образуют группу, необязательно замещенную С-Салкилом.

Description

Изобретение относится в основном к фосфинатным соединениям с активностью ингибирования вируса гепатита С (ВГС).

Сведения о предшествующем уровне техники

Гепатит С считают хронической вирусной болезнью печени, которая характеризуется заболеванием печени. Хотя лекарственные препараты, направленные на печень, широко применяют и демонстрируют эффективность, токсичность и другие побочные эффекты ограничивают их применение. Ингибиторы ВГС (вируса гепатита С) используют для ограничения появления и развития инфекции ВГС, а также в диагностических анализах на ВГС.

Все еще существует необходимость в новых факторах лечения ВГС.

Сущность изобретения

В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль, где

К² означает -С(О)ОС1-С₆алкил, -С(О)ОС₃-С₆циклоалкил, -С(О)С_гС₆алкил, -С(О)С1-С₆алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей галоген, аминогруппу, фенил, -С(О)СН₂С₃-С₈циклоалкил, С₆арил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей С₁-С₆алкил и СР₃, С₃-С₆-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей N и 8, необязательно замещенный С₁-С₆алкилом, -8О₂-С₁-С₆алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном, -С(СН₃)С=NΗС₁-С₆алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном;

К³ представляет собой Н или (С_1-6)алкил;

Υ¹ представляет собой О;

Ζ представляет собой О;

Ζ¹ охватывается следующей структурой:

К^а представляет собой Н или (С_1-6)алкокси;

К^ь представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или (С_1-6)алкил;

Ζ^2α представляет собой Н;

Ζ²” представляет собой Н, (С_1-6алкил, (С_2-8)алкенил, (С_2-8)алкинил;

р¹ представляет собой (С1-8)алкил, (С2-8)алкенил, либо р¹ и Ζ^2α вместе образуют необязательно замещенную С1-С₆алкилом группу -(СН₂)_п-(СН=СН)_т, где п=5-8, т=0-1, причем по меньшей мере одна из -СН₂- групп может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из групп О, ΝΗ и -8О₂-;

А³ представляет собой Н;

К_£ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, или С₃С6циклоалкил;

К_£ необязательно замещен по меньшей мере одним К_д;

каждое К_д независимо представляет собой гало, гидрокси, циано, С₆арилтио, С₃-С₆циклоалкил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, С₁-С₆алкокси, ΝΙΥΔ, -С(=О^КиК(, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены по меньшей мере одним С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилом или галоС₁-С₆алкокси, и каждый К_ь и К, независимо представляет собой Н, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галоалкил.

Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, включающую соединение, соответствующее изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, предназначенную для применения при лечении нарушений, ассоциированных с ВГС.

- 1 018098

Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, дополнительно включающую аналог нуклеозида.

Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, дополнительно включающую интерферон или пегилированный интерферон.

Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, в которой указанный аналог нуклеозида выбран из рибавирина, вирамидина, леворина, Ь-нуклеозида и изаторибина, и указанный интерферон представляет собой α-интерферон или пегилированный интерферон.

Настоящее изобретение предусматривает также способ лечения нарушений, ассоциированных с гепатитом С, причем указанный способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению.

Настоящее изобретение предусматривает также способ ингибирования ВГС, включающий введение млекопитающему, пораженному состоянием, ассоциированным с активностью ВГС, количества соединения, соответствующего изобретению, эффективного для того, чтобы ингибировать ВГС.

Настоящее изобретение предусматривает также соединение, соответствующее изобретению, предназначенное для лечения (предпочтительно для применения при ингибировании ВГС или лечения состояния, ассоциированного с активностью ВГС), а также применение соединения, соответствующего изобретению, для изготовления лекарственного средства, используемого для ингибирования ВГС или лечения состояния, ассоциированного с активностью ВГС у млекопитающего.

Настоящее изобретение предусматривает также способы синтеза и новые промежуточные продукты, раскрытые в данном контексте, которые используют для получения соединений по изобретению. Некоторые из соединений по изобретению используют для получения других соединений по изобретению.

В другом аспекте изобретение предусматривает способ ингибирования активности ВГС в образце, включающий обработку образца изобретенным соединением.

В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, обладающее улучшенными ингибирующими или фармакокинетическими свойствами, включая повышенную активность в отношении развития устойчивости вируса, улучшенную биодоступность при пероральном применении, более высокую активность или пролонгированный эффективный период полураспада ίη νίνο. Некоторые соединения по изобретению могут иметь меньше побочных эффектов, менее сложные схемы дозирования или являться активными при пероральном введении.

Ниже будут подробно описаны варианты осуществления изобретения, [конкретные] примеры [воплощений] которого проиллюстрированы в сопровождающих структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано во взаимосвязи с многочисленными вариантами осуществления, следует иметь в виду, что они не предназначены для ограничения изобретения данными вариантами осуществления. Напротив, по замыслу изобретение охватывает все альтернативные варианты, модификации и эквивалентные решения, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в вариантах осуществления.

Соединения, соответствующие изобретению

Соединения, соответствующие изобретению, исключают соединения, известные ранее. Однако в изобретение входит применение соединений, о которых ранее не было известно, что они обладают противовирусными свойствами для противовирусных целей (например, для получения противовирусного эффекта у животного). Касательно Соединенных Штатов Америки соединения или композиции, приведенные в данном контексте, исключают соединения, которые предусматриваются по 35 И8С (Свод законов США) δ 102 или которые очевидны в смысле 35 И8С δ 103.

Когда соединение, описанное в данном контексте, является замещенным больше чем одной из тех же указанных групп, например, В¹ или А³, то следует иметь в виду, что группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждую группу выбирают независимо.

Алкил представляет собой С₁-С₁₈углеводород, включающий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примерами являются метил (Ме, -СН₃), этил (Εΐ, -СН₂СН₃), 1-пропил (н-Рг, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (изо-Рг, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-Ви, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (изо-Ви, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-Ви, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (трет-Ви, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃) СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂ СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНэ)С(СН3)3.

Алкенил представляет собой С₂-С|₈углеводород. включающий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним центром ненасыщенности, т.е. угерод

- 2 018098 углеродную §р²-двойную связь. Примеры включают, но без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентенил (-С₅Н₇) и 5-гексенил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН=СН₂).

Алкинил представляет собой С₂-С1₈углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним центром ненасыщенности, т.е. углеродуглеродной кр-тройной связью. Примеры включают, но без ограничения перечисленным, ацетилен (-С=СН) и пропаргил (-СН₂С=СН).

Термин алкилен относится к насыщенному, имеющему разветвленную или неразветвленную цепь или циклическому углеводородному радикалу из 1-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных центра радикала, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но без ограничения перечисленным, метилен (-СН₂-) 1,2-этил (-СН₂СН₂-), 1,3-пропил (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутил (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и т.п.

Термин алкенилен относится к ненасыщенному, имеющему разветвленную или неразветвленную цепь или циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных центра радикала, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкена. Типичные алкениленовые радикалы включают, но без ограничения перечисленным, 1,2-этилен (-СН=СН-).

Термин алкинилен относится к ненасыщенному, имеющему разветвленную или неразветвленную цепь или циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных центра радикала, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкина. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но без ограничения перечисленным, ацетилен (-С^С-), пропаргил (-СН₂С=С-) и 4-пентинил (-СН₂СН₂СН₂С= СН-).

Арилозначает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. Типичные арильные группы включают, но без ограничения перечисленным, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.

Термин арилалкил относится к нециклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов .. 3 водорода, связанный с атомом углерода, как правило, концевым или §р атомом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа включает 6-20 атомов углерода, например, алкильную часть, включающую алканильную, алкенильную или алкинильную группы арилалкильной группы из 1-6 атомов углерода и арильную часть из 5-14 атомов углерода.

Термины замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил означают алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых каждый из одного или более атомов водорода независимо друг от друга замещены неводородным заместителем. Типичные заместители включают, но без ограничения перечисленным, -X, -К, -О^-, -ОК, -8К, -8^-, -ΝΚ₂, -ΝΚ₃, =ΝΚ, -СХ₃, -ΟΝ, -ΟΟΝ, -8ΟΝ, -N=0=0, -ΝΟ8, -ΝΟ, -ΝΟ2, =Ν2, -Νβ, Ν0(=Ο)Κ, -С(=О)К, -0(=Ο)ΝΚΚ, -8( ΟΚΟ -8(=0)10¾ -8(=Ο)₂Κ, -О8(=О)2ОК, -8(=Ο)2ΝΚ, -8С(=О)К, -ΟΡ(=ΟΚΤΙΚΟ -Ρ(=Ο)Ο2ΚΚ, -Ρ(=Ο)(Ο^-)2, -Ρ(=Ο)(ΟΗ)2, -С(=О)К, -С(=О)Х, -С(8)К, -С(О)ОК, -С(О)О^-, -С(8)ОК, -С(О)8К, -С(8)8К, -Ο(Ο)ΝΚΚ, -0(8)ΝΚΚ, -0(ΝΚ)ΝΚΚ, где каждое Х независимо друг от друга представляет собой галоген: Р, С1, Вг или I и каждое К независимо друг от друга представляет собой галоген -Н, алкил, арил, гетероцикл, защитную группу или структуру пролекарственной формы. Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы могут быть также аналогичным образом замещенными.

Гетероцикл, как используют в данном контексте, включает в качестве примера, а не ограничения те гетероциклы, которые описаны в монографиях Ρа^иеΐΐе, Ьео Α.; ΡΓίηοίρΙοδ о£ Мобегп Не1егосусйс СйешШгу (Принципы современной химии гетероциклов) С\У.А. Вефашш, №\ν Уогк, 1968), особенно главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; ТНе СйешШгу о£ Не1егосусйс Сошроиибк. Α 8ег1е§ о£ Моиодгарйк (Химия гетероциклических соединений. Серия монографий) (1ойи \Убеу & 8ои5, №\ν Уогк, 1950 до настоящего времени), в частности, т.т. 13, 14, 16, 19 и 28, и 1. Ат. Сйет. 8ос. (1960) 82:5566. В одном специальном варианте осуществления изобретения термин гетероцикл включает углеродный цикл, как определено в данном контексте, в котором один или более (например 1, 2, 3 или 4) атомов углерода замещены гетероатомом (например, О, Ν или 8).

Примеры гетероциклов включают в качестве примера, а не ограничения пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тионафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинилинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5триадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксан

- 3 018098 тенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4Н-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:

о.

В качестве примера, а не ограничения, углеродсвязанные гетероциклы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 приридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично, когда углеродсвязанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

В качестве примера, а не ограничения, азотсвязанные гетероциклы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2 пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолона, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично азотсвязанные гетероциклы включают 1азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

Термин углеродный цикл относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому циклу, имеющему до приблизительно 25 атомов углерода. Как правило, углеродный цикл имеет приблизительно

3-7 атомов углерода в качестве моноцикла, приблизительно 7-12 атомов углерода в качестве бицикла и до приблизительно 25 атомов углерода в качестве полицикла. Моноциклические углеродные циклы, как правило, имеют 3-6 атомов цикла, еще более типично 5-6 атомов цикла. Бициклические углеродные циклы, как правило, имеют 7-12 атомов цикла, например, организованные как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, или 9 либо 10 атомов цикла, организованные как бицикло [5,6] или [6,6] система. Термин углеродный цикл включает циклоалкил, который является насыщенным или ненасыщенным углеродным циклом. Примеры моноциклических углеродных циклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Когда О' и Ζ²'¹, взятые совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, гетероцикл, образованный ф¹ и Ζ²'¹, взятыми совместно с атомами, к которым они присоединены, может, как правило, включать приблизительно 25 атомов.

Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения зеркального партнера, тогда как термин нехиральный относится к молекулам, которые накладываются на своего зеркального партнера.

Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но различаются расположением атомов или групп в пространстве. Термин диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и чьи молекулы не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например температурами плавления, температурами кипения, спектральными свойствами и реакционоспособностью. Смеси диастереомеров можно разделить аналитическими способами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.

Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой ненакладывающиеся зеркальные изображения друг друга.

Термин лечение или курс лечения в той степени, в которой он относится к заболеванию или состоянию, включает предупреждение возникновения заболевания или состояния, подавление заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или облегчения одного или более симптомов заболевания или состояния.

Термин РКТ выбран из терминов структура пролекарственной формы и защитная группа, как определено в данном контексте.

Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном контексте, в основном соответствуют приведенным в словаре под ред. 8.Р. Рагкег, МсСта^-НШ Оюйопату οί Οιοιηίοαΐ Тетш8 (Словарь химических терминов) (1984) МсСта^-НШ Воок Сотрапу, №\ν Уотк; и монографии

- 4 018098

Е11е1, Е. апб ХУПси 8., 81сгсое11стк1гу о£ Отдашс Сотроипбв (Стереохимия органических соединений), (1994) 1о1т \УПсу & 8опв, 1пс., №\ν Уотк. Многие органические соединения находятся в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения используют приставки Ό и Ь или В и 8 для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в отношении ее хирального центра(ов). Приставки 6 и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения соединением плоскополяризованного света, при этом (-) или I означают, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначаемое приставкой (+) или 6, является правовращающим. Для заданной химической структуры данные стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Специфический стереоизомер можно также обозначить как энантиомер, и смесь данных изомеров что называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энатиомеров называют рацемической смесью или рацематом, она может существовать при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности химической реакции или процесса. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных структур, лишенной оптической активности. Изобретение включает все стереоизомеры соединений, описанных в данном контексте.

Пролекарственные формы

Термин пролекарственная форма, как используют в данном контексте, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует лекарственную субстанцию, т.е. активный ингредиент как результат спонтанной химической реакции(ий), катализируемой ферментом химический реакции(ий), фотолиза и/или метаболической химической реакции(ий). Пролекарственная форма, таким образом, представляет собой ковалентно модифицированный аналог или скрытую форму терапевтически активного соединения.

Термин структура пролекарственной формы относится к лабильной функциональной группе, которая отделяется от активного ингибирующего соединения в процессе метаболизма, системно, внутри клетки, посредством гидролиза, ферментного расщепления или путем какого-либо другого процесса (см. работы Випбдаагб, Напе, Освщп апб Аррйсабоп о£ Ртобтидв (Создание и применение пролекарственных форм в А Тсх!Ьоок о£ Эгид Эсвщп апб ОсуЛортсШ (Руководство по созданию и разработке лекарственных препаратов), (1991), под ред. Р. Ктодвдаатб-Еагвсп апб Н. Випбдаагб, Наптооб Асабсиис РиЬНвйсгв, стр. 113-191). Ферменты, которые способны осуществлять ферментативную активацию фосфонатных пролекарственных форм соединений, соответствующих изобретению, включают, но без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Пролекарственные структуры могут служить для повышения растворимости, всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки лекарственных препаратов, биодоступности и эффективности. Пролекарственная структура может включать активный метаболит или сам лекарственный препарат.

Примеры пролекарственных структур включают гидролитически чувствительные или лабильные ацилоксиметиловые сложные эфиры -СН₂ОС(=О)В⁹ и ацилоксиметиловые карбонаты -СН2ОС(=О)ОВ⁹, где В⁹ представляет собой С1-С₆ алкил, С₁-С₆ замещенный алкил, С₆-С₂₀ арил или С₆-С₂₀ замещенный арил. Ацилоксиалкиловый сложный эфир впервые использован в качестве стратегии пролекарственной формы для карбоновых кислот и затем применен к фосфатам и фосфонатам в работе БащийаГ с! а1. (1983) 1. Рйатт. 8с1 72: 324; см. также патенты США №№ 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Впоследствии ацилоксиалкиловый сложный эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения биодоступности при пероральном введении. Близкий вариант ацилоксиалкилового сложного эфира, алкоксикарбонилоксиалкиловый сложный эфир (карбонат), также может повышать биодоступность при пероральном введении в качестве пролекарственной структуры в соединениях комбинаций, соответствующих изобретению. Примером ацилоксиметилового сложного эфира является пивалоилоксиметокси, (РОМ) -СН₂ОС(=О)С(СН₃)₃. Примером пролекарственной структуры ацилоксиметилкарбоната является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН₂ОС(=О)ОС(СН₃)₃.

Показано, что ариловые сложные эфиры фосфорных групп, особенно фениловые сложные эфиры, повышают пероральную биодоступность (см. статью Ис ЬотЬасй с! а1. (1994) 1. Мсб. Сйст. 37:498). Описаны также фениловые сложные эфиры, включающие сложный эфир карбоновой кислоты в ортоположении относительно фосфата (см. статью Кйатис1 апб Тоггспсс, (1996) 1. Мсб. Сйст. 39: 4109-4115).

Показано, что бензиловые сложные эфиры генерируют исходные фосфоновые кислоты. В ряде случаев заместители в орто- или пара-положении могут ускорять гидролиз. Бензильные аналоги с ацилированным фенолом или алкилированным фенолом могут генерировать фенольное соединение посредством действия ферментов, например эстераз, оксидах и т.п., которое, в свою очередь, подвергается расщеплению бензильной связи С-О с генерацией фосфорной кислоты и хинонметидного промежуточного соединения. Примеры данного класса пролекарственных форм описаны в статье Мйсйс11 с! а1. (1992) 1. Сйст. 8ос. Рсткш Ттаив. II 2345; заявке С1а/1сг \УО 91/019721. Описаны еще одни бензильные пролекарственные формы, включающие группу, содержащую сложный эфир карбоновой кислоты, присоединенный к бензильному метилену (см. заявку С1а/1сг \УО 91/019721). Показаны тиосодержащие пролекарственные формы, предназначенные для использования с целью внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных препаратов. Данные проэфиры включают этилтиогруппу, в которой тиоловая группа либо эсте

- 5 018098 рифицирована ацильной группой, либо скомбинирована с другой тиоловой группой с образованием дисульфида. Деэстерификация или восстановление дисульфида генерирует свободное промежуточное тиосоединение, которое впоследствии разлагается на фосфорную кислоту и эписульфид (см. статьи Риесй е! а1. (1993) АпИмЫ Кех., 22: 155-174; Веп/апа е! а1. (1996) 1. Меб. Сйет. 39: 4958).

Защитные группы

В контексте настоящего изобретения защитные группы включают пролекарственные структуры и химические защитные группы.

Термин защитная группа относится к структуре соединения, которая маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и стратегии защиты/снятия защиты хорошо известны в области техники. См., например, монографию Рго1ес1|уе Сгоирх ίη Отдашс Сйетщйу (Защитные группы в органической химии), Тйеобога Стееие, .Гойи \Убеу & §ои8, 1ис., Νον Уотк, 1991. Защитные группы часто используют, чтобы маскировать реакционность ряда функциональных групп, повышать эффективность требуемых химических реакций, например, создания и разрыва химических связей упорядоченным и предварительно заданным образом. Защита функциональных групп соединения изменяет, кроме реакционности, другие физические свойства защищенной функциональной группы, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые можно измерить с помощью обычных аналитических приборов. Химические защищенные промежуточные продукты сами по себе могут быть биологически активными или неактивными.

Защищенные соединения также могут проявлять измененные, и в ряде случаев, оптимизированные свойства ίη уйго и ίη у1уо, такие как проникновение через клеточные мембраны и устойчивость к ферментному разложению или к выведению. В данной роли защищенные соединения с планируемыми терапевтическими эффектами можно назвать пролекарственными формами. Другой функцией защитной группы является превращение исходного лекарственного препарата в пролекарственную форму, причем исходный лекарственный препарат высвобождается при превращении пролекарственной формы ίη у1уо. Поскольку активные пролекарственные формы могут всасываться более эффективно, чем исходный лекарственный препарат, пролекарственные формы могут обладать большей активностью ίη у1уо, чем исходный лекарственный препарат. Защитные группы удаляют либо ίη уйго в случае химических промежуточных продуктов, либо ίη у1уо, в случае пролекарственных форм. При использовании химических промежуточных продуктов не является особенно важным, чтобы полученные продукты после снятия защиты, например спирты, были физиологически приемлемыми, хотя, как правило, более желательно, когда продукты являются фармакологические безвредными.

Защитные группы доступны, общеизвестны и их при необходимости используют для предупреждения побочных реакций с защищенной группой во время процедур синтеза, т.е. путей или способов получения соединений, соответствующих изобретению. В большинстве случаев решение относительно того, какие из групп защитить, когда это сделать и природы химической защитной группы РС, будет зависеть от химии реакции, в которой предусматривают защиту (например, кислых, основных, окислительных, восстановительных или других условий) и планируемого направления синтеза. РС-группы не обязательно должны быть и, как правило, не являются одинаковыми, если соединение замещено множеством РС. В основном РС будут использовать для защиты функциональных групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио или аминогрупппы, и, таким образом, для того, чтобы предупредить побочные реакции или иным образом повысить эффективность синтеза. Порядок снятия защиты с целью получения свободных групп со снятой защитой зависит от планируемого направления синтеза и условий реакции, с которыми сталкиваются, и может осуществляться в любом порядке, как определяет специалист.

Можно защитить различные функциональные группы соединения, соответствующего изобретению. Например, защитные группы для -ОН-групп (гидроксильной ли, карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты или других функций) включают группы, образующие простой или сложный эфир. Группы, образующие простой или сложный эфир, способны функционировать как химические защитные группы в схемах синтеза, приведенных в данном контексте. Однако ряд защитных групп гидроксила или тио не являются группами, образующими простой или сложный эфир, как будут иметь в виду компетентные специалисты в области техники, и включены с обсуждаемыми ниже амидами.

Очень большое количество защитных групп гидроксила и амидобразующих групп и соответствующих химических реакций расщепления описано в монографии Защитные группы в органическом синтезе. Тйеобога Стене (.Гойи \УПеу & 8оих, 1ис., №\ν Уотк, 1991, Ι8ΒΝ 0-471-62301-6) (Сгссис). См. также монографию Кос1еихк|. РЫПр 1.; Рго1ес1тд дгоирх (Защитные группы) (Сеогд ТЫете Уегкщ 81ийдаг1, Νον Уотк, 1994), которая включена в данном контексте в виде в своей полноте. См., в частности, гл. 1, Рго1ес1шд дгоирх: Аи Оуег\те\\' (Защитные группы: Обзор), стр. 1-20, гл. 2, Нубгоху1 РтоГесйид дгоирх (Защитные группы гидроксила), стр. 21-94, гл. 3, Эю1 РтоГесйид дгоирх (Защитные группы диола), стр. 95-117, гл. 4, СагЬоху1 РтоГесйид дгоирх (Защитные группы карбоксила), стр. 118-154, гл. 5, Сатйоиу1 РтоГесйид дгоирх (Защитные группы карбонила), стр. 155-184. Относительно защитных групп карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и других защитных групп кислот см. Сгееие, как приведено ниже.

Защитные группы для функций -ОН (гидрокси ли, кислотная либо другие функции) представляют

- 6 018098 собой варианты осуществления групп, образующих простой или сложный эфир. Особенный интерес представляют собой группы, образующие простой или сложный эфир, которые способны действовать как защитные группы в схемах синтеза, приведенных в данном контексте. Однако, некоторые защитные группы гидроксила и тио не являются группами, образующими ни простой, ни сложный эфир, как будет понятно компетентным специалистам в области техники, и они включены с амидами, обсуждаемыми ниже, и способны защищать гидроксильные или тиогруппы, так что гидролиз с исходной молекулы дает гидроксил или тио.

С₃-С₁₂гетероцикл (описаный выше) или арил. Данные ароматические группы необязательно являются полициклическими или моноциклическими. Примеры включают фенил, спирил, 2- и 3-пирролил, 2и 3-тиенил, 2- и 4-имидазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 3- и 4-изоксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 3-, 4- и 5изотиазолил, 3- и 4- пиразолил, 1-, 2-, 3- и 4-пиридинил и 1-, 2-, 4- и 5-пиримидинил, С₃-С₁₂гетероцикл или арил, замещенный гало, К¹, К¹-О-С₁-С₁₂алкилен, С₁-С₁₂алкокси, ΟΝ, ΝΟ₂, ОН, карбокси, сложный эфир карбокси, тиол, тиоэфир, С₁-С₁₂галоалкил (1-6 атомов галогена), С₂-С₁₂алкенил или С₂-С₁₂алкинил. Данные группы включают 2-, 3- и 4-алкоксифенил(С₁-С₁₂алкил), 2-, 3- и 4-метоксифенил, 2-, 3- и 4- этоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диэтоксифенил, 2- и 3-карбоксиэтокси-4-гидроксифенил, 2- и 3этокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-5-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-6-гидроксифенил, 2-, 3- и 4-Оацетилфенил, 2-, 3- и 4-диметиламинофенил, 2-, 3- и 4-метилмеркаптофенил, 2-, 3- и 4-галофенил (включая 2-, 3- и 4-фторфенил и 2-, 3- и 4-хлорфенил), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- и 3,5-бискарбоксиэтилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2.6- , 3,4- и 3,5-дигалофенил (включая 2,4-дифторфенил и 3,5-дифторфенил), 2-, 3- и 4-галоалкилфенил (15 атомов галогена, С₁-С₁₂алкил, включая 4-трифторметилфенил), 2-, 3- и 4-цианофенил, 2-, 3- и 4нитрофенил, 2-, 3- и 4-галоалкилбензил (1-5 атомов галогена, С₁-С₁₂алкил, включая 4-трифторметилбензил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил и 2-, 3- и 4- трихлорметилфенил), 4-№-метилпиперидинил,

3- Ы-метилпиперидинил, 1-этилпиперазинил, бензил, алкилсалицилфенил (С₁-С₄ алкил, включая 2-, 3- и

4- этилсалицилфенил), 2-,3- и 4-ацетилфенил, 1,8-дигидроксинафтил (-С₁₀Н₆-ОН) и арилоксиэтил [С₆С₉арил (включая феноксиэтил)], 2,2-дигидроксибифенил, 2-, 3- и 4-№/Ы-диалкиламинофенол, -С₆Н₄СН₂Ν(ΟΠ₃)₂, триметоксибензил, триэтоксибензил, 2-алкилпиридинил (С_1-4алкил);

Сложные эфиры 2-карбоксифенила и С₁-С₄алкилен-С₃-С₆арил (включая бензил, -СН₂-пирролил, -СН2-тиенил, -СН2-имидазолил, -СН2-оксазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изотиазолил, -СН₂-пиразолил, -СН₂-пиридинил и -СН₂-пиримидинил), замещенный в арильной части 3-5 атомами галогена, 1-2 атомами или группами, выбранными из галогена, С₁-С₁₂алкокси (включая метокси и этокси), циано, нитро, ОН, С₁-С₁₂галоалкила (1-6 атомов галогена, включая -СН₂-СС1₃), С₁-С₁₂ алкила (включая метил и этил), С₂-С₁₂ алкенила или С₂-С₁₂ алкинила;

алкоксиэтил [С₁-С₆алкил, включая -СН₂-СН₂-О-СН₃ (метоксиэтил)];

алкил, замещенный любой из групп, приведенных выше для арила, в частности, ОН или 1-3 атомами гало (включая -СН₃, -СН(СН₃Д, -С(СН₃)₃, -С1 ГСН_;, -(СН2ДСН3 -(СН2)₃СН₃, -(СЩ4СН3, -(СН2)₅СН₃,

-СН2СН2Р, -СН2СН2С1, -СН2СР3 и -СН2СС13); ; -Ν-2-пропилморфолино, 2,3-дигидро-6гидроксиинден, сезамол, катехоловый моноэфир, -СН₂-С(О)-№(К?)₂, -СН₂-8(О)(К¹), -СН2-8(О)2(К¹), СН2- СН(ОС(О)СН₂К¹)-СН2(ОС(О)СН2К¹), холестерил, енолпируват (НООС-С(=СН2)-), глицерин, моносахарид из 5-6 атомов углерода, дисахарид или олигосахарид (3-9 моносахаридных остатков); триглицериды, такие как α-Ό-β-диглицериды (где жирные кислоты, составляющие липиды глицериднов, в основном представляют собой природные насыщенные или ненасыщенные С_6-26, С_6-18 или С_6-10жирные кислоты, такие как линоленовая, лавровая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, пальмитолеиновая, линоленовая и т.п. жирные кислоты), связанные с ацилом исходных соединений в данном контексте посредством глицерильного кислорода триглицерида; фосфолипиды, связанные с карбоксильной группой последством фосфата фосфолипида; фталидил (показан на фиг. 1 статьи С1ау!ои е! а1., Лийш1егоЬ. Лдеи^з Сйешо. 5(6):670-671 [1974]); циклические карбонаты, такие как (5-Кб-2-оксо-1,3-диоксолен4-ил)метиловые сложные эфиры (см. статью 8акашо!о е! а1., Сйеш. Рйагш. Ви11. 32(6)2241-2248 [1984]),

где Кб представляет собой К¹, К⁴ или арил; и

Гидроксильные группы соединений, соответствующих данному изобретению, необязательно замещены одной из групп III, IV или V, описанных в заявке ^О 94/021604 или изопропилом.

Соединения, соответствующие изобретению, включают обладающие ингибирующей ВГС активностью, а также промежуточные соединения, которые используют для получения активных соединений. Термин соединение, ингибирующее ВГС включает те соединения, которые ингибируют ВГС.

- 7 018098

Как правило, соединения, соответствующие изобретению, имеют молекулярную массу от приблизительно 200 а.е.м. (атомных единиц массы) до приблизительно 10000 а.е.м. В частном варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 5000 а.е.м. В другом частном варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 2500 а.е.м. В другом частном варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 1000 а.е.м. В другом частном варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 800 а.е.м. В другом частном варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 600 а.е.м. И в другом частном варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 600 а.е.м и молекулярную массу больше чем приблизительно 400 а.е.м.

Соединения, соответствующие изобретению, также, как правило, имеют 1одЭ (полярность) меньше чем приблизительно 5. В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединения, имеющие 1одЭ меньше чем приблизительно 4. В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединения, имеющие 1одЭ меньше чем приблизительно 3. В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединения, имеющие 1одЭ больше чем приблизительно -5. В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединения, имеющие 1одЭ больше чем приблизительно -3, и в другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединения, имеющие 1одЭ больше чем приблизительно 0 и меньше чем приблизительно 3.

Выбранные заместители в соединениях, соответствующих изобретению, присутствуют рекурсивно. В данном контексте термин рекурсивный заместитель означает, что заместитель может представлять свой другой вариант. Теоретически вследствие рекурсивной природы данных заместителей в любом данном варианте осуществления может присутствовать большое количество заместителей. Например, В^х включает заместитель В^у. В^у может представлять собой В², который, в свою очередь, может представлять собой В³. Если выбирают, что В³ представляет собой В^3с, то можно выбрать второй вариант В^х. Обычный специалист в области медицинской химии понимает, что общее число данных заместителей разумно ограничено требуемыми свойствами предполагаемого соединения. Данные свойства включают в качестве примера, а не ограничения физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1од Р, свойства, связанные с применением, такие как активность в отношении предполагаемой мишени, и практические свойства, такие как простота синтеза.

В качестве примера, а не ограничения все, А³, А² и В¹, представляют собой рекурсивные заместители в ряде вариантов осуществления. Как правило, каждый из них независимо друг от друга может быть включен 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в данном варианте осуществления. Более типично, когда каждый из них независимо друг от друга может быть включен 12 или меньше раз в данном варианте осуществления. Всякий раз, когда соединение, описанное в данном контексте, замещено больше чем одной из одинаково обозначенных групп, например, В¹ или А³, будет понятно, что группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждая группа выбрана независимо от другой. Волнистые линии указывают центр присоединений ковалентной связи к примыкающим группам, структурам или атомам.

В одном варианте осуществления изобретения соединение находится в выделенной или очищенной форме. Как правило, термин выделенный и очищенный означает, что соединение в существенной степени свободно от биологических материалов (например, крови, ткани, клеток, т.п.). В одном частном варианте осуществления изобретения термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 50 мас.% свободны от биологических материалов; в другом частном варианте осуществления термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 75 мас.% свободны от биологических материалов; в другом чсатном варианте осуществления термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 90 мас.% свободны от биологических материалов; в другом частном варианте осуществления термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 98 мас.% свободны от биологических материалов, и в другом частном варианте осуществления термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 99 мас.% свободны от биологических материалов. В другом частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, которые получены синтетическим путем (например, ех у|уо).

Накопление в клетке

В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединения, способные накапливаться в человеческих РВМС (мононуклеарных клетках периферической крови). РВМС относятся к клеткам крови, имеющим округлые лимфоциты и моноциты. Физиологическая роль РВМС состоит в том, что они представляют собой важные компоненты механизма, действующего против инфекции. РВМС можно выделить из гепаринизированной цельной крови нормальных здоровых доноров или лейкоцитных пленок с помощью стандартного центрифугирования в градиенте плотности и собрать из гра

- 8 018098 ницы раздела, промыть (например, забуференным фосфатом солевым раствором) и хранить в замораживаемой среде. РВМС можно культивировать в многолуночных планшетах. В различные периоды культивирования либо можно удалить супернатант для оценки, либо можно собрать и анализировать клетки (см. статью διηίΐΐι В. с1 а1. (2003) Βίοοά 102(7): 2532-2540). Соединения, соответствующие данному варианту осуществления, могут далее включать фосфонат или фосфонатную пролекарственную форму. Более типично, когда фосфонат или фосфонатная пролекарственная форма может иметь структуру А³, как описано в данном контексте.

Стереоизомеры

Соединения, соответствующие изобретению, могут иметь хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения, соответствующие изобретению, таким образом, включают смеси всех стереоизомеров, в том числе энантиомеров, диастереомеров и атропоизомеров. Кроме того, соединения, соответствующие изобретению, включают обогащенные или разделенные оптические изомеры в любом из всех асимметричных хиральных атомов. Другими словами, хиральные центры, очевидные из описания, представлены как хиральные изомеры или рацемические смеси. Все, как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, в существенной степени свободные от своих энантиомерных или диастереомерных партнеров, входят в объем изобретения. Рацемические смеси разделяют на их отдельные в существенной степени оптически чистые изомеры посредством хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными дополнительными соединениями, например кислотами или основаниями, с последующим превращением обратно в оптически активные субстанции. В большинстве случаев требуемый оптический изомер синтезируют посредством стереоспецифических реакций, начиная с подходящего стереоизомера требуемого исходного материала.

Соединения, соответствующие изобретению, в ряде случаев могут также существовать как таутомерные изомеры. Хотя может быть описана только одна делокализованная резонансная структура, предусматривают, что все данные формы входят в объем изобретения. Например, могут существовать енаминные таутомеры для пуриновой, пиримидиновой, имидазоловой, гуанидиновой, амидиновой и тетразоловой систем, и все их возможные таутомерные формы входят в объем изобретения.

Соли и гидраты

Примеры физиологически приемлемых солей соединений, соответствующих изобретению, включают соли, полученные из соответствующего основания, такие как соли щелочного металла (например, натрия), соли щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и ΝΧ₄ ⁺ (где X означает С1С4алкил). Физиологически приемлемые соли атома водорода или аминогруппы включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения гидроксигруппы включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΧ4⁺ (где X независимо выбрано из Н или С1С₄алкильной группы).

Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений, соответствующих изобретению, будут, как правило, физиологически приемлемыми, т.е. они будут представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако соли кислоты или основания, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, получены ли они или нет из физиологически приемлемой кислоты или основания, входят в объем настоящего изобретения.

Соли металлов, как правило, получают реакцией гидроксида металла с соединением, соответствующим данному изобретению. Примерами солей металлов, которые получают данным путем, являются соли, содержащие Ь1⁺, Να⁺ и К⁺. Менее растворимую соль металла можно осадить из раствора более растворимой соли посредством добавления соединения подходящего металла. Кроме того, соли могут быть образованы посредством введения кислоты из ряда органических и неорганических кислот, например НС1, НВг, Н₂§0₄, Н₃РО₄, или органических сульфоновых кислот, в основные центры, как правило, амины, или в кислотные группы. Наконец, следует иметь в виду, что композиции, представленные в данном контексте, включают соединения, соответствующие изобретению, в их неионизированной, а также цвиттерионной форме, и комбинации со стехиометрическими количествами воды как в гидратах.

Кроме того, в объем данного изобретения включают соли исходных соединений с одной или более аминокислот. Подходят любые из природных или неприродных аминокислот, особенно природные аминокислоты, обнаруживаемые в виде белковых компонентов, хотя аминокислота, как правило, представляет собой несущую боковую цепь с основной или кислотной группой, например лизин, аргинин или глутаминовую кислоту, или нейтральной группой, такую как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.

- 9 018098

Способы ингибирования ВГС

Другой аспект изобретения относится к способам ингибирования активности ВГС, включающим стадию обработки образца, предположительно содержащего ВГС, соединением или композицией, соответствующими изобретению.

Соединения, соответствующие изобретению, могут действовать как ингибиторы ВГС, как промежуточные продукты для данных ингибиторов или иметь другие применения, как описано ниже. Ингибиторы будут, как правило, связываться с положениями на поверхности или в полости печени. Соединения, связывающиеся в печени, могут связываться с различной степенью обратимости. Те соединения, которые связываются в существенной степени необратимо, являются наилучшими кандидатами для применения в данном способе, соответствующем изобретению. После введения метки в существенной степени необратимо связывающие соединения используют в качестве зондов для детекции ВГС. Соответственно изобретение относится к способам детекции N83 в образце, предположительно содержащим ВГС, включающим стадии: обработки образца, предположительно содержащего ВГС, композицией, включающей соединение, соответствующее изобретению, связанное с меткой, и наблюдение эффекта образца на активность метки. Подходящие метки хорошо известны в области диагностики и включают стабильные свободные радикалы, флуорофоры, радиоизотопы, ферменты, хемилюминесцентные группы и хромогены. В соединения, представленные в данном контексте, вводят метку принятым образом, используя функциональные группы, такие как гидроксил или амино. В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (I), которое включает или которое присоединено или связано с одной или более определяемых меток.

В контексте изобретения образцы, предположительно содержащие ВГС, включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы, тканевые или клеточные культуры; биологические образцы, такие как образцы биологических материалов (кровь, сыворотку, мочу, спинномозговую жидкость, слезную жидкость, мокроту, слюну, образцы тканей и т.п.), лабораторные образцы, образцы продуктов питания, воды или воздуха, образцы биопродуктов, такие как клеточные экстракты, особенно рекомбинантные клетки, синтезирующие требуемый гликопротеин и т.п. Как правило, образец будет предположительно содержать ВГС. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси органических растворителей/воды. Образцы включают живые организмы, такие как человек, и искусственные материалы, такие как клеточные культуры.

Стадия обработки, соответствующая изобретению, включает добавление соединения, соответствующего изобретению, к образцу или она включает добавление предшественника композиции к образцу. Стадия добавления включает любой способ применения, как описано выше.

При необходимости активность ВГС после применения соединения можно регистрировать любым способом, включая прямые и непрямые способы определения активности ВГС. Предусматривают все количественные, качественные и полуколичественные способы определения активности ВГС. Как правило, применяют один из вышеописанных способов скрининга, однако применим также любой другой способ, такой как наблюдение за физиологическими показателями живого организма.

Многие организмы содержат ВГС. Соединения, соответствующие данному изобретению, используют для лечения или профилактики состояний, ассоциированных с активацией ВГС у животного или человека.

Однако при скрининге соединений, способных ингибировать ВГС, следует иметь в виду, что результаты ферментных анализов не всегда могут коррелировать с анализами на клеточных культурах. Таким образом анализ на основе клеток должен, как правило, быть основным инструментом скрининга.

Способы скрининга ингибиторов ВГС

Соединения, соответствующие изобретению, подвергают скринингу на ингибирующую активность в отношении ВГС посредством любого из принятых способов оценки активности ферментов. В контексте изобретения, как правило, соединения сначала подвергают скринингу на ингибирование ВГС ίη νίίτο, и соединения, демонстрирующие ингибирующую активность, затем подвергают скринингу на активность ίη νίνο. Соединения, имеющие ίη νίΐτο К₁ (константы ингибирования) меньше чем приблизительно

5-10^-6 М, как правило, меньше чем приблизительно 1-10^-7 М и предпочтительно меньше чем приблизительно 5-10^-8 М, являются предпочтительными для использования ίη νίνο. Используемые способы скрининга ίη νίΐτο описаны детально.

Фармацевтические препараты

Соединения, соответствующие данному изобретению, получают с принятыми носителями и наполнителями, которые будут выбирать в соответствии с обычной практикой. Таблетки будут включать наполнители, глиданты, инертные наполнители, связующие компоненты и т.п. Водные препараты готовят в стерильной форме и, если они предназначены для доставки путем, отличным от перорального введения, они будут изотоническими. Все препараты будут необязательно включать наполнители, такие как приведены в ΗαηάΒοοΕ οί Рйаттасеийса1 ΕχοίρίοηΙδ (Справочник по фармацевтическим наполнителям) (1986). Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА(этилендиаминтетрауксусная кислота), углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкил целлюло

- 10 018098 за, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. рН препаратов лежит в интервале от приблизительно 3 до приблизительно 11, но обычно составляет приблизительно 7-10.

Хотя возможно введение активных ингредиентов в виде монокомпонента, может быть предпочтительным представлять их в виде фармацевтических препаратов. Препараты как для ветеринарного, так и для медицинского применения, соответствующие изобретению, включают по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, вместе с одним или более приемлемых носителей и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и физиологическим безвредным для своего реципиента.

Препараты включают подходящие для вышеописанных путей введения. Препараты могут быть удобно представлены в унифицированной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Способы и препараты в основном раскрыты в справочнике К.ешшд1оп'8 рйагшасеи11са1 Засмеем (Справочник по фармацевтическим наукам Ремингтона) (Маск РиЫщЫпд Со., Еайоп, РА), данные способы включают стадию контактирования активного ингредиента с носителем, который включает один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты получают путем однородного и тесного контактирования активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями либо обоими с последующим (при необходимости) формованием продукта.

Препараты, соответствующие настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых включает предварительно заданное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде либо жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетку получают путем прессования или формования, необязательно с одним или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанной со связующим компонентом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или разрыхляющим агентом. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящем устройстве смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно покрытыми или имеющими насечки, и они необязательно изготовлены так, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.

Для введения в глаз или другие наружные ткани, например рот и кожу, предпочтительно, когда препараты наносят в виде наружной мази или крема, включающих активный ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% мас./мас. (включая активный ингредиент(ы) в интервале от 0,1 до 20% с возрастанием 0,1% мас./мас., например, 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.п.), предпочтительно 0,2-15% мас./мас. и наиболее предпочтительно 0,5-10% мас./мас. При получении в виде мази активные ингредиенты можно использовать либо с вазелиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно активные ингредиенты можно получить в креме с кремовой основой типа масло-в-воде.

При необходимости водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, имеющего две или более гидроксильных групп, таких как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. При необходимости местные препараты могут включать соединение, которое повышает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие поврежденные области. Примеры данных усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.

Масляная фаза эмульсий, соответствующих данному изобретению, может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может включать только эмульгатор (иначе называемый эмульгирующим веществом), желательно, чтобы она включала смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или обоими, жиром и маслом.

Предпочтительно, когда гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также включение как масла, так и жира. Совместно эмульгатор(ы) со стабилизатором или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу кремовых препаратов.

Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в препарате, соответствующем изобретению, включают Т\\ееп® 60, 8рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.

Выбор подходящих масел или жиров для препарата основан на достижении требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен быть нежирным, неокрашивающим и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Мож

- 11 018098 но использовать одно- или двухосновные сложные алкилэфиры с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как ди-изоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокоса, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известную как Сгобато1 САР, последние три являются предпочтительными сложными эфирами. Они могут быть использованы как монокомпонент или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно используют липиды с высокой температурой плавления, такие как бесцветный мягкий парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла.

Фармацевтические препараты, соответствующие настоящему изобретению, включают одно или более соединений, соответствующих изобретению, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические препараты, включающие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для намеченного способа введения. При использовании для перорального введения можно получить, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергирующиеся порошки или гранулы, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому способу, известному в области изготовления фармацевтических композиций, и данные композиции могут включать один или более агентов, в том числе подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты, чтобы получить приятный на вкус препарат. Приемлемы таблетки, содержащие активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для изготовления таблеток. Данные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, лактозы моногидрат, натрий кроскармеллоза, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие или разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или акация, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрытыми с помощью известных способов, включая микроинкапсуляцию, с целью замедления распада и всасывания в желудочно-кишечный тракт и, таким образом, получения замедленного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для задержки во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат в виде монокомпонента или с воском.

Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.

Водные суспензии, соответствующие изобретению, включают активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Данные наполнители включают суспендирующий агент, такой как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и камедь акации, и разрыхляющие или смачивающие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с алифатическими спиртом с длинной цепью (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситоловым ангидридом (например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат). Водная суспензия может также включать один или более консервантов, таких как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более вкусовых компонентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии можно получить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Пероральные суспензии могут включать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как вышеприведенные, и вкусовые компоненты можно добавить, чтобы получить приятный на вкус пероральный препарат. Данные композиции можно законсервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергирующиеся порошки и гранулы, соответствующие изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с разрыхляющим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантов. Подходящие разрыхляющие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты проиллюстрированы вышеприведенными. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, вкусовые компоненты и красители.

Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть также в форме эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло, или их смесь. Подхо

- 12 018098 дящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как камедь акации и камедь трагаканта, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот, и гекситоловые ангидриды, такие как сорбитмоноолеат, продукты конденсации данных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорибитмоноолеат. Эмульсия может также включать подсластители и вкусовые компоненты. Сиропы и эликсиры можно приготовить с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Данные препараты могут также включать средство, уменьшающее раздражение, консервант, вкусовой компонент или краситель.

Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная или масляная суспензия. Данную суспензию можно изготовить в соответствии с известным уровнем техники с использованием тех подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть получен как лиофилизированный порошок. Из приемлемых носителей или растворителей можно использовать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно традиционно использовать в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут быть аналогичным образом использованы при получении инъекционных препаратов.

Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителем для получения однократной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, препарат с пролонгированным действием, предназначенный для перорального введения человеку, может включать приблизительно 1-1000 мг активного материала, смешанного с соответствующим и удобным количеством материала носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95% от композиций в целом (масса:масса). Можно приготовить фармацевтическую композицию, обеспечивающую легко измеряемые количества для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может включать от приблизительно 3 до 500 мкг активного ингредиента/мл раствора, чтобы происходила инфузия подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч.

Препараты, подходящие для введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, в водном растворителе для активного ингредиента.

Предпочтительно, когда активный ингредиент находится в данных препаратах в концентрации 0,520%, преимущественно 0,5-10%, в частности приблизительно 1,5% мас./мас.

Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с вкусовой добавкой, обычно сахарозой, и акацию или трагакант, пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозу и акацию, и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Препараты для ректального применения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального применения имеют размер частиц, например, в интервале от 0,1 до 500 мкм (включая размеры частиц в интервале от 0,1 до 500 мкм при приращении в микронах, таком как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.п.), которые вводят быстрой ингаляцией через носовой проход или ингаляцией через рот, чтобы достигнуть альвеолярных мешочков. Подходящие препараты включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, подходящие для введения аэрозолем или сухим порошком, можно получить согласно принятым способам и можно доставить с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, ранее используемые для лечения или профилактики состояний, ассоциированных с активностью ВГС.

Препараты, подходящие для вагинального применения, могут находиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или препаратов спреев, содержащих кроме активного ингредиента такие носители, которые известны как подходящие в области техники.

Препараты, подходящие для парентерального применения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и сгустители.

Препараты представлены в однодозных или многодозных контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и их можно хранить в полученном сублимационной сушкой (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы для немедленного применения получают из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Предпочтительными унифици

- 13 018098 рованными лекарственными препаратами являются те, которые содержат суточную дозу или унифицированную суточную субдозу, как представлено выше в данном контексте, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента.

Следует иметь в виду, что кроме ингредиентов, особо отмеченных выше, препараты, соответствующие данному изобретению, могут включать другие агенты, принятые в области техники, имеющие отношение к типу обсуждаемого препарата, например, те, которые подходят для перорального введения, могут включать вкусовые добавки.

Кроме того, изобретение предусматривает ветеринарные композиции, включающие по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, вместе с ветеринарным носителем для него.

Ветеринарные носители представляют собой материалы, используемые для цели введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые в других отношениях инертны или приемлемы в области ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Данные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или другим требуемым путем.

Соединения, соответствующие изобретению, можно также получить, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента для получения возможности менее частого дозирования или для улучшения фармакокинетического профиля или профиля токсичности активного ингредиента. Соответственно, изобретение также предусматривает композиции, включающие одно или более соединений, соответствующих изобретению, изготовленные для замедленного или контролируемого высвобождения.

Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, которое лечат, токсичности, используют ли соединение профилактически (более низкие дозы), способа доставки и фармацевтического препарата и будет определена лечащим врачом с использованием принятых исследований повышения дозы. Можно ожидать, что она будет составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела/день. Как правило, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела/день. Более типично от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела/день. Более типично от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела/день. Например, суточная потенциальная доза для взрослого человека массы тела приблизительно 70 кг будет лежать в интервале от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг и может иметь форму однократной или многократных доз.

Пути введения

Одно или более соединений, соответствующих изобретению (в данном контексте обозначают как активные ингредиенты), вводят любым путем, соответствующим состоянию, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая защечный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Следует иметь в виду, что предпочтительный путь может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. Преимущество соединений, соответствующих данному изобретению, состоит в том, что они биодоступны при пероральном введении и их можно дозировать перорально.

Комбинированная терапия

Активные ингредиенты, соответствующие изобретению, можно также использовать в комбинации с другими активными ингредиентами. Данные комбинации выбирают на основе состояния, которое лечат, с учетом перекрестной реактивности ингредиентов и фармакологических свойств комбинации.

Возможно также объединить любое соединение, соответствующее изобретению, с одним или более других активных ингредиентов в единичной лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированную терапию можно применять как схему одновременного или последовательного введения. При последовательном введении комбинацию можно применять в виде двух или более введений.

Комбинированная терапия может давать синергию и синергический эффект, т.е. эффект, достигаемый, когда активные ингредиенты используют вместе, больше чем сумма эффектов, которые являются результатом отдельного использования соединений. Синергический эффект может достигаться, когда активные ингредиенты: (1) получают совместно и вводят одновременно в комбинированном препарате, (2) доставляют поочередно или параллельно в виде отдельных препаратов, или (3) посредством какойлибо другой схемы. При доставке в чередующейся терапии синергический эффект может достигаться, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, в отдельных таблетках, пилюлях или капсулах либо посредством разных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, во время чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.

Метаболиты соединений, соответствующих изобретению

Кроме того, в объем данного изобретения входят продукты метаболизма ίη νίνο соединений, описанных в данном контексте. Данные продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, эстерификации и т.п. введенного соединения, в основном вследствие

- 14 018098 ферментативных процессов. Соответственно изобретение включает соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения, соответствующего данному изобретению, с млекопитающим в период времени, достаточный для получения продукта его метаболизма. Данные продукты, как правило, идентифицируют путем получения несущего радиоактивную метку (например, С¹⁴ или Н³) соединения, соответствующего изобретению, его парентерального введения в определяемой дозе (например, больше чем приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, предоставления достаточного времени для протекания метаболизма [метаболического превращения] (как правило, приблизительно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Данные продукты легко выделить, поскольку они помечены (другие выделяют с использованием антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяют принятым способом, например, с помощью МС или ЯМР-анализа. Как правило, анализ метаболитов проводят тем же путем, что и принятые исследования метаболизма лекарственных препаратов, хорошо известные компетентным специалистам в области техники. Продукты превращения, при условии, что их иным образом не обнаруживают ίη νίνο, используют в диагностических анализах терапевтического дозирования соединений, соответствующих изобретению, даже если они сами по себе не обладают активностью ингибирования ВГС.

Известны способы определения стабильности соединений в искусственных желудочно-кишечных выделениях. Соединения определяют в данном контексте как стабильные в желудочно-кишечном тракте, когда меньше чем приблизительно 50 мол.% защищенных групп утрачивают защиту в искусственном кишечном или желудочном соке при инкубировании в течение 1 ч при 37°С. Только то, что соединения стабильны в желудочно-кишечном тракте, не означает, что они не могут гидролизоваться ίη νίνο. Фосфонатные пролекарственные формы, соответствующие изобретению, как правило, будут стабильны в пищеварительной системе, но они в существенной степени гидролизуются до исходного лекарственного препарата в просвете пищеварительного тракта, печени или другом метаболическом органе или в клетках в целом.

Иллюстративные способы получения соединений, соответствующих изобретению

Изобретение также относится к способам получения композиций, соответствующих изобретению. Композиции [прим. перев. - соединения] получают любым из применимых способов органического синтеза. Многие данные способы хорошо известны в области техники. Однако многие из известных способов разработаны в работе Сотрепбшт οί Огдашс δνηΐΗοΙίο МеИобз (Сборник методов органического синтеза) (бо1т \МПеу & 8опз, Ыете Уогк), т. 1, 1ап Т. Натзоп апб 8йцуеп Натзоп, 1971; т. 2, 1ап Т. Натзоп апб 8йцуеп Натзоп, 1974; т. 3, Ьошз 8. Недебиз апб Ьегоу \Уабе. 1977; т. 4, Ьегоу О. \Уабе. ίτ., 1980; т. 5, Ьегоу О. ^абе, ίτ., 1984 и т. 6, М1с1ае1 В. 8тйй; а также в монографии Магсй, ί., Αбνаηсеб Огдашс Сйет1з1гу, ТЫгб Ебйюп (Современная органическая химия, 3 изд.) (бо11п \Убеу & 8опз, Ыете Уогк, 1985), Сотргейепзще Огдашс 8уп1йез1з. 8е1ес(1А11у, 81га1еду & ЕГйаепсу т Мобегп Огдашс Сйет1з1гу (Полный органический синтез. Избирательность, стратегия и эффективность в современной органический химии) в 9 томах, гл. Ред. Ваггу М. Тгоз1, (Регдатоп Ргезз, Ыете Уогк, изд. 1993). Другие способы, подходящие для получения соединений, соответствующих изобретению, описаны в публикации международной патентной заявки \УО 2006/020276.

Ряд иллюстративных способов получения композиций, соответствующих изобретению, представлен ниже. Данные способы предназначены для иллюстрации природы данных препаратов и не предназначены для ограничения объема применимых способов.

Как правило, условия реакции, такие как температура, время реакции, растворители, процедуры обработки и т.п., будут теми, которые общеизвестны в уровне техники для определенной проводимой реакции. Приведенный ссылочный материал вместе с материалом, цитируемым в данном контексте, включает детальные описания данных условий. Как правило, температуры будут составлять от -100 до 200°С, растворители будут непротонными или протонными, время реакции будет составлять от 10 с до 10 дней. Обработка, как правило, включает в себя гашение каких-либо непрореагировавших реагентов с последующим распределением между системой водного/органического слоя (экстракцией) и выделением слоя, включающего продукт.

Реакции окисления и восстановления, как правило, проводят при температурах, близких к комнатной температуре (приблизительно 20°С), хотя для восстановления гидридов металлов часто температуру снижают до 0 - -100°С, растворители, как правило, являются непротонными для восстановлений и могут быть либо протонными, либо непротонными для окислений. Время реакций подбирают так, чтобы достигнуть требуемых превращений.

Реакции конденсации, как правило, проводят при температурах, близких к комнатной температуре, хотя для неравновесных кинетически контролируемых конденсаций распространены также пониженные температуры (от 0 до -100°С). Растворители могут быть либо протонными (обычно в равновесных реакциях) или непротонными (обычно в кинетически контролируемых реакциях).

Стандартные способы синтеза, такие как азеотропное удаление побочных продуктов реакции и использование безводных условий реакции (например, среды инертного газа), общеприняты в области техники и будут использоваться, когда они применимы.

- 15 018098

Термины обработанный, процесс обработки, обработка и т.п. при использовании в связи с операцией химического синтеза означают контактирование, смешивание, проведение реакции, создание возможности реакции, приведение в контакт и другие термины, обычные для области техники, предназначенные для того, чтобы показать, что одну или более химических структур обрабатывают так, чтобы превратить ее в одну или более других химических структур. Это означает, что выражение обработка соединения один соединением два является синонимом выражения создание возможности для соединения один реагировать с соединением два, контактирование соединения один с соединением два, проведение реакции соединения один с соединением два и других выражений, принятых в области органического синтеза для корректного обозначения того, что соединение один обрабатывают, вступает в реакцию, дают возможность реагировать и т.д. с соединением два. Например, термин обработка указывает на рациональный и эффективный способ, в котором дают возможность вступать в реакцию органическим химическим соединениям. Пока не указано иначе, предусматривают нормальные концентрации (0,01 М - 10 М, как правило, 0,1 М - 1 М), температуры (от -100 до 250°С, как правило от -78 до 150°С, более типично от -78 до 100°С, еще более типично от 0 до 100°С), реакционные емкости (как правило, стеклянные, пластиковые, металлические), растворители, давления, атмосферы (как правило, воздух для реакций, нечувствительных к кислороду и воде, или азот либо аргон для чувствительных к кислороду или воде) и т.д. Сведения о подобных реакциях, известных в области органического синтеза, используют при выборе условий и оборудования для обработки в заданном способе. В частности, обычный специалист в области органического синтеза выбирает условия и оборудование, которое, как обоснованно ожидают, позволяет успешно проводить химические реакции, соответствующие описанным процессам, на основе знаний в области техники.

Модификации каждой из иллюстративных схем и в примерах (далее иллюстративные схемы) приводят к получению различных аналогов специфических иллюстративных материалов. Вышеприведенные ссылки, описывающие подходящие способы органического синтеза, применимы к данным модификациям. В каждой из иллюстративных схем может быть полезным отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Требуемые продукты каждой стадии или серии стадий отделяют и/или очищают (далее отделяют) до требуемой степени гомогенности способами, принятыми в области техники. Как правило, данные разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, отгонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое число способов в том числе, например, способы и оборудование для обращенно-фазовой и нормально-фазовой, эксклюзионной по размеру, ионообменной, жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления, лабораторной аналитической, с искусственным подвижным слоем (8МВ) и препаративной тонко- или толстослойной хроматографии, а также способы лабораторной тонкослойной и экспресс-хроматографии.

Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для того, чтобы связывать или иным образом делать отделяемым требуемый продукт, непрореагировавший исходный материал, побочный продукт реакции и т.п. Данные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. Альтернативно реагенты могут представлять собой кислоты в случае основного материала, основания в случае кислотного материала, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, избирательные хелаторы, такие как краун-эфиры, жидкие/жидкие ионные экстракционные реагенты (Ь1Х) или им подобные.

Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы включенных материалов. Например, температура кипения и молекулярная масса при отгонке и сублимации, наличие или отсутствие функциональных групп в хроматографии, стабильность материалов в кислой и щелочной среде в многофазной экстракции и т.п. Компетентный специалист в области техники будет применять способы, которые с наибольшей вероятностью позволяют достигнуть требуемого разделения.

Отдельный стереоизомер, например энантиомер, в существенной степени свободный от своего стереоизомера, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием такого способа, как получение диастереомеров с помощью оптически активных разделяющих агентов (см. статью 8!етеосНетМгу о£ СатЬоп Сотроипбк (Стереохимия углеродных соединений), (1962) Е. Ь Е11е1, МсСга\у Н111; ЬосЬтиНет, С. Н., (1975) 1. СЬтота!одт., 113:(3) 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений, соответствующих изобретению, можно разделить и выделить подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение фракционной кристаллизацей или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) разделение в существенной степени чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях.

В рамках способа (1) диастереомерные соли можно получить путем реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональность, таким как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Можно вызвать разделение диастереомерных солей фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. Для разделения оптических изомеров аминосоедине

- 16 018098 ний добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести в результате к образованию диастереомерных солей.

Альтернативно согласно способу (2) разделяемый субстрат реагирует с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (см. монографию ЕИе1, Е. апд Ж1ет 8. (1994) 81егеосЕеш1§1гу οί* Огдашс Сошроиппдз (Стереохимия органических соединений). .Ιοίιη Ж1еу & 8οη§, 1пс., стр. 322). Диастереомерные соединения можно получить путем реакции асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как ментильные производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением свободного энантиомерно чистого ксантена. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например (-)ментилхлорформиат, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (см. статью .кашЬ III. (1982) I. Огд. СЕет. 47:4165), рацемической смеси и анализ ЯМР-спектра на присутствие двух атропизомерных диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить нормально- и обращенно-фазовой хроматографией, следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (см. Ноуе Т., Ж.) 96/15111). Способом (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить хроматографией с использованием хиральной стационарной фазы (см. монографию СЫга1 Ι.ίςιιίιΐ Ск^οтаΐοд^арку (Хиральная жидкостная хроматография), (1989), под ред. Ж I. киидЕ СЕаршап апд На11, Ж Υογ1<; статью ОканюЮ. (1990) I. οί* Скгоша^дг. 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно разделить способами, используемыми для разделения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и хиральный дихроизм.

Частные варианты осуществления публикации международной патентной заявки Νο Ж.) 2006/020276 относятся к ряду конкретных соединений. В одном частном варианте осуществления изобретенные соединения не включают следующие соединения:

- 17 018098

В другом варианте осуществления изобретенные соединения не включают следующее соединение:

В другом варианте осуществления изобретенные соединения не включают соединение формулы (X):

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где

В_р представляет собой циклопентил или трет-бутил; Ζ¹ выбрано из следующих структур:

В_а представляет собой метокси;

В_ь представляет собой Н;

В_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6) алкилом или (С1_-6)алкокси; и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, исключают соединение формулы (X)

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где

В_р представляет собой (С1_-6)алкил или (С_3-6)циклоалкил; Ζ¹ выбрано из следующих структур:

ΗΝ- ' ~

Кь

В^а представляет собой метокси;

В_ь представляет собой Н;

- 18 018098

К_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6) алкилом или (С1_-6)алкокси; и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, ис-

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где

К_р представляет собой циклопентил или трет-бутил; Ζ¹ выбрано из следующих структур:

К_а представляет собой (С1_-6)алкокси; К_ь представляет собой Н;

К_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6) алкилом или (С1_-6)алкокси, и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, исключают соединение формулы (X)

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где

К_р представляет собой (С1_-6)алкил или (С_3-6)циклоалкил; Ζ¹ выбрано из следующих структур:

ΗΝКь

с

К_а представляет собой (С1_-6)алкокси;

К_ь представляет собой Н;

К_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6) алкилом или (С1_-6)алкокси, и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, исключают соединение формулы (XI)

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где

К_ь представляет собой Н;

- 19 018098

К_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6) алкилом или (С_1-6)алкокси, и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, исключают соединение формулы (XI):

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где К_р представляет собой (С_1-6)алкил или (С_3-6)циклоалкил; Ζ¹ выбрано из следующих структур:

1<_а представляет собой метокси;

1<_ь представляет собой Н;

К_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6) алкилом или (С_1-6)алкокси, и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, исключают соединение формулы (XI)

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где К_р представляет собой циклопентил или трет-бутил; Ζ¹ выбрано из следующих структур:

1<_а представляет собой (С_1-6)алкокси;

1<_ь представляет собой Н;

К_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6) алкилом или (С_1-6)алкокси, и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, исключают соединение формулы (XI)

или его фармацевтически приемлемую соль либо пролекарственную форму, где:

1<_р представляет собой (С_1-6)алкил или (С_3-6)циклоалкил; Ζ¹ выбрано из следующих структур:

1<_а представляет собой (С_1-6)алкокси;

1<_ь представляет собой Н;

К_с представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более Р, С1, Вг, I, (С_1-6)

- 20 018098 алкилом или (С_1-6)алкокси, и

А³ имеет любое из значений, определенных в данном контексте.

В частном варианте осуществления изобретения Ζ¹ выбрано из следующих структур:

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемую соль, где К_г представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, или С₃-С₆циклоалкил, причем К является необязательно замещенным одним или более К_д;

каждый К_д независимо друг от друга представляет собой гало, гидрокси, циано, С₆арилтио, С₃-С₆ циклоалкил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, С₁-С₆алкокси, МК^К,, -С(=О^К_ЬК4, где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или более С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилом или галоС₁-С₆алкокси; и каждый и К независимо друг от друга представляют собой Н, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галоалкил.

В частном варианте осуществления изобретения К представляют собой С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₁-С₆алкинил, причем К является замещенным С₆арилом, который необязательно замещен одним или более С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкилом или галоС₁-С₆алкокси.

В частном варианте осуществления изобретения К представляют собой С₁-С₆алкил, который замещен С₆арилом, который необязательно замещен одним или более С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкилом или галоС₁-С₆алкокси.

В частном варианте осуществления изобретения К представляют собой (С_1-6)алкил, замещенный фенильным циклом, который необязательно замещен 1, 2 или 3 С₁-С₆алкилами, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкилами или галоС₁-С₆алкокси.

В частном варианте осуществления изобретения К представляет собой бензил или фенетил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 С₁-С₆алкилами, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆галоалкилами или галоС!-С₆алкокси.

В частном варианте осуществления изобретения К представляет собой Н, метил, этил, пропил, бутил, циклопропилметил, 3-бутенил, 2-метилпропил, изопропил, винил, цис-1-пропенил, транс-1пропенил, цис-1-бутенил, 2-метилпропенил, 2-фенилвинил, 2-фенилетинил, 3-метил-2-бутенил, 2гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-метилпропил, цианометил, метоксиметил, №(2,2,2-трифторэтил)-2аминоэтил, фенетил, 2-хлорфенетил, 2-фторфенетил, 2-метилфенетил, 2-хлор-6-фторфенетил, фенилтиометил, бензил, 4-фторбензил, 3-фторбензил, 2-фторбензил, 4-цианобензил, 3-цианобензил, 2-циано

- 21 018098 бензил, 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 2-метоксибензил, 2-бромбензил, 2-трифторметоксибензил, 2изопропоксибензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-этилбензил, 4-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 2-трифторметилбензил, 4-хлорбензил, 3-хлорбензил, 2-хлорбензил,

2.6- дифторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,6-дихлорбензил, 2-метокси-6-фторбензил, 2,6-диметилбензил,

2.6- дифтор-3-хлорбензил, 2,6-дифтор-4-хлорбензил, 2-хлор-3,6-дифторбензил, 2,3,6-трифторбензил, 3хлор-2,4-дифторбензил, 2-хлор-3,6-дифторбензил, 2,3-дихлор-6-фторбензил, 2-нитробензил, 2аминобензил, 2-тиенилметил, 2-фурилметил, 3-фурилметил, 5-трифторметилфур-2-илметил 5пиразолилметил, 2-оксазолилметил, 4-метилтиазол-2-илметил, 3-пиридил, 2-пиридилметил, 3-гидрокси2-пиридилметил, 6-хлор-2-пиридилметил, 2-пиразинилметил, 5-пиримидинилметил, 2-пиримидинилметил, 4-пиримидинилметил, фенил, 2-тиазолил, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметил, Ν-метиламинокарбонилметил, аминокарбонилметил, 1-пропинил или 2-метилтиазол-4-илметил.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (III):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

К, представляет собой 1-[Ы-(2,2,2-трифторэтил)имино]этил, α,α-дифторфенетил, циклопропилацетил, бутаноил, 4,4,4-трифторбутаноил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил, 3,3-диметилбутаноил, циклопентиламино-карбонил, циклопропилацетил, 2-норборнанилацетил, 2-амино-3,3-диметилбутаноил, 4метилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил или 4-третбутилтиазол-2-ил.

В частном варианте осуществления изобретения для соединения формулы (III) Ζ представляет собой О; Υ¹ представляет собой О; и каждый из Ζ^2α и Ζ²¹’ представляют собой водород.

В частном варианте осуществления изобретения θ' представляет собой винил.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (V)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (VI)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

К_£ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, или С₃-С₆ циклоалкил, где К_£ ,является необязательно замещенным одним или более К_д; каждый К_д независимо друг от друга представляет собой гало, гидрокси, циано, С6арилтио, С3-С6циклоалкил, С6арил, С5-С6 гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, С₁С₆алкокси, -С(=О)ЫК_ЬК_Ь где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или более

С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкилом или галоС₁С6алкокси; и каждый и К независимо друг от друга представляет собой Н, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галоалкил; и

К, представляет собой 1-[Ы-(2,2,2-трифторэтил)имино]этил, α,α-дифторфенетил, циклопропилацетил, бутаноил, 4,4,4-трифторбутаноил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил, 3,3-диметилбутаноил, циклопентиламинокарбонил, циклопропилацетил, 2-норборнанилацетил, 2-амино-3,3-диметилбутаноил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил или 4-трет-бутилтиазол-2-ил.

- 22 018098

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (VII)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

К_£ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, или С₃С₆циклоалкил, причем К_£ необязательно замещен одним или более К_д;

каждый К_д независимо друг от друга представляет собой гало, гидрокси, циано, С₆арилтио, С₃С6циклоалкил, С6арил, С5-С6гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, С₁-С₆алкокси, ΝΚ^, -С(=О^К_ЬК_Ь где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или более С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкилом или галоС₁-С₆алкокси; и каждый и Κι независимо друг от друга представляет собой Н, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галоалкил; и

Κ представляет собой 1-^-(2,2,2-трифторэтил)имино]этил, α,α-дифторфенетил, циклопропилацетил, бутаноил, 4,4,4-трифторбутаноил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил, 3,3-диметилбутаноил, циклопентиламинокарбонил, циклопропилацетил, 2-норборнанилацетил, 2-амино-3,3-диметилбутаноил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил или 4-трет-бутилтиазол-2 ил.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, которое представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (IX)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (X)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XI)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XII)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XIII)

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 23 018098

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XIV)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XV)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XVI)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XVII)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XVIII)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XXIV)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XXV)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы (XXVI)

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 24 018098

В частном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль, где

К² означает -С(О)ОС_гС₆алкил, -С(О)ОС₃-С₆циклоалкил, -С(О)С_гС₆алкил, -С(О)С_гС₆алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей галоген, амино группу, фенил, -С(О)СН₂С₃-С₈циклоалкил, С₆арил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей С1-С₆алкил и СР₃, С₃-С₆-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей N и 8, необязательно замещенный С1-С₆алкилом, -8О₂-С1-С₆алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном, -С(СН₃)С=NΗС1-С₆алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном;

К³ представляет собой Н или (С1_-6)алкил; Υ¹ представляет собой О; Ζ представляет собой О;

Ζ охватывается следующей структурой:

К^а представляет собой Н или (С1_-6)алкокси;

К^ь представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или (С1_-6)алкил;

Ζ^2α представляет собой Н;

Ζ^ представляет собой Н, (С1_-6)алкил, (С_2-8)алкенил, (С_2-8)алкинил;

Р¹ представляет собой (С1-8)алкил, (С2-8)алкенил, либо р¹ и Ζ^2α вместе образуют необязательно замещенную С1-С6алкилом группу -(СН₂)_п-(СН=СН)_т, где п=5-8, т=0-1, причем по меньшей мере одна из -СН₂- групп может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из групп О, ΝΗ и -8О₂-;

А³ представляет собой Н;

К_£ представляет собой Н, С1-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, или С₃С6циклоалкил;

К_£ необязательно замещен по меньшей мере одним К_д;

каждое К_д независимо представляет собой гало, гидрокси, циано, С₆арилтио, С₃-С₆циклоалкил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, С1-С₆алкокси, \К_НК,, -С^О^К^, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены по меньшей мере одним С1-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С1-С₆алкокси, галоС1-С₆алкилом или галоС1-С₆алкокси, и каждый К_ь и К, независимо представляет собой Н, С1-С₆алкил или С1-С6галоалкил, при условии, что соединение не является соединением любой из следующих формул:

- 25 018098

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Схемы и примеры

Общие аспекты данных иллюстративных способов описаны ниже и в примерах. Каждый из продуктов, полученных в следующих способах, необязательно отделяют, выделяют и/или очищают перед использованием в последующих процессах. Ряд иллюстративных способов получения соединений, соответствующих изобретению, представлен в данном контексте, например, в нижеприведенных примерах. Данные способы предназначены для иллюстрации природы данных способов получения и не предназначены для ограничения объема применяемых способов. Некоторые соединения, соответствующие изобретению, можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений, соответствующих изобретению. Например, взаимопревращение различных фосфонатных соединений, соответствующих изобретению, иллюстрируют ниже.

Получение промежуточных продуктов

Получение промежуточных продуктов фосфоновой кислоты.

1. Синтез и выделение соли дибензоил-Ь-винной кислоты диэтил(18,2К)-1-амино-2-этенилцикло пропан- 1-фосфоната:

- 26 018098

Раствор диэтил-(№бензилиденаминометил)-фосфоната (50 г, 196 ммоль), транс-1,4-дибром-2бутена (50 г, 235 ммоль) и хлорида бензилтриэтиламмония (4,5 г, 19,6 ммоль) в дихлорметане (1,0 л) перемешивают при КТ (комнатной температуре), используя механическую мешалку, во время чего добавляют моногидрат гидроксида цезия (82 г, 490 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 18 ч, после чего добавляют другую порцию гидроксида цезия моногридрата (82 г, 490 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем соли отфильтровывают через слой целита 521 и позволяют фильтрату перемешиваться с 1Н водной НС1 при КТ в течение 3 ч. Полученную в результате смесь фильтруют через другой слой целита 521 и разделяют две фазы фильтрата. Органическую фракцию экстрагируют 1Н водной НС1 (250 мл · 1). Водные фракции промывают дихлорметаном (250 мл · 1) и объединенные водные фракции перемешивают с этилацетатом (500 мл) при осторожном добавлении 84 г (1 моль) ΝαΙ 1СО₃, а затем избытка №С1 до насыщения. После того как полученную в результате смесь фильтруют через слой целита 521 для удаления избытка ΝαίΊ и некоторого количества черной смолы, два слоя разделяют и водную фракцию далее экстрагируют этилацетатом (250 мл · 2). Органические экстракты промывают насыщенным раствором №С1 (250 мл · 1), объединяют, сушат (М§8О₄) и концентрируют с получением ~16,5-17 г неочищенного амина.

Неочищенный амин частично очищают колоночной хроматографией, используя 165-170 г силикагеля путем элюции этилацетатом (100%, ~500 мл), а затем 5% метанолом в этилацетате (~1200 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, что дает в результате 11,5-12 г частично очищенного амина.

К данному амину добавляют раствор 18,8-19,6 г (1 моль экв.) дибензоил-1-винной кислоты с 151,5158 мл ацетонитрила (5-кратно относительно количества соли). Смесь нагревают, пока она не становится раствором и медленно охлаждают при КТ с целью получения твердых веществ. После выдерживания в течение ночи твердые вещества собирают фильтрованием и промывают ацетонитрилом. Твердые вещества перекристаллизовывают из такого же количества ацетонитрила снова при КТ с получением 11,5 г оптически чистой соли.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОО): δ 8,14 (Ьг, 2Н), 8,11 (ά, I = 1,2 Гц, 2Н), 7,64 (И, I = 7,5 и 1,2 Гц, 2Н), 7,51 (Ьг 1, I = 7,5 Гц, 4Н), 5,94 (§, 2Н), 5,82 (άΐ, I = 17,1 и 9,9 Гц, 1Н), 5,32 (άά, I = 17,1 и

1.2 Гц, 1Н), 5,13 (άά, I = 10,5 и 1,2 Гц, 1Н), 4,11-4,26 (т, 4Н), 2,11 (т, 1Н), 1,33-1,47 (т, 2н), 1,37 (άΐ, I =

10.2 и 7,2 Гц, 6Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОБ) δ 22,55.

Аналитические данные: оптическую чистоту амина можно определить по данным ³¹Р ЯМРспектроскопии амида Мошера в ДМСО4₆. Перекристаллизованный материал (25 мг) растворяют в смеси насыщенного водного ΝαΙ 1СО₃ (5 мл) и насыщенного водного №С1 (5 мл) и экстрагируют свободный амин с использованием дихлорметана (10 мл · 2). Экстракты однократно промывают смесью насыщенного водного ΝαΙ 1СО₃ (5 мл) и насыщенного водного №С1 (5 мл), сушат (М§8О₄) и концентрируют.

К раствору остатка и Ν,Ν-диметиламинопиридина (~3,5 мг) в пиридине (0,1 мл) добавляют (К)-(-)а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетилхлорид при КТ. После перемешивания в течение 1,5 ч пиридин упаривают и остаток растворяют в 0,5Н НС1 (10 мл) и этилацетате (10 мл). После разделения двух слоев органический слой промывают водой (10 мл · 1) и насыщенным водным ΝαΙ 1СО₃ (10 мл · 1), сушат (М§8О₄) и концентрируют. При ³¹Р ЯМР-спектроскопии остатка в ДМСО4₆ желательный амид появляется при 23,00 миллионных долей, тогда как нежелательный амид появляется при 22,79 миллионных долей.

2. Получение промежуточных продуктов фосфоновой кислоты:

Н2Ч £-ОЕ1	СЬгС1/№2СО3 Диоксан / Н2О 80%	О СЬгНЫ Д-0Е1 Г	N31/Ру 115 °С, 10 час. 75%	СЬгНЫ. Й-0Е1 г~
1		II		III

Амин I (9,0 г, 41,1 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (100 мл). Раствор №₂СО₃ (13,1 г, 123,3 ммоль) в Н₂О (50 мл) добавляют к реакционной смеси и перемешивают в течение 5 мин при КТ. После добавления бензилхлорформиата (8,4 г, 49,3 ммоль) реакционный раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют Н₂О и солевым раствором. Органическую фазу су

- 27 018098 шат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата, полученного при удалении Мд8О₄ вакуумной фильтрацией, дает масло, из которого соединение II выделяют колоночной хроматографией (81О₂, 20% ЕЮАс в гексане) в виде прозрачного масла (11,6 г, 80%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,33 (з, 5Н), 6,05 (б!, 1 = 9,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,65 (б, 1 = 23,7 Гц, 1Н), 5,31 (б, 1 = 17,1 Гц, 1Н), 5,06 (т, 3Н), 4,06 (т, 4Н), 2,09 (т, 1Н), 1,73 (т, 2Н), 1,15 (б!, 1 = 8,1, 26,4 Гц, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 23,7.

Промежуточный продукт II (11,6 г, 32,9 ммоль) и Ха1 (24,5 г, 164,3 ммоль) растворяют в пиридине (110 мл). Реакционный раствор нагревают до 115° С в течение 10 ч. После охлаждения снова до КТ реакционный раствор концентрируют для удаления пиридина. К неочищенному продукту добавляют Н₂О(50 мл). Водную фазу промывают диэтиловым эфиром (2 х 100 мл). Затем водную фазу доводят до рН = 2 добавлением 1М НС1 (водн.). Продукт III (7,5 г, 23,0 ммоль) выделяют путем экстракции дихлорметаном и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 8,63 (Ьг, 1Н), 7,33 (з, 5Н), 5,95 (б!, 1 = 9,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,65 (б, 1 = 23,7 Гц, 1Н), 5,31 (б, 1 = 17,1 Гц, 1Н), 5,06 (т, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,73 (т, 2Н), 1,23 (б!, б = 8,1, 26,4 Гц, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4, МГц, СПС13): δ 24,6. ЖХ/МС = 326 (М⁺+1), 348 (М Ха).

3. Получение промежуточных продуктов фосфиновой кислоты.

Общая схема получения фосфоновой кислоты показана ниже, начиная с соединения III (см. схему 1).

Схема 1

Альтернативная схема (схема 2) получения фосфиновой кислоты показана ниже. Схема 2

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты III (1,0 г, 3,1 ммоль) растворяют в толуоле (6 мл). Данный раствор затем добавляют по каплям к (СОС1)₂ (1,1 мл, 12,4 ммоль) и ДМФ (47 мкл, 0,6 ммоль), растворенным в 6 мл толуола при КТ. После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакцию концентри руют и трижды подвергают азеотропному перемешиванию с толуолом с получением неочищенного соединения IV в виде масла.

Полученный в результате темный вязкий остаток в ТГФ (20 мл) перемешивают при -78°С при добавлении 1,0 М Г1А1Н(О-!Ви)₃ (23,5 мл, 23,5 ммоль) в течение 10 мин. Раствор нагревают до КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят 1Н НС1 температуры льда (200 мл). Продукт экстрагируют эфиром (200 мл · 2) и органические фракции промывают 1Н НС1 температуры льда (100 мл) и Н₂О (100 мл). После сушки (Мд8О₄) и концентрирования органической фракции остаток очищают комбиэкспресс колоночной хроматографией, используя гексан/этил ацетат в качестве элюента с получением соединения IV (1,89 г, 78,3%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 8,14 (Ьз, 1Н), 7,35 (з, 5Н), 6,22 (з, 1Н), 5,89 (т, 2Н), 5,39 (Ьб, б = 11,7 Гц, 1Н), 5,30 (з, 2Н), 5,21-5,104 (т, 3Н), 4,13 (т, 2Н), 2,16 (т, 1Н), 1,72-1,66 (т, 2Н), 1,31 (т, 3Н). ³¹Р (121,4 МГц, СП3ОП): δ 32,311, 29,241.

Полученную в результате фосфиновую кислоту связывают с дипептидным промежуточным продуктом, как показано на схеме 3.

- 28 018098

4. Получение дипептидных промежуточных продуктов. А. Синтез промежуточного продукта фенилхинолиндипептид.

Стадия 1. Хинолин (7,6 г, 30,1 ммоль), метиловый эфир №трет-Вос-цис-4-гидрокси-1-пролина (8,9 г, 36,3 ммоль) и трифенилфосфин (17,4 г, 66,3 ммоль) растворяют в ТГФ (250 мл). После охлаждения реакционного раствора до 0°С добавляют 1)1А1) (13,4 г, 66,3 ммоль) в течение 15 мин. Реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч и разводят ЕЮАс (700 мл) и промывают Ναΐ 1СО₃ (водн.), Н₂О и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. После концентрирования используют кристаллизацию для удаления большей части оксида трифенилфосфина с помощью ЕЮАс (100 мл) и гексана (50 мл) и требуемый продукт выделяют колоночной хроматографией (8Ю₂, 70% ЕЮАс в гексане) в виде масла (11,9 г, 85%), данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС1₃): δ 8,03 (ш, 2Н), 7,50 (ш, 5Н), 7,18 (ш, 1Н), 6,97 (ш, 1Н), 5,15 (ш, 1Н), 4,99 (ш, 2Н), 4,06 (δ, 3Н), 3,99 (ш, 1Н), 3,75 (δ, 3Н), 2,79 (бб, I = 8,7, 14,3 Гц, 1Н), 2,45 (ббб, I = 3,5, 10,7, 13,8 Гц, 1Н), 1,15 (δ, 9Н), ЖХ/МС = 479 (М⁺+1), 501 (М⁺+ Να).

Стадия 2. Продукт, полученный в вышеописанной реакции (9,6 г, 20,8 ммоль), растворяют в дихлорметане (20 мл). 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (50 мл) медленно добавляют к реакционному раствору и позволяют реакционному раствору перемешиваться при КТ в течение 5 ч. После концентрирования

под высоким вакуумом в течение 30 мин неочищенный продукт растворяют в ДМФ (70 мл). Кислоту (6,1 г, 25,0 ммоль), НАТи (11,9 г, 31,2 ммоль) и Ν-метилморфолин (10,5 г, 104,0 ммоль) добавляют к реакционному раствору. Реакционный раствор перемешивают при КТ в течение ночи и разводят ЕЮАс (500 мл) и промывают ΝΗΧ1 (водн.), Ναΐ 1СО₃ (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. После концентрирования требуемый продукт (10,0 г, 80%) выделяют колоночной хроматографией (8Ю₂, 90% ЕЮАс в гексане) в виде твердого вещества. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОзОО): δ 8,33 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,09 (ш, 2Н), 7,74 (ш, 3Н), 7,65 (ш, 1Н), 7,52 (ш, 1Н), 7,24 (бб, I = 2,1, 9,6 Гц, 1Н), 5,91 (ш, 1Н), 5,04 (ш, 1Н), 4,81 (б, I = 9,0 Гц, 1Н), 4,76 (б, I = 9,0 Гц, 1Н), 4,46 (ш, 1Н), 4,23 (ш, 1Н), 4,06 (з, 3Н), 3,99 (ш, 1Н), 3,75 (δ, 3Н), 2,99 (бб, I = 9,0, 14,7 Гц, 1Н), 2,53 (ббб, I = 3,3, 10,5, 13,8 Гц, 1Н), 1,42-1,78 (ш, 8Н), 1,05 (δ, 9Н). ЖХ/МС = 604 (М⁺+1), 626 (М⁺+ Να).

Стадия 3. Сложный метиловый эфир (9,2 г, 15,3 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл), МеОН (10 мл) и Н₂О (10 мл). ЬЮН (1,8 г, 76,5 ммоль) добавляют к реакционному раствору и позволяют реакционному раствору перемешиваться при КТ в течение 7 ч. После добавления ЕЮАс (150 мл) для разбавления реак- 29 018098 ционного раствора водную фазу доводят до рН 2

добавлением 1М НС1 (водн.). Дипептид кислоту VI (8,6 г, 95%) выделяют путем экстракции ЕЮАс (2 · 100 мл) и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,38 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,11 (т, 2Н), 7,76 (т, 3Н), 7,65 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,24 (бб, I = 2,1, 9,6 Гц, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,81 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,76 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 4,06 (х, 3Н), 3,99 (т, 1Н), 2,99 (бб, I = 9,0, 14,7 Гц, 1Н), 2,53 (ббб, I = 3,3, 10,5, 13,8 Гц, 1Н), 1,42-1,78(т, 8Н), 1,05 (х, 9Н). ЖХ/МС = 590 (М⁺+1), 612 (М⁺ + №).

В. Синтез 1 -(2-циклопентилоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-[2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]пирролидин-2- карбоновой кислоты

Стадия 1. К раствору гидрокситиазолхинолина (20,0 г, 63,5 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляют метиловый эфир цис-Вос-гидроксипролина (18,7 г, 76,2 ммоль) и трифенилфосфин (36,6 г, 139,7 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и медленно добавляют ΌΙΑΌ (27 мл, 139,7 ммоль). Раствору позволяют нагреться до КТ в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь растворяют в этилацетате и экстрагируют водой, а затем солевым раствором. Органические компоненты сушат над М§8О₄, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал элюируют через слой силикагеля, используя быстрый градиент (25%-100%) этилацетата/гексана, с получением 32,5 г требуемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, которое содержит 10%-15% примеси трифенилфосфиноксида. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СБС13): δ 7,98, (б, I = 9,2 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,37 (б, I = 2,4 Гц, 1Н), 1,31 (х, 1Н), 7,09 (б, I = 9,1 Гц, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,62 (ΐ, I = 7,3 Гц, 1Н), 5,57 (ΐ, I = 15 Гц, 1Н), 3,973,84 (Ьх, 5Н), 3,76-3,66 (Ьх, 5Н), 2,77 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,03 (х, 1Н), 1,43 (х, 9Н), 1,33 (б, I = 6,4 Гц, 6Н). ЖХ/МС: 543 (М⁺ + 1).

Стадия 2. К раствору метилового эфира (30,0 г, 55 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) при 0°С добавляют 4Н НС1 в диоксане (150 мл). Реакции позволяют нагреться до КТ в течение 1 ч. По мере протекания реакции продукт осаждается из раствора. Твердые вещества отфильтровывают и затем многократно промывают диэтиловым эфиром, получая соль НС1 амина (20,67 г, 78%) в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,45 (б, I = 9,2 Гц, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 7,85 (х, 1Н), 7,79 (х, 1Н), 7,45 (б, I = 9,5 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 4,07 (х, 3Н), 4,02 (б, I = 3,9 Гц, 1Н), 3,98 (х, 1Н), 3,92 (х, 3Н), 3,66 (х, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 1,36 (б, I = 6,4 Гц, 6Н), 1,33 (б, I = 6,4 Гц, 6Н). ЖХ/МС: 443 (М⁺+1). К раствору соли НС1 амина (20,96 г, 43,8 ммоль) в ДМФ (300 мл) при КТ добавляют циклопентилкарбамат-трет-лейцин карбоновую кислоту (13,0 г, 52,6 ммоль) и НАТи (25,0 г, 65,7 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 10 мин при КТ и затем добавляют основание Ханига (45 мл, 262 ммоль) в течение 5 мин. Реакцию перемешивают при КТ в течение 1 ч, мониторируя ЖХ/МС. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разводят этилацетатом. Реакцию экстрагируют насыщ. ЖНСО3, а затем водой и солевым раствором. Органические компоненты сушат над М§8О₄, твердые вещества удаляют фильтрованием и затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал элюируют через слой силикагеля для удаления избытка солей. Растворитель удаляют и продукт перекристаллизовывают из этилацетата и гексана с получением метилового эфира дипептида (23,5 г, 81%) в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета.

- 30 018098

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВС1₃): δ 7,98 (ά, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 7,16 (ά, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 5,54 (т, 1Н), 5,27 (ά, 1 = 9,7 Гц, 1Н), 4,81-4,71 (Ь8, 2н), 4,49 (ά, 1 = 12,5 Гц, 1Н), 4,28 (ά, 1 = 10 Гц, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 3,78 (8, 3Н), 3,60 (т, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 1,63-1,50 (т, 10Н) 1,26 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н), 1,07 (8, 9Н). ЖХ/МС: 668 (М⁺ + 1).

Стадия 3. К раствору метилового эфира (21,0 г, 31,5 ммоль) в ТГФ (300 мл) и метаноле (15 мл) добавляют порошок гидроксида лития (4,5 г, 187 ммоль) в воде (150 мл). Реакцию перемешивают при КТ в течение ночи. Органические растворители удаляют при пониженном давлении и подводят до рН 2-3 10% НС1 в воде. Раствор экстрагируют этилацетатом (2 · 250 мл). Объединенные органические компоненты сушат над М§8О₄, который удаляют фильтрованием и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением дипептид карбоновой кислоты VII (19,3 г, 94%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные '11 ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,29 (ά, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,72 (8, 2Н), 7,33 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 5,77 (8, 1Н), 4,80 (1, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 4,77 (ά, 1= 12 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,19-4,04 (Ь8, 6Н), 2,96 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 1,62-1,50 (Ь8, 8Н), 1,35 (ά, 1 = 6,7 Гц, 6Н), 1,05 (8, 9Н), ЖХ/МС: 655 (М⁺ + 1). 5.

Получение дипептидных промежуточных продуктов

Синтез дипептидных промежуточных продуктов показан на схеме 4 и схеме 5.

Схема 5

Амин (7,00 г, 28,55 ммоль) и ОЛВСО (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан) (5,13 г, 45,94 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл). Добавляют раствор брозилхлорида (10,22 г, 40,01 ммоль) в толуоле (11 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс (210 мл) и добавляют 0,5Н НС1 (200 мл). Два слоя разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2 · 200 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (200 мл), сушат Ха₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 12,23 г промежуточного продукта IX с выходом 92%.

К раствору соединения X (12,8 г, 20,7 ммоль) в СН₂С1₂ (50 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (50 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, концентрируют, сушат под вакуумом в течение 20 мин и затем растворяют в СН₃СХ (50 мл). Добавляют насыщенный ХаНСО₃ в Н₂О (50 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют свежеприготовленный циклопентилхлорформиат в

- 31 018098

ТГФ (50 мл). Реакция завершается в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разводят ЕЮАс. Смесь доводят до рН 2 с помощью 1Н НС1 и разделяют два слоя. Органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О₂, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта (3,18 г).

Неочищенный сложный эфир (3,18 г, 5,07 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл), Н₂О (25 мл) и затем добавляют МеОН (6 мл) и ЬЮН (660 мг, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и разводят ЕЮАс. Реакционную смесь подкисляют до рН 2 1Н НС1 и разделяют два слоя. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О.|, концентрируют и сушат под вакуумом, получая 3,09 г кислоты XI.

Пролин можно было бы связать с фосфинатом с получением дипептида, как показано на схеме 6. Схема 6

6. Получение 8-хлор-2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-ола.

Синтез 8-хлорхинолина показан на схеме 7. Такой же синтез используют для получения 8-бром-, фтор- и метильных аналогов.

8-Хлор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновая кислота.

К раствору метил 8-хлор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоксилата (36,5 г, 0,145 моль) в смеси 1:1 МеОН:ТГФ (всего 160 мл) добавляют раствор ЬЮН (30,5 г, 0,725 моль) в Н₂О (80 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, когда анализ ЖХ/МС показывает полное превращение в карбоновую кислоту. Реакцию обрабатывают, удаляя летучие соединения и подводя рН раствора до 6 с помощью водной 6Н НС1. Полученный в результате вязкий остаток фильтруют и сушат на лиофилизаторе в течение 2 дней, получая 34,4 г (99,6 %) продукта в виде твердого вещества белого цвета. ЕI М8 (т/ζ) 253,9 [М⁺Н].

2-(2-Диазо-1-оксоэтил)-8-хлор-7-метоксихинолин-4-ил изобутилкарбонат.

К раствору 8-хлор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты (10,2 г, 0,04 моль) в ТГФ (400 мл) добавляют триэтиламин (12,3 мл, 0,088 моль) и трет-бутилхлорформиат (11,6 мл, 0,088 моль) при 0°С под атмосферой аргона. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, когда анализ ЖХ/МС демонстрирует завершение реакции с получением требуемого смешанного ангидрида. ЕI М8 (т/ζ) 454,0 [М⁺Н].

К реакционной смеси ангидрида добавляют 1 М раствор диазометана (121 мл, 0,121 моль) в диэтиловом эфире через пластиковую воронку при 0°С. Данной смеси позволяют перемешиваться, пока она нагревается до комнатной температуры в течение дополнительных 2 ч. Анализ смеси с помощью ЖХ/МС демонстрирует завершение реакции. Перегородку удаляют и реакцию перемешивают в течение дополнительных 20 мин перед удалением растворителя. Полученный в результате остаток сушат дополнительно под высоким вакуумом и переносят на следующую стадию. ЕI М8 (т/ζ) 377,9 [М⁺Н].

Получение диазометана из ΜΝΝΘ: К раствору 130 мл 40% водного КОН и 130 мл диэтилового эфира на льду добавляют суспензию ^метил-Н'-нитро-Ы-нитрозогуанидина (18 г, 0,121 моль) в течение 15 мин. Смесь перемешивают на льду в течение дополнительных 15 мин, пока не перестанут наблюдать выделение пузырьков. Органический слой декантируют в другую колбу и хранят на гранулами КОН для дальнейшего использования.

8-Хлор-2-(2-(изопропиламино)тиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-ол.

К охлажденному роствору 2-(2-диазо-1-оксо)-8-хлор-7-метоксихинолин-4-ил изобутил карбоната (15,2 г, 0,040 моль) при 0°С в ТГФ (268 мл) медленно добавляют 48% НВг (23 мл, 0,201 моль) в течение 15 мин. Раствор перемешивают при 0°С в течение дополнительных 40 мин, пока анализ ЖХ/МС не демонстрирует завершение реакции. Реакцию обрабатывают добавлением водного 1Н №О11 (180 мл) при 0°С, чтобы подвести рН водного слоя до 9. Слои разделяют и водный слой промывают ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором и сушат над Мд8О₄. Раство

- 32 018098 ритель удаляют в вакууме, получая 17,7 г твердого вещества желтого цвета. Е1 М8 (т/ζ) 431,9 [М⁺Н].

Раствор бромкетона, полученный в предшествующей реакции, суспендируют в изо-пропаноле (270 мл) и нагревают с 4,72 г Ν-изопропилтиомочевины при 72°С в течение 2 ч, когда анализ реакции ЖХ/МС демонстрирует полное превращение в требуемый продукт. Реакции позволяют охладиться до комнатной температуры, чтобы создать возможность осаждения продукта из раствора. Реакцию далее охлаждают до 0°С в течение 12 ч перед фильтрованием. Фильтат промывают эфиром и сушат на лиофилизаторе, получая 8,03 г требуемого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета. Данные ¹Н ЯМР спектроскопии (500 МГц, СПС1₃): δ 8,21 (д, I = 9 Гц, 1Н), 7,74 (§, 1Н), 7,44 (д, I = 10 Гц, 1Н), 7,07 (§, 1Н), 4,05 (§, 3Н), 3,92 (пентет, I = 6 Гц, 1Н), 1,25 (д, I = 7 Гц, 6Н). Е1 М8 (т/ζ) 350,0 [М⁺Н].

Пример 1. Получение соединения 1

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты моноэтиловый эфир (1-бензилоксикарбониламино2-винилциклопропил)фосфоновой кислоты III (415 мг, 1,28 ммоль) растворяют в толуоле (8 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)₂ (222 мкл, 2,56 ммоль). Затем добавляют ДМФ (44 мкл, 0,56 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч при 0°С и определяют, когда она завершается по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 39,0, 38,5, 37,4,

36,5, 17,0, 16,2, 16,0, 15,4.

Реакцию концентрируют до получения масла оранжево-желтого цвета и затем помещают под высокий вакуум на 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (6,4 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. 1,4 М раствор метиллития в диэтиловом эфире (1,37 мл, 1,92 ммоль). Через 40 мин по каплям добавляют еще метиллитий (456 мкл, 0,64 ммоль) добавляют по каплям. Через 10 мин реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. Ν^Ο (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. Ν^Ο (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата после удаления Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (81О₂, 100% ЕЮАс) в виде прозрачного масла (214 мг, 52% по 2 стадиям), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,33 (8, 5Н), 6,09 (д1, I = 9,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,65 (д, I = 23,7 Гц, 1Н), 5,31 (д, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,06 (т, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,73 (т, 2Н), 1,40 (д, 3Н), 1,13 (д1, I = 8,1, 26,4 Гц, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 53,7, 50,8. ЖХ/МС = 324 (М⁺+1), 346

Раствор сложного этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)метилфосфиновой кислоты (100 мг, 0,308 ммоль) в СН₃СN (7,7 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ΤМ8I (220 мкл, 1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждают до 0 °С и по каплям добавляют дополнительный ΤМ8I (110 мкл, 0,77 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6-лутидин (360 мкл, 3,1 ммоль). После этого следует добавление ЕЖ (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и неочищенную аминофосфиновую кислоту непосредственно используют в следующей реакции.

Раствор дипептида VII (81 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С. К данному раствору добавляют Е!^ (34 мкл, 0,246 ммоль), а затем С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20°С и -30°С в течение 30 мин. Добавляют дополнитльный ЕЖ (34 мкл, 0,246 ммоль) и С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при температуре от -20 до -30°С. Раствор неочищенной аминофосфиновой кислоты в СН₂С1₂ (2 мл) добавляют по каплям при -30°С и реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят добавление насыщ. Ν^Ο (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и последовательно промывают насыщ. Ν^Ο (водн.), Н₂О и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над №₂8О₄, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 1 выделяют из данного раствора обращено-фазовой ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) в виде твердого вещества желтого цвета (37 мг, 37%), данные ¹Н

ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭГХ): δ 8,50 (т, 1Н), 8,11 (д, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,21 (дд, I = 2,1 , 9,3 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 5,97 (д1, I = 6,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,67 (8, 1Н), 5,14 (д, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,01 (д, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,44 (8, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (8, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 2,74 (дд, I = 7,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,43 (ддд, I = 3,3, 10,5, 13,8 Гц, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,24-1,75 (т, 19Н), 1,15 (т, 1Н), 1,04 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃СК) δ 46,6. ЖХ/МС = 797 (М⁺+1), 819 (М'+^У

- 33 018098

Пример 2. Получение соединения 2.

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты III (208 мг, 0,64 ммоль) растворяют в толуоле (8 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)₂ (111 мкл, 1,28 ммоль). Затем добавляют ДМФ (22 мкл, 0,28 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч при 0°С и определяют ее завершение по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 39,0, 38,5, 37,4, 36,5, 17,0, 16,2, 16,0, 15,4.

Реакцию концентрируют до получения масла оранжево-желотого цвета и затем помещают под высокий вакуум на 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (6,4 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. Раствор 13Ι.ί в дибутиловом эфире (1,7 М, 566 мкл, 0,96 ммоль) добавляют по каплям. Через 40 мин по каплям добавляют еще ΕΐΜ (189 мкл, 0,32 ммоль). Через 10 мин реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. ННдС1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮЛс и экстрагируют насыщ. ННдС1 (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над М§8О₄.

Концентрирование фильтрата после удаления М§8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого требуемый продукт выделяют колоночной хроматографией (81О₂, 100% ЕЮЛс) в виде прозрачного масла (67 мг, 31% для двух стадий), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,33 (§, 5Н), 6,09 (άΐ, I = 9,9, 17,1 Гц, 1Н диастереомер 1), 5,94 (άΐ, I = 9,9, 17,1 Гц, 1Н диастереомер 2), 5,65 (ά, I = 23,7 Гц, 1Н), 5,31 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,06 (т, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,73 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н), 1,25 (т, 4Н), 1,13 (άΐ, I = 8,1, 26,4 Гц, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 54,0, 53,6, 51,3, 50,8 ЖХ/МС = 338 (м⁺+1), 360 (Μ⁺+Να).

Раствор этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)этилфосфиновой кислоты (104 мг, 0,308 ммоль) в ^^Ν (7,7 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТММ (220 мкл,

1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют дополнительный ТММ (110 мкл, 0,77 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6-лутидин (360 мкл, 3,1 ммоль). После этого следует добавление Εΐ3Ν (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и получают неочищенную аминофосфиновую кислоту, которую используют непосредственно в следующей реакции.

Раствор дипептида VII (81 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С. К данному раствору добавляют Εΐ₃Ν (34 мкл, 0,246 ммоль), а затем С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20 до -30°С в течение 30 мин. К реакции добавляют дополнительный Εΐ3Ν (34 мкл, 0,246 ммоль) и С1СО^ (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают в течение дополнительных 30 мин при температуре от -20 до -30°С. По каплям добавляют раствор неочищенной аминофосфиновой кислоты в СН2С12 (2 мл) при -30°С и реакцию нагревают до КТ. Реакцию гасят добавлением насыщ. ΝΙ 1.|С1 (водн.). Органическую фазу разводят ΕΐОΑс и промывают насыщ. ΝΙ 1.|С1 (водн.), Н₂О и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над №₂8О₄, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 2 выделяют из данного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (37 мг, 37%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,27 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,75 (ά, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,73 (ά, I = 3,9 Гц, 1Н), 7,31 (άά, I = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 5,97 (άΐ, I = 6,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,77 (δ, 1Н), 5,26 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,08 (ά, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,44 (δ, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (δ, 1Н), 4,04 (δ, 3Н), 2,74 (άά, I = 7,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,43 (άάά, I = 3,3, 10,5, 13,8 Гц, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,54 (т, 8Н), 1,34 (ά, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,34 (т, 2Н), 1,15 (άΐ, I = 7,8, 18,3 Гц, 3Н), 1,04 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭС1): δ 50,6. ЖХ/МС = 811 (М⁺+1), 834 (М+Να).

Пример 3. Получение соединения 3.

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты III (386 мг, 1,19 ммоль) растворяют в толуоле (14,9 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)2 (155 мкл, 1,78 ммоль). Затем добавляют ДМФ (20 мкл, 0,26 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч при 0°С и определяют ее завершение по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 39,0,

- 34 018098

38,5, 37,4, 36,6, 17,0, 16,2, 16,1, 15,4.

Реакцию концентрируют до получения масла желто-оранжевого цвета и затем помещают под высокий вакуум на 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (11,9 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. 2,0 М раствор н-ВиЫ в пентане (595 мкл, 1,19 ммоль) добавляют по каплям. Через 40 мин еще н-ВиЫ (520 мкл, 1,04 ммоль) добавляют по каплям. Через 10 мин реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. ΝΗ₄Ο (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. ΝΗ₄Ο (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата после удаления Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (81О2, 7/3 ЕЮАс: гексан) в виде прозрачного масла (243 мг, 56% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,35 (§, 5Η), 6,12 (άΐ, 1 = 9,9, 16,8 Гц, 1Η диастереомер 1), 5,96 (άΐ, 1 = 1 0,2, 16,8 Гц, 1Н диастереомер 2), 5,33 (т, 2Η), 5,09 (т, 3Η), 4,11 (т, 2Η), 2,01 (Ьг4, 1 = 6,6 Гц, 1Η), 1,50-1,90 (т, 6Η), 1,37 (Ьгф 1 = 5,1 Гц, 2Н), 1,26 (квартет, 1 = 6,2 Гц, 3Н), 0,9 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 52,8, 52,4, 50,2, 49,7. ЖХ/МС = 366 (М⁺+1), 388 (Μ⁺+Να).

Раствор этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)бутилфосфиновой кислоты (364 мг, 0,996 ммоль) в СΗ₃СN (25 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ8 (220 мкл,

1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют дополнительный ТМ8 (711 мкл, 4,98 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6-лутидин (1 мл, 10,1 ммоль). После этого следует добавление Εΐ₃Ν (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Реакцию нагревают до КТ и затем концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь непосредственно используют в следующей реакции.

Раствор исходного дипептида VII (100 мг, 0,153 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С, Εΐ₃Ν (32 мкл, 0,230 ммоль) добавляют к данному раствору с последующим добавлением ('’Κ'ΌΕΕί (22 мкл, 0,23 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20°С до -30°С в течение 30 мин. К реакции добавляют дополнительный Εΐ₃Ν (32 мкл, 0,23 ммоль) и С1СО^ (22 мкл, 0,23 ммоль). Реакцию перемешивают в течение дополнительных 30 мин при температуре от -20°С до - 30°С. Раствор неочищенного продукта, полученного на стадии 1, в СΗ₂С1₂ (2 мл) добавляют по каплям при -30°С и реакцию нагревают до КТ. Реакцию гасят добавлением насыщ. ΝΗ₄Ο (водн.).

Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. ΝΗ₄Ο (водн.), IЕО и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над \'а₂ЗО.|, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Требуемый продукт связывания выделяют обращенно-фазовой ВЭЖХ. Данную реакцию связывания повторяют еще раз на том же уровне и объединяют выделенную смесь продуктов из обоих повторов реакции.

Объединенные продукты, полученные в реакциях связывания, растворяют в СΗ₃СN (5,4 мл) и затем добавляют 2,6-лутидин (149 мкл, 1,29 ммоль). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ8 (184 мкл, 1,29 ммоль). Добавляют дополнительный 2,6-лутидин (125 мкл, 0,645 ммоль) и ТМ8 (92 мкл, 0,645 ммоль) и нагревают реакцию до КТ. Затем реакцию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют Εΐ₃Ν (1,5 мл, 20,4 ммоль), а затем МеОН (5 мл). Реакцию упаривают в вакууме и затем растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 3 выделяют из данного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (86 мг, 33% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,26 (ά, 1 = 9 Гц, 1Н), 8,15 (8, 1Η), 7,70 (ά, 1 = 2,1 Гц, 2Н), 7,24 (άά, 1 = 2,1, 9 Гц, 1Н), 5,93 (άΐ, 1 = 9,6, 19,5 Гц, 1Н), 5,71 (8, 1Н), 5,11 (ά, 1 = 16,8 Гц, 1Н), 4,95 (ά, 1 = 12,3 Гц, 1Н), 4,70 (ά, 1 = 12,3 Гц, 1Н), 4,62 (άά, 1 = 7,2, 9,3 Гц, 1Н), 4,51 (8, 1Η), 4,21 (8, 1Η), 4,14 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 4,07 (άά, 1 = 2,4, 9,9 Гц, 1н), 4,02 (8, 3Н), 2,82 (άά, 1 = 7,5, 14,4 Гц, 1Н), 2,45 (άάά, 1 = 3,9, 10,2, 14,1 Гц, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,40-1,80 (т, 13Н), 1,34 (ά, 1 = 6,3 Гц, 6Н), 1,14-1,32 (т, 3Н), 1,01 (8, 9Η), 0,86 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): 543,1. ЖХ/МС = 839 (М⁺+1), 861 (М \'а).

Пример 4. Получение соединения 4.

о

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты III (415 мг, 1,28 ммоль) растворяют в толуоле (8 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)₂ (222 мкл, 2,56 ммоль). Затем добавляют ДМФ (44 мкл, 0,56 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч при 0°С и определяют ее завершение по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121, МГц, СЭС1₃): δ 39,0, 38,5, 37,4,

36,5, 17,0, 16,2, 16,0, 15,4.

Реакцию концентрируют до получения масла оранжево-желтого цвета и затем помещают под высо

- 35 018098 ким вакуумом в течение 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (6,4 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. 1,4 М раствор втор-бутиллития в циклогексане (1,37 мл, 1,92 ммоль) добавляют по каплям. Через 40 мин. по каплям, добавляют еще втор-бутиллитий в циклогексане (456 мкл, 0,64 ммоль). Через 10 мин реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. ХН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. XI 1.4'1 (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата после удаления Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (8Ю₂, 60% ЕЮАс в гексане) в виде прозрачного масла (146 мг, 31 % в двух стадиях).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС13): δ 7,33 (з, 5Н), 6,07 (άί, 1 = 9,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,55 (6, 1 = 23,7 Гц, 1Н), 5,31 (ά, 1 = 17,1 Гц, 1Н), 5,06 (т, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,65-1,83 (т, 3Н), 1,58 (т, 1Н) 1,41 (т, 1Н), 1,03-1,32 (т, 6Н), 0,97 (άί, 1 = 8,1, 26,4 Гц, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 54,9, 54,3, 50,8, 50,0. ЖХ/МС = 366 (М⁺+1), 388 (М\а).

Раствор этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)втор-бутилфосфиновой кислоты (112 мг, 0,308 ммоль) в СН₃С\ (7,7 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ81 (220 мкл, 1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют дополнительный ТМ81 (110 мкл, 0,77 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6лутидин (360 мкл, 3,1 ммоль). После этого следует добавление Εί₃Ν (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и полученный в результате неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Раствор дипептида VII (81 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С. Εί₃Ν (34 мкл, 0,246 ммоль) добавляют к данному раствору с последующим добавлением С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20°С до -30°С в течение 30 мин. К реакции добавляют дополнительный Εί₃Ν (34 мкл, 0,246 ммоль) и С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают в течение дополнительных 30 мин. при температуре от -20°С до -30°С. Раствор неочищенного продукта, полученного на стадии 1, в СН₂С1₂ (2 мл) по каплям добавляют при -30°С и реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением насыщ. Ν^Ο (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. №Н₄С1 (водн.), Н₂О и солевым раствором. Органическую фазу сушат над \а₃8О₃, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 4 выделяют из данного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (42 мг, 41%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОП): δ 8,27 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,75 (ά, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,39 (ά, I = 3,9 Гц, 1Н), 7,31 (άά, I = 2,1 , 9,3 Гц, 1Н), 6,01 (άί, I = 6,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,77 (з, 1Н), 5,26 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,08 (ά, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,44 (з, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (з, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 2,76 (άά, I = 7,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,43 (άάά, I = 3,3,

10,5, 13,8 Гц, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,96 (т, 2Н), 1,60-1,82 (т, 9Н), 1,34 (ά, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,22 (т, 6Н), 1,04 (з, 9Н), 0,99 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 52,4, 52,2 ЖХ/МС = 839 (м⁺+1). 861 (МХа).

Пример 5. Получение соединения 5.

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты III (415 мг, 1,28 ммоль) растворяют в толуоле (8 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)₂ (222 мкл, 2,56 ммоль). Затем добавляют ДМФ (44 мкл, 0,56 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч при 0°С и определяют ее завершение по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 39,0, 38,5, 37,4, 36,5 , 17,0, 16,2, 16,0, 15,4. Реакцию концентрируют до получения масла оранжево-желтого цвета и затем помещают под высокий вакуум в течение 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (6,4 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. 0,7 М раствор изопропиллития в пентане (2,74 мл, 1,92 ммоль ) добавляют по каплям. Через 40 мин добавляют по каплям еще изопропиллитий (912 мкл, 0,64 ммоль). Через 10 мин реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. Ν^Ο (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. Ν^Ο (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О4. Концентрирование фильтрата после удаления Мд8О4 вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (8Ю2, 100% ЕЮАс) в виде прозрачного масла (200 мг, 45% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭ3С^: δ 7,38 (з, 5Н), 6,69 (т, 1Н), 6,12 (т, 1Н), 5,35 (т, 1Н), 5,06 (т, 4Н), 4,06 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н) 1,41 (т, 1Н), 1,02-1,35 (т, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃С^: δ 56,0, 53,8. ЖХ/МС = 352 (М⁺+1), 374 (МХа).

- 36 018098

Раствор этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)изопропилфосфиновой кислоты (108 мг, 0,308 ммоль) в ΓΗΥΝ (7,7 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ8I (220 мкл, 1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют дополнительный ТМ8I (110 мкл, 0,77 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6лутидин (360 мкл, 3,1 ммоль). После этого следует добавление Εΐ₃Ν (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Раствор VII (81 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С. К данному раствору добавляют Εΐ₃Ν (34 мкл, 0,246 ммоль) с последующим добавлением С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20 до -30°С в течение 30 мин. К реакции добавляют дополнительный Εΐ₃Ν (34 мкл, 0,246 ммоль) и С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают в течение дополнительных 30 мин при температуре от -20 до -30°С. Раствор неочищенного продукта, полученный на стадии 1, в СН₂С1₂ (2 мл) по каплям добавляют при -30°С и реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением насыщ. ЫН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят Е1ОАс и экстрагируют насыщ. ЫН₄С1 (водн.), Н₂О и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над №₂8О₄, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 5 выделяют из данного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (40 мг, 40%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭ₃С^: δ

8,27 (ά, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 8,1 1 (т, 1Н), 8,05 (δ, 1Н), 7,75 (ά, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 = 3,9 Гц, 1Н), 7,31 (άά, 1 = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,06 (άΐ, 1 = 6,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,77 (т, 2Н), 5,26 (ά, 1 = 17,1 Гц, 1Н), 5,08 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (δ, 1Н), 4,04 (δ, 3Н), 2,74 (άά, 1 = 7,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,53 (άάά, 1 = 3,3, 10,5, 13,8 Гц, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,42-1,78 (т, 8н), 1,34 (ά, 1 = 6,3 Гц, 6Н), 1,34 (т, 2Н) 1,15 (т, 5Н), 1,04 (δ, 9Н), 0,99-1,03 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃С^: δ 50,6. ЖХ/МС = 825 (М+1), 847 (Μ+Να).

Пример 6. Получение соединения 6.

о

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты III (415 мг, 1,28 ммоль) растворяют в толуоле (8 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)₂ (222 мкл, 2,56 ммоль). Затем добавляют ДМФ (44 мкл, 0,56 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч при 0°С и определяют ее завершение по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 39,0, 38,5, 37,4, 36,5, 17,0, 16,2, 16,0, 15,4.

Реакцию концентрируют до получения масла оранжево-желтого цвета и затем помещают под высокий вакуум в течение 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (6,4 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. 1,0 М раствор винилмагний бромида в тетрагидрофуране (2,6 мл, 2,6 ммоль) добавляют по каплям. Через 40 мин по каплям добавляют еще винилмагний бромид (2,6 мл, 2,6 ммоль). Через 10 мин реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. ЫН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. ЫН₄С1 (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата после удаления Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (8Ю₂,100% ЕЮАс) в виде прозрачного масла (214 мг, 40% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,33 (δ, 5Н), 6,09-

34,6. ЖХ/МС = 336 (М+1), 358 (Μ+Να).

Раствор этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)винилфосфиновой кислоты (103 мг, 0,308 ммоль) в ΓΗΥΝ (7,7 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ8I (220 мкл,

1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют дополнительный ТМ8I (110 мкл, 0,77 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6-лутидин (360 мкл, 3,1 ммоль). После этого следует добавление Εΐ₃N (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Раствор дипептида VII (81 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С. Εΐ₃N (34 мкл, 0,246 ммоль) добавляют к данному раствору с последующим добавлением С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20 до -30°С в течение 30 мин. К реакции добавляют дополнительный Εΐ₃N (34 мкл, 0,246 ммоль) и С1СО₂Е1 (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают в течение

- 37 018098 дополнительных 30 мин. при температуре от -20 до -30°С. Раствор неочищенного продукта, полученного на стадии 1, в СН₂С1₂ (2 мл) по каплям добавляют при -30°С и нагревают реакцию до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением насыщ. ХН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. ХН₄С1 (водн.), Н₂О и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над

Ма₂8О₄, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 6 выделяют из данного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (45 мг, 45 %), данные ^!Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭ³СХ) δ

8,25 (Ьг, 1Н), 8,20 (б, б = 9,6 Гц, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,39 (з, 1Н), 7,23 (бб, б = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 6,84 (Ьг, 1Н), 6,35 (т, 2Н), 5,97 (т, 3Н), 5,77 (т, 1Н), 5,61 (з, 1Н), 5,26 (б, б = 17,1 Гц, 1Н), 5,08 (б, б = 11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,44 (з, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (з, 1Н),4,04(з, 3Н), 2,74 (бб, б = 7,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,43 (ббб, б = 3,3, 10,5, 13,8 Гц, 1Н), 1,41-1,78 (т, 8Н), 1,34 (б, б = 6,3 Гц, 6Н), 1,34 (т, 2Н), 1,15 (т, 1Н), 1,04 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭ₃СХ): δ 30,2. ЖХ/МС = 809 (М⁺+1), 831 (М Ха). Пример 7. Получение соединения 7.

Промежуточный продукт фосфоновой кислоты III (451 мг, 1,39 ммоль) растворяют в толуоле (17,4 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)₂ (1,21 мл, 13,87 ммоль). Затем добавляют ДМФ (24 мкл, 0,306 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч. при 0°С и затем в течение 18 ч. при КТ. Завершение реакции определяют по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии. Данные ³¹Р ЯМР спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 39,3, 38,8, 37,6, 36,8, 17,2, 16,4, 16,3, 15,6.

Реакцию концентрируют до получения масла оранжево-желтого цвета и затем помещают под высокий вакуум в течение 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (13,9 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. 1,8 М раствор РЬЫ в Е!₂О (1,2 мл, 2,17 ммоль) добавляют по каплям. Через 30 мин. реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. ХН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. ХН₄С1 (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Концентрирование фильтрата дает масло оранжевого цвета, из которого требуемый продукт выделяют колоночной хроматографией (8ГО₂, 7/3 ЕЮАс:гексан) в виде прозрачного масла (243 мг, 56% в двух стадиях) с чистотой 73% по данным ³¹Р ЯМР-спектроскопии. Данные '11 ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,75 (т, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,20-7,44 (т, 7Н), 6,18 (т,

1Н), 5,39 (б, б = 17,1 Гц, 1Н), 4,80-5,30 (т, 4Н), 4,0-4,3 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,2-1,4 (т, 4Н), 3 данные = 386 (М +1), 408 (М +ха).

Раствор этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)фенилфосфиновой кислоты (150 мг, 0,389 ммоль) в АСХ (10 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ81 (278 мкл, 1,95 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют Ε!₃Ν (1,5 мл, 20,4 ммоль) и МеОН (5 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Раствор дипептида VII (50 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С. К данному раствору добавляют Ε!₃Ν (16 мкл, 0,114 ммоль), а затем С1СО₂Е! (15 мкл, 0,114 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20 до -30°С в течение 30 мин. К реакции добавляют дополнительный Ε!₃Ν (16 мкл, 0,114 ммоль) и С1СО₂Е! (15 мкл, 0,114 ммоль). Реакцию перемешивают в течение дополнительных 30 мин при температуре от -20 до -30°С. Раствор неочищенного продукта, полученного на стадии 1, в СН₂С1₂ (2 мл) по каплям добавляют при -30°С и реакцию нагревают до КТ. Реакцию гасят добавлением насыщ. ХН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. ХН₄С1 (водн.), Н₂О и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над №₂8О₄, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 7 выделяют из данного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (17 мг, 25%), данные ^!Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,22 (б, б = 9,6 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,89 (бб, б = 6,9, 11,7 Гц, 2Н), 7,74 (б, б = 2,1 Гц, 1Н), 7,72 (з, 1Н), 7,53 (т, 3Н), 7,30 (бб, б = 2,1, 9 Гц, 1Н), 6,14 (б!, б = 10,2, 19,5 Гц, 1Н), 5,71 (з, 1Н), 5,22 (б, б = 17,1 Гц, 1Н), 5,02 (б, б = 10,2 Гц, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,40 (з, 1Н), 4,18 (квинт., б = 6,6 Гц, 1Н), 4,11 (з, 1Н), 4,04 (т, 4Н), 5,60 (бб, б = 6,9, 14,1 Гц, 1Н), 2,23 (ббб, б =

Пример 8. Получение соединения 8.

- 38 018098

К раствору соединения 1 (677 мг, 0,79 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл) и Н₂О (0,4 мл) добавляют ртозилгидразид (737 мг, 3,96 ммоль) и ХаОАс (650 мг, 7,93 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 1,5 ч и охлаждают до КТ. Добавляют несколько капель 3Н НС1, чтобы подвести рН до 2. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая соединение 8 (587 мг, 76%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные *Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭ₃СХ): δ 8,16 (т, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,44 (з, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 5,61 (Ьг, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 4,41 (т, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 2,76 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,65 (т, 10Н), 1,38 (б, I =6,3, 6Н), 1,21 (т, 1Н), 0,98 (т, 12Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭ₃СХ): δ 46,569. ЖХ/МС = 799 (М⁺+1).

мере добавления йодометилсилана (345 мкл, 2,42 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение 45 мин. Снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и МеОН (2 мл). Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Затем раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию с толуолом (х2) и сушат в высоком вакууме в течение 30 мин. Неочищенный продукт связывают с соединением VII (209 мг, 0,32 ммоль), используя НАТИ (304 мг, 0,80 ммоль), и ΝΜΜ (176 мкл, 1,60 ммоль) в ДМФ (1 мл) в течение ночи при КТ. Реакцию концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 9 в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОЭ): δ 8,18 (з, 1Н), 8,20 (т, 2Н), 7,78 (з, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 6,20 (з, I =9,2 Гц, 1Н), 5,90 (т, 1Н), 5,80 (Ьз, 1Н), 5,23 (бб, 1Н), 5,18 (б, I =9,0 Гц, 1Н) 4,78 (з, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 4,20 (ц, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 4,01 (з, 3Н), 2,79 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н), 1,30 (б, 3Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОЭ): δ 22,768, 22,682.

Пример 10. Получение соединения 10.

Те же способы, что описаны в примере 6, используют для получения соединения 10. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОЭ): δ 8,25 (б I = 9 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,30 (бб, I = 9,3,

2,1 Гц, 1Н), 5,96 (б!, I = 6,9, 19,8 Гц, 1Н), 5,77 (з, 1Н), 5,25 (б, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,06 (б, I = 10,5 Гц, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 4,44 (з, 1Н), 4,15 (т, 3Н), 4,04 (т, 3Н), 2,76 (бб, I = 7,5, 14,1 Гц, 1Н), 2,43 (άάά, I = 3,9, 10,2, 13,8 Гц, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,4-1,9 (Ьгт, 14Н), 1,34 (б, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (з, 9Н), 1,02 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОЭ): δ 48,8 ЖХ/МС = 825,3 (М⁺+1), 847,2 (М⁺+Ха).

Пример 11. Получение соединения 11.

Раствор фосфоновой кислоты IV (499 мг, 1,61 ммоль), основание Ханига (794 мкл, 3,88 ммоль) и

- 39 018098 хлортриметилсилан (590 мкл, 3,57 ммоль) в СН₂С1₂ (7,5 мл) перемешивают при КТ в течение 30 мин перед добавлением этил 2-бромацетата (395 мкл, 3,65 ммоль). Раствор нагревают при 40°С в течение 7,5 ч. Раствор концентрируют и остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и затем промывают Н₂О (30 мл х 2). Водные слои экстрагируют этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя гексан : этилацетат в качестве элюента с получением этилового эфира [(1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)этоксифосфиноил]уксусной кислоты (344 мг, 54%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,34

1,25 (т, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС1₃): δ 43,406, 42,646, 39,087.

Раствор этилового эфира [(1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)этоксифосфиноил] уксусной кислоты (352 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления 1Н ΝαΟΗ (980 мкл, 0,98 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ и затем концентрируют, разводят Н₂О (10 мл) и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют 1 Н НС1 (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (х2). Органические экстракты промывают Н₂О, сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением [(1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)этоксифосфиноил]уксусной кислоты (224 мг,

69%), данные '11 ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС1₃): δ 7,34 (8, 5Н), 5,91 (т, 2Н), 5,20 (т, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,30 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,85 (т, 2Н), 1,70 (т, 2н), 1,58 (т, 2н), 1,38 (т, 2н), 1,25 (т,

3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС1₃): δ 45,109, 41,119, 40,965, 39,514.

Раствор кислоты (224 мг, 0,61 ммоль), диметиламмонийхлорида (125 мг, 1,53 ммоль), НАТи (697

ние 2,5 ч. Раствор концентрируют и остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и промывают Н₂О (2 х 30 мл) и солевым раствором. Водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток тритурируют СН₂С1₂ (10 мл) и фильтруют.

Фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают СН₂С1₂ и затем фильтруют. Требуемый продукт (240 мг, 99%) выделяют колоночной хроматографией, используя гексан:этилацетат в качестве элюента.

Данные ³Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС1₃): δ 7,33 (8, 5Н), 6,38 (8, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 5,44 (8,

(8, 1,62Н), 2,38 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,23 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 46,664, 45,538, 42,765, 42,417. Снятие защиты и связывание с промежуточным продуктом VII дает соединение 11. ЖХ/МС = 868 (М⁺+1).

Пример 12. Получение соединения 12.

Промежуточный продукт IV (840 мг, 2,7 ммоль) растворяют в 8 мл сухого ТГФ и охлаждают до -40°С. 1Н ΝαΗΜΏ8 (4,1 мл, 4,1 ммоль) в ТГФ добавляют по каплям и реакцию перемешивают при -40°С в течение 30 мин, 1-бром-2-метил-пропен (446 мкл, 4,1 ммоль) растворяют в 1 мл ТГФ и затем добавляют по каплям. Реакции позволяют нагреться до КТ. После перемешивания при КТ в течение ночи реакцию охлаждают до 0°С и добавляют 300 мкл уксусной кислоты, чтобы погасить реакцию. Затем смесь концентрируют в вакууме и разводят этилацетатом. Затем органическую фракцию один раз экстрагируют водой и один раз - солевым раствором. Затем органическую фракцию сушат над Мд₂8О₄ и концентрируют в вакууме, получая масляный остаток. Затем продукт (83 мг, 9%) выделяют из остатка хроматографией на силикагеле (3:1 - этилацетат:гексан), данные 'Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,36 (8,

(М⁺+1).

Связывание с дипептидом VII, как описано выше, дает соединение 12 (28 мг, 28%), данные 'Н ЯМР-

1,35 (б, I = 6,3 Гц, 12Н), 1,04 (8, 10Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 24,48. ЖХ/МС = 839 (М⁺+1).

- 40 018098

Пример 13. Получение соединения 13.

Примеры 13-15 получают тем же способом, что в примере 12. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300

МГц, СО3ОО): δ 8,26 (т, 1Η), 8,17 (т, 1Η), 7,76 (8, 2Н), 7,32 (т, 1Η), 5,95 (т, 1Η), 5,80 (Ьг, 1Η), 5,36 (т, 1Η), 5,13 (т, 1Η), 4,63 (т, 2Н), 4,41 (т, 1Η), 4,15 (т, 2Η), 4,04 (т, 4Η), 2,66 (т, 1Η), 2,33 (т, 1Η), 1,94 (т, 2Н), 1,65 (т, 13Н) 1,38 (ά, Я =6,3 Гц, 6Η), 1,04 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1 /:О|)|: δ 33,642. ЖХ/МС = 837 (М⁺+1).

Пример 14. Получение соединения 14.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, С1ЕО1)): δ 8,27 (ά, .1 =9,6 Гц, 1Н), 8,18 (т, 1Η), 7,74 (8, 2Η), 7,32 (т, 1Η), 5,89 (т, 2Η), 5,78 (Ьг, 1Η), 5,26 (т, 1Н), 5,09 (т, 2Н), 4,97 (т, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 4,17 (т, 2Η), 4,04 (т, 4Η), 2,75 (т, 1Η), 2,38 (т, 2Η), 2,09 (т, 1Η), 1,91 (т, 1Η), 1,65 (т, 8Η) 1,34 (ά, .1 = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)_:О|))· δ 31,453. ЖХ/МС = 837 (М⁺+1).

Пример 15. Получение соединения 15.

[(1 -Бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)этоксифосфиноил]уксусную кислоту, полученную в примере 11, (340 мг, 0,92 ммоль) суспендируют в 5 мл ДМФ. Добавляют ΗΑΤυ (1,04 г, 2,76 ммоль), хлорид аммония (123 мг, 2,32 ммоль), а затем ΝΜΜ (910 мкл, 8,28 ммоль). Через 2 ч реакцию концентрируют и разделяют с помощью ЕЮАс и 11₂О. Водный слой экстрагируют 3х с помощью ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Продукт, этиловый эфир (1бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)карбомоилметил-фосфиновой кислоты, в виде масла коричневого цвета (214 мг, 64%) используют неочищенным.

Неочищенный этиловый эфир (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)карбомоилметилфосфиновой кислоты (107 мг, 0,29ммоль) суспендируют в 1 мл ΩΗ^Ν и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилан (ТМ8Ц (208 мкл, 1,46 ммоль) и нагревают раствор до КТ.

Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают в высокий вакуум в течение 30 мин. Остаток связывают с соединением VII (94 мг, 0,14 ммоль), ΗΑΤυ (133 мг, 0,35 ммоль) и ΝΜΜ (77 мкл, 0,70 ммоль). Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 15 (15,4 мг, 13%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,23 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Η), 7,79 (8, 2Η), 7,33 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 5,22 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,13 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,63 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,25 (т, 1Н), 2,80 (т, 2Η), 2,45 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6Η), 1,05 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМР спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОВ): δ 37,283.

Пример 16. Получение соединения 16.

- 41 018098

Примеры 16-23 получают с использованием реагентов Гриньяра. Детальный способ описан в примере 19. Данные *Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, ΟΌ₃ΟΝ): δ 8,25 (т, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,81 (Ьг, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 6,02 (т, 3Н), 5,60 (Ьг, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 4,60 (т, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 4,00 (8, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 1,65 (т, 8Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,21 (т, 1Н), 1,05 (8, 9Н), данные ^3|Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, (Т).С\г δ 30,642 ЖХ/МС = 809 (М⁺+1).

Пример 17. Получение соединения 17.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОБ): δ 8,27 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 6,67 (т, 1Н), 5,93 (т, 2Н), 5,77 (Ь8, 1Н), 5,24 (ά, I =17,1 Гц, 1Н), 5,07 (ά, I =11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,43 (Ь8, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 4,04 (т, 5Н), 3,23 (т, 1Н), 2,76 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,90 (т, 3Н), 1,72-1,40 (т, 8Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (т, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 33,223. ЖХ/МС = 823 (М⁺+1).

Пример 18. Получение соединения 18.

о

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 8,27 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,74 (8, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 6,63-6,41 (т, 1Н), 5,98 (т, 2Н), 5,77 (Ь8, 1Н), 5,24 (ά, I =17,1 Гц, 1Н), 5,07 (ά, I =11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,43 (Ь8, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,07 (т, 4Н), 2,75 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 2,07 (т, 3Н), 1,72-1,40 (т, 8Н), 1,34 (ά, I =6,3 Гц, 6Н), 1,04 (т, 9Н).

Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 33,781. ЖХ/МС = 823 (М⁺+1).

Пример 19. Получение соединения 19.

Промежуточный продукт III (1,0 г, 3,1 ммоль) растворяют в толуоле (20 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют (СОС1)₂ (1,6 г, 12,4 ммоль). Затем добавляют ДМФ (45 мг, 0,62 ммоль). Реакцию проводят в течение 2 ч при 0°С и определяют ее завершение по данным ³¹Р ЯМРспектроскопии. Реакцию концентрируют до получения масла оранжево-желтого цвета и затем помещают под высокий вакуум в течение 1 ч. Полученный в результате остаток растворяют в ТГФ (6,4 мл) и данный раствор охлаждают до -78°С. 1,0 М раствор цис-1-бутенмагнийбромида в ТГФ (9,1 мл, 9,1 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят при 0°С добавлением насыщ. ЯН4С1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и экстрагируют насыщ. Ν^Ο (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над М§8О4. Концентрирование фильтрата после удаления М§8О4 вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого этиловый эфир (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-бут-1-енилфосфиновой кислоты выделяют колоночной хроматографией (8Ю2, 100% ЕЮАс) в виде прозрачного масла (100 мг, 8% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБС13): δ 7,33 (т, 5Н), 6,60-6,35 (т, 1Н) 6,18-5,83 (т, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 5,38 (т, 2Н), 5,10 (т, 3Н), 4,05 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 2,01 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,23 (т, 3Н), 1,00 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВС1₃): δ 37,397, 35,875 диастереомеры.

Фосфинат (100 мг, 0,275 ммоль) суспендируют в 1 мл ίΉβίΝ и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (ТМ^) (190 мкл, 1,38 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и к реакции добавляют триэтиламин (0,5 мл, 3,6 ммоль) и 0,5 мл МеОН. Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Реакцию концентрируют, дважды подвергают азеотропному перемешиванию с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30

- 42 018098 мин. Твердое вещество связывают с соединением VII, получая соединение 19 после очистки обращеннофазовой ВЭЖХ. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,25 (б, 1 =9,0 Гц, 1Н), 8,19 (δ, 1Н),

7,73 (δ, 2Н), 7,35 (ш, 1Н), 6,52-6,28 (ш, 1Н), 5,95 (ш, 2Н), 5,77 (δ, 1Н), 5,24 (б, 1 =17,9 Гц, 1Н), 5,06 (б, 1

(121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 34,248. ЖХ/МС = 837 (М⁺+1).

Пример 20. Получение соединения 20.

о

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,27 (б, 1 =9,6 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,74 (δ,

2Н), 7,32 (ш, 1Н), 5,97 (ш, 1Н), 5,72 (ш, 2Н), 5,24 (б, 1 =16,5 Гц, 1Н), 5,07 (б, 1 =10,5 Гц, 1Н), 4,66 (ш, 2Н), 4,43 (Βδ, 1Н), 4,20 (ш, 2Н), 4,06 (ш, 5Н), 2,75 (ш, 1Н), 2,43 (ш, 1Н), 2,11 (ш, 4Н), 1,91 (ш, 3Н), 1,72-1,40 (ш, 10Н), 1,38 (б, 1 =6,2 Гц, 6Н), 1,04 (ш, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 33,786 ЖХ/МС = 837 (М⁺+1).

Пример 21. Получение соединения 21.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПзОП): δ 8,25 (б, 1 =9,0 Гц, 1Н), 8,15 (δ, 1Н),7,74(ш,

1Н),7,68(ш, 1Н), 7,57 (ш, 2Н), 7,40 (ш, 4Н), 6,57 (ш, 1Н), 5,98 (ш, 1Н), 5,68 (Βδ, 1Н), 5,27 (б, 1 =17,1 Гц, 1Н), 5,10 (б, 1 =9,0 Гц, 1Н), 4,63 (ш, 2Н), 4,44 (Βδ, 1Н), 4,18 (ш, 2Н), 4,04 (ш, 4Н), 3,31 (ш, 1Н), 2,70 (ш,

1Н), 2,38 (ш, 1Н), 2,15 (ш, 1Н), 1,72-1,40 (ш, 8Н), 1,38 (б, 1 =6,3 Гц, 6Н), 1,03 (ш, 9Н), данные ¹Н ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭзОЭ): δ 33,372, ЖХ/МС = 885 (М⁺+1).

Пример 22. Получение соединения 22.

о

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПзОП): δ 8,25 (б, 1 = 9 Гц, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 7,74 (б, 1 =

2,1 Гц, 1Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,55 (б, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,2-7,5 (ш, 4Н), 6,05 (бЦ 1 = 9,6, 17,1 Гц), 5,71 (δ, 1Н), 5,27 (б, 1 = 17,4 Гц, 1Н), 5,09 (б, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 4,7 (ΐ, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 4,6 (б, 1 = 12,6Гц, 1Н), 4,51 (δ, 1Н), 4,06-

4,2 (Вгш, 3Н), 4,04 (δ, 3Н), 2,74 (бб, 1 = 7,8, 13,8 Гц, 1Н), 2,57 (ш, 1Н), 2,28 (ш, 1Н), 1,36-1,9 (Вгш, 10Н),

1,33 (б, 1 = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 10,2, ЖХ/МС = 883 (М⁺+1).

Пример 23. Получение соединения 23.

Фосфоновую кислоту IV (363 мг, 1,17 ммоль) суспендируют в 5 мл ТГФ и охлаждают до -40°С. 1Н ΝαΝ (ТМ8)₂ (1,41 мл, 1,41 ммоль) добавляют по каплям в течение 15 мин с последующим добавлением 1бром-3-метилбут-2-ена (164 мкл, 1,41 ммоль) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре от 40°С до КТ в течение 45 мин. Реакцию разводят ЕЮАс и гасят 20 мл 1Н НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент 30% ЕЮАс/гексан до

- 43 018098

100% ЕЮАс с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(3метил-бут-2-енил)фосфиновой кислоты (219 мг, 50%) в виде масла коричневого цвета. Данное масло (135 мг, 0,36 ммоль) суспендируют в 1 мл СН₃СЫ и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (254 мкл, 1,79 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют к реакции триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Реакцию концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Неочищенный продукт связывают с промежуточным продуктом VII, что дает соединение 23 после очистки с помощью ВЭЖХ. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (з, 2Н), 7,30 (т,

4Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (з, 1Н), 5,25 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,13 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ьз, 1Н),

4,20 (з, 2Н), 4,05 (з, 3н), 3,33 (з, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,15(т, 1н), 1,62 (т, 6н), 1,38 (ά, 6н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОП): δ 42,837.

Пример 24. Получение соединения 24.

он

Суспензию борогидрида натрия (82 мг, 2,17 ммоль) и этиловый эфир [(1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)этоксифосфиноил]уксусной кислоты, полученной в примере 91 (344 мг, 0,87 ммоль), в ТГФ (3,5 мл) перемешивают при 50°С по мере добавления по каплям МеОН (710 мкл) в течение 20 мин. После выдерживания в течение 20 мин при 50°С реакцию концентрируют и полученный в результате остаток в этилацетате (15 мл) промывают Н₂О и солевым раствором. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют до получения спирта (282 мг, 91,8%). Продукт используют без дальнейшей очистки. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 7,35 (з, 5Н), 5,99 (т, 1Н), 5,64 (ά, 1Н), 5,38 (άά, 1Н), 5,07 (з,

Спирт (112 мг, 0,32 ммоль) суспендируют в 1 мл СН₃СЫ и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (225 мкл, 1,58 ммоль) и нагревают раствор до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и к реакции добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Реакцию концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердое вещество (104 мг, 0,1 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТи (152 мг, 0,40 ммоль), соединение VII (61 мг, 0,32 ммоль) и ΝΜΜ (88 мкл, 0,80 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 24 (33,3 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОП): δ 8,23 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (з,

1Н), 7,79 (з, 2Н), 7,33 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 5,22 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,13 (ά, I =9,0 Гц,

спектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОП): δ 45,011.

Пример 25. Получение соединения 25.

он

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОП): δ 8,29 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,75 (т,

2Н), 7,32 (άά, I = 39,3 Гц), 6,00 (άΐ, I = 10,2, 16,5 Гц, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 5,27 (ά, I = 15,6 Гц), 5,10 (ά, I = 12 Гц, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 4,44 (1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 2,76 (άά, I = 6,6, 13,5 Гц, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,09 (т, 2Н), 1,37-1,65 (Ьгт, 16Н), 1,34 (ά, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 45,7, ЖХ/МС = 854,7 (М⁺+1).

Пример 26. Получение соединения 26.

- 44 018098

Промежуточный продукт IV (467 мг, 1,5 ммоль) растворяют в 5,0 мл сухого ЭСМ. ΏΙΕΑ (523 мкл, 3,0 ммоль) и 381 мкл (3,0 ммоль) ТМ8С1 добавляют последовательно и затем перемешивают реакцию при КТ в течение 5 мин. Затем добавляют ΏΙΕΑ (523 мкл, 3,0 ммоль) и 209 мкл (3,0 ммоль) бромацетонитрила. Реакцию нагревают до 40°С и перемешивают в течение ночи. Затем реакцию разводят этилацетатом и концентрируют для удаления ЭСМ. Затем органическую фазу промывают насыщ. N4^1, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над М§8О₄. Концентрирование фильтрата после удаления Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (8Ю₂, чистый этилацетат) в виде прозрачного масла (190 мг, 37%), данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС13): δ 7,35 (х, 5Н), 5,81 (т, 1Н), 5,60-5,26 (т, 2Н), 5,11 (х, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,85- 1,70 (т, 1Н), 1,65-1,47 (т, 1Н), 1,35 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 39,04, 36,33, ЖХ/МС = 370 (М⁺+1).

Снятие защиты и связывание с дипептидом VII, как описано выше, дает соединение 26 (60 мг 40%), данные Ή ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОО): 8,30 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,23 (х, 1Н), 7,74 (х, 2Н), 7,30 (б, I = 2,1, 8,7 Гц, 1Н), 5,90 (т, 2Н), 5,76 (Ь, 1Н), 5,20 (б, I = 17,4 Гц, 1Н), 5,05 (б, I = 11,1 Гц, 1Н), 4,61 (т, 2Н), 4,55 (х, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,11 (х, 1Н), 4,04 (х, 3Н), 3,0 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,41-1,78 (т, 8Н), 1,34 (б, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (х, 9Н).

Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОО): δ 24,48. ЖХ/МС = 822 (М⁺+1).

Пример 27. Получение соединения 27.

Раствор фосфоновой кислоты IV (436 мг, 1,40 ммоль), основание Ханига (593 мкл, 3,40 ммоль) и хлортриметилсилан (378 мкл, 3,12 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) перемешивают при КТ в течение 1 ч. После добавления хлор(метокси)метана (220 мкл, 3,17 ммоль) раствор нагревают при 40°С в течение 2 ч. Раствор концентрируют и остаток в этилацетате (30 мл) промывают Н₂О (30 мл х 2). Водные фракции экстрагируют этилацетатом (30 мл) и объединенные органические фракции сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя гексан:этилацетат в качестве элюента, с получением соединения 27 (297 мг, 60%), данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,35 (х, 5Н), 6,00 (т, 1Н), 5,44 (т, 2Н), 5,15 (т, 1Н), 5,07 (х, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 3,87 (т, 1Н), 3,77 (б, I =6,6 Гц, 2Н), 3,43 (х, 3Н), 2,20 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,48 (т, 1Н), 1,28 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 44,0099, 43,403, 40,648, 40,353.

Снятие защиты и связывание с дипептидом VII, как описано выше, дает соединение 27. ЖХ/МС = 827 (М⁺+1).

Пример 28. Получение соединения 28.

Соединение IV (1,64 г, 5,31 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (60 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропилэтиламин (1,96 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Хлортриметилсилан (1,40 мл) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют этилбромацетат (2,92 мл) и нагревают реакцию до 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным МН₄С1, сушат №_:8О.| и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией, получая 1,15 г этилового эфира [(1-бензилоксикарбониламино-2винилциклопропил)этоксифосфиноил]уксусной кислоты с выходом 55%.

- 45 018098

К раствору сложного эфира (679 мг, 1,72 ммоль) в толуоле (25 мл) при -78°С добавляют 1,0 М ΌΓ ВАЬ в СН₂С1₂ (6,6 мл, 6,6 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Смесь выливают в 6Н НС1 температуры льда (100 мл), экстрагируют ЕЮАс и концентрируют. Остаток перерастворяют в СН₂С1₂, нерастворимый материал удаляют фильтрованием через целит и концентрируют фильтрат до получения бесцветного масла. Масло растворяют в СН₂С1₂ (20 мл) и затем последовательно добавляют АсОН (0,52 мл), трифторэтиламин (260 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (730 мг). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Реакцию распределяют между СН₂С1₂ и насыщенным №11СО₃. Органический слой концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением 310 мг фосфината в виде масла.

К раствору фосфината в СНзСN (1 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,03 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (0,2 мл), а затем МеОН (2 мл) и реакцию нагревают до КТ. Смесь концентрируют и сушат под вакуумом, получая 23 мг амина в виде неочищенного продукта.

Кислоту VII (35 мг) растворяют в ДМФ (0,8 мл). Добавляют НАТи (30 мг) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют Э^ЕА (0,04 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют раствор амина в СН2С12 (2 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят Н2О и удаляют СН2С12 в вакууме. Нелетучий остаток очищают с помощью ВЭЖХ, получая 19,9 мг соединения 28. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СВэОВ): δ 8,28 (б, I =9,3 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,74 (8, 2Н), 7,30 (бб, I = 2,4, 9,0 Гц, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 5,79 (Ьг8, 1Н), 5,23 (б, I = 17,7 Гц, 1Н), 5,06 (б, I = 11,7 Гц, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,46

Пример 29. Получение соединения 29.

о

Раствор соединения IV (149 мг, 0,482 ммоль) в ТГФ (2,41 мл) охлаждают до -40°С. К раствору добавляют раствор 1 М №1ΙΜΠ8 в ТГФ (0,578 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют 2-бромэтилбензол (107 мг, 0,578 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 2 дополнительных ч, пока не израсходуются все исходные материалы, как определяют с помощью ЖХ/МС. Реакцию обрабатывают удалением растворителя в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным водным ИНдСЕ Органический слой сушат и продукт очищают с использованием хроматографии на силикагеле, получая 74 мг продукта в виде прозрачного масла. ЕI Μ8 (т/ζ) 436,1 [Μ+Иа].

К раствору бензил(18,28)-1-((8)-этокси-(фенетил)фосфорил)-2-винилциклопропилкарбамата (72 мг, 0,174 ммоль) в сухом ацетонитриле (1,74 мл) добавляют ТΜ8I (0,124 мл, 0,87 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, пока анализ ЖХ/МС не указывает на завершение реакции. Смесь гасят добавлением ТЕА (0,243 мл, 1,74 ммоль) с последующим добавлением МеОН (10 мл). Остаток сушат и используют без дальнейшей очистки. ЕI Μ8 (т/ζ) 252,3 [МН⁺], 274,1 [Μ+Иа].

Раствор (8)-((18,28)-1-амино-2-винилциклопропил)(фенетил)фосфиновой кислоты (43 мг, 0,171 ммоль), карбоновой кислоты VII (112 мг, 0,171 ммоль) в растворе 1:1 ДМФ и СН₂С1₂ (1,7 мл) перемешивают с НАТИ (98 мг, 0,256 ммоль) и 1)П:А (0,119 мл, 0,685 ммоль) в течение 1 ч, пока реакция не завершится. Продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (АСИ, 0,05% ТФА-Н₂О, 0,05% ТФА), получая требуемый продукт. Данные *Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭзОЭ): δ 8,27 (б, 1Н, I = 9 Гц), 8,16 (8, 1Н), 7,75-7,71 (т, 2Н), 7,30 (б, 1Н, I = 11 Гц), 7,27-7,22 (т,5Н), 6,01 (б!, 1Н, 1= 17,10 Гц), 5,75 (Ьг8, 1Н), 5,28 (б,

Ш5 I = 17 Гц), 5,11 (б, Ш3 I = 11 Гц), 4,68-4,58 (т, 2Н), 4,44 (Ьг 8, 1Н), 4,22-4,10 (т, 2Н), 4,04 (8, 3Н),

3,05-2,83 (т, 2Н), 2,82-2,70 (т, 1Н), 2,48-2,37 (т, 1Н), 2,18-2,03 (т, 3Н), 1,68-1,40 (т, 10Н), 1,33 (б, 6Н5 I = 6 Гц), 0,99 (8, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОВ): δ 47,2; ЕI Μ8 (т/ζ) 887,4 [Μ^].

Пример 30. Получение соединения 30.

о

Примеры 30-33 получают тем же способом, что пример 29.

Препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ получают соединение 30 (10 мг, 33%), твердое вещество

- 46 018098 желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБзОБ): δ 8,27 (б, I =9,4 Гц, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,72 (з, 1Н), 7,32 (т, 3Н), 7,23 (т, 2Н), 6,00 (т, 1Н), 5,75 (з, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 5,10 (т, 1Н) 4,64 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 4,16 (т, 3Н), 4,04 (з, 3Н), 3,10 (т, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,10 (т, 3Н), 1,60 (т, 8Н) 1,34 (т, 6Н), 1,02 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): 644,597 ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,82 мин) М8 (921,6, М+1).

Пример 31. Получение соединения 31.

Очисткой препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ получают соединение 31 (23 мг, 47%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,22 (б, I =9,2 Гц, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 7,68 (з, 1Н), 7,25 (т, 3Н), 6,99 (т, 2Н) 5,98 (т, 1Н), 5,70 (8, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 5,05 (т, 1Н) 4,58 (т, 2Н), 4,40 (з, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 3,99 (з, 3Н), 2,91 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,08 (т, 3Н), 1,50 (т, 8Н), 1,29 (т, 6Н), 0,93 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОП): δ 44,896, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,70 мин) М8 (905,5, М+1).

Пример 32. Получение соединения 32.

Очисткой препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ получают соединение 32 (85 мг, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОП): δ 8,215 (б, I =9,3 Гц, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,025 (т, 4Н), 5,95 (т, 1Н), 5,69 (з, 1Н), 5,22 (т, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 4,40 (з, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,99 (з, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,26 (з, 3Н) 2,10 (т, 3Н)5 1,50 (т, 8Н) 1,29 (т, 6Н), 0,93 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ₃ОП): δ 45,420. ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,77 мин) МС (902,6, М+1).

Пример 33. Получение соединения 33.

о

Очисткой препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ получают соединение 33 (70 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОП): δ 8,25 (б, I =9,1 Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,04(т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,75 (Ьз, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 4,60 (т, 2Н), 4,40 (Ьз, 1Н), 4,13(т, 2Н), 4,04 (з, 3Н), 3,09 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,10 (т, 3Н), 1,50 (т, 8Н), 1,33 (т, 6Н), 0,97 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц,

СБ₃ОП): δ 44,588, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 4,22 мин) МС (940,3, М+1).

Пример 34. Получение соединения 34.

Промежуточный продукт IV (1,08 г, 3,5 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (40 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропилэтиламин (950 мг, 7,35 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин.

Хлортриметилсилан (800 мг, 7,35 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют хлорметилсульфанилбензол (2,77 г, 17 ммоль) и реакцию

- 47 018098 нагревают до 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным Ν4Δ1, сушат Ш₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 222 мг фосфината. К раствору полученного выше фосфината (222 мг, 0,52 ммоль) в СН₃СN (1 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,36 мл, 2,58 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6лутидин (0,3 мл) и МеОН (0,6 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Растворитель концентрируют и остаток упаривают вместе с толуолом (5 мл) и сушат под вакуумом в течение 20 мин, получая неочищенный амин. Связывание с кислотой VII (168 мг, 0,26 ммоль) дает 150 мг соединения 34. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,27 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 7,72 (δ, 2Н), 7,41 (ά, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,27 (т, 3Н), 7,15 (ά, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 5,74 (δ, 1Н), 5,28 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,11 (ά, 1=

11,1 Гц, 1Н), 4,63 (т,2Н), 4,48 (δ, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 2,74 (т, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,70-1,40 (т, 8Н), 1,30 (т, 6Н), 0,97 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): 639,174 ЖХ/МС = 905,20 (М⁺+1).

Пример 35. Получение соединения 35.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП) δ 8,29 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,75 (δ, 2Н), 7,17-7,34 (Ьгт, 6Н), 5,96 (άΐ, I = 9,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,79 (δ, 1Н), 5,27 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,09 (ά, I =

10,2 Гц, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 4,46 (δ, 1Н), 4,07-4,2 (Ьгт, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,29 (ά, I = 15,6 Гц, 2Н), 2,78 (άά, I

Пример 36. Получение соединения 36.

Фосфоновую кислоту IV (409 мг, 1,32 ммоль) суспендируют в 2,5 мл СНС1₃. Из реакционной колбы под вакуумом удаляют воздух и замещают Ν₂. Добавляют основание Ханига (552 мкл, 3,16 ммоль), а затем хлортриметилсилил (368 мкл, 2,90 ммоль). Через 5 мин добавляют 1-(бромметил)-2-фторбензол (334 мкл, 2,77 ммоль) и раствор нагревают при 40°С. Через 4 ч реакцию концентрируют. Остаток распределяют между ΕΐОΑс и Н₂О и промывают Н₂О. Органический слой сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают, используя систему комбиэкспресси-хроматографии с помощью градиента от 50% ΕΐОΑс/Нех до 100% ΕΐОΑс с получением этилового эфира (1бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(2-фторбензил)фосфиновой кислоты (142,8 мг, 26%) в виде масла коричневого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 7,29-7,48 (т, 6Н),

7,16-7,29 (т, 1Н), 7,16-6,98 (т, 2Н), 6,06 (άΐ, 0,4Н, I = 17,1 и 10,2 Гц), 5,76 (άΐ, 0,6Н, I = 17,1 и 9,9 Гц), 5,28-5,41 (т, 0,6Н), 4,96-5,22 (т, 3,8Н), 4,90 (ά, 0,6Н, I = 9,9 Гц), 3,9-4,17 (т, 2Н), 3,05-3,53 (т, 2Н), 2,112,26 (т, 0,4Н), 1,91-2,05 (т, 0,6Н), 1,70-1,82 (т, 1,4Н), 1,50-1,60 (т, 0,6Н), 1,05-1,32 (т, 4Н), данные ^3|Р

ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1_;): δ 46,333, (0,4Р), 49,339 (0,6Р). ¹⁹Р (121,4 МГц, СБС1₃): δ -112,931 (0,6Р), -118,315,0,4Р).

Остаток (142,8 мг, 0,34 ммоль) суспендируют в 1 мл СН₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ^) (243 мкл, 1,71 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Неочищенный продукт связывают с кислотой VII (148 мг, 0,23 ммоль), НАТи (218 мг, 0,58 ммоль) и NΜΜ (126 мкл, 1,15 ммоль) с получением соединения 36 (122 мг, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета после очистки ВЭЖХ Джилсон. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОО): δ 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (δ,

1Н), 7,79 (δ, 2Н), 7,42 (ΐ, 1Н), 7,35 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (δ, 1Н), 5,35 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,15 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 φδ, 1Н), 4,20 (δ, 2Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОО): δ 42,259.

Пример 37. Получение соединения 37.

- 48 018098

Фосфоновую кислоту IV (350 мг, 1,13 ммоль) суспендируют в 2,5 мл СОС1₃. Из реакционной колбы под вакуумом удаляют воздух и замещают Ν₂. Добавляют основание Ханига (472 мкл, 2,71 ммоль), а затем хлортриметилсилил (315 мкл, 2,48 ммоль). Через 5 мин добавляют 1-(бромметил)-3-фторбензол (449 мг, 2,37 ммоль) в 500 мкл СЭС1₃ и раствор нагревают при 40°С. Через 4 ч реакцию концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮАс и Н₂О и промывают Н₂О. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспрессхроматографии, используя градиент от 50% ЕЮАс/Нех до 100% ЕЮАс с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(3-фторбензил)фосфиновой кислоты (110 мг, 23%) в виде масла коричневого цвета. Остаток (110 мг, 0,26 ммоль) суспендируют в 1 мл ΟΠ^Ν и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ΤМ8I) (187мкл, 1,31 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Связывание с соединением VII дает соединение 37 (86,5 мг, 57%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,30 (д, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,18 (т, 2Н), 6,98 (ΐ, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 5,22 (д, I =9,6 Гц3 2Н), 5,13 (д, I =9,0 Гц3 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,42 (Ь8, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (д, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 42,855.

Пример 38. Получение соединения 38.

Фосфоновую кислоту IV (404 мг, 1,30 ммоль) суспендируют в 2,5 мл СЭС1₃. Из реакционной колбы под вакуумом удаляют воздух и замещают Ν2. Добавляют основание Ханига (543 мкл, 3,12 ммоль), а затем хлортриметилсилил (363 мкл, 2,86 ммоль). Через 5 мин добавляют 1-(бромметил)-4-фторбензол (337мкл, 2,77 ммоль) и раствор нагревают при 40°С. Через 4 ч реакцию концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮАс и Н₂О и промывают Н₂О. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент от 50% ЕЮАс/Нех до 100% ЕЮАс с получением этилового эфира (1бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(4-фторбензил)фосфиновой кислоты (164 мг, 30%) в виде масла коричневого цвета. Неочищенный продукт (151 мг, 0,36 ммоль) суспендируют в 1 мл ΕΕ^Ν и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ΤМ8I) (257 мкл, 1,81 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердую (1-амино-2-винилциклопропил)-(4-фторбензил)фосфиновую кислоту исполь зуют непосредственно.

Кислоту VII (1,57 мг, 0,24 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТи (228 мг, 0,60 ммоль), (1-амино-2-винилциклопропил)-(4-фторбензил)фосфиновую кислоту (92 мг, 0,36 ммоль), а затем NММ (132 мкл, 1,20 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 38 (133 мг, 62%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,30 (д, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,35 (д, I =8,8 Гц, 1Н), 7,05 (ΐ, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 5,35 (д, I =9,6 Гц, 2Н), 5,15 (д, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (д, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОП): δ 43,659.

- 49 018098

Пример 39. Получение соединения 39.

Раствор фосфоновой кислоты IV (330 мг, 1,07 ммоль) и основание Ханига (392 мкл, 2,25 ммоль) в СН₂С1₂ (9,7 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления по каплям хлортриметилсилила (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 2-(бромметил)бензонитрил (461 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 5 ч. Раствор перемешивают при КТ в течение 12 ч и концентрируют. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и NΗ₄С1. Органический слой сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, получая этиловый эфир (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(2-цианобензил)фосфиновой кислоты (180 мг, 40%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС13): δ 7,58 (ш, 4Н), 7,33 (ш, 5Н), 6,18-5,83 (ш, 1Н), 5,78-5,39 (ш, 1Н), 5,10 (δ, 3Н), 4,89 (ш, 1Н), 4,05 (ш, 2Н), 3,55 (ш, 2Н), 2,21 (ш, 1Н), 1,78 (ш, 1Н), 1,50 (ш, 1Н), 1,10 (ш, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 43,997, 41,885 диастереомеры.

Раствор фосфината (180 мг, 0,42 ммоль) в ^^Ν (1 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления йодтриметилсилила (301 мкл, 2,12 ммоль). Раствор перемешивают при КТ, затем снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и МеОН (2 мл). Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию (х2) с толуолом и сушат в высоком вакууме в течение 30 мин. Твердое вещество используют без дальнейшей очист ки.

Кислоту VII (137 мг, 0,21 ммоль) суспендируют в 3 мл ДМФ. Добавляют НАТи (200 мг, 0,53 ммоль), полученный выше амин (111 мг, 0,42 ммоль), а затем NММ (136 мкл, 1,05 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают ВЭЖХ Джилсон, получая соедиение 39 (43 мг, 23%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СН₃ОО): δ 8,29 (б, I =8,7 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,76 (δ, 2Н), 7,68 (ш, 2Н), 7,61 (ш, 1Н), 7,35 (ш, 2Н), 5,99 (ш, 1Н), 5,80 (δ, 1Н), 5,31 (б, I =17,5 Гц, 1Н), 5,14 (б, I =10,8 Гц, 1Н), 4,68 (ш, 2Н), 4,52 (Βδ, 1Н), 4,16 (ш, 2Н), 4,07 (ш, 4Н), 3,62 (ΐ, I =15,3 Гц, 1Н), 3,42 (ΐ, I = 15,6 Гц, 1Н), 2,83 (ш, 1Н), 2,66 (ш, 1Н), 2,18 (ш, 1Н), 1,62-1,40 (ш, 10Н), 1,38 (б, .1 =6,3 Гц, 6Н), 1,04 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1).О|))· δ 36,642 ЖХ/МС = 898 (М⁺+1).

Пример 40. Получение соединения 40.

о

Фосфоновую кислоту IV (320 мг, 1,04 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 3-(бромметил)бензонитрил (461 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 5 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и Ν^Ο и промывают Ν^Ο. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии с получением этилового эфира (1 -бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(3-цианобензил)фосфиновой кислоты (190 мг, 42%).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС1₃): δ 7,58 (ш, 4Н), 7,37 (ш, 5Н), 6,13 (ш, 1Н), 5,83-

5,78 (ш, 1Н), 5,65 (ш, 1Н), 5,39 (ш, 1Н), 5,10 (δ, 2Н), 3,98 (ш, 2Н), 3,25 (ш, 2Н), 2,15 (ш, 1Н), 1,78 (ш, 1Н), 1,41 (ш, 1Н), 1,10 (ш, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): δ 44,552, 42,103 диастереомеры.

Фосфинат (180 мг, 0,42 ммоль) суспендируют в 1 мл ^^Ν и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8^ (301 мкл, 2,12 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердое вещество связывают с кислотой VII (137 мг, 0,21 ммоль) в 3 мл ДМФ, НАТи (200 мг, 0,53 ммоль), NММ (136 мкл, 1,05 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон

- 50 018098 с получением соединения 40 (40 мг, 22%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СЭзОЭ): δ 8,29 (ά, I =9,9 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Η), 7,76 (8, 2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,34 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 5,24 (ά, I =15,9 Гц, 1Н), 5,02 (ά, I =10,8 Гц, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,46 (Ь8, 1Н), 4,15 (т, 20Н), 4,05 (т, 4Н), 3,22 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,49 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,62-1,50 (т, 10Н) 1,34 (ά,Ι =6,3 Гц, 6Н), 1,02 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭзОЭ): δ 40,005 ЖХ/МС = 898 (М⁺+1).

Пример 41. Получение соединения 41.

Фосфоновую кислоту IV (330 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СЫ₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 4-(бромметил)бензонитрил (соединение 7) (461 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 5 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между С^СЦ и ΝΗ₄Ο и промывают ΝΗ₄Ο. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2винилциклопропил)-(4-цианобензил)фосфиновой кислоты (200 мг, 45%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,58 (т, 4Н), 7,37 (т, 5Η), 6,13-5,83 (т, 1Н), 5,78-5,65 (т, 2Н), 5,39 (т, 1Н), 5,10 (8, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,15 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,41 (т, 1Н), 1,10 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 46,164, 43,998, диастереомеры. Фосфинат (180 мг, 0,42 ммоль) суспендируют в 1 мл ίΉ^Ν и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ΤΜ8^ (301 мкл, 2,12 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Оставшееся твердое вещество связывают с кислотой VII (137 мг, 0,21 ммоль) в 3 мл ДМФ, ΗΑΤυ (200 мг, 0,53 ммоль) и ΝΜΜ (136 мкл, 1,05 ммоль). Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 41 (55 мг, 30%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭзОЭ): δ 8,29 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Η), 7,75 (8, 2Η), 7,63 (т, 2Η), 7,52 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 5,79 (8, 1Н), 5,26 (ά, I =17,1 Гц, 1Н), 5,06 (ά, I =10,8 Гц, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (т, 4Н), 3,37 (т, 2Н), 2,76 (т, 1Н),

2,48 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,61-1,40 (т, 10Н) 1,34 (ά, I =6,3 Гц, 6Н), 1,01 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 36,642 ЖХ/МС = 898 (М⁺+1).

Пример 42. Получение соединения 42.

Промежуточный продукт IV (2,1 г, 6,79 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до -78°С. Раствор 1 М ΝαΝ(ΤΜ8)₂ в ТГФ (8,83 мл, 8,83 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при -78 °С в течение 1 ч. Добавляют 2-метоксибензилхлорид (1,23 мл, 8,83 ммоль) и удаляют ледяную баню. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь гасят ΝΗ₄Ο и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О₂, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,15 г фосфината с выходом 74%.

К раствору вышеполученного фосфината (215 г) в ТФА (трифторуксусной кислоте) (10 мл) при КТ добавляют ΏΜ8 (3 мл) и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют и упаривают совместно с толуолом. Остаток растворяют в 1/1 хРЮК/гептане и промывают 6Н ΗΟ (3x100 мл). Объединенные водные слои подводят до рН 10 с помощью NаОΗ в ледяной бане. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О₂ и концентрируют до получения 386 мг амина, который связывают с промежуточным продуктом VI в ДМФ и ΗΑΤυ, следуя стандартным способам с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс

- 51 018098 хроматографией с получением 1,1 г трипептида с выходом 87%.

Вышеполученный трипептид (1,1 г, 1,18 ммоль) растворяют в СН₃С№ (10 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (0,85 мл, 5,91 ммоль) добавляют по каплям и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 2,6-лутидин (0,82 мл). Добавляют МеОН (10 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 645 мг соединения 42. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СВ3ОЭ): δ 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н),7,79(8, 2Н), 7,35 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 7,05 (ΐ, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 5,35 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,15 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,20(т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОЭ): δ, 43,659.

Пример 43. Получение соединения 43.

Фосфоновую кислоту IV (373 мг, 1,21 ммоль) суспендируют в 5 мл ТГФ и охлаждают до -40°С. 1Н №^ТМ8)₂ (1,43 мл, 1,43 ммоль) добавляют по каплям в течение 15 мин с последующим добавлением 1(хлорметил)-3-метоксибензола (212 мкл, 1,46 ммоль) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре от -40°С до КТ в течение ночи. Реакцию разводят Е1ОАс и гасят 20 мл 1Н НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент от 30% ЕЮАс/Нех до 100% Е1ОАс с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(3метоксибензил)фосфиновой кислоты (95,9 мг, 19%) в виде масла коричневого цвета, которое суспендируют в 1 мл СН₃СN и охлаждают до 0°С. К данной смеси добавляют йодтриметилсилил (ТММ) (158 мкл, 1,11 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердую (1-амино-2-винилциклопропил)-(3метоксибензил)фосфиновую кислоту связывают с VII (95 мг, 0,16 ммоль), НАТИ (142 мг, 0,38 ммоль) и NММ (83 мкл, 0,75 ммоль), получая соединение 43 после очистки ВЭЖХ Джилсон. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, С)_:()1)): δ 8,80 (8, 1Н), 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,35 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 5,50 (8, 1Н), 5,35 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,15 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭЮЭ): δ 43,371.

Пример 44. Получение соединения 44.

Фосфоновую кислоту IV (341 мг, 1,10 ммоль) суспендируют в 5 мл ТГФ и охлаждают до -40°С. 1Н №^ТМ8)₂ (1,32 мл, 1,32 ммоль) добавляют по каплям в течение 15 мин с последующим добавлением 1(хлорметил)-4-метоксибензола (180 мкл, 1,32 ммоль) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре от -40°С до КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс и гасят 20 мл 1Н НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент от 30% ЕЮАс/Нех до 100% ЕЮАс с получением этилового спирта (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(4метокси-бензил)-фосфиновой кислоты (135 мг, 27%) в виде масла коричневого цвета. Остаток суспендируют в 1 мл СН₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТММ) (215мкл, 1,51 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добвляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердую (1-амино-2-винилциклопропил)-(4-метоксибензил) фосфиновую кислоту используют непосредственно.

- 52 018098

Кислоту VII (130 мг, 0,20 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТИ (190 мг, 0,50 ммоль), (1-амино-2-винилциклопропил)-(4-метоксибензил)фосфиновую кислоту (80 мг, 0,30 ммоль), а затем NММ (110 мкл, 1,00 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соедиения 44 (85,4 мг, 47%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные А ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,80 (δ, 1Н), 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 7,79 (δ, 2Н), 7,35 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 7,21 (ά, I =8,9 Гц, 2Н), 6,85 (ά, I =9,2 Гц, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (δ, 1Н), 5,50 (δ, 1Н), 5,35 (ά, 1=9,6 Гц, 2Н), 5,15 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ьз, 1Н), 4,20 (δ, 2Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,80 (δ, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭзОЭ): δ 43,939.

Пример 45. Получение соединения 45.

Фосфоновую кислоту IV (330 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 1-(бромметил)-3-метилбензол (435 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 5 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и МН₄С1 и промывают МН₄С1. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, получая этиловый эфир (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)(2-метилбензил)фосфиновой кислоты (190 мг, 43%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,37 (т, 5Н), 7,18 (т, 4Н), 6,13 (т, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,10 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,15 (δ, 3Н), 1,80 (т, 2Н), 1,41 (т, 1Н), 1,10 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС13): δ 46,105, 43,225 диастереомеры.

Фосфинат (173 мг, 0,42 ммоль) суспендируют в 1 мл СΗ₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8Ц (301 мкл, 2,12 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердое вещество используют непосредственно без дальнейшей очистки.

Кислоту VII (137 мг, 0,21 ммоль) суспендируют в 3 мл ДМФ. Добавляют НАТИ (200 мг, 0,53 ммоль), полученный выше неочищенный амин (105 мг, 0,42 ммоль), а затем NММ (136 мкл, 1,05 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 45 (60 мг, 34%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,29 (ά, I =9,9 Гц, 1Н), 8,19 (δ, 1Н), 7,77 (δ, 2Н), 7,30 (т, 3Н), 7,11 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,81 (δ, 1Н), 5,32 (ά, I =17,7 Гц, 1Н), 5,13 (ά, I =10,8 Гц, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,44 (Ьз, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,08 (т, 4Н), 3,30 (т, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,38 (т, 3Н), 2,16 (т, 1н), 1,63-1,35 (т, 6Н) 1,34 (ά,Ι =6,3 Гц, 6Н), 1,03 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 42,100 ЖХ/МС = 887 (М⁺+1).

Пример 46. Получение соединения 46.

Фосфоновую кислоту IV (330 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 1-(бромметил)-3-метилбензол (435 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 5 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и ИЩС1 и промывают КН₄С1. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, получая этиловый эфир (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)(3-метилбензил)фосфиновой кислоты (200 мг, 45%), данные А ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,38 (т, 5Н), 7,18 (т, 4Н), 6,13 (т, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,10 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н),

- 53 018098

2,30 (з, 3Н), 1,98 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,18 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4

МГц, СЭС1₃): δ 47,885, 44,001 диастереомеры.

Снятие защиты и связывание, как описано для примера 45, дает соединение 46 в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,29 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,75 (з, 2Н), 7,33 (ά, I =9,3, 1Н), 7,13 (т, 3Н), 7,01 (т, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 5,79 (з, 1Н), 5,27 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,08 (ά, I =9,9 Гц, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,46 (Ьз, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,06 (т, 4Н), 3,27 (т, 2Н),

2,78 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,29 (з, 3Н), 2,13 (т, 1н), 1,62-1,40 (т, 10Н), 1,34 (ά,Ι =6,3 Гц, 6Н), 1,03 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОО): δ 42,100 ЖХ/МС = 887 (М⁺+1).

Пример 47. Получение соединения 47.

Фосфоновую кислоту IV (330 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 1-(бромметил)-4-метилбензол (435 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 5 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и ΝΗ₄Ο и промывают ИНдСЕ Органический слой сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(4-метилбензил)фосфиновой кислоты (195 мг, 44%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300

МГц, СЭС1₃): δ 7,38 (т, 5Н), 7,18 (т, 4Н), 6,13 (т, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,10 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,30 (з, 3Н), 1,98 (т, 1Н), 1,80 (т, 1н), 1,50 (т, 1Н), 1,18 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 45,991, 42,100 диастереомеры.

Снятие защиты и связывание, как описано в примере 45, дает соединение 47 в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,26 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,19 (з, 1Н), 7,74 (з, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 5,94 (т, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 5,25 (ά, I =17,1 Гц, 1Н), 5,06 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,47 (Ьз, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 3,26 (т, 2Н), 2,77 (т, 1н),

2,48 (т, 1Н), 2,27 (з, 3Н), 2,09 (т, 1Н), 1,65-1,43 (т, 8Н) 1,34 (ά, I =6,3 Гц, 6н), 1,02 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 42,100. ЖХ/МС = 887 (М⁺+1).

Пример 48. Получение соединения 48.

Фосфоновую кислоту IV (330 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 1-(бромметил)-1-(трифторметил) бензол (456 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 48 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и ΝΗ₄Ο и промывают ΝΗφΙ. Органический слой сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, получая этиловый эфир (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(2-трифторметилбензил)фосфиновой кислоты (225 мг, 45%), данные ¹Н ЯМР-спектро скопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,61 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,33 (т, 5Н), 6,13 (т, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,10 (з, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,10 (т, 1н), 1,78 (т, 1Н), 1,41 (т, 1Н), 1,10 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 45,337, 42,005 диастереомеры.

Снятие защиты и связывание, как описано в примере 45, дает соединение 48 в виде твердого вещества желтого цвета (80 мг, 45%).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОО): δ 8,28 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,19 (з, 1Н), 7,76 (з, 2Н), 7,69 (т, 2Н), 7,53 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,39 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,32 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1н), 5,82 (з, 1Н), 5,30 (ά, I =17,4 Гц, 1н), 5,12 (ά, I =1,11 Гц, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 4,43 (Ьз, 1н), 4,17 (т, 2Н), 4,06 (т,

- 54 018098

4Н), 3,65 (ΐ, I =15,3 Гц, 1Н), 3,43 (ΐ, I =16,5 Гц, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,53 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 1,70-1,40 (т, 10Н), 1,34 (б, I =6,3 Гц, 6Н), 1,01 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 40,995. ЖХ/МС = 941 (М⁺+1).

Пример 49. Получение соединения 49.

Фосфоновую кислоту IV (330 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 1-(бромметил)-3-(трифторметил) бензол (456 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 48 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и КН₄С1 и промывают КН₄С1.

Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(3-трифторметилбензил)фосфиновой кислоты (230 мг, 46%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 7,43 (т, 4Н), 7,33 (т, 5Н), 6,13 (т, 1Н), 5,83 (т, 1Н),

5,78 (т, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,10 (8, 3Н), 3,88 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,11 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,41 (т, 1н), 1,10 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 45,337, 42,005 диастереомеры.

Снятие защиты и связывание, как описано в примере 45, дает соединение 49 в виде твердого вещества желтого цвета (80 мг, 45%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,28 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,31 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 5,80 (8, 1Н), 5,23 (б, I =17,1 Гц, 1Н), 5,02 (б, I =10,2 Гц, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,46 (Ь8, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,07 (т, 4Н), 3,38 (т, 2Н), 2,81 (т, 1Н), 2,51 (т, 3Н), 2,10 (т, 1Н), 1,63-1,50 (т, 10Н), 1,34 (б, I =6,3 Гц, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 40,995 ЖХ/МС = 941 (М⁺+1).

Пример 50. Получение соединения 50.

Фосфоновую кислоту IV (330 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 9,7 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (342 мкл, 2,25 ммоль), а затем хлортриметилсилил (285 мкл, 2,25 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 1-(бромметил)-4-(трифторметил) бензол (28) (456 мг, 2,35 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 48 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и ΝΗ₄α и промывают ΝΗ^1. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(4-трифторметилбензил)фосфиновой кислоты (205 мг, 41%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС13): δ 7,55 (т, 4Н), 7,39 (т, 5Н), 6,13 (т, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,10 (8, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,03 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,41 (т, 1Н), 1,10 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 45,337, 42,005 диастереомеры.

Снятие защиты и связывание, как описано в примере 45, дает соединение 50 в виде твердого вещества желтого цвета (80 мг, 45%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,27 (б, I =9,3 Гц, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 7,51 (т, 4Н), 7,27 (т, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 5,81 (8, 1Н), 5,23 (б, I =17,1 Гц, 1Н), 5,04 (б, I =10,5 Гц, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,46 (Ь8, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,04 (т, 4Н), 3,35 (т, 2Н), 2,80 (т, 1н),

2,49 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,62-1,39 (т, 8Н), 1,32 (б, I =6,3, 6н), 1,02 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 40,995 ЖХ/МС = 941 (М⁺+1).

Пример 51. Получение соединения 51.

- 55 018098

Промежуточный продукт IV (13,42 г, 43,4 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (300 мл), охлаждают до 0°С и добавляют диизопропилэтиламин (15,4 мл, 91,1 ммоль). Добавляют по каплям хлортриметилсилан (11,4 мл, 91,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют 2-хлорбензилхлорид (15,6 г, 95,5 ммоль) и реакцию нагревают до 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным ХН₄С1, сушат Ха₂8О₄ и концентрируют.

Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией в получением фосфината.

Фосфинат (5,0 г, 11.55 ммоль) (147 мг, 0,34 ммоль) суспендируют в 1 мл СН₃СХ и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8^ (241 мкл, 1,70 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и триэтиламин добавляют (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергаютазеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Неочищенный продукт связывают с кислотой VII с получением соединения 51. Данные ¹Н ЯМР-

1,62 (т, 6Н), 1,38 (б, 6Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 42,155.

Пример 52. Получение соединения 52.

С1

Фосфоновую кислоту IV (369 мг, 1,19 ммоль) суспендируют в 5 мл ТГФ и охлаждают до -40°С. Добавляют по каплям 1 Н ХаХ(ТМ8)₂ (1,43 мл, 1,43 ммоль) в течение 15 мин с последующим добавлением 1-хлор-3-(хлорметил)бензола (182 мкл, 1,43 ммоль) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре от -40°С до КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс и гасят 20 мл 1Н НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент от 30% ЕЮ Ас/Нсх до 100% ЕЮАс с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(3-хлорбензил)-фосфиновой кислоты (90,5 мг, 24%) в виде масла коричневого цвета. Неочищенный продукт суспендируют в 1 мл СН₃СХ и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8^ (148 мкл, 1,04 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердую (1-амино-2-винилциклопропил)-(3хлорбензил)фосфиновую кислоту используют непосредственно. Кислоту (87 мг, 0,13 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТи (123 мг, 0,33 ммоль), соединение VII (54,6 мг, 0,20 ммоль), а затем ХММ (71 мкл, 0,65 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 52 (68,5 мг, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,30 (б, 1 =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 7,79 (з, 2Н), 7,40 (з, 1Н), 7,35 (б, 1 =8,8 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 5,50 (з, 1Н), 5,35 (б, 1 =9,6 Гц, 2Н), 5,15 (б, 1 =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ьз, 1Н), 4,20 (з, 2Н), 4,05 (з, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (б, 6Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 42,73.

Пример 53. Получение соединения 53.

С1

Фосфоновую кислоту IV (370 мг, 1,20 ммоль) суспендируют в 5 мл ТГФ и охлаждают до -40°С. Добавляют по каплям 1Н ХаХ(ТМ8)₂ (1,43 мл, 1,43 ммоль) в течение 15 мин с последующим добавлением 1-хлор-4-(хлорметил)бензола (231 мкл, 1,43 ммоль) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре от -40°С до КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс и гасят 20 мл 1Н НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент от 30% ЕЮ Ас/Нсх до 100% ЕЮАс с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(4

- 56 018098 хлорбензил)фосфиновой кислоты (94 мг, 26%) в виде масла коричневого цвета. Остаток (94,9 мг, 0,22 ммоль) суспендируют в 1 мл СΗ₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8!) (155 мкл, 1,09 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Фосфиновую кислоту связывают с промежуточным продуктом VII (96 мг, 0,15 ммоль) в 1 мл ДМФ, добавляют ΗАТυ (142 мг, 0,37 ммоль) и NММ (821 мкг, 0,75 ммоль), получая соединение 53 (75,2 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,30 (т, 4Н), 5,95 (т, 1Η), 5,80 (8, 1Η), 5,25 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,13 (ά, I =9,0 Гц, 2н), 4,75 (т, 2Η), 4,45 (Ь8, 1Η), 4,20 (8, 2Η), 4,05 (8, 3Н), 3,33 (8, 2н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6н), 1,05 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 42,837.

Пример 54. Получение соединения 54.

Промежуточный продукт IV (398 мг, 1,3 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (25 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,7 ммоль) и перемешивают в течение 25 мин.

Хлортриметилсилан (0,4 мл, 2,7 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 2-бромбензилбромид (1,6 г, 6,4 ммоль) и реакцию нагревают до 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным Ν 1,|С1, сушат \'а₂8О₂ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 346 мг фосфината с выходом 56%.

К полученному выше раствору фосфината (346 мг, 0,72 ммоль) в СН₃С№ (1 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,6 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,5 мл) и МеОН (1 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Растворитель концентрируют и остаток упаривают совместно с толуолом (5 мл) и сушат под вакуумом в течение 20 мин, получая неочищенный амин. Связывание с кислотой VII (230 мг, 0,36 ммоль) дает 360 мг соединения 54. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, ДМСО): δ 8,30 (8, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,54 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,45 (ά, I = 7,8 Гц, 1н), 7,29 (т, 1Н), 7,11 (άά, I = 7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,01 (ά, I = 7,5 Гц, 1н), 6,00 (т, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 5,15 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,00 (ά, I = 11,7 Гц, 1Н), 4,60-4,40 (т, 3Н), 3,43 (άά, I = 15,1, 15,1 Гц, 1Н), 3,25 (άά, I = 15,9, 15,9 Гц, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,70-1,40 (т, 8Н), 1,29 (т, 6Н), 0,92 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС1₃) δ 39,975, ЖХ/МС = 951,20 (М⁺+1), 975,20 (М \а).

Пример 55. Получение соединения 55.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,28 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,76 (8, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,33 (т, 4Н), 5,96 (т, 1Н), 5,81 (Ь8, 1Н), 5,31 (ά, I =17,1 Гц, 1Н), 5,12 (ά, I =10,5 Гц, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,06 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,16 (т, 1н),

1,68-1,50 (т, 10Н) 1,34 (ά, I =6,3 Гц, 6Н), 1,01 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 40,042, ЖХ/МС = 957 (М⁺+1).

Пример 56. Получение соединения 56.

- 57 018098

Фосфоновую кислоту IV (1,5 г, 4,85 ммоль) суспендируют в 40 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (1,73 мл, 10,2 ммоль) с последующим добавлением хлортриметилсилила (1,28 мл, 10,2 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 1-бромметил2-изопропокси-бензол (2,45 г, 10,7 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 12 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и МН₄С1 и промывают МН₄С1. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии с получением этилового эфира (1бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)-(2-изопропоксибензил)фосфиновой кислоты (1,1 г, 50%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВС13): δ 7,33 (т, 5Н), 7,10 (т, 2Н), 6,89 (т, 2Н), 6,185,83 (т, 1Н), 5,78-5,39 (т, 1Н), 5,10 (т, 3Н), 4,89 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,20 (т, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВС13): δ 45,097, 44,785 диастереомеры.

Фосфинат (700 мг, 1,07 ммоль) суспендируют в 1 мл СН₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8^ (727 мкл, 5,35 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (2 мл, 14,6 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Твердый амин связывают с кислотой VII, получая соединение 56. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,28 (б, I =9,6 Гц, 1Н), 8,18 (х, 1Н), 7,75 (х, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (х, 1Н), 5,27 (б, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,06 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, 4Н), 4,46 (Ьх, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,07 (т, 4Н), 3,34 (т, 3Н), 2,73 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 1,62 (т, 1н), 1,50 (т, 8Н), 1,38 (т, 12Н), 1,05 (х, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 36,642. ЖХ/МС = 931 (М⁺+1).

Пример 57. Получение соединения 57.

К раствору (2-этилфенил)метанола (3 г, 22 ммоль) в эфире (10 мл) при 0°С добавляют раствор РВг₃ (2,18 г, 8,1 ммоль) в эфире (3 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ в течение 45 мин и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь обрабатывают 50%-ным водным КОН ( 15 мл) и разделяют. Органический слой сушат гранулами КОН и концентрируют до получения 3,9 г 1-бромметил-2-этилбензола.

Промежуточный продукт IV (1,29 г, 3,88 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (40 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропилэтиламин (1,41 мл, 8,15 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют по каплям хлортриметилсилан (1,1 мл, 8,15 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 2-этилбензилбромид (3,86 г, 19,4 ммоль), реакцию нагревают до 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным ΝΗ₄Ο, сушат №₂8О.| и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хромотографией, получая 683 мг фосфината с выходом 41%.

К раствору полученного выше фосфината (650 мг, 1,52 ммоль) в СН₃С№ (3 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (1,52 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,9 мл) и МеОН (1,5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Растворитель концентрируют и остаток упаривают совместно с толуолом (5 мл) и сушат под вакуумом в течение 20 мин, получая неочищенный амин, который связывают с соединением VII (500 мг, 0,76 ммоль), получая соединение 57 (480 мг, 70%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, ДМСО): δ 8,28 (х, 1Н), 8,21 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 7,88 (х, 1Н), 7,79 (х, 1Н), 7,32 (б, I = 11,1 Гц, 1Н), 7,19-7,01 (т, 4Н), 6,00 (т, 1Н), 5,78 (х, 1Н), 5,17 (б, I = 17,1 Гц, 1н), 5,02 (б, I = 12,3 Гц, 1Н), 4,54 (т, 2н), 4,47 (Ьх, 1Н), 4,16 (т, 3Н), 3,97 (х, 3Н), 3,15 (т, 2Н), 2,60 (т, 1Н), 2,29 (т, 3Н), 1,94 (т, 1Н), 1,70-2,40 (т, 8Н), 1,30 (т, 6Н), 0,92 (х, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВС1₃): δ 40,942, ЖХ/МС = 901,24 (М⁺+1), 924,17 (М'-№).

Пример 58. Получение соединения 58.

- 58 018098

Фосфоновую кислоту IV (327 мг, 1,06 ммоль) суспендируют в 5 мл ТГФ и охлаждают до -40°С. Добавляют по каплям 1Н ЫаЫ(ТМ8)₂ (1,27 мл, 1,39 ммоль) в течение 15 мин с последующим добавлением 2-(бромметил)-1,3-дифторбензола (176 мкл, 1,39 ммоль) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре от -40°С до КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс и гасят 20 мл 1Н НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент от 30% ЕЮАс/Нех до 100% ЕЮАс с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2винилциклопропил)-(2,6-дифторбензил)фосфиновой кислоты (147 мг, 33%) в виде масла коричневого цвета. Фосфинат (94,7 мг, 0,22 ммоль) суспендируют в 1 мл СН₃СЫ и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМЫ) (155 мкл, 1,08 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин с получением неочищенного амина, этилового эфира (1-амино-2-винилциклопропил)-(2,6-дифторбензил)фосфиновой кислоты.

Кислоту VII (96 мг, 0,15 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТИ (143 мг, 0,37 ммоль), полученный выше амин (60 мг, 0,22 ммоль), с последующим добавлением ЫММ (83 мкл, 0,75 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ.

Джилсон с получением соединения 58 (67 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 7,79 (з, 2Н), 7,35 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (з, 1Н), 5,25 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,17 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ьз, 1Н), 4,20 (з, 2Н), 4,05 (з, 3Н), 3,40 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,15(т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3Оп): δ 40,898.

Пример 59. Получение соединения 59.

Метиловый эфир Вос-гидроксипролина (5 г, 20,4 ммоль) берут в 1)СМ (50 мл) и ТФУ (50 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрируют и подвергают азеотропному перемешиванию с толуолом (2x50 мл). Остаток берут в 1)СМ (200 мл) и добавляют циклопентилкарбамат трет-лейцина (5,5 г, 22,4 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (11,6 г, 30,6 ммоль) и ЫММ (9 мл, 81,6 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят насыщенным раствором ЫН₄С1, промывают водой, затем солевым раствором, сушат и концентрируют. Затем остаток очищают экспресс-хроматографией с получением требуемого дипептида (7,56 г).

Метиловый эфир берут в ТГФ (70 мл), добавляют воду 70 мл), метанол (70 мл) и ЕЮН-Н₂О (8,6 г, 204 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разводят водой и подкисляют НС1. Реакцию экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат и концентрируют до получения требуемой кислоты (5,98 г неочищенного продукта, 82% по двум стадиям).

Карбоновую кислоту (2,62 г, 7,36 ммоль) берут в ТГФ (75 мл) при 0°С и добавляют ТЕА (3,1 мл, 22,08 ммоль) и этилхлорформиат (0,70 мл, 7,36 ммоль). Реакции позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Твердые вещества отфильтровывают и реакцию концентрируют. Остаток берут в этилацетате, промывают 1Н НС1, концентрируют и очищают экспресс-хроматорафией с получением требуемого лактона (1,81 г, 73%).

Данный лактон (0,44 г, 1,3 ммоль) берут в толуоле (8 мл) и воде (8 мл) в присутствии амина, полученного в примере 83 (0,25 г, 0,83 ммоль). Добавляют этилгексаноат (0,32 г, 1,95 ммоль) и реакцию перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакцию экстрагируют этилацетатом, промывают раствором бикарбоната натрия, 1Н НС1, и солевым раствором, сушат, концентрируют и очищают на экспресс-колонке с получением трипептида (0,25 г, 50%).

Пролинол (0,93 г, 1,45 ммоль) смешивают с брозилхлоридом (0,52 г, 2,03 ммоль) и ОАБСО (0,26 г, 2,32 ммоль) в толуол (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию экстрагируют этилацетатом, промывают раствором бикарбоната натрия, 1Н НС1, солевым раствором, концентрируют и очищают экспресс-хроматорафией с получением брозилата (0,995 г, 80%).

Брозилат (0,995 г, 1,16 ммоль) берут в ЫМР (12 мл) и добавляют 8-хлор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновую кислоту (0,38 г, 1,16 ммоль) и карбонат цезия (0,38 г, 1,16 ммоль). Реакцию перемешивают при 60°С в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию экстрагируют этилацетатом, промывают раствором бикарбоната, концентрируют и очищают экспресс

- 59 018098 хроматорафией с получением продукта (0,86 г, 84%). Данный метиловый сложный эфир (0,86 г, 0,97 ммоль) берут в ТГФ (10 мл) и добавляют воду (10 мл) и ШО11 (2 мл 1 М раствора) при 0°С. Реакцию перемешивают в течение 1,5 ч, разводят водой, подкисляют НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органические компоненты сушат и концентрируют до получения карбоновой кислоты. Данный остаток берут в ТГФ и добавляют ТЕА (0,15 мл, 1,07 ммоль) и смесь охлаждают до нуля. Добавляют изобутилхлорформиат (0,14 мл, 1,07 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляют диазометан (2,0 эквивалента) в растворе эфира (полученного из ΜΝΝ6) и реакцию перемешивают при нуле градусов в течение 30 мин, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию концентрируют до получения диазокетона (0,58 г, 67% в двух стадиях).

Диазокетон (0,58 г, 0,646 ммоль) берут в ТГФ при 0°С и добавляют конц. НВг (0,4 мл). Реакцию перемешивают и мониторируют с помощью ЖХ/МС. После полного превращения добавляют этилацетат и смесь промывают раствором ΝηΙ 1С(..)₃, сушат и концентрируют. Остаток берут в №А (10 мл) и добавляют изопропилтиомочевиу (0,15 г, 1,29 ммоль). Реакцию нагревают до 75°С в течение 1 ч, затем концентрируют. Полученный в результате остаток берут в ацетонитриле и добавляют ТΜ8I (0,5 мл, 3,23 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, разводят 0,4 мл 2,6-лутидина, затем гасят метанолом, концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с получением соединения 59 (443 мг, 73%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,29 (т, 2Н), 7,79 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 5,97 (т, 1Н), 5,75 (Ьг з, 1Н), 5,32 (т, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,40 (Ьг з, 1Н), 4,14 (з, 3Н), 3,95 (т, 1Н), 3,41 (т, 3Н), 2,73 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,61 (т, 8Н), 1,47 (т, 8Н), 1,03 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1);О|)) δ 40,279. ЖХ/МС: 943 (М+1).

Пример 60. Получение соединения 60.

Фосфоновую кислоту IV (1,0 г, 3,24 ммоль) суспендируют в 30 мл СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям основание Ханига (1036 мкл, 6,79 ммоль) с последующим добавлением хлортриметилсилила (863 мкл, 6,79 ммоль). Раствор нагревают до КТ и через 40 мин добавляют 2-бромметил1-хлор-3-фторбензол (1,58 г, 7,13 ммоль) и раствор нагревают при 40°С в течение 12 ч. Затем реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и Ν^Ο и промывают ЯН4С1.

Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винил-циклопропил)-(2-хлор-6-фтор-бензил)-фосфиновой кислоты (750 мг, 51%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,33 (т, 5Н) δ 7,17 (т, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 6,18-5,83 (т, 1Н), 5,78-5,39 (т, 1Н), 5,10 (т, 3Н), 4,89 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,10 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 45,897, 42,185 диасте реомеры.

Полученный ранее фосфинат (730 мг, 1,62 ммоль) суспендируют в 1 мл СН₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8^ (1112 мкл, 8,18 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (2 мл, 14,6 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Неочищенный амин используют непосредственно. Связывание с VII дает соединение 60. Данные ¹Н

ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,23 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 7,79 (з, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 5,22 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 5,13 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,45 (Ьз, 1Н), 4,20 (т, 3Н), 4,05 (з, 3Н), 3,22 (т, 1Н), 3,20 (ά, 1Н), 3,18 (з, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,78 (з, 3Н), 2,45 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,50 (т, 8Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 36,642 ЖХ/МС = 925 (М⁺+1).

Пример 61. Получение соединения 61.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,28 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,76 (з,

- 60 018098

2Н), 7,37 (т, 3Н), 7,20 (т, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 5,81 (Ьз, 1Н), 5,29 (б, I =17,1 Гц, 1Н), 5,11 (б, I =10,5 Гц, 1Н), 4,72 (т, 2Н), 4,45 (Ьз, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 3,79 (т, 2Н), 2,81 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н),

1,68-1,50 (т, 10Н) 1,38 (б, I =6,3, 6Н), 1,04 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)₃О1)): δ 41,451 ЖХ/МС = 941 (М⁺+1).

Пример 62. Получение соединения 62.

Промежуточный продукт IV (2,06 г, 6,7 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (60 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропилэтиламин (2,48 мл, 14,3 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин.

Хлортриметилсилан (1,92 мл, 14,3 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют 2-фтор-6-трифторметилбензилхлорид (8,61 г, 33,5 ммоль) и реакцию нагревают до 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным ХН₄С1, сушат Х₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией с получением 1,14 г фосфината с выходом 35%.

К полученному выше раствору фосфината (550 мг, 1,13 ммоль) в СН₃СХ (2 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (1,13 г, 5,66 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,7 мл) и МеОН (1 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Растворитель концентрируют и остаток упаривают совместно с толуолом (5 мл) и сушат под вакуумом в течение 20 мин с получением неочищенного амина, который связывают с кислотой VII с получением соединения, соответствующего примеру 62 (339 мг), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300

МГц, СВ₃ОБ): δ, 8,28 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,54-7,31 (т, 4Н), 5,99 (т, 1Н), 5,82 (з, 1Н), 5,29 (б, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,71 (т, 2Н), 4,43 (з, 1Н), 4,22-4,05 (т, 2Н), 3,78-3,49 (т, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 2,82 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,68-1,48 (т, 8Н), 1,34 (т, 6Н), 1,01 (з, 9Н), данные ^3|Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)СС): δ 40,019 ЖХ/МС = 959,37 (М+1), 981,25 (М⁺+№).

Пример 63. Получение соединения 63.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,28 (б, I =9,6 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,76 (з, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 5,81 (Ьз, 1Н), 5,27 (б, I =16,8 Гц, 1Н), 5,08 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,46 (Ьз, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 3,81 (т, 3Н), 3,37 (т, 2Н), 2,79 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 1,61-1,50 (т, 10Н) 1,38 (б, I =6,3 Гц, 6Н), 1,04 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 42,834 ЖХ/МС = 921 (М⁺+1).

Пример 64. Получение соединения 64.

Промежуточный продукт IV (948,8 мг, 3,07 ммоль) растворяют в ТГФ (9,5 мл) и охлаждают до 40°С. 1 М раствор ХХ(ТМ8)₂ в ТГФ (4 мл, 4 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при - 40°С в течение 40 мин. Добавляют 2,6-диметилбензилхлорид (623,2 мг, 4,03 ммоль) в ТГФ (2 мл) и удаляют холодную баню. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 20 ч. Реак ционную смесь гасят 1Н НС1 (50 мл) и экстрагируют Е!ОАс (2 х 50 мл). Органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией с получением 679,9 мг фосфината с выходом 52%.

Раствор фосфината (400,1 мг, 0,94 ммоль) в СН₃СХ (4 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления йодтриметилсилана (0,67 мл, 4,71 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют ТЕА (10,76 мл) и МеОН (4 мл). Раствор перемешивают при КТ в течение 0,5 ч и концентрируют. Остаток тритурируют толуолом (8 мл) и концентрируют. Неочищенный продукт сушат и используют на следующей стадии реакции. Кислоту VII (408,5 мг, 0,63 ммоль) и полученный выше амин растворяют в ДМФ (5 мл) и охлаждают до 0°С. Добав

- 61 018098 ляют НАТИ (891,2 мг, 2,34 ммоль) и ΝΜΜ (0,52 мл, 4,73 ммоль) и смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 266 мг соединения 64. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,26 (б, 1Н, I = 9,0 Гц), 8,20 (8, 1Н), 7,74 (Ьг, 2Н),

7,30 (бб, 1Н, I = 9,0 и 2,0 Гц), 6,95 (8, 3Н), 6,01 (б!, 1Н, I = 17,1 и 9,8 Гц), 5,80 (Ьг, 1Н), 5,29 (бб, 1Н, I =

17,1 и 1,9 Гц), 5,13 (бб, 1Н, I = 9,8 и 1,9 Гц), 4,62-4,77 (т, 2Н), 4,46 (Ьг, 1Н), 4,05-4,22 (т, 3Н), 4,04 (8, 3Н), 3,47 (!, 1Н, I = 15,3 Гц), 3,35 (!, 1Н, I = 15,3 Гц), 2,81 (бб, 1Н, I = 13,5 и 7,2 Гц), 2,45-2,57 (т, 1Н), 2,39 (8, 6Н), 2,12-2,26 (Ьг т, 1Н), 1,39-1,70 (т, 10Н), 1,34 (б, 6Н5 I = 6,6 Гц), 1,03 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 42,678, ЖХ/МС = 901 (М⁺+1).

Пример 65. Получение соединения 65.

Соединение IV (3,9 г, 12,6 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (60 мл) и охлаждают до 0°С и добавляют диизопропилэтиламин (4,5 мл, 26,4 ммоль). Добавляют по каплям хлортриметилсилан (3,3 мл, 26,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 2,6-дифтор-3хлорбензилбромид (4,5 г, 18,8 ммоль) и реакцию нагревают до 42°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным ИН₄С1, сушат Иа₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 3,7 г фосфината с выходом 61%. Фосфинат обрабатывают ТΜ8I и связывают с соединением VII, получая соединение 65. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,23 (б, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (Ь8, 1Н), 5,32 (б, I =9,6 Гц, 1Н), 5,18 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (т, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 3,34 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,68-1,50 (т, 8Н), 1,38 (б, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 40,079 ЖХ/МС = 943 (М⁺+1).

Пример 66. Получение соединения 66.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,23 (б, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8,2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (Ь8, 1Н), 5,32 (б, I =9,6 Гц, 1Н), 5,18 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (т, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 3,34 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,681,50 (т, 8Н), 1,38 (б, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОП): δ 40,879 ЖХ/МС = 943 (М⁺+1).

Пример 67. Получение соединения 67.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,28 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,32 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,08 (бб, I = 9,6, 9,6 Гц, 1Н), 5,94-5,82 (т, 2Н), 5,79 (8, 1Н), 5,26 (б, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,05 (б, I = 10,2 Гц, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,15 (т, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 3,31 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,63-1,49 (т, 8Н), 1,34 (т, 6Н), 1,00 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 40,908 ЖХ/МС = 943,27 (М⁺+1), 965,03 (\1\а).

Пример 68. Получение соединения 68.

- 62 018098

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,28 (д, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,72 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, I = 12 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 5,98 (д!, I = 10,2, 17,1 Гц, 1Н), 5,79 (8, 1Н), 5,31 (д, I = 16,8 Гц, 1Н), 5,13 (д, I = 11,7 Гц, 1Н), 4,71 (ΐ, I = 9 Гц), 4,63 (д, I = 11,1 Гц, 1Н), 4,5 (8, 1Н), 4,1-4,2 (Ьгт, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 3,44 (дд5 I = 5,1, 15,6 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,44-1,7 (т, 10Н), 1,34 (д, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВзОВ) δ 37,8 ЖХ/МС = 927,3 (М⁺+1).

Пример 69. Получение соединения 69.

Промежуточный продукт IV (15,5 г, 50,3 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (300 мл) и охлаждают до 0°С и добавляют диизопропилэтиламин (22 мл, 126 ммоль). Добавляют по каплям хлортриметилсилан (17 мл, 126 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 2,3,6трифторбензилбромид (37 г, 165 ммоль) и реакцию перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют водный КН₄С1 (200 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Разделяют два слоя и водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 7,3 г фосфината.

К раствору фосфината (7,2 г, 15,8 ммоль) в ТФА (45 мл) при КТ добавляют ОМ8 (10 мл) и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют и упаривают совмстно с толуолом. Остаток растворяют в 1/1 1РгОН/гептане и промывают 6Н НС1 (3х). Объединенные водные слои доводят до рН = 10 с помощью №О11 в холодной бане. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (3 х 100 мл). Органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют до получения 3,8 г амина, который связывают и снимают защиту, получая соединение 69 с выходом 75%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,27 (д, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,76 (д, I = 3,0 Гц, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,28 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (дд, I = 8,7, 8,7 Гц, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 5,81 (8, 1Н), 5,27 (д, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,08 (д, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,46 (8, 1Н), 4,16 (т, 3Н), 3,36 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 1,62-1,46 (т, 8Н), 1,34 (д, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,02 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВС13): δ 41,986, ЖХ/МС = 943,27 (М⁺+1), 965,03 (М^а).

Пример 70. Получение соединения 70.

Промежуточный продукт IV (380 мг, 0,78 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (15 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропилэтиламин (0,4 мл, 2,3 ммоль) и перемешивают в течение 25 мин. Хлортриметилсилан (0,32 мл, 2,3 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 1-бромметил-5-хлор-2,4-дифторбензол (940 мг, 3,9 ммоль) и реакцию нагревают до 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным МНЖ, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 190 мг фосфината с выходом 52%.

К раствору полученного выше фосфината (190 мг, 0,41 ммоль) в СН₃СN (1 мл) при 0°С добавляют йодтриметилсилан (0,3 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,23 мл) и МеОН (1 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Растворитель концентрируют и остаток упаривают совместно с толуолом (5 мл) и сушат под вакуумом в течение 20 мин, получая амин. Связывание с кислотой VII (130 мг, 0,2 ммоль) дает соединение 70. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,23 (д, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (Ь8, 1Н), 5,32 (д, I =9,6 Гц, 1Н), 5,18 (д, I =9,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (т, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 3,34 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,15 (т, 1н),

1,68-1,50 (т, 8Н) 1,38 (д, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОВ): δ 40,578. ЖХ/МС = 943 (М⁺+1).

Пример 71. Получение соединения 71.

- 63 018098

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО3ОО): δ 8,28 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,76 (8, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,08 (ΐ, ά=9,0 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (Ь8, 1Н), 5,29 (ά, I =17,4 Гц, 1Н), 5,13 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 4,47 (Ь8, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,06 (т, 4Н), 3,58 (т, 2Н), 2,79 (т, 1н), 2,57 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,68-1,50 (т, 10Н), 1,38 (ά, I =6,3 Гц, 6Н), 1,04 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 40,778. ЖХ/МС = 959 (М⁺+1).

Пример 72. Получение соединения 72.

Фосфоновую кислоту IV (1,62 г, 5,27 ммоль) суспендируют в 5 мл ТГФ и охлаждают до -40°С. Добавляют по каплям 1Н ΝαΝ(ΤΜ8)₂ (6,32 мл, 6,31 ммоль) в течение 15 мин с последующим добавлением 1-(бромметил)-2-нитробензола (1,36 г, 6,32 ммоль) в 1 мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре от -40°С до КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕΐОΑс и гасят 20 мл 1 Н НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью системы комбиэкспресс-хроматографии, используя градиент от 30% ЕΐОΑс/Нех до 100% ЕΐОΑс с получением этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винил-циклопропил)-(2нитро-бензил)-фосфиновой кислоты (196 мг, 8%) в виде масла коричневого цвета.

Фосфинат (196 мг, 0,44 ммоль) суспендируют в 1 мл СΗ₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ΤΜ8^ (155 мкл, 1,08 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2Х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин, получая (1-амино-2винилциклопропил)-(2-нитробензил)фосфиновой кислоты. Кислоту (124 мг, 0,44 ммоль) связывают с промежуточным продуктом IV (191 мг, 0,29 ммоль), ΗΑΤυ (276 мг, 0,73 ммоль) и ΝΜΜ (160 мкл, 1,45 ммоль), получая соединение 72 (140 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,35 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (8, 1Н), 5,25 (ά, 1=9,6 Гц, 2Н), 5,17 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,05 (8, 3н), 3,40 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,15 (т, 1н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 40,898.

Пример 73. Получение соединения 73.

Соединение 72 (80 мг, 0,08 ммоль) суспендируют в ЕΐОΗ и добавляют 8пС1₂ 2Н₂О (98 мг, 0,44 ммоль). Раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. Через 3 ч исходный материал расходуется. Раствор фильтруют и концентрируют. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением 73 (20 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,30 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,79 (8, 2Н), 7,35 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (8, 1Н), 5,25 (ά, I =9,6 Гц, 2Н), 5,17 (ά, I =9,0 Гц, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,40 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,38 (ά, 6н), 1,05 (8, 9Η), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 40,898.

Пример 74. Получение соединения 74.

- 64 018098

К раствору соединения IV (96 мг, 0,31 ммоль) в СН₂С1₂ (2,82 мл) добавляют Ό№Α (0,114 мл, 0,652 ммоль) и ТМ8СТ (0,083 мл; 0,652 ммоль) при 0°С. Реакции позволяют нагреться до КТ и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют раствор 2-(бромметил)пиридина (173 мг, 0,683 ммоль) в ΌΕΑ (0,054 мл, 0,31 ммоль). Данную реакцию перемешивают при КТ в течение 2 дней, когда отмечают полное использование исходного материала с помощью ЖХ/МС. Реакцию обрабатывают добавлением СН2С12 и насыщенным водным Ν4₄Ο. Органический слой сушат в вакууме и очищают с использованием хроматографии на силикагеле с получением 91 мг продукта в виде прозрачного масла. ΕI М8 (т/ζ) 401,0 [М+Н].

Раствор бензил (18,28)-1-((8)-этокси(пиридин-2-илметил)фосфорил)-2-винилциклопропилкарбамата (96 мг, 0,239 ммоль) в 2,39 мл водного 6Н НС1 нагревают при 70°С в течение 7 ч и перемешивают при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают удалением всех летучих компонентов и проводят без какой-либо дальнейшей очистки. ΕI М8 (т/ζ) 267,3 [МН+].

Раствор (8)-этил ((18,28)-1-амино-2-винилциклопропил)(пиридин-2-илметил)фосфината (64 мг, 0,24 ммоль), карбоновой кислоты VII (157 мг, 0,24 ммоль) в растворе 1:1 ДМФ-СН₂С1₂ (1,2 мл) перемешивают с НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль) и ΌΚΑ (0,168 мл, 0,962 ммоль) в течение 2,5 ч, когда реакция завершается. Продукт очищают хроматографией на силикагеле фЮАс^Ю Ас/МеОН) с получением 82 мг требуемого продукта. ΕI М8 (т/ζ) 901,4 [МН+].

Раствор циклопентил (8)-1-((28,4К)-2-(((18,28)-1-((8)-этокси(пиридин-2-илметил)фосфорил)-2винилциклопропил)карбамоил)-4-(2-(2-(изопропиламино)тиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамата (68 мг, 0,074 ммоль) и ТΜ8I (0,053 мл, 0,371 ммоль) перемешивают в сухом ацетонитриле (0,74 мл) в течение 1 ч, когда реакция завершается, как определяют с помощью ЖХ/МС. Реакцию гасят с использованием ТΕА (0,104 мл, 0,742 ммоль) с последующим добавлением МеОН (10 мл). Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (АС^ 0,05% ТФА-Н₂О, 0,05% ТФА) с получением 42 мг требуемого продукта. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОО): δ 8,60 (ά, 1Н, I = 5 Гц), 8,44 (ΐ, 1Н, I = 9 Гц), 8,31 (ά, 1Н, I = 9 Гц), 8,17 (δ, 1Н), 7,98 (ά, 1Н, I = 9 Гц), 7,86 (ΐ, 1Н, I = 6 Гц), 7,76 (δ, 2Н), 7,33 (ά, 1Н, I = 11 Гц), 5,83 (Ьга, 1Н), 5,55 (άΐ, 1Н, I = 9,17 Гц), 4,98 (ά, 1Н, 1= 17 Гц), 4,78-4,65 (т, 2Н), 4,66-4,51 (т, 2Н), 4,21-4,07 (т, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,54 (ά, 1Н, I = 8 Гц), 3,48 (ά, 1Н, I = 6 Гц), 2,87-2,82 (т, 1Н), 2,61-2,45 (т, 1Н), 2,08-1,94 (т, 1Н), 1,70-1,44 (т, 8Н), 1,5-1,35 (т, 2Н), 1,34 (ά, 6Н, I = 7 Гц), 1,08 (δ, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 23,5; ΕI М8 (т/ζ) 873,7 [МН+].

Пример 75. Получение соединения 75.

К раствору соединения IV (161 мг, 0,521 ммоль) в СН₂С1₂ (4,7 мл) добавляют ΌΚΑ (0,190 мл, 1,09 ммоль) и ТМ8С (0,139 мл, 1,09 ммоль) при 0°С. Реакции позволяют нагреться до КТ и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют раствор 3-(бромметил)пиридина (290 мг, 1,15 ммоль) в ΌΚΑ (0,091 мл, 0,521 ммоль). Данную реакцию перемешивают при КТ в течение 3 дней, когда определяют полное расходование исходных материалов с помощью ЖХ/МС. Реакцию обрабатывают добавлением СН₂С1₂ и насыщенного водного Ν4₄Ο. Органический слой сушат в вакууме и очищают с использованием хроматографии на силикагеле с получением 91 мг продукта в виде прозрачного масла. ΕI М8 (т/ζ) 401,0 [М+Н].

Раствор бензил (18,28)-1-((8)-этокси(пиридин-3-илметил)фосфорил)-2-винилциклопропилкарбамата (41 мг, 0,102 ммоль) в ацетонитриле (1,02 мл) обрабатывают ТΜ8I (0,073 мл, 0,512 ммоль) в течение 2 ч при КТ, когда реакция завершается. Реакцию гасят добавлением ТΕА (0,142 мл, 1,02 ммоль) и МеОН (10 мл) и остаток сушат и используют в том виде, как он получен. Раствор (8)-((18,28)-1-амино-2винилциклопропил)(пиридин-3-илметил)фосфиновой кислоты (24 мг, 0,10 ммоль), карбоновой кислоты VII (66 мг, 0,100 ммоль), в ДМФ (1,0 мл) перемешивают с НАТИ (57 мг, 0,15 ммоль) и ΌΚΑ (0,070 мл, 0,403 ммоль) в течение 1 ч, когда реакция завершается. Продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (АСН 0,05% ТФА-Н₂О, 0,05% ТФА) с получением 28 мг требуемого продукта. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,89 (δ, 1Н), 8,61 (ά, 1Н, I = 5 Гц), 8,52 (ά, 1Н, I = 8 Гц), 8,30 (ά, 1Н, I

- 65 018098 = 9 Гц), 8,17 (δ, 1Н), 7,90 (ΐ, 1Н, 1 = 6 Гц), 7,76 (δ, 2Н), 7,32 (б, 1Н, 1= 10 Гц), 5,80 (Вг δ, 1Н), 5,77-5,65 (ш, 1Н), 5,07 (б, 1Н, 1 = 17 Гц), 4,79 (б, 1Н, 1 = 11 Гц), 4,71-4,63 (ш, 2Н), 4,49 (Вг δ, 1Н), 4,23-4,09 (ш, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,46-3,23 (ш, 2Н), 2,90-2,78 (ш, 1Н), 2,57-2,46 (ш, 1Н), 2,07-1,93 (ш, 1Н), 1,70-1,43 (ш, 8Н), 1,43-

1,30 (ш, 2Н), 1,34 (б, 6Н, 1 = 6 Гц), 1,03 (δ, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 31,7; βΣ М8 (ш/ζ) 874,0 [МН⁺].

Пример 76. Получение соединения 76.

К раствору соединения IV (228 мг, 0,737 ммоль) в СН₂С1₂ (6,7 мл) добавляют 1)П:А (0,270 мл, 1,55 ммоль) и ТМ8С (0,196 мл, 1,55 ммоль) при 0°С. Реакции позволяют нагреться до КТ и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют 2-бромметил-3-гидроксипиридин гидрохлорид (436 мг, 1,62 ммоль) в □II:А (0,128 мл, 0,737 ммоль). Данную реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня и добавляют СН₂С1₂ и насыщенный водный ΝΑΟ. Органический слой сушат в вакууме и очищают с использованием хроматографии на силикагеле, получая 205 мг (67%) продукта в виде прозрачного масла. ЕТ М8 (ш/ζ) 439,0 [М+Н].

Раствор бензил (18,28)-1 -((8)-этокси((3-гидроксипиридин-2-ил)метил)фосфорил)-2-винилциклопропилкарбамата (205 мг, 0,492 ммоль) в ацетонитриле (4,92 мл) обрабатывают ТМ8I (0,350 мл, 2,46 ммоль) в течение 2 ч при КТ, когда реакция завершается. Реакцию гасят добавлением ТЕА (0,685 мл, 4,92 ммоль) и МеОН (10 мл) и остаток сушат и используют в том виде, в котором он получен.

Раствор (8)-((18,28)-1-амино-2-винилциклопропил)((3-гидроксипиридин-2-ил)метил)фосфиновой кислоты (214 мг, 0,328 ммоль), карбоновой кислоты VII (125 мг, 0,493 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивают с НАТИ (188 мг, 0,493 ммоль) и ЭША (0,228 мл, 1,30 ммоль) в течение 1 ч, когда реакция завершается. Продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (АСА 0,05% ТФА-Н₂О, 0,05% ТФА) с получением 54 мг требуемого продукта. Данные 'И ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОП): δ 8,29 (б, 1Н, .1 = 9 Гц),

8,17 (δ, 1Н), 8,11 (б, 1Н, I = 8 Гц), 7,82 (б, 1Н, Σ = 8 Гц), 7,76 (δ, 2Н), 7,69-7,61 (ш, 1Н), 7,31 (б, 1Н, Σ = 9 Гц), 5,28 (Вг δ, 1Н), 5,71 (6ϊ, 1Н, Σ = 10,17 Гц), 5,04 (б, 1Н, Σ = 17 Гц), 4,79-4,63 (ш, 2Н), 4,50 (Вг δ, 1Н), 4,25-4,05 (ш, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,68 ^рр ΐ, 1Н, Σ = 15 Гц), 3,41 (ΐ, 1Н, Σ = 16 Гц), 2,95-2,84 (ш, 1Н), 2,60-2,48 (ш, 1Н), 2,08-1,97 (ш, 1Н), 1,70-1,45 (ш, 8Н), 1,45-1,35 (ш, 2Н), 1,34 (б, 6Н, Σ = 7 Гц), 1,03 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 26,7; ЕI М8 (ш/ζ) 889,7 [МН⁺].

Пример 77. Получение соединения 77.

Раствор 3-хлор-6-метилпиридина (220 мг, 1,72 ммоль) в карботетрахлориде (4 мл) нагревают с ΝΒ8 (284 мг, 1,60 ммоль) и бензоилпероксидом (100 мг) в течение 3 дней. Реакцию обрабатывают удалением растворителя и ресуспендированием продукта в СН₂С1₂. Органический слой промывают водным 2 Н ΝαΟΙΙ (2 х 50 мл) и сушат в вакууме, получая 170 мг продукта в виде прозрачного масла; ЕI М8 (ш/ζ) 208,0, 210,0 [М+Н].

К раствору соединения IV (102 мг, 0,330 ммоль) в СН₂С1₂ (3,0 мл) добавляют ЭША (0,121 мл, 0,692 ммоль) и ТМ8С (0,088 мл, 0,692 ммоль) при 0°С. Реакции позволяют нагреться до КТ и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют 2-(бромметил)-6-хлорпиридин (102 мг, 0,330 ммоль) в 1)П:А (0,121 мл, 0,692 ммоль). Данную реакцию перемешивают при КТ в течение ночи во время обработки добавлением СН₂С1₂ и насыщенным водным ΝΑΟ. Органический слой сушат в вакууме и очищают с использованием хроматографии на силикагеле, получая 140 мг (97%) продукта в виде прозрачного масла. ЕI М8 (ш/ζ) 457,0 [М+Να].

Раствор бензил (18,28)-1-((8)-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)(этокси)фосфорил)-2-винилциклопропилкарбамата (118 мг, 0,271 ммоль) в ацетонитриле (2,71 мл) обрабатывают ТМ8I (0,193 мл, 1,35 ммоль) в течение 1,5 ч при КТ, когда реакция завершается. Реакцию гасят добавлением ТЕА (0,377 мл, 2,71 ммоль) и МеОН (10 мл) и остаток сушат и используют в том виде, в котором он получен; ЕI М8 (ш/ζ)

273,1 [МН+].

Раствор (8)-((18,28)-1-амино-2-винилциклопропил)((6-хлорпиридин-2-ил)метил)фосфиновой кислоты (74 мг, 0,271 ммоль), карбоновой кислоты VII (177 мг, 0,271 ммоль) в ДМФ (1,3 мл) перемешивают с НАТИ (155 мг, 0,407 ммоль) и 1)П:А (0,189 мл, 1,09 ммоль) в течение 1 ч, когда реакция завершает

- 66 018098 ся. Продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (АСА 0,05% ТФА-Н₂О, 0,05% ТФА) с получением 37 мг требуемого продукта. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,29 (ά, 1Н, I = 9 Гц), 8,17 (δ, 1Н), 7,77-7,65 (т, 3Н), 7,43 (άά, 1Н, I = 2, 8 Гц), 7,35-7,27 (т, 2Н), 5,92-5,75 (т, 2Н), 5,23 (ά, 1Н, I = 17 Гц), 5,01 (ά, 1Н, I = 12 Гц), 4,75-4,61 (т, 2Н), 4,50 (Ьг δ, 1Н), 4,20-4,08 (т, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,53 (άά, 2Н, I = 3,17 Гц), 2,84-2,74 (т, 1Н), 2,65-2,53 (т, 1Н), 2,16-2,04 (т, 1Н), 1,70-1,42 (т, 10 Н), 1,34 (ά, 6Н, I = 6 Гц), 1,03 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 40,7; Е! М8 (т/ζ) 907,4 [МН⁺].

Пример 78. Получение соединения 78.

Примеры 78-81 получают способом, аналогичным используемому для получения примера 74.

Продукт (пример 78) получают в виде твердого вещества желтого цвета, (48 мг, 15%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,73 (δ, 1Н), 8,53 (δ, 1Н), 8,44 (δ, 1Н) 8,28 (ά, I = 9,2 Гц, 1Н), 8,195 (δ, 1Н) 7,76 (δ, 2Н) 7,31 (ά, I = 8,8Гц, 1Н), 5,84 (т, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 4,99 (т, 1Н), 4,71 (т, 2Н), 4,48 (Ьз, 1Н), 4,15 (т, 3Н), 4,04 (δ, 3Н), 3,60 (т, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,54 (т, 8Н) 1,34 (т, 8Н), 1,01 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОП): δ 38,710, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,50 мин) М8 (875,5, М+1).

Пример 79. Получение соединения 79.

Продукт (пример 79) получают в виде твердого вещества желтого цвета (7 мг, 5%).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОП): δ 9,00 (δ, 1Н), 8,82 (δ, 2Н), 8,29 (ά, I = 8,8 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,75 (δ, 2Н), 7,32, (ά, I = 8,1 Гц, 1Н), 5,80 (т, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,47 (Ьз, 1Н), 4,18 (т, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 2,77 (т, 1Н), 2,49 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,50 (т, 8Н), 1,34 (т, 8Н), 1,01 (δ, 9Н), для проведения ³¹Р ЯМР-спектроскопии недостаточно материала, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,42 мин). М8 (875,5, М+1).

Пример 80. Получение соединения 80.

Продукт (пример 80) получают в виде твердого вещества желтого цвета (11 мг, 15%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,74 (ά, I =4,9Гц, 2Н), 8,29 (ά, I =9,4 Гц, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н) 5,86 (т, 2Н), 5,22 (т, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,70 (т, 2Н), 4,49 (Ьз, 1Н), 4,17 (т, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,70 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,59 (т,8Н), 1,34 (т, 8Н), 1,02 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ₃ОП): δ 37,909, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,21 мин.). М8 (875,6, М+1).

Пример 81. Получение соединения 81.

Продукт (пример 81) получают в виде твердого вещества желтого цвета (85 мг, 51%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 9,02 (δ, 1Н), 8,65 (ά, I =5,2 Гц, 1Н), 8,28 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,66, (ά, I = 5,0 Гц, 1Н) 7,30 (т, 1Н), 5,86 (т, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,47 (Ьз, 1Н), 4,17 (т, 3Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,57 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,60 (т,

- 67 018098

8Н), 1,34 (т, 8Н), 1,02 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 36,81, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,21 мин): М8 (875,5, М+1).

Пример 82. Получение соединения 82.

о

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП) 8,27 (ά, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,76 (8, 2Н),

7,31 (Ь, 1Н), 7,221 (Ь, 1Н), 7,00 (Ь, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 ((Ь, 1Н), 5,24 (ά, 1 = 17,4 Гц, 1Н), 5,07 (ά, 1 = 10,2 Гц, 1Н), 4,68 (т,2Н), 4,46 (8, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,11 (8, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 3,49 (ά, 15 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,47 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,41-1,62 (т, 8Н), 1,34 (ά, 1 = 6,3 Гц, 6Н), 1,03 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 39,122 ЖХ/МС = 879 (М⁺+1).

Пример 83. Получение соединения 83.

Фурфурилбромид получают ίη 8ΐίιι из фурфурилового спирта следующим образом. Фурфуриловый спирт 3,5 мл (41 ммоль) растворяют в 20 мл сухого эфира и охлаждают до 0°С. Затем при 0°С добавляют РВг₃ (1,4 мл, 15,1 ммоль), растворенный в 4 мл сухого эфира. После добавления раствору позволяют нагреться до КТ. После выдерживания при КТ в течение 45 мин раствор охлаждают до 0°С и добавляют 12 мл 50% водный раствора КОН. Затем слой эфира декантируют в сухую колбу и хранят при -20°С над твердым КОН. В отдельной колбе растворяют 392 мг (1,27 ммоль) соединения IV в 5,0 мл сухого ЭСМ. Добавляют 465 мкл (2,67 ммоль) 1)П:А и 339 мкл (2,67 ммоль) ТМ8СЕ соответственно, и затем реакцию перемешивают при КТ в течение 5 мин. Затем добавляют, соответственно, 465 мкл (2,67 ммоль) 1)П:А и 1,7 мл раствора эфира в образованный ίη 8ΐίιι вышеупомянутый фурфурилбромид. Реакцию нагревают до 40°С и позволяют ей протекать при 40°С в течение ночи. Затем реакцию разводят этилацетатом и концентрируют для удаления ЭСМ. Затем органическую фазу промывают 1Х мас./1,0 М лимонной кислотой, 2Х мас./водой и 1Х мас./солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата после удаления Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт 7 выделяют колоночной хроматографией (81О₂, 3:1 - этилацетат:гексан) в виде прозрачного масла (160 мг, 32% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13) 7,33 (8, 5Н), 6,31 (т, 2Н), 6,00 (т, 1Н), 5,30 (т, 2Н), 5,04 (т, 4Н), 4,10 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 1,96 (т, 2Н)), 1,80 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,303 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 44,879, 41,575. ЖХ/МС = 390 (М⁺+1).

Раствор полученного выше фосфината (103 мг, 0,308 ммоль) в АСN (7,7 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ8I (220 мкл, 1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6-лутидин (360 мкл, 3,1 ммоль). После этого следует добавление ЕОТ (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Неочищенный остаток, полученный на стадии 1, НАТО (190 мг, 0,5 ммоль), дипептид VII (130 мг, 0,2 ммоль) и н-метилморфолин (110 мкл, 1,0 ммоль) растворяют в 2 мл ДМФ и перемешивают при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь затем очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, непосредственно получая 60 мг соединения 83 (60 мг, 34%) Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ) 8,82 (8, 1Н), 8,26 (ά, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 7,35 (8, 1Н), 7,29 (άά, 1 = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 6,30 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (Ь, 1Н), 5,24 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 5,07 (ά, 1 = 12 Гц, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,45 (8, 1Н), 4,17 (т,-2Н), 4,11 (8, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,41-1,78 (т, 8Н), 1,34 (ά, 1 = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (85 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 40,029 ЖХ/МС = 863 (М⁺+1).

- 68 018098

Пример 84. Получение соединения 84.

Промежуточный продукт IV (360 мг, 1,2 ммоль) растворяют в 5,0 мл сухого БСМ. Последовательно добавляют БША (418 мкл, 2,4 ммоль) и 343 мкл (2,4 ммоль) ТМ8С! и затем реакцию перемешивают при КТ в течение 5 мин. Затем добавляют еще БША (418 мкл, 2,4 ммоль) и 343 мкл (2,4 ммоль) 5(трифторметил)фурфурилбромида, соответственно. Реакцию нагревают до 40°С и позволяют перемешиваться при 40°С в течение ночи. Затем реакцию разводят этилацетатом и концентрируют для удаления БСМ. Затем органическую фазу промывают 1Х насыщ. КН₄С1, 2Х водой и IX мас./солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата после отфильтровывания Мд8О₄ дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (8Ю₂, чистый этилацетат) в виде прозрачного масла (313 мг, 56%). Снятие защиты и связывание с дипептидом VII дает соединение 84. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБзОБ): 8,27 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 7,35 (8, 1Н), 7,29 (б, I = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 6,86 (Ь, 1Н), 6,48 (Ь, 1Н), 5,90 (Ь, 1Н), 5,79 (Ь, 1Н), 5,25 (б, I = 17,4 Гц, 1Н), 5,07 (б, I = 10,8 Гц, 1Н), 4,67 (т, 2н), 4,45 (8, 1Н), 4,16, (т, 2Н), 4,11 (8, 1Н), 4,04 (8, 3Н), 3,43 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,62-1,33 (т, 8Н), 1,34 (б, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВэОВ): δ 36,68 ЖХ/МС = 931 (М⁺+1).

Пример 85. Получение соединения 85.

К раствору 5-метил-1Н-пиразола (5 г, 61,05 ммоль) в СΗ₃СN (50 мл) при 0°С добавляют ди-третбутилдикарбонат (16 г, 73,26 ммоль) и БМАР (740 мг, 6,10 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разводят ЕЮАс (30 мл) и промывают 1Н НС1 (2 х 30 мл). Органический слой промывают насыщенным NаΗСΟз (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушат №₂8О.| и концентрируют до получения 8,7 г трет-бутилового эфира 5-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.

К раствору трет-бутилового эфира 5-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в СС1₄ (40 мл) добавляют ΝΒ8 (3,3 г, 18,5 ммоль) и бензоилпероксид (450 мг, 1,86 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждают до КТ. Нерастворимый материал отфильтровывают и раствор разводят ЕЮАс. Органические компоненты промывают насыщенным ΝαΙ 1СХО и Н₂О, сушат №₂8О.| и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 1,67 г трет-бутилового эфира 5-бромметилпиразол-1-карбоновой кислоты с выходом 52%.

Промежуточный продукт IV (800 мг, 2,56 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (30 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропилэтиламин (1 мл, 5,36 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин.

Хлортриметилсилан (0,8 мл, 5,36 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют твердый трет-бутиловый эфир 5-бромметилпиразол-1карбоновой кислоты (1,67 г, 6,4 ммоль) и реакцию нагревают до 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разводят СН₂С1₂, промывают водным КН₄С1, сушат №₂8О₂ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 682 мг фосфината с выходом 55%.

К раствору фосфината (682 мг, 1,4 ммоль) в СΗзСN (2 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (1,0 мл, 7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют дополнительное количество йодотриметилсилана (1 мл, 7 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 2,6-лутидин (0,8 мл) и МеОН (1,6 мл), перемешивают в течение 20 мин, концентрируют в вакууме и сушат в течение 20 мин с получением амина. Связывание с промежуточным продуктом VII дает фосфиновую кислоту 85. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,30 (б, I = 7,8 Гц, 1Н),

8,17 (8, 1Н) 7,76 (8, 2Н), 7,61 (т, 4Н), 7,61 (8, 1Н), 7,34 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 6,37 (8, 1Н), 5,82 (т, 2Н), 5,22 (б, I = 17,7 Гц, 1Н), 5,00 (б, I = 11,1 Гц, 1Н), 4,68 (т, 3Н), 4,49 (8, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,05 (т, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 2,79 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,09 (т, 1н), 1,63-1,48 (т, 8Н), 1,34 (т, 6Н), 1,02 (8, 9Н), ЖХ/МС = 863,12 (М⁺+1).

- 69 018098

Пример 86. Получение соединения 86.

Стадия 1. К раствору бензил (18,28)-1-(этокси(оксазол-2-илметил)фосфорил)-2-винилциклопропилкарбамата (170 мг, 0,44 ммоль) в СН₃СХ при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,31 мл, 2,18 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 1 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6лутидин (0,51 мл) с последующим добавлением МеОН (0,5 мл) и нагревают до КТ. Смесь концентрируют и сушат под вакуумом, получая требуемую аминофосфиновую кислоту в виде неочищенного продукта.

Стадия 2. Промежуточный продукт VII (142 мг, 0,22 ммоль) и аминофосфиновую кислоту, полученную на стадии 1 (0,44 ммоль) растворяют в ДМФ (2 мл). Добавляют НАТи (166 мг, 0,44 ммоль) и ХММ (0,07 мл, 0,65 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакцию разводят СН₂С1₂ и промывают 5% Р1С1 (2х). Органический слой промывают насыщенным ХаНСО₃, сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 83, мг соединения 86. Данные ¹Н

ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,28 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 7,77 (з, 2Н), 7,30 (бб, I = 2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,07 (з, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 5,79 (Ьгз, 1Н), 5,23 (б, I = 17,7 Гц, 1Н), 5,06 (б, I = 11,7 Гц, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,46 (Ьгз, 1Н), 4,15 (т, 3Н), 3,97 (з, 3Н), 3,6 (б, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,4-1,7 (т, 10Н), 1,34 (б, I = 6,3 Гц, 6Н), 0,95- 1,15 (Ьгз, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОП): δ 36,884; ЖХ/МС = 864 (М⁺+1).

Пример 87. Получение соединения 87.

о

В колбу вносят 1,1 мл (10,2 ммоль) свежеперегнанного 2,5-диметилтиазола и 25 мл сухого ТГФ. К данной смеси затем по каплям добавляют 4,6 мл (2,8 ммоль) 2,2 М пВиЫ и реакцию перемешивают при 78°С в течение 30 мин. Промежуточную фосфоновую кислоту IV (полученную из 1,1 г соединения III, 3,4 ммоль) растворяют в 20 мл сухого ТГФ и добавляют по каплям к анионному раствору лития в 2,5диметилтиазоле, образованному т зИи при -78°С. Через 30 мин. реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. ХН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят ЕЮАс и промывают насыщ. ХН₄С1 (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата, полученного после удаления Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (81О2,3:1 - этилацетат:гексан) в виде прозрачного масла (220 мг, 15% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,33 (з, 5Н), 6,64 (б, 1Н), 5,80 (б!, I = 9,9,

17,1 Гц, 1Н), 5,18 (Ь, 4Н), 4,10 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 2,0 (т,1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,20 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)С1м δ 44,952, 41,135. ЖХ/МС = 421 (М⁺+1).

Снятие защиты и связывание, как описано выше, дает соединение 87 (выход = 65 мг, 66%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП), 8,28 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,27 (з, 1Н), 7,77 (з, 2Н), 7,45 (з, 1Н),

7,31 (бб, I = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 5,84 (Ьг, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,12 (б, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,83 (б, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 4,51 (з, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (з, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 3,80 (т, 2Н), 2,84 (бб, I = 7,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,45 (т, 4Н), 1,41-1,78 (т, 8Н), 1,34 (б, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОП): δ 26,015. ЖХ/МС = 894 (М⁺+1).

Пример 88. Получение соединения 88.

Раствор фосфоновой кислоты IV (501,3 мг, 1,62 ммоль), основание Ханига (680 мкл, 3,90 ммоль) и хлортриметилсилан (460 мкл, 3,62 ммоль) в СН2С12 (8 мл) перемешивают при КТ в течение 20 мин. Раствор 4-(хлорметил)-2-метилтиазола (510 мг, 2,77 ммоль), тетрабутиламмониййодида (598,4 мг, 1,620

- 70 018098 ммоль) и основание Ханига (530 мкл, 3,04 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) добавляют через канюлю при КТ. Полученный в результате раствор перемешивают при 40°С в течение 4,5 дней и охлаждают до КТ. Рас твор концентрируют и остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Органический слой промывают Н2О (х2) и водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органические фракции сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-колоночной хроматографией, используя гексан:этилацетат в качестве элюента с получением фосфината (449 мг, 66%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц,

СВС13): δ 7,35 (8, 2,15Н), 7,33 (8, 2,85Н), 7,03 (б, 1=3,3 Гц, 43Н), 6,94 (б, 3,9 Гц, .57Н), 6,72 (8, 57Н), 6,60 (8, 0,43 Н), 6,04 (т, 1Н), 5,71 (8, 1Н), 5,40-5,34 (б, 1 = 17,1 Гц, 1Н), 5,29 (8, 2Н), 5,10 (т, 3Н), 4,76-4,73 (б, 1 =

43,811.

Пример 89. Получение соединения 89.

о

Используют способ, близкий к описанному в примере 7 (другой фуран). Выход = 230 мг (40%),

спектроскопии (121,4 МГц, СИС1₃) δ 45,73, 42,55. ЖХ/МС = 390 (М⁺+1), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии

8Н), 1,34 (б, 1 = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОВ) δ 41,17. ЖХ/МС = 863 (М⁺+1).

Пример 90. Получение соединения 90.

о

В колбу вносят 13,0 мл сухого эфира и 2,95 мл 2,2 М НВиЫ В гексане. Смесь охлаждают до -78°С. Затем добавляют свежеперегнанный бромтиазол 587 мкл (6,5 ммоль) и реакцию перемешивают при 78°С в течение 20 мин. Промежуточную фосфоновую кислоту IV (полученную из 1,0 г соединения III,

3,1 ммоль) растворяют в 13,0 мл ТГФ и затем добавляют по каплям к анионному раствору при -78°С. Через 20 мин реакцию гасят при -78°С добавлением насыщ. Ν^Ο (водн.). Органическую фазу разводят Е!ОАс и промывают насыщ. Ν^Ο (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над Мд8О₄. Концентрирование фильтрата после удаление Мд8О₄ вакуумной фильтрацией дает масло оранжевого цвета, из которого продукт выделяют колоночной хроматографией (81О₂, неразбавленный этилацетат) в виде прозрачного масла (450 мг, 37% в двух стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СИС1₃):

δ 8,07 (8, 1Н), 7,667 (8, 1Н), 7,33 (8, 5Н), 6,20-5,90 (т, 1Н), 5,82 (8, 1Н), 5,55 (б, 1 = 38,1 Гц, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 5,06 (т, 3Н), 4,24 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 1,96-1,70 (т, 2Н), 1,52 (т, 1Н), 1,303 (т, 3Н), данные ³¹Р

ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВС1₃): δ 28,845, 26,156. ЖХ/МС = 393 (М⁺+1), 415 (Μ+Νη).

Раствор полученного выше фосфината (300 мг, 0,77 ммоль) в АСN (6,5 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТΜ8I (764 мкл, 5,4 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6-лутидин (897 мкл, 2,6 ммоль). После этого следует добавление Е!^ (2,7 мл, 19,3 ммоль) и МеОН (8 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и в неочищенном виде непосредственно используют в следующей реакции. Раствор дипептида VII ( 150 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (4 мл) охлаждают до -30°С. Е!^ (81 мкл, 0,58 ммоль) добавляют к данному раствору с последующим добавленим С1СО2Е! (44 мкл, 0,46 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20°С до -30°С в течение 30 мин.

Раствор неочищенного продукта, полученного на стадии 1, в СН2С12 (2 мл) по каплям добавляют при -30°С и реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением насыщ. Ν^Ο (водн.). Органическую фазу разводят Е!ОАс и экстрагируют насыщ. Ν^Ο (водн.), Н₂О и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над №₂8О₄, который затем удаляют вакуумной

- 71 018098 фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 90 выделяют изданного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (82 мг, 41%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОО): δ 8,25 (т, 2Н), 8,20 (т, 2Н), 8,02 (х, 1Н), 7,75 (х, 2Н), 7,39 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 5,97 (Ь, 2Н), 5,77 (Ь, 1Н), 5,06 (б, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,63, (т, 2Н), 4,44 (х, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,08 (х, 1Н), 4,04 (х, 3Н), 2,75 (Ь, 1Н), 2,57 (Ь, 1Н), 2,10 (Ь, 1Н), 1,7-1,5 (Ь, 8Н), 1,34 (б, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,04 (х, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, ΟΤ'Ν) δ 18,28. ЖХ/МС = 866 (М⁺+1).

Пример 91. Получение соединения 91.

[(1-Бензилоксикарбониламино-2-винил-циклопропил)-этокси-фосфиноил]-уксусную кислоту, полученную в примере 11 (290 мг, 0,79 ммоль), суспендируют в 4 мл ДМФ. Добавляют НАТи (901 мг, 2,37 ммоль), метиламин (133 мг, 1,97 ммоль) с последующим добавлением NММ (781 мкл, 7,11 ммоль). Через 2 ч реакцию концентрируют и распределяют между Е!ОАс и Н₂О. Водный слой экстрагируют 3х Е!ОАс. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют. Материал, масло коричневого цвета (264 мг, 88%), используют в неочищенном виде.

Остаток суспендируют в 1 мл СН₃СN и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилил (ТМ8^ (187мкл, 1,31 ммоль) и раствор нагревают до КТ. Через 45 мин раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (1 мл, 7,33 ммоль) и 2 мл МеОН. Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Раствор концентрируют, подвергают азеотропному перемешиванию 2х с толуолом и помещают под высокий вакуум в течение 30 мин. Связывание с промежуточным продуктом VII дает соединение 91 в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц,

СО₃ОО): δ 8,23 (б, I = 9,5 Гц, 1Н), 8,20 (х, 1Н), 7,79 (х, 2Н), 7,33 (б, I = 8,8 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,78 (х,

1Н), 5,22 (б, I = 9,6 Гц, 2Н), 5,13 (б, I = 9,0 Гц, 2Н), 4,63 (т, 2Н), 4,45 (Ьх, 1Н), 4,20 (т, 3Н), 4,05 (х, 3Н),

3,22 (т, 1Н), 3,20 (б, 1Н), 3,18 (х, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,78 (х, 3Н), 2,45 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н),

1,50 (т, 6Н), 1,38 (б, 6Н), 1,05 (х, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОО): δ 36,642. Пример 92. Получение соединения 92.

Стадия 1. Дипептидное соединение (со снятой защитой Вос у промежуточного продукта XII) (2,86 г, 4,27 ммоль) и 2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляную кислоту (958 мг, 4,37 ммоль) растворяют в ДМФ (18 мл) и охлаждают до 0°С. Последовательно добавляют ТЕА (1,09 мл, 8,54 ммоль), НОВТ (634 мг, 4,7 ммоль) и 1-Т)СЛ (1,7 г). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и нагревают до КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасят Н₂О и экстрагируют Е!ОАс (2 х). Органический слой промывают 5% ЬЮ, насыщенным ΝΗ₄Ο и солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,21 трипептида с выходом 62%. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃: δ 46,4, 43,9. ЖХ/МС = 836,0 (М⁺+1), 856,0 (М'+№.1.).

Стадия 2. Спирт, полученный на стадии 1 (2,06 г, 2,5 ммоль) и пент-4-еновую кислоту (0,64 мл, 6,25 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (18,75 мл)/ДМФ (6,25 мл). Последовательно добавляют ЕЭС1 (1,8 г, 9,38 ммоль) и ОМАР (92 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 7 ч и концентрируют. Реакционную смесь разводят Н₂О и экстрагируют Е!ОАс (2х). Органический слой промывают 5% Ь1С1 и солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,16 г продукта сложного эфира с выходом 96%. Данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 44,5, 43,9, 43,2, 42,3. ЖХ/МС = 917,9 (М⁺+1), 856,0 (М \'а).

Стадия 3. Сложный эфир (2,16 г, 2,36 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (236 мл) и дегазируют Ν₂ в течение 20 мин. Добавляют катализатор Граббса первого поколения (486 мг, 0,59 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 5,5 ч и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (3,66 г, 29,5 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (8,2 мл, 59 ммоль) и Н₂О (20 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 5 ч и затем до КТ в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1 и солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 1,48 г циклизованного соединения с выходом 71%. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃):

- 72 018098 δ 44,4, 43,1. ЖХ/МС = 888,1 (М++1), 909,9 (М⁺+Ыа).

Стадия 4. К раствору циклического олефина (1,48 г, 1,67 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (6,26 мл, 25,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3,5 ч, концентрируют, сушат под вакуумом в течение ночи и затем растворяют в ТГФ (14,3 мл)/Н₂О (2,4 мл). Добавляют соединение 2,5-диоксопирролидин-1-илового сложного эфира циклопентилового сложного эфира карбоновой кислоты (398 мг, 1,75 ммоль) и ТЕА (0,7 мл, 5,01 ммоль). Реакцию перемешивают при КТ в течение 2 ч и добавляют дополнительный 2,5-диоксопирролидин-1-иловый сложный эфир циклопентилового сложного эфира карбоновой кислоты (38 мг). Реакцию перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением 0,5Н НС1 и разводят ЕЮАс. Разделяют два слоя. Органические слои промывают 0,5Н НС1 и солевым раствором, сушат Ыа₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 1,45 г циклопентилкарбамата с выходом 96%. Данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭСЬ): δ 44,4, 43,1. ЖХ/МС = 902,0 (М⁺+1).

Стадия 5. Раствор циклопентилкарбамата (1,4 г, 1,55 ммоль) и 8-хлор-2-(2-изопропиламино-тиазол-4ил)-7-метоксихинолин-4-ола (542 мг, 1,55 ммоль) в ЫМР (15 мл) обрабатывают Сз₂СО₃ (1,26 г, 3,88 ммоль).

Реакционную смесь нагревают до 63°С в течение 5 ч и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают ЫаНСО₃. Органический слой промывают 5% ЬЮ1 и солевым раствором, сушат Ыа₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая

1,18 г требуемого продукта с выходом 75%.

Стадия 6. К раствору полученного выше продукта (1,18 г, 1,16 ммоль) в СН₃СЫ (12 мл) при 0°С добавляют 2,6-лутидин (1,35 мл, 11,6 ммоль) и йодотриметилсилан (1,66 мл, 11,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,27 мл, 2,32 ммоль) с последующим добавлением МеОН (5 мл) и нагревают до КТ в течение 10 мин. Смесь концентрируют, сушат под вакуумом. Неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой комбиэкспрессхроматографией, а затем ВЭЖХ, получая 1,01 г соединения 92 с выходом 88%. Данные ²Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,26 (т, 2Н), 7,85 (з, 1Н), 7,68 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 7,26 (ΐ, I = 8,1 Гц, 1Н), 6,93 (ΐ, I = 7,8 Гц, 2Н), 5,84 (т, 2Н), 5,67 (ΐ, I = 10,8 Гц, 1Н), 5,08 (άά, I = 6,3, 9,9 Гц, 1Н), 4,75 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 4,68 (ά, I = 11,7 Гц, 1Н), 4,42 (ά, I = 9,9 Гц, 1Н), 4,3 (т, 2Н), 4,17 (з, 3Н), 4,00 (квинтет, I = 6,6 Гц, 1Н), 3,55 (ΐ, I = 15,3 Гц, 1Н), 3,31 (ΐ, I = 15,3 Гц, 1Н), 2,91 (т, 2Н), 2,6 (т, 1Н), 2,46 (άά, I = 5,4, 16,8 Гц, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,4-1,7 (Ьгт, 10Н), 1,37 (άά, I = 2,1, 6,6 Гц, 6Н), 1,25 (ά, I = 6,3 Гц, 3Н), 1,04 (т, 1Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 38,9. ЖХ/МС = 985,1 (М⁺+1).

Пример 93. Получение соединения 93.

о

Стадия 1. Этилацетимидата гидрохлорид (1,23 г, 9,95 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламина гидрохлорид (1,35 г, 9,95 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (32 мл)/Н₂О (3,2 мл). Добавляют К₂СО₃ (0,69 г, 4,98 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Разделяют два слоя. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 10 мл). Объединенный органический слой сушат Ыа₂8О₄ и концентрируют до получения 1,48 г этилового эфира Ы-(2,2,2-трифторэтил)ацетимидной кислоты в виде жидкости светло-желтого цвета с выходом 87%.

Стадия 2. Вос-защищенный трипептидфосфинат получают способом, аналогичным описанному для примера 58, с которого снимают защиту следующим образом. Трипептид (500 мг, 0,54 ммоль) растворяют в СН₃СЫ (5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют йодтриметилсилан (0,77 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (1,30 мл) с последующим добавлением МеОН (5 мл). Смесь концентрируют, упаривают совместно с СН₂С1₂ (2х) и сушат в вакууме, получая аминофосфинат в виде соли 2,6-лутидина. Соль (80 мг, 0,025 ммоль) растворяют в ДМФ (0,45 мл) и добавляют 0,1Н фосфатный буфер (0,9 мл). Добавляют 2Н ЫаОН (86 мкл), чтобы подвести рН до 9. Добавляют раствор этилового эфира Ы-(2,2,2-трифторэтил)ацетимидной кислоты (150 мг, 0,89 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ, получая 8,8 мг соединения 93 в виде твердого вещества желтого цвета.

Пример 94. Получение соединения 94.

- 73 018098

Раствор этилового эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)метилфосфиновой кислоты (100 мг, 0,308 ммоль) в АСХ (7,7 мл) охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ТМ8I (220 мкл, 1,54 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют дополнительный ТМ8I (110 мкл, 0,77 ммоль). Реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию снова охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 2,6-лутидин (360 мкл, 3,1 ммоль). После этого следует добавление Е!₃2Х (1 мл, 7,2 ммоль) и МеОН (4 мл). Затем реакцию концентрируют в вакууме и в неочищенном виде непосредственно используют в следующей реакции.

Раствор соединения VI (72 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждают до -30°С. К данному раствору добавляют Е!₃Х (34 мкл, 0,246 ммоль), а затем С1СО₂Е! (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают при температуре от -20°С до-30°С в течение 30 мин. К реакции добавляют дополнительный Е!₃Х (34 мкл, 0,246 ммоль) и С1СО₂Е! (18 мкл, 0,185 ммоль). Реакцию перемешивают в течение дополнительных 30 мин при температуре от -20 до -30°С. Раствор неочищенного продукта, полученый на стадии 1, в СН₂С1₂ (2 мл) по каплям добавляют при -30°С и реакцию нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением насыщ. ХН₄С1 (водн.). Органическую фазу разводят Е!ОАс и экстрагируют насыщ. ХН₄С1 (водн.), Н₂О и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над Ха₂8О₄, который затем удаляют вакуумной фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (1,5 мл). Соединение 94 выделяют из данного раствора обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета (35 мг, 38%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,25 (б, б = 9,3 Гц, 1Н), 8,16 (т, 2Н), 7,68 (т, 3Н), 7,49 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,24 (бб, б = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 5,97 (т, 2Н), 5,69 (з, 1Н), 5,26 (б, б = 17,1 Гц, 1Н), 5,08 (б, б = 11,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 4,04 (з, 3Н), 2,76 (бб, б = 7,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,43 (ббб, б = 3,3, 10,5, 13,8 Гц, 1Н), 1,42-1,78 (т, 8Н), 1,34 (б, б = 6,3 Гц, 3Н), 1,34 (т, 1Н), 1,15 (т, 1Н), 1,04 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОП) δ 41,2. ЖХ/МС = 733 (М⁺+1), 755 (М⁺+Ха).

Пример 95. Получение соединения 95.

К смеси соединения IX (12,38 г, 26,68 ммоль) и 2-амино-7-метоксихинолин-4-ола (7,11 г, 37,35 ммоль) в ХМР (133 мл) добавляют Сз₂СО₃ (10,43 г, 32,01 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Смесь выливают в солевой раствор (500 мл) и экстрагируют Е!ОАс (600 мл). Органический слой промывают насыщенным ХаНСО₃ (300 мл), солевым раствором (200 мл), сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 4,02 г 2-метилового сложного эфира 1-трет-бутилового сложного эфира 4-(2-амино-7-метоксихинолин-4-илокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с выходом 26%.

Смесь сложного эфира (4,02 г, 9,62 ммоль) и 3-метил-1-нитрозооксибутана (7,18 мл, 48,5 ммоль) в НОАс (21 мл) перемешивают при КТ в течение 36 ч, выливают в Н₂О (500 мл) и экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 150 мл). Водный слой разводят солевым раствором (200 мл) и экстрагируют 10% МсОН/СН₂С1₂ (2 х 150 мл). Объединенные органические слои сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 3,39 г 2-метилового сложного эфира 1-трет-бутилового сложного эфира 4-(2-гидрокси-7-метоксихинолин-4-илокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты с выходом 79%.

Неочищенный 2-метиловый сложный эфир 1-трет-бутилового сложного эфира 4-(2-гидрокси-7метоксихинолин-4-илокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (3,18 г, 7,60 ммоль) растворяют в РОС1₃ (76 мл) и нагревают до 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и растворяют в СН₂С1₂ (40 мл). Добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (40 мл) и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Неочищенный материал распределяют между Н₂О и СН₂С1₂ и подводят рН до 11 ХаНСО₃ и 1Н ХаОН. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (3 х 150 мл). Объединенный органический слой сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,05 г 2метилового сложного эфира 1-трет-бутилового сложного эфира 4-(2-хлор-7-метоксихинолин-4-илокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.

Полученный ранее амин (562 мг, 1,67 ммоль), 2 циклопентилоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (489,8 мг, 2,01 ммоль) и НАТО (1,27 г, 3,34 ммоль) растворяют в ДМФ (16 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют ХММ (0,74 мл, 6,73 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ночи. Продукт распределяют между Н₂О (300 мл) и Е!ОАс (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают Н₂О (100 мл), ХН₄С1 (100 мл), ХаНСО₃ (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат Ха₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 691,6 мг метилового сложного эфира дипептида с выходом 71%.

Сложный эфир (664 мг, 1,18 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и Н2О (4 мл) и добавляют МеОН (4 мл) и Ь1ОН (142,2 мг, 5,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Смесь раз

- 74 018098 водят Н₂О (15 мл)/ЕЮАс (20 мл), подкисляют до рН 2 с помощью 1,0Н НС1 и разделяют два слоя. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3 х 50 мл), сушат №₂§О₄, фильтруют и концентрируют до получения 661 мг кислоты. Кислоту (931 мг, 1,87 ммоль), этиловый эфир (1-амино-2-винилциклопропил)бензилфосфиновой кислоты (548,1 мг, 2,07 ммоль) и НАТИ (1,42 г, 3,74 ммоль) растворяют в ДМФ (19 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют NММ (1,03 мл, 9,37 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ночи. Продукт распределяют между Н₂О (300 мл) и ЕЮАс (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают Н₂О (100 мл), ΝΙ1₄С1 (100 мл), Ν;ιΙ 1СО₃ (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат №₂§О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 1,21 г фосфината трипептида с выходом 81%.

Фосфинат трипептида растворяют в 0Η₃0Ν (1 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют йодотриметилсилан (72 мкл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и добавляют 2,6-лутидин (0,5 мл). Добавляют МеОН (0,5 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 61,5 мг соединения 95 с выходом 79%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС1₃): δ 8,10 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,37-7,17 (т, 6Н), 7,14 (άά, I = 9,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,06 (8, 1Н), 5,95 (άΐ, I = 17,1, 9,3 Гц, 1Н), 5,48 (Ь8, 1Н), 5,32-5,21 (т, 1Н), 5,11-5,03 (т, 1Н), 4,68-4,51 (т, 3Н), 4,22 (8, 1Н), 4,06-3,98 (т, 1Н), 3,95 (8, 1Н), 3,35-3,23 (т, 2Н), 2,73-2,62 (т, 1Н), 2,41-2,28 (т, 1Н), 2,17-2,04 (т, 1Н), 1,82-1,33 (т, 10Н), 1,03 (8, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС1₃) δ, 47,5; ЖХ/МС (М+1): 767,06.

Пример 96. Получение соединения 96.

Раствор хлорхинолина, полученного в примере 95 (51,7 мг, 0,06 ммоль), в ДМФ (0,43 мл) обрабатывают 4-фторфенилбороновой кислотой (13,5 мг, 0,10 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладием (7,3 мг). Раствор К₂СО₃ (9 мг, 0,06 ммоль) в Н₂О (0,22 мл) добавляют в вышеуказанной смеси. Реакционную смесь нагревают при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Требуемый сложный эфир (46,7 мг) получают после очистки с помощью ВЭЖХ.

Сложный эфир (44,8 мг, 0,05 ммоль) растворяют в ΠΗ^Ν (0,53 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (37,5 мкл, 0,27 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и добавляют 2,6-лутидин (0,3 мл). Добавляют МеОН (0,3 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 17,7 мг соединения 96 с выходом 41%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС13): δ 8,37 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,20-8,12 (т, 2Н), 7,717,44 (т, 7Н), 7,44-7,18 (т, 3Н), 5,96 (άΐ, I = 16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,83 (Ь8, 1Н), 5,25 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 5,115,04 (т, 1Н), 4,74-4,65 (т, 2Н), 4,51-4,42 (т, 1Н), 4,22-4,09 (т, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,26 (ά, I = 15,6 Гц, 2Н), 2,87-2,76 (т, 1Н), 2,54-2,41 (т, 1Н), 2,16-2,03 (т, 1Н), 1,71-1,28 (т, 10Н), 1,02 (8, 9Н); данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СПС13) δ: 42,3, 32,6; ЖХ/МС (М+1): 827,06.

Пример 97. Получение соединения 97.

Раствор хлорхинолина, полученного в примере 95 (78,2 мг, 0,10 ммоль), в ДМФ (0,65 мл) обрабатывают 2-фторфенилбороновой кислотой (20,1 мг, 0,15 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладием (6,0 мг). Раствор К₂СО₃ (13,6 мг, 0,10 ммоль) в Н₂О (0,33 мл) добавляют к вышеуказанной смеси. Реакционную смесь нагревают при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Требуемый сложный эфир (73,3 мг) получают после очистки с помощью ВЭЖХ.

Полученный ранее сложный эфир фосфината (73,3 мг, 0,09 ммоль) растворяют в €Η₃ΌΝ (0,85 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (61 мкл, 0,43 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и добавляют 2,6-лутидин (0,3 мл). Добавляют МеОН (0,3 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая соединение 97. ЖХ/МС (М+1): 827,15.

- 75 018098

Пример 98. Получение соединения 98.

Раствор хлорхинолина, полученного в примере 95 (78,0 мг, 0,10 ммоль), в ДМФ (0,98 мл) обрабатывают 3-фторфенилбороновой кислотой (21,9 мг, 0,16 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладием (6,4 мг). Раствор К₂СО₃ (13,5 мг, 0,1 ммоль) в Н₂О (0,3 мл) добавляют к вышеуказанной смеси. Реакционную смесь нагревают при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 41 мг сложного эфира с выходом 49%.

Сложный эфир (41 мг, 0,05 ммоль) растворяют в СН₃СN (0,48 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (34 мкл, 0,24 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и добавляют 2,6-лутидин (0,3 мл). Добавляют МеОН (0,3 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 23 мг кислоты 98. ЖХ/МС (М+1): 827,13.

Пример 99. Получение соединения 99.

Раствор хлорхинолина, полученного в примере 95 (78,4 мг, 0,10 ммоль), в ДМФ (0,98 мл) обрабатывают 4-метоксифенилбороновой кислотой (23 мг, 0,15 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладием (5,9 мг). Раствор К₂СО₃ (13,5 мг, 0,10 ммоль) в Н₂О (0,3 мл) добавляют к вышеуказанной смеси. Реакционную смесь нагревают при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 43,8 мг сложного эфира с выходом 51%.

Сложный эфир (43,8 мг, 0,05 ммоль) растворяют в ^^Ν (0,5 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (36,5 мкл, 0,26 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и добавляют 2,6-лутидин (0,3 мл). Добавляют МеОН (0,3 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 29 мг кислоты 99.

Пример 100. Получение соединения 100.

Раствор хлорхинолина, полученного в примере 95 (79,9 мг, 0,10 ммоль), в ДМФ (0,98 мл) обрабатывают 2-метоксифенилбороновой кислотой (24,4 мг, 0,16 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладием (5,9 мг). Раствор К₂СО₃ (13,7 мг, 0,1 ммоль) в Н₂О (0,33 мл) добавляют к вышеуказанной смеси. Реакционную смесь нагревают при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 29,9 мг сложного эфира с выходом 36%.

Сложный эфир (29,9 мг, 0,03 ммоль) растворяют в СН₃С№ (0,35 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (25 мкл, 0,18 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и добавляют 2,6-лутидин (0,3 мл). Добавляют МеОН (0,3 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 19 мг кислоты 100.

Пример 101. Получение соединения 101.

Дипептиды, представленные в примерах 101-103, известны в предшествующей литературе. Каждый

- 76 018098 связывают с бензилфосфинатом Р1 тем же способом, который используют в примере 35. Получают препаративной ВЭЖХ (см. Пример 101) (22 мг, 24%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОБ): δ

8,14 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 7,90 (ά, I =6,0 Гц, 1Н), 7,30 (т, 8Н), 5,91 (т, 1Н), 5,84 (Ьз, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 3,32 (т, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,60 (т, 10Н) 1,03 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ₃ОБ): δ 42,175, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 4,15 мин) МС (733,7, М+1).

Пример 102. Получение соединения 102.

о

Получают препаративной ВЭЖХ (см. Пример 102) (29 мг, 26%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 8,07 (ά, I =9,2 Гц, 1Н), 7,30 (т, 8Н), 7,00 (ά, I =8,9 Гц, 1Н) 6,82 (ά, I =6,1 Гц, 1Н),

спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОБ): δ 42,159, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 4,32 мин) МС (732,7, М+1).

Пример 103. Получение соединения 103.

Получают препаративной ВЭЖХ (см. Пример 103) (15 мг, 19%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОБ): δ 8,18 (ά, I =8,0 Гц, 1Н), 7,80 (ά, I =8,2 Гц, 1Н), 7,30 (т, 8Н), 6,97 (ά, I =7,6 Гц, 1Н),

5,92 (т, 1Н), 5,30 (т, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,83 (Ьз, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,32 (т, 2Н),

2,67 (т, 1Н), 2,28 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,60 (т, 10Н), 1,03 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4

МГц, СВ₃ОБ): δ 42,125. ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 4,37 мин) МС (702,7, М+1). Пример 104. Получение соединения 104.

о

Соединение 94 (100 мг, 0,14 ммоль) растворяют в пиридине (3 мл) с последующим добавлением фенола (129 мг, 1,37 ммоль) и раствор нагревают при 60°С в течение 10 мин. К нагретому раствору добавляют дициклогексилкарбодиимид (169 мг, 0,82 ммоль) и реакционную смесь далее нагревают в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до КТ и растворители удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и отфильтровывают твердые вещества. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией ЕЮАс/Нех с получением 23 мг пролекарственной формы фосфината с выходом 21%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии

Р), 48,86 (з, Р); ЖХ/МС: М-\а = 8,31.

Пример 105. Получение соединения 105.

С1 о о

Стадия 1. 8-Хлор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновую кислоту (500 мг, 1,97 ммоль) и 2,0 М диметиламин в ТГФ (2 мл, 3,94 ммоль) растворяют в ДМФ (20 мл). Добавляют НАТИ (1,5 г, 3,94 ммоль) и ΝΜΜ (697 мг, 6,89 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс и подкисляют 1Н НС1. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 2% Ь1С1, насыщенным

- 77 018098 \аНСО₃ и солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют до получения диметиламида 8-хлор-4гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты.

Раствор брозилата, полученного в примере 58 (100 мг, 0,11 ммоль), и полученный выше фенол (35 мг, 0,11 ммоль) в №МР (5 мл) обрабатывают С8₂СО₃ (76 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 3 ч и охлаждают до КТ. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают Н₂О. Водный слой доводят до рН 4 1Н НС1 и экстрагируют 5% МеОН/ЕЮАс (2 х). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄ и концентрируют до получения 58 мг фосфината.

К раствору фосфината (58 мг, 0,06 ммоль) в СЧ ЬСХ (0,5 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,05 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,32 мл) и МеОН (0,5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Растворитель концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая кислоту 105. Данные ‘Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, 1'1ГО1>>: δ 8,20 (д, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,48 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),7,28 (т, 1Н), 7,14 (8, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 6,00 (т, 1Н), 5,52 (т, ‘Н), 5,38 (т, 1Н), 5,12 (т, ‘Н), 4,62 (т, 2Н), 4,31 (Ьз, 1Н), 4,17 (8, 3Н), 4,06 (т, 3Н), 3,20 (т, 6Н), 2,74 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), ‘,70-1,40 (т, 8Н), 1,30 (т, 2Н), 1,01 (8, 9Н), ЖХ/МС = 874,13 (М⁺+1), 896,27 (М^а).

Пример 106. Получение соединения 106.

8-Хлор-4-гидрокси-7-метокси-хинолин-2-карбоновую кислоту (115 мг, 0,45 ммоль) и аммонийхлорид (36 мг, 0,68 ммоль) растворяют в ДМФ (4 мл). Добавляют НАТИ (342 мг, 0,9 ммоль) и \ММ (159 мг, 1,58 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют дополнительное количество аммонийхлорида (72 мг, 13,5 ммоль) и нагревают до 53°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют до получения амида 8-хлор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. Раствор брозилата, полученного в примере 58 (380 мг, 0,44 ммоль), и амид 8-хлор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,4 ммоль) в №МР (3 мл) обрабатывают С8₂СО₃ (287 мг, 0,88 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи и затем охлаждают до КТ. Реакционную смесь разводят ЕЮАс и промывают Н₂О. Водный слой подводят до рН 4 с помощью 1Н НС1 и экстрагируют ЕЮАс (2 х). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄ и концентрируют. Получают 334 мг неочищенного продукта.

К раствору полученного выше неочищенного продукта (78 мг, 0,09 ммоль) в СН₃С\ (0,5 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (89 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин.

Добавляют 2,6-лутидин (0,06 мл) и МеОН (0,5 мл), перемешивают в течение 20 мин, концентрируют в вакууме и сушат в течение 20 мин, получая кислоту, которую обрабатывают ТРАЛ, получая соединение 106. Данные ‘Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОБ): δ 8,21 (д, Ч = 9,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, Ч = 9,6 Гц, 2Н), 7,44 (8, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 5,96 (т, 1Н), 5,54 (8, 1Н), 5,30 (д, 4= 17,1 Гц, 1Н), 5,11 (д, Ч = 12,0 Гц, 1Н), 4,69-4,56 (т, 2Н), 4,36 (Ь8, 1Н), 4,17-4,00 (т, 6Н), 3,38 (т, 2Н), 2,74 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), ‘,67-1,54 (т, 8Н), ‘,47 (т, 2Н), 1,02 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1 >С1_;): δ 41,479. ЖХ/МС = 874,13 (М⁺+‘), 896,27 (М^а).

Пример 107. Получение соединения 107.

Раствор кислоты VI (160 мг, 0,27 ммоль), НАТИ (256 мг, 0,67 ммоль), кислоты (полученной в примере 9) (80 мг, 0,54 ммоль) и \ММ (148 мкл, 1,35 ммоль) перемешивают в ДМФ (1 мл) в течение ночи при КТ. Раствор концентрируют и очищают ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 107 (25,3 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ‘Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОБ): δ 8,39 (д, Ч =9,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, Ч =9,3 Гц, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,63 (8, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,39 (д, Ч =8,8 Гц, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 5,30 (д, 4=9,6 Гц, 1Н), 5,18 (д, Ч =9,0 Гц, 1Н), 4,78 (т, 3Н), 4,20 (8, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 2,80 (т, 1Н),

2,50 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ₃ОБ): δ 23,135.

- 78 018098

Пример 108. Получение соединения 108.

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 2, и связывают с соединением VI. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 8,36 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,1 (т, 2Н), 7,76 (т, 3Н), 7,65 (8, 1Н), 7,55 (ά, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,38 (άά, I = 2,4, 9,3 Гц, 1Н), 5,96 (άΐ, I = 9,9, 17,1 Гц, 1Н), 5,85 (8, 1Н), 5,26 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 5,08 (ά, I = 12 Гц, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,46 (8, 1Н), 4,16 (8, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 4,06 (8, 3Н), 2,78 (άά, I = 6,6, 14,1 Гц, 1Н), 2,43 (άάά, I = 3,9, 10,2, 14,1 Гц, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,39-1,65 (Ьгт, 10Н), 1,14 (άΐ, I = 7,8, 18,3 Гц, 3Н), 1,04 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОБ) δ 50,6 ЖХ/МС = 746,8 (М⁺+1).

Пример 109. Получение соединения 109.

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 2, и связывают с соединением VI. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОБ): δ 8,38 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,11 (т, 2Н), 7,76 (т, 3Н), 7,65 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,24 (άά, I = 2,1, 9,6 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1Н), 5,81 (т, 1Н), 5,22 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,09 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 4,45 (Ь8, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 4,07 (т, 4Н), 2,80 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,89-1,33 (т, 13Н), 1,05 (т, 12Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОБ): δ 48,663. ЖХ/МС = 761 (М⁺+1).

Пример 110. Получение соединения 110.

Кислоту VI (82 мг, 0,14 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют ΗΑΤυ (133 мг, 0,35 ммоль), (1-амино-2-винилциклопропил)-(2-гидроксиэтил)фосфиновую кислоту (полученную в примере 24) (53 мг, 0,28 ммоль), а затем ΝΜΜ (77мкл, 0,70 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 110 (28,3 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОБ): δ 8,39 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 8,10 (ά, I =9,3 Гц, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,63 (8, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,39 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 5,30 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,18 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 4,78 (т, 3Н), 4,20 (8, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 3,80 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н,) 1,40 (т, 2Н), 1,20 (ά, 3Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОБ): δ 44,493.

Пример 111. Получение соединения 111.

Раствор кислоты VI (100 мг, 0,17 ммоль), ΗΑΤυ (161 мг, 0,42 ммоль), амин, полученный в примере X (65 мг, 0,34 ммоль), и ΝΜΜ (93 мкл, 0,85 ммоль) перемешивают в ДМФ (1 мл) в течение ночи при КТ. Раствор концентрируют и очищают ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 111 (97 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОБ): δ 8,39 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 8,10 (ά, I =9,3 Гц, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,63 (8, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,39 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 5,30 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 5,18 (ά, I =9,0 Гц, 1Н) 4,78 (т, 3Н), 4,20 (8, 1Н), 4,05 (8, 3Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,05 (8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОБ): δ 37,043.

- 79 018098

Пример 112. Получение соединения 112.

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 17, и связывают с соединением VI. Данные 'Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃СК): δ 8,25 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,06 (т, 2Н), 7,80 (т, 1Н), 7,63 (т 3Н), 7,31 (т, 2Н), 6,50 (т, 1Н), 5,89 (т, 2Н), 5,64 (Ьз, 1Н), 5,04 (ά, I =16,5 Гц, 1Н), 4,91 (ά, I =10,5 Гц, 1Н), 4,62 (т, 3Н), 4,20 (т, 1Н), 3,98 (т, 4Н), 2,67 (т, 1Н), 2,39 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,89-1,23 (т, 12Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭ^): δ 33,463. ЖХ/МС = 759 (М⁺+1).

Пример 113. Получение соединения 113.

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 18, и связывают с соединением VI. Данные 'Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,36 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,08 (т, 2Н), 7,76 (т, 3Н), 7,65 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,39 (άά, I = 2,15 9,6 Гц, 1Н), 6,63-6,41 (т, 1Н), 5,96 (т, 2Н), 5,81 (Ьз, 1Н), 5,25 (ά, I =16,8 Гц, 1Н), 5,07 (ά, I =12,0 Гц, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,44 (Ьз, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 4,04 (т, 4Н), 2,77 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,10 (т, 3Н), 1,69-1,33 (т, 8Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 33,412 ЖХ/МС = 759 (М⁺+1).

Пример 114. Получение соединения 114.

Данные '11 ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,37 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 7,77 (т, 3Н), 7,67 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 5,84 (Ьз, 1Н), 5,24 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 5,07 (ά, I = 10,2 Гц, 1Н), 4,70 (т, 2Н), 4,46 (Ьз, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,06 (т, 4Н), 2,80 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 1,98 (т, 3Н), 1,69-1,33 (т, 8Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОВ): δ 10,616. ЖХ/МС = 757 (М⁺+1).

Пример 115. Получение соединения 115.

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 35, и связывают с соединением VI. Данные 'Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ): δ 8,38 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (т, 2Н),7,77 (т, 3Н), 7,65 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 5,98 (т, 1н), 5,87 (Ьз, 1Н), 5,27 (ά, I =17,1 Гц, 1Н), 5,08 (ά, I =10,5 Гц, 1Н), 4,72 (т, 2Н), 4,46 (Ьз, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,07 (т, 4Н), 2,83 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,97 (т, 3н), 1,69-1,33 (т, 10Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОВ): 540,676. ЖХ/МС = 809 (М⁺+1).

Пример 116. Получение соединения 116.

- 80 018098

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 83, и связывают с соединением VI. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,39 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,10 (άά, I = 1,2 Гц, 5,4 Гц, 2Н), 7,77 (т, 5Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,55 (δ, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 6,30 (т, 2Н), 5,89 (т, 1Н), 5,82 (δ, 1Н), 5,20 (ά, I = 17,1 Гц, 1Н), 5,07 (ά, I = 8 Гц, 1Н), 4,75 (т, 2Н), 4,51 (Ь, 1Н), 4,17 (δ, 1Н), 4,07 (δ, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н),

2,50 (т, 1Н), 2,10 (т,1Н), 1,41-1,78 (т, 8Н), 1,04 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОП) δ 39,32. ЖХ/МС = 799 (М⁺+1).

Пример 117. Получение соединения 117.

о

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 87, и связывают с соединением VI. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОО): δ 8,39 (ά, 5 = 9,6 Гц, 1Н), 8,10 (άά, 5 = 1,2 Гц, 5,4 Гц, 2Н), 7,77 (т, 5Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,55 (ά, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 5,89 (Ьг, 1Н), 5,75 (т, 1Н), 5,10 (ά, 1 = 17,1 Гц, 1Н), 4,80 (ά, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 4,51 (Ь, 1Н), 4,17 (δ5 1Н), 4,07 (δ, 3Н), 3,72 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,50 (т, 4Н), 2,17 (т,1Н), 1,41-1,78 (т, 8Н), 1,04 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1).О1)г δ 24,93. ЖХ/МС = 830 (М⁺+1).

Пример 118. Получение соединения 118.

Амин фосфината Р1 получают, как описано в примере 88, и связывают с соединением VI. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,37 (ά, 1Н, I = 9,3 Гц), 8,05-8,17 (т, 2Н), 7,70-7,83 (т, 3Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,50-7,62 (т, 2Н), 7,35 (άά, 1Н, I = 9,3 и 2,1 Гц), 5,89 (Ьг, 1Н), 5,72 (άΐ, 1Н, I = 17,1 и 9,9 Гц), 5,09 (ά, 1Н, 1=17,1 Гц), 4,70-5,04 (т, 4Н), 4,51 (Ьг, 1Н), 4,21 (Ьг, 1Н), 4,04-4,18 (т, 1Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,36-

3,50 (т, 2Н), 2,82-2,94 (т, 1Н), 2,80 (δ, 3Н), 2,50-2,65 (т, 1Н), 2,09 (Ьг т, 1Н), 1,32-1,80 (т, 9Н), 1,05 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 33,449. ЖХ/МС = 830. (М⁺+1).

Пример 119. Получение соединения 119.

Кислоту VI (85 мг, 0,14 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТи (133 мг, 0,35 ммоль), (1-амино-2-винилциклопропил)карбамоилметилфосфиновую кислоту (59 мг, 0,29 ммоль), а затем NΜΜ (77мкл, 0,70 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 119 (30 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,39 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 8,10 (ά, I =9,3 Гц, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,63 (δ, 1Н), 7,58 (δ, 1Н), 7,39 (ά, I =8,8 Гц, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 5,83 (δ, 1Н), 5,22 (ά, I =9,6 Гц, 1Н), 5,13 (ά, I =9,0 Гц, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,50 (δ, 1Н), 4,20 (δ, 1Н), 4,05 (δ, 3Н), 3,15 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,62 (т, 4Н), 1,40 (т, 2Н), 1,05 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1);О|))· δ 36,428.

Пример 120. Получение соединения 120.

о

Кислоту VI (76 мг, 0,13 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТи (123 мг, 0,32 ммоль),

- 81 018098 (1-амино-2-винилциклопропил)метилкарбамоилметилфосфиновую кислоту (56 мг, 0,26 ммоль), а затем ХММ (71 мкл, 0,65 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 120 (93 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,39 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 8,10 (б, I =9,3 Гц, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,63 (з, 1Н), 7,58 (з, 1Н), 7,39 (б, I =8,8 Гц, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 5,30 (б, I =9,6 Гц, 1н), 5,18 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 4,78 (т, 3Н), 4,20 (з, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 3,30 (т, 1Н), 3,20 (б, 1Н), 3,18 (т, 3Н), 2,87 (з, 3Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н,), 1,40 (т, 2Н), 1,20 (б-3Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭзОЭ): δ 37,802. Пример 121. Получение соединения 121.

Кислоту VI (100 мг, 0,17 ммоль) суспендируют в 1 мл ДМФ. Добавляют НАТИ (161 мг, 0,42 ммоль), (1-амино-2-винилциклопропил)диметилкарбамоилметилфосфиновую кислоту (78 мг, 0,34 ммоль), а затем ХММ (93мкл, 0,85 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ Джилсон с получением соединения 121 (112 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,39 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 8,10 (б, I =9,3 Гц, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,63 (з, 1Н), 7,58 (з, 1Н), 7,39 (б, I =8,8 Гц, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 5,30 (б, I =9,6 Гц, 1Н), 5,18 (б, I =9,0 Гц, 1Н), 4,78 (т, 3Н), 4,20 (з, 1Н), 4,05 (з, 3Н), 3,30 (т, 1Н), 3,20 (б, 1Н), 3,18 (т, 3Н), 2,87 (з, 3Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н,), 1,40 (т, 2Н), 1,05 (з, 9Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 37,043. Пример 122. Получение соединения 122.

Соединение 94 (200 мг, 0,27 ммоль) растворяют в АСФ (5 мл) с последующим добавлением ТЕА (1 мл) и раствор нагревают при 70°С в течение 10 мин. К нагретому раствору добавляют изобутилхлорметилкарбонат и реакционную смесь далее нагревают в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и растворители удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с последующей лиофилизацией с получением 102 мг пролекарственной формы фосфината с выходом 49%.

Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,01-7,95 (т, 3Н), 7,57-7,48 (т, 3Н), 7,39 (з, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,78-6,70 (т, 1Н), 5,98-5,55 (т, 4Н), 5,35-5,10 (т, 2Н), 4,74-4,64 (з, 1Н), 4,55-4,52 (т, 2Н), 4,29-4,26 (т, 1Н), 4,07-4,03 (т, 1Н), 3,95-3,81 (т, 4Н), 3,34-3,31 (т, 1Н), 2,69-2,63 (т, 1Н), 2,38-2,13 (т, 2Н), 1,99-1,33 (т, 12Н), 1,31-0,80 (т, 18Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): 53,15 (з, ³¹р); ЖХ/МС: М+1 = 863.

Пример 123. Получение соединения 123.

Стадия 1. К дипептиду (1,0 г, 2,70 ммоль), растворенному в 20 мл ТГФ, добавляют Э8С (1,38 г, 5,40 ммоль), а затем ХаН (60% дисперсия в минеральном масле) (270 мг, 6,75 ммоль). Реакцию нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, гасят добавлением 120 мл 1М раствора НС1 в воде, экстрагируют Е!ОАс и сушат с использованием безводного сульфата магния. Органическую фазу концентрируют под вакуумом, растворяют в 6 мл ЭСМ и вносят в колбу для микроволновой печи. К раствору добавляют 2-пиперидин-1-ил-5-трифторметилфениламин (1,98 мг, 8,10 ммоль). Колбу для микроволновой печи запечатывают и помещают в микроволновую печь. Реакцию нагревают до 65°С в течение 1 ч. Реакцию очищают хроматографией на силикагеле, используя 81О₂ (элюируют 0-100% ЕЮАс/гексаном), получая

- 82 018098 неочищенное соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1,0 г, 58%). ЖХ/МС = 641 (М⁺+1).

Стадия 2. К неочищенному продукту (100 мг, 0,156 ммоль), растворенному в 1,5 мл пиридина, добавляют ΝαΣ (467 мг, 3,12 ммоль). Реакцию нагревают до 115°С в течение 6 ч. После охлаждения снова до КТ пиридин удаляют под высоким вакуумом. Неочищенный продукт растворяют в 2 мл Н₂О и промывают диэтиловым эфиром (2x5 мл) и подводят до рН 2 добавлением 3 М раствором НС1 в воде. Неочищенную кислоту выделяют путем экстракции ЕЮАс (2 х 30 мл) и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. К неочищенной кислоте добавляют (1-амино-2-винилциклопропил)метилфосфиновую кислоту (полученную в примере 1) (50 мг, 0,312 ммоль), НАТИ (148 мг, 0,390 ммоль), NММ (79 мг, 0,78 ммоль) и ДМФ (5 мл). Реакцию перемешивают при КТ в течение 12 ч. Реакционный раствор фильтруют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюируют 10-75% Н₂О/СН₃СК) с получением соединения 123 в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 37%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц,

СВ3СО: δ 7,39 (т, 3Н), 6,11 (Ьг, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 5,41 (Ьз, 2Н), 5,21 (т, 1Н), 5,03 (т, 1Н), 4,90-4,40 (т, 6Н), 4,33 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 2,95-2,80 (т, 6Н), 2,45-2,35 (т, 2Н), 2,17-2,07 (т, 1Н), 1,85-1,33 (т, 17Н), 1,02 (δ, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1НЛ): δ 51,297, ЖХ/МС: 770 (М⁺+1).

Пример 124. Получение соединения 124.

Стадия 1. Трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-1,3^1-гидроизоиндол-2-карбоновой кислоты (2,00 г, 0,85 ммоль) и 2-хлор-N,N-диметилэтиламин гидрохлорид (1,47 г, 1,02 ммоль) растворяют в 20 мл СН₃СК Добавляют карбонат цезия (6,92 г, 2,12 ммоль) и раствор нагревают до 65°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до КТ и твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в 15% МеОН/СН₂С1₂, промывают Н₂О (х2), сушат Ж₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле с СН₂С1₂/МеОН с получением амина (2,50 г, 19 %) в виде воскового твердого вещества коричневого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС1₃): δ 7,16 (т, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 5,30 (δ, 1Н), 4,61 (ΐ, 4Н), 4,08 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,35 (δ, 6Н), 1,51 (δ, 9Н).

Стадия 2. Амин (480 мг, 1,57 ммоль) обрабатывают 5 мл 4Н НС1/1,4-диоксаном и 2 мл СН₂С1₂. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Раствор концентрируют и выпаривают совместно с толуолом (х2), СНС1₃ и сушат под вакуумом, получая диамин (416 мг, 95%) в виде твердого веще ства темного цвета.

Стадия 3. Дипептид, метиловый сложный эфир 1-(2-циклопентилоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,54 ммоль) растворяют в 2 мл СН₂С1₂ и добавляют СБ1 (109 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. К реакции добавляют смесь триэтиламина (0,24 мл, 1,72 ммоль) и диамин (377 мг, 1,35 ммоль) в 1 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Раствор концентрируют и продукт распределяют между Н₂О и 15% МеОН/СН₂С1₂ (х3). Органический слой концентрируют и очищают, используя ВЭЖХ Джилсона с получением сложного эфира (277 мг, 85%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБС1₃): δ 7,16 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,08 (ά, I = 8 Гц, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 6,73 (δ, 1Н), 5,38 (δ, 1Н), 5,21 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н), 4,72 (ΐ, 2Н), 4,66 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,79 (δ, 3Н), 2,79 (т, 2Н), 2,54 (т, 1Н), 2,47 (δ, 6Н), 2,22 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,55 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 1,04 (δ, 9Н).

Стадия 4. Сложный эфир (275 мг, 0,46 ммоль) растворяют в 4 мл Η₂О/СΗ₃СN (1/1) и добавляют ШО11 (183 мг, 4,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. ΓΑΓΝ удаляют в вакууме и водный слой подкисляют, используя 1Н НС1. Продукт экстрагируют 15% МеОН/СН₂С1₂ (х 3), сушат над Ж₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт (201 мг, 75%) связывают с фосфиновой кислотой (см. пример 1) с получением соединения 124 (52 мг, 21%) в виде пены белого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОБ): δ 7,29 (ά, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,19 (ά, -I = 8,2 Гц, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 5,96 (т, 1Н), 5,31 (δ, 1Н), 5,12 (ά, 1 = 10,7 Гц, 1Н), 4,68 (ΐ, 2Н), 4,50 (ΐ, 1Н), 4,38 (δ, 1Н), 4,14 (з, 1Н), 3,84 (ά, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 3,31 (δ, 3Н), 2,98 (т, 6Н), 2,44 (т, 1Н), 2,21 (т,1Н), 2,18 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,55 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 1,04 (δ, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СИ3ОИ)· δ 47,57.

Пример 125. Получение соединения 125.

- 83 018098

Фосфиновую кислоту (10 мг, 1,3 мкмоль) растворяют в Н₂О (0,2 мл) и обрабатывают 0,1Н ХаОН для подведения рН 11. Смесь лиофилизируют, растворяют в NМР (0,3 мл) и нагревают до 60°С. Добавляют ТЕА (7 мкл) и изобутилхлорметилкарбонат (19 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 4,5 мг соединения 125 с выходом 39%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОО): δ 8,30 (ά, Ί =

9,3 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,35 (ά, Ί = 9,0 Гц, 1Н), 6,05 - 5,60 (т, 4Н), 5,40 (т, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,45 (широкий, 8, 1Н), 4,20-4,00 (т, 7Н), 2,80 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,801,45 (т, 10Н), 1,40-1,22 (т, 14Н), 1,00 (т, 10Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОО): δ 57,17, 52,94; ЖХ/МС: 913.

Пример 126. Получение соединения 126.

Следующие экспериментальные способы близки к описанным для получения соединения 125, получают 18,4 мг соединения 126. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 7,91-8,15 (т, 5Н),

(два ά, 1Н, Д = -11 Гц), 5,17 и 5,08 (два ά, 1Н, Д = ~11 Гц), 4,73 (Ьг т, 1Н), 4,46-4,57 (Ьг т, 2Н), 4,26 (8, 1Н),

3,98-4,08 (т, 1Н), 3,95 и 3,91 (два 8, 3Н), 2,56-2,70 (т, 1Н), 2,23-2,38 (т, 1Н), 2,09-2,23 (т, 1Н), 1,37-1,83 (т, 13Н), 1,05 и 1,02 (два 8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОО): δ 57,517, 53,031. ЖХ/МС = 867 (М⁺+1).

Пример 127. Получение соединения 127.

о

Соединение 94 (200 мг, 0,27 ммоль) растворяют в АСN (5 мл) с последующим добавлением ТЕА (1 мл) и раствор нагревают при 70°С в течение 10 мин. К нагретому раствору добавляют изобутилхлорметилкарбонат и реакционную смесь далее нагревают в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и растворители удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с последующией лиофилизацией, получая 102 мг пролекарственной формы фосфината с выходом 49%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,06-8,01 (т, 3Н),

7,56-7,48 (т, 4Н), 7,21-7,01 (т, 3Н), 6,14-6,08 (т, 1Н), 5,87-4,98 (т, 6Н), 4,59-3,97 (8, 8Н), 3,34-3,31 (т,

1Н), 2,58-2,52 (т, 2Н), 2,20-1,96 (т, 1Н), 1,70-1,04 (т, 26Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): 51,12 (8, ³¹Р); ЖХ/МС: М+1= 835, М+Να = 857.

Пример 128. Получение соединения 128.

С1

Соединение 94 (100 мг, 0,14 ммоль) растворяют в пиридине (3 мл) с последующим добавлением мС1 фенола (175 мг, 1,37 ммоль) и раствор нагревают при 60°С в течение 10 мин. К нагретому раствору добавляют дициклогексилкарбодиимид (169 мг, 0,82 ммоль) и реакционную смесь далее нагревают в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и растворители удаляют при пониженном давлении. Разбавляют реакционную смесь Е1ОАс и отфильтровывают твердые вещества. Удаляют растворитель при пониженном давлении и очищают неочищенный продукт комбиэкспресс-хроматографией ЕЮАс/Нех, получая 46 мг пролекарственной формы фосфината с выходом 40%. Данные ¹Н ЯМР спектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 8,10-7,99 (т, 2Н), 7,57-6,99 (т, 10Н), 5,89-5,83 (т, 1Н), 5,41-4,93 (т, 4Н), 4,73-3,96 (т, 5Н), 3,15-2,80 (т, 2Н), 2,56 (т, 1Н), 2,05-0,91 (т, 27Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): 51,12 (8, 31Р); ЖХ/МС: М+1 = 843.

- 84 018098

Пример 129. Получение соединения 129.

Соединение кислоты 58 (128 мг, 0,14 ммоль) растворяют в СН₃СN (2,5 мл) и нагревают до 65°С в течение 10 мин. Добавляют ТЕА (0,2 мл, 1,41 ммоль) и добавляют ВОМС1 (480 мг, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 24 ч и охлаждают до КТ. Реакцию гасят Н₂О и упаривают органические растворители. Водный слой экстрагируют Е!ОАс. Водный слой подводят до рН 2 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат №₂8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 10 мг соединения 129.

Пример 130. Получение соединения 130.

о

К раствору соединения 35 (725 мг, 0,831 ммоль) в СН₃СN (20 мл) добавляют ТЕА (1,16 мл, 0,831 ммоль) и раствор нагревают при 70°С в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляют РОС-С1 и продолжают нагревание в течение 5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают обратно-фазовой ВЭЖХ с получением 219 мг пролекарственной формы фосфината с выходом 27%. Данные

Пример 131. Получение соединения 131.

Следующие экспериментальные способы близки описанным для получения соединения 130, получают 15 мг соединения 131. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОП): δ 8,05 (б, 1Н, I = 9,6 Гц),

7,48 и 7,46 (два 8, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,04 (бб, 1Н, I = 9,6 Гц), 5,76-6,06 (т, 1Н), 5,56-5,76 (т, 2Н), 5,48 (Ьг, 1Н), 5,26-5,38 (т, 1Н), 5,14 (арр! !, 1Н, I = -12 Гц), 4,78 (Ьг, 1Н), 4,46-4,57 (т, 2Н), 4,28 (8, 1Н), 4,06 (Ьг б, 1Н, I = -11 Гц), 3,95 (8, 3Н), 3,88-4,00 (т, 1Н), 3,80 и 3,72 (два 8, 3н), 2,94 (Ьг т, 0,5Н), 2,62-2,75 (т, 1,51Н), 2,22-2,42 (т, 1Н), 2,06-2,22 (т, 1Н), 1,42-1,84 (т, 10Н), 1,32 (б, 6Н, I = 6,6 Гц), 1,271,36 (т, 1Н), 1,20 (арр! !, 1Н, I = 7,4 Гц), 1,06 и 1,04 (два 8, 9Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОП): δ 57,608, 53,232. ЖХ/МС = 885 (М⁺+1).

Пример 132. Получение соединения 132.

о

Фосфиновую кислоту (500 мг, 5,73 ммоль) и спирт (1,87 г, 57,3 ммоль) растворяют в ДМФ (3 мл). Добавляют РуВор (843 мг, 20,06 ммоль), ТЕА (0,4 мл, 28,65 ммоль) и ОМАР (14 мг, 1,15 ммоль). Реакци онную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч и концентрируют. Продукт разделяют между солевым раствором и СН₂С1₂ (3 х). Органический слой сушат Nа28Ο4 и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 406 мг промежуточного силилового эфира с выходом 60%. Полученный в результате силиловый эфир (406 мг, 3,44 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и добавляют 1,0 М

- 85 018098

ТВАР в ТГФ (0,43 мл, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют. Продукт распределяют между Н₂О и СН₂С1₂. Органический слой концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 227 мг соединения 132 с выходом 70%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБС13): δ 8,80 (δ, 1Н), 8,20 (ш, 1Н), 7,80 (ш, 2Н), 7,65 (ш, 3Н), 7,45-7,17 (ш, 6Н), 5,80-5,65 (ш, 2Н), 5,405,05 (ш, 4Н), 4,65 (ш, 2Н), 4,40-3,95 (ш, 8Н), 3,60-3,20 (ш, 3Н), 2,70 (ш, 1Н), 2,00 (ш, 1Н), 1,80-1,35 (ш, 13Н), 1,05-0,95 (ш, 16Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВС13): δ 50,24, 48,92; ЖХ/МС: 943.

Пример 133. Получение соединения 133.

Стадия 1. 4,5-Диметил-2-оксо-1,3-диоксол (5 г, 43,82 ммоль), ΝΒ8 (8,19 г, 46,01 ммоль) и бензоил пероксид (20 мг) растворяют в СС1₄ (30 мл) и нагревают до 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 8,29 г 4-бромметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксола в виде масла желтого цвета. ТЕА (12 мл, 86,1 ммоль) добавляют по каплям к раствору 4-бромметил-5-метил-2-оксо-1,3диоксола (6 г, 31,09 ммоль) и муравьиной кислоты (3,36 мл) в СΗ₃СN (96 мл), поддерживая при этом темпертуру ниже 20°С. Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и концентрируют. Продукт распределяют между Н₂О и ЕЮАс (3 х). Органический слой сушат Να₂8Ο₄, концентрируют и сушат в вакууме, получая неочищенный формиат. Полученный в результате формиат растворяют в МеОН (40 мл) и добавляют 0,5 мл концентрированной НС1. Смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч, концентрируют и упаривают совместно с толуолом. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем, получая 2,8 г 4-гидроксиметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксола с выходом 69%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБС1₃): δ 4,40 (δ, 2Н), 2,60 (широкий, δ, 1Н), 2,20 (δ, 3Н).

Фосфиновую кислоту (150 мг, 0,17 ммоль) и 4-гидроксиметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксол (112 мг, 0,85 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл). Добавляют РуВор (179 мг, 0,34 ммоль), ТЕА (0,07 мл, 0,51 ммоль) и ОМАГ (7 мг). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Продукт распределяют между водный ΝαНСО₃ и ЕЮАс (Зх). Органический слой промывают МН₄С1 и солевым раствором, сушат Να₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, а затем на колонке с силикагелем, получая 40 мг соединения (133) с выходом 24%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС13): δ 8,00 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,5 (δ, 1н), 7,40 (ш, 2Н), 7,30-7,20 (ш, 5Н), 7,00 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 5,95-5,80 (ш, 2Н), 5,40-5,10 (ш, 5Н), 5,00 (широкий, δ, 1Н), 4,70-4,40 (ш, 5н), 4,00 (δ, 5Н), 3,70 (ш, 1Н), 3,30 (ш, 2Н), 2,80 (ш, 1Н), 2,60 (ш, 1Н), 2,00-1,35 (ш, 16Н), 1,05 (ш, 12Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВС13):

δ 50,81, 47,39; ЖХ/МС: М+1 = 985.

Пример 134. Получение соединения 134.

Стадия 1. 1-Бензилоый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-пентандиоевой кислоты (4,06 г, 12 ммоль) и ТЕА (5 мл, 35,87 ммоль) растворяют в ТГФ (60 мл) и охлаждают до 0°С. Этилхлорформиат (3,4 мл, 35,7 ммоль) добавляют по каплям. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и нагревают до КТ в течение 1 ч. Добавляют ΝαΒΙ 1₄ (1,88 г, 49,7 ммоль) с последующим добавлением 1 капли Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. 4Н НС1 добавляют при 0°С и экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Водный слой промывают Н₂О (100 мл), ΝαΟΙ 1 (2 х 100 мл), Н₂О (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушат Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,89 г бензилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино5-гидроксипентановой кислоты с выходом 75%.

К раствору бензилового эфира спирт 2-трет-бутоксикарбониламино-5-гидроксипентановой кислоты (1,64 г, 5,07 ммоль) в эфире (15 мл) добавляют Ад₂О (4,08 г, 17,61 ммоль) и аллилбромид (2,6 мл, 29,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 940 мг бензилового эфира 5-аллилокси-2-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты.

Стадия 2. К раствору бензилового эфира 5-аллилокси-2-трет-бутоксикарбониламинопентановой ки

- 86 018098 слоты (5,95 г, 16,38 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (100 мл, 400 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, концентрируют и сушат под вакуумом, получая соль НС1 амина. Полученную в результате соль НС1 амина растворяют в ТГФ (150 мл) и Н₂О (25 мл). Добавляют ТЕА (7 мл, 50,2 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-иловый сложный эфир циклопентилового сложного эфира карбоновой кислоты (3,92 г, 17,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют Н₂О (200 мл) и уменьшают количество органического растворителя на роторном испарителе. Оставшуются смесь экстрагируют ЕЮАс (3 х 150 мл). Объединенный органический слой промывают 1Н НС1, Н₂О и солевым раствором, сушат Nа₂8Ο₄, концентрируют и сушат, получая 6,41 г сложного эфира в виде неочищенного продукта.

Сложный эфир (6,41 г, 17,07 ммоль) растворяют в ТГФ (65 мл)/Н₂О (75 мл) и добавляют Ь1ОН (1,63 г, 38,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи и разводят ЕЮАс. Реакционную смесь подкисляют до рН 2 с помощью 1Н НС1 и разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3 х 150 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат Nа₂8Ο₄, концентрируют и сушат под вакуумом, получая 4,87 г 5-аллилокси-2-циклопентилоксикарбониламино-пентановой кислоты.

Стадия 3. К раствору промежуточного продукта XII (2,25 г, 3,07 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (20 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, концентрируют и сушат под вакуумом, получая соль НС1 амина. Полученную в результате соль НС1 амина и кислоту (1,05 г, 3,67 ммоль) растворяют в ДМФ (30 мл). Добавляют НАТи (2,36 г, 6,20 ммоль) и NΜΜ (1,56 г, 15,46 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают 20% Ь1С1 (2 х 100 мл). Органический слой промывают водным ИН₄С1 (200 мл), сушат Nа₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,5 г диена с выходом 94%.

Стадия 4. Диен (2,59 г, 2,87 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (300 мл) и дегазируют с помощью Ν₂ в течение 20 мин. Добавляют О1 Грабба (664,5 мг, 0,73 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 45°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (5,03 г, 40,54 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (11,2 мл, 80,35 ммоль) и Н₂О (47 мл). Реакционную смесь нагревают до 45°С в течение 4 ч и затем до КТ в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Nа₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 1,03 г макроциклического фосфината.

Стадия 5. Раствор фосфината (1,00 г, 1,15 ммоль) и 8-хлор-2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7метоксихинолин-4-ола (469 мг) в NΜР (12 мл) обрабатывают С8₂СО₃ (1,20 г). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение ночи и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят 5% Ь1С1 (150 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 150 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат Nа₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 964,3 мг требуемого продукта.

К раствору полученного выше продукта (964,3 мг, 0,98 ммоль) в ЭМЕ (10 мл)/Н₂О (1 мл) добавляют п-тозилгидразид (1,37 г, 7,36 ммоль) и NаΟАс (1,22 г, 14,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 2 ч и охлаждают до КТ. Смесь разводят ЕЮАс (125 мл) и промывают насыщенным ΝαНСО₃ (2 х 50 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (25 мл). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (25 мл), сушат Nа₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 437,6 мг соединения 134. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300

МГц, СП₃ОЭ): δ 8,36 (б, I =8,9 Гц, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,64 (б, I =9,7 Гц, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 5,9 (Ь8, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,3-3,95 (т, 8Н), 3,60 (Ь8, 3Н), 3,55-3,35 (т, 5Н), 2,81 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н) 2,15-1,1 (т, 25Н), ЖХ/МС = 959,29 (М++1).

Пример 135. Получение соединения 135.

Полностью защищенный фосфинат (синтезированный как описано в примере 58 с защитной группой Вос) обрабатывают НС1 для удаления защитной группы Вос. Полученный в результате амин используют для получения соединения 135-141.

К раствору данного амина (390 мг, 0,47 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) добавляют насыщенный NаΗСΟ₃ (60 мл) и интенсивно перемешивают. Добавляют циклопентил ацетилхлорид (76 мг, 0,52 ммоль) в ЕЮАс (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Разделяют два слоя. Органический слой промывают солевым раствором и концентрируют. Высушенный остаток растворяют в СН₃СХ (5 мл) и охлаждают до 0°С. До

- 87 018098 бавляют йодотриметилсилан (0,60 мл, 2,37 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (1,5 мл, 4,73 ммоль) с последующим добавлением МеОН (5 мл). Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ, получая 337,2 мг соединения 135. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,25 (ά, ά =9,0 Гц, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,73 (ά, ά = 2,1 Гц, 1Н), 7,32 (άά, ά = 2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,23 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 1Н), 6,90 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 2Н), 5,99 (т, 1Н), 5,78 (Ьг8, 1Н), 5,30 (ά, ά = 15,3 Гц, 1Н), 5,12 (ά, ά = 11,7 Гц, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,40 (т, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,0-2,4 (т, 3Н), 1,91 (т, 1Н), 1,4-1,7 (т, 8Н), 1,34 (ά, ά = 6,3 Гц, 6Н), 0,95- 1,15 (Ьг8, Н Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 42,091; ЖХ/МС = 907 (М⁺+1).

Пример 136. Получение соединения 136.

Следующими экспериментальными способами, близкими описанным для получения соединения 135, получают соединение 136. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,25 (ά, ά =9,0 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,75 (ά, ά = 2,1 Гц, 1Н), 7,33 (άά, ά = 2,1, 9,0 Гц, 1Н), 7,26 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 1Н), 6,93 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 2Н), 5,97 (т, 1Н), 5,80 (Ьг8, 1Н), 5,31 (ά, ά = 15,9 Гц, 1Н), 5,12 (ά, ά = 12,0 Гц, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,49 (ΐ, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 4,06 (8, 3Н), 3,41 (ά, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 2,06 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,2-1,4 (т, 8Н), 1,07 (8, 9Н), 0,80 (ΐ, ά = 7,4 Гц, 3Н); данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 41,043.

Пример 137. Получение соединения 137.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 135, получают соединение 137. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,26 (ά, ά =9,0 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,75 (ά, ά = 2,7 Гц, 1Н), 7,32 (άά, ά = 2,7, 9,2 Гц, 1Н), 7,26 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 1Н), 6,93 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 2Н), 5,97 (т, 1Н), 5,81 (Ьг8, 1Н), 5,31 (άά, ά = 1,4, 17,0 Гц, 1Н), 5,12 (άά, ά = 1,4, 10,5 Гц, 1Н), 4,70 (т, 2Н), 4,41 (ΐ, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,41 (ά, 2Н), 2,79 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,33 (т, 2Н), 2,19 (т, 1Н), 2,04 (т, 2Н), 1,64 (т, 1Н), 1,46 (т, 1Н), 1,34 (ά, ά = 6,3 Гц, 6Н), 1,06 (8, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 41,952.

Пример 138. Получение соединения 138.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 135, получают соединение 138. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,25 (ά, ά =9,3 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,76 (8, 2Н), 7,33 (άά, ά = 2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,26 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 1Н), 6,93 (ΐ, ά = 7,8 Гц, 2Н), 5,97 (т, 1Н), 5,79 (Ьг8, 1Н), 5,32 (ά, ά = 15,9 Гц, 1Н), 5,13 (ά, ά = 12,0 Гц, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,48 (ΐ, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 3,42 (ά, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,98 (ά, ά = 12,6 Гц, 1Н), 1,90 (ά, ά = 12,6 Гц, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,48 (т, 1Н), 1,34 (ά, ά = 9,6 Гц, 6Н), 1,06 (8, 9Н, 0,80 (8, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОП): δ 41,077; ЖХ/МС = 895 (М⁺+1).

Пример 139. Получение соединения 139.

- 88 018098

Следующими экспериментальными способами, близкими описанным для получения соединения 135, получают соединение 139. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,27 (б, 1 =9,6 Гц,

1Н), 8,16 (з, 1Н), 7,74 (з, 2Н), 7,34 (бб, Д = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 7,25 (!, Д = 7,8 Гц, 1Н), 6,92 (!, Д = 7,8 Гц, 2Н),

5,96 (т, 1Н), 5,79 (Ьгз, 1Н), 5,30 (б, Д = 17,1 Гц, 1Н), 5,12 (б, Д = 10,5 Гц, 1Н), 4,72 (!, 1Н), 4,52 (б, 1Н), 4,14

СВ3ОВ): δ 38,190, 40,829.

Пример 140. Получение соединения 140.

Стадия 1. Этилацетамидат гидрохлорид (1,23 г, 9,95 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламин гидрохлорид (1,35 г, 9,95 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (32 мл)/Н₂О (3,2 мл). Добавляют К₂СО₃ (0,69 г, 4,98 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Разделяют два слоя. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 10 мл). Объединенный органический слой сушат Ха₂8О₄ и концентрируют до получения 1,48 г требуемого амидата в виде жидкости светло-желтого цвета с выходом 87%.

Стадия 2. Фосфинат (500 мг, 0,54 ммоль) растворяют в СН₃СХ (5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (0,77 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (1,30 мл) с последующим добавлением МеОН (5 мл). Смесь концентрируют, упаривают совместно с СН₂С1₂ (2 х) и сушат в вакууме, получая требуемую аминофосфиновую кислоту в виде соли 2,6-лутидина.

Стадия 3. Аминофосфиновую кислоту, полученную на стадии 2 (80 мг, 0,025 ммоль), растворяют в ДМФ (0,45 мл) и 0,1Н фосфатном буфере (0,9 мл). 2Н ХаОН (86 мкл) добавляют для подведения рН до 9. Добавляют раствор амидата, полученного на стадии 1 (150 мг, 0,89 ммоль) в ДМФ (0,1 мл), и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ, получая 8,8 мг соединения 140. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОО): δ 8,27 (б, 1 =9,6 Гц, 1Н), 8,16 (з,

1Н), 7,74 (з, 2Н), 7,34 (бб, Д = 2,1 , 9,3 Гц, 1Н), 7,25 (!, Д = 7,8 Гц, 1Н), 6,92 (!, Д = 7,8 Гц, 2Н), 5,97 (т, 1Н), 5,79 (Ьгз, 1Н), 5,30 (б, Д = 17,1 Гц, 1Н), 5,12 (б, Д = 10,5 Гц, 1Н), 4,72 (!, 1Н), 4,52 (б, Ш), 4,14 (т, 2Н), 4,05 (з, 3Н), 3,41 (б, 2Н), 3,31 (з, 3Н), 3,01 (!, Д = 8,3 Гц, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,59 (т, 5Н), 2,19 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,34 (б, Д = 6,3 Гц, 6Н), 1,10 (з, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОО): δ 40,829.

Пример 141. Получение соединения 141.

Стадия 1. Смесь метилового эфира α-кетоэфира оксо-фенил-уксусной кислоты (820 мг, 5 ммоль) и деоксо-фтора (2,43 г, 11 ммоль) нагревают до 45°С и перемешивают под Х₂ в течение 16 ч. Смесь охлаж дают до КТ, выливают в ледяную воду и добавляют СН₂С1₂ (40 мл). Слой СН₂С1₂ собирают и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 536 мг соответствующего дифтор-эфира в виде бесцветного масла. К раствору дифтор-эфира (536 мг, 2,88 ммоль) в толуоле (20 мл) при -78°С добавляют 1,0 М ОШАЬ в СН₂С1₂ и перемешивают в течение 2 ч при -78°С. Реакционную смесь выливают в 6Н НС1 (100 мл) температуры льда и экстрагируют СН2С12. Органические слои фильтруют через целит, концентрируют до получения объема 40 мл и используют на следующей стадии реакции.

Стадия 2. К раствору аминофосфиновой кислоты (полученный в примере 140, стадия 2) (65 мг, 0,02 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют раствор адьдегида, полученного на стадии 1, в СН2С12/толуол (1 мл). Добавляют ТФА (50 мкл) и ХаВН(ОАс)₃ (21 мг) и перемешивают в течение 16 ч. Добавляют дополнительный ХаВН(ОАс)₃ (63 мг) и раствор альдегида в СН₂С1₂/толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакцию разводят СН₂С1₂ (30 мл) и промывают насыщенным ХаНСО₃. Органические слои промывают 0,1Н НС1 и концентрируют. Остаток растворяют в СН₂С1₂, фильтруют через Асгоб1зк и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 28,2 мг соединения (141), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОП): δ 8,15 (з, 1Н), 8,10 (б, Д = 9,3 Гц, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,44 (б, Д = 7,2 Гц, 1Н), 7,33 (!, Д = 8,1 Гц, 2Н), 7,26 (!, Д = 7,8 Гц, 1Н), 7,05-7,20 (т, 3Н),

- 89 018098

6,92 (ί, I = 7,8 Гц, 2Н), 5,97 (т, 1Н), 5,84 (Ьгз, 1Н), 5,31 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 5,12 (ά, I = 10,5 Гц, 1Н), 4,85 (т, 2Н), 4,43 (ά, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,98 (з, 3Н), 3,41 (ά, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,85 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,34 (ά, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,09 (з, 9Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 40,804.

Пример 142. Получение соединения 142.

К раствору 92 (600 мг, 0,61 ммоль) в ЭМЕ (9,1 мл) и Н₂О (1,02 мл) добавляют п-тозилгидразид (856 мг, 4,57 ммоль) и №ОАс (749 мг, 9,14 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют, растворяют в СН₂С1₂, промывают Н₂О и затем слабокислой Н₂О. Органический слой сушат над Ж₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой комбиэкспресс-хроматографией, а затем с помощью ВЭЖХ, получая кислоту 142 (366 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,31 (з, 1Н), 8,30 (ά, I = 9 Гц3 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,67, (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,96 (ί, I = 7,8 Гц, 2Н), 5,84 (з, 1Н), 4,95 (άά, 1= 6, 10,2 Гц, 1Н), 4,76 (ά, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,71 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 4,35 (ά, I = 10,5 Гц, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 4,17 (з, 3Н), 4,04 (квинтет, I = 6,6 Гц, 1Н), 3,49 (ί, I = 15 Гц, 1н), 3,33, (ί, I = 15 Гц, 1Н), 2,88 (άά, I = 7,5, 14,7 Гц, 1Н), 2,56-2,74 (Ьгт, 2Н), 2,29 (т, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,401,79 (Ьгт, 10Н), 1,37 (άά, I = 1,8, 6,6 Гц, 6Н), 1,31 (т, 4Н), 1,23 (ά, I = 6 Гц, 3Н), 1,00 (т, 1Н).

Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 39,8, ЖХ/МС = 987,1 (М⁺+1).

Пример 143. Получение соединения 143.

Стадия 1. Смесь промежуточного продукта VIII (1,96 г, 5,36 ммоль), этилового эфира бензил-(1бензилоксикарбониламино-2-винилциклопропил)фосфиновой кислоты (730 мг, 2,75 ммоль), натрий 2этилгексановой кислоты (300 мг), толуола (5 мл) и воды (10 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 5% водным бикарбонатом натрия. Органический слой промывают последовательно ледяным 0,5Н №ОН, 1Н НС1 и солевым раствором и затем концентрируют, получая требуемый продукт (1,15 г, 66 %) в виде масла.

Стадия 2. К раствору спирта, полученного на стадии 1 (1,15 г, 1,82 ммоль) и ЭАВСО (410 мг, 3,66 ммоль), в толуоле (2 мл) добавляют раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (840 мг, 3,38 ммоль) в толуол (2 мл) и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разводят этилацетатом, последовательно промывают ледяным 0,5Н \аО11, 1Н НС1 и солевым раствором и затем концентрируют, получая брозилированный продукт (1,38 г, 89%).

Стадия 3. Через раствор промежуточного продукта, полученного на стадии 2, (589 мг, 0,69 ммоль), в СН₂С1₂ (60 мл) пропускают азот в течение 5 мин. Добавляют катализатор рутений (01, 110 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляют три(гидроксиметил)фосфин (860 мг, 6,9 ммоль), триэтиламин (0,96 мл, 6,9 ммоль) и воду (20 мл) и смесь интенсивно перемешивают в течение 4 ч. Отбирают органический слой, промывают 1Н НС1 и затем солевым раствором и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 328 мг требуемого макроцикла в виде масла.

Стадия 4. Смесь брозилированного соединения, полученного на стадии 3 (348 мг, 0,42 ммоль), 2-(2изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-ола (133 мг, 0,42 ммоль) и карбоната цезия (210 мг, 0,63 ммоль) в ΝΜΡ (3 мл) перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Добавляют уксусную кислоту (0,1 мл) и смесь разводят водой (0,5 мл) и ДМФ (2 мл). Неочищенный раствор подвергают очистке с помощью ВЭЖХ, получая требуемый продукт (132 мг, 35%).

Стадия 5. К суспензии соединения, полученного на стадии 4 (170 мг, 0,19 ммоль), в Ο4₃ΟΝ (10 мл) добавляют бромтриметилсилан (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч и затем нагревают до 50°С в течение 1 ч. Реакцию охлаждают до КТ и добавляют МеОН (1 мл). Смесь концентрируют и остаток растворяют в ДМФ (5 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ и требуемые фракции, включающие требуемую аминофосфиновую кислоту, объединяют и концентрируют до получения объема 20 мл, который используют в следующей реакции.

- 90 018098

Стадия 6. Соединение, полученное на стадии 5, находится в кислой воде.

Добавляют триэтиламин (1 мл), чтобы довести раствор до рН 9. Циклопентилхлорформиат (0,1 мл) добавляют по каплям при перемешивании, пока исходный материал полностью не превратится в продукт. Смесь концентрируют до получения объема 10 мл. Продукт распределяют между ЕЮАс и насыщенным ЫН₄С1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ, получая 16 мг соединения 143 в виде рыхлого порошка желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОП): δ 8,33 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,13-7,33 (т, 6Н), 5,83 (Ьгз, 1Н), 5,70 (άά, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,28 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,73 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,40 (Ьгз, 1Н), 4,03-4,22 (т, 3Н), 4,02 (з, 3Н), 3,39 (ΐ, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,18 (ΐ, I =

15,9 Гц, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 1,82 (т, 3Н), 1,2-1,7 (т, 23Н); данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СШОЮ): δ 42,259; ЖХ/МС = 885 (М⁺+1).

Пример 144. Получение соединения 144.

Стадия 1. К раствору фосфината (полученного на стадии 4, пример 143, 132 мг, 0,15 ммоль) и 2,4,6триизопропилбензолсульфонилгидразида (440 мг) в ТГФ (10 мл) добавляют ТЕА (0,2 мл). Реакционную смесь нагревают до 55°С в течение 4 ч. Добавляют дополнительный гидразид (440 мг) и ТЕА (0,2 мл) и перемешивают в течение 16 ч при 55°С. Добавляют еще гидразид (400 мг) и ТЕА (0,2 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют, получая фракцию, содержащую смесь исходного материала, требуемого продукта и побочного продукта бензолсульфиновой кислоты. После удаления растворителей материал перерастворяют в ТГФ. Последовательно добавляют гидразид (440 мг) и ТЕА (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 16 ч. Чтобы довести реакцию до завершения, добавляют дополнительный гидразид (660 мг) и ТЕА (0,4 мл) и перемешивают в течение 6 ч при 55°С. Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют, получая фракцию, содержащую требуемый продукт. После удаления растворителей остаток распределяют между СН₂С1₂ (100 мл) и ледяным 0,5Н ЫаОН (20 мл). Слой СН₂С1₂ промывают 0,5Н ЫаОН (20 мл) и солевым раствором (30 мл) и концентрируют. Получают 93 мг требуемого насыщенного макроцикла в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 2. К раствору насыщенного макроцикла, полученного на стадии 1 (93 мг, 0,1 ммоль), в СН2С12 (10 мл) добавляют бромтриметилсилан (0,2 мл) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. Добавляют 2,6-лутидин (0,1 мл) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. ЖХ/МС показывает требуемый продукт с трет-Вос-защищенной фосфиновой кислотой в качестве минорного продукта. Добавляют дополнительный бромтриметилсилан (0,1 мл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют МеОН (3 мл) и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в ДМФ (5 мл) и Н2О (0,5 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 27 мг требуемой аминофосфиновой кислоты в виде рыхлого твердого вещества.

Стадия 3. К раствору аминофосфиновой кислоты, полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,2 мл) в СН₃СЫ (10 мл) и Н₂О (1 мл) добавляют циклопентилхлорформиат (50 мкл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч. Добавляют дополнительный циклопентилхлорформиат (50 мкл) и перемешивают в течение 1 ч. После удаления растворителей остаток растворяют в ДМФ (1,8 мл) и Н2О (0,2 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 12 мг соединения 144. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,28 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,13-7,33 (т, 6Н), 5,82 (Ьгз, 1Н), 4,85 (ά, I = 12,3 Гц, 1Н), 4,68 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,24 (Ьгз, 1Н), 4,04-4,23 (т, 3Н), 4,03 (з, 3н), 3,34 (ΐ, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,22 (ΐ, I =15,9 Гц, 1Н), 2,78 (т, 1н), 2,49 (т, 1н), 1,1-2,0 (т, 27Н); данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОП): δ 44,791; ЖХ/МС = 887 (М⁺+1).

Пример 145. Получение соединения 145.

К раствору желтого цвета соединения VIII (1,67 г, 4,56 ммоль) и этилового эфира амин(1-амино-2винилциклопропил)-(2-фторбензил)фосфиновой кислоты (972 мг, 3,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют раствор натрий 2-этилгексаноата (871 мг, 5,25 ммоль) в Н₂О (30 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Реакционную смесь разводят ЕЮАс, промывают насыщен

- 91 018098 ным ΝηΙ 1СО₃, 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат №₂8О₂ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 1,47 г спирта с выходом 65%. Данные ²Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,68 (х 1Н) 7,43-7,34 (т, 2Н), 7,24-6,98 (т, 2Н), 6,07-5,98 (т, 1Н), 5,82-5,60 (т, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 5,19-5,09 (т, 2Н), 5,03-5,00 (т, 1Н), 4,96-4,91 (т, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 4,51-4,37 (т, 2Н), 4,34-4,29 (т, 2Н), 4,09-4,02 (т, 3Н), 3,89-3,79 (т, 3Н), 3,69 (т, 2Н), 3,43-3,09 (т, 2Н), 2,39-2,07 (т, 2Н), 2,02-2,00 (т, 1Н), 1,83-1,52 (т, 2Н), 1,43 (х, 9Н), 1,38-1,21 (т, 2Н), 1,16 (т, 3Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 45,47 (х, ³¹Р), 42,84 (х, ³¹Р). ЖХ/МС: М+1 = 650.

Спирт (992 мг, 1,53 ммоль) и ОАВСО (550 мг, 4,89 ммоль) растворяют в толуоле (8 мл). Раствор брозилхлорида (1,25 г, 4,89 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакцию разводят Е!ОАс и гасят насыщенным №11СО₃. Разделяют два слоя и органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 764 мг брозилата с выходом 58%. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС13): δ 7,81-7,7 (т, 4Н), 7,63 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,26-6,96 (т, 5 Н), 6,10-6,04 (т, 1Н), 5,80-5,70 (т, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 5,18-4,87 (т, 6Н), 4,64 (т, 1Н), 4,30-3,78 (т, 7Н), 3,29-3,06 (т, 4Н), 2,76-2,60 (т, 2Н), 2,36-2,28 (т, 2Н), 2,22-2,05 (т, 2Н), 1,74-1,56 (т, 3Н), 1,43 (х, 9Н), 1,39-1,10 (т, 4Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 46,34 (х, ³¹Р), 43,32 (х, ³¹Р). ЖХ/МС: М+1 = 870.

Брозилат (760 мг, 0,87 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (56 мл) и дегазируют с помощью Ν₂ в течение 20 мин. Добавляют С1 Грабба (180 мг, 0,22 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (1,35 г, 11 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (3,1 мл, 22 ммоль) и Н₂О (10 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 4 ч и затем до КТ в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат №₂8О₂ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 487 мг циклизованного олефина с выходом 66%. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС13): δ 7,82-7,68 (т, 4Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,32-6,96 (т, 3Н), 6,60-6,54 (т, 1Н), 5,66-4,98 (т, 6Н), 4,46-3,97 (т, 8Н), 3,84-3,74 (т, 1Н), 3,44-3,13 (т, 3Н), 2,53-2,32 (т, 4Н), 2,09-1,07 (т, 18Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 45,34 (х, ³¹Р), 43,41 (х, 31Р). ЖХ/МС: М+1 = 842. Раствор олефина (798 мг, 0,95 ммоль) и 2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-ол (300 мг, 0,95 ммоль) в NМР (10 мл) обрабатывают Сх2СО3 (310 мг, 0,95 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С в течение ночи и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят Е!ОАс и промывают Н2О. Водный слой подводят до рН 4 с помощью 1 Н НС1 и экстрагируют Е!ОАс (2 х). Объединенные органические слои сушат №28О2 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 625 мг требуемого продукта с выходом 72%. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС13): δ 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,47 (х, 1Н), 7,34-6,96 (т, 7Н), 5,69-5,60 (т, 1Н), 5,40-5,25 (т, 4Н), 4,51-4,07 (т, 3Н), 4,03-3,71 (т, 8Н), 3,54-3,36 (т, 4Н), 3,16-3,05 (т, 2Н), 2,852,68 (т, 2Н), 2,40-1,07 (т, 28Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): δ 45,15, х, ³¹Р), 44,29 (х, ³¹Р). ЖХ/МС: М+1 = 919.

К раствору полученного выше продукта (625 мг, 0,68 ммоль) в СΗ₃СN (10 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,5 мл, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин. Добавляют 2,6-лутидин (0,48 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют ТЕА (2 мл) и МеОН (3 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь концентрируют, упаривают совместно с толуолом и СΗ₃СN и сушат в течение 20 мин с получением неочищенной кислоты. Неочищенную кислоту растворяют в СΗ₃СN (5 мл). Добавляют насыщенный №₂СО₃ в Н₂О (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор в ТГФ свежеприготовленного циклопентилхлорформиата. Реакцию завершают в течение 0,5 ч и концентрируют. Остаток растворяют в Е!ОАс и добавляют 1,0Н НС1, чтобы подвести рН = 2. Разделяют два слоя и органический слой концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 327 мг продукта 145 с выходом 53%. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 8,89, (х, 1Н), 7,34 (б, I = 9,5 Гц, 1Н), 8,18 (х, 1Н), 7,76-7,73 (т, 2Н), 7,39-7,02 (т, 5Н), 5,84 (Ьгх, 1Н), 5,77 (б!, I =

8,9 Гц, 9,1 Гц, 1Н), 5,29 (ΐ, I = 9,5 Гц, 1Н), 4,86 (х, 1Н), 4,72 (ΐ, I = 9,2 Гц, 1Н), 4,38 (х, 1Н), 4,22-4,03 (т, 6Н), 3,57-3,43 (т, 1Н), 3,32-3,17 (т, 1Н), 2,85-2,78 (т, 2Н), 2,66-2,58 (т, 1Н), 2,31-2,23 (т, 1Н), 1,94-1,82 (т, 3Н), 1,58-1,33 (т, 24Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 41,98 (х, ³¹Р). ЖХ/МС: М+1 = 903.

Пример 146. Получение соединения 146.

- 92 018098

К раствору соединения 145 (30 мг, 0,033 ммоль) в БМЕ (1 мл)/Н₂О (0,1 мл) добавляют птозилгидразид (31 мг, 0,17 ммоль) и №ОАс (19 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 2 ч и охлаждают до КТ. Добавляют несколько капель 3Н НС1, чтобы довести рН до 2. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 4 мг кислоты 146. Данные ¹Н ЯМР-

ЖХ/МС: М+1 = 905.

Пример 147. Получение соединения 147.

о

Соединение 147 получают, как описано для примера 145, с использованием фосфината из примера 58. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОВ) δ 8,32 (б, 1Н, I = 10 Гц), 8,19 (8, 1Н), 7,81-7,72 (т, 2Н), 7,35-7,20 (т, 2Н), 6,94 (!, 2Н, I = 8 Гц), 5,85 (Ьг 8, 1Н), 5,74 (арр д, 1Н, I = 8 Гц), 5,32 (!, 1Н, I = 10 Гц),

4,74 (!, 1Н, I = 8 Гц), 4,40 (Ьг 8, 1Н), 4,23-4,05 (т, 3Н), 4,04 (8, 3Н), 3,58 (!, 1Н, I = 14 Гц), 3,36-3,22 (т, 1Н), 2,90-2,77 (т, 1Н), 2,70-2,58 (т, 1Н), 2,37-2,24 (т, 1Н), 1,93-1,76 (т, 2Н), 1,69-1,37 (т, 17Н), 1,34 (б,

6Н, 1 = 7 Гц); данные ¹⁹Г ЯМР-спектроскопии (282,6 МГц, СО3ОП) δ -114,6; данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ) δ 40,7; ЕХ М8 (т/ζ) 920,6 [МН+].

Пример 148. Получение соединения 148.

Соединение получают, как описано для соединения 146. ЖХ/МС: 923 (М+1). Пример 149. Получение соединения 149.

о

Брозилат, полученный в примере 147 (1,49 г, 1,73 ммоль), и фторхинолин (синтез описан ниже) (0,58 г, 1,73 ммоль) берут в ΝΜΡ (18 мл) с карбонатом цезия (0,57 г, 1,73 ммоль). Реакцию перемешивают при 60°С в течение 15 ч, охлаждают и помещают в этилацетат. Смесь промывают раствором бикарбоната и водой, сушат, концентрируют и очищают экспресс-хроматографией с получением требуемого Вос-амина (0,942 г, 57%).

Данный Вос-амин (0,942 г, 0,098 ммоль) берут в ОСМ (10 мл) и добавляют 4Н НС1 в диоксане (2,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют. Остаток берут в ацетонитриле (10 мл) и воде (10 мл). Добавляют циклопентилхлорформиат (5 эквивалентов) и карбонат натрия (0,125 г, 1,17 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяют между Н2О и этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Данный остаток берут в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывают ТΜ8I (0,70 мл, 4,93 ммоль) в течение 15 мин, во время чего добавляют 2,6-лутидин (10 экв.). Реакцию гасят метанолом, концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с получением требуемого соединения фосфината 149 (533 мг, 58% в трех стадиях), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО3ОП): δ 8,62 (8, 1Н), 8,18 (т, 2Н), 7,74 (8, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 5,79 (т, 2Н), 5,36 (т, 1Н), 4,76 (т, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,12 (8, 3Н), 4,05 (т, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,60 (т, 22Н), 1,37 (б, Я =6,4 Гц, 6Н), данные ^3|Р ЯМР-спектроскопии (75 МГц, С1 )3()1)): δ 40,807. ЖХ/МС: 940 (М-1).

Хинолин получают следующим образом: 2-фтор-3-метоксибензойную кислоту (10 г, 58,8 ммоль) и основание Ханига (12,3 мл, 70,5 ммоль) берут в толуоле (50 мл) и трет-бутаноле (50 мл) и перемешивают над активированными молекулярными ситами 4 ангстрема в течение 1 ч. Добавляют дифенилфосфорилазид (15,2 мл, 70,5 ммоль) и реакцию нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют. Затем остаток берут в этилацетате, промывают водой и солевым раствором, сушат и концентрируют до получения 15,6 г неочищенного материала. Данный Вос-анилин затем подвергают воздействию 4Н НС1 в диоксане (260 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре.

- 93 018098

Реакцию концентрируют, затем берут в этилацетате, промывают раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором, сушат и концентрируют до получения (10 г). Данный неочищенный анилин (10 г, 71 ммоль) берут в метаноле (200 мл) и добавляют диметилацетилен дикарбоксилат (10,4 мл, 85 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрируют и очищают колоночной хроматографией (этилацетат/гексаны) с получением требуемого продукта (11,64 г, 58%). Данный олефин (11,6 г) берут в дифениловом эфире (80 мл). Готовят песочную баню и нагревают до 350°С. Реакцию помещают в данную песочную баню и мониторируют внутреннюю температуру. Когда внутренняя температура достигает 240°С включают таймер на 5 мин. По истечении данного времени реакцию вынимают из песочной бани и дают охладиться. Осаждается твердое вещество коричневого цвета, и его фильтруют и интенсивно промывают диэтиловым эфиром, получая 8-фтор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-2-карбоновую кислоту (5,5 г).

Данный метиловый сложный эфир (3,95 г, 15,7 ммоль) берут в ТГФ (50 мл), воде (50 мл) и метаноле (50 мл) и добавляют ЫОН (3,3 г, 79 ммоль).

Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем подкисляют с использованием НС1. Продукт осаждают из раствора и затем фильтруют и сушат лиофилизацией с получением кислоты (3,57 г, 96%).

Данную кислоту (3,57 г, 15 ммоль) берут в ТГФ (150 мл) при 0°С. Добавляют триэтиламин (4,6 мл, 33,1 ммоль) и изобутилхлорформиат (4,3 мл, 33,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. В это время в раствор эфира (полученного из МNNΘ) добавляют диазометан (2,2 эквивалента). Реакцию перемешивают при 0°С в течение 30 мин и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют до получения диазокетонхинолина с изобутилкарбонатом, защищающим гидроксил. Данный диазокетон (15 ммоль) берут в ТГФ (100 мл) и добавляют конц. НВг (8,5 мл, 75,3 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивают в течение 1 ч, затем берут в этилацетате, промывают раствором бикарбоната, сушат и концентрируют. Остаток берут в изопропаноле и добавляют изопропилтиомочевину (3,5 г, 30 ммоль). Реакцию нагревают до 75°С в течение 1 ч, затем охлаждают в течение ночи. Твердое вещество оранжевого цвета фильтруют и сушат с получением аминотиазолхинол ина (1,7 г, 33%), данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СБаОБ): δ 8,62 (8, 1Н), 8,18 (т, 2Н), 7,74 (8, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,93

спектроскопии (75 МГц, СБзОБ): δ 40,807. ЖХ/МС: 940 (М-1).

Пример 150. Получение соединения 150.

о

Соединение 149 (528 мг, 0,56 ммоль) берут в БМЕ (5 мл) и воде (0,5 мл). Добавляют ацетат натрия (0,69 г, 8,43 ммоль) и тозилгидразид (0,785 г, 4,21 ммоль) и реакцию нагревают при 95°С. Реакцию мониторируют ЖХ/МС и определяют ее завершение через 5 ч, когда ее охлаждают до 0°С и добавляют НС1 (1,4 мл 6Н раствора) и концентрируют реакцию. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ, получая требуемый насыщенный продукт, соединение 150 (390 мг, 74%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц,

СВ3ОВ) δ 8,16 (т, 2Н),7,72 (8, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 5,81 (Ьг8, 1Н), 4,75 (т,2Н),

Пример 151. Получение соединения 151.

о

Стадия 1. К смеси промежуточного продукта VIII (22,03 г, 60,12 ммоль) и этилового эфира (1амино-2-винилциклопропил)-(2,6-дифторбензил)фосфиновой кислоты (описанной в примере 58, 12,97 г,

40,48 ммоль) в толуоле (160 мл) добавляют 2-этилгексаноат натрия (10,01 г, 60,26 ммоль) и Н₂О (240 мл).

Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разводят Е1ОАс (400 мл) и разделяют. Водный слой экстрагируют Е1ОАс (200 мл). Объединенные органические слои промывают 1Н НС1 (400 мл), ΝαΙ 1СО₃ (300 мл), солевым раствором (400 мл), сушат Να₂8()₄ и концентрируют в вакууме. Продукт связывания (23,25 г) получают в виде неочищенного продукта. ЖХ/МС (М+1): 667,97.

- 94 018098

Стадия 2. Полученный ранее продукт (23,25 г, 34,82 ммоль) и ОЛВСО (6,26 г, 55,79 ммоль) растворяют в толуоле (55 мл). Добавляют раствор в толуоле (15 мл) 4-бромбензолсульфонилхлорида (12,48 г,

48,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, после чего добавляют дополнительный 4-бромбензолсульфонилхлорид (7,14 г, 39,12 ммоль) и ЭАВСО (3,13 г, 27,9 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь разводят ΕΐОАс (350 мл) и добавляют 0,5Н НС1 (400 мл). Разделяют два слоя. Органические слои промывают солевым раствором (400 мл), сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле ^ЮАс-гексаны), получая 20,38 г брозилата. ЖХ/МС (М+1): 887,75.

Стадия 3. Брозилат (11,96 г, 13,49 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (1,33 л) и раствор дегазируют в течение 30 мин. Раствор нагревают до 40°С и добавляют катализатор Грабба 61 (2,78 г, 3,38 ммоль). Реакцию нагревают до 45°С и перемешивают в течение ночи. Добавляют дополнительный катализатор Грабба 61 (567 мг) и перемешивают в течение 7 ч при 45° С. Добавляют трисгидроксиметилфосфин (25,24 г, 0,17 моль), ТΕА (57 мл, 0,34 моль) и Н₂О (200 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, после чего ее охлаждают до КТ и разделяют два слоя. Органический слой промывают Н₂О (2 х 200 мл) и солевым раствором (400 мл), сушат №₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле ^ЮАс-гексаны) с получением 5,79 г макроциклического олефина с выходом 50%. ЖХ/МС (М + 1): 857,88.

Стадия 4. Макроциклический олефин (5,78 г, 6,74 ммоль) и метиловый эфир 8-хлор-4-гидрокси-7метокси-хинолин-2-карбоновой кислоты (2,17 г, 8,10 ммоль) растворяют в ПМР (68 мл) и добавляют Сδ₂СОз (2,21 г, 6,77 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 6 ч. Добавляют дополнительный Сδ₂СОз (219 мг, 0,68 ммоль) и перемешивают при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в Н2О/солевой раствор (900 мл/100 мл) и экстрагируют ΕΐОАс (3 х 250 мл). Органический слой промывают 2% Ь1С1 (300 мл), NаНСОз (300 мл), солевым раствором (300 мл), сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле ^ЮАс-гексаны) с получением 4,11 г сложного эфира с выходом 69%. ЖХ/МС (М + 1): 889,14.

Стадия 5. К раствору полученного выше сложного эфира (4,11 г, 4,62 ммоль) в СН₂С1₂ (23 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (23 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч и концентрируют в вакууме. Неочищенную соль НС1 растворяют в 6Π₃6Ν (46 мл)/насыщенном №₂СО₃ (46 мл) и добавляют раствор циклопентилхлорформиата в ТГФ (46 мл). Реакция завершается в течение 20 мин. Органический слой декантируют с твердого вещества, которое осаждают, и концентрируют в вакууме после промывания твердого вещества СН₃СИ и СН₂С1₂. Твердое вещество, которое осаждается, растворяют в Н2О (250 мл) и экстрагируют СН2С12 (2 х 125 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат №ь8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле ^ЮАс-гексаны) с получением 4,00 г циклопентилкарбамата. ЖХ/МС (М + 1): 901,13.

Стадия 6. Циклопентилкарбамат (4,39 г, 4,87 ммоль) растворяют в ТГФ (48 мл)/Н₂О (48 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют №ОН (200 мг, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин и добавляют дополнительный катализатор (200 мг, 5,0 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь разводят Н2О (200 мл), подкисляют до рН 2 с помощью 1Н НС1 и экстрагируют ΕΐОАс (3 х 300 мл). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄, фильтруют, концентрируют и сушат под вакуумом, получая 4,26 г кислоты с выходом 98%.

Стадия 7. К раствору кислоты (2,20 г, 2,48 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0 °С добавляют ТΕА (0,38 мл, 2,73 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Изобутилхлорформиат (0,36 мл, 2,75 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при 0°С. Добавляют раствор в эфире диазометана (5 мл, 5 ммоль) и реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в ΕΐОАс (400 мл). Слой ΕΐОАс промывают насыщенным NаНСО₃ (150 мл), Н₂О (150 мл), солевым раствором (150 мл), сушат №ь8О₄ и концентрируют до получения 2,22 г неочищенного продукта диазокетона. ЖХ/МС (М + 1): 911,33.

Стадия 8. Диазокетон (2,22 г, 2,44 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл) и охлаждают до 0°С, после чего водный НВг (1,38 мл, 48%, 12,2 ммоль) добавляют по каплям и реакцию перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разводят ΕΐОАс (400 мл) и промывают NаНСО₃. Водный слой экстрагируют ΕΐОАс (150 мл). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄, фильтруют, концентрируют и сушат под вакуумом, получая 2,36 г α-бромкетона. ЖХ/МС (М + 1): 965,01.

Стадия 9. Смесь α-бромкетона (2,36 г, 2,44 ммоль) и изопропил-тиомочевины (580 мг; 4,91 моль) в 2-пропаноле (25 мл), нагревают до 75°С и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют. Остаток растворяют в ΕΐОАс (300 мл) и промывают №1НСО₃ (350 мл). Водный слой экстрагируют ΕΐОАс (200 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (200 мл), сушат №ь8О₄ и концентрируют до получения 2,64 г продукта сложного эфира. ЖХ/МС (М + 1): 983,31.

Стадия 10. Сложный эфир (2,64 г, 2,68 ммоль) растворяют в 6Π₃6Ν (18 мл) и охлаждают до 0°С.

- 95 018098

Йодотриметилсилан (1,95 мл, 13,7 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 35 мин. Добавляют 2,6-лутидин (4 мл) и МеОН (4 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 1,78 г соединения 151. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,38 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 7,60 (ά, I = 9,3

17Н), 1,38 (ά, I = 6,6 Гц, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 40,5; ЖХ/МС (М+1): 955,43.

Пример 152. Получение соединения 152.

С1

о

Стадия 1. Промежуточный продукт XI (17,42 г, 28,30 ммоль) растворяют в ТГФ (136 мл) и охлаждают до 0°С. К раствору добавляют Ν-метилморфолин (4,7 мл, 42,7 ммоль). Через 10 мин выдерживания при 0°С добавляют по каплям и-бутилхлорформиат (4,05 мл, 30,96 ммоль). Через дополнительный 1 ч этиловый эфир (1-амино-2-винилциклопропил)-(2,6-дифторбензил)фосфиновой кислоты (описанный в Примере 58, 8,94 г, 29,70 ммоль) медленно добавляют в виде раствора в ТГФ (20 мл). Суспензию нагревают до КТ и через 2 ч ее распределяют между Н₂О (400 мл) и этилацетатом (200 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл х 2) и объединенные органические слои промывают НС1 (1Н, 225 мл) и Н₂О (200 мл). Кислотный промывной раствор и водный промывной раствор объединяют и снова экстрагируют этилацетатом (175 мл х 2, 100 мл х 2). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (400 мл), сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме, получая 25,06 г диенового продукта с выходом по неочищенному продукту 98,5%. ЖХ/МС (М + 1): 898,06.

Стадия 2. Неочищенный диеновый продукт (12,91 г, 14,36 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (1440 мл) и раствор дегазируют в течение 30 мин. Раствор нагревают до 40°С и добавляют катализатор Грабба О1 (2,95 г, 3,59 ммоль). Реакцию нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч, после чего добавляют трис-гидроксиметилфосфин (22,3 г, 18,0 ммоль), ΤЕΑ (50 мл, 35,9 ммоль) и Н₂О (400 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и разделяют два слоя. Органический слой промывают Н₂О (400 мл) и солевой раствор (300 мл), сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 8,30 г продукта макроциклического олефина с выходом 66%. ЖХ/МС (М + 1): 870,09.

Стадия 3. Макроциклический олефин (7,34 г, 8,42 ммоль) растворяют в этилацетате (105 мл) и добавляют родий на оксиде алюминия (5 мас.%, 2,945 г, 0,40 мас.%). В системе откачивают воздух и пропускают через нее Н₂ (1 атм., 3х). К системе через 3 ч добавляют еще родий на оксиде алюминия (5 мас.%, 842 мг, 0,10 мас.%) и из нее откачивают воздух и пропускают Н₂ (1 атм., 3х). После дополнительного 1 ч суспензию фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6,49 г восстановленного макроцикла с выходом по неочищенному продукту 88%. ЖХ/МС (М + 1): 872,04.

Стадия 4. Макроцикл брозилата (6,49 г, 7,67 ммоль) растворяют в Ν-метилпирролидиноне (25,0 мл) и добавляют 8-хлор-2-(2-изопропиламино-тиазол-4-ил)-7-метокси-хинолин-4-ол (2,564 г, 7,33 ммоль), а затем С8₂СО₃ (4,40 г, 13,50 ммоль). Смесь нагревают до 65°С в течение 6 ч, затем разводят этилацетатом (200 мл) и промывают Ь1С1 (5%, 250 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл х 2) и объединенные органические слои промывают солевым раствором (150 мл), сушат над №₂8О₄/М§8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетатметанол) с получением 4,39 г продукта аминотиазола с выходом 58%. ЖХ/МС (М + 1): 985,28.

Стадия 5. Сложный эфир фосфината (23,7 г, 24,05 ммоль) растворяют в ΠΗ^Ν (240 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (17,4 мл, 122,3 ммоль) быстро добавляют по каплям с последующим добавлением через 10 мин 2,6-лутидина (17,0 мл, 146,4 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч, затем снова охлаждают до 0°С и добавляют 2,6-лутидин (11,1 мл, 95,6 ммоль), а затем МеОН (24 мл). Раствор концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 12,68 г соединения 152 с выходом 55%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии

957,35.

- 96 018098

Пример 153. Получение соединения 153.

Брозилат, полученный в примере 147 (603,2 мг, 0,70 ммоль), и метиловый эфир 8-бром-4-гидрокси7-метокси-хинолин-2-карбоновой кислоты (263,4 мг, 0,84 ммоль) растворяют в NМΡ (7,0 мл) и добавляют Сз₂СО₃ (251,5 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ и выливают в Н₂О (175 мл)/солевой раствор (25 мл) и экстрагируют Е1ОАс (3 х 100 мл). Органический слой промывают 2% Ь1С1 (125 мл), ΝαΙ 1СО₃ (150 мл), солевым раствором (100 мл), сушат Ш₂5О₄, фильтруют и концентрируют до получения 655 мг неочищенного продукта. ЖХ/МС (М+1): 934,94.

К раствору полученного выше продукта (655 мг, 0,70 ммоль) в СН₂С1₂ (3,6 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (3,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Неочищенную соль НС1 продукта растворяют в СН₃СN (7 мл)/насыщенным Ш₂СХ)₃ (7 мл) и добавляют раствор циклопентилхлорформиата в ТГФ. Реакция завершается в течение 20 мин. Органический раствор декантируют с Ш₂СХ)₃, который осаждается, и концентрируют в вакууме после промывания твердого вещества ^^Ν и СН₂С1₂. Твердый Ш₂СХ)₃ растворяют в Н₂О (75 мл) и экстрагируют СН₂С1₂ (2 х75 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (75 мл), сушат Ш₂5О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 473 мг циклопентилкарбамата с выходом 71%. ЖХ/МС (М+1): 945,10.

Полученный ранее сложный метиловый эфир (473 мг, 0,5 ммоль) растворяют в ТГФ (1,6 мл)/Н2О (1,7 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют ЫОН (60,4 мг, 2,52 ммоль) в Н₂О (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин и добавляют дополнительный Να()Ι I (200 мг, 5,0 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь разводят Н₂О (20 мл), подкисляют до рН 1 с помощью 1Н НС1 и экстрагируют Е1ОАс (3 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат Ш₂5О₄, фильтруют, концентрируют и сушат под вакуумом с получением кислоты.

К раствору кислоты (466 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют ТЕА (77 мкл, 0,55 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Изобутилхлорформиат (72 мкл, 0,55 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Добавляют раствор в эфире диазометана (2,70 мл, 1,08 ммоль) и реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в Е1ОАс (75 мл). Слой Е1ОАс промывают насыщенным №НСО₃ (60 мл), Н₂О (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат Ш₂5О₄ и концентрируют с получением неочищенного продукта.

Неочищенный диазокетон (478 мг, 0,5 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°С, НВг (0,29 мл, 2,52 ммоль) добавляют по каплям и реакцию перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь разводят Е1ОАс (200 мл) и промывают №НСО₃ (75 мл). Водный слой экстрагируют Е1ОАс (20 мл). Объединенные органические слои сушат Ш₂5О₄, фильтруют, концентрируют и сушат под вакуумом с получением 403,4 мг бромкетона. ЖХ/МС (М+1): 1008,91.

Смесь бромкетона (403,4 мг, 0,4 ммоль) и изопропил-тиомочевины (94,4 мг, 0,8 моль) в 2-пропаноле (25 мл) нагревают до 75°С и перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют. Остаток растворяют в СН₂С1₂ (150 мл) и промывают №НСО₃ (30 мл). Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (150 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (50 мл), сушат Ш₂5О₄ и концентрируют до получения 424,1 мг требуемого продукта. ЖХ/МС (М+1): 1029,17.

Полученный ранее сложный эфир (424,1 мг, 0,41 ммоль) растворяют в СН₃СN (4,1 мл) и охлаждают до 0°С. Йодотриметилсилан (0,3 мл, 2,07 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 20 мин и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ с получением 232,1 мг соединения 153 с выходом 46%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,43 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,33 (з, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 7,60 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,35-7,21 (т, 1Н), 6,95 (άά, I = 7,8, 7,5 Гц, 2Н) 5,88 (з, 1Н), 5,84-5,71 (т, 1Н), 5,34 (άά, I = 9,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,77 (άά, I = 8,4, 7,5 Гц, 1Н), 4,24-4,01

МГц, СП₃ОЭ: δ 40,9; ЖХ/МС (М+): 1001,20.

Пример 154. Получение соединения 154.

- 97 018098

Смесь соединения 153 (221,3 мг, 0,22 ммоль), ацетата натрия (274,1 мг, 3,34 ммоль) и птозилгидразина (310,7 мг, 1,67 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) и Н₂О (0,2 мл) нагревают до 95°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и обрабатывают 4Н НС1 (0,8 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 101 мг соединения 154 с выходом 47%. Данные ‘Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 8,40 (д, Ч = 9,3 Гц, 1Н), 8,29 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,63 (д, Ч = 9,6 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (т, 1Н), 6,96 (ΐ, Ч = 7,8 Гц, 2Н), 5,86 (Ь8, 1Н), 4,83-4,70 (т, 1Н), 4,31-4,00 (т, 5Н), 4,17 (8, 3Н), 3,57-3,47 (т, 1Н), 3,47-3,33 т, 1Н), 2,90-2,78 (т, 1Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,06-1,92 (т, 1Н), 1,90-1,69 (т, 2Н), 1,69-1,12 (т, 22Н), 1,37 (д, Ч = 6,6 Гц, 6Н); данные ³¹Р ЯМР-спекгроскопии (121,4 МГц, СО₃ОО): δ 42,2.

Пример 155. Получение соединения 155.

Раствор макроциклического фосфината (полученного в примере 147) (212,6 мг, 0,25 ммоль) и 2-(2изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метокси-8-метил-хинолин-4-ола (82,0 мг, 0,25 ммоль) в NМР (3 мл) обрабатывают С8₂СО₃ (81,3 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение ночи и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят 5% ПС1 (10 мл) и экстрагируют Е!ОАс (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией с получением 166,1 мг требуемого продукта с выходом 70%. К раствору полученного выше соединения (1,383 г, 1,45 ммоль) в СН₂С1₂ (7,5 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (7,5 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, концентрируют, сушат под вакуумом в течение 20 мин и затем растворяют в СН₃СN (15 мл). Добавляют насыщенный NаНСО₃ в Н₂О (15 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют свежеприготовленный циклопентилхлорформиат (7,7 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакция завершается в течение 1 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток разводят Е!ОАс. Смесь доводят до рН 2 с помощью 1Н НС1 и разделяют два слоя. Органические слои промывают солевым раствором, сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Получают циклопентаноилкарбамат (1,21 г) в виде неочищенного продукта.

К раствору циклопентаилкарбамата (194,9 мг, 0,20 ммоль) в СН₃СN (2 мл) при 0°С добавляют 5 эквивалентов йодотриметилсилана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 35 мин. Добавляют 2,6-лутидин (0,4 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют МеОН (0,4 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Смесь концентрируют и неочищенную кислоту очищают с помощью ВЭЖХ, получая

97,4 мг кислоты 155 с выходом 51%. ЖХ/МС = 935,40 (М⁺+1).

Пример 156. Получение соединения 156.

К раствору 155 (46,8 мг, 0,05 ммоль) в ЭМЕ (0,5 мл)/Н₂О (0,05 мл) добавляют п-тозилгидразид (69,7 мг, 0,80 ммоль) и ШОАс (61,8 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 2,5 ч и охлаждают до КТ. Добавляют несколько капель 3Н НС1, чтобы подвести рН 2. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 20,6 мг кислоты 156 с выходом 44%. ЖХ/МС = 937,33 (М⁺+1).

Пример 157. Получение соединения 157.

Кислоту XI (3,09 г, 5,03 ммоль) и NММ (0,78 мл, 7,06 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл) и охлаждают до 0°С. Изобутилхлорформиат (0,69 мл, 5,3 ммоль) добавляют по каплям и перемешивают при 0°С в течение 1 ч.

Медленно добавляют этиловый эфир (1-амино-2-винилциклопропил)-(2,3,6-трифторбензил)фосфиновой кислоты (полученный, как описано в примере 68, с использованием ЭМ8) (1,75 г, 5,48 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию разводят Е!ОАс и промывают 1Н НС1, насыщенным №11С'(')₃/солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают ком

- 98 018098 биэкспресс-хроматографией, получая 2,7 г диенового соединения с выходом 59%.

Диеновое соединение (2,7 г, 2,94 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (300 мл) и дегазируют Ν₂ в течение 20 мин. Добавляют О1 Грабба (970 мг, 1,18 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 45°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (9 г) с последующим добавлением ТЕА (20 мл) и Н₂О (40 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,01 г макроциклического соединения с выходом 77%.

Раствор макроциклического соединения (2,0 г, 2,25 ммоль) и 8-хлор-2-(2-изопропиламинотиазол-4ил)-7-метоксихинолин-4-ола (786 мг, 2,25 ммоль) в ХМР (11 мл) обрабатывают Сз₂СО₃ (880 мг, 2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 1 ч. Добавляют дополнительный Сз₂СО₃ (1,13 г, 3,47 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Температуру снижают до 40°С в течение ночи и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают 5% Ь1С1 (3 х) и солевым раствором. Органический слой сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт непосредственно используют в реакции следующей стадии.

Остаток (2,07 г, 2,07 ммоль) десольватируют в СН₃СХ (20 мл) при 0°С. К данной смеси добавляют йодотриметилсилан (1,48 мл, 10,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин. Добавляют 2,6-лутидин (1,44 мл, 12,46 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют МеОН и перемешивают в течение 30 мин. Смесь концентрируют и перерастворяют в минимальном объеме МеОН и делят на две порции. Одну порцию очищают с помощью ВЭЖХ, получая 404 мг соединения 157. ЖХ/МС = 973 (М⁺+1).

Пример 157Х. Получение соединения 15 7Х.

о

Соединение 157 восстанавливают, получая соединение 157Х, как описано для примера 156. ЖХ/МС = 975 (М⁺+1).

Пример 158. Получение соединения 158.

С1

К раствору сложного эфира (1-бензилоксикарбониламино-2-винил-циклопропил)-(3-хлор-2,6дифторбензил)фосфиновой кислоты (полученной в примере 65) (8 г, 17,1 ммоль) в ТФА (46 мл, 614 ммоль) при 0°С добавляют 1)М8 (12,1 мл, 164,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 4Н НС1 температуры льда (500 мл) и экстрагируют 1/1 1РгОН/гептаном (500 мл). Органические слои промывают 4Н НС1 (5 х 500 мл). Объединенные водные слои подводят до рН 10 в холодной бане. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (5 х 500 мл). Органические слои промывают солевым раствором, сушат Ха₂8О₄ и концентрируют до получения 4,1 г амина с выходом 66%.

Кислоту из промежуточного продукта (8,4 г, 13,86 ммоль) и полученный выше амин (3,9 г, 11,55 ммоль) растворяют в ДМФ (100 мл). Добавляют НАТИ (10,97 г, 28,88 ммоль) и ХММ (5,9 г, 57,75 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают 20% Ь1С1 (2 х 500 мл). Органический слой промывают водным ХН₄С1 (500 мл), сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 8,2 г трипептида. Данные ¹Н ЯМР-

1,25 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБС1₃): δ 45,110, 44,254, диастереомеры.

Трипептид (5,0 г, 5,43 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (600 мл) и дегазируют с помощью Ν₂ в течение мин. Добавляют О1 Грабба (1,34 г, 1,63 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 45°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (9,9 г, 80,1 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин. Добавляют ТЕА (16,5 г, 162,9 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин с последующим добавлением Н2О (60 мл). Реакцион

- 99 018098 ную смесь нагревают до 50°С в течение 4 ч и затем до КТ в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Να₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,1 г циклизованного соединения. Данные ¹Н

ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СООО₃): δ 7,87 (ш, 4Н), 7,40 (ш, 1Н), 7,03 (ш, 1Н), 6,75 (ш, 1Н), 5,78 (ш, 1Н), 5,60 (ш, 1Н), 5,40 (ш, 1Н), 5,1 1 (ш, 1Н), 4,90 (ш, 1Н), 4,37 (ш, ЗН), 3,83 (ш, 2Н), 3,75 (ш, 2Н), 3,51 (ш, 1Н) 3,22 (ш, 2Н), 2,24 (ш, ЗН), 2,04 (ш, 4Н), 1,80 (ш, 2Н), 1,63 (ш, 1Н), 1,51 (ш, 2Н), 1,42 (ш, 9Н), 1,25 (ш, ЗН), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СООО₃): δ 45,978, 45,613 диастереомеры.

Раствор циклического фосфината (2,1 г, 2,35 ммоль) и 8-хлор-2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7метоксихинолин-4-ола (820 мг, 2,35 ммоль) в NМΡ (50 мл) обрабатывают Сз₂СО₃ (1,53 г, 4,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 6 ч и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают Н₂О. Водный слой подводят до рН 4 с помощью 1Н НС1 и экстрагируют 10% МеОН/ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические слои концентрируют. Неочищенный материал растворяют в СН₂С1₂ (1 л), сушат Να₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт сушат в вакууме и переносят в реакцию следующей стадии.

К раствору полученного выше неочищенного продукта (1,5 г, 1,5 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч, концентрируют, сушат под вакуумом в течение 20 мин и затем растворяют в ϋ^ϋΝ (20 мл). Добавляют Να₂ϋΟ₃ (1,5 г, 18 ммоль) в Н₂О (30 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор в ТГФ свежеприготовленного циклопентилхлорформиата (1,11 г, 7,5 ммоль). Реакция завершается в течение 1 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток разводят ЕЮАс. Смесь подводят до рН 2 с помощью 1Н НС1 и разделяют два слоя. Органические слои промывают солевым раствором, сушат Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт сушат под вакуумом в течение ночи и растворяют в СΗ₃СN (3 мл)/СН₂С1₂ (1 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют йодотриметилсилан (1,1 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (1 мл) и МеОН (1 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 560 мг продукта 158. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО3ОО): δ 8,91 (δ, 1Н), 8,36 (б, I =9,0 Гц, 2Н), 8,30 (δ, 1Н), 7,85 (δ, 1Н), 7,65 (б, I =9,6 Гц, 2Н), 7,39 (ш, 1Н), 7,00 (ΐ, I =9,0 Гц, 1Н), 5,85 (δ, 1Н), 5,77 (ш, 1Н), 5,33 (ш, 1Н), 4,78 (ш, 1Н), 4,38 (ш, 1Н), 4,22 (ш, 2Н), 4,07 (δ, ЗН), 3,75 (ш, 1Н), 3,38 (ш, 2Н), 2,85 (ш, 1Н), 2,57 (ш, 1Н) 1,98-1,37 (ш, 21Н), 1,33 (ш, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 40,231; ЖХ/МС = 989 (М⁺+1).

Пример 159. Получение соединения 159.

К раствору соединения 158 (771 мг, 0,79 ммоль) в ЭМЕ (5 мл)/Н₂О (0,4 мл) добавляют птозилгидразид (737 мг, 3,96 ммоль) и №ОАс (650 мг, 7,93 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 1,5 ч и охлаждают до КТ. Добавляют несколько капель ЗН НС1 для подведения рН 2. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 587 мг кислоты 159 с выходом 76%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОзОЭ): δ 8,89 (δ, 1Н), 8,39 (б, Д =9,5 Гц, 2Н), 8,25 (δ, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,60 (б, Д =9,5 Гц, 2Н), 7,40 (ш, 1Н), 7,01 (ш, 1Н), 5,84 (δ, 1Н), 4,75 (ш, 1Н), 4,38 (ш, 1Н), 4,22 (ш, 2Н), 4,07 (8, ЗН), 3,75 (ш, 1Н), 3,38 (ш, 2Н), 2,83 (ш, 1Н), 2,58 (ш, 1Н), 2,31 (ш, 1Н) 1,82 (ш, 1Н), 1,58 (ш, 23Н), 1,35 (ш, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)_;О|)): δ 41,136; ЖХ/МС = 991 (М⁺+1).

Пример 160. Получение соединения 160.

Стадия 1. Раствор Ν-ВосЛ-серина (10,26 г, 50 ммоль) в ДМСО (200 мл) обрабатывают ΝαΙΙ (4 г, 100 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и добавляют 5-бром 1-пентен (6 мл, 50 ммоль). Добавляют дополнительный ΝαΙΙ (4 г, 100 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс (200 мл) и медленно гасят Н₂О. Добавляют ЕЮАс (200 мл) и добавляют 1Н НС1 для подведения рН 2. Разделяют два слоя. Органический слой промывают Н₂О и солевым раствором, сушат Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают 0,1Н ΝαΟΙ I (200 мл) и экстрагируют гексаном (2 х 200 мл). Водный слой подводят до рН 2 с помощью 1Н НС1 и экстрагируют ЕЮАс (2 х 200

- 100 018098 мл). Органический слой сушат №ь8О₄ и концентрируют до получения 8 г кислоты. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 5,7 (т, 1Н), 5,36 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 5,11 (8, 1Н), 4,92 (т, 2Н), 4,41 (ф 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,82 (бб, 1 = 9,9, 21,6 Гц, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,34 (т, 3Н), 2,21 (т, 1Н), 1,95 (т, 3Н), 1,52 (б1, 1 = 7,8, 14,4 Гц, 2Н), 1,34 (8, 9Н), ЖХ/МС = 369,9 (М⁺+1), 392,0 (М+Ыа).

Стадия 2. Промежуточный продукт IX (6,0 г, 12,9 ммоль) обрабатывают 4Н НС1/1,4-диоксаном (32 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и сушат под вакуумом в течение 20 мин. Добавляют неочищенный продукт соль НС1 амина, растворяют в ДМФ (70 мл) и кислоту (7,1 г,

25.8 ммоль). Добавляют НАТИ (12 г, 32,25 ммоль) и ЯММ (6,6 г, 64,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс (300 мл), промывают 1Н НС1 (200 мл), насыщенным NаΗСΟ₃, солевым раствором, сушат №ь8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 7,5 г дипептида. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 7,76 (т, 4Н), 5,81 (т, 2Н), 5,35 (т, 1Н), 5,19 (т, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,73 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,68 (т, 3Н), 3,63 (т, 1Н), 3,43 (т, 3Н), 2,41 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,67 (т, 2Н), 1,48 (т, 9Н).

К раствору дипептида (7,1 г, 11,5 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (29 мл,

11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и концентрируют в вакууме в течение 20 мин. Циклопентанол (4,9 г, 57,5 ммоль) растворяют в ТГФ (70 мл) и добавляют фосген (9,7 г,

97.8 ммоль) в толуоле. Реакцию перемешивают в течение 1,5 ч и концентрируют до получения половинного объема с целью удаления фосгена. Неочищенную соль НС1 амина растворяют в ЕЮАс (200 мл). Добавляют №ьСО₃ (17,1 г, 138 ммоль) в Н₂О (100 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор в ТГФ свежеприготовленного циклопентилхлорформиата. Реакция завершается в течение 1,5 ч. Разделяют два слоя. Органические слои промывают солевым раствором, сушат №ь8О₊ фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 3,9 г продукта. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОС1₃): δ 7,76 (т, 4Н), 5,81 (т, 2Н), 5,35 (т, 1Н), 5,19 (т, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,73 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,68 (т, 3Н), 3,63 (т, 1Н), 3,43 (т, 3Н), 2,41 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,67-1,31 (т, 10Н).

Полученный ранее сложный эфир (3,9 г, 6,2 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл), Н₂О (30 мл) и МеОН (10 мл) и добавляют ЫОН (1,3 г, 31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и разводят ЕЮАс.

Реакционную смесь подкисляют до рН 2 с помощью 1Н НС1 и разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат №ь8О₊ концентрируют и сушат под вакуумом с получением кислоты. Неочищенную кислоту и амин (см. Пример 147, стадия 1) (2,1 г, 6,8 ммоль) растворяют в ДМФ (50 мл). Добавляют НАТИ (5,9 г, 15,5 ммоль) и ЯММ (3,1 г, 31 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают 1Н НС1, насыщенным NаΗСΟ₃/солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 3,7 г требуемого диенового соединения. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СОС13): δ 7,76 (т, 4Н), 7,19 (т, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 5,95-5,62 (т, 3Н), 5,49-5,20 (т, 3Н), 5,19 (т, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,73 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,19-3,82 (т, 3Н), 3,79-3,21 (т, 7Н), 2,41 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,83-1,31 (т, 12Н), 1,09 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС13): δ 45,168, 43,313 диастереомеры.

Диен (3,7 г, 4,3 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (400 мл) и дегазируют с помощью Ν₂ в течение 30 мин. Добавляют С1 Грабба (1,1 г, 1,3 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 45°С в течение 3 ч и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (8,0 г, 64,5 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (13,1 г, 1,29 ммоль) и Н₂О (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат №ь8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 1,7 г циклизованного соединения. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СИСЕ): δ 7,76 (т, 4Н), 7,19 (т, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 5,81 (т, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 5,19 (т, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 4,73 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,19-3,82 (т, 3Н), 3,79-3,21 (т, 7Н), 2,41 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,83-1,31 (т, 12Н), 1,09 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): δ 45,768, 41,813 диастереомеры.

Раствор циклизованного соединения (1,7 г, 1,9 ммоль) и 8-хлор-2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)7-метокси-хинолин-4-ола (0,62 г, 1,8 ммоль) в ЯМР (40 мл) обрабатывают С8₂СО₃ ( 1,3 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 6 ч и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают Н₂О. Водный слой подводят до рН 4 и экстрагируют 5% МеОН/ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄ и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 1,6 г продукта.

Полученный ранее сложный эфир (1,6 г, 1,6 ммоль) растворяют в ΟΗ₃ΟΝ (3 мл) и охлаждают до 0°С. Иодотриметилсилан (1,6 г, 8,1 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 0,5 ч. Реакцию охлаждают до 0°С и добавляют 2,6-лутидин (1 мл). Добавляют МеОН (1 мл) и концентрируют реакционную смесь. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ,

- 101 018098 получая 600 мг кислоты, которую восстанавливают п-тозилгидразидом (758 мг, 4,1 ммоль) и ХаОАс (672 мг, 8,2 ммоль), получая соединение 160 (390 мг), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОО): δ 8,32 (б, I =9,6 Гц, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 7,65 (б, I =9,3 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,92 (!, б =6,9 Гц, 2Н), 5,86 (з, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,48 (т,2Н), 4,21 (т, 1Н), 4,18 (з, 3Н), 4,07 (т, 1Н), 3,75 (т, 6Н), 3,53 (т, 2Н), 2,83 (т, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 1,87 (т, 3Н), 1,68-1,36 (т, 17Н), 1,36 (т, 6Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОО): δ 42,637. ЖХ/МС = 959 (М⁺+1).

Пример 161. Получение соединения 161.

Стадия 1. Амин 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-она, соль НС1 (1,0 г, 6,7 ммоль) и кислоту (см. пример 160, стадия 1 ) (2,73 г, 10 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (60 мл)/ДМФ (7 мл). Добавляют НАТО (7,64 г, 20,1 ммоль) и ХММ (2,94 мл, 26,80 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакцию разводят СН₂С1₂ и промывают 5% Ь1С1 (2 х). Органический слой промывают насыщенным ХаНСО₃, сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, а затем ВЭЖХ, получая 725 мг соединения с выходом 29%.

Стадия 2. К раствору продукта желтого цвета, полученного на стадии 1 (725 мг, 1,97 ммоль), и амина, полученного в примере 58 (1,0 г, 3,30 ммоль), в толуоле (5 мл) добавляют раствор гексаноата натрия (327 мг, 1,97 ммоль) в Н₂О (15 мл). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 60 ч. Реакционную смесь разводят Е!ОАс, промывают насыщенным ХН₄С1 (2 х), насыщенным ХаНСО₃ (2 х) и солевым раствором. Органический слой сушат Ха₂8О₄, концентрируют и сушат под вакуумом, получая 520 мг спирта с виде неочищенного продукта. Спирт (520 мг, 0,78 ммоль) и ОАВСО (279 мг, 2,48 ммоль) растворяют в толуоле (4 мл). Добавляют по каплям раствор в толуоле (4 мл) брозилхлорида (635 мг, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакцию разводят Е!ОАс и гасят насыщенным ХаНСО₃. Разделяют два слоя и органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Ха28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 621 мг брозилата с выходом 90%. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): δ 47,0, 44,5, 42,8, 41,6. ЖХ/МС = 890,4 (М⁺+1).

Стадия 3. Брозилат (620 мг, 0,70 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (70 мл) и дегазируют с помощью Х₂ в течение 20 мин. Добавляют О1 Грабба (144 мг, 0,18 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 5,5 ч и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (1,09 г) с последующим добавлением ТЕА (2,44 мл) и Н₂О (10 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 6 ч и затем до КТ в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1 и солевым раствором, сушат Ха28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 504 мг олефина с выходом 84%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВС13): δ ³¹Р (121,4 МГц, СВС13): δ.

Стадия 4. Раствор олефинового соединения (504 мг, 0,59 ммоль) и 2-(2-изопропиламино-тиазол-4ил)-7-метокси-хинолин-4-ола (185 мг, 0,59 ммоль) в ХМР (5,9 мл) обрабатывают Сз₂СО₃ (191 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 63°С в течение 7 ч и затем охлаждают до КТ в течение ночи. Реакцию разводят Е!ОАс и промывают ХаНСО₃. Органический слой промывают 5% Ь1С1 и солевым раствором, сушат Ха₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт (551 мг) используют непосредственно для реакции следующей стадии. К раствору полученного ранее неочищенного продукта (551 мг, 0,59 ммоль) в СН₃СХ (5,9 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,42 мл, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 30 мин и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,69 мл, 5,87 ммоль) с последующим добавлением МеОН (3 мл) и нагревают до КТ. Смесь концентрируют, сушат под вакуумом и затем растворяют в СН₃СХ (3 мл). Добавляют насыщенный Ха₂СО₃ в Н₂О (3 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор в ТГФ свежеприготовленного циклопентилхлорформиата (4,11 ммоль). Реакция завершается в течение 1 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток обрабатывают и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 180 мг соединения 161. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,27 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,2 (з, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,32 (бб, I = 2,4, 9,3 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,94 (!, б = 7,5 Гц, 2Н), 5,84 (з, 1Н), 5,67 (бб, I = 8,4, 9,9 Гц, 1Н), 5,45 (!, I = 9,9 Гц, 1Н), 4,77 (!, I = 8,1 Гц, 1Н), 4,69 (б, I = 12 Гц, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,17 (т, 3Н), 4,03 (з, 3Н), 3,26-3,73 (Ьгт, 7Н), 2,81 (бб, I = 7,8, 14,1 Гц, 1Н), 2,5-2,7 (Ьгт, 2Н), 2,38 (т, 1Н), 2,2 (т, 1Н), 1,4-1,7 (Ьгт, 10Н), 1,36 (б, I = 15,6 Гц), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 40,9, ЖХ/МС = 925,5 (М⁺+1).

Пример 162. Получение соединения 162.

- 102 018098

К раствору соединения 161 (103 мг, 0,11 ммоль) в ЭМЕ (18 мл)/Н₂О (1,8 мл) добавляют птозилгидразид (156 мг, 0,84 ммоль) и ЫаОАс (138 мг, 1,68 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 3 ч и охлаждают до КТ. Смесь концентрируют, растворяют в СН₂С1₂, и промывают Н₂О. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2 х). Органический слой сушат Ыа₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 74 мг кислоты 162 с выходом 71%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,25 (ά, I = 9 Гц, 1Н), 8,19 (з, 1Н), 7,74 (ά, I = 3,6 Гц, 2Н), 7,34 (άά, I = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 7,26 (ςά, I = 2,1, 8,7 Гц, 1Н), 6,95 (ΐ, I = 7,8 Гц, 2Н), 5,84 (з, 1Н), 4,7 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 4,61 (Ьгз, 2Н), 4,52 (άά, I = 3,0, 3,6 Гц3 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,03 (з, 3Н), 3,67 (т, 3Н), 3,45 (т, 1Н), 3,33 (т, 2Н), 2,82 (άά, I = 7,8, 14,4 Гц, 1Н), 2,53 (άάά, I = 3,9, 8,7, 13,5 Гц, 1Н), 1,4-2,0 (Ьгт, 19Н), 1,34 (ά, I = 6,3 Гц), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 42,9 ЖХ/МС = 927,6 (М⁺+1).

Пример 163. Получение соединения 163.

Раствор 2-аллилоксиэтанола (20 г, 196 ммоль) в пиридине (3,48 мл, 43 ммоль) добавляют к РВг₃ (7,45 мл, 78,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Осадок белого цвета фильтруют. Органический слой разводят эфиром, промывают насыщенным ЫаНСО₃ и солевым раствором, сушат Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 6,3 г 3-(2-бромэтокси)пропена с выходом 85%. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 5,85 (т, 1Н), 5,19-5,38 (т, 2Н), 4,15 (ά, 2Н), 3,78 (άά, 2Н), 3,48 (άά, 2Н). ЖХ/МС = 165 (М⁺+1), 187 (М⁺+Ыа).

Раствор Ы-Вос-1-серина (7 г, 34 ммоль) в ДМСО (100 мл) обрабатывают 60% ЫаН (1,36 г, 34 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и добавляют соединение 3-(2-бромэтокси)пропен (5,6 г, 34 ммоль). Добавляют дополнительный ЫаН (1,36 г, 34 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию охлаждают до 0°С, разводят ЕЮАс и медленно гасят 1Н НС1 до рН 4. Разделяют два слоя. Органический слой промывают Н₂О и солевым раствором, сушат Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают 0,3 Н ЫаОН и дважды экстрагируют гексаном. Водный слой подводят до рН 4 с помощью 1Н НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат Ыа₂8О₄ и концентрируют до получения 3,75 г кислоты. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 5,90 (т, 1Н), 5,19-5,38 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 4,15 (άά, 2Н), 3,98 (άά, 2Н), 3,60 (ά, 2Н), 3,70 (ά, 2Н). ЖХ/МС = 289,9 (М⁺+1).

К раствору промежуточного продукта XI (4 г, 5,45 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4диоксане (32 мл, 129 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч, концентрируют, сушат под вакуумом в течение 20 мин, получая соль НС1 амина. Полученную в результате соль НС1 амина, полученного ранее (2,4 г, 8,42 ммоль), растворяют в ДМФ (30 мл). Добавляют НАТи (5 г, 13,1 ммоль) и ЫММ (2,8 мл, 26 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией с получением 3,65 г трипептида с выходом 75%. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СЭС13): δ 7,80 (т, 4Н), 7,18 (т, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 5,98 (т, 2 Н), 5,42-5,02 (т, 5Н), 4,78 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,20-3,31 (т, 12Н), 2,82 (з, 2Н), 2,58-2,21 (т, 2Н), 1,80 (т, 1Н), 1,42 (з, 9Н), 1,38-1,08 (т, 5Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС13): δ 44,89, 44,82, ЖХ/МС = 905,80 (М⁺+1), 928,13 (М⁺+Ыа).

К раствору трипептида (3,65 г, 4 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (20 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч, концентрируют, сушат под вакуумом в течение 20 мин и затем растворяют в ЕЮАс (50 мл). Добавляют Ыа₂СО₃ (5,9 г, 48 ммоль) в Н₂О (25 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор в ТГФ свежеприготовленного циклопентилхлорформиата (2,93 г, 19,73 ммоль). Реакция завершается в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток разводят ЕЮАс. Смесь доводят до рН 2 с помощью 1Н НС1 и разделяют два слоя. Органические слои промывают солевым раствором, сушат Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Получают циклопентилкарбамат (3,5 г), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,78 (т, 4Н), 7,18 (т, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 6,18-5,85 (т, 2Н), 5,58-4,90 (т, 5Н), 4,78 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,20-3,25 (т, 13Н), 2,81 (з, 2Н), 2,60-2,20 (т, 2н), 1,9-1,3 (т, 9н), 1,30-1,05 (т, 5Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 44,70, 42,66, ЖХ/МС = 917,93 (М⁺+1), 940,98 (М⁺+Ыа).

- 103 018098

Циклопентилкарбамат (3,26 г, 3,56 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (450 мл) и дегазируют с помощью Ν₂ в течение 30 мин. Добавляют О1 Грабба (880 мг, 1,07 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 45°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (6,7 г, 53,4 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (15 мл, 107 ммоль) и Н₂О (50 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Να₂8Θ₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 2,73 г циклического трипептида.

Раствор циклического трипептида (1,75 г, 1,97 ммоль) и промежуточный продукт X (622 мг, 1,78 ммоль) в NМР (35 мл) обрабатывают Сз₂СО₃ ( 1,24 г, 3,82 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 6 ч и затем выдерживают при КТ в течение ночи. Реакцию разводят ΕΐΘАс и промывают Н₂О. Водный слой доводят до рН 4 с помощью 1Н НС1 и экстрагируют 5% МеО11/ГЛ()Ас (2х). Объединенные органические слои сушат Nа₂8Θ₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспрессхроматографией, получая 2,0 г олефинового промежуточного продукта. К раствору олефинового промежуточного продукта (487 мг, 0,49 ммоль) в СН^ (2,5 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (0,34 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,34 мл) и МеОН (2,5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Растворитель концентрируют и неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, получая 246 мг кислоты 163. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО3ОО): δ 8,32 (ά, 1-11,4 Гц, 2Н), 7,86 (δ, 1Н), 7,67 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,96 (άά, I = 7,8, 7,8 Гц, 2Н), 5,85 (δ, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 4,47 (Ьз, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,17 (δ, 3Н), 4,03 (т, 1Н), 3,99-3,46 (т, 10Н), 3,32 (т, 3Н), 2,87 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,04- 1,25 (т, 18Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО): δ 42,463, ЖХ/МС = 975,30 (М⁺+1).

Пример 164. Получение соединения 164.

Раствор 2,17 г (9,36 ммоль) метил 2-трет-бутоксикарбониламино-3-аминопропаноата и 1,56 мл (11,19 ммоль) триэтиламина в СН₂С1₂ (20 мл) перемешивают при 0°С, пока раствор 3бутенсульфонилхлорида в СН₂С1₂ (3 мл) добавляют через канюлю. Через 30 мин смесь перемешивают при КТ в течение 14 ч и концентрируют. Вязкий остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают 0,3 М водн. НС1. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органические фракции промывают водой (х1) и солевым раствором (х1), сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией (колонка 120 г), используя гексаны и этилацетат, с получением 1,54 г (49%) сульфонамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Метил 3-(3-бутенилсульфонамидо)-2-трет-бутоксикарбониламинопропаноат (1,54 г, 4,58 ммоль) растворяют в 4Н НС1 в диоксане и раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч и концентрируют. После сушки остатка в высоком вакууме в течение 20 мин остаток и триэтиламин (1,92 мл, 13,78 ммоль) растворяют в Н₂О (23 мл) и ТГФ (23 мл) и добавляют циклопентилоксикарбонилоксисукцинамид (1,10 г,

4.83 ммоль) к раствору. Раствор перемешивают при КТ в течение 3,5 ч и концентрируют до получения половинного объема перед разбавлением Н2О (30 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (50 мл х 2) и экстракты промывают Н₂О (50 мл х 1) и насыщенным водным ΝΑΟ (50 мл х 1), сушат (Мд8О₄) и концентрируют до получения 1,52 г (95%). Сложный метиловый эфир (1,52 г, 4,36 ммоль) и ПОН (522,5 мг, 21,82 ммоль) растворяют в Н₂О (20 мл), метаноле (20 мл) и ТГФ (20 мл) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 9 ч. Раствор концентрируют для удаления ТГФ и метанола, полученный в результате концентрированный раствор разводят Н₂О (30 мл) и промывают этилацетатом (30 мл х 1). После подкисления водной фракции 6Н НС1 (5 мл) продукт экстрагируют этилацетатом (40 мл х 3). Экстракты промывают солевым раствором (40 мл х 1), сушат (Мд8О₄) и концентрируют до получения 1,30 г (89%) кислоты.

Дипептид XII (3,20 г, 4,36 ммоль) растворяют в 16,5 мл 4Н НС1 в диоксане и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Полученный в результате раствор концентрируют и сушат в вакууме. Раствор полученного в результате остатка в ДМФ (7 мл) добавляют к раствору кислоты (1,30 г, 3,89 ммоль), НАТИ (2,22 г,

5.83 ммоль) и Ν-метилморфолина (1,5 мл, 13,64 ммоль) в ДМФ (8 мл) при КТ. Через 2 ч раствор перемешивают с 5% водным раствором ЫС1 (60 мл) в течение 20 мин. и смесь далее разводят Н₂О (50 мл) перед экстракцией этилацетатом (100 мл х2). Органические экстракты промывают 1Н НС1 (100 мл х1 ), насыщенным водным NаΗСΘ₃ (100 мл х 1) и солевым раствором (100 мл х 1), сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией (колонка 120 г) с получением 1,31 г (35,5%) трипептида.

- 104 018098

Раствор трипептида (1,30 г, 1,37 ммоль) в СН₂С1₂ (260 мл) дегазируют в течение 30 мин и добавляют О1 Грабба (283 мг, 0,344 ммоль) к раствору. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч на бане при 45°С и добавляют дополнительный катализатор (112 мг, 0,137 ммоль), добавляют перед нагреванием в течение дополнительных 4 ч. К раствору добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (2,98 г, 24 ммоль), триэтиламин (6,7 мл, 48,07 ммоль) и Н₂О (55 мл). Полученную в результате смесь перемешивают на бане при 50°С в течение 3 ч. Смесь разводят Н₂О (200 мл) и насыщенным водным ΝΗ₄Ο (200 мл) и разделяют два слоя. Водную фракцию далее экстрагируют СН₂С1₂ (100 мл х 2). Органические фракции промывают Н₂О (250 мл х 1), сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией с получением 456 мг (36%) основного продукта.

Полученный продукт (456 мг, 0,495 ммоль) растворяют в NМΡ (5 мл) и к раствору добавляют 8хлор-2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-ол (173 мг, 0,495 ммоль) и С8₂СО₃ (323 мг, 0,991 ммоль).

Полученную в результате смесь перемешивают на бане при 70°С в течение 16 ч и разводят этилацетатом (25 мл) перед перемешиванием с 5% водным раствором ЫС1 (20 мл) в течение 30 мин. После разделения двух фаз водную фракцию экстрагируют этилацетатом (30 мл х1). Органические фракции промывают Н₂О (х1), сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией с использованием СН₂С1₂ и метанола с получением 259 мг продукта с рядом примесей.

Смесь неочищенного продукта (286 мг, 250 ммоль), тозилгидразида (350 мг, 1,88 ммоль) и ацетата натрия (308 мг, 3,75 ммоль) в ЭМЕ (2,5 мл) и Н₂О (0,25 мл) нагревают с обратным холодильником на бане при 95°С в течение 3 ч. Добавляют дополнительный тозилгидразид (350 мг, 1,88 ммоль) и к смеси добавляют ацетат натрия (308 мг, 3,75 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Смесь разводят Н₂О (50 мл) и насыщенным водным №НСО₃ (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (40 мл х 2). Экстракты промывают Н₂О (х1), сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают обращенно-фазовой комбиэкспресс-хроматографией (колонка 43 г), используя Н₂О и ацетонитрил с 0,05% ТФА. Объединенные фракции концентрируют для удаления ацетонитрила и продукт экстрагируют этилацетатом (х 2) и полученный в результате водный раствор разводят насыщенным водным №НСО₃, получая 135 мг продукта с рядом примесей.

Раствор неочищенного продукта (135 мг, 0,130 ммоль) и 2,6-лутидин (0,19 мл, 1,63 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления (0,18 мл, 1,27 ммоль). После перемешивания смеси при КТ в течение 2 ч добавляют метанол (2 мл) и раствор перемешивают в течение 1 ч при КТ. Раствор концентрируют и остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют и лиофилизируют, получая 74,6 мг (51 %) в виде соли ТФА. Данные ¹Н

ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,26 (ά, 1Н, I = 9,3 Гц), 8,24 (8, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,24 ^ρρΐ ςυηΐ, 1Н, I = 7,2 Гц), 6,92 (ΐ, 1Н, I = 7,5 Гц), 5,83 (Ьг, 1Н), 4,67-4,78 (т, 2Н), 4,74 (άά, 1Н), 4,40 (Ьг, 1Н), 4,21 (ά, 1Н, I = 12,0 Гц), 4,15 (8, 3Н), 3,99 (Εορΐ, 1Н, I = 6,3 Гц), 3,07-3,54 (т, 6Н), 2,89 (άά, 1Н, I =

12,9 и 6,9 Гц), 2,44-2,59 (т, 1н), 1,92-2,26 (т, 3Н), 1,15-1,81 (т, 16Н), 1,38 (ά, 6Н, I = 6,3 Гц), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): δ 40,177, данные ¹⁹Р ЯМР-спектроскопии (282 МГц, СП3ОЭ): δ -77,311 (соль СР3СООН), -114,754. ЖХ/МС = 1008 (М⁺+1).

Пример 165. Получение соединения 165.

Стадия 1. К раствору соединения VIII желтого цвета (477 мг, 1,30 ммоль) и этилового эфира (1амино-2-винилциклопропил)-(2-метоксибензил)фосфиновой кислоты (см. пример 42) (274 мг, 0,93 ммоль) в толуоле (4,5 мл) добавляют раствор 2-этилгексаноат натрия (77 мг, 0,46 ммоль) в Н₂О (4,5 мл). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 22 ч. Добавляют дополнительный 2-этилгексаноат (100 мг), перемешивают в течение 22 ч при 70°С и охлаждают до КТ. Реакционную смесь разводят ЕЮАс, промывают насыщенным ЫН₄С1 (2 х), насыщенным №НСО₃ (2 х) и солевым раствором. Органический слой сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией, получая 468 мг спирта. ЖХ/МС = 661,9 (М⁺+1), 683,9 (М⁺+№).

Стадия 2. Спирт (468 мг, 0,71 ммоль) и ЭАВСО (255 мг, 2,27 ммоль) растворяют в толуоле (3,5 мл). Добавляют по каплям раствор в толуоле (3,5 мл) брозилхлорида (580 мг, 2,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакцию разводят ЕЮАс и гасят насыщенным №НСО₃. Разделяют два слоя и органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 402 мг брозилата с выходом 49%. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃) δ 46,5, 44,1. ЖХ/МС = 881,4 (М⁺+1), 903,8 (\1^а).

Стадия 3. К раствору брозилата (402 мг, 0,46 ммоль) в СН₂С1₂ (3,4 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4

- 105 018098 диоксане (3,4 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, концентрируют, сушат под вакуумом в течение ночи и затем растворяют в ТГФ (3,4 мл). Добавляют свежеприготовленный циклопентилхлорформиат (2,33 ммоль) в ТГФ (4,6 мл). Добавляют ТЕА (0,32 мл, 2,28 ммоль) к реакционной смеси. Реакция завершается в течение 1 ч. Реакцию гасят добавлением насыщенного Ν1₄С1 и разводят ЕЮАс. Разделяют два слоя. Органические слои промывают насыщенным Ν1₄С1 и солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с получением 349 мг циклопентилкарбамата с выходом 86%. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СПС1₃) δ 46,4, 44,1. ЖХ/МС = 893,8 (М⁺+1), 915,6 (М⁺+№).

Стадия 4. Циклопентилкарбамат (349 мг, 0,39 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (28 мл) и дегазируют Ν₂ в течение 20 мин. Добавляют 01 Грабба (80 мг, 0,10 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 6,5 ч. Добавляют дополнительный 01 Грабба (40 мг) и нагревают до 60°С в течение 8 ч. Добавляют еще 01 Грабба (40 мг), перемешивают при 50°С в течение 5 ч и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (1,21 г) с последующим добавлением ТЕА (2,7 мл) и Н2О (5 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 6 ч и затем до КТ в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1 и солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 210 мг олефинового соединения с выходом 62%. Жх/МС = 865,5 (М⁺+1), 887,5 (М'+№).

Стадия 5. Раствор олефинового соединения (210 мг, 0,24 ммоль) и 2-(2-изопропиламинотиазол-4ил)-7-метоксихинолин-4-ола (77 мг, 0,24 ммоль) в NΜР (2,4 мл) обрабатывают Сз₂СО₃ (79 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 6 ч и затем охлаждают до КТ в течение ночи. Реакцию разводят ЕЮАс и промывают №11СО₃. Органический слой промывают 5% Г1С1 и солевым раствором, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт (229 мг, 0,24 ммоль) растворяют в Ο^ΟΝ (3 мл). Добавляют 2,6-лутидин при 0°С, а затем йодотриметилсилан (0,52 мл, 3,65 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 3 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют 2,6лутидин (0,2 мл) с последующим добавлением МеОН (2,5 мл) и нагревают до КТ. Смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 98 мг продукта 165 с выходом 44%. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,13 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,99 (з, 1Н), 7,55 (з, 2Н), 7,09 (т, 2Н), 7,00 (т, 1 Н), 6,73 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,67 (ί, I = 7,5 Гц, 1Н), 5,63 (з, 1Н), 5,45 (ц, I = 9 Гц, 1Н), 5,08 (ί, I = 9,9 Гц, 1Н), 4,7 (ά, I = 12 Гц, 1Н), 4,55 (ί, I = 9,3 Гц, 1Н), 4,24 (з, 1Н), 3,99 (т, 2Н), 3,89 (άά, I = 2,4, 11,7 Гц,

1Н), 3,83 (з, 3Н), 3,62 (з, 3Н), 3,29 (ί, I = 15 Гц, 1Н), 3,10 (ί, I = 15 Гц, 1Н), 2,6 (άά, I = 7,5, 14,1 Гц, 1Н), 2,6 (т, 1Н), 2,42 (άάά, I = 3,6, 9,6, 13,5 Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,64 (т, 2Н), 1,22-1,46 (Ьгт, 17Н), 1,16 (ά, I = 6,5 Гц, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 43,4 ЖХ/МС = 914,6 (М⁺+1).

Пример 166. Получение соединения 166.

К раствору соединения 165 (887 мг, 0,97 ммоль) в БМЕ (87 мл)/Н₂О (8,7 мл) добавляют птозилгидразид (1,45 г, 7,28 ммоль) и №ОАс (1,19 г, 14,57 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 4 ч и охлаждают до КТ. Смесь концентрируют, растворяют в СН₂С1₂ и промывают Н₂О. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2 х). Органический слой сушат №₂8О₄, концентрируют и сушат под вакуумом в течение 30 мин. Остаток растворяют в БМЕ (60 мл) и Н₂О (6 мл). Добавляют №ОАс (1,19 г, 14,57 ммоль) и п-тозилгидразид (1,45 г, 7,28 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 6 ч и охлаждают до КТ. Реакцию обрабатывают и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 318 мг кислоты 166 с выходом 36%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП,): δ 8,23 (ά, I = 9,6 Гц, 1Н, 8,18 (з, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 7,31 (άί, I = 1,8, 7,2 Гц, 1Н), 7,25 (άά, I = 2,1, 9,3 Гц, 1Н), 7,18 (ί, I = 7,8 Гц, 1Н), 6,92 (ά, I = 8,1 Гц, 1Н), 6,87 (ί, I = 7,5 Гц, 1Н), 5,79 (з, 1Н), 4,8 (ά, 1= 11,7 Гц, 1Н), 4,69 (ί, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,47 (з, 1Н), 4,23 (άά, I = 2,7, 10,2 Гц, 1Н), 4,15 (ί, I = 6,3 Гц, 1Н), 4,1 (ά, I = 11,1 Гц, 1Н), 3,98 (з, 3Н), 3,81 (з, 3Н), 3,43 (ί, I = 15 Гц, 1Н), 3,32 (ί, I = 15 Гц, 1Н), 2,76 (άά, I = 8,1, 14,4 Гц, 1Н), 2,49 (άάά, I = 3,6, 9, 13,2 Гц, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,34 (ά, Я = 6,3 Гц, 1Н), 1,2-1,7 (т, 22Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЦ3ОЦ): δ 45,5. ЖХ/МС = 915,3 (М⁺+1).

Пример 167. Получение соединения 167.

- 106 018098

Продукт (пример 167) получают в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,32 (ά, I =9,3 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,67 (т, 2Н), 7,53

ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 39,599, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,67 мин). М8 (954,6, М+1).

Пример 168. Получение соединения 168.

о

Продукт (см. пример 168) получают в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,29 (ά, I =9,5 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,69 (т, 4Н), 7,56 (т, 1Н), 7,37

(121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 41,418. ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 3,65 мин). МС (956,5, М+1).

Пример 169. Получение соединения 169.

,С1

К раствору фосфината (описанному в примере 51) (5,0 г, 11,55 ммоль) в ТФА (31 мл, 416 ммоль) при КТ добавляют ЭМ8 (8,2 мл, 111 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную 4Н НС1 (350 мл) и экстрагируют 1/1 1РгОН/гептаном (420 мл). Органические слои промывают 4Н НС1 (5 х 500 мл). Объединенные водные слои подводят до рН 10 в ледяной бане. Водный слой экстрагируют Е1ОАс (5 х 500 мл). Органические слои промывают солевым раствором, сушат Να₂8()₄ и концентрируют до получения 2,9 г амина с выходом 84%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300

МГц, СЭС1₃): 7,58 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 5,96 (т, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 5,19 (т, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 1,83, (т, 1Н), 1,32 (т, 3Н), 1,19 (т, 2Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС13): δ 49,684, 47,512.

К раствору VIII желтого цвета (3,5 г, 9,56 ммоль) и амина (2,2 г, 7,36 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют раствор гексаноата натрия (1,83 г, 11,04 ммоль) в Н₂О (60 мл). Реакционную смесь нагревают до

80°С в течение 40 ч. и охлаждают до КТ. Реакционную смесь разводят Е1ОАс, промывают насыщенным №НСО₃, 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Να₂8()₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 4,4 г спирта с выходом 69%. Данные ¹Н ЯМР-

1,25 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 45,191, 43,161, диастереомеры.

зилхлорида в толуоле (1,7 г, 6,7 ммоль) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакцию разводят Е1ОАс и гасят насыщенным №НСО₃. Разделяют два слоя и органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Να₂8()₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 1,3 г брозилата с выходом 70%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СРСЬ); δ 7,74 (т, 4Н), 7,48 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н),

1,51 (т, 2Н), 1,42 (т, 9Н), 1,25 (т, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 46,216, 43,654, диастереомеры.

Брозилат (1,48 г, 1,61 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (200 мл) и дегазируют с помощью Ν₂ в течение 20 мин. Добавляют О1 Грабба (413 мг, 0,5 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 45°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил) фосфин (3,4 г, 27,4 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (8 мл, 50 ммоль) и Н₂О (20 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 4 ч и затем при КТ в течение ночи. Разделяют два слоя. Органический слой промывают 0,5Н НС1, солевым раствором, сушат Να₂8()₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 907 мг циклического фосфината. Данные ¹Н

- 107 018098

ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СПС1₃): δ 7,76 (т, 4Н), 7,40 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 5,78 (т, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,37 (т, 3Н), 3,83 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,51 ( т,

3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 45,216, 44,153, диастереомеры.

Раствор циклического фосфината (857 мг, 1,0 ммоль) и фенола (316 мг, 1,0 ммоль) в ΝΜΡ (10 мл) обрабатывают С8₂СО₃ (651,6 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С в течение ночи и затем охлаждают до КТ. Реакцию разводят Е!ОАс и промывают Н₂О. Водный слой подводят до рН 4 с помощью 1Ν НС1 и экстрагируют 5% МеОН/Е!ОАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 670 мг требуемого продукта. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,02 (б, 1 =9,1 Гц, 1Н), 7,47

ные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭС1₃): δ 45,152, 44,291, диастереомеры.

К раствору продукта, полученного ранее (670 мг, 0,72 ммоль), в ΟΗ₃ΟΝ (2 мл) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (717 мг, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Добавляют 2,6-лутидин (1 мл) и МеОН (1 мл), перемешивают в течение 20 мин, концентрируют в вакууме и сушат в течение 20 мин с получением неочищенной кислоты. Циклопентанол (308 мг, 3,58 ммоль) растворяют в ТГФ (7,8 мл) и добавляют фосген (3,2 мл, 6,09 ммоль) в толуоле.

Реакцию перемешивают в течение 1 ч и концентрируют до получения половинного объема для удаления фосгена. Неочищенную кислоту растворяют в ΟΗ₃ΟΝ (20 мл). Добавляют №₂СО₃ (1,1 г, 8,64 ммоль) в Н2О (10 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор в ТГФ свежеприготовленного циклопентилхлорформиата. Реакцию завершают в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в Е!ОАс и добавляют 1,0Н НС1, чтобы подвести рН 2. Разделяют два слоя и органический слой концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая продукт 169. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,89 (8, 1Н), 8,34 (б, 1 =9,5 Гц, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,39 (т,

1,34 (т, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 41,998 ЖХ/МС = 919 (М⁺+1). Пример 170. Получение соединения 170.

,С1

К раствору соединения 169 (50 мг, 0,05 ммоль) в ЭМЕ (1 мл)/Н₂О (0,1 мл) добавляют птозилгидразид (76 мг, 0,41 ммоль) и №ОАс (66 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 1,5 ч и охлаждают до КТ. Добавляют несколько капель 3Н НС1, чтобы подвести рН 2. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 25 мг кислоты 170. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,89 (8, 1Н), 8,30 (б, 1 =9,4Гц, 2Н), 8,16 (8, 2Н), 7,75 (т, 3Н), 7,41 (т,

спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 44,041 ЖХ/МС = 921 (М⁺+1).

Пример 171. Получение соединения 171.

Стадия 1. Раствор 1-трет-бутилового сложного эфира 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (460 мг, 1,99 ммоль) и ЕЦ№ (417 мкл, 2,99 ммоль) в ТГФ (13 мл) перемешивают при -43°С по мере добавления этилхлорформиата (209 мкл, 2,19 ммоль). Смесь перемешивают при температуре от -40°С до -25°С в течение 30 мин. К данной смеси добавляют по каплям раствор диэтилового сложного эфира (1 амино-2-винил-циклопропил)-фосфоновой кислоты (480 мг, 2,19 ммоль) в ТГФ (13 мл) при поддержании внутренней температуры ниже -35°С. Раствору позволяют нагреться до КТ и гасят Н2О. Реакционную смесь экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические промывные растворы затем экстрагируют солевым раствором 1Н НС1 (2х) и затем солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О₄. Неочищенный продукт (760 мг, 88%) используют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС = 433 (М⁺+1), 454,9

- 108 018098 (М Ха).

Стадия 2. К раствору сложного эфира (760 мг, 1,75 ммоль) в СН₂С1₂ (4,40 мл) добавляют 4Н НС1/диоксан (4,40 мл, 17,5 ммоль). Реакцию перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакцию концентрируют и остаток сушат под вакуумом в течение 2 ч. Неочищенный амин используют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС = 333,3 (М⁺ свободное основание +1), 454,9 (М⁺ свободное основание +Ха).

Стадия 3. К раствору амина (644 мг, 1,75 ммоль), 2-трет-бутоксикарбониламино-нон-8-еновой кислоты и НАТИ (665 мг, 1,75 ммоль) в СН₂С1₂ (13,125 мл) и ДМФ (4,375 мл) добавляют Ν-метилморфолин (524 мкл, 4,77 ммоль). Реакцию перемешивают при КТ в течение 30 мин. Реакцию гасят 5% Ь1С1 (20 мл) и смесь перемешивают до разделения на два слоя. После экстракции смеси Е!ОАс (75 мл) водный слой далее экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным NаНСО₃, солевым раствором и затем сушат над Мд8О₄. Фильтрат концентрируют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, с получением трипептида (440 мг, 43%), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): δ 22,3. ЖХ/МС = 586,0 (М⁺+1), 607,9 (МЧЫа).

Стадия 4. Раствор трипептида (2,4 г, 4,10 ммоль) в СН2С12, который дегазируют пропусканием через него Ν₂ в течение 20 мин и с помощью катализатора Грабба О1 (844 мг, 1,025 ммоль), нагревают до 40°С. После перемешивания реакция при 40°С в течение 4 ч добавляют дополнительный катализатор Грабба О1 (150 мг, 0,18 ммоль) и продолжают перемешивать раствор при 40°С в течение ночи. Добавляют дополнительный катализатор Грабба О1 (132 мг, 0,16 ммоль) и раствор нагревают с обратным холодильником на масляной бане при 50°С. Через 4 ч добавляют трис-(гидроксиметил)фосфин (8,48 г, 68,34 ммоль) и раствор перемешивают в течение 10 мин перед добавлением Βΐ₃Ν (19 мл, 136 ммоль) с последующие добавлением Н₂О (20 мл). После перемешивания смеси под Ν₂ при 50°С в течение 2 ч добавляют другую порцию Н₂О (10 мл) и смесь нагревают в течение дополнительных 4 ч при 50°С и затем перемешивают в течение ночи при КТ. Водную фазу удаляют и органическую фазу промывают Н2О, 0,5Н НС1 и насыщенным NаНСО₃. Затем органическую фазу сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают с использованием колоночной хроматографии с получением олефина (1,85 г, 81%), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): δ 22,160. ЖХ/МС = 558,0 (М⁺+1), 579,8 (М%№).

Стадия 5. Раствор олефина (1,85 г, 3,32 ммоль) и йодида натрия (4,98 г, 33,2 ммоль) в пиридине (33,2 мл) нагревают при 105°С в течение 10 ч. Затем реакцию выдерживают при КТ в течение 2 дней. Добавляют дополнительный йодид натрия (1,50 г, 10,0 ммоль) и раствор нагревают при 105°С в течение 2 ч. Затем реакцию охлаждают до КТ. К данному раствору добавляют 4-ди(метиламино)пиридин (41 мг, 0,33 ммоль) и уксусный ангидрид (4,10 мл, 43,16 ммоль). Реакцию перемешивают при КТ в течение 2 ч и затем замораживают в течение ночи. Раствор размораживают и добавляют ЕЮАс. Насыщенный NаНСО₃ добавляют, чтобы подвести рН до 7-8, и затем разделяют слои. Органический слой экстрагируют Н₂О и объединенные водные слои подкисляют до рН 1-2 с помощью 1Н НС1. Водные слои экстрагируют 200 мл этилацетата (4х) и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением монокислоты (1,15 г, 61%) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОС1₃): δ 21,3, 20,9. ЖХ/МС = 571,8 (М⁺+1).

Стадия 6. К раствору оксалилхлорида (589 мкл, 6,75 ммоль) в толуоле (16,9 мл) добавляют по каплям диметилформамид (26 мкл, 0,34 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при КТ в течение 10 мин. Монокислоту (965 мг, 1,69 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляют по каплям к предшествующему раствору и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Смесь концентрируют и помещают под высокий вакуум в течение 20 мин. Остаток растворяют в ТГФ (16,9 мл) и охлаждают до -35°С. Добавляют по каплям н-пропилмагнийхлорид (845 мкл, 1,69 ммоль) и реакцию перемешивают при -30°С в течение 30 мин. Добавляют дополнительный н-пропилмагнийхлорид (845 мкл, 1,69 ммоль) и реакцию нагревают до -25°С и перемешивают в течение 20 мин. Добавляют дополнительный н-пропилмагнийхлорид (845 мкл, 1,69 ммоль) и реакцию перемешивают при -25°С в течение 20 мин. Добавляют еще н-пропилмагнийхлорид (845 мкл, 1,69 ммоль) и перемешивают в течение дополнительных 15 мин при -25°С. Проводят последнее добавление н-пропилмагнийхлорида (845 мкл, 1,69 ммоль) и раствор перемешивают при -30°С. Насыщенный ИН₄С1 используют для гашения реакции при - 30°С. Реакцию нагревают до КТ и разводят ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным ИН₄С1 и солевым раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Требуемый продукт (468 мг, 46%) выделяют из остатка колоночной хроматографией в виде пены белого цвета. ЖХ/МС = 598,0 (М⁺+1), 619,9 (М%№).

Стадия 7. К раствору полученного ранее продукта в СН2С12 (9,8 мл) добавляют 4Н НС1/диоксан (4,90 мл, 19,58 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 ч при КТ. Раствор концентрируют и сушат под высоким вакуумом. Твердое вещество белого цвета используют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС = 497,8 (М⁺ свободное основание +1), 519,9 (М⁺ свободное основание +№).

Стадия 8. Раствор амина в ΟΠ^Ν (7,83 мл), Н₂О (783 мкл) и (273 мл, 1,96 ммоль) перемешивают в течение 5 мин перед тем, как добавить по каплям циклопентилхлорформиат (173 мкл, 1,17 ммоль). Реакцию перемешивают при КТ в течение 35 мин и концентрируют и проводят в этилацетате.

- 109 018098

Органическую фазу промывают насыщенным ΝΗ₄Ο и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Циклопентилкарбамат очищают из остатка колоночной хроматографией (388 мг, 86% в двух стадиях), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБС1₃): δ 50,2, 49,6, 48,8, 47,9. ЖХ/МС = 609,8 (М⁺+1), 631,0 (Μ⁺+Να).

Стадия 9. Раствор циклопентилкарбамата (388 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (9,54 мл) и МеОН (6,36 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления раствора ЫОН (27 мг, 0,64 ммоль) в Н₂О (3,16 мл) по каплям. Затем реакцию перемешивают в течение 45 мин. Реакцию гасят насыщенным ΝΙ1₄С1 и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Полученный в результате спирт помещают в высокий вакуум и используют без дальнейшей очистки.

Стадия 10. К раствору спирта (361 мг, 0,64 ммоль) и ΟΑΙΚΌ (200 мг, 1,78 ммоль) в толуоле (1,27 мл) добавляют 4-бромбензолсульфонилхлорид (455 мг, 1,78 ммоль) в толуоле (1,27 мл). Реакцию перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакцию разводят толуолом и гасят 1 М Ш₂СО₃. Затем органический слой экстрагируют 1 М Ш₂СО₃, разводят маленьким объемом ТГФ и промывают 0,5 М НС1. Затем органический слой промывают Н₂О, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Брозилат очищают из остатка колоночной хроматографией (323 мг, 65%) в виде пены белого цвета/полукристаллического твердого вещества. ЖХ/МС = 685,5 (М⁺+1).

Стадия 11. Раствор брозилата (100 мг, 0,13 ммоль), 2-(2-изопропиламино-тиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-ола (40 мг, 0,13 ммоль) и С8₂СО₃ (42 мг, 0,13 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) перемешивают при 60°С в течение 10 ч и затем в течение ночи при КТ. Реакцию затем снова нагревают до 60°С и перемешивают в течение следующих 5 ч. Реакцию разводят ЕΐОΑс и промывают раствором 1:1 Н₂О и насыщенного ΝαΙ 1СО₃ и потом солевым раствором. Органический слой сушат над Να₂8()₄ и концентрируют. Остаток помещают в высокий вакуум в течение ночи. Неочищенный продукт (110 мг, 0,03 ммоль) и 2,6-лутидин (148 мкл, 1,27 ммоль) в СΗ₃СN (2 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления по каплям йодотриметилсилана (181 мкл, 1,27 ммоль). Реакцию перемешивают при КТ в течение 3,5 ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и добавляют дополнительный 2,6-лутидин (74 мкл, 0,64 ммоль) и йодотриметилсилан (91 мкл, 0,64 ммоль). Реакцию нагревают до КТ в течение 1 ч. Реакцию охлаждают до 0°С и затем добавляют 1Τ₃Ν (200 мкл) и МеОН (2,5 мл). Реакцию концентрируют и выделяют соединение 171 (47,6 мг, 45%) из остатка с помощью ВЭЖХ в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО3ОО): δ 8,30 (ά, I = 9 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,72 (8, 2Н), 7,27 (άά, I = 2,4, 9,3 Гц, 1Н), 5,79 (8, 1Н), 5,60 (άά, I = 8,1, 17,7 Гц, 1Н), 5,21 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,58 (8, 1Н), 4,69 (ΐ, I = 9,3 Гц, 1Н), 4,39 (8, 1Н), 4,04-4,22 (Ьгт, 3Н), 4,01 (8, 3Н), 2,8 (т, 1Н), 2,77 (άά, I = 7,2, 14,4 Гц, 1Н), 2,56 (άάά, I = 4,2, 9,9, 14,1 Гц, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,2-1,9 (Ьгт, 23Н), 1,34 (ά, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,01 (ΐ, I = 7,5 Гц, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОО): δ 48,2, ЖХ/МС = 836,8 (М⁺+1).

Пример 172. Получение соединения 172.

Из реакционной емкости, содержащей раствор брозилата (40 мг, 0,05 ммоль) и 5% (12 мг) в ЕΐОΑс (2 мл) откачивают воздух под вакуумом и атмосферу замещают Н₂. Данный цикл откачивания/повторного создания давления повторяют еще 2 раза. Затем реакцию перемешивают под Н2 при КТ в течение 16 ч. Реакцию фильтруют через слой целита 541 и фильтрат концентрируют. Насыщенное соединение (22 мг, 55%) выделяют из остатка колоночной хроматографией в виде твердого вещества белого цвета. Данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СОСЙ) δ 54,2, 50,8, ЖХ/МС = 787,5 (М⁺+1).

Замещение и снятие защиты, как описано в примере 171, дает соединение 172. Данные ¹Н ЯМР спектроскопии (300 МГц, СО3ОО): δ 8.28 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,74 (8, 2Н), 7,31 (άά, I = 2,1, 9 Гц, 1Н), 5,81 (8, 1Н), 4,81 (ά, I = 12 Гц, 1Н), 4,67 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,42 (8, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,02 (άά, I = 2,7, 12,3 Гц, 1Н), 4,03 (8, 3Н), 2,80 (άά, I = 7,8, 15 Гц, 1Н), 2,49 (άάά, I = 3,9, 9,3, 13,8 Гц, 1Н), 1,25-1,9 (Ьгт, 29Н), 1,34 (ά, I = 6,3 Гц, 6Н), 1,06 (ΐ, I = 7,5 Гц, 3Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО) δ 50,3, ЖХ/МС = 839,3 (М⁺+1).

Пример 173. Получение соединения 173.

о

- 110 018098

Раствор тиофен-2-ил-метанола (3,0 мл, 31,7 ммоль) в 15 мл эфира перемешивают при 0°С по мере добавления РВг₃ в течение 5 мин. Через 1,5 ч при 0°С добавляют 50% водн. КОН (15 мл) и отделяют органический слой, который сушат над гранулами КОН в течение 1 ч в морозильной камере. Неочищенный раствор 2-бромметилтиофена используют для следующей реакции.

Раствор IV (2,78 г, 8,98 ммоль) и ОША (3,75 мл, 21,53 ммоль) в 30 мл СН₂С1₂ перемешивают при КТ по мере добавления ТМ8О (2,55 мл, 20,09 ммоль). Через 30 мин добавляют неочищенный бромид (16 мл) и раствор перемешивают при 40°С в течение 16 ч. Раствор концентрируют и остаток в воде (50 мл) экстрагируют этилацетатом (50 мл х 2). После промывания органической фракции водой (50 мл) ее сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-колоночной хроматографией с использованием гексан:этилацетата в качестве элюента с получением фосфината (2,191 г, 60%) в виде смеси двух диастереомеров.

Раствор фосфината, полученного ранее (2,032 г, 5,01 ммоль), в 16 мл ТФА и 4 мл Ме₂8 перемешивают при КТ в течение 6 ч. Раствор концентрируют при 25°С и остаток в этилацетате (60 мл) промывают ледяным 1Н №ОН (60 мл х 2) и солевым раствором (60 мл). Водные фракции экстрагируют этилацетатом (60 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд8О₄) и концентрируют до получения 1,22 г (90%) амина.

К смеси VIII (845 мг, 2,31 ммоль) и амина (404,8 мг, 1,49 ммоль) в толуоле (2,7 мл) добавляют 2этилгексаноат натрия (164 мг, 0,99 ммоль) и Н₂О (5,5 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 19 ч. Добавляют дополнительное количество VIII (150 мг) в толуоле (1 мл) и перемешивают при 80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, гасят 1Н НС1 (50 мл) и экстрагируют Е!ОАс (2 х 40 мл). Объединенные органические слои промывают 1Н НС1 (40 мл). Водный слой нейтрализуют 2Н ШОН (60 мл) перед экстракцией Е!ОАс (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным NаНСО₃ (2 х 50 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 740,5 мг трипептидспирта с выходом 78%.

Спирт (740,8 мг, 1,16 ммоль) и ОАВСО (209,2 мг, 1,87 ммоль) растворяют в толуоле (1,1 мл). Раствор брозилхлорида (476,8 мг, 1,87 ммоль) в толуоле (0,8 мл) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакцию разводят Е!ОАс (35 мл) и промывают 1Н ^гСОз. Органические слои промывают 1Н НС1 (30 мл) и Н₂О (2 х 30 мл), сушат ^гЗОд, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 915,9 мг брозилата с выходом 92%.

Брозилат (915,9 мг, 1,07 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (150 мл) и дегазируют с помощью Ν₂ в течение 20 мин. Добавляют 01 Грабба (221,2 мг, 0,27 ммоль) и дегазируют в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение ночи и охлаждают до КТ. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (1,67 г, 3,45 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (3,75 мл, 26,9 ммоль) и Н₂О (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. Разделяют два слоя. Органический слой промывают Н₂О, 0,5 Н НС1 и насыщенным NаНСО₃, сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 753,4 мг циклического фосфината с выходом 85%.

Раствор циклического фосфината (753,4 мг, 0,91 ммоль) и 2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7метокси-хинолин-4-ола (301,3 мг, 0,96 ммоль) в ЯМР (10 мл) обрабатывают С8₂СО₃ (364,1 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 12 ч и затем охлаждают до КТ. Реакционную смесь разводят Е!ОАс (50 мл) и Н₂О (70 мл) и фильтруют через целит. Разделяют два слоя. Органический слой промывают Н₂О (70 мл) и насыщенным NаНСО₃ (2 х 70 мл). Водный слой экстрагируют Е!ОАс (50 мл). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматорафией на колонке С 18 с получением 470,3 мг соединения. К раствору полученного ранее продукта (470,3 мг, 0,52 ммоль) в СН₂С1₂ (3,25 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (3,25 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2,5 ч и концентрируют. Остаток тритурируют СН₃СN и концентрируют. Остаток сушат под вакуумом в течение 20 мин, получая неочищенный амин соль НС1. Полученный в результате неочищенный амин соль НС1 растворяют в СН₃СN (5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют Nа₂СО₃ (360 мг, 3,4 ммоль) в Н₂О (5 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор свежеприготовленного циклопентилхлорформиата в СН₃СN (5 мл, 2,64 ммоль). Реакцию завершают в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в Е!ОАс (40 мл) и промывают Н₂О (40 мл) и солевым раствором (20 мл). Водные слои экстрагируют Е!ОАс (20 мл). Объединенные органические слои сушат №₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 286,9 мг продукта циклопентанилкарбамата с выходом 60%.

Раствор циклопентанилкарбамата (87,9 мг, 0,096 ммоль) и 2,6-лутидина (0,07 мл, 0,6 ммоль) в ΟΒ^Ν (3 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления йодотриметилсилана (0,07 мл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют дополнительный йодотриметилсилан (0,01 мл) и 2,6-лутидин (0,01 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч.

- 111 018098

Добавляют МеОН (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 71,2 мг соединения 173 с выходом 74%. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СО3ОО): δ 8,29 (ά, 1Н, I = 9,3 Гц), 8,19 (δ, 1Н), 7,70 (δ, 2Н), 7,20-7,28 (т, 2Н), 6,91-6,97 (т, 2Н), 5,79 (Ьг, 1Н), 5,65 (αρρΐ ц, 1Н, I = 9 Гц), 5,23 (ΐ, 1Н, I = ~9 Гц), 4,88 (ά, 1Н, I = 12 Гц), 4,71 (ΐ, 1Н, I = 8,4 Гц), 4,42 (Ьг, 1Н), 4,11-4,24 (т, 2Н), 4,06 (ά, 1Н, I = 9,9 Гц), 3,99 (δ, 3Н), 3,64 (ΐ, 1Н, I = 15,6 Гц ), 3,38 (ΐ, 1Н, I = 15,6 Гц), 2,72-2,90 (т, 2Н), 2,55-2,66 (т, 1Н), 2,17-2,30 (т, 1Н), 1,81 (Ьг т, 2Н), 1,17-1,70 (т, 17Н), 1,34 (ά, 6Н, I = 6,3 Гц), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)₃()1)>: 638,644, ЖХ/МС = 891 (М⁺+1).

Пример 174. Получение соединения 174.

Раствор олефина, полученного в примере 173 (193,6 мг, 0,21 ммоль), и п-тозилгидразида (1,26 г,

4.22 ммоль) в ТГФ (8 мл) нагревают до 60°С по мере добавления ТΕА (0,59 мл, 4,23 ммоль) в ТГФ (1 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 27 ч. Добавляют дополнительный гидразид (1,26 г, 4,22 ммоль) и ТΕА (0,59 мл, 4,23 ммоль) и перемешивают в течение 24 ч при 60°С. Реакцию охлаждают до КТ и отфильтровывают некоторое количество твердого вещества. Фильтрат концентрируют и остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией с получением 100,5 мг смеси, содержащей исходный материал с требуемым продуктом. Полученную в результате смесь растворяют в ТГФ (5 мл). Добавляют гидразид (655,2 мг, 2,20 ммоль) и ТΕА (0,31 мл, 2,22 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в СН₂С1₂. Твердое вещество отфильтровывают и концентрируют фильтрат. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 68,1 мг насыщенного соединения, которое гидролизуют 2,6-лутидином (0,1 мл, 0,86 ммоль) в ΟΠ^Ν (3 мл) и СН₂С1₂ (1,5 мл), перемешивают при 0°С по мере добавления йодотриметилсилана (0,1 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют МеОН (1 мл) и перемешивают при КТ в течение 0,5 ч. Смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 51,3 мг кислоты 174. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОО): δ

8.22 (ά, 1Н, I = 9,3 Гц), 8,19 (δ, 1Н), 7,69 (δ, 2Н), 7,25 (αρρΐ ά, 2Н, I = 3,8 Гц), 7,01 (Ьг, 1Н), 6,91-6,98 (т, 1Н), 5,78 (Ьг, 1Н), 4,80 (ά, 1Н, 1= 11,7 Гц), 4,67 (ΐ, 1Н, I = 8,4 Гц), 4,45 (Ьг, 1Н), 4,03-4,27 (т, 3Н), 3,98 (δ, 3Н), 3,57 (ΐ, 1Н, I = 15,6 Гц ), 3,44 (ΐ, 1Н, I = 15,6 Гц), 2,70-2,82 (т, 1Н), 2,42-2,54 (т, 1Н), 1,08-1,96 (т, 25Н), 1,34 (ά, 6Н, Я = 6,3 Гц), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)1)): δ 41,072. ЖХ/МС = 893 (М⁺+1).

Пример 175. Получение соединения 175.

о

Раствор лактона (VIII) (860 мг, 2,35 ммоль), амин (полученный в примере 83) (300 мг, 1,18 ммол) и 2-этилгексаноат натрия (60 мг, 0,35 ммоль) перемешивают в толуоле (10 мл) и Н2О (10 мл) при 80°С в течение 12 ч и затем при КТ в течение 72 ч. К раствору добавляют этилацетат (50 мл) и его промывают насыщенным карбонатом натрия (20 мл), 1М НС1 (20 мл) и затем солевым раствором (15 мл). Органический слой сушат и концентрируют.

К раствору полученного в результате диенового спирта (700 мг, 1,13 ммоль) и БАВСО (200 мг, 1,58 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют 4-бромтолуолсульфонилхлорид (400 мг, 1,81 ммоль) в толуоле (5 мл). Раствор перемешивают при КТ в течение 1,5 ч, после чего реакцию разводят толуолом и гасят 1М №₂СО₃. Органический слой промывают 1М №₂СО₃, разводят этилацетатом, снова промывают 0,5М НС1 и затем Н₂О, сушат и концентрируют. Неочищенный материал очищают экспресс-хроматографией с получением требуемого брозилата. Данный диен (290 мг, 0,35 ммоль) помещают в дегазированный СН₂С1₂ (40 мл) и добавляют катализатор Грабба 61 (7,1 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 15 ч. Добавляют дополнительные 5 мол.% катализатора и продолжают перемешивать раствор при 40°С в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительный 61 Грабба (5 мол.%) и продолжают перемешивать раствор при 40°С в течение 1,5 ч. Добавляют трис(гидроксиметил)фосфин (750 г, 1,12 ммоль), триэтиламин (1,7 мл) и Н2О (25 мл). Раствор перемешивают в течение 3 ч при 40°С и затем при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор промывают Н₂О, органический слой сушат и концентрируют. Неочищенный материал очищают с помощью ВЭЖХ с получением требуемого продукта реакции обмена (264 мг). Раствор данного макроциклического брозилата (260 мг, 0,32 ммоль), Сδ₂СО₃ (104 мг,

- 112 018098

0,32 ммоль) и аминотиазолхинолина (101 мг, 0,32 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (3 мл) нагревают при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разводят этилацетатом и гасят насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната и солевым раствором, затем сушат и концентрируют. Материал очищают колоночной хроматографией с получением продукта (128 мг, 42% в двух стадиях).

Раствор Вос-амина (128 мг, 0,14 ммоль) перемешивают в СН₂С1₂ (1 мл) по мере добавления трифторуксусной кислоты (500 мкл). Раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч. Раствор концентрируют и подвергают азеотропному перемешиванию с толуолом (2 х). Остаток перемешивают в ТГФ (1 мл) и добавляют циклопентилхлорформиат (0,72 ммоль), триэтиламин (240 мкл, 1,73 ммоль) в ТГФ (500 мкл) и оставляют при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между Н₂О и этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат (М§8О₄) и концентрируют. Неочищенный материал очищают колоночной хроматографией, получая циклопентилкарбамат (68 мг, 66%).

К раствору данного этилфосфината (68 мг, 0,08 ммоль) в ^^Ν (1 мл) добавляют ТМ^ (54 мкл, 0,38 ммоль). Через 30 мин добавляют 2,6-лутидин (500 мкл), а затем метанол. Реакционную смесь концентрируют и подвергают азеотропному перемешиванию. Неочищенный материал очищают с помощью ВЭЖХ, получая соединение 175 (15 мг, 23%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СВ₃ОБ): δ 8,31 (ά, I =9,4Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,36 (т, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,04 (з, 3Н), 2,79 (т, 2Н), 2,60 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н) 1,83 (т,4Н), 1,59 (т,9Н), 1,35 (т, 6Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОБ): 40,291; ЖХ/МС: 875,39 (М+1).

Пример 176. Получение соединения 176.

Продукт реакции обмена, полученный в примере 175 (1,2 г, 1,48 ммоль), берут в этилацетате (15 мл) и добавляют дегазатор типа родия на оксиде алюминия (0,6 г, 50% мас./мас.). Из реакционной емкости откачивают воздух и помещают в атмосферу водорода, перемешивают при КТ в течение 5 ч. Когда реакция завершается, раствор фильтруют через целит и концентрируют до получения 1,08 г, которые используют непосредственно на следующей стадии.

Данный брозилат (1,08 г, 1,33 ммоль) берут в Ν-метилпирролидиноне (15 мл) и добавляют аминотиазолхинолин (0,42 г, 1,33 ммоль) и карбонат цезия (0,43 г, 1,33 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этилацетат и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток очищают экспресс-хроматографией с получением требуемого продукта (0,45 г, 38% в двух стадиях).

Данный Вос-амин (0,45 г, 0,5 ммоль) берут в ацетонитриле (5 мл) и добавляют ТМ^ (0,36 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин (анализ ЖХ/МС показывает полное превращение). Добавляют 2,6-лутидин (0,2 мл) с последующим гашением метанолом, концентрированием и азеотропным перемешиванием с толуолом (320 мл). Затем остаток берут в ацетонитриле/воде (каждого по 5 мл). Добавляют карбонат натрия (0,64 г, 6 ммоль) и циклопентилхлорформиат (5 эквив.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. ЖХ/МС показывает полное превращение и затем реакцию концентрируют, фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая соединение 176 (180 мг, 41%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 8,30 (ά, 1Н, I =9,4 Гц), 8,07 (з, 1Н), 7,75 (з, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 6,29 (т, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,18 (т, 3Н), 4,04 (з, 3Н), 2,79 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,42 (т, 24Н), 1,34 (ά, 6Н, 1 =6,7 Гц), данные ^3|Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЭ3ОО): δ 42,676, ЖХ/МС: 877,16 (М+1).

Пример 177. Получение соединения 177.

Раствор циклического брозилата (см. пример 173) (448,5 мг, 0,54 ммоль) и 7-метокси-2-фенилхинолин-4-ола (145 мг, 0,58 ммоль) в NМΡ (6,8 мл) обрабатывают Сз₂СО₃ (224 мг, 0,69 ммоль). Реакционную

- 113 018098 смесь нагревают до 70°С в течение 8 ч. и затем охлаждают до КТ. Реакционную смесь разводят ЕЮАс (80 мл) и промывают Н₂О (2 х 100 мл), а затем насыщенным ΝαΙ 1СО₃ (2 х 100 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (80 мл). Объединенные органические слои сушат Να₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 295,7 мг требуемого продукта с выходом 65%. К раствору полученного ранее продукта (295,7 мг, 0,35 ммоль) в СН₂С1₂ (2,2 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (2,2 мл, 8,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и концентрируют. Остаток тритурируют СН₃СМ и концентрируют. Остаток сушат под вакуумом в течение 20 мин, получая неочищенный амин соль НС1. Циклопентанол (0,16 мл, 1,76 ммоль) растворяют в ТГФ (6 мл) и добавляют 20% фосгена в толуоле (1,5 мл, 2,84 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в СН₂С1₂ и концентрируют до получения неочищенного циклопентилхлорформиата. Неочищенный амин соль НС1 растворяют в СΗ₃СN (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют №₂СО_з (225 мг, 2,12 ммоль) в Н₂О (3 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют раствор свежеприготовленного циклопентилхлорформиата в СΗ₃СN (4 мл). Реакцию завершают в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮАс (30 мл) и промывают Н₂О (30 мл) и солевым раствором (20 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические слои сушат Να₂8Ο₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 255,9 мг продукта.

Раствор полученного ранее продукта (97,5 мг, 0,11 ммоль) и 2,6-лутидин (0,08 мл, 0,69 ммоль) в СΗ₃СN (2 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления йодтриметилсилана (0,08 мл, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 6 ч и затем нагревают до КТ в течение 30 мин. Добавляют МеОН (1 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 96,1 мг кислоты 177 с выходом 90%. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СЭзОЭ): δ 8,43 (б, 1Н, I = 9,3 Гц), 8,09 (бб, 2Н, I = 8,0 и 1,7 Гц), 7,71-7,82 (ш, ЗН), 7,67 (δ, 1Н), 7,55 (б, 1Н, I = 2,4 Гц), 7,38 (бб, 1Н, I = 9,3 и 2,4 Гц), 7,18-7,23 (ш, 1Н), 6,90-6,96 (ш, 2Н), 5,89 (Вг, 1Н), 5,64 ^ΐ ц, 1Н, I = ~9 Гц), 5,24 ^ΐ ΐ, 1Н, I = 9,9 Гц), 4,96 (1Н), 4,74 (бб, 1Н, I = 9,3 и 7,5 Гц), 4,42 (Вг, 1Н), 4,18 (б, 1Н), 4,07 (б, 1Н), 4,03 (δ, ЗН), 3,62 (ΐ, 1Н, I = 15,3 Гц), 3,36 (ΐ, 1Н, I = 15,3 Гц), 2,74-2,88 (ш, 2Н), 2,55-2,67 (ш, 1Н), 2,17-2,29 (ш, 1Н), 1,80 (Вгш, 1Н), 1,16-1,69 (ш, 18Н), данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СО₃ОП): δ 38,060. ЖХ/МС = 827 (М⁺+1).

Пример 178. Получение соединения 178.

Раствор этилфосфината (см. пример 177, 158,1 мг, 0,18 ммоль) и п-тозилгидразид (551,9 мг, 1,85 ммоль) в ТГФ (6 мл) нагревают до 70°С по мере добавления ТЕА (0,26 мл) в ТГФ (1 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Добавляют дополнительный гидразид (555 мг) и ТЕА (0,26 мл) в ТГФ (1 мл) и перемешивают в течение 16 ч при 60°С. Добавляют еще гидразид (552 мг) и ТЕА (0,26 мл) в ТГФ (1 мл) и перемешивают при 60°С в течение 9 ч. Смесь хранят в морозильной камере в течение 5,5 дней. Добавляют гидразид (1,11 г) и ТЕА (0,52 мл) и перемешивают при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток разводят ЕЮАс перед промыванием 0,5 Н ΝαΟΙ I (2 х 50 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2 х 25 мл). Органические слои промывают солевым раствором, сушат Να₂8Ο₄ и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 88,3 мг смеси, содержащей 10% продукта. Полученную в результате смесь растворяют в СΗ₃СN (5 мл). Добавляют гидразид (618 мг, 2,07 ммоль) и ТЕА (0,29 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ЕЮАс (30 мл). Раствор промывают ледяным 1 Н ΝαΟΙ I (2 х 20 мл) и солевым раствором. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенные органические слои сушат Να₂8Ο₄ и концентрируют. Остаток очищают тонкослойной хроматографией, получая 71,5 мг насыщенного соединения. Раствор насыщенного соединения (71,5 мг, 0,08 ммоль) и 2,6-лутидин (0,06 мл, 0,52 ммоль) в СΗ₃СN (2 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления йодотриметилсилана (0,06 мл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют МеОН (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ, получая 49,2 мг кислоты 178. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СЭзОЭ): δ 8,36 (б, 1Н, I = 9,3 Гц), 8,09 (бб, 2Н, I = 8,1 и 1,5 Гц), 7,68-7,81 (ш, ЗН), 7,66 (δ, 1Н), 7,56 (б, 1Н, I = 2,1 Гц), 7,37 (бб, 1Н, I = 9,3 и 2,1 Гц), 7,24 (б, 1Н, I = 4,8 Гц), 7,00 (Вг, 1Н), 6,95 (бб, 1Н, I = 4,8 и 3,3 Гц), 5,89 (Вг, 1Н), 4,87 (б, 1Н, I = -12 Гц), 4,71 (ΐ, 1Н, I = 8,4 Гц), 4,43 (Вг, 1Н), 4,24 (ш, 1Н), 4,09 (ш, 1Н), 4,02 (δ, ЗН), 3,56 (ΐ, 1Н, I = 15,6 Гц), 3,43 (ΐ, 1Н, I = 15,6 Гц), 2,81 (бб, 1Н, I = 14,1 и 7,5 Гц), 2,44-2,56 (ш, 1Н), 1,10-1,96 (ш, 25Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1)_;( )Ι)): δ 41,123. ЖХ/МС = 829 (М⁺+1).

Пример 179. Получение соединения 179.

- 114 018098

Раствор брозилата, полученного в примере 175 (255 мг, 0,31 ммоль), Сх₂СО₃ (102 мг, 0,31 ммоль) и фенилхинолин (79 мг, 0,31 ммоль) перемешивают в Ν-метилпирролидоне (3 мл) при 60°С. Через 4 ч реакцию разводят этилацетатом и гасят насыщенным №НСО₃. Органический слой промывают насыщенным №НСО₃ (2х) и солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют. Материал очищают колоночной хроматографией с получением требуемого продукта (114 мг, 41%).

Раствор Вос-амина (114 мг, 0,14 ммоль) и трифторуксусной кислоты (500 мкл) в СН₂С1₂ (1 мл) перемешивают при КТ в течение 1 ч. Затем раствор концентрируют и подвергают азеотропному перемешиванию с толуолом (2х). Остаток перемешивают в ТГФ (1 мл) и последовательно добавляют циклопентилхлорформиат (0,69 ммоль) и триэтиламин (230 мкл, 1,66 ммоль) в ТГФ (500 мкл). Раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Неочищенный материал очищают колоночной хроматографией, получая этилфосфинат (86 мг, 76%). Раствор этилфосфината (39 мг, 0,04 ммоль) и ТМ8I (30 мкл, 0,23 ммоль) в СΗ₃СN (1 мл) перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют 2,6-лутидин (500 мкл). Раствор концентрируют и подвергают азеотропному перемешиванию с метанолом и толуолом. Неочищенный материал очищают с помощью ВЭЖХ, получая соединение 179 (21 мг, 56%), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,40 (б, 1Н, I =9,4 Гц), 8,08 (т, 1Н), 7,73 (т, 5Н), 7,52 (т, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 6,33 (т, 1Н), 6,22 (т, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н),4,15 (т, 1Н), 5,24 (х, т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,50 (т, 14Н), данные ^3|Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц): δ 40,245. ЖХ/МС. 812 (М+1).

Пример 180. Получение соединения 180.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 152,получают соединение 180. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ) δ 8,34 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,31 (х, 1Н), 7,86 (85 1Н),7,65 (б, 1= 9,6 Гц, 1Н), 5,84 (Ьх, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 4,67 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 4,33 (Ьх, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,16 (х, 3Н), 4,03 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 2,83 (т, 1Н),2,58(т, 1Н), 2,0-2,3 (т, 2Н), 1,6-2,0 (т, 2Н), 1,2-1,6 (т, 31Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СО3ОО) δ 38,831; ЖХ/МС (М+1): 956,2.

Пример 181. Получение соединения 181.

Раствор брозилата (пример 171) (182 мг, 0,23 ммоль), Сх₂СО₃ (76 мг, 0,23 ммоль) и 7-метокси-2фенил-хинолин-4-ола (58 мг, 0,23 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2,3 мл) перемешивают при 65°С в течение 3,5 ч. Раствор разводят ЕЮАс и гасят 2,5% раствором №НСО₃. Органическую фазу промывают 2,5% раствором ЖНСО₃ (2х) и солевым раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют.

Раствор неочищенного продукта (93 мг, 0,12 ммоль) и 2,6-лутидин (81 мкл, 0,70 ммоль) в ^ΑΝ (3 мл) перемешивают при 0°С по мере добавления по каплям йодотриметилсилана (99 мкл, 0,70 ммоль). Раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение 1,5 ч. Раствор снова охлаждают до 0°С и добавляют дополнительный 2,6-лутидин (40 мкл, 0,35 ммоль) и йодотриметилсилан (49 мкл, 0,35 ммоль). Затем раствор снова перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют Е!^ (500 мкл) и МеОН (1 мл). Реакционную смесь концентрируют и получают соединение 181 (70 мг, 78%) из остатка очисткой с помощью ВЭЖХ в виде твердого вещества белого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОП): δ 8,42 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,08 (б, I = 6,9 Гц, 2Н), 7,76 (т, 3Н), 7,66 (х, 1Н), 7,55 (х, 1Н), 7,35 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 5,88 (х, 1Н), 5,54 (д, I = 9 Гц, 1Н), 5,18 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,9 (х, 1Н), 4,73 (ΐ, I = 8,7 Гц,

- 115 018098

1Н), 4,42 (δ, 1Н), 4,17 (ά, I = 11,4 Гц, 1Н), 4,07 (ά, I = 11,7 Гц, 1Н), 4,02 (δ, 3Н), 2,80 (т, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,2-2,0 (Ьгт, 21Н), 1,00 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ₃ОП): δ 46,5. ЖХ/МС = 773,8 (М⁺+1).

Пример 182. Получение соединения 182.

Раствор фосфината (полученного в примере 181, 81 мг, 0,10 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразид (292 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при 60°С по мере добавления Εΐ₃N (137 мкл, 0,98 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Через 1 ч реакцию охлаждают и добавляют дополнительный 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразид (292 мг, 0,98 ммоль). Затем следует медленное добавление дополнительного Εΐ₃N (137 мкл, 0,98 ммоль). Через 1 ч добавляют еще 2,4,6триизопропилбензолсульфонилгидразид (292 мг, 0,98 ммоль) и Εΐ₃N (137мкл, 0,98 ммоль). Через 1 ч реакцию разводят ЕЮАс и промывают насыщенным ПНдО (2х). ТГФ добавляют к органическому слою и его экстрагируют насыщенным МН₄С1, насыщенным Nа₂СО₃ и Н₂О. Полученный в результате однофазный раствор экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические промывные жидкости экстрагируют солевым раствором и сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Насыщенный фосфинат (70 мг, 87%) очищают из остатка с помощью ВЭЖХ, получая стекловидное твердое вещество белого цвета. ЖХ/МС = 802,7 (М⁺+1), 824,4 (М+Να).

Раствор насыщенного фосфината (70 мг, 0,09 ммоль) и 2,6-лутидина (61 мкл, 0,52 ммоль) в ίΉ^Ν (3 мл) охлаждают до 0°С и добавляют по каплям йодотриметилсилан (75 мкл, 0,52 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и добавляют дополнительный 2,6лутидин (30 мкл, 0,26 ммоль) и йодотриметилсилан (37 мкл, 0,26 ммоль). Затем раствор снова нагревают до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию охлаждают до 0°С и добавляют Εΐ₃N (500 мкл) и МеОН (1 мл). Реакцию концентрируют и соединение 182 (46 мг, 69%) выделяют из остатка с помощью ВЭЖХ в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Данные А ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ₃ОП) δ 8,37 (ά, I = 9 Гц, 1Н), 8,08 (т, 2Н), 7,76 (т, 3Н), 7,66 (δ, 1Н), 7,55 (δ, 1Н), 7,39 (άά, I = 1,8, 9,3 Гц, 1Н), 5,89 (1Н), 4,69 (ΐ, I = 9 Гц, 1Н), 4,43 (δ, 1Н), 4,24 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 4,09 (ά, I = 12 Гц, 1Н), 4,04 (δ, 3Н), 2,82 (άά, I = 7,2, 14,4, Гц), 2,50 (άάά, I = 4,2, 9,3, 13,8 Гц, 1Н), 1,2-2,0 (Ьгт, 28Н), 1,05 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОВ): δ 50,36, ЖХ/МС = 775,3 (М⁺+1).

Пример 183. Получение соединения 183.

Стадия 1. К раствору ВОС-защищенного фосфината (описанного в примере 143, 2,22 г, 2,46 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляют 4Н НС1 в 1,4-диоксане (50 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3,5 ч, концентрируют, упаривают совместно с СН2С12 и сушат под вакуумом с получением требуемого амина в виде твердого вещества коричневого цвета.

Стадия 2. К раствору амина, полученного на стадии 1 (60 мг, 0,075 ммоль), в СН2С12 (0,7 мл) при 0°С добавляют 6,8 М циклопентилизоцианат в СН2С12 (0,2 мл, 0,062 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, выдерживают в морозильной камере при -20°С в течение ночи и концентрируют. Остаток очищают комбиэкспресс-хроматографией с получением 50,6 мг промежуточный сложного эфира. Полученный в результате сложный эфир (50 мг) растворяют в СΗ₃СN (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (0,2 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют ТЕА (0,5 мл) с последующим добавлением МеОН (2 мл). Смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 11,6 мг соединения 183. Данные А ЯМРспектроскопии (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8,35 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,19 (δ, 1Н), 7,74 (δ, 2Н), 7,15-7,42 (т, 6Н), 5,82 (Ьгз, 1Н), 5,68 (άά, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,27 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,83 (ά, I = 12,0 Гц, 1Н), 4,72 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,31 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,07-4,23 (т, 2Н), 4,03 (δ, 3Н), 3,51 (т, 1Н), 3,38 (ΐ, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,17 (ΐ, I =15,9 Гц, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 1,2-1,9 (т, 26Н); данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, СБ₃ОП): δ 42,114; ЖХ/МС = 884 (М⁺+1).

Пример 184. Получение соединения 184.

- 116 018098

4-Трифтормасляную кислоту (15,5 мг, 0,11 ммоль) и амин соль НС1 (см. пример 183, 70 мг, 0,084 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (1 мл)/ДМФ (0,5 мл). Добавляют НАТО (47,88 мг, 0,13 ммоль) и БТРЕА (0,06 мл, 0,34 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют, перерастворяют в Е!ОАс, промывают 5% Ь1С1, насыщенным ХаНСО₃ и солевым раствором и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 33,4 мг промежуточного сложного эфира. Полученный в результате сложный эфир (33,4 мг, 0,036 ммоль) растворяют в СН₃СХ (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (0,2 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют ТЕА (0,5 мл) с последующим добавлением МеОН (2 мл). Смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 17,7 мг соединения 184. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, С1);( >1)): δ 8,29 (б, ΐ = 9,3 Гц, 1Н), 8,18 (з, 1Н), 7,75 (з, 2Н), 7,15-7,42 (т, 6Н), 5,85 (Ьгз, 1Н), 5,73 (бб, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,30 (!, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,69 (бб, I = 7,5, 9,3 Гц, 1Н), 4,30 (б, ΐ = 9,6 Гц, 1Н), 4,05-4,22 (т, 2Н), 4,04 (8, 3Н), 3,51 (т, 1Н), 3,39 (!, ΐ = 15,3 Гц, 1Н), 3,18 (!, ΐ =15,3 Гц, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 2,25 (т, 3Н), 2,02 (т, 2Н), 1,50 (т, 3Н), 1,4-1,6 (т, 8Н), 1,34 (б, .1 = 6,3 Гц, 6Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СЮ;ОЬ): δ 42,563; ЖХ/МС = 897 (М⁺+1).

Пример 185. Получение соединения 185.

о

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 184, получают соединение 185. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,29 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,19 (з, 1Н), 7,76 (з, 2Н), 7,15-7,38 (т, 6Н), 5,84 (Ьгз, 1Н), 5,73 (бб, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,29 (!, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,94 (б, I = 12,0 Гц, 1Н), 4,69 (!, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,36 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,07-4,23 (т, 2Н), 4,05 (з, 3Н), 3,38 (!, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,18 (!, I =15,9 Гц, 1Н), 2,82 (т, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 2,02 (б, I = 7,5 Гц, 2Н), 1,85 (т, 3Н), 1,2-1,9 (т, 23Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, С1.);(>1)): δ 42,453; ЖХ/МС = 883 (М⁺+1).

Пример 186. Получение соединения 186.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 184, получают соединение 186. ЖХ/МС = 909 (М⁺+1).

Пример 187. Получение соединения 187.

К раствору амина (см. пример 185) (130 мг, 0,16 ммоль) и Вос-1-трет-лейцина (45 мг, 0,20 ммоль), растворенных в СН₂С1₂ (2 мл)/ДМФ (0,5 мл), добавляют НАТО (93 мг, 0,24 ммоль) и БТРЕА (0,13 мл, 0,45 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют, перерастворяют в Е!ОАс, промывают 5% Ь1С1, насыщенным ХаНСО₃ и солевым раствором и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 133 мг тетрапептида с выходом 81%.

- 117 018098

Тетрапептидный промежуточный продукт (133 мг, 0,13 ммоль) растворяют в СН₃СЫ (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (0,2 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют ТЕА (0,4 мл) с последующим добавлением МеОН (2 мл). Смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 82,6 мг соединения 187 с выходом 57%. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОП): δ 8,24 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 7,78 (з,

2Н), 7,36 (άά, I = 2,4, 9,0 Гц, 1Н) 7,15-7,38 (т, 5Н), 5,86 (Ьгз, 1Н), 5,78 (άά, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,33 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,86 (ά, I = 12,0 Гц, 1Н), 4,67 (ΐ, I, = 8,7 Гц, 1Н), 4,54 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,1-4,25 (т, 2Н), 4,06

ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОП): δ 42,485; ЖХ/МС = 886 (М⁺+1).

Пример 188. Получение соединения 188.

К смеси амина, полученного, как показано в примере 185, (60 мг, 0,075 ммоль) и п-толилбороновой кислоты (20 мг, 0,15 ммоль) в СН₂С1₂ (4 мл) последовательно добавляют молекулярные сита (150 мг), ТЕА (0,2 мл) и Си(ОАс)₂. Реакционную смесь перемешивают под воздухом с осушительным патроном в течение 18 ч, разводят СН₂С1₂ и фильтруют через целит.

Фильтрат концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 100 мг промежуточного сложного эфира. Сложный эфир (100 мг, 0,075 ммоль) и 2,6-лутидин (0,09 мл, 0,75 ммоль) растворяют в СН₃СЫ (2 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (0,05 мл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 1 ч и охлаждают до 0° С. Добавляют МеОН (0,2 мл) и нагревают до КТ. Смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 4,6 мг соединения 188 в виде твердого вещества желтого цвета. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,19 (з, 1Н), 7,96 (ά, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,25-7,35 (т, 6Н), 6,61 (т, 4Н), 5,84 (Ьгз, 1Н), 5,78 (άά, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,36 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,64 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,30-4,47 (т, 2Н), 4,10-4,25 (т, 2Н), 4,08 (з,

= 863 (М⁺+1).

Пример 189. Получение соединения 189.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 184, получают соединение 189. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,20 (з, 1Н), 8,13 (ά,

I = 9,0 Гц, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 7,20-7,38 (т, 6Н), 6,88 (ά, I = 8,1 Гц, 2Н), 6,50 (ά, I = 8,1 Гц, 2Н), 5,94 (Ьгз, 1Н), 5,77 (άά, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,36 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,74 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,60 (ά, I = 12,3 Гц, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 4,10-4,25 (т, 2Н), 4,07 (з, 3Н), 3,36 (ΐ, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,20 (ΐ, I =15,9 Гц, 1Н), 2,632,82 (т, 2Н), 2,24 (т, 1Н), 1,7-2,1 (т, 3Н), 1,2-1,7 (т, 14Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 42,592; ЖХ/МС = 917 (М⁺+1).

Пример 190. Получение соединения 190.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 184, получают соединение 190. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,18 (з, 1Н), 7,99 (ά,

I = 9,3 Гц, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,15-7,33 (т, 6Н), 6,90 (т, 2Н), 6,78 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 6,72 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 5,89 (Ьгз, 1Н), 5,75 (άά, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,34 (ΐ, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,72 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,49 (Ьгз, 1Н), 4,44 (ά, I = 12,3 Гц, 1Н), 4,10-4,30 (т, 2Н), 4,07 (з, 3Н), 3,35 (ΐ, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,19 (ΐ, I =15,9

Гц, 1Н), 2,63-2,82 (т, 2Н), 2,24 (т, 1Н), 1,7-2,1 (т, 3Н), 1,2-1,7 (т, 14Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии

- 118 018098 (121,4 МГц, С1)_:()!)): δ 42,205; ЖХ/МС = 917 (М⁺+1).

Пример 191. Получение соединения 191.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 184, получают соединение 191. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,16 (8, 1Н), 8,12 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,15-7,33 (т, 6Н), 7,08 (!, I = 7,2 Гц, 1Н), 6,81 (б, I = 7,2 Гц, 1Н), 6,63 (б, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,88 (Ьг8, 1Н), 5,75 (бб, 1-8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,40 (!, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,78 (!, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,39 (б, I = 12,3 Гц, 1Н), 4,10-4,30 (т, 2Н), 4,06 (8, 3Н), 3,35 (!, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,21 (!, I =15,9 Гц, 1Н), 2,63-2,82 (т, 2Н), 2,24 (т, 1н), 1,7-2,1 (т, 3Н), 1,2-1,7 (т, 14Н); данные ³¹Р ЯМРспектроскопии (121,4 МГц, С1):()!)): δ 42,896; ЖХ/МС = 917 (М⁺+1).

Пример 192. Получение соединения 192.

К раствору амина, полученного на стадии 1 Примера 185 (70 мг, 0,087 ммоль), в ТГФ (2 мл) добавляют тиокарбонилдиимидазол и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют 2,0 М аммоний в МеОН (1 мл) и перемешивают при 50°С в течение 1 ч во флаконе с крышкой и концентрируют. Остаток растворяют в СН₂С1₂ (2 мл), добавляют α-бромкетон (35 мкл), перемешивают при 50°С в течение 1 ч и концентрируют. Неочищенный продукт очищают комбиэкспресс-хроматографией, получая 80 мг фосфината. Снятие защиты с помощью йодотриметилсилана (0,1 мл) дает соединение 192. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СБ3ОП): δ 8,20 (8, 1Н), 8,16 (б, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,18-7,38 (т, 6Н), 5,95 (Ьг8, 1Н), 5,79 (бб, I = 8,6, 18,3 Гц, 1Н), 5,39 (!, I = 9,6 Гц, 1Н), 4,82 (!, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,72 (Ьг8, 1Н), 4,44 (б, I = 12,3 Гц, 1Н), 4,24 (бб, I = 12,6, 3,3 Гц, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,03 (8, 3Н), 3,39 (!, I = 15,9 Гц, 1н), 3,18 (!, I = 15,9 Гц, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 1,91 (т, 2Н), 1,65 (т, 1Н), 1,2-1,7 (т, 23Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СБ3ОП): δ 42,306.

Пример 193. Получение соединения 193.

Смесь соединения 184 (308 мг, 0,305 ммоль), тозилгидразида (425 мг, 2,28 ммоль) и ацетата натрия (375 мг, 4,58 ммоль) в смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (5,5 мл) и воды (0,6 мл) перемешивают при 95°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют до получения объема 3 мл и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ, получая 250 мг (81 %) соединения 193. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, С)_:()1)): δ 8,27 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 7,76 (8, 2Н), 7,2-7,4 (т, 6Н), 5,84 (Ьга, 1Н), 4,83 (б, I = 12,3 Гц, 1Н), 4,65 (!, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 4,24 (Ьга, 1Н), 4,04-4,23 (т, 3Н), 4,15 (т, 2Н), 3,39 (!, I = 15,9 Гц, 1Н), 3,28 (!, I =15,9 Гц, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,49 (т, 1н), 2,30 (т, 2Н), 1,72,1 (т, 5Н), 1,1-1,7 (т, 19Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОВ): δ 44,910; ЖХ/МС = 899 (М⁺+1).

Пример 194. Получение соединения 194.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения

- 119 018098

184, получают соединение 194. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП3ОЭ): δ 8,26 (ά, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 7,20-7,35 (т, 6Н), 5,82 (Ьг8, 1Н), 4,84 (ά, 1 = 12,3 Гц, 1Н), 4,64 (ΐ, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,15(т, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 3,34 (ΐ, 1 = 15,9 Гц, 1Н), 3,22 (ΐ, 1 =15,9 Гц, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,04 (ά, 2Н), 1,9-2,0 (т, 3Н), 1,1-1,7 (т, 26Н), 1,00 (т, 2Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП3ОЭ): 544,979; ЖХ/МС = 885 (М⁺+1).

Пример 195. Получение соединения 195.

Полностью защищенный макроциклический фосфинат (синтезирован, как описано в примере 152, с защитной группой Вос) обрабатывают НС1 для удаления защитной группы Вос. Полученный в результате амин используют для получения соединений 195-200.

К раствору данного амина (34 мг, 0,04 ммоль) в Е1ОАс (2 мл) добавляют насыщенный ΝαΙ 1СО₃ (2 мл) и интенсивно перемешивают. Добавляют 2,2-диметилпропилхлорформиат (7 мкл) и перемешивают в течение 15 мин. Разделяют два слоя. Органический слой промывают солевым раствором и концентрируют. Высушенный остаток растворяют в СН₃СN (1 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют йодотриметилсилан (0,20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С. Добавляют 2,6-лутидин (0,6 мл) с последующим добавлением МеОН (3 мл). Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ, получая 25,2 мг соединения 195. ЖХ/МС = 959,1 (М⁺+1).

Пример 196. Получение соединения 196.

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным 184, получают соединение 196. ЖХ/МС = 915,2 (М⁺+1).

Пример 197. Получение соединения 197.

для получения соединения

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным 184, получают соединение 197. ЖХ/МС = 955,1 (М⁺+1).

Пример 198. Получение соединения 198.

для получения соединения

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным 184, получают соединение 198. ЖХ/МС = 983,1 (М⁺+1).

Пример 199. Получение соединения 199.

для получения соединения

- 120 018098

Следующими экспериментальными способами, близкими к описанным для получения соединения 184, получают соединение 199. ЖХ/МС = 944,3 (М⁺+1).

Пример 200. Получение соединения 200.

Соединение 200 получают, используя способ, близкий к описанному для соединения 194. ЖХ/МС (М+1): 955,24.

Пример 201. Получение соединения 201.

Соединение 201 получают, используя способ, близкий к описанному для соединения (М+1): 821,36.

Пример 202. Получение соединения 202.

Соединение 202 получают, используя способ, близкий к описанному для соединения (М+1): 823,37.

177. ЖХ/МС

178. ЖХ/МС

Пример 203. Получение соединения 203.

Соединение 203 получают, используя тот же способ, что описан для соединения 153. Замещение брозилата проводят, используя 6-метокси-1-нафтол. Следующие стадии аналогичны ранее описанным способам. Конечный продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (А: вода/0,05% ТФА, В: ацетонитрил/0,5%ТФА), данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СБ3ОВ): δ 8,13 (ά, I = 9 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,30- 7,16 (т, 6Н), 7,01 (ά, I = 11 Гц, 1Н), 6,85-6,80 (т, 1Н), 5,73 (ц, I = 11 Гц, 1Н), 5,42- 5,34 (т, 2Н), 4,85-4,76 (т, 1Н), 4,64-4,55 (т, 2Н), 4,32 (ά, I = 8 Гц, 1Н), 4,06-3,97 (т, 1Н), 3,90 (з, 3Н), 3,39-3,11 (т, 2Н), 2,87-2,70 (т, 1Н), 2,70-2,57 (т, 1Н), 2,45-2,24 (т, 2Н), 1,95-1,25 (т, 19Н), данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ₃ОБ): 543,13. Ы М8 (т/ζ) 743,7 [М+Н]⁺, 765,7 [М+^Г·

Пример 204. Получение соединения 204.

Соединение 204 получают в виде твердого вещества белого цвета.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СЭ3ОО): δ 8,33 (т, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,31 (т, 3Н), 6,94 (т, 2Н), 5,90 (Ьз, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 5,33 (т, 1Н), 4,74 (т, 2Н), 4,42 (Ьз, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 4,00 (з, 3Н), 3,57 (т, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 2,57 (т, 1Н) 2,31 (т, 1Н), 1,86 (т, 2Н) 1,65-1,2 (т, 18Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СВ3ОБ): δ 39,386, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 4,79 мин). М8 (781,2, М+1).

- 121 018098

Пример 205. Получение соединения 205.

Соединение 205 получают в виде твердого вещества белого цвета. Данные ²Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,28 (ά, ά =9,2 Гц, 1Н), 7,90 (ά, ά =6,4Гц, 1Н), 7,50 (ά, ά =6,8Гц, 1Н), 7,31 (т, 3Н), 6,98 (т, 2Н), 5,89 (Ь8, 1Н), 4,74 (т, 2Н), 4,42 (Ь8, 1Н), 4,24 (т, 1Н) 4,08 (т, 1Н), 3,98 (8, 3Н) 3,40 (т, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н) 1,99 (т, 1Н), 1,79 (т, 2Н), 1,65-1,2 (т, 22Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (121,4 МГц, СП₃ОЭ): δ 41,217, ЖХ (проводят в течение 6 мин, время удерживания = 4,74 мин) МС (783,2, М+1).

Пример 206. Получение соединения 206.

Соединение 206 получают, используя способ, близкий к описанному для соединения 185. ЖХ/МС (М+1): 953,32.

Пример 207. Получение соединения 207.

Соединение 207 получают, используя способы, близкие к описанным в данном контексте. ЖХ/МС (М+1): 745.

Пример 208. Получение соединения 208.

Соединение 208 получают, используя способы, близкие (М+1): 942.

к описанным в данном контексте. ЖХ/МС

Пример 209. Получение соединения 209.

а. Аминокислоту (702 мг, 3,16 ммоль) суспендируют в МеСN (31 мл) и добавляют насыщенный №11СО₃ (водн., 32 мл) с последующим добавлением порциями ^циклопентилокси-(карбонилокси)сукцинимида (1,00 г, 4,41 ммоль). Через 2 ч выдерживания при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и распределяют между этилацетатом (40 мл)/Н₂О (30 мл), после чего ее подкисляют НС1 (1Н) до рН 1. Водный слой сливают и экстрагируют этилацетатом (80 мл х 2). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (80 мл), сушат над №₂5О.| и концентрируют в вакууме, получая 1,32 г продукта (К)-3-метил-8-ноненовой кислоты с примесью Ν-циклопентилокси (карбонилокси) сукцинимида. ЖХ/МС (М+1): 297,88.

- 122 018098

Ь. Ν-ВосЛ-цис-брозилпролин метиловый сложный эфир (1,77 г, 3,80 ммоль) растворяют в ЭСМ (16 мл) и медленно добавляют НС1 (4Н в диоксане, 16 мл). Через 1,5 ч выдерживания при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме и неочищенное твердое вещество растворяют в ДМФ (32 мл). К данному раствору добавляют неочищенную (К)-3-метил-8-ноненовую кислоту (1,32 г, 3,16 ммоль) и ΗΑΤυ (2,40 г, 6,32 ммоль). Суспензию охлаждают до 0°С и добавляют Ν-метилморфолин (1,75 мл, 15,92 ммоль) по каплям, после чего удаляют холодную баню. Через 16 ч выдерживания при комнатной температуре раствор выливают в Ь1С1 (2%, водн., 250 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывают Ь1С1 (2%, водн., 25 мл), насыщ. Ναΐ 1СО₃ (100 мл), насыщ. Ν11,|С1 (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над Мд8О₄, и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны), получая 1,99 г продукта амида с выходом 98%. ЖХ/МС (М+1): 64487.

с. К раствору пролинметилового сложного эфира (1,98 г, 3,07 ммоль) в ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляют раствор ЬЮН (379 мг, 0,915 ммоль, 10 мл Н₂О) по каплям. Через 2 ч выдерживания при комнатной температуре полученную в результате суспензию разводят Н₂О и подкисляют до рН 1. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл х 4). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (75 мл), сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенное твердое вещество растворяют в ДМФ (30 мл) и добавляют аминофосфинат (1,13 г, 3,74 ммоль), а затем ΗΑΤυ (2,34 г, 6,14 ммоль). Суспензию охлаждают до 0°С и добавляют Ν-метилморфолин (1,70 мл, 15,46 ммоль) по каплям, после чего удаляют холодную баню. Через 16 ч при комнатной температуре раствор выливают в Ь1С1 (5%, водн., 200 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывают Ь1С1 (5%, водн., 100 мл), НС1 (0,5 Н, 100 мл), насыщ. Ναΐ 1СО₃ (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением 2,17 г продукта амида с выходом 78%. ЖХ/МС (М+1): 912,02.

с. Фосфинатдиен растворяют в СН₂С1₂ (237 мл) и дегазируют раствор в течение 30 мин. Раствор нагревают до кипения с обратным холодильником и добавляют катализатор Грабба Θ1 (492 мг, 0,598 ммоль). Через 20 ч при нагревании с обратным холодильником добавляют трисгидроксиметилфосфин (3,71 г, 29,90 ммоль), ΤЕΑ (8,6 мл, 59,8 ммоль) и Н₂О (100 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры слои разделяют. Органический слой промывают Н₂О (100 мл), 1/2 насыщ. Ναΐ 1СО₃(100 мл х 2), Ь1С1 (5%, водн., 100 мл), солевой раствор (100 мл), сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением 1,32 г продукта с выходом 63%.

- 123 018098

ЖХ/МС (М+1): 884,01.

ά. Макроцикл (1,32 г, 1,49 ммоль), гидроксихинолин (523 мг, 1,49 ммоль) и Сδ₂СО₃ (973 мг, 2,98 ммоль) суспендируют в NΜР (5,0 мл) и нагревают до 65°С в течение 8 ч. Смесь выливают в Ь1С1 (5%, водн., 50 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывают Ь1С1 (5%, водн., 35 мл х 3), насыщ. ΝαΙ 1СО₃ (40 мл), 1/2 насыщ. ΝαΙ 1СО₃ (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над №₂8О.|. и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением 1,13 г аминотиазола с выходом 76%. ЖХ/МС (М+1): 997,31.

е. Аминотиазол (1,13 г, 1,13 ммоль) растворяют в ΜеСN (11,2 мл) и охлаждают до 0°С (наблюдают осаждение). К охлажденной суспензии добавляют триметилсилилйодид (800 мкл, 5,62 ммоль) по каплям, после чего удаляют холодную баню. Через 35 мин выдерживания при комнатной температуре раствор охлаждают до 0°С и добавляют 2,6-лутидин (1,3 мл, 11,2 ммоль), а затем МеОН (1,3 мл). Раствор концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (МсСХ-Н₂О с 0,1% ТФА), получая 1,002 г фосфиновой кислоты с выходом 80%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,33 (ά, I = 9,9 Гц, 1Н), 8,32 (δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,65 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (т, 1Н), 6,94 (άά, 1=7,8, 7,5 Гц, 2Н), 5,85 (δ, 1Н), 5,76-5,66 (т, 1Н), 5,35 (άά, I = 9,9 Гц, 1Н), 4,73 (άά, 1=9,3, 7,5 Гц, 1Н), 4,18 (δ, 3Н), 4,15-4,01 (т, 3Н), 3,83-3,77 (т, 1Н), 3,64 (δ, 3Н), 3,62-3,55 (т, 1Н), 2,92-2,81 (т, 1Н), 2,78-2,58 (т, 2Н), 2,48-2,32 (т, 1Н), 2,07-1,91 (т, 1Н), 1,84-1,76 (т, 1Н), 1,75-1,22 (т, 23Н), 1,19-1,01 (т, 2Н), 0,97-0,90 (т, 3Н); (М+1): 969,42.

Пример 210. Получение соединения 210.

Фосфиновую кислоту (702 мг, 0,632 ммоль), ацетат натрия (778 мг, 9,48 ммоль) и тозилгидразид (886 мг, 4,76 ммоль) суспендируют в 1)МТ (5,75 мл) и Н₂О (575 мкл) и нагревают до 95°С в течение 1,5 ч. После этого добавляют еще ацетат натрия (160 мг, 1,95 ммоль) и тозилгидразид (177 мг, 0,95 ммоль) и смесь нагревают при 95°С в течение следующих 1,2 ч. Ее концентрируют в вакууме, растворяют в МеОН, фильтруют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (МсСХ-Н₂О с 0,1% ТФА), получая 371 мг фосфиновой кислоты с выходом 53%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СО₃ОП): δ 8,32 (ΐ, I = 4,5 Гц, 2Н), 7,88 (δ, 1Н), 7,66 (ά, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,38-7,25 (т, 1Н), 6,98 (άά, I = 7,8 Гц, 2Н), 5,85 (δ, 1Н), 4,73 (άά, I = 8,7, 8,4 Гц, 2Н), 4,17 (δ, 3Н), 4,12-3,98 (т, 3Н), 3,79 (ά, I = 10,5 Гц, 1Н), 3,73-3,67 (т, 1Н), 3,57-3,50 (т, 1Н), 3,43 (ά, I = 10,5 Гц, 1Н), 2,94-2,85 (т, 1Н), 2,58-2,47 (т, 1Н), 2,04-1,91 (т, 1Н), 1,85-1,04 (т, 24Н)

- 124 018098

1,37 (б, I = 6,6 Гц, 6Н), 0,90 (б, I = 6,6 Гц, 3Н); ЖХ/МС (М+1): 971,28. Пример 211. Получение соединения 211.

а. Пролинметиловый сложный эфир (4,85 г, 8,67 ммоль) растворяют в МеОН (30 мл) и ТГФ (30 мл). К органическому раствору медленно добавляют раствор гидроксида лития (3,60 г, 86,7 ммоль) в Н₂О (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее разводят Н₂О (20 мл), подкисляют НС1 (1 Н) до рН 2 и экстрагируют этилацетатом (40 мл х 3). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме, получая 4,55 г кислоты с выходом по неочищенному продукту 96%.

Ь. Винилциклопропан фосфинат (5,90 г, 13,6 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и медленно добавляют комплекс боран-ТГФ (1,0 М в ТГФ, 13,6 мл, 13,6 ммоль). Через 2 ч при комнатной температуре медленно добавляют пероксид водорода (30% в воде, 1,4 мл, 13,6 ммоль) с последующим добавлением гидроксида натрия (1,0 М, 17,7 мл, 17,7 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разводят Н₂О (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (100 мл), сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетатгексаны) с получением 4,19 г спирта с выходом 68%.

с. Аминоспирт (1,57 г, 3,47 ммоль), аллилбромид (1,50 мл, 17,3 ммоль) и молекулярные сита (4 Ангстрема) перемешивают в ЭСМ (17 мл) в течение 30 мин. К смеси добавляют оксид серебра (2,80 г, 12,14 ммоль) и перемешивают ее при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением 465 мг аллилированного продукта с выходом 27%.

б. Аминоэфир (1,43 г, 2,89 ммоль) перемешивают в ТФА (6 мл) и диметилсульфиде (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разводят изопропилацетатом (30 мл)/гептанами (30 мл) и экстрагируют НС1 (1Н, 30 мл х 2). Затем органический слой разводят гептанами (30 мл) и экстрагируют НС1 (1Н, 30 мл). Разведение гептанами и экстракцию НС1 повторяют 2х. Объединенные водные слои подщелачивают гидроксидом натрия до рН 12 и экстрагируют этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (100 мл), сушат над Ж₂8О₄ и концентрируют в вакууме, получая 754 мг амина с выходом 72%. ЖХ/МС (М+1): 360,07.

е. Пролиновую кислоту (303 мг, 0,555 ммоль) и ТЕА (85 мкл, 0,61 ммоль) растворяют в ТГФ (4,0 мл) и охлаждают до 0°С. К раствору добавляют изобутилхлорформиат (80 мкл, 0,61 ммоль). После дополнительных 40 мин при 0°С добавляют амин (200 мг, 0,555 ммоль) в виде раствора в ТГФ (1,5 мл) и позволяют смеси нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч при комнатной температуре смесь раз

- 125 018098 водят насыщ. №НСО₃ и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением 306 мг продукта амида с выходом 62%. ЖХ/МС (М+1): 889,87.

£. Фосфинатдиен (986 мг, 1,11 ммоль) растворяют в ОСМ (100 мл) и раствор дегазируют в течение 30 мин. Раствор нагревают до кипения с обратным холодильником и добавляют катализатор Грабба О1 (250 мг, 0,31 ммоль). Через 16 ч нагревания с обратным холодильником добавляют еще катализатор Грабба О1 (45 мг, 0,055 ммоль). Через дополнительные 3 ч при нагревании с обратным холодильником добавляют еще катализатор Грабба О1 (45 мг, 0,055 ммоль). Через дополнительные 3 ч при нагревании с обратным холодильником добавляют трис-гидроксиметилфосфин (2,3 г, 18,5 ммоль), ТЕА (5,1 мл, 37 ммоль) и Н₂О (20 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры слои разделяют. Водный слой промывают ОСМ (50 мл), сушат над \'а₂8О.| и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением 440 мг продукта с выходом 46%. ЖХ/МС (М+1): 859,93.

д. Макроцикл (532 мг, 0,62 ммоль), гидроксихинолин (216 мг, 0,62 ммоль) и С8₂СО₃ (404 мг, 1,24 ммоль) суспендируют в КМР (6,0 мл) и нагревают до 65°С в течение 8 ч. Смесь выливают в Ь1С1 (5%, водн., 60 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывают Ь1С1 (5%, водн., 35 мл х 3), насыщ. ΝαΙ 1СО₃ (40 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над \'а₂8О.₍ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (метанолэтилацетат) с получением 456 мг аминотиазола с выходом 76%. ЖХ/МС (М+1): 973,27.

Б. Макроцикл (456 мг, 0,468 ммоль) растворяют в МеСN (5,0 мл) и ТМ8Х (0,34 мл, 2,35 ммоль) добавляют по каплям. Через 10 мин выдерживания при комнатной температуре, добавляют 2,6-лутидин (0,27 мл, 2,33 ммоль), а затем МеОН (0,27 мл) и раствор концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток растворяют в МеСN (3,0 мл) и добавляют насыщ. ΝαΙ 1СО₃ (3,0 мл). К двухслойной системе добавляют ОТциклопентилокси(карбонилокси)сукцинимид (127 мг, 0,56 ммоль). Через 2 ч выдерживания при КТ слои разделяют и водный слой подкисляют до рН 2 и экстрагируют этилацетатом (7 мл х 3). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и неочищенный остаток растворяют в ДМФ и очищают

- 126 018098 непосредственно обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Колонка: РЬетотепех Оетт1 5и, С1 8, 110А, 75 х 30 мм, Градиент: 30-95% ацетонитрил-вода с 0,1% ТФА), получая 216 мг фосфиновой кислоты с выходом 48%. ЖХ/МС (М+1): 957,20.

Пример 212. Получение соединения 212.

Фосфиновую кислоту (210 мг, 0,22 ммоль), ацетат натрия (270 мг, 3,29 ммоль) и тозилгидразид (310 мг, 1,65 ммоль) суспендируют в БМЕ (5,0 мл) и Н₂О (500 мкл) и нагревают до 95°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют НС1 (6Н, 550 мкл, 3,29 ммоль) и ее концентрируют в вакууме, растворяют в МеОН, фильтруют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (Колонка: РЬетотепех Оетт1 5и, С18, 110А, 75 х 30 мм, Градиент: 30-95% ацетонитрил-вода с 0,1% ТФА), получая 170 мг фосфиновой кислоты с выходом 80%. ЖХ/МС (М+1): 959,33

Пример 213. Получение соединения 213.

(А) (В)

К раствору (А) (250 мг, 0,272 ммоль) в ΕΗ^Ν (3 мл, 0,1 М) при 0°С добавляют йодотриметилсилан (194 мкл, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин. Добавляют 2,6лутидин (315 мкл, 2,72 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют МеОН и перемешивают в течение 30 мин. Смесь концентрируют и перерастворяют в минимальном количестве МеОН и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 190 мг (70%) (В) в виде соли ТФА. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (300 МГц, СВС13): δ 8,15-8,0 (т, 4Н), 7,49 (ά, I = 7,3, 3Н), 7,26-7,04 (т, 5Н), 6,74 (άά, I = 7,1 Гц, I = 8,2 Гц, 2Н), 5,68 (ά, I = 8,2 Гц, 1н), 5,48 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,62-4,36 (т, 3Н), 4,25-3,99 (т, 5Н), 3,48 (ΐ, I = 15,3 Гц, 1Н), 3,21 (ΐ, I = 16,5 Гц, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 1,73-1,23 (т, 22Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (75 МГц, СВС1₃): δ 42,04. ЖХ/МС: М+1 = 891.

Пример 213. Получение соединения 213.

(С) (О)

К раствору (С) (35 мг, 0,039 ммоль) в ОМЕ (1 мл)/Н₂О (0,1 мл) добавляют п-тозилгидразид (37 мг, 0,196 ммоль) и №ОЛс (32 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют несколько капель 1Н НС1, чтобы подвести рН 2. Неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 12,4 мг кислоты (Ό) с выходом 36%. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СОСЕ): δ 8,32-8,24 (т, 2Н), 7,92 (ά, I = 6,4 Гц, 2Н), 7,56-7,27 (т, 5Н), 7,00 (т, 1Н), 6,71-6,66 (т, 2Н), 5,73 (з, 1Н), 5,54 (ά, I = 7,3 Гц, 1Н), 4,76-4,73 (т, 2Н), 4,47-4,43 (т, 2Н), 4,14 (з, 3Н), 3,39 (ΐ, I = 15,6 Гц, 1Н), 3,24 (ΐ, I = 14,6 Гц, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 1,79-1,19 (т, 31Н); данные ³¹Р ЯМР-спектроскопии (75 МГц, СВС1₃) δ: 42,77 (з, 1Р). ЖХ/МС: М+1 = 893.

Пример 214. Получение соединений 214-225.

Используя способы, близкие к описанным в данном контексте, можно также получить следующие

- 127 018098 соединения 214-225.

Биологические анализы

Ферментативная активность Ν83. Очищенную протеазу Ν83 конъюгируют с пептидом N84А и затем инкубируют с серийными разведениями соединения (в качестве растворителя используют ДМСО). Реакции начинают добавлением пептидного субстрата с двойной меткой и измеряют полученное в результате кинетическое повышение флуоресценции. Проводят нелинейную регрессию данных по скорости, чтобы рассчитать ХС₅₀. Активность исходно тестируют в отношении генотипа протеазы 1Ь. В зависимости от активности, полученной в отношении генотипа 1Ь, можно тестировать дополнительные генотипы (1а, 2а, 3) и/или ферменты, устойчивые к ингибитору протеазы (мутанты Ό168Υ, ^168V или А156Т). ΒΣΕΝ-2061 используют в качестве контроля во всех анализах. В данном анализе оценивают репрезентативные соединения, соответствующие изобретению, и, как правило, обнаруживают, что они имеют значения ХС₅₀ меньше чем приблизительно 1 мкм.

Активность и цитотоксичность репликонов. Клетки НиЫис (стабильно реплицирующие репликон генотипа 1Ь I3891ис-иЬ^-ηео/N83-37ЕТ Бартеншлагера) обрабатывают серийными разведениями соединения (в качестве растворителя используют ДМСО) в течение 72 ч. Число копий репликона измеряют по биолюминесценции и осуществляют нелинейную регрессию для расчета ЕС₅₀. Параллельные планшеты, обработанные теми же разведениями лекарственных препаратов, анализируют на цитотоксичность, используя анализ выживаемости клеток Рготеда Се11ТЕег-О1о. В зависимости от активности, достигаемой в

- 128 018098 отношении репликона 1Ь, соединения можно тестировать в отношении репликона генотипа 1а и/или репликонов, устойчивых к ингибитору, кодирующих мутации Ό168Υ или А1 56Т. ВГЕХ-2061 используют в качестве контроля во всех анализах. В данном анализе оценивают репрезентативные соединения, соответствующие изобретению, и, как правило, обнаруживают, что они имеют значения ЕС₅₀ меньше чем приблизительно 5 мкм.

Эффект сывороточных белков на активность репликона

Анализы репликонов проводят в нормальной среде для клеточных культур (ЭМЕМ + 10% ЕВ8 (сыворотка телячьих эмбрионов)) с добавлением физиологических концентраций человеческого сывороточного альбумина (40 мг/мл) или α-кислого гликопротеина (1 мг/мл). ЕС₅₀ в присутствии человеческих сывороточных белков сравнивают с ЕС₅₀ в нормальной среде для определения кратности сдвига активности.

Избирательность ферментов. Ингибирование протеаз млекопитающих, включая свиную эластазу поджелудочной железы, человеческую лейкоцитарную эластазу, протеазу 3 и катепсин Ό измеряют при К_т для соответствующих субстратов для каждого фермента. КТ, для каждого фермента сравнивают с ТС₅₀, полученным с протеазой 1Ь Х83 для расчета избирательности. Репрезентативные соединения, соответствующие изобретению, показывают активность.

Цитотоксичность на клетках МТ-4: Клетки МТ4 обрабатывают серийными разведениями соединений в течение пятидневного периода. Выживаемость клеток измеряют в конце периода обработки с использованием анализа Рготсда Сс11Тйст-С1о и проводят нелинейную регрессию для расчета СС₅₀.

Концентрация соединений, связанная с клетками при ЕС₅₀: Культуры Ний-1ис инкубируют с соединением в концентрациях, равных ЕС₅₀. В множестве точек времени (0-72 ч) клетки промывают 2Х холодной средой и экстрагируют 85% ацетонитрилом, кроме того, экстрагируют образец среды, полученной в каждой точке времени. Экстракты клеток и сред анализируют ЖХ/МС/МС с целью определения молярной концентрации соединений в каждой фракции. Репрезентативные соединения, соответствующие изобретению, показывают активность.

Растворимость и стабильность: Растворимость определяют путем отбора аликвоты 10 мМ исходного раствора в ДМСО и получения соединения в конечной концентрации 100 мкМ в растворах тест-среды (РВ8, рН 7,4 и 0,1Н НС1, рН 1,5) при общей концентрации ДМСО 1%. Растворы тест-среды инкубируют при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 ч. Затем растворы центрифугируют и выделенные супернатанты оценивают с помощью ВЭЖХ/УФ. Растворимость будут рассчитывать путем сравнения количества соединения, детектируемого в определенном тест-растворе с количеством, детектируемым в ДМСО в той же концентрации. Кроме того, будут определять стабильность соединений после 1 ч инкубирования с РВ8 при 37°С.

Стабильность в криоконсервированных человеческих, собачьих и крысиных гепатоцитах: Каждое соединение инкубируют до 1 ч в суспензиях гепатоцитов (100 мкл, 80000 клеток/лунку) при 37°С. Криоконсервированные гепатоциты восстанавливают в бессывороточной среде для инкубирования. Суспензию переносят в 96-луночные планшеты (50 мкл/лунку). Соединения разводят до 2 мкМ в среде для инкубирования и затем добавляют к суспензиям гепатоцитов для начала инкубирования. Образцы берут в точках 0, 10, 30 и 60 мин после начала инкубирования и реакцию будут гасить смесью, состоящей из 0,3% муравьиной кислоты в 90% ацетонитриле/10% воде. Концентрацию соединения в каждом образце анализируют, используя ЖХ/МС/МС. Полупериод исчезновения соединения в суспензии гепатоцитов определяют установлением соответствия данных зависимости концентрации от времени монофазному экспоненциальному уравнению. Данные будут также масштабировать, чтобы представить внутренний печеночный клиренс и/или общий печеночный клиренс.

Стабильность во фракции печеночных 89 человека, собаки и крысы: каждое соединение инкубируют до 1 ч в суспензии 89 (500 мкл, 3 мг белка/мл) при 37°С (п = 3). Соединения добавляют к суспензии 89, чтобы начать инкубирование. Образцы берут в точках 0, 10, 30 и 60 мин после начала инкубирования. Концентрацию соединения в каждом образце анализируют, используя ЖХ/МС/МС. Полупериод исчезновения соединения в суспензии 89 определяютустановлением соответствия данных зависимости концентрации от времени монофазному экспоненциальному уравнению.

Проницаемость Сасо-2: Соединения анализируют по контракту (АЪзотрйоп 8уз1стз, Ех1оп, РА). Соединения представляют исполнителю для проведения слепого анализа. Будут измерять как прямую (А-кВ), так и обратную (В-к-А) проницаемость. Монослои Сасо-2 выращивают до конфлюэнтности на покрытых коллагеном микропористых поликарбонатных мембранах в 12-луночных планшетах Соз1аг Тгапз\ус11РИ. Соединения дозируют на апикальную сторону для прямой проницаемости (А-к-В) и дозируют на базолатеральную сторону для обратной проницаемости (В-к-А). Клетки инкубируют при 37°С с 5% СО₂ в термостате с увлажнением. В начале инкубирования и в точках 1 ч и 2 ч после инкубирования из принимающей камеры отбирают аликвоту 200-мкл и заменяют свежим буфером для анализов. Концентрацию соединения в каждом образце определяют с помощью ЖХ/МС/М8. Рассчитывают эффективную проницаемость Рарр. Связывание белка плазмы:

Связывание белка плазмы измеряют путем равновесного диализа. Каждое соединение вводят в чистую плазму в конечной концентрации 2 мкМ. Плазму после введения и фосфатный буфер помещают в

- 129 018098 противоположных сторонах собранных камер для диализа, которые затем будут медленно вращать в бане при 37°С. В конце инкубирования определяют концентрацию соединения в плазме и фосфатном буфере. Долю несвязанного рассчитывают, используя следующее уравнение:

% Несвязанного = где С_г и С_Ь представляют собой концентрации свободного и связанного, определяемые как концентрации в буфере и плазме после диализа, соответственно.

Определение профиля СУР450.

Каждое соединение инкубируют с каждым из 5 рекомбинантных ферментов СУР450 человека, включая СУР1Л2, СУР2С9, СУР3А4, СУР2Э6 и СУР2С19 в присутствии и в отсутствие ΝΆΌΡΗ. Серийные образцы будут отбирать из инкубационной смеси в начале инкубирования и в точках 5, 15, 30, 45 и 60 мин после начала инкубирования. Концентрацию соединения в инкубационной смеси определяют ЖХ/МС/МС. Долю соединения, остающуюся после инкубирования в каждой точке времени, рассчитывают путем сравнения с образцом в начале инкубирования.

Стабильность в крысиной, собачьей, обезьяньей и человеческой плазме.

Соединения будут инкубировать до 2 ч в плазме (крысиной, собачьей, обезьяньей или человеческой) при 37°С. Соединения добавляют к плазме в конечных концентрациях 1 и 10 мкг/мл. Аликвоты берут в точках 0, 5, 15, 30, 60 и 120 мин после добавления соединения. Концентрацию соединений и основных метаболитов в каждой точке времени измеряют ЖХ/МС/МС.

Все публикации, патенты и патентные документы включены в виде ссылки в данном документе, как если бы они были отдельно включены в виде ссылки. Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты осуществления и способы. Однако следует иметь в виду, что можно сделать множество вариантов и модификаций, оставаясь при этом в рамках сущности и объема изобретения.

Claims (40)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фосфинатные соединения формулы I

   б) где К² означает -С(О)ОС₁-С₆алкил, -С(О)ОС₃-С₆циклоалкил, -С(О)С₁-С₆алкил, -С(О)С₁-С₆алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей галоген, аминогруппу, фенил, -С(О)СН₂С₃-С₈циклоалкил, С₆арил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей С₁-С₆алкил и СЕ₃, С₃-С₆гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν и 8, необязательно замещенный С₁-С₆алкилом, -8О₂-С₁-С₆алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном, -С(СΗ₃)С=NΗС₁-С₆алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном;

   Υ¹ независимо представляет собой О;

   Ζ представляет собой О;

   Ζ¹ означает

   К^а представляет собой Н или (С_1-6)алкокси;

   К^Ь представляет собой Н, Е, С1, Вг, I или (С_1-6)алкил;

   Ζ^ представляет собой Н, (С_1-6)алкил, (С_2-8)алкенил или (С_2-8)алкинил;

   р¹ представляет собой (С_1-6)алкил, (С_2-8)алкенил;

   Ζ^2α представляет собой Н; или р¹ и Ζ^2α вместе образуют необязательно замещенную С₁-С₆алкилом группу -(СН₂)_п-(СН=СН)_т, где п=5-8, т=0-1, причем по меньшей мере одна из -СН₂-групп может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из групп О, ΝΗ и -8О₂-;

   А³ представляет собой Н;

   представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, или С3С6циклоалкил;

   - 130 018098

   К_£ необязательно замещен по меньшей мере одним К_§;

   каждое К_§ независимо представляет собой гало, гидрокси, циано, С₆арилтио, С₃-С₆циклоалкил, С₆арил, С₅-С₆гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы гетероатомов, включающей Ν, О и 8, С₁-С₆алкокси, ΝΊ^Η,, -С(=О^К_ЬК!, где каждый арил и гетероарил необязательно замещены по меньшей мере одним С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилом или галоС₁-С₆алкокси, и каждый и К, независимо представляет собой Н, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галоалкил;

   или их фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединения по п.1, в которых Ζ¹ выбрано из группы, состоящей из
3. 3. Соединения по п.1, в которыхм К_£ представляет собой (С_1-6)алкил, замещенный фенильным циклом, который необязательно замещен одним, двумя или тремя С₁-С₆алкилами, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилами или галоС₁-С₆алкокси.
4. 4. Соединения по п.1, в которых К_£ представляет собой бензил или фенетил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя С₁-С₆алкилами, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилами или галоС₁-С₆алкокси.
5. 5. Соединения по п.1, в которых К_£ представляет собой Н, метил, этил, пропил, бутил, циклопропилметил, 3-бутенил, 2-метилпропил, изопропил, винил, цис-1-пропенил, транс-1-пропенил, цис-1бутенил, 2-метилпропенил, 2-фенилвинил, 2-фенилетинил, 3-метил-2-бутенил, 2-гидроксиэтил, 2гидрокси-2-метилпропил, цианометил, метоксиметил, №(2,2,2-трифторэтил)-2-аминоэтил, фенетил, 2хлорфенетил, 2-фторфенетил, 2-метилфенетил, 2-хлор-6-фторфенетил, фенилтиометил, бензил, 4фторбензил, 3-фторбензил, 2-фторбензил, 4-цианобензил, 3-цианобензил, 2-цианобензил, 4метоксибензил, 3-метоксибензил, 2-метоксибензил, 2-бромбензил, 2-трифторметоксибензил, 2изопропоксибензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-этилбензил, 4трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 2-трифторметилбензил, 4-хлорбензил, 3-хлорбензил, 2хлорбензил, 2,6-дифторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,6-дихлорбензил, 2-метокси-6-фторбензил, 2,6диметилбензил, 2,6-дифтор-3-хлорбензил, 2,6-дифтор-4-хлорбензил, 2-хлор-3,6-дифторбензил, 2,3,6трифторбензил, 3-хлор-2,4-дифторбензил, 2-хлор-3,6-дифторбензил, 2,3-дихлор-6-фторбензил, 2нитробензил, 2-аминобензил, 2-тиенилметил, 2-фурилметил, 3-фурилметил, 5-трифторметилфур-2илметил 5-пиразолилметил, 2-оксазолилметил, 4-метилтиазол-2-илметил, 3-пиридил, 2-пиридилметил, 3гидрокси-2-пиридилметил, 6-хлор-2-пиридилметил, 2-пиразинилметил, 5-пиримидинилметил, 2пиримидинилметил, 4-пиримидинилметил, фенил, 2-тиазолил, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметил, Νметиламинокарбонилметил, аминокарбонилметил, 1-пропинил или 2-метилтиазол-4-илметил.
6. 6. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой III где К, представляет собой циклопентилоксикарбонил, 1-[№(2,2,2-трифторэтил)имино]этил, α,α

   - 131 018098 дифторфенетил, циклопентилацетил, бутаноил, 4,4,4-трифторбутаноил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил,

   3,3-диметилбутаноил, циклопентиламинокарбонил, 2-норборнанилацетил, 2-амино-3,3-диметилбутаноил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3,3,3трифторпропаноил, 5,5,5-трифторпентаноил, трет-бутиламинокарбонил, 2,2-диметилпропоксикарбонил или 4-трет-бутилтиазол-2-ил, и их фармацевтически приемлемые соли.
7. 7. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой IX и их фармацевтически приемлемые соли.
8. 8. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой X и их фармацевтически приемлемые соли.
9. 9. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XI и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы.
10. 10. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XII и их фармацевтически приемлемые соли.
11. 11. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XIII и их фармацевтически приемлемые соли.
12. 12. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XIV и их фармацевтически приемлемые соли.
13. 13. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой IV и их фармацевтически приемлемые соли.

    - 132 018098
14. 14. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой V и их фармацевтически приемлемые соли.
15. 15. Соединения по п.13, охватываемые общей структурной формулой VI где К, представляет собой циклопентилоксикарбонил, Ь^-^^^-трифторэтил^мино^тил, α,αдифторфенетил, циклопентилацетил, бутаноил, 4,4,4-трифторбутаноил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил,

    3,3-диметилбутаноил, циклопентиламинокарбонил, 2-норборнанилацетил, 2-амино-3,3-диметилбутаноил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3,3,3трифторпропаноил, 5,5,5-трифторпентаноил, трет-бутиламинокарбонил,2,2-диметилпропоксикарбонил или 4-трет-бутилтиазол-2-ил, или их фармацевтически приемлемые соли.
16. 16. Соединения по п.14, охватываемые общей структурной формулой VII где К представляет собой циклопентилоксикарбонил, Ь^-^^^-трифторэтил^мино^тил, α,αдифторфенетил, циклопентилацетил, бутаноил, 4,4,4-трифторбутаноил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил,

    3,3-диметилбутаноил, циклопентиламинокарбонил, 2-норборнанилацетил, 2-амино-3,3-диметилбутаноил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3,3,3трифторпропаноил, 5,5,5-трифторпентаноил, трет-бутиламинокарбонил, 2,2-диметилпропоксикарбонил или 4-трет-бутилтиазол-2-ил, или их фармацевтически приемлемые соли.
17. 17. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XV и их фармацевтически приемлемые соли.
18. 18. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XVI и их фармацевтически приемлемые соли.
19. 19. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XVII и их фармацевтически приемлемые соли.

    - 133 018098
20. 20. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XVIII _ζι (XVIII) и его фармацевтически приемлемую соль.
21. 21. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XIX где К_а представляет собой Н или (С_1-6)алкокси;

    К_Ь представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или (С_1-6)алкил;

    К_£ представляет собой С₁-С₆алкил, который замещен С₆арилом, который необязательно замещен по меньшей мере одним С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁С₆алкилом или галоС₁-С₆алкокси, и

    К· представляет собой Н или (С_1-6)алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.
22. 22. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XX где К_а представляет собой Н или (С_1-6)алкокси;

    К_Ь представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или (С_1-6)алкил;

    К_£ представляет собой С₁-С₆алкил, который замещен С₆арилом, который необязательно замещен по меньшей мере одним или более С₁-С₆алкилом, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилом или галоС₁-С₆алкокси, и К· представляет собой Н или (С_1-6)алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.
23. 23. Соединения по п.21 или 22, в которых К_а представляет собой (С_1-6)алкокси.
24. 24. Соединения по п.21 или 22, в которых К_а представляет собой метокси.
25. 25. Соединения по п.21, в которых К_Ь представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или (С_1-6)алкил.
26. 26. Соединения по п.21, в которых К_Ь представляет собой Н.
27. 27. Соединения по п.21, в которых К_Ь представляет собой Р, С1, Вг или I.
28. 28. Соединения по п.21, в которых К_Ь представляет собой С1.
29. 29. Соединения по п.21, в которых К_Ь представляет собой (С_1-6)алкил.
30. 30. Соединения по п.21, в которых К_£ представляет собой (С_1-6)алкил, замещенный фенильным циклом, который необязательно замещен одним, двумя или тремя С₁-С₆алкилами, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁-С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилами или галоС₁-С₆алкокси.
31. 31. Соединения по п.21, в которых К_£ представляет собой бензил или фенетил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя С₁-С₆алкилами, гало, гидрокси, циано, нитро, амино, С₁С₆алкокси, галоС₁-С₆алкилами или галоС₁-С₆алкокси.
32. 32. Соединения по п. 21, в которых К_£ представляет собой 2,6-дифторбензил.
33. 33. Соединения по п.21, в которых ф· представляет собой метил.
34. 34. Соединения по п.21, в которых К· представляет собой водород.
35. 35. Фосфинатное соединение, охватываемое структурной формулой XXI

    - 134 018098 и его фармацевтически приемлемые соли.
36. 36. Фосфинатное соединение, охватываемое структурной формулой XXII и его фармацевтически приемлемые соли.
37. 37. Фосфинатное соединение, охватываемое структурной формулой XXIII и его фармацевтически приемлемые соли.
38. 38. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XXIV и их фармацевтически приемлемые соли.
39. 39. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой XXV и их фармацевтически приемлемые соли.
40. 40. Соединение по п.1, охватываемые общей структурной формулой XXVI и их фармацевтически приемлемые соли.