[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA017262B1 - Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе - Google Patents

Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA017262B1
EA017262B1 EA200700538A EA200700538A EA017262B1 EA 017262 B1 EA017262 B1 EA 017262B1 EA 200700538 A EA200700538 A EA 200700538A EA 200700538 A EA200700538 A EA 200700538A EA 017262 B1 EA017262 B1 EA 017262B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
pyridin
phenyl
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
EA200700538A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700538A1 (ru
Inventor
Джанет Гунцнер
Даниэл Сатерлин
Марк Стэнли
Лян Бао
Джорджетт Кастанедо
Ребекка Лалонд
Шумэй Ван
Марк Рейнолдс
Скотт Сэвидж
Кимберли Малески
Майкл Дайна
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Кьюрис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35517336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017262(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дженентек, Инк., Кьюрис, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of EA200700538A1 publication Critical patent/EA200700538A1/ru
Publication of EA017262B1 publication Critical patent/EA017262B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C07F9/142—Esters of phosphorous acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на новые ингибиторы передачи сигналов hedgehog, полезные в качестве терапевтических агентов для лечения онкологических заболеваний, где соединения соответствуют общей формуле Iпричем R, Rи m описаны в настоящей заявке.

Description

Настоящее изобретение направлено на органические соединения, полезные при лечении и/или профилактике у млекопитающих, в особенности на пиридиловые соединения, которые ингибируют сигнальный путь йебдейод и могут быть полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и болезней, опосредуемых процессом ангиогенеза.
Уровень техники
Протеин йебдейод (Нй) впервые обнаружили у мушек Эгокорйба те1аподак!ег. Соответствующий ген обеспечивал поляризацию сегментов и участвовал в эмибриональном паттернировании (Кикк1етУоШагб е! а1., Коих. Агсй. Эеу. Вю1. 193: 267-282 (1984)). Три обнаруженных у дрозофил ортолога белка йебдейод (8ошс - звуковой, Эекей - пустынный и Ιηάίαη - индийский) были затем найдены у всех позвоночных, включая рыб, птиц и млекопитающих. Белок бекей йебдейод (ЭНй) экспрессируется в основном в яичках, причем это происходит как в мышиных эмбрионах, так и у взрослых грызунов и людей; 1пб1ап йебдейод (I Нй) участвует в развитии костной ткани на этапе эмбриогенеза и в образовании костей у взрослых; наконец, 8ошс йебдейод (8Нй) в большом количестве экспрессируется в хорде и вентральной пластине при развитии эмбрионов позвоночных. Эксперименты с животной тканью, культивируемой ίη уйго, а также эктопическая экспрессия 8Нй в трансгенных животных показали, что 8Нй играет ключевую роль в паттернировании нейрональной трубки (Есйе1агб е! а1., там же; Епскоп е! а1., Се11. 81: 747-56 (1995); Магй е! а1., Каине 375: 322-5 (1995); Кгаикк е! а1., Се11 75, 1432-44 (1993); К1бб1е е! а1., Се11. 75: 1401-16 (1993); Коейпк е! а1., Се11 81:445-55(1995); Нупек е! а1., Кеигоп 19: 15-26(1997)). Нй принимает также участие в развитии конечностей (Кгаикк е! а1., Се11 75: 1431-44 (1993); ЬаиЕег е! а1., Се11 79, 9931003 (1994)), сомитов (Рап апб Текк1ег-Ьау1дпе, Се11 79, 1175-86 (1994); 1ойпкоп е! а1., Се11 79: 1165- 73 (1994)), легких (Ве11икс1 е! а1., Эеуе1ор. 124: 53-63 (1997) и кожи (Ого е! а1., 8с1епсе 276: 817-21 (1997)). Белки 1Нй и ЭНй также принимают участие в развитии клеток костей, кишечника и зародышевых клеток (Аре1с|\лк1 е! а1., Сигг. Вю1. 7: 801-4 (1997); Ве11икс1 е! а1., Эеу. 8ирр1. 124: 53-63(1997); Вйдооб е! а1., Сигг. Вю1. 6: 298-304 (1996); КоЬейк е! а1., Эе\е1ортеп1 121: 3163-74 (1995)).
Человеческий 8Нй синтезируется в виде белка-предшественника размером 45 кДа, после автокаталитического расщепления которого образуется 20 кДа Ν-терминальный фрагмент, отвечающий за нормальную сигнальную активность йебдейод, и 25 кДа С-терминальный фрагмент, отвечающий за процесс дальнейшей модификации, при которой Ν-терминальный фрагмент конъюгируется с холестерином (Ьее, Ы, е! а1. (1994) 8аепсе 266, 1528-1536; Вишсго!, Ό.Α., е! а1. (1995), Мо1. Се11 Вю1. 15, 2294-2303; Ройег, 1.А., е! а1. (1995) Ка!иге 374, 363-366). Ν-терминальный фрагмент состоит из аминокислотных остатков 24-197 последовательности белка-предшественника; он поддерживает связь с мембраной с помощью прикрепляемого к С-концу холестерина (Ройег, 1.А., е! а1. (1996) 8аепсе 274, 255-258; Ройег, 1.А., е! а1. (1995) Се11 86, 21-34). Конъюгация с холестерином отвечает за тканевую локализацию сигнала йебдейод.
Полагают, что на поверхности клетки сигнал Нй передается на протеин Ра!сйеб (Р!с), состоящий из 12 трансмембранных доменов (Ноорег апб 8сой, Се11 59: 751-65 (1989); №1капо е! а1., Ка!иге 341: 508-13 (1989)) и рецептор 8шоо1йепеб (8шо), сопряженный с С-белком (А1себо е! а1., Се11 86: 221-232 (1996); уап беп Неиуе1 апб 1пдйат, Ка!иге 382: 547-551 (1996)). В соответствии с моделью, поддерживаемой данными генетических и биохимических исследований, Р!с и 8то входят в состав многокомпонентного рецепторного комплекса (Сйеп апб 8йий1, Се11. 87: 553-63 (1996); Мапдо е! а1., Ка!иге 384: 176-9 (1996); 8!опе е! а1., Книге 384: 129-34 (1996)). При связывании Нй с Р!с последний ингибирует 8то в меньшей степени, в результате 8то передает сигнал Нй по плазматической мембране. Однако точный механизм, по которому Р!с регулирует активность 8то, до конца еще не выяснен.
Инициированный 8то каскад передачи сигнала приводит к активации факторов транскрипции С11, которые проникают в ядро, где и контролируют транскрипцию целевых генов. Показано, что С11 влияют на транскрипцию ингибиторов пути Нй, таких как Р!с и Н1р1, по принципу отрицательной обратной связи. Это означает, что для правильной дифференциации клеток и формирования органов необходим тщательный контроль сигнального пути Нй. Неконтролируемая активация последнего связана с различными заболеваниями, особенно головного мозга, кожи и мышц, а также с проблемами ангиогенеза. Дело в том, что показано, что сигнальный путь Нй регулирует пролиферацию клеток у взрослых путем активации таких участвующих в клеточном цикле генов, как циклин Ό, который вовлечен в переход С1-8. Кроме того, Нй блокирует остановку клеточного цикла, опосредуемого р21, ингибитором циклин-зависимых киназ. Сигнальный путь Нй задействован также в онкологических заболеваниях, индуцируя компоненты пути ЕСРК (ЕСР, Нег2), участвующие в пролиферации, а также компоненты путей РЭСЕ (РЭСЕа) и УЕСР, участвующие в ангиогенезе. Мутации гена Р!с, приводящие к потере его функций, были обнаружены у больных синдромом невуса базальных клеток Ьака1 се11 пеуик купбготе (ВСК8), наследственным заболеванием, характеризующимся множественными карциномами базальных клеток (Ьака1 се11 сагсшотак, ВСС). Нарушающие функции Р!с мутации его гена связаны также с более высоким процентом спорадических карцином базальных клеток (СЫбатЬагат е! а1., Сапсег Кекеагсй 56: 4599-601 (1996); Сабаш е! а1., Книге Сепе!. 14: 78-81 (1996); Найп е! а1., Се11 85: 841-51 (1996); 1ойпкоп е! а1., 8аепсе 272: 1668-71 (1996); Ипбеп е! а1., Сапсег Кек. 56: 4562-5; ХУюкшд е! а1., Ат. 1. Нит. Сепе!. 60: 21-6 (1997)). Полагают, что утрата функции Р!с приводит к неконтролируемой передаче сигнала 8то в карциномах базальных
- 1 017262 клеток. Аналогично, активирующие 8то мутации были обнаружены в спорадических опухолях ВСС (Х1е е1 а1.. №1Шге 391: 90-2 (1998)), что подчеркивает роль 8то как сигнальной единицы рецепторного комплекса для 8Нй.
Были изучены различные ингибиторы передачи сигнала йейдейод. такие как циклопамин (Сус1ораште). природный алкалоид. останавливающий клеточный цикл при 00-01 и индуцирующий апоптоз в 8СЬС. Полагают. что циклопамин ингибирует 8то. связываясь с его пакетом из семи спиралей. Показано. что форсколин (Гог^койп) ингибирует путь Нй после 8то. активируя протеин киназу А (рто1ет ките А (РКА)). которая поддерживает факторы транскрипции 011 в неактивном состоянии. Несмотря на открытие этих и других соединений. остается потребность в сильных ингибиторах сигнального пути йейдейод.
Раскрытие изобретения
Один аспект настоящего изобретения направлен на новые ингибиторы сигнального пути йейдейод. соответствующих общей формуле I
где Я| выбран из группы. содержащей алкил. карбоцикл или гетероцикл. каждый из которых может содержать заместители из следующей группы: гидроксил. галоген. амино. карбонил. нитро. циано. ацил. алкил. галоалкил. алкилсульфонил. алкилсульфинил. алкокси. алкилкарбамоил. алканоиламин. алкилсульфамоил. алкилсульфонамид. карбоцикл или гетероцикл; где указанные амино. алкил. ацил. алкилсульфонил. алкилсульфинил. алкокси. алкилкарбамоил. алканоиламин. алкилсульфамоил. алкилсульфонамид. карбоцикл и гетероцикл также могут содержать заместители из числа аминогруппы. галогена. гидроксила. карбонила. или карбоцикла. или гетероцикла. которые. возможно. содержат заместители. выбранные из группы. содержащей гидроксил. амино. галоген. галоалкил. алкил. алкокси или ацил;
Я3 представляет собой галоген. гидроксил. карбоксил. алкил. ацил. алкокси. алкоксикарбонил. карбамоил. алкилсульфид. алкилсульфинил. алкилсульфонил. карбоцикл или гетероцикл. где каждая из указанных групп алкил. ацил. алкокси. алкоксикарбонил. карбамоил. алкилсульфид. алкилсульфинил. алкилсульфонил. карбоцикл и гетероцикл. возможно. содержит заместители из числа гидроксила. галогена. амино. нитро. алкильной. ацильной. алкилсульфонильной или алкоксигрупп;
т находится в интервале 0-3.
а также соли и сольваты указанных соединений.
Другой аспект изобретения направлен на композиции. содержащие соединения формулы I и носитель. разбавитель или наполнитель.
Еще один аспект изобретения направлен на метод лечения рака. включающий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.
Еще один аспект изобретения направлен на метод ингибирования сигнального пути йейдейод в клетке. включающий приведение указанной клетки в контакт с соединением формулы I.
Еще один аспект изобретения направлен на метод лечения заболевания или состояния. связанного с сигнальным путем йейдейод у млекопитающих. включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.
Еще один аспект изобретения направлен на процессы получения соединений настоящего изобретения.
Осуществление изобретения
Термин ацил означает карбонил с заместителем. соответствующий формуле -С(О)-Я. где Я соответствует Н. алкилу. карбоциклу. гетероциклу. карбоциклзамещенному алкилу или гетероциклзамещенному алкилу. где алкил. алкокси. карбоцикл и гетероцикл определены в этой заявке. Ацильные группы включают алканоил (например. ацетил). ароил (например. бензоил) и гетероароил.
Термин алкил означает разветвленную или неразветвленную. насыщенную или ненасыщенную (то есть алкенил. алкинил) алифатическую углеводородную группу. содержащую до 12 атомов углерода. если не указано иначе. При использовании в составе другого термина. например алкиламино. слово алкил предпочтительно означает насыщенную углеводородную цепочку. но охватывает также и ненасыщенные углеводородные цепи. такие как алкениламино и алкиниламино. Алкилфосфинат означает -Р(О)Я-алкильную группу. где Я соответствует Н. алкилу. карбоцикл-алкилу или гетероцикл-алкилу. К числу предпочтительных алкильных групп относятся метил. этил. н-пропил. изопропил. н-бутил. изобутил. сек-бутил. трет-бутил. н-пентил. 2-метилбутил. 2.2-диметилпропил. н-гексил. 2-метилпентил. 2.2диметилбутил. н-гептил. 3-гептил. 2-метилгексил и подобные. Термины низший алкил С|-С1алкил и алкил. содержащий от 1 до 4 атомов углерода являются синонимами и взаимозаменяемо используются. обозначая метил. этил. 1-пропил. изопропил. циклопропил. 1-бутил. сек-бутил или трет-бутил. Если не указано иначе. замещенная алкильная группа может содержать один (предпочтительно). два. три или
- 2 017262 четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры таких замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются: цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, третбутоксиметил, ацетоксиметил, хлорометил, бромометил, иодометил, трифторометил, 6-гидроксигексил,
2.4- дихлоро(н-бутил), 2-амино(изопропил), 2-карбамоилоксиэтил и подобные им. В качестве заместителя алкильная группа может содержать карбоциклическую группу. Примеры включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил дгоирк, а также соответствующие -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил группы и т.д. Предпочтительными замещенными алкилами являются замещенные метилы, например метильная группа с теми же заместителями, что и замещенная Сп-Сталкильная группа. Примеры замещенной метильной группы включают такие группы, как гидроксиметил, защищенный гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоилоксиметил, трифторометил, хлорометил, карбоксиметил, бромометил и иодометил.
Термины амидин или амидино означают группу -С(ПН)-ЫВК, где каждая В-группа независимо соответствует Н, ОН, алкил, алкокси, карбоциклу, гетероциклу, карбоциклзамещенному алкилу или гетероциклзамещенному алкилу; или обе В-группы совместно формируют гетероцикл. Предпочтительным амидином является группа -С(ЛН)-ПН2.
Термин амино соответствует первичным (то есть -ΝΗ2), вторичным (то есть -ΝΒΗ) и третичным (то есть -ΝΒΒ) аминам, где В группа независимо соответствует алкилу, карбоциклу (например, арилу), гетероциклу (например, гетероарилу), карбоциклзамещенному алкилу (например, бензилу) или гетероциклзамещенному алкилу, или две В-группы совместно с атомом азота, к которому они прикреплены, составляют гетероцикл. Примерами вторичных и третичных аминов являются алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин. В качестве конкретных примеров вторичных и третичных аминов можно назвать метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.
Аминозащитная группа здесь означает производную какой-либо группы, обычно используемой для блокировки или защиты аминогруппы, пока реакция протекает с участием других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также разнообразные Ν-гетероатомные производные, которые можно удалить, регенерировав желаемую аминогруппу. Предпочтительными защитными аминогруппами являются Вос, Ртос и СЬх. Дополнительные примеры таких групп содержатся в книге Т.У. Отеепе апф Р.О.М. Уи!к, РгсЛесРуе Огоирк ίη Отдашс 8уп!йек1к, 2пф еф., 1ойп У11еу & 8опк, 1пс., №\ν Уотк, ΝΥ, 1991, с11ар1ег 7; Е. Нак1ат, РгсЛесФуе Отоирк ίη Отдашс Сйеткйу, 1.О.У. МсОт1е, Еф., Р1епит Ргекк, №\ν Уотк, ΝΥ, 1973, СНар1ег 5, и Т.У. Огеепе, РгсЛесФуе Огоирк ίη Отдашс 8уп1йекк, 1ойп \УИеу апф 8опк, №\ν Υо^к, ΝΥ, 1981. Термин защищенная амино относится к аминогруппе, замещенной одной или более аминозащитной группой.
Термин арил один или в составе другого термина здесь означает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную или нет, содержащую указанное число атомов углерода, или, если их количество не указано, до 14 атомов углерода. Арильные группы включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и подобные им (см., например, Ьапд'к НапФЬоок о! Сйеткйу (Оеап, РА., еф) 13!й еф. ТаЬ1е 7-2 [1985]). В конкретном аспекте изобретения арил может означать фенил. Замещенный фенил или замещенный арил соответствует фенильной или арильной группе, содержащей один, два, три, четыре или пять, например 1-2, 1-3 или 1-4, заместителей, выбранных из группы, содержащей, если не указано иначе, галоген (Р, С1, Вг, I), гидрокси, защищенную гидроксигруппу, циано, нитро, алкил (например, С1-С6алкил), алкокси (например, С1-С6алкокси), бензилокси, карбокси, защищенную карбоксигруппу, карбоксиметильную, защищенную карбоксиметильную группу, гидроксиметильную, защищенную гидроксиметильную группу, аминометильную, защищенную аминометильную группу, трифторометил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, гетероциклил, арил, или другие указанные группы. Одна или больше метиновых (СН) и/или метиленовых (СН2) групп в этих заместителях может, в свою очередь, содержать заместители, выбранные из числа приведенных выше групп. Примеры замещенных фенилов включают, но не ограничиваются, моно- и ди(гало)фенильные группы, такие как 2-хлорофенил, 2-бромофенил, 4-хлорофенил, 2,6-дихлорофенил, 2,5-дихлорофенил,
3.4- дихлорофенил, 3-хлорофенил, 3-бромофенил, 4-бромофенил, 3,4-дибромофенил, 3-хлоро-4- фторофенил, 2-фторофенил и подобные им; моно- или ди(гидрокси)фенильные группы, такие как 4гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные гидроксипроизводные и подобные им; нитрофенильные группы, такие как 3- или 4-нитрофенил; цианофенильные группы, например 4-цианофенил; а моно- или ди(низший алкил)фенильные группы, такие как 4-метилфенил, 2,4диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и подобные им; моно- или ди(алкокси)фенильные группы, например 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорометил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(третбутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и подобные им; 3- или 4-трифторометилфенил; моно- или дикарбоксифенильные или (защищенный карбокси)фенильные группы, такие как 4-карбоксифенил; моно- 3 017262 или ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенильные группы, такие как 3(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенил или (защищенный аминометил)фенил, такой как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моно- или ди(Ы-(метилсульфониламино))фенил, такой как 3-(Ν(метилсульфониламино))фенил. Термин замещенный фенил соответствует также дизамещенным фенильным группам с различными заместителями, например 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлоро-4гидроксифенил, 2-метокси-4-бромофенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2гидрокси-4-хлорофенил, и подобные им, а также тризамещенным фенильным группам с различными заместителями, например 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6фенил сульфониламино, и тетразамещенным фенильным группам с различными заместителями, например 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенил сульфониламино. Замещенные фенильные группы включают 2-хлорофенил, 2-аминофенил, 2-бромофенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3метокси-4-(1-хлорометил)бензилоксифенил и 3-метокси-4-(1-хлорометил)бензилокси-6-метилсульфонил аминофенил. Конденсированные арильные циклы также могут содержать любое количество (например, 1, 2 или 3) заместителей, выбранных из числа указанных выше, причем выбор заместителей происходит так же, как и для замещенных алкильных групп.
Термин карбамоил означает аминокарбонил с заместителем, соответствующий формуле Ο(Θ)Ν(Κ)2, где Я означает Н, гидроксил, алкокси, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или алкокси, или гетероциклзамещенный алкил или алкокси, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл определены в этой заявке. К числу карбамоильных групп относятся алкиламинокарбонил (например, этиламинокарбонил, Εΐ-ΝΗ-СО-), ариламинокарбонил (например, фениламинокарбонил), аралкиламинокарбонил (например, бензоиламинокарбонил), гетероцикламинокарбонил (например, пиперизиниламинокарбонил), и, в особенности, гетероариламинокарбонил (например, пиридиламинокарбонил).
Термины карбоциклильная группа, карбоциклическая группа, карбоцикл и карбоцикло самостоятельно или в составе более сложной группы, такой как карбоциклоалкильная группа, соответствует моно-, би-, или трициклическому ароматическому циклу, содержащему от 3 до 14 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода), который может быть насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим. Предпочтительные насыщенные карбоциклические группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, еще более предпочтительными группами являются циклопропил и циклогексил, причем циклогексил наиболее предпочтителен. Предпочтительными ненасыщенными карбоциклами являются ароматические группы, определенные ранее, из них наиболее предпочтительным является фенил. Термины замещенный карбоциклил, замещенный карбоцикл и замещенная карбоциклогруппа, если не указано иначе, означает эти группы, содержащие такие же заместители, что и в замещенных алкилах.
Карбоксизащитная группа здесь означает одну из сложноэфирных производных группы карбоновой кислоты, обычно используемую для блокады или защиты этой группы, пока реакция протекает с участием других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают 4нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкилы, такие как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлороэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(нбутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил, и подобные структуры. Выбор конкретной разновидности карбоксизащитной группы некритичен до тех пор, пока дериватизированная карбоновая кислота сохраняет стабильность в условиях последующих реакций по другим положениям молекулы, и в соответствующий момент защита может быть снята без повреждения остальной части молекулы. В особенности, важно не подвергать карбоксизащищенную молекулу действию сильных нуклеофильных оснований, таких как гидроксид лития или ΝαΟΗ, а также не помещать ее в восстановительную среду, содержащую высокоактивные гидриды металлов, такие как Ь1Л1Н4 (подобных жестких условий для снятия защиты следует избегать также при снятии аминозащитных и гидроксизащитных групп, это будет описано ниже). Предпочтительными карбоксизащитными группами являются алкильные (например, метил, этил, трет-бутил), аллильные, бензильные и паранитробензильные группы. Для защиты карбоксильных заместителей можно использовать также похожие карбоксизащитные группы, применяемые при работе с цефалоспорином, пенициллином и пептидами. Другие примеры таких групп представлены в работах Έν. Огеепе и Р.О.М. ννιΚ РгоЮсЦуе Огоирк ίη Огдашс ЗупШекк, 2пй ей., ίοΐιη \Уйеу & Зопк, 1пс., №\ν Уогк, Ν.Υ., 1991, глава 5; Ε. НаДаш, Рго1есЦуе Огоирк ίη Огдашс Сйеткйу, ТО.XV. МсОт1е, Ей., Р1епит Ргекк, №\ν Уогк, Ν.Υ., 1973, глава 5 и Т/ν. Огеепе, Рго1есЦуе Огоирк ш Огдашс ЗупШекк, 1ойп νίΑ и Зопк, №\ν Уогк ΝΥ, 1981, глава 5. Термин защищенная карбоксигруппа означает карбоксигруппу, содержащую в качестве заместителя одну из описанных выше карбоксизащитных групп.
Термин гуанидин означает группу -ΝΗΑ(ΝΗ)-ΝΗΚ, где Я представляет собой Н, алкил, карбо
- 4 017262 цикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или гетероциклзамещенный алкил. Примером гуинидиновой группы является -ΝΗ-Ο(ΝΗ)-ΝΗ2.
Термины гетероциклическая группа, гетероциклический, гетероцикл, гетероциклильный, или гетероцикло, используемые самостоятельно или в составе более сложной группы, такой как гетероциклоалкильная группа, используются взаимозаменяемо и соответствуют любому моно-, би-, или трициклическому, насыщенному или ненасыщенному, ароматическому (гетероарил) или неароматическому циклу, содержащему указанное количество атомов, обычно, от 5 до 14, причем в цикл входят атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (азот, сера или кислород), предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов. Термин гетероциклосульфонил соответствует -8О2-гетероциклической группе; гетероциклосульфинил соответствует -8О-гетероциклической группе. Как правило, пятичленный цикл содержит от 0 до 2 двойных связей, 6- или 7-членные циклы содержат от 0 до 3 двойных связей, гетероатомы азота или серы могут быть окислены (например, до 8О, 8О2), любой гетероатом азота может быть кватернизован. Предпочтительные неароматические гетероциклы включают морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2Н-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиэтанил, тетрагидротиэтанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. Термин гетероциклоалкильная группа означает гетероциклическую группу, как описано выше, ковалентно связанную с алкильной группой, также описанной выше. Предпочтительные пятичленные гетероциклы, содержащие атомы серы или кислорода и от одного до трех атомов азота, включают тиазолил, в особенности тиазол-2-ил и тиазол-2-ил Ν-оксид, тиадиазолил, в особенности 1,3,4тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, предпочтительно оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Предпочтительные 5-членные гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, предпочтительно имидазол-2-ил; триазолил, предпочтительно 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил и тетразолил, предпочтительно 1Нтетразол-5-ил. Предпочтительными бензоконденсированными 5-членными гетероциклами являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Предпочтительные 6-членные гетероциклы содержат от одного до трех атомов азота и, возможно, атом серы или кислорода, например это пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил, и пирид-4-ил; пиримидил, предпочтительно пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, предпочтительно 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в особенности пиридазин-3-ил, и пиразинил. Предпочтительными группами являются пиридин Ν-оксиды и пиридазине Νоксиды, а также пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ил. Заместители, возможно, замещенных гетероциклов и дополнительные примеры описанных выше 5- и 6-членных циклических систем содержатся в работе ^. Огиекйсипсг с1 а1., И.8. Ра1еп1 Νο. 4278793.
Термин гетероарил, используемый самостоятельно или в составе более сложной группы, такой как гетероаралкильная группа, означает любую моно-, би- или трициклическую ароматическую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из числа азота, кислорода или серы, причем предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из этих гетероатомов представлял собой азот (Ьапд'к НапйЬоок οί Сйет181ту, кирга). В данное определение входят любые бициклические группы, в которых один из описанных выше гетероарильных циклов конденсирован с бензольным циклом. Предпочтительны такие гетероарилы, в которых гетероатомом является азот или кислород. Приведенные далее циклические системы являются примерами гетероарильных (замещенных или незамещенных) групп, все они обозначаются термином гетероарил: тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразоло[1,5-Ь] пиридазинил и пуринил, а также такие бензоконденсированные производные, как, например, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Особо предпочтительными представителями группы гетероарилов являются 1,3-тиазол- 2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3тиазол-2-ил, натриевая соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-
1.2.4- тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, натриевая соль 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ила, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил,1,3-оксазол2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил,
1.2.4- оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5- ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 1-метил-1Н-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2ил)-1Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил, натриевая соль 1-(карбоксиметил)-1Нтетразол-5-ила, 1-(метилсульфоновая кислота)-1Н-тетразол-5-ил, натриевая соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1Н-тетразол-5-ила, 2-метил-1Н-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-2-ил Ν-оксид, 6-метокси-2-(Ц-оксид)пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метилазтриазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6диоксоазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидроксиазтриазин-3-ил, натриевая соль 2,5-дигидро-5-оксо6-гидроксиазтриазин-3-ила, натриевая соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилазтриазин-3-ила, 2,5- 5 017262 дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метилазтриазин-3ил, 2,5-дигидро-5-оксоазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метилазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо2,6-диметилазтриазин-3-ил, тетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6- или 8-аминотетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил. Альтернативная группа гетероарилов включает 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, натриевую соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1Нтетразол-5-ил, 1-метил-1Н-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1Н-тетразол-5-ил, 1(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ила, 1(метилсульфоновая кислота)-1Н-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1Нтетразол-5-ила, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метилазтриазин-3-ил, 1,4,5,6тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксоазтриазин-3-ил, натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6гидрокси-2-метилазтриазин-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилазтриазин-3-ил, тетразоло[1,5Ь]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил.
Термин гидроксизащитная группа здесь означает производное гидроксигруппы, обычно используемое для блокады или защиты этой группы, пока реакция протекает с участием других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил, ацетокси, карбамоилокси, бензил и силилэфирную (например, ТВ8, ΤΒΌΡ8) группы. Дополнительные примеры таких защитных групп содержатся в работах IV. Сгеепе и Р.С.М. \Уи15. РгоЮсйус Сгоирз ίη Огдаше 8упШез1з, 2пй ей., ίοΐιη \УПсу & 8опз, 1пс., №\ν Уогк, ΝΥ, 1991, главы 2-3; Е. Наз1ат, РгоЮсйус группы ш Огдаше Сйет1зйу, ТС.XV. МеОт1е, Ей., Р1епит Ргезз, №\ν Уогк, ΝΥ, 1973, глава 5, и Τ.ν. Сгеепе, РгоЮсйус Сгоирз ш Огдаше 8упШез1з, 1о1т \νίΕ\· и 8опз, №\ν Уогк, ΝΥ, 1981. Термин защищенная гидроксигруппа означает гидроксигруппу, содержащую в качестве заместителя одну из описанных выше гидроксизащитных групп.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения как кислот, так и оснований. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты означает такую соль, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства свободного основания и не является нежелательной в биологическом или каком-либо другом смысле. Для ее образования используют неорганические кислоты, такие как соляная, бромоводородная, серная, азотная, фосфорная, карбоновые кислоты и т.д., или органические кислоты, выбранные из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоциклических и сульфоновых органических кислот. Например, это могут быть следующие органические кислоты: муравьиная, уксусная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, молочная, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, аспарагиновая, аскорбиновая, глутаминовая, антраниловая, бензойная, коричная, миндальная, эмбоновая, фенилуксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, паратолуолсульфоновая, салициловая кислота и т.д.
К числу фармацевтически приемлемых солей присоединения основания относятся соли, полученные из неорганических оснований, таких как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.д. Особо предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, ТЕА, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кафеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Νэтилпиперидин, полиаминовые смолы и подобные им. Особо предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кафеин.
Термин фосфинат оначает -Р(О)К-ОК, где каждый К независимо выбран из следующей группы: Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Примерами фосфинатных групп являются алкилфосфинат (то есть -Р(О)К-О-алкил), например -Р(О)Ме-ОЕ1.
Сульфамоил означает -8О2-^К)2, где каждая группа К независимо выбрана из следующей группы: Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Конкретными сульфамоильными группами являются алкилсульфамоил, например метилсульфамоил (-8О2-ЛНМе); арилсульфамоил, например фенилсульфамоил; аралкилсульфамоил, например бензилсульфамоил.
Сульфинил означает -8О-К, где К представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Конкретными сульфинильными группами являются алкилсульфинил (то есть -8О-алкил), например метилсульфинил; арилсульфинил (то есть -8О-арил), например фенилсульфинил; аралкилсульфинил, например бензилсульфинил.
Сульфонамид означает -NК-8О2-К, где К независимо выбраны из группы, содержащей Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил, карбоцикл или гетероцикл. Конкретными сульфонамидными группами являются алкилсульфонамид (то есть -NН-8О2-алкил), например метилсульфонамид; арипсульфонамид (то есть -Ж-8О2-арил), например фенилсульфонамид; аралкилсульфонамид, например бензилсульфонамид.
- 6 017262
Термин сульфонил означает -§О2-К, где К представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Конкретными сульфонильными группами являются алкилсульфонил (то есть -§О2-алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например бензилсульфонил.
Фраза а также их соли и сольваты в настоящем изобретении означает, что соединения настоящего изобретения могут существовать в форме соли или смеси солей, а также в форме сольватов. Например, соединение настоящего изобретения может существовать исключительно в виде одной конкретной солевой или сольватной формы, а может представлять собой смесь двух или более солевых или сольватных форм.
Настоящее изобретение направлено на новые соединения общей формулы I
где Кь К3 и т описаны далее;
К! выбран из группы, содержащей алкил, карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых может содержать заместители, выбранные из числа следующих: гидроксил, галоген, амино, карбоксил, амидино, гуанидино, карбонил (то есть=0), нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные амино, амидино, алкил, ацил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл и гетероцикл также могут содержать заместители из следующей группы: галоген, галоалкил, гидроксил, карбоксил, карбонил или амино, алкил, алкокси, ацил, сульфонил, сульфинил, фосфинат, карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, карбоксилом, карбонилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, сульфинилом, ацилом, карбоциклом или гетероциклом.
В соответствии с другим аспектом изобретения К выбран из группы, содержащей алкил, карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых может содержать заместители, выбранные из числа следующих: гидроксил, галоген, амино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил (то есть -СОЛК- алкил, где К представляет собой Н или алкил), алканоиламин (то есть -ЛКСО-алкил, где К соответствует Н или алкилу), алкилсульфамоил (то есть -8Ο2ΝΚалкил, где К соответствует Н или алкилу), алкилсульфонамид (то есть -ЛК-8О2-алкил, где К представляет собой Н или алкил), карбоцикл или гетероцикл; где названные амино, алкил, ацил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут также содержать заместители, выбранные из группы, содержащей амино, галоген, гидроксил, карбонил, или карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси или ацилом.
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения К! представляет собой, возможно, замещенный арил или гетероарил. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения К! представляет собой, возможно, замещенную фенильную группу. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения К! соответствует, возможно, замещенной пиридиновой группе. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения К! соответствует формулам II, 11Ь, 11с, 116, Не, ΙΙΤ, 11д, ΙΙΙτ ΙΙί, II), 11к, III, 11т, ΙΙη или ΙΙο:
- 7 017262
где представляет собой О, 8 или ΝΚ7; где К- представляет собой Н, алкил, ацил, карбоцикл или гетероцикл, причем названные алкил, ацил, карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители из числа 1-3 амино, галогена, гидроксила и галоалкила;
о находится в интервале 0-3.
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения представляет собой 8.
К.6 в каждом примере независимо выбраны из группы, содержащей гидроксил, галоген, амино, карбоксил, амидино, гуанидино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные заместители амино, амидино, алкил, ацил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут, в свою очередь, содержать заместители, выбранные из группы: галоген, галоалкил, гидроксил, карбоксил, карбонил или амино, алкил, алкокси, ацил, сульфонил, сульфинил, фосфинат, карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, карбоксилом, карбонилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, сульфинилом, ацилом, карбоциклом или гетероциклом.
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения К6 в каждом примере независимо выбраны из группы, содержащей гидроксил, галоген, амино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные заместители амино, алкил, карбонил, ацил, сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут, в свою очередь, содержать заместители, выбранные из группы: амино, галоген, гидроксил, карбонил, или карбоцикл либо гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси или ацилом.
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения К6 в каждом примере независимо представляет собой, возможно, замещенный алкил (например, метил, трифторометил, диметиламинометил, пиперидинилметил, морфолинометил, тиоморфолинометил); галоген (например, хлоро); алкокси (например, метокси); карбонил (например, морфолинокарбонил, ацетил); гетероцикл (например, морфолино, №метилпиперазин-4-ил, №ацетилпиперазин-4-ил, 1Н-1,2,4-триазоле); алкиламино (например, изобутиламино, бензиламино, гидроксиэтиламино, метоксиэтиламино, диметиламиноэтиламино, морфолиноэтиламино, морфолинопропиламино, пирролидин-2-он-замещенный пропиламино, имидазолеэтиламино, имидазоле-пропиламино); ариламино (например, фениламино); алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, изобутиламинокарбонил); алкилсульфамоил (например, пропиламиносульфонил, изобутиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, диметиламиноэтил гидроксиэтиламиносульфонил,
- 8 017262 метоксиэтиламиносульфонил, метоксипропиламиносульфонил, метилсульфонилэтиламиносульфонил, имидазолзамещенный пропиламиносульфонил, гидроксипропиламиносульфонил, 2гидроксипропиламиносульфонил); или сульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, аминосульфонил, диметиламинопропилсульфонил, Ы-метилпиперазин-4-илсульфонил, морфолино-4илсульфонил, трифторометилсульфонил).
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения В- представляет собой Н. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения В- представляет собой, возможно, замещенный ацил. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения В- представляет собой, возможно, замещенный алкил (например, метил). В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения Впредставляет собой, возможно, замещенный ацил (например, ацетил, бензоил). В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения В- представляет собой, возможно, замещенную арильную группу (например, фенил, бензил).
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения В! представляет собой группу формулы 11а. В этом аспекте В6 может быть алкоксигруппой, а о может быть 1, 2 или 3. Примерами групп 11а являются группы 11а1-11а28
В соответствии с еще одним аспектом изобретения В1 представляет собой группу формулы ПЬ. В этом аспекте В6 может быть алкилом или галоалкилом (например, СЕ3). Примерами групп 11Ь являются группы 11Ь1-11Ь3
В соответствии с еще одним аспектом изобретения В1 представляет собой группу формулы 11с. В этом аспекте А может соответствовать 8, а о равно 0. В соответствии с еще одним аспектом изобретения В1 представляет собой группу формулы 116. В этом аспекте о может быть равно 0. В соответствии с еще одним аспектом изобретения В1 представляет собой группу формулы II. В этом аспекте о может быть
- 9 017262 равно 0. В соответствии с еще одним аспектом изобретения Κι представляет собой группу формулы ΙΙΓ. В этом аспекте о может быть равно 0.
В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения В! представляет собой группу формулы ΙΙη. В таком аспекте о может быть 0 или 2, а может представлять собой алкил или арил. В конкретной реализации группа ΙΙη может соответствовать формуле ΙΙη1
В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения В1 представляет собой группу формулы ΙΙο. В таком аспекте о может быть 0 или 2. а В6 может представлять собой алкил или арил. В конкретной реализации группа ΙΙο соответствует формуле ΙΙο1
В3 представляет собой галоген. гидроксил. карбоксил. алкил. ацил. алкокси. алкоксикарбонил. карбамоил. алкилсульфид. сульфинил. сульфонил. карбоцикл или гетероцикл. где каждый заместитель алкил. ацил. алкокси. алкоксикарбонил. карбамоил. алкилсульфид. сульфинил. сульфонил. карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители. выбранные из группы. содержащей гидроксил. галоген. амино. нитро. алкил. ацил. сульфонил или алкокси. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения В3 представляет собой галоген. гидроксил. карбоксил. алкил. ацил. алкокси. алкоксикарбонил. карбамоил. алкилсульфид. алкилсульфинил. алкилсульфонил. карбоцикл или гетероцикл. где каждый заместитель алкил. ацил. алкокси. алкоксикарбонил. карбамоил. алкилсульфид. алкилсульфинил. алкилсульфонил. карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители. выбранные из группы. содержащей гидроксил. галоген. амино. нитро. алкил. ацил. алкилсульфонил или алкокси; причем т находится в интервале от 0 до 3. В соответствии с конкретным аспектом В3 представляет собой галоген (например. Р). карбоксил или. возможно. замещенный алкил (например. метил. гидроксиметил. диметиламинометил). алкоксикарбонил (например. метоксикарбонил) или карбамоил (например. диметиламинокарбонил). В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения т равно 0. то есть В3 отсутствует. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения т находится в интервале 1-3.
В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ιό
где Х. В1. В3 и т определены выше. а - галоген.
В соответствии с этим аспектом соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ιό. а X - это ΝΚ.-С'О. В соответствии с другим аспектом соединения соответствуют формуле Ιό. а В3 представляет собой Н или метил.
В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ιό’
где X, В3. В6. т и о определены выше; - галоген; а цикл В представляет собой карбоцикл или гетероцикл.
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения представляет собой С1. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения цикл В представляет собой фенил или пиридил. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения X соответствует ΝΚ.ίΧΟ). а группа В.. определена выше.
В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют об- 10 017262 щей формуле 1с
В соответствии с этим аспектом соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле 1Ь, а X - это ΝΙ<|ίΌ. В соответствии с другим аспектом соединения соответствуют формуле 1с, II представляет собой Н или метил и т равно 0 или 1.
В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле И
В соответствии с этим аспектом соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле 1Ь, а X - это ИКцСО. В соответствии с другим аспектом соединения соответствуют формуле И, II представляет собой Н, С1 или трифторометил и т равно 0 или 1.
Конкретные соединения настоящего изобретения включают, но не ограничиваются, следующие:
- 11 017262
- 12 017262
- 13 017262
- 14 017262
- 15 017262
- 16 017262
- 17 017262
- 19 017262
- 20 017262
- 22 017262
- 23 017262
- 24 017262
- 25 017262
- 26 017262
- 27 017262
- 28 017262
- 29 017262
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или больше асимметричных атомов углерода. Соответственно соединения могут существовать в виде диастереомеров, энантиомеров или их смесей. Рацематы, диастереомеры или энантиомеры могут использоваться в процессе синтеза как исходные вещества или интермедиаты. Диастереомерные соединения можно разделить хроматографией или кристаллизацией. Аналогично этому, энантиомерные соединения можно разделить теми же методами или другими, известными в соответствующей области. Каждый асимметричный атом углерода может быть в конфигурации К или 8, и обе эти конфигурации относятся к области настоящего изобретения.
Изобретение охватывает также пролекарства описанных выше соединений. Подходящие пролекарства включают известные аминозащитные и карбоксизащитные группы, которые при физиологических условиях снимаются, например, гидролизом, позволяя получить родительское соединение. Отдельным классом пролекарств являются соединения, в которых атом азота, входящий в состав амино, амидино, аминоалкиленамино, иминоалкиленамино или гуанидино групп содержит в качестве заместителя гидроксигруппу (ОН), алкилкарбонильную (-СО-К) группу, алкоксикарбонильную (-СО-ОК) или ацилоксиалкилалкоксикарбонильную (-СО-О-К-О-СО-К) группу, где К представляет собой моно- или двухвалентную группу, определенную выше, или группу формулы -С(О)-О-СР1Р2-галоалкил, где Р1 и Р2 могут быть одинаковыми или различными группами и представляют собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, цианогруппу, гало-низший-алкил или арил. Пролекарства получают взаимодействием описанных выше соединений настоящего изобретения с активированным ацильным соединением, в результате которого атом азота настоящего изобретения связывается с карбонилом активированного ацильного соединения. Подходящие активированные карбонильные соединения содержат хорошую уходящую группу, связанную с карбонильным атомом, и включают ацилгалиды, ациламины, соли ацилпиридиния, ацилалкоксиды, в особенности ацилфеноксиды, такие как паранитрофенокси ацил, динитрофенокси ацил, фторофенокси ацил и дифторофенокси ацил. Обычно, реакции бывают экзотермичны и протекают в инертных растворителях при пониженных температурах, например от -78 до -50°С. Кроме того, обычно, такие реакции проводят в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или бикарбонат
- 30 017262 натрия, или органического основания, например амина, включая пиридин, ТЕА и т.д. Один из способов приготовления пролекарств описан в заявке υ88Ν 08/843369, поданной Αρηΐ 15, Ι99Ύ (соответствует публикации РСТ АО 98465Ί6), содержание которой включено сюда по ссылке во всей своей полноте.
Описание синтеза
Соединения настоящего изобретения получают с использованием стандартных методик органического синтеза из коммерчески доступных исходных материалов и реагентов. Если процедуры синтеза, используемые для получения соединений настоящего изобретения, зависят от присутствующих в молекуле соединения конкретных заместителей, или если в процессе синтеза требуются стандартные процедуры введения или снятия защиты, то это будет отмечено далее. Соединения настоящего изобретения, в которых Υ отсутствует, могут быть получены по методу присоединения Негиши (Νομίδΐιί соирЕпд) в соответствии со следующей общей схемой 1.
Схема 1
1а
В этой реакции пиридилцинк бромид (или, альтернативно, пиридилцинк хлорид) взаимодействует с иодо- или бромозамещенным Ν-ацилхлоранилином с получением финального соединения 1а. Альтернативно, соединение 1а изобретения можно получить с помощью реакции присоединения Судзуки (8и2ик1 соирЕпд) из борированного Ν-ацилхлоранилина с образованием непосредственной связи между соответствующим пиридилом и Ν-ацилхлоранилином по схеме 2.
Схема 2
Галогензамещенный Ν-ацилхлоранилин взаимодействует с эфиром борной кислоты, таким как пинакол диборан, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12(бррГ). полученный эфир бороната нагревают совместно с 2-галогензамещенным пиридином и палладиевым катализатором с получением финального соединения изобретения 1а.
Соединения настоящего изобретения, в которых Υ соответствует ИВ4СО, можно получить в соответствии с общей схемой 4, по которой аминозамещенный цикл А взаимодействует с требуемым ацилхлоридом С1-С(О)-В1.
Соединения настоящего изобретения, структура которых соответствует формуле 1Ь', где X соответствует ΝΗΤΌ (то есть формула 1Ь) могут быть приготовлены по общей схеме 8, в которой В3, В6, т и о определены выше, а 6 представляет собой С1, Вг или I; О'-галоген, ОН, ОВ, где В представляет собой активирующую группу; Ь - это Вг, I или ОТГ (например, О-8О2-СЕ3).
Схема 8
(а) (Ь) (е)
Цинк-галогенид-пиридин (а) взаимодействует с 2-хлоро-5-нитробензолом (Ь) по реакции присоединения Негиши в присутствии подходящего катализатора, такого как комплекс палладия и тетракис(трифенилфосфина) (Р6(РРЕ3)4). В соответствии с одним аспектом этот катализатор стабилизирован
- 31 017262 трифенилфосфином (РРй3). В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения О представляет собой Вг. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения Ь представляет собой I. В соответствии с еще одним способом реализации изобретения реакция присоединения выполняется при температуре приблизительно от 50 до 60°С.
Нитробензольный реагент (Ь) можно получить в результате активации соответствующего амина (то есть 2-хлоро-5-нитроанилина) нитритом натрия в водном растворе серной кислоты и заменой его Ьгруппой (например. ΚΣ. КВг). В соответствии с одним конкретным аспектом изобретения Ь представляет собой I. В соответствии с конкретным аспектом реакция осуществляется при температуре меньше приблизительно 15°С.
Полученный интермедиат (с) восстанавливают. например. Ре. Ζη или 8пС12 в присутствии кислоты с получением аминного интермедиата (й). В соответствии с одним конкретным направлением реализации изобретения интермедиат (с) восстанавливают железом. например. в присутствии раствора АсОН в ЕЮН. В соответствии с другим аспектом интермедиат (с) восстанавливают цинком. например. в присутствии раствора АсОН в ЕЮН. В соответствии с другим аспектом интермедиат (с) восстанавливают 8пС12. например. в присутствии раствора АсОН в ЕЮН. В соответствии с конкретным аспектом реакция осуществляется при температуре около 60°С.
Наконец. интермедиат (й) взаимодействует с активированной кислотой (е) с образованием финального соединения ]Ь. В соответствии с одним аспектом активированная кислота (е) представляет собой ацилгалогенид (например. Р' - это хлорид) или активированный сложный эфир (например. Р' - это ОЕЭС). В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения заключительная реакция проводится при температуре около 0°.
Соединения настоящего изобретения ингибируют сигнальный путь белка йейдейод и полезны для лечения онкологических заболеваний. связанных с нарушениями этого пути. например. когда комплекс Ра!сйей не может подавить активность 8тоо!йепей ил и делает это неадекватно (фенотип утраты функции Р1с). или когда 8тоо!йепей сохраняет активность. несмотря на подавляющее действие Ра!сйей (фенотип приобретения функции 8то). Примеры онкологических заболеваний такого типа включают карциному базальных клеток. нейроэктодермальные опухоли. такие как медуллобластома. менингиома. гемангиома. глиобластома. аденокарцинома поджелудочной железы. сквамозная карцинома легких. мелкоклеточная карцинома легких. немелкоклеточная карцинома легких. хондросаркома. карцинома молочной железы. рабдомиосаркома. эзофагеальный рак. рак желудка. желчных путей. почек. а также карцинома щитовидной железы. Соединения настоящего изобретения можно вводить до. одновременно и после проведения другого противоракового лечения. такого как лучевая или химиотерапия. Подходящие для цитостатической химиотерапии соединения включают. но не ограничиваются: (1) антиметаболиты. например цитарабин. флударабин. 5-фторо-5-деоксиуиридин. гемцитабин. гидроксимочевину или метотрексат; (ίί) расщепляющие ДНК агенты. такие как блеомицин; (ш) агенты. вводящие в ДНК перекрестные сшивки. такие как хлорамбуцил. цисплатин. циклофосфамид или азотный аналог иприта; (ίν) интеркалирующие агенты. такие как адриамицин (доксорубицин) или митоксантрон; (ν) ингибиторы синтеза протеинов. такие как Ь-аспарагиназа. циклогексимид. пуромицин или дифтерийный токсин; (νί) яды. действующие на топоизомеразу I. например камптотецин или топотекан; (νίί) яды. действующие на топоизомеразу II. например этопозид (УР-16) или тенипозид; (νίίί) агенты. действующие на микротрубочки. такие как колцемид. колхицин. паклитаксел. винбластин или винкристин; (ίχ) ингибиторы киназ. такие как флавопиридол. стауроспорин. 8ΊΊ571 (СР0 57148В) или иСЫ-01 (7-гидроксистауроспорин); (х) различные изучаемые в настоящее время агенты. такие как тиоплатин. Р8-341. фенбутиран. ЕТ-18-ОСН3 или ингибиторы фарнезилтрансферазы (Ь-739749. Ь-744832); полифенолы. такие как кверцетин. резвератрол. пицеатаннол. галлат эпигаллокатехина. теафлавины. флаванолы. полицианидины. бетулиновая кислота и их производные; (χί) гормоны. такие как глюкокортикоиды или фенретинид; (χίί) антагонисты гормонов. такие как тамоксифен. финастерид или антагонисты ЬНЯН. В соответствии с одним аспектом изобретения соединения настоящего изобретения можно вводить совместно с цитостатическим соединением. выбранным из группы. содержащей цисплатин. доксорубицин. таксол. таксотер и митомицин С.
Еще один класс активных соединений. которые могут использоваться в настоящем изобретении. это вещества. способные сенситизировать или индуцировать апоптоз. связываясь с рецепторами смерти (агонисты рецепторов смерти). Такие агонисты рецепторов смерти включают фактор некроза опухолей (ΤΝΕ-α). фактор некроза опухолей β (ΤΝΡ-β. лимфотоксин-α). ЬТ-β (лимфотоксин-β). ТКАЙЬ (Аро2Ь. лиганд ΌΚ4). лиганд СЭ95 (Рак. АРО-1). лиганд ТЯАМР (ΌΚ3. Аро-3). лиганд ΌΚ-6. а также фрагменты или производные любого из указанных лигандов. В соответствии с конкретным аспектом лиганд рецептора смерти представляет собой ΤΝΕ-α. В соответствии с другим аспектом лиганд рецептора смерти представляет собой Аро2Е/ТКА1Е. Более того. к числу агонистов рецепторов смерти относятся также антитела-агонисты к ним. такие как ;ιηΙί-ί.Ό95. апИ-ТКАЮ-К! (ΌΚ4). ап11-ТЯА[Ь-Я2 (ΌΚ5). апН-ТЯЛШЯ3. аηι^-ΤЯЛ[^-Я4. апЕ-ЭРб. апй-ТОТ-К! и апй-ТКАМР (ΌΚ3). а также фрагменты или производные любого из перечисленных антител.
Для сенситизации клеток к апоптозу соединения настоящего изобретения можно использовать со
- 32 017262 вместно с лучевой терапией. Фраза лучевая терапия означает использование электромагнитного или корпускулярного излучения для лечения неоплазии. Лучевая терапия основана на предположении, что направленная на целевую область высокая доза радиации приведет к смерти репродуцирующих клеток как в раковой, так и в нормальной тканях. Дозировка радиации, в общем случае, описывается в терминах поглощенной дозы радиации (гаФ), времени и фракционирования и должна быть тщательно определена онкологом. Количество излучения, которое получает пациент, зависит от различных факторов, включающих локализацию опухоли по отношению к другим органам и степень ее развития. Примеры радиотерапевтических агентов предлагаются, но не ограничиваются, в руководствах по лучевой терапии и известны в соответствующей области (Не11тап, Ргшс1р1ек оГ КаФ1а1юп ТНсгару. Сапсег, ίη РппарА I и РгасФсе оГ Опсо1оду, 24875 (Эетйа е! а1., 4111 еФ., νοί. 1, 1993)). Последние достижения в области лучевой терапии включают трехмерную конформную радиацию внешнего луча, лучевую терапию с модулируемой интенсивностью (ЛТМИ, 1МКТ), стереотактическую радиохирургию и брахитерапию (внутритканевую лучевую терапию), в последнем случае источник излучения помещается непосредственно в опухоли (имплантированное семя). Эти новые способы позволяют доставить к опухоли более высокие дозы радиации, что объясняет их более высокую эффективность по сравнению со стандартной лучевой терапией внешнего луча.
Наиболее полезной для радиотерапевтического применения считается ионизирующая радиация с помощью бета-излучающих радионуклидов. Это связано с умеренной энергетической передачей (йпеаг епегду (гапкГег (ЬЕТ)) ионизирующих частиц (электронов) и промежуточным диапазоном ее проникновения в ткань (как правило, несколько миллиметров). Гамма-излучение передает меньшую дозу на значительно большие расстояния. Альфа-частицы представляют другую крайность, они доставляют очень высокую дозу ЬЕТ, но характеризуются чрезвычайно ограниченным интервалом проникновения и потому должны находиться в тесном контакте с клетками обрабатываемой ткани. Кроме того, обычно источником альфа-излучения являются тяжелые металлы, что ограничивает возможную химию и приводит к лишнему риску, связанному с утечкой радионуклидов из обрабатываемой области. В область действия настоящего изобретения входят все типы излучателей, в зависимости от конкретной опухоли. Более того, настоящее изобретение охватывает также и неионизирующую радиацию, например ультрафиолетовое излучение (УФ), видимый свет высокой энергии, микроволновое излучение (терапия гипертермией), инфракрасное излучение (ИК) и лазеры. В конкретном аспекте настоящего изобретения используется УФизлучение.
Соединения настоящего изобретения ингибируют ангиогенез и потому они полезны для лечения заболеваний или состояний, опосредуемых ангиогенезом, таких как опухоли, в особенности твердые опухоли, такие как опухоли толстой кишки, легких, поджелудочной железы, яичников, молочной железы, а также глиомы. Более того, соединения настоящего изобретения полезны для лечения макулярной дегенерации, например сырой возрастной макулярной дегенерации. Соединения настоящего изобретения полезны также для лечения воспалительных/иммунных заболеваний, например болезни Крона, воспаления кишечника, синдрома Гужеро-Шенгрена, астмы, отторжения пересаженных органов, системной красной волчанки, ревматоидного и псориатического артрита, псориаза и рассеянного склероза. Соединения настоящего изобретения полезны также и для депиляции.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции или медикаменты, содержащие соединения настоящего изобретения и терапевтически инертный носитель, разбавитель или наполнитель, а также методы использования соединения изобретения для приготовления таких композиций и медикаментов. Как правило, соединения настоящего изобретения, используемые в его формулах, смешивают при комнатной температуре, соответствующем рН и желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, то есть носителями, которые нетоксичны для реципиентов в концентрациях и дозах, используемых при приготовлении лекарств на основе природных средств. рН составов в основном зависит от конкретного метода применения и концентрации соединения, но может колебаться приблизительно от 3 до 8. Примером является ацетатный буфер с рН 5. Используемые соединения могут быть в стерильной упаковке. Соединения могут храниться в виде сухих композиций, но лиофилизированные составы или водные растворы также приемлемы.
Композиции настоящего изобретения могут составляться, дозироваться и вводится так, чтобы это было согласовано с принципами надлежащей медицинской практики. Факторы, которые необходимо учитывать в этой связи, включают конкретное заболевание, конкретное млекопитающее, которое надо лечить, клиническое состояние индивидуального пациента, причину заболевания, область доставки агента, метод его введения, схему введения, а также другие факторы, известные практикующим врачам. Эффективное количество вводимого соединения определяется этими факторами и представляет собой минимальное количество, необходимое для того, чтобы снизить прохождение сигнала по пути йеФдейод, или минимальное количество, необходимое для того, чтобы вызвать уменьшение размера, объема или массы опухоли, развившейся в ответ на усиленный сигнальный путь йеФдейод, или для снижения скорости роста размера, объема или массы такой опухоли по сравнению с ее ростом в отсутствие соединения настоящего изобретения. Альтернативно, эффективное количество соединения может означать такое его количество, которое необходимо для уменьшения числа злокачественных клеток или скорости уве
- 33 017262 личения этого числа. Альтернативно. эффективное количество может означать такое количество соединения настоящего изобретения. которое необходимо для увеличения выживаемости пациентов. страдающих от злокачественных опухолей. чувствительных к сигнальному пути НсйдсНод. Такое количество может быть ниже количества вещества. токсичного для нормальных клеток или для млекопитающего в целом. Что касается незлокачественных показаний. то эффективное количество означает количество соединения настоящего изобретения. необходимое для снижения интенсивности конкретного показания или симптомов заболевания.
В общем случае. первоначальное эффективное количество соединения настоящего изобретения на одну дозу при введении парентерально находится в интервале приблизительно от 0.01 до 100 мг/кг. например приблизительно от 0.1 до 20 мг/кг веса тела пациента в день. например от 0.3 до 15 мг/кг/день. Оральная форма введения. например таблетки или капсулы. может содержать приблизительно от 25 до 1000 мг соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться любыми подходящими способами. включая оральный. топический. трансдермальный. парентеральный. подкожный. ректальный. внутрибрюшинный. внутрилегочный и интраназальный. а также. если это требуется для локального лечения. вещество может вводиться непосредственно в поврежденный участок.
Парентеральные инфузии включают внутримышечное. внутривенное. внутриартериальное. внутрибрюшинное и подкожное введение. Примером подходящей оральной формы введения является таблетка. содержащая около 25. 50. 100. 250 или 500 мг соединения настоящего изобретения в смеси приблизительно с 90-30 мг безводной лактозы. 5-40 мг кроскармелозы натрия. 5-30 мг поливинилпирролидона (РУР) К30 и около 1-10 мг стеарата магния. Сначала порошкообразные ингредиенты смешивают вместе и затем добавляют к раствору РУР. Полученный состав можно высушить. гранулировать. смешать со стеаратом магния и спрессовать в таблетку с помощью обычного оборудования. Чтобы получить аэрозольный состав. можно растворить. например. 5-400 мг соединения настоящего изобретения в подходящем буферном растворе. например в фосфатном буфере. и добавить тонизирующее средство (например. такую соль. как хлорид натрия). если это нужно. Чтобы удалить примеси и загрязнения. раствор обычно фильтруют. например. на фильтре с размером пор 0.2 мкм. Топические составы включают мази. кремы. лосьоны. порошки. растворы. маточные кольца. спреи. аэрозоли и капсулы. Мази и кремы составляются на водной или масляной основе с добавлением подходящих коагулирующих и/или гелеобразующих агентов и/или растворителей. Подобные основы могут включать воду и/или масло. такое как жидкий парафин. или растительные масла. например арахисовое или касторовое масло. или растворитель. такой как полиэтиленгликоль. К числу возможных уплотняющих агентов относится мягкий парафин. стеарат алюминия. цетостеариловый спирт. полиэтиленгликоли. микрокристаллический или пчелиный воск. Лосьоны составляют из водного или масляного основания и могут содержать один или больше эмульсификаторов. стабилизаторов. диспергирующих. суспендирующих и коагулирующих агентов. Для составления порошков для внешнего применения может использоваться любое подходящее порошковое основание. такое как тальк. лактоза или крахмал. Капли формулируют из водной или неводной основы. они содержат также по меньшей мере один диспергирующий. солюбилизирующий или суспендирующий агент.
Примеры
Для более полного понимания настоящего изобретения необходимо обратиться к приводимым далее примерам. Однако не следует считать. что эти примеры ограничивают область действия изобретения. Далее будут использованы следующие сокращения:
ВиОН: Ьи1апо1. бутанол;
ΩΦΕΑ: йи8оргору1с1Ьу1атшс. диизопропилэтиламин;
ΌΜΑ: NN-й^тсΐЬу1ассΐат^йс. ΝΝ-диметилацетамид;
ОМАР: 4-Й1тс111у1атторупйтс. 4-диметиламинопиридин;
ΌΜΕ: 1.2-йипс11юхус111апс. 1.2-диметоксиэтан;
ΌΜΡ: йппс111у1Гогтат1Йс. диметилформамид;
ЕОС: 1 -е 11у 1 -3 -(3 -Й1 тс111у 1ат1 поргору 1)сагЪойи пайс. 1 -этил-3 -(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
НАТИ: О-(7-ахоЬспхо1пахо1-1-у1)-1.1.3.3-1с1гатс111у1игопшт 11схаГ1иогор1ю8р11а1с. гексафторофосфат О-(7-азобензотриазол-1 -ил)-1.1.3.3-тетраметилурония;
НРЬС: 1ιίβ1ι ргсккигс 1к.|шй сНготаЮщарНу. жидкостная хроматография под высоким давлением;
МРЬС: тсйшт ргсззигс 1к.|шй сНготаЮщарНу. жидкостная хроматография под средним давлением; ΝΒ8: АЬгото5иссйит1Йс. Ν-бромосукцинимид;
ТЕА: 1пс111у1аттс. триэтиламин;
ТА8Р: 1п5(Й1тс111у1атто)5и1Гошит Й|Пиого1птс111у15Й1са1с. дифторотриметилсалицилат трис(диметиламино)сульфония;
ТНР: 1с1гаНуйгоГигап. тетрагидрофуран;
ЕЮН: с111апо1. этанол;
МсОН: тсЛапо1. метанол;
мкл: микролитр.
- 34 017262
Все реагенты были закуплены, если не указано иначе. Реакции проводились в стеклянной посуде, высушенной в печи в атмосфере азота. Чувствительные к действию воздуха и влаги жидкости и растворы вводили через шприц или канюлю из нержавеющей стали. Органические растворы концентрировали при пониженном давлении (около 15 мм рт.ст.) на роторном испарителе. Все используемые растворители были закуплены, если не указано иначе. Хроматографическую очистку продуктов осуществляли с помощью 1ксо СотЫИакй Сотрашои и среды. Времена реакций приводятся только для иллюстрации. За ходом реакции следили с помощью метода тонкослойной хроматографии (1Ып-1аусг сйгота1одгарйу (ТЬС)) и жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (1к|шй сйгота1одгарйу-та888рес1готе1гу (ЬС-МЗ)). Тонкослойную хроматографию проводили в планшетах с силикагелем-60 ЕМ Заеисе кШса де1 60 Р254 (250 мкм). Визуализацию полученных хроматограмм проводили методом флуоресцентного гашения. ЬСМЗ проводили на спектрометре ЗЫтайщ 10ΆΌ ЬС с колонкой РБеиотеиех (50x4.6 мм, 5 мкм), работающей с производительностью 3 мл/мин. При этом использовался детектор ЗЫтайхи 8ΡΌ-10Ά, с помощью которого осуществляли мониторинг при длине волны 214 и 254 нм. Масс-спектрометрию методом одиночного квадруполя выполняли на масс-спектрометре компании Лррйей Вюкукйшк. Спектры ядерного магнитного резонанса (иис1еаг тадиейс гекоиаисе (ΝΜΒ)) для 1Н снимали на спектрометре Уапаи 1иоуа при 400 ΜΗζ и сравнивали с данными внутреннего стандарта (тетраметилсилан, ТМС, ТМЗ), выражая результат в частях на миллион (райя рег тййои (ррт)). Данные для 1Н ΝΜΡ записывали следующим образом: химический сдвиг (δ, ррт), множественность (к, кшд1е1 (синглет); Ьк, Ьгоай кшд1е1 (широкий синглет); й, йоиЬ1е1 (дублет); ΐ, 1г1р1е1 (триплет); с.|. с.|иайе1 (квартет); сциШ. сциШе! (квинтет); кех1. кех1е1 (секстет); Бер!, Пер1е1 (гептет); т, ти1йр1е! (мультиплет); Ьт, Ьгоай тиШр1е1 (широкий мультиплет)), и интеграция. Структура и чистота всех финальных продуктов проверялась по меньшей мере одним из следующих методов: ЬС-МЗ, ΝΜΒ, ТЬС.
Пример 1. Общая процедура.
Соединения примеров 2-51 были получены в соответствии со следующими общими процедурами.
А. Реакция присоединения Судзуки
М водный раствор карбоната калия (5.0 экв.) и смесь толуол:этанол 4:1 (2.5 мл) поместили в сосуд для микроволной обработки, в котором уже находилась смесь соответствующего эфира бороната (2.6 экв.), арилгалида (0.35 ммоль, 1.0 экв.) и Рй(РРБ3)4 (0.04 экв.). Сосуд закупорили и при перемешивании нагревали в микроволновой печи 10 мин при температуре 160°С. После этого раствор вылили в 2 М водный раствор гидроксида натрия (20 мл), проэкстрагировали этилацетатом (2x20 мл), высушили (МдЗО4) и сконцентрировали. Требуемое вещество получили очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле (условия приведены ниже).
В. Реакция присоединения Неглиши
Х=1или Вг
В=Н,3-Ме, 4-Ме, 5-Ме, 6-Ме
В предварительно высушенный в печи сосуд для микроволновой обработки добавили соответствующий арилгалид (1.0 экв.) и Рй(РРБ3)4 (0.04 экв.), а затем арилцинк бромид (0.5 М в ТНР, 2.5 экв.). Сосуд закупорили и при перемешивании нагревали в микроволновой печи 10 мин при температуре 140°С. Сырую реакционную смесь сконцентрировали и очистили хроматографией на силикагеле (условия приведены ниже), получив требуемый продукт.
С. Восстановление арильной нитрогруппы железом
- 35 017262
К раствору порошка железа (6.0 экв.) в АсОН/ЕЮН (1:2, 2 М) при 60°С медленно добавили соответствующий нитроарил (1 ммоль, 1 экв.) в АсОН/ЕЮН (1:1, 0.42 М). Раствор перемешивали 30-60 мин при температуре 70°С. Реакционную смесь охладили до 23°С, профильтровали через целит, промыли этилацетатом и сконцентрировали. Маслянистый осадок растворили в этилацетате (30 мл), промыли насыщенным водным раствором NаΗСОз (2x15 мл) и водой (2x10 мл), высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Полученный маслянистый осадок использовали без дополнительной очистки.
Ό. Формирование амидной связи.
АгС0С1,
Ε13Ν, СН2С12
Η = I или пиридинК раствору анилина (1.0 экв.) и ТЕА (1.1-1.5 экв.) в метилен хлориде при указанной температуре добавили хлорид кислоты (1.05-1.1 экв.). Раствор перемешивали 0.5-3 ч, а затем вылили в насыщенный водный раствор NаΗСОз, дважды проэкстрагировали метилен хлоридом, высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Требуемое соединение получили очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле (условия приведены ниже).
Е. Образование амидной связи с ЕЭС
К раствору анилина (1.0 экв.) и ЕЭС (1.4 экв.) в метилен хлориде (0.7 М в анилине) добавили карбоновую кислоту(1.1 экв.). Раствор 2 ч перемешивали при температуре 23°С, а затем вылили в смесь 1:1 насыщенного водного раствора ΝΠ·|ί.Ί и воды (1:1), дважды проэкстрагировали метилен хлоридом, высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Требуемое вещество получили очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле (условия приведены ниже).
Р. Присоединение амина к 2-хлоропиридину
ΝΗΚΚ-этаноламин, анилин, бензиламин, 2-метилпропиламин, Ν-метилпиперазин, морфолин, 2морфолиноэтиламин.
Раствор первичного или вторичного амина (5 экв.) либо в ВиОН, либо в смеси ВиОН/этилен гликоля в течение 20 мин выдерживали при температуре от 170 до 220°С в закупоренной пробирке. ВиОН удалили в условиях пониженного давления. Если использовался этилен гликоль, то смесь разбавили водой и проэкстрагировали продукт этилацетатом, высушили (Мд§04) и сконцентрировали. Требуемый продукт получили очисткой сырого остатка хроматографией НРЬС в обращенной фазе.
С. Образование амидной связи с НАТИ
- 36 017262
К смеси карбоновой кислоты (1.1 экв.), ΗΆΤϋ (1.1 экв.) и ΌΙΡΕΆ (2 экв.) в ΌΜΕ (0.1-0.2 М) добавили анилин (1.0 экв.). Смесь затем перемешивали одну ночь, а потом разбавили 0.1 N гидроксидом натрия или насыщенным раствором NаΗСΟз, проэкстрагировали этилацетатом и промыли комбинированные органические фазы соляным раствором. Органический слой затем высушили (Мд§О4), сконцентрировали и очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе.
Н. Получение сульфонамида бензойной кислоты
к
К раствору амина (1.1 экв.) в 10-20% ΌΕΡΕΆ/метанол (1 М) при 4°С добавили хлоросульфонилбензойную кислоту (1.0 экв.). Через 1 ч реакционную смесь сконцентрировали и сырой остаток очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе.
I. Станнилирование 2-пиридил трифлатов
Р<РРЬ3)4 с*·™·™ .
Ν ΟΤί Диоксан/толуол Ν δηΜθ3
К дегазированному раствору арилтрифлата (1 экв.), бис-триалкилолова (1.05 экв.) и хлорида лития (3 экв.) в диоксане добавили раствор тетракис-трифенилфосфинпалладия (0.04 экв.) в толуоле (1 мл). Смесь кипятили 2 ч, а затем охладили до 23°С, разбавили этилацетатом, промыли 10% водным раствором ΝΗ4ΟΗ и соляным раствором, высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
1. Станнилирование замещенных пиридинов
1. Диметиламиноэтанол, пВиХл, гексан
2. Ме38пС1
8пМе3
К раствору диметиламиноэтанола (3 экв.) в гексане при 0°С по каплям добавили н-бутил литий (6 экв., 2.5 М в гексане). Раствор 30 мин перемешивали при 0°С, после чего по каплям добавили замещенный пиридин (1 экв.). Смесь перемешивали при 0°С еще 1 ч, а затем охладили до -78°С. Затем в систему по каплям добавили раствор триалкилолова в гексане. Раствор 30 мин перемешивали при -78°С, а затем нагрели до 0°С, остановили реакцию водой, дважды проэкстрагировали эфиром, высушили (Мд§О4) и сконцентрировали.
К. Присоединение Стилле (8Ш1е еоир1шд)
С1
Р<Ла(<1Ьа)з
РРЬз.ЪГМР
И,
Микроволновая обработка
К дегазированному раствору арилиодида (1 экв.), арилстаннана (2 экв.) и трифенилфосфина (0.16 экв.) в ΝΜΡ добавили палладиевый катализатор (0.02 экв.) и 15 мин нагревали в микроволновой печи при температуре 130°С. Смесь разбавили этилацетатом, промыли 10% водным раствором ΝΗ4ΟΗ и соляным раствором, высушили (Мд§О4), сконцентрировали и очистили хроматографией на силикагеле.
Ь. Синтез простых эфиров алкилов
Раствор гидроксипиридина (1 экв.), алкилиодида (избыток) и карбоната цезия в ΝΜΡ 10 мин нагревали в микроволновой печи при температуре 100°С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли 10% водным раствором ΝΗ-ОН и соляным раствором, высушили (Мд§О4), сконцентрировали и очистили хроматографией на силикагеле.
М. Сапонификация метилового эфира
- 37 017262
Метиловый эфир (1 экв.) гидролизовали ЫОН (2 экв.) в 50/50 смеси ТНР/вода. По завершении реакции ТНЕ упарили в условиях пониженного давления и закислили раствор соляной кислотой до рН 2. Образовавшийся твердый осадок отфильтровали и высушили, получив чистую кислоту.
N. Бромирование в присутствии кислотной функциональной группы
Бензоил лерокоид
пЬа, АсОН
Бензол /\ экв.) смешали с бензоилпероксидом (0.1 экв.) и Νбромосукцинимидом (0.9 экв.) в 5% растворе АсОН в бензоле и 5-15 мин нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С. Продукт отделили от исходного материала и дибромо продукта с помощью флеш-хроматографии 1БСО с использованием системы растворителей этилацетат (с 1% АсОН) и гексан.
О. Замена брома метансульфинатом натрия
Параметилбензойную кислоту (1
К исходному бромосоединению (1 экв.) добавили метансульфинат натрия (2 экв.) в ΌΜΡ и нагревали смесь в микроволновой печи 5 мин при 120°С. Альтернативно, смесь можно несколько часов выдерживать на масляной бане при 60°С до завершения реакции. После этого реакционную смесь сконцентрировали в условиях пониженного давления и проэкстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив метилсульфон.
Р. Замена брома амином
К исходному бромосоединению (1 экв.) добавили соответствующий амин (3 экв.) в ΌΜ8Ο или ВиОН и перемешивали смесь при комнатной температуре до завершения реакции. В случае менее нуклеофильных аминов или анилинов реакцию стимулировали, выдерживая смесь в микроволновой печи 15 мин при 150-170°С. Сырой продукт концентрировали до сухого состояния и либо экстрагировали этилацетатом и насыщенным бикарбонатом (если при этом образовывался промежуточный продукт), либо очищали НРЬС, если получался конечный продукт.
Параметилбромобензоат (1 экв.) обработали карбонатом калия или цезия (1.5 экв.) и соответствующей производной тиола (1.1 экв.) в ΌΜΡ (или ί.Ή3ί.'Ν). после чего смесь перемешивали одну ночь при комнатной температуре. ΌΜΡ упарили под вакуумом и проэкстрагировали реакционную смесь этилацетатом и водой. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрирова ли, получив тиол или дериватизированное соединение тиола.
- 38 017262
К. Окисление оксоном
Дериватизированный тиол (1 экв.) растворили в МеОН и оксон (2 экв.) отдельно растворили в половинном количестве воды. После растворения оксона полученный раствор сразу добавили к раствору тиола в МеОН и перемешивали до завершения реакции. Метанол упарили под вакуумом и оставшуюся воду дважды проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния и сконцентрировали с получением сульфона.
8. Тиолиз эпоксидов на поверхности оксида алюминия
Смесь эпоксидов (1.0 экв.), тиофенола (1.5 экв.) и нейтрального оксида алюминия (~70 экв.) в диэтиловом эфире перемешивали 3 ч при комнатной температуре, следя за ходом реакции с помощью ТЬС. Затем смесь профильтровали через целит, промыли этилацетатом и сконцентрировали. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан), получив β-гидроксисульфид.
Т. Преобразование нитрильной группы в карбоновую кислоту
Раствор бензонитрила (1.0 экв.) и гидроксида натрия (2.0 экв.) в Н2О 2 ч выдерживали при температуре 120°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и закислили соляной кислотой до рН 2. Полученный осадок профильтровали, получив чистую кислоту.
и. Алкилирование фенолов
Фенол растворили в ΌΜΡ (1.0 мл). В систему добавили карбонат цезия (1.0 экв.) и алкилбромид или алкилиодид (1.0-2.0 экв.), после чего систему перемешивали 18 ч при комнатной температуре или 1-24 ч при 50°С. Реакцию остановили водой и дважды проэкстрагировали систему этилацетатом. Органические экстракты промыли водой один раз, соляным раствором один раз, высушили над Мд8О4 и упарили, получив сырое масло, которое очистили затем НРЬС в обращенной фазе.
V. Образование амидной связи между ацилхлоридом и анилином
МР-карбонат
ТНГ, СНгС12
о
Анилин растворили в ТНР (1.5 мл) и дихлорометане (1.5 мл). В систему добавили МР-карбонат (1.5 экв.) и хлорид кислоты (1.1 экв.) и раствор перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Смесь затем разбавили метанолом и дихлорометаном и профильтровали, чтобы удалить МР-карбонат. Маточные растворы упарили до получения твердого осадка и очистили НРЬС в обращенной фазе.
^. Образование амидина из имидата
- 39 017262
Раствор свежеприготовленного имидата в метаноле перемешивали с первичным или вторичным амином при комнатной температуре в течение 18 ч. Метанол удалили на роторном испарителе и очистили остаток НРЬС в обращенной фазе.
Пример 2. 6-(2-Морфолиноэтиламино)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид
Вещество получили по реакции Р с использованием Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро-3карбоксамида (50 мг) и 2-морфолиноэтиламина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе, получив 6-(2-морфолиноэтиламино)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3карбоксамид в виде белого твердого вещества. М8 (01) 438.3 (М)+.
Пример 3. Д№(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-бис-[6-(трифторометил)-2-метилпиридин3] карбоксамид
Г Ί С1
1А
О
р ч
Сначала осуществили реакцию В с использованием 2-пиридилцинк бромида (4 мл, 2.0 ммоль, 0.5 М в ТНР) и 3-бромо-4-хлоронитробензола (236 мг, 1.0 ммоль). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/гексан) с получением 2-(2-хлоро-5-нитрофенил)пиридина в виде светло-желтого твердого вещества.
Затем поставили реакцию С с использованием 2-(2-хлоро-5-нитрофенил)пиридина (122 мг, 0.52 ммоль) и получением 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина в виде светло-желтого осадка, который использовался далее без дополнительной очистки.
Наконец, осуществили реакцию Ό с использованием 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина (40 мг, 0.2 ммоль). Сырой остаток очистили хроматографией на силикагеле (15-60% этилацетат/гексан) с получением Д№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-бис-[6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3]карбоксамида в виде маслянистого осадка: ТЬС К.(=0.42 (35% этилацетат/гексан); 1Н ΝΜΚ. (СОС13, 400 ΜΗζ) δ 8.-2 (т, 1Н), -.84 (б, 2Н), -.-- (66, 1Н), -.68 (т, 1Н), -.5- (6, 1Н), -.51 (т, 3Н), -.33 (т, 1Н), -.12 (66, 1Н), 2.-8 (б, 6Н); М8 (61) 5-9 (М)+.
Пример 4. №(4-Хлоро-3-(пиридин-3-ил)фенил)-3,5-диметоксибензамид
Вещество получили в реакции Ό с использованием 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина (40 мг, 0.2 ммоль) и 3,5-диметоксибензоилхлорида (43 мг, 0.216 ммоль) при 23° в течение 2 ч. Сырой остаток очистили кристаллизацией (СН2С12/гексан) с получением Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-3-ил)фенил)-3,5диметоксибензамида в виде грязно-белого осадка. ТЬС В(=0.30 (15% этилацетат/гексан); 1Н ΝΜΚ. (СОС13, 400 МШ) δ 8.-2 (т, 1Н), -.91 (т, 1Н), -.88 (66, 1Н), -.-8 (т, 2Н), -.-4 (66, 1Н), -.48 (6, 1Н), -.35 (т, 1Н), 6.96 (6, 2Н), 6.62 (1, 1Н), 3.82 (б, 6Н); М8 (61) 369 (М)+.
- 40 017262
Пример 5. 5-Ацетил-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамид
4-Хлоро-3-иодоанилин (2.5 г, 9.88 ммоль) использовали в реакции Е с 5-ацетилтиофен-2карбоновой кислотой (1.85 г, 10.8 ммоль). Реакция протекала 2 ч при 23°С. Сырой продукт очистили хроматографией на силикагеле (20-100% этилацетат/гексан) с получением 5-ацетил-№(4-хлоро-3иодофенил)тиофен-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
Затем поставили реакцию В с участием 5-ацетил-№(4-хлоро-3-иодофенил)тиофен-2-карбоксамида (202 мг, 0.5 ммоль) и 2-пиридилцинк бромида (2.5 мл, 1.25 ммоль, 0.5 М в ТНР). Результат реакции очистили хроматографией на силикагеле (10-100% этилацетат/гексан) с получением 5-ацетил-№(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества: ТЬС К(=0.19 (50% этилацетат/гексан); !Н ΝΧ1Η (СПС13, 400 МН/) δ 8.96 (Ь8, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 7.79 (й!, 1Н), 7.68 (т, 3Н), 7.61 (й, 1Н), 7.58 (й, 1Н), 7.37 (й, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 2.58 (8, 3Н); М8 (р1) 357.0 (М)+.
Пример 6. №(4-Хлоро-3-(3-метилпиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбоксамид
Вещество получили по реакции В с использованием №(4-хлоро-3-иодофенил)-6-(трифторометил)2-метилпиридин-3-карбоксамида (142 мг, 0.32 ммоль) совместно с 6-метил-2-пиридилцинк бромидом (1.75 мл, 0.5 М в ТНР). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (5-100% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3 -(3 -метилпиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбоксамида в виде белого твердого осадка: ТЬС К(=0.23 (30% этилацетат/гексан); 1Н NМК (СЭСЕ. 400 МН/) δ 8.81 (Ь8, 1Н), 7.95 (йй, 1Н), 7.67 (т, 3Н), 7.53 (ΐ, 2Н), 7.38 (й, 1Н), 7.07 (й, 1Н), 2.71 (8, 3Н), 2.43 (8, 3Н); М8 (р1) 406.1 (М)+.
Пример 7. №(4-Хлоро-3-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбоксамид
№(4-Хлоро-3-иодофенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид (150 мг, 0.34 ммоль) использовался в реакции В совместно с 4-метил-2-пиридилцинк бромидом (1.7 мл 0.5 М в ТНР). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (5-75% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(5метилпиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества: ТЬС К^0.23 (35% этилацетат/гексан); !Н ΝΧ1Η (СПС13, 400 МН/) δ 10.62 (Ь8, 1Н), 8.12 (йй, 1Н), 7.89 (й, 1Н), 7.58 (й, 1Н), 7.47 (т, 3Н), 7.18 (й, 1Н), 6.89 (й, 1Н), 2.62 (8, 3Н), 2.38 (8, 3Н); М8 (р1) 406.3 (М)+.
Пример 8. 5-Ацетил-№(4-хлоро-3-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамид
5-Ацетил-№(4-хлоро-3-иодофенил)тиофен-2-карбоксамид (203 мг, 0.5 ммоль) использовался в реакции В совместно с 4-метил-2-пиридилцинк бромидом (2.5 мл, 1.25 ммоль, 0.5 М в ТНР). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (30-100% этилацетат/гексан) с получением 5-ацетил-№(4-хлоро-3(5-метилпиридин-2-ил)фенил)тиофен-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества: ТЬС К (=0.25 (50% этилацетат/гексан); !Н ΝΧ1Η (СПС13, 400 МН/) δ 9.52 (Ь8, 1Н), 8.51 (й, 1Н), 7.60 (т, 4Н), 7.39 (8, 1Н),
- 41 017262
7.29 (ф, 1Н), 7.14 (ф, 1Н), 2.55 (к, 3Н), 2.42 (к, 3Н); М18 ^1) 371 (М)+.
Пример 9. №(4-Хлоро-3-(4-метилпиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбоксамид
Для получения продукта использовалась реакция В с участием №(4-хлоро-3-иодофенил)-6(трифторометил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида (440 мг, 1.0 ммоль) и 4-метил-2-пиридилцинк бромида (5 мл 0.5 М раствора в ТНР). Сырой остаток очистили хроматографией на силикагеле (5-100% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(4-метилпиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2метилпиридин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества: ТЬС В^=0.43 (35% этилацетат/гексан); 1Н ХМВ (СБС1з, 400 МН/) δ 10.39 (Ьк, 1Н), 8.11 (фф, 1Н), 7.87 (к, 1Н), 7.61 (ф, 1Н), 7.59 (ф, 1Н), 7.49 (т, 3Н), 2.66 (к, 3Н), 2.21 (к, 3Н); М8 ^1) 406.1 (М)+.
Пример 10. №(4-Хлоро-3-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамид
4-Хлоро-3-иодоанилин (1.01 г, 4 ммоль) использовался в реакции Е совместно с 3,5-диметил-4изоксазолкарбоновой кислотой (0.565 г, 4 ммоль), ЕЭС (1.32 г, 6.8 ммоль), ТЕА (0.5 мл), ОМАР (50 мг, 0.4 ммоль), реакция протекала при 23°С в течение ночи. Сырой продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-15% этилацетат/СН2С12) с получением 3,5-диметил-№(4-хлоро-3-иодофенил)изоксазол-4карбоксамида в виде белого осадка.
Для получения готового вещества использовалась реакция В с участием 3,5-диметил-№(4-хлоро-3иодофенил)изоксазол-4-карбоксамида(190 мг, 0.5 ммоль) и 3-метил-2-пиридилцинк бромида (2.5 мл 0.5 М раствора в ТНР). Сырой продукт очистили хроматографией на силикагеле (5-100% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4карбоксамида в виде белого твердого вещества: ТЬС В(=0.43 (50% этилацетат/гексан); 1Н ЯМВ (СОС13, 400 МН/) δ 8.52 (Ьк, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.48 (т, 3Н), 2.70 (к, 3Н), 2.49 (к, 3Н), 2.21 (к, 3Н); М8 ^1) 342.3 (М)+.
Пример 11. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-иламино)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбоксамид
№(4-Хлоро-3-иодофенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид (220 мг, 0.5 ммоль), 2-аминопиридин (40 мг, 0.42 ммоль), трет-бутоксид калия (66 мг, 0.59 ммоль), Рф2(фЬа)3 (20 мг, 0.21 ммоль), фрр! (24 мг, 0.042 ммоль) выдерживали в толуоле (2.1 мл) полтора дня при температуре 100°С. Раствор охладили до 23 °С, разбавили эфиром, профильтровали через целит, промыли этилацетатом и сконцентрировали. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2иламино)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид в виде белого осадка: 1Н ХМВ (СБС1з, 400 МН/) δ 11.53 (к, 1Н), 9.68 (к, 1Н), 8.05 (т, 2Н), 7.85 (т, 2Н), 7.55 (ф, 1Н), 7.26 (ф, 1Н), 7.13 (фф, 1Н), 6.91 (ί, 1Н), 6.88 (ф, 1Н), 2.75 (к, 3Н); М8 ^1) 407.0 (М)+.
- 42 017262
Пример 12. №(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид
Для получения продукта использовалась реакция Р с участием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-хлоро-3-карбоксамида (50 мг) и Ν-метилпиперазина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида в виде белого осадка. М8 (01) 408.4 (М)+.
Пример 13. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(изобутиламино)пиридин-3-карбоксамид
Для получения продукта использовалась реакция Р с участием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-хлоро-3-карбоксамида (50 мг) и 2-метилпропиламина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6(изобутиламино)пиридин-3-карбоксамида в виде белого осадка. М8 (01) 381.1 (М)+.
Пример 14. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-морфолинопиридин-3-карбоксамид
Для получения продукта использовалась реакция Р с участием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-хлоро-3-карбоксамида (50 мг) и морфолина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6морфолинопиридин-3-карбоксамида в виде белого осадка. М8 (01) 401.3 (М)+.
Пример 15. 6-(Бензиламино)-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид
Для получения продукта использовалась реакция Р с участием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-хлоро-3-карбоксамида (50 мг) и бензиламина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(бензиламино)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)пиридин-3-карбоксамида в виде белого осадка. М8 (01) 415.1 (М)+.
Пример 16. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(фениламино)пиридин-3-карбоксамид
Для получения продукта использовалась реакция Р с участием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-хлоро-3-карбоксамида (50 мг) и анилина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6(фениламино)пиридин-3-карбоксамида в виде белого осадка. М8 (01) 401.0 (М)+.
- 43 017262
Пример 17. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбоксамид
Сначала в ходе реакции С с участием 1-хлоро-2-иодо-4-нитробензола (283 мг, 1 ммоль) получили 4хлоро-3-иодоанилин, который далее использовался без дополнительной очистки.
С участием 4-хлоро-3-иодоанилина (225 мг, 0.889 ммоль) и 6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбонилхлорида (237 мг, 0.93 ммоль, 1.05 экв.) выполнили реакцию Ό, она протекала при 0°С в течение 30 мин. Сырой остаток очистили хроматографией на силикагеле (2-50% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-иодофенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3-карбоксамида в виде белого осадка.
Наконец, в ходе реакции В с участием №(4-хлоро-3-иодофенил)-6-(трифторометил)-2метилпиридин-3-карбоксамида (88 мг, 0.2 ммоль) совместно с 2-пиридилцинк бромидом (1 мл, 0.5 ммоль, 0.5 М в ΤΗΕ) получили конечный продукт. Его очистили хроматографией на силикагеле (10-80% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2метилпиридин-3-карбоксамида в виде желтого осадка: ТЬС Я(=0.28 (35% этилацетат/гексан); 'Н ΝΜΚ (СОС13, 400 ΜΗζ) 8.88 (Ьк, 1Η), 8.41 (й, 1Н), 7.96 (йй, 1Н), 7.74 (т, 4Н), 7.52 (й, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 2.75 (к, 3Н); МЗ (01) 392 (М)+.
Альтернативная процедура синтеза заключалась в следующем. К смеси воды (600 мл) и концентрированной серной кислоты (60 мл) в трехлитровой трехгорлой колбе с механической мешалкой добавили 75 г (435 ммоль) 2-хлоро-5-нитроанилина. Раствор охладили до 0°С, после чего медленно добавили туда раствор нитрита натрия (34.2 г, 496 ммоль) в воде (130 мл). Смесь перемешивали полчаса, после чего по каплям в течение еще получаса добавили раствор иодида калия (130 г, 783 ммоль) в воде (520 мл) при температуре ниже 15°С. Раствор перемешивали 2 ч и проэкстрагировали ЕЮАс (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №282О3 (2x500 мл), высушили (№28О4), и сконцентрировали. Сырой иодид растворили в горячем |РгОИ (500 мл) и добавили гексан (200 мл). Реакционной смеси позволили охладиться при перемешивании, перемешивали еще 2 ч при 0°С, после чего собрали продукт фильтрованием на вакуумной воронке, получив 90 г (318 ммоль, 73%) 2-хлоро-5нитроиодобензола в виде светлого желто-коричневого осадка.
2-Хлоро-5-нитроиодобензол (5 г, 17.6 ммоль) растворили в 5 мл ЭМА в колбе, предварительно высушенной в печи, после чего добавили раствор 2-пиридилцинк бромида (53 мл, 26.5 ммоль, 0.5 М в ΤΗΕ). Раствор полчаса дегазировали азотом, а затем добавили РРН3 (0.185 г, 0.7 ммоль) и Рй(РРН3)4 (0.825 г, 0.7 ммоль), перемешанные в нескольких миллилитрах ΤΗΕ. Раствор дегазировали еще 10 мин и нагрели в атмосфере азота до 60°С. Как показал метод ТЬС, реакция завершилась приблизительно через 8 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в смесь ЕЮАс/2.5 Ν NаΟΗ (500 мл) 1:1. Раствор перемешивали 10 мин, затем пропустили через направленный фарфоровый фильтр, содержащий целит, чтобы удалить твердые частицы, а затем проэкстрагировали. Органическую фазу промыли соляным раствором и сконцентрировали, получив коричневый твердый осадок. Объединенные водные слои еще раз проэкстрагировали ЕГО (1x200 мл). С помощью эфира суспендировали сырой продукт, который затем проэкстрагировали 1 Ν Ηί,Ί (1x200 мл, 3x100 мл). Объединенные водные экстракты охладили до 0°С, разбавили ЕЮАс (250 мл) и сделали раствор щелочным добавлением 10 Ν NаΟΗ (100 мл). Этот раствор разделили, водную фазу проэкстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои высушили над №28О4 и древесным углем при перемешивании. Раствор профильтровали через целит и сконцентрировали, получив чистый 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)нитробензол (2.47 г, 10.5 ммоль, 60% выход, использовавшийся в следующей реакции без дополнительной очистки).
4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)нитробензол (1.47 г, 6.26 ммоль) суспендировали в ΕЮΗ (35 мл) и в систему добавили ЗпС12 (3.87 г; 20.4 ммоль) и концентрированную ΗΟ (5 мл), после чего ее перемешали еще с 5 мл ЕЮИ Раствор поместили на 40-градусную масляную баню и нагрели его до 60°С. Затем раствор полчаса перемешивали при 60°С, охладили до комнатной температуры и разбавили 1 Ν Ηί.Ί (100 мл). Этот раствор вылили в раствор ЕуО/1 Ν ΗΟ (100 мл: 150 мл) и проэкстрагировали. Водную фазу разбавили ЕЮАс (250 мл), охладили до 0°С и сделали ее щелочной с помощью 10 Ν NаΟΗ (50 мл). Раствор проэкстрагировали (ЕЮАс, 2ж), объединенные органические фазы промыли соляным раствором и высушили над смесью №28О4 и древесного угля. Смесь профильтровали на вакуумной воронке с целлитом, получив чистый бесцветный раствор, который сконцентрировали, получив 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилин (1.2 г, 5.93 ммоль, 94% выход) в виде кристаллов кремового цвета, использовавшихся в следующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина (1.21 г, 5.93 ммоль) в ΤΗΕ (15 мл) при 0°С по каплям добавили 6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3-карбонилхлорид (1.68 г, 7.51 ммоль) в 3 мл ΤΗΕ. Рас- 44 017262 твор перемешивали 10 мин, вылили в ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором ЛаНСО3 (2х) и соляным раствором. Органические фазы высушили (Ла28О4) и сконцентрировали. Сырой продукт суспендировали в 1РгОАс/Е12О (10 мл, 1:1), полчаса перемешивали при 0°С, а затем собрали на вакуумной воронке, получив Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(трифторометил)-2-метилпиридин-3карбоксамид (2.04 г, 5.21 ммоль, 88% выход) в виде белого осадка: ТЬС К=0.28 (35% ЕЮАс/Нех); 1Н ЛМК (СОС13, 400 ΜΗζ) δ 8.88 (Ьз, 1Н), 8.41 (6, 1Н), 7.96 (66, 1Н), 7.74 (т, 4Н), 7.52 (6, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 2.75 (8, 3Н); Μ8 (р1) 392 (М)+.
Пример 18. 6-(2-Гидроксиэтиламино)-Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид
Для получения продукта использовалась реакция Е с участием Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-хлоро-3-карбоксамида (50 мг) и этаноламина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(2-гидроксиэтиламино)-Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид в виде белого осадка. Μ8 (01) 369.0 (Μ)+.
Пример 19. Л-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(трифторометилсульфонил)бензамид
4-(Трифторометилтио)бензойную кислоту (200 мг, 0.9 ммоль) растворили в воде (2 мл) и уксусной кислоте (4 мл) и обработали перманганатом калия (711 мг, 4.5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 16 ч, а затем разбавили этилацетатом и промыли водой. Органический слой высушили ^^Од) и сконцентрировали с получением 4-(трифторометилсульфон)бензойной кислоты.
Для получения продукта использовалась общая реакция О с участием 4(трифторометилсульфон)бензойной кислоты и 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина. Сырую реакционную смесь очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(трифторометилсульфонил)бензамида. Μ8 (01) 440.95 (М)+.
Пример 20. Л-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонил)бензамид
С участием 4-(этилтио)бензойной кислоты и 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина осуществили общую реакцию О, получив Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилтио)бензамид.
Раствор Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилтио)бензамида (40 мг, 0.11 ммоль) в МеОН (3 мл) охладили до 0°С, добавили оксон (133 мг, 0.22 ммоль), после чего удалили ледяную баню. После часового перемешивания смесь сконцентрировали и растворили осадок в этилацетате. Органический раствор промыли водой, высушили ^^Од) и сконцентрировали. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(этилсульфонил)бензамид. Μ8 (01) 401.0 (М)+.
Пример 21. 2-Хлоро-Л-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((диметиламино)метил)бензамид
В соответствии с общей схемой О провели взаимодействие между 4-(ВОС-аминометил)-2хлоробензойной кислотой и 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином с получением 2-хлоро-Л-(4-хлоро-3
- 45 017262 (пиридин-2-ил)фенил)-4-(ВОС-аминометил)бензамида. Сырую реакционную смесь подвергали воздействию ТРА и следовых количеств воды в течение 1 ч, а затем сконцентрировали до сухого состояния, получив 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(аминометил)бензамид.
2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(аминометил)бензамид (80 мг, 0.20 ммоль) растворили в ΌΜΡ (5 мл) и добавили АсОН (10 мл), параформальдегид(43мг, 0.47 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (125 мг, 0.59 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч растворитель упарили, а остаток растворили в этилацетате. Органический слой промыли 1 N гидроксидом натрия, высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((диметиламино)метил)бензамида. М8 (01) 400.0 (М)+.
Пример 22. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамид
6-Метилникотиновую кислоту (100 мг 0.14 ммоль) растворили в 10% АсОН/бензол (1 мл) и добавили в раствор ΝΒ8 (117 мг, 0.18 ммоль) и бензоилпероксид (18 мг, 0.07 ммоль). Смесь 1 мин нагревали в закупоренном микроволновом реакторе при температуре 120°С. Затем ее разбавили этилацетатом, промыли насыщенным водным раствором NаНСОз, высушили (Мд§О4), сконцентрировали и очистили хроматографией на силикагеле с получением 6-(бромометил)пиридин-3-карбоновой кислоты. 6(Бромометил)пиридин-3-карбоновую кислоту соединили с 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином, как описано в общей схеме Е, с получением 6-(бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3карбоксамида.
6-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид растворили в ЭМ8О (1 мл) и в течение 1 ч инкубировали с морфолином (33 мкл). Смесь сконцентрировали и сырой остаток очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида. М8 (01) 409.3 (М)+.
Пример 23. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((пиримидин-2-иламино)метил)бензамид
4-(Бромометил)бензойную кислоту соединили с 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином, как описано в общей схеме Е, с получением 4-(бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида.
4-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид (85 мг) растворили в ЭМ8О (0.5 мл) и 5 мин выдерживали в закупоренном микроволновом реакторе при температуре 150°С совместно с 2аминопиридином (59 мг). Реакционную смесь сконцентрировали и очистили сырой остаток хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4((пиримидин-2-иламино)метил)бензамида. М8 (01) 416.3 (М)+.
Пример 24. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3карбоксамид
6-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид растворили в 1 мл ЭМ5>О и 1 ч перемешивали с Ν-метилпиперазином. Смесь сконцентрировали и сырой остаток очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((4метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-карбоксамида в чистом виде. М8 (01) 422.3 (М)+.
- 46 017262
Пример 25. 4-((4-Ацетилпиперазин-1 -ил)метил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
С1
6-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид (85 мг) растворили в ΌΜ8Ο (1 мл) и 1 ч перемешивали с Ν-ацетилпиперазином. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили сырой остаток НРЬС в обращенной фазе с получением 4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-№(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. Μ8 (01) 449.1 (М)+.
Пример 26. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(тиоморфолинометил)бензамид
4-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид (85 мг) растворили в 1 мл ΌΜ8Ο и 1 ч перемешивали с тиоморфолином. Смесь сконцентрировали и сырой остаток очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(тиоморфолинометил)бензамида. Μ8 (01) 424.0 (М)+.
Пример 27. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(морфолинометил)бензамид
4-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид (85 мг) растворили в 1 мл ΌΜ8Ο и 1 ч перемешивали с морфолином. Смесь сконцентрировали и сырой остаток очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(морфолинометил)бензамида. Μ8 (01) 408.4 (М)+.
Пример 28. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((пиперидин-1-ил)метил)бензамид
4-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид (85 мг) растворили в 1 мл ΌΜ8Ο и 1 ч перемешивали с пиперидином. Смесь сконцентрировали и сырой остаток очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((пиперидин-1ил)метил)бензамида. Μ8 (01) 406.4 (М)+.
Пример 29. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид
4-(Бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид (85 мг) растворили в 1 мл ΌΜ8Ο и 1 ч перемешивали с метилпиперазином. Смесь сконцентрировали и сырой остаток очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4метилпиперазин-1-ил)метил)бензамида. Μ8 (01) 421.3 (М)+.
- 47 017262
Пример 30. Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((диметиламино)метил)бензамид
С помощью процедуры С ВОС-4-(аминометил)бензойную кислоту (48 мг) соединили с 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилином (35 мг). Сырую смесь в течение 1 ч выдерживали с ТЕЛ (1 мл), содержащим следовые количества воды. Затем ее сконцентрировали, получив 4-(аминометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин2-ил)фенил)бензамид.
4-(Аминометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид (80 мг) растворили в ΌΜΕ (5 мл) и добавили в раствор АсОН (10 мл), параформальдегид (48 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (125 мг). Смесь выдерживали так в течение 16 ч. Затем ее сконцентрировали, сырой остаток растворили в этилацетате и промыли 1 N раствором гидроксида натрия, а затем высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением А(4-хлоро-3-(пиридин2-ил)фенил)-4-((диметиламино)метил)бензамид. М§ (01) 365.0 (М)+.
Пример 31. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-[(2-метилпропил)аминосульфонил]бензамид
С помощью процедуры Н 3-(хлоросульфонил)бензойную кислоту соединили с втор-бутил амином, получив 3-(втор-бутилсульфамоил)бензойную кислоту, которую очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе.
3-(втор-Бутилсульфамоил)бензойная кислота прореагировала с 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (28 мг) по схеме С с получением А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-[(2- метилпропил)аминосульфонил]бензамида. М§ (01) 444.0 (М)+. Пример 32. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(4-морфолинилсульфонил)бензамид
С помощью процедуры Н 4-(хлоросульфонил)бензойную кислоту соединили с морфолином, получив 4-(морфолиносульфамоил)бензойную кислоту, которую очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе. 4-(Морфолиносульфамоил)бензойная кислота прореагировала с 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилином (34 мг) по схеме С с получением А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4морфолинилсульфонил)бензамида. М§ (01) 458.1 (М)+.
Пример 33. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(4-морфолинилсульфонил)бензамид
С помощью процедуры Н 3-(хлоросульфонил)бензойную кислоту соединили с морфолином, получив 3-(морфолиносульфамоил)бензойную кислоту, которую очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе. 3-(Морфолиносульфамоил)бензойная кислота прореагировала с 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилином (25 мг) по схеме С с получением А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(4морфолинилсульфонил)бензамида. М§ (01) 458.1 (М)+.
- 48 017262
Пример 34. К-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил]бензамид
С помощью процедуры Н 4-(хлоросульфонил)бензойную кислоту соединили с этаноламином, получив 4-(2-гидроксиэтилсульфамоил)бензойную кислоту, которую очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе. 4-(2-Гидроксиэтилсульфамоил)бензойная кислота прореагировала с 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилином (42 мг) по схеме С с получением К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-[(2гидроксиэтил)амино]сульфонил]бензамида. М8 (01) 431.9 (М)+.
Пример 35. К-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил]бензамид
С помощью процедуры Н 3-(хлоросульфонил)бензойную кислоту соединили с этаноламином, получив 3-(2-гидроксиэтилсульфамоил)бензойную кислоту, которую очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе.
4-(2-Гидроксиэтилсульфамоил)бензойная ил)анилином (42 мг) по схеме С с гидроксиэтил)амино] сульфонил] бензамида. М8 (01) 432.0 (М)+.
Пример 36. К-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(4-морфолинилсульфонил)бензамид кислота прореагировала с 4-хлоро-3-(пиридин-2получением К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-[(2-
С помощью процедуры Н 3-(хлоросульфонил)бензойную кислоту соединили с пиперазином, получив 3-(К-метилпиперазиносульфамоил)бензойную кислоту, которую очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе.
3-(К-Метилпиперазиносульфамоил)бензойная кислота прореагировала с 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилином (50 мг) по схеме С с получением К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(4морфолинилсульфонил)бензамида. М8 (01) 471.0 (М)+.
Пример 37. 2-Хлоро-К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид
По методу С 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилин (50 мг) соединили с 2-хлоро-4метилсульфонилбензойную кислотой, получив 2-хлоро-К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонил)бензамид. М8 (01) 421.0 (М)+. Это вещество растворили в 1 N НС1, а затем защелочили раствор 0.5 N раствором №ОН (рН до 11). Полученный осадок профильтровали и высушили под вакуумом.
По методу Ό можно также соединить 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилин и 2-хлоро-4(метилсульфонил)бензоилхлорид, с получением 2-хлоро-К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонил)бензамида, который затем собирают фильтрованием под вакуумом и промывают соль соляной кислоты Е!2О (или МТВЕ). Это вещество защелачивают Е!ОАс/водный КаНСО3, органическую фазу высушивают и концентрируют до получения твердого свободного основания. Полученное вещество
- 49 017262 кристаллизуют из смеси ацетон:Е!ОАс (80:20, приблизительно, 10 мл/г) и перекристаллизовывают из горячей суспензии изо-Ρ^ΟΑс. Соль соляной кислоты и 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонил)бензамида можно также растворить в дистиллированной воде и защелочить 0.5 N раствором №ЮН (до рН 11). После фильтрования осадок высушивают под вакуумом.
Пример 38. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (40 мг) и 6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислотой с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамида. М8 (01) 377.0 (М)+.
Пример 39. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-[(диметиламино)сульфонил]бензамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (50 мг) и 4-[(диметиламино)сульфонил]бензойной кислотой с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-[(диметиламино)сульфонил]бензамида. М8 (01) 416.0 (М)+.
Пример 40. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-5-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоксамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (40 мг) и 5-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоновой кислотой с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-5-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоксамида. М8 (01) 393.0 (М)+.
Пример 41. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(аминосульфонил)бензамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (30 мг) и 4-карбоксибензолсульфонамидом с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(аминосульфонил)бензамида. М8 (01) 388.0 (М)+.
Пример 42. 2,6-Дихлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (50 мг) и 2,6-дихлороникотиновой кислотой с получением 2,6-дихлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)пиридин-3-карбоксамида. М8 (01) 378.1 (М)+.
- 50 017262
Пример 43. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (50 мг) и 2-хлоробензойной кислотой с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. МЗ (р1) 343.1 (М)+.
Пример 44. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-фторопиридин-3-карбоксамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (50 мг) и 2-фтороникотиновой кислотой с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-фторопиридин3-карбоксамида. МЗ (Р1) 328.1 (М)+.
Пример 45. №(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-3 -метилтиофен-2-карбоксамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (50 мг) и 3-метил-2-тиофенкарбоновой кислотой с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3метилтиофен-2-карбоксамида. МЗ (01) 329.0 (М)+.
Пример 46. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-5-(метилсульфонил)бензамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином и 2хлоро-5-(метансульфонил)бензойной кислотой с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-5-(метилсульфонил)бензамида. МЗ (01) 420.95 (М)+.
Пример 47. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(метилсульфонил)бензамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином и 3(метансульфонил)бензойной кислотой с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3(метилсульфонил)бензамида. МЗ (01) 387.2 (М)+.
Пример 48. 2-Амино-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-3-карбоксамид
По методу С осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (50 мг) и 2-аминоникотиновой кислотой с получением 2-амино-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин3-карбоксамида. МЗ (Р1) 325.2 (М)+.
- 51 017262
Пример 49. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-метоксибензамид
По методу О осуществили реакцию присоединения между 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином и 4метоксилбензойной кислотой с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-метоксибензамида. М8 (р1) 341.2 (М)+.
Пример 50. №Бензил-5-хлоро-4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-амин
В раствор 2-(бромоацетил)пиридин гидробромида (100 мг. 0.36 ммоль) в этаноле (2 мл) добавили 1бензил-2-тиомочевину (90 мг. 0.54 ммоль). Полученный желтый раствор сконцентрировали и очистили сырой остаток НРЬС в обращенной фазе с получением №бензил-4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-амина.
Раствор №бензил-4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-амина (60 мг. 0.23 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) охладили до 0°С. после чего в него добавили Ν-хлоросукцинимид (33 мг. 0.25 ммоль) и позволили реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Растворитель упарили и продукт очистили с получением Νбензил-5-хлоро-4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-амина. М8 (01) 302.2 (М)+.
Пример 51. 4-Хлоро-Ч(3.5-диметоксифенил)-3-(пиридин-2-ил)бензамид
В раствор 3-бромо-4-хлоробензойной кислоты (250 мг. 1.1 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавили РуВор (550 мг. 1.1 ммоль) и ЭЕРЕА (370 мкл. 2.1 ммоль). После пятиминутного перемешивания в реакционную смесь добавили еще 3.5-диметокси анилин (105 мг. 0.69 ммоль) и смесь перемешивали еще 16 ч. После этого ее разбавили этилацетатом. промыли последовательно 0.1 N НС1. 0.1 N гидроксидом натрия и соляным раствором. Органическую фазу высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. полученный сырой 3бромо-4-хлоро-Ч(3.5-диметоксифенил)бензамид использовался без дополнительной очистки.
3-Бромо-4-хлоро-Ч(3.5-диметоксифенил)бензамид растворили в 0.5 М 2-пиридилцинк бромиде (2.5 мл) и добавили Рй(РРй)3)4 (20 мг. 0.02 ммоль). В течение 20 мин смесь выдерживали в закупоренной пробирке в микроволновом реакторе при температуре 155°С. Полученный раствор разбавили этилацетатом и промыли 0.1 Ν раствором гидроксида натрия и затем соляным раствором. Органическую фазу высушили и сконцентрировали. сырой остаток был частично очищен хроматографией на силикагеле. Чистый 4хлоро-Ч(3.5-диметоксифенил)-3-(пиридин-2-ил)бензамид получили после второй очистки методом НРЬС в обращенной фазе. М8 (01) 369.1 (М)+.
Пример 52. №(3-(3.5-бис-(Трифторометил)фенил)пропил)-4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)бензоламин
Раствор 3.5-бис-(трифторометил)гидрокоричной кислоты (1.0 г. 3.5 ммоль) и ТЕА (0.46 г. 4.5 ммоль) в ТНР (16 мл) охладили до -40°С (этанол-вода/сухая ледяная баня). К этой смеси по каплям добавили изобутил хлороформат (0.56 г. 4.1 ммоль) и продолжали перемешивание еще 0.5 ч. в это время температура охлаждающей бани поддерживалась в интервале -40 и -20°С. После этого в систему добавили твердый №1ВН4 (0.53 г. 14 ммоль). а затем Н2О (1.3 мл). Мутную смесь перемешивали одну ночь при постепенном нагревании до комнатной температуры. После ее концентрирования под вакуумом остаток разделили между этилацетатом и водой. Водный слой подкислили 37% НС1 до рН 1 и проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промыли насыщенным раствором ΝιНСО3 и соляным раствором. после чего высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Полученное масло очи
- 52 017262 стили флеш-хроматографией в силикагеле (6:4 этиловый эфир-гексан) с получением 3-[3',5'-бис(трифторометил)фенил]-1 -пропанола.
3- [3',5'-бис-(Трифторометил)фенил]-1-пропанол (0.88 г, 3.2 ммоль) и СВг4 (1.3 г, 4.0 ммоль) растворили в СН2С12 (5 мл) и охладили до 0°С. В течение получаса в три приема добавили трифенилфосфин (1.3 г, 4.8 ммоль). Смесь перемешивали 10 мин при 0°С, а затем разбавили пентаном (30 мл) и насыщенным раствором NаΗСОз (30 мл). Водный слой отделили и промыли этиловым эфиром, объединенные органические слои высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Остаток очистили флеш-хроматографией в силикигеле (99:1 этиловый эфир-гексан) с получением 0.8 г, (74%) 3-[3',5'-бис-(трифторометил)фенил]-1бромопропана.
4- Хлоро-3-(2'-пиридил)анилин (10 мг, 0.05 ммоль), 3-[3',5'-бис-(трифторометил)фенил]-1- бромопропан (34 мг, 0.1 ммоль) и К2СО3 (14 мг, 0.1 ммоль) в ЬМЕ (1 мл) всю ночь перемешивали при 100°С. Смесь закислили 1 Ν НС1 (ас|.) и проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли соляным раствором, высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Сырой остаток очистили препаративной НРЬС, получив ил)бензоламин.
Пример 53.
(трифторометил)никотинамид №(3-(3,5-бис-(трифторометил)фенил)пропил)-4-хлоро-3-(пиридин-2№(4-Хлоро-3-(5-(трифторометил)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-
№(4-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (~0.5 ммоль) по методу А реагировал с 5-трифторометил-2-бромопиридином (113 мг, 0.5 ммоль). Продукт реакции очистили хроматографией на силикагеле (5-50% этилацетат/гексан) с получением белой пены: ТЬС Κί=0.30 (15% этилацетат/гексан); М8 (01) 460 (М)+.
Пример 54. №(4-Хлоро-3-(5-(трифторометил)пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид
№(4-Хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид (~1.0 ммоль) по методу А реагировал с 5-трифторометил-2-бромопиридином (226 мг, 1 ммоль). Продукт реакции очистили хроматографией на силикагеле (0-10% ацетон/дихлорометан) с получением Ν-(4хлоро-3-(5-(трифторометил)пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид в виде белого осадка: М8 (р1) 455 (М)+.
Пример 55. №(4-Хлоро-3-(5-хлоропиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
5-Хлоропиридин-2-ил трифторометансульфонат (4.12 ммоль) по методу I реагировал с хлоридом триметилолова с получением 5-хлоро-2-(триметилстаннил)пиридина. Полученное сырое вещество использовалось как исходный материал в процедуре К, в которой участвовал также №(4-хлоро-3иодофенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (2 ммоль). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(5-хлоропиридин-2-ил)фенил)-2метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде белого осадка: ТЬС К{=0.48 (25% этилацетат/гексан); М8 (р1) 427 (М)+.
- 53 017262
Пример 56. №(4-Хлоро-3-(6-хлоропиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
6-Хлоропиридин-2-ил трифторометансульфонат (4.12 ммоль) по методу I реагировал с хлоридом триметилолова с получением 2-хлоро-6-(триметилстаннил)пиридина. Полученное сырое вещество использовалось как исходный материал в процедуре К, в которой участвовал также №(4-хлоро-3иодофенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (2 ммоль). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (5-45% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(6-хлоропиридин-2-ил)фенил)-2метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде белого осадка: ТЬС В!=0.45 (25% этилацетат/гексан); М8 Ю1) 426 (М)+.
Пример 57. №(4-Хлоро-3-(5-гидроксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
3-(Триизопропилсилилокси)пиридин (2.66 ммоль) по методу ί реагировал с гексаметилдистаннаном с получением 5-(триизопропилсилилокси)-2-(триметилстаннил)пиридина. Полученное сырое вещество использовалось как исходный материал в процедуре К, в которой участвовал также Ж(4-хлоро-3иодофенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (0.17 ммоль). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(5-(триизопропилсилилокси)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде желтого масла. Ν-(4Хлоро-3-(5-(триизопропилсилилокси)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (1 ммоль) смешали с ТВАР (2 мл, 1 М в ТНР) в ТНР (1 мл) при 23°С. Смесь перемешивали 30 мин, затем сконцентрировали, растворили заново в этилацетате, промыли соляным раствором, высушили (Мд§О4) и сконцентрировали. Сырой твердый продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-10% изопропанол/дихлорометан) с получением №(4-хлоро-3-(5-гидроксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6(трифторометил)никотинамида в виде белого осадка: ТЬС В(=0.59 (10% этилацетат/гексан); М8 (01) 408 (М)+.
Пример 58. №(4-Хлоро-3-(5-метоксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
№(4-Хлоро-3-(5-гидроксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (0.12 ммоль) по методу Ь прореагировал с избытком иодометана. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(5-метоксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил6-(трифторометил)никотинамида в виде белого осадка: ТЬС В(=0.57 (50% этилацетат/гексан); М8 (01) 423 (М)+.
Пример 59. №(4-Хлоро-3-(5-этоксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
№(4-Хлоро-3-(5-гидроксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (0.05 ммоль) по методу Ь прореагировал с избытком иодоэтана. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) с получением №(4-хлоро-3-(5-этоксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6
- 54 017262 (трифторометил)никотинамида в виде белого осадка: ТЬС К=0.64 (50% этилацетат/гексан); Μ8 (01) 436 (М)+.
Пример 60. Л-(4-Хлоро-3-(5-(2,2,2-трифтороэтокси)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
Л-(4-Хлоро-3-(5-гидроксипиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (0.12 ммоль) по методу Ь прореагировал с избытком трифтороэтил иодида. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан) с получением Л-(4-хлоро-3-(5-(2,2,2-трифтороэтокси)пиридин2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде белого осадка: ТЬС К(=0.64 (40% этилацетат/гексан); Μ8 (01) 490 (М)+.
Пример 61. Л-(4-Хлоро-3-(4-этилпиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
Л-(4-Хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (~1 ммоль) по методу А прореагировал с избытком 4-этил-2-бромопиридина (1 ммоль). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетат/гексан) с получением Л-(4-хлоро-3-(4этилпиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде светло-коричневого твердого вещества: Μ8 (01) 419 (М)+.
Пример 62. Л-(4-Хлоро-3-(5-фторопиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
Л-(4-Хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид (~1 ммоль) по методу А прореагировал с 5-фторо-2-бромопиридином (1 ммоль). Продукт очистили хроматографией на силикагеле (5-45% этилацетат/гексан) с получением Л-(4-хлоро-3-(5-фторопиридин2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде светло-коричневого твердого вещества: Μ8 (р1) 409 (М)+.
Пример 63. Л-(4-Хлоро-3-(5-фенилпиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
5-Фенилпиридин-2-ил трифторометансульфонат (1.5 ммоль) по методу 1 прореагировал с хлоридом триметилолова с получением 5-фенил-2-(триметилстаннил)пиридина. Полученный сырой продукт (~1.25 ммоль) использовался как исходное вещество в реакции К совместно с Л-(4-хлоро-3-иодофенил)2-метил-6-(трифторометил)никотинамидом (1 ммоль). Продукт этой реакции очистили хроматографией на силикагеле (1% ацетон/метилен хлорид) с получением Л-(4-хлоро-3-(5-фенилпиридин-2-ил)фенил)-2метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде светло-коричневого твердого вещества: ТЬС К(=0.15 (1% ацетон/метилен хлорид); Μ8 (01) 467 (М)+.
- 55 017262
Пример 64. (8)-Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
По методу Р Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро-3-карбоксамид (50 мг) прореагировал с -5 мг (8)-2-метилпиперазина в 0.-5 мл бутанола при 160°С, реакция продолжалась 60 мин. Очистка методом НРЬС в обращенной фазе привела к получению (8)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3метилпиперазин-1-ил)никотинамида. М8 (01) 408 (М)+.
Пример 65. (В)-Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
По методу Р Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро-3-карбоксамид (50 мг) прореагировал с -5 мг (В)-2-метилпиперазина в 0.-5 мл бутанола при 160°С, реакция продолжалась 60 мин. Очистка методом НРЬС в обращенной фазе привела к получению (8)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3метилпиперазин-1-ил)никотинамида. М8 (01) 408 (М)+.
Пример 66. М-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((38,5В)-3,5-диметилпиперазин-1ил)никотинамид
По методу Р Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро-3-карбоксамид (-5 мг) прореагировал с 114 мг 2,6-диметилпиперазина в 1 мл бутанола при 160°С, реакция продолжалась 60 мин. Очистка методом НРЬС в обращенной фазе привела к получению М-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((38,5В)-3,5диметилпиперазин-1-ил)никотинамида. М8 (01) 422.1 (М)+.
Пример 6-. №-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-3 -ил)терефталамид
вступил в реакцию присоединения с 44-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилин (320 мг) (метоксикарбонил)бензойной кислотой (400 мг) по методу С с получением 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенилкарбамоил)бензоата. После этого 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензоат был гидролизован в соответствии с процедурой М с получением 550 мг 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты. 50 мг 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 3-аминопиридином по методу С. Органический слой упарили досуха и очистили методом хроматографии в обращенной фазе с получением №-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-3-ил)терефталамида. М8 (01) 429 (М)+.
- 56 017262
Пример 68. №-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-К4-(6-метоксипиридин-3-ил)терефталамид
4-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойная кислота (50 мг) вступила в реакцию присоединения с 2-метокси-5-аминопиридином по методу С. Продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-К4-(6-метоксипиридин-3ил)терефталамида. М8 (01) 459 (М)+.
Пример 69. №-(6-аминопиридин-3-ил)-К4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамид
4-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойная кислота (50 мг) вступила в реакцию присоединения с 2,5-диаминопиридином по методу С. Продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №-(6-аминопиридин-3-ил)-К4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамида. М8 (01) 444 (М)+.
Пример 70. №-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-К4-(пиридин-2-илметил)терефталамид
4-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойная кислота (50 мг) вступила в реакцию присоединения с 2-(аминометил)пиридином по методу С. Продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-К4-(пиридин-2-илметил)терефталамида. М8 (01) 443 (М)+.
Пример 71. №-(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-К4-изопропилтерефталамид
4-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойная кислота (50 мг) вступила в реакцию присоединения с изопропиламином по методу С. Продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-К4-изопропилтерефталамида. М8 (01) 394 (М)+.
- 57 017262
Пример 72. Ν1 -трет-Бутил-У-(4-хлоро -3 -(пиридин-2 -ил) фенил)терефталамид
4-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойная кислота (50 мг) вступила в реакцию присоединения с трет-бутиламином по методу С. Продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №-трет-бутил-У-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамида. М8 (01) 408 (М)+.
Пример 73. У-трет-Бутил-2-хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)терефталамид
мл 2-хлоро-1,4-диметилбензола и 356 г перманганата калия несколько часов кипятили в полутора литрах воды. За исчезновением исходного вещества в смеси следили с помощью ТЬС. Перманганат калия отфильтровали, смесь закислили и профильтровали, получив 2-хлоротерефталевую кислоту. 46.8 г этой кислоты одну ночь перемешивали в насыщенном растворе газообразного НС1 в метаноле при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали, подвергли базовой очистке и высушили, получив диметил 2-хлоротерефталат. 20 г этого вещества охладили до 0°С в ЭСМ, после чего по каплям в течение нескольких часов добавили 87 мл 1 М раствора ВВг3 в ЭСМ. Смесь затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали до завершения реакции. Выполнив базовую очистку, 2-хлоро-4(метоксикарбонил)бензойную кислоту очистили методом 18СО СотЬ1-Р1а8Й. 959 мг 2-хлоро-4(метоксикарбонил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 750 мг 4-хлоро-3-(пиридин2-ил)анилина по методу С. 1 г метил 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензоата гидролизовали по методу М с получением 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты. 50 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с трет-бутиламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением У-трет-бутил-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамида. М8 (01) 443.2 (М)+.
Пример 74. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1карбонил)бензамид
С1
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с №(2-гидроксиэтил)пиперазином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)бензамида. М8 (01) 499 (М)+.
Пример 75. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1карбонил)бензамид
- 58 017262 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1-метилпиперазином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензамида. М8 (р1) 469 (М)+.
Пример 76. 4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1-ацетилпиперазином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)-2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. М8 (01) 497 (М)+.
Пример 77. 2-Хлоро-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1-сульфонилпиперазином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1карбонил)бензамида. М8 (01) 533 (М)+.
Пример 78. 2-Хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(морфолин-4-карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с морфолином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(морфолин-4-карбонил)бензамидо. М8 (01) 456 (М)+.
Пример 79.
карбонил)бензамид
2-Хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3,5-диметилпиперазин-1-
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2,6-диметилпиперазином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3,5-диметилпиперазин-1карбонил)бензамида. М8 (01) 483 (М)+.
- 59 017262
Пример 80. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-3-илметил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 3-(аминометил)пиридином по методу О. Продукт очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-3-илметил)терефталамида. МЗ (01) 477 (М)+.
Пример 81. 2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-2-илметил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-(аминометил)пиридином по методу О. Продукт очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-2-илметил)терефталамида. МЗ (01) 477 (М)+.
Пример 82. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-4-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 4-аминопиридином по методу О. Продукт очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-4-ил)терефталамида. МЗ (01) 463 (М)+.
Пример 83. 2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-3-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 3-аминопиридином по методу О. Продукт очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(пиридин-3-ил)терефталамида. МЗ (01) 463 (М)+.
Пример 84. 2-Хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(тиоморфолин-4-карбонил)бензамид (Зокисленный тиоморфолин)
100 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с тиоморфолином по методу О. По реакции Я у неочищенного 2-хлоро-И-(4-хлоро
- 60 017262
3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(тиоморфолин-4-карбонил)бензамида окислилась тиоморфолиновая сера, после чего он был очищен хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлороА-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-4-(тиоморфолин-4-карбонил)бензамида (в котором входящая в состав тиоморфолина сера окислена до 8О2). М8 (01) 504 (М)+.
Пример 85. 2-ХлороА-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(тиазолидин-3-карбонил)бензамид (8окисленный тиазолидин)
100 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с тиазолидином по методу С. Далее осуществили реакцию К с участием неочищенного 2-хлороА-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(тиазолидин-3-карбонил)бензамида, продукт которой очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлороА-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(тиазолидин-3-карбонил)бензамида (в котором входящая в состав тиазолидина сера окислена до 8О2). М8 (01) 490 (М)+.
Пример 86. 2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин -2-ил)фенил)А4-(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 5-амино-1-метилпиразолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)А4-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)терефталамида. М8 (01) 466 (М)+.
Пример 87. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)А-(изоксазол-5-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 5-аминоизоксазолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-А(изоксазол-5-ил)терефталамида. М8 (01) 463 (М)+.
Пример 88. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-А(4,5-дигидротиазол-2-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-амино-4,5-дигидротиазолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)А-(4,5-дигидротиазол-2ил)терефталамида. М8 (01) 471 (М)+.
- 61 017262
Пример 89. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(1Н-имидазол-2-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-аминоимидазолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(1Н-имидазол-2-ил)терефталамида. М§ (р1) 452 (М)+.
Пример 90. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(4Н-1.2.4-триазол-4-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 4-амино-1.2.4-триазолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(4Н-1.2.4-триазол-4-ил)терефталамида. М§ (р1) 453 (М)+.
Пример 91. 2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(тиазол-2-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-аминотиазолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(тиазол-2-ил)терефталамида. М§ (01) 469 (М)+.
Пример 92. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(1Н-1.2.4-триазол-5-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 3-амино-1.2.4-триазолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(1Н-1.2.4-триазол-5-ил)терефталамида. М§ (р1) 453 (М)+.
Пример 93. 2-Хлоро-А(4-хлоро-3-(пиридил-2-ил)фенил)-4-(тиазолидин-3-карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с тиазолином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(тиазолидин-3-карбонил)бензамида. М§ (01) 459 (М)+.
- 62 017262
Пример 94. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-амино-4,5-дигидрооксазолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(4,5-дигидрооксазол-2ил)терефталамида. мЗ (01) 456 (М)+.
Пример 95. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-1карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1,4,5,6-тетрагидропиримидином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1,4,5,6-тетрагидропиримид ин-1карбонил)бензамида. МЗ (01) 454 (М)+.
Пример 96. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 3-оксопиперазином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3 -океопиперазин-1 -карбонил)бензамида. МЗ (р1) 470 (М)+.
Пример 97. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-метокситерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с Ν-метилгидроксиламина гидрохлоридом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-метокситерефталамида. МЗ (р1) 417 (М)+.
- 63 017262
Пример 98. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-гидрокситерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с гидроксиламина гидрохлоридом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-гидрокситерефталамид. М8 (01) 403 (М)+.
Пример 99. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пирролидин-1-карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с пирролидином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пирролидин-1-карбонил)бензамида. М8 (01) 441 (М)+.
Пример 100. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонилметил)бензамид
Этансульфонилхлорид восстановили до этансульфината натрия по методу, описанному в 1. Мей. С’Нет. 1989, уо1. 32, по. 11, р. 2436. Кратко, 2.5 мл этансульфонилхлорида по каплям добавили к раствору 3.67 г карбоната натрия и 5.51 г сульфата натрия в 13 мл воды. По завершении реакции воду упарили, а твердый осадок суспендировали в этаноле и 1 ч выдерживали при температуре 80°С, после чего отфильтровали твердый осадок. Фильтрат упарили, получив 2.5 г этансульфината натрия. 293 мг этансульфината натрия смешали с 230 мг метил (4-бромоэтил)бензоата в 2 мл ОМР, после чего 5 мин смесь выдерживали при температуре 120°С в микроволновой печи. Смесь проэкстрагировали этилацетатом и соляным раствором, получив после упаривания органической фазы 250 мг метил 4(этилсульфонилметил)бензоата. 200 мг метил 4-(этилсульфонилметил)бензоата гидролизовали по методу М с получением 119 мг 4-(этилсульфонилметил)бензойной кислоты. 50 мг 4(этилсульфонилметил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 67 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина по методу С. Этот продукт перекристаллизовали из метанола, получив Ν-(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонилметил)бензамид. М8 (01) 415 (М)+.
Пример 101. №(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(изопропилсульфонилметил)бензамид
№(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(изопропилсульфонилметил)бензамид приготовили тем же методом, что и №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонилметил)бензамид, только вместо пропан-2-сульфонил хлорида использовали этансульфонилхлорид. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(изопропилсульфонилметил)бензамида. М8 (р1) 429 (М)+.
- 64 017262
Пример 102. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-этилтерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с этиламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-этилтерефталамида. Μ8 (01) 415 (М)+.
Пример 103. (8)-2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-((тетрагидрофуран-2ил)метил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (8)-(+)-тетрагидрофуриламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (8)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-((тетрагидрофуран-2ил)метил)терефталамида. Μ8 (01) 471 (М)+.
Пример 104. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(3-метоксипропил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 3-метоксипропиламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(3-метоксипропил)терефталамида. Μ8 (р1) 459 (М)+.
Пример 105. 2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-^-(3-гидроксипропил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 3-гидроксипропиламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(3-гидроксипропил)терефталамида. Μ8 (р1) 445 (М)+.
Пример 106. (8)-2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(1-гидроксипропан-2ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (8)-2-амино-1-пропанолом по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной
- 65 017262 фазе с получением (8)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(1-гидроксипропан-2ил)терефталамида. М8 (01) 445 (М)+.
Пример 107. (8)-2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х*-( 1-метоксипропан-2ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (8)-1-метокси-2-пропиламином по методу С. Продукт очистили ΗΡί-С в обращенной фазе с получением (8)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(1-метоксипропан-2ил)терефталамида. М8 (01) 459 (М)+.
Пример 108. Ν4-(3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)пропил)-2-хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1-(3-аминопропил)имидазолом по методу С. Продукт очистили ΗΡί-С в обращенной фазе с получением Х*-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)терефталамида. М8 (01) 495 (М)+.
Пример 109. ^-(2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с гистамином по методу С. Продукт очистили №ЬС в обращенной фазе с получением Х*-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамида. М8 (01) 481 (М)+.
Пример 110. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-метилтерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с метиламин гидрохлоридом по методу С. Продукт очистили №ЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-метилтерефталамида. М8 (01) 401 (М)+.
- 66 017262
Пример 111. 2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-Ч.Ч-диэтилтерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с диэтиламин гидрохлоридом по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч.Ч-диэтилтерефталамида. М8 (01) 443 (М)+
Пример 112. (8)-2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч-(2-гидроксипропил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (8)-1-амино-2-пропанолом по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (8)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч-(2-гидроксипропил)терефталамида. М8 (01) 444 (М)+.
Пример 113. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч-(2-метоксиэтил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-метоксиэтанамином по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч-(2-метоксиэтил)терефталамида. М8 (01) 444 (М)+.
Пример 114. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч-(1-метилпиперидин-4ил)терефталамид
С1
о мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 4-амино-1-метилпиперидином по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч-(1-метилпиперидин-4ил)терефталамида. М8 (01) 483 (М)+.
Пример 115. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ч-(3-(диэтиламино)пропил)терефталамид
- 67 017262 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с Ν,Ν-диэтилпропилендиамином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(3-(диэтиламино)пропил)терефталамида. М8 (01) 499 (М)+.
Пример 116. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(2-(пирролидин-1-ил)этил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с Ы-(2-аминоэтил)пирролидином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(2-(пирролидин-1ил)этил)терефталамида. М8 (01) 483 (М)+.
Пример 117. №-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4,М4,2-триметилтерефталамид
1.94 мг диметил 2-бромотерефталата растворили в 4 мл НМРА и дегазировали азотом, после чего добавили 1,1 мл тетраметил олова и 0.077 г тетракистрифенилфосфена палладия. Пробирку закупорили и смесь выдерживали 16 ч при температуре 65°С. После этого смесь разделили между этиловым эфиром и водой и проэкстрагировали. Органические слои промыли 5% гидроксидом аммония, 1 N НС1, еще раз 5% гидроксидом аммония и, наконец, водой. После того как растворитель отфильтровали через сульфат натрия и упарили, удалось получить 1.44 г сырого диметил 2-метилтерефталата. 210 мг диметил 2метилтерефталата гидролизовали по методу М с получением 4-(метоксикарбонил)-3-метилбензойной кислоты. Хроматография на силикагеле (0-70% ЕЮАс градиента в гексане) позволила получить 115 мг 4(метоксикарбонил)-3-метилбензойной кислоты. Затем 4-(метоксикарбонил)-3-метилбензойная кислота вступила в реакцию присоединения с диметиламин гидрохлоридом по методу С. Полученный сырой метил 4-(диметилкарбамоил)-2-метилбензоат гидролизовали по методу М с получением 110 мг 4(диметилкарбамоил)-2-метилбензойной кислоты. 4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилин вступил в реакцию присоединения со 110 мг 4-(диметилкарбамоил)-2-метилбензойной кислоты по методу С с получением №-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^^4,2-триметилтерефталамида. М8 (01) 394 (М)+.
Пример 118. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-№-пропилтерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с пропиламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-пропилтерефталамида. М8 (01) 430 (М)+.
Пример 119. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(2-гидроксиэтил)терефталамид
- 68 017262 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с пропаноламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-К4-(2-гидроксиэтил)терефталамида. М8 (01) 428 (М)+.
Пример 120. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с хлоридом аммония по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамида. М8 (01) 386 (М)+.
Пример 121. К-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1Н-тетразол-1-ил)бензамид
По методу С 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилин (50 мг) и 4-(1Н-тетразол-1-ил)бензойная кислота вступили в реакцию присоединения с получением К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1Н-тетразол-1ил)бензамида. М8 (01) 421.0 (М)+.
Пример 122. 2-Хлоро-К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1-этилпиперазином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)бензамида. М8 (01) 483 (М)+.
Пример 123. 2-Хлоро-К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-карбонил)бензамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с Вос-пиперазином по методу С. Органический слой упарили досуха, после чего смесь обработали ТРА. Через 1 ч ТРА удалили и сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-карбонил)бензамида. М8 (01) 455 (М)+.
Пример 124. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-К4-(2,2,2-трифтороэтил)терефталамид
- 69 017262 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2,2,2-трифтороэтиламином по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-У-(2,2,2-трифтороэтил)терефталамида. М8 (01) 469 (М)+.
Пример 125. 6-(2-(1Н-Имидазол-5-ил)этиламино)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро3-карбоксамида (50 мг) и 100 мг гистамина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(2-(1Н-имидазол-5-ил)этиламино)-№(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)никотинамида. М8 (01) 419 (М)+.
Пример 126. 6-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро3-карбоксамида (50 мг) и 0.12 мл ацетилпиперазина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида. М8 (01) 436 (М)+.
Пример 127. 6-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропиламино)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро3-карбоксамида (50 мг) и 125 мг 1-(3-аминопропил)имидазола в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино)-№ (4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамида. М8 (01) 433 (М)+.
Пример 128. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро3-карбоксамида (50 мг) и 0.42 мл 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинона в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3-(2оксопирролидин-1-ил)пропиламино)никотинамида. М8 (01) 450 (М)+.
- 70 017262
Пример 129. Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3-морфолинопропиламино)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-хлоро3-карбоксамида (50 мг) и 0.14 мл Ы-(3-аминопропил)морфолина в бутаноле (0.5 мл). Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)6-(3-морфолинопропиламино)никотинамида. М8 (01) 452 (М)+.
Пример 130. М-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензо[6][1,2,3]тиадиазоле-5-карбоксамид
вступили в реакцию присоединения с бензо-1,2,3Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина тиадиазол-5-карбоновой кислотой по методу С. получением М-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензо[6][1,2,3]тиадиазол-5-карбоксамида. М8 (01) 36(М)+.
Пример 131. 2-Хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-((18,2В)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (18,2В)-1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-олом по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-((18,2В)2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)терефталамида. М8 (01) 518.2 (М)+.
Пример 132. 2-Хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-((1В,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (1В,28)-1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-олом по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-((1В,28)2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)терефталамида. М8 (01) 518.2 (М)+.
- -1 017262
Пример 133. N4-Бензил-2-хлоро-N!-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-N4-(2-гидроксиэтил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-(бензиламино)этанолом по методу О. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением N4-бензил-2-хлоро-N!-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-N4-(2гидроксиэтил)терефталамида. Μ8 (01) 520 (М)+.
Пример 134. 2-Хлоро-N!-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-N4-метил-N4-(пиридин-2-илметил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с И-метил-1-(пиридин-2-ил)метанамином по методу О. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-N!-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-N4-метил-N4(пиридин-2-илметил)терефталамида. Μ8 (01) 491 (М)+.
Пример 135. ^-Бензил^-хлоро-И1 -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-метилтерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с И-метил-1-фенилметанамином по методу О. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением N4-бензил-2-хлоро-N!-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-N4метилтерефталамида. Μ8 (01) 490.1 (М)+.
Пример 136. N4-(2-Аминобензил)-2-хлоро-N!-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с М1-фенилэтан-1,2-диамином по методу О. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением М4-(2-аминобензил)-2-хлоро-И4-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)терефталамида. Μ8 (01) 491 (М)+.
Пример 137. N4-Бензил-2-хлоро-N!-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с бензиламином по методу О. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с
- 72 017262 получением ^-бензил-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамида. МЗ (01) 476 (М)+. Пример 138. (К)-2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(2-гидрокси-1фенилэтил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (К)-2-амино-2-фенилэтанолом по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (К)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(2-гидрокси-1фенилэтил)терефталамида. МЗ (01) 506 (М)+.
Пример 139. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)никотинамид
мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамида вступили в реакцию с 1-метил-1,4диазепаном по методу Р. Реакционную смесь выпарили досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)никотинамида. МЗ (01) 422 (М)+.
Пример 140. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(1,4-диазепан-1-ил)никотинамид
мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамида вступили в реакцию с 1,4диазепаном по методу Р. Реакционную смесь выпарили досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(1,4-диазепан-1-ил)никотинамида. МЗ (01) 408 (М)+.
Пример 141. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(2-(фениламино)этил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с №-фенилэтан-1,2-диамином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(2(фениламино)этил)терефталамида. МЗ (01) 505.1 (М)+.
- 73 017262
Пример 142. (8)-2 -Хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(2-гидрокси-1-фенилэтил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (8)-2-амино-2-фенилэтанолом по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (8)-2-хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(2-гидрокси-1фенилэтил)терефталамида. М8 (01) 506 (М)+.
Пример 143. 2-Хлоро-Ы1 -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-( 1-фенилэтил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1-фенилэтанамином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(1-фенилэтил)терефталамида. М8 (р1) 490.1 (М)+.
Пример 144. 2-Хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(4-(метилсульфонил)бензил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (4-(метилсульфонил)фенил)метанамином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы1-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(4(метилсульфонил)бензил)терефталамида. М8 (01) 554 (М)+.
Пример 145. №(3-Хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензил)пиколинамид
мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-((третбутоксикарбониламино)метил)-2-хлоробензойной кислотой по методу С с получением трет-бутил 3хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензилкарбамата. После этого трет-бутил 3-хлоро-4(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензилкарбамат обработали 4 Ν НС1 в диоксане для удаления защитной Вос-группы и получения соли соляной кислоты и 4-(аминометил)-2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. 54 мг сырой соли соляной кислоты и 4-(аминометил)-2-хлоро-Ы-(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию присоединения с пиколиновой кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением Ν-(3хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензил)пиколинамида. М8 (01) 477.3 (М)+.
- 74 017262
Пример 146. №(4-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензил)пиколинамид
мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-((третбутоксикарбониламино)метил)бензойной кислотой по методу О с получением трет-бутил 4-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензилкарбамата. После этого трет-бутил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенилкарбамоил)бензилкарбамат обработали 4 Ν НС1 в диоксане для удаления защитной Вос-группы и получения соли соляной кислоты и 4-(аминометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. 50 мг сырой соли соляной кислоты и 4-(аминометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию присоединения с пиколиновой кислотой по методу О. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенилкарбамоил)бензил)пиколинамида. М8 (01) 443.3 (М)+.
Пример 147. №-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-изопропилпиридин-2,5-дикарбоксамид
250 мг 5-(метоксикарбонил)пиколиновой кислоты вступили в реакцию присоединения с изопропиламином по методу О. Неочищенный метил 6-(изопропилкарбамоил)никотинат был гидролизован по методу М с получением 227 мг 6-(изопропилкарбамоил)никотиновой кислоты. 60 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 6-(изопропилкарбамоил)никотиновой кислотой по методу О. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-^-изопропилпиридин-2,5-дикарбоксамида. М8 (01) 395.1 (М)+.
Пример 148. ^-трет-Бутил-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-2,5-дикарбоксамид
250 мг 5-(метоксикарбонил)пиколиновой кислоты вступили в реакцию присоединения с третбутиламином по методу О. Неочищенный метил 6-(трет-бутилкарбамоил)никотинат был гидролизован по методу М с получением 250 мг 6-(третбутилкарбамоил)никотиновой кислоты. 60 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 6-(трет-бутилкарбамоил)никотиновой кислотой по методу О. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением трет-бутил-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-2,5-дикарбоксамида. М8 (01) 409 (М)+.
Пример 149. №-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(пиридин-2-илметил)пиридин-2,5дикарбоксамид
250 мг 5-(метоксикарбонил)пиколиновой кислоты вступили в реакцию присоединения с пиридин-2илметанамином по методу О. Неочищенный метил 6-(пиридин-2-илметилкарбамоил)никотинат был гидролизован по методу М с получением 250 мг 6-(пиридин-2-илметилкарбамоил)никотиновой кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 6-(пиридин-2илметилкарбамоил)никотиновой кислотой по методу О. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной
- 75 017262 фазе с получением ^-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)А2-(пиридин-2-илметил)пиридин-2,5-дикарбоксамида. М8 (01) 444.1 (М)+.
Пример 150. А-Бензил-М5-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)пиридин-2,5 -дикарбоксамид
250 мг 5-(метоксикарбонил)пиколиновой кислоты вступили в реакцию присоединения с бензиламином по методу С. Неочищенный метил 6-(бензилкарбамоил)никотинат был гидролизован по методу М с получением 300 мг 6-(бензилкарбамоил)никотиновой кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 6-(бензилкарбамоил)никотиновой кислотой по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением ^-бензилА5-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)пиридин-2,5-дикарбоксамида. М8 (01) 443.1 (М)+.
Пример 151. Х5-(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)А2-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиридин-2,5дикарбоксамид
250 мг 5-(метоксикарбонил)пиколиновой кислоты вступили в реакцию присоединения с 6метоксипиридин-3-амином по методу С. Нечищеный метил 6-(6-метоксипиридин-3илкарбамоил)никотинат был гидролизован по методу М с получением 196 мг 6-(6-метоксипиридин-3илкарбамоил)никотиновой кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 6-(6-метоксипиридин-3-илкарбамоил) никотиновой кислотой по методу С. Сырой продукт перекристаллизовали с получением чистого ^-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)А2-(6метоксипиридин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамида. М8 (01) 460 (М)+.
Пример 152. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)А4-((6-метилпиридин-2-ил)метил)терефталамид
2.5 мл диизопропилазодикарбоксилата в 1.5 мл ТНЕ добавили по каплям к 250 мг раствора (6метилпиридин-2-ил)метанола, 2.8 г трифенилфосфина и 1.6 г изоиндолин-1,3-диона в безводном ТНЕ при комнатной температуре. Смесь перемешивали 2 ч, за ходом реакции следили по ТЬС. По завершении реакции растворитель сконцентрировали, неочищенное вещество проэкстрагировали водой и хлороформом три раза и высушили над сульфатом магния. Сырой продукт очистили 18СО СотЫ-Е1ак11 с получением 2-((6-метилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона. 350 мг 2-((6-метилпиридин-2ил)метил)изоиндолин-1,3-диона смешали с 440 мкл гидразин моногидрата в Е(ОН и несколько часов кипятили, получив (6-метилпиридин-2-ил)метанамин. Сырой (6-метилпиридин-2-ил)метанамин упарили и непосредственно использовали как исходное вещество в реакции присоединения совместно с 50 мг 3хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)А4-((6метилпиридин-2-ил)метил)терефталамида. М8 (01) 491.1 (М)+.
- 76 017262
Пример 153. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-гидроксипропилсульфонил)метил)бензамид
г метил 4-(бромометил)бензоата вступил в реакцию с 1-меркаптопропан-2-олом по методу О. 1 г метил 4-((2-гидроксипропилтио)метил)бензоата окислили 2 г МСРВА в ЭСМ при -78°С с получением неочищенного метил 4-((2-гидроксипропилсульфонил)метил)бензоата. Смесь упарили и очистили по методу 1ЗСО СотЫ-ПакН с получением 567 мг чистого метил 4-((2-гидроксипропилсульфонил)метил)бензоата, который гидролизовали по методу М с получением 328 мг 4-((2гидроксипропилсульфонил)метил)бензойной кислоты. 50 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-((2-гидроксипропилсульфонил)метил)бензойной кислотой по методу О. Сырой продукт очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)4-((2-гидроксипропилсульфонил)метил)бензамида. МЗ (01) 445.3 (М)+.
Пример 154. (Я)-2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(2-гидроксипропил)терефталамид
100 мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с (Я)-2-амино-2-фенилэтанолом по методу О. Сырой продукт очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением (К)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(2гидроксипропил)терефталамида. МЗ (01) 444.3 (М)+.
Пример 155. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-(диметиламино)этилсульфонил)метил)бензамид
500 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4(бромометил)бензойной кислотой по методу Е. 170 мг 4-(бромометил)-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида вступили в реакцию с 2-(диметиламино)этантиол гидрохлоридом по методу О. 140 мг неочищенного №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-(диметиламино)этилтио)метил)бензамида вступили в реакцию с оксоном по методу Я. Сырой продукт очистили хроматографией ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-(диметиламино)этилсульфонил)метил)бензамида. МЗ (01) 458.3 (М)+.
Пример 156. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ы4-(6-метоксипиридин-3-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реак- 77 017262 цию присоединения с 6-метоксипиридин-3-амином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(6-метоксипиридин-3ил)терефталамида. М§ (01) 493 (М)+.
Пример 157. ^-(6-Аминопиридин-3-ил)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с пиридин-2.5-диамином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением к*-(6-аминопиридин-3-ил)-2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)терефталамида. М§ (р1) 478 (М)+.
Пример 158. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(6-хлоропиридин-3-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 6-хлоропиридин-3-амином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(6-хлоропиридин-3ил)терефталамида. М§ (01) 497 (М)+.
Пример 159. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(пиридин-2-ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с пиридин-2-амином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(пиридин-2-ил)терефталамида. М§ (р1) 463 (М)+.
Пример 160. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(пиперидин-4-илметил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с пиперидин-4-илметанамином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Х-(пиперидин-4илметил)терефталамид. М§ (01) 483 (М)+.
- 78 017262
Пример 161. 2-Хлоро-№ -(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-^-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5ил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-амином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-Ц*-(1,3-диметил-1Нпиразол-5-ил)терефталамида. М8 (01) 480 (М)+.
Пример 162. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(2-(метилсульфонил)этил)терефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 2-(метилсульфонил)этанамином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-(2(метилсульфонил)этил)терефталамида. М8 (01) 492 (М)+.
Пример 163. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-изопропилтерефталамид
мг 3-хлоро-4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с изопропиламином по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^-изопропилтерефталамида. М8 (01) 428 (М)+.
Пример 164. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2-метоксиэтил)метилсульфонамидо)бензамид
К 5 г метил 2-хлоро-4-нитробензоата в 100 мл ЕЮН в несколько этапов добавили 20 г хлорида олова(11). Смесь нагрели до 55°С, за ходом реакции следили по ТЬС до ее завершения. После этого растворитель сконцентрировали и осуществили экстракцию в этилацетат и воду с ТЕА для уменьшения образования эмульсий. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив 3.9 г метил 4-амино-2-хлоробензоата. 1 г метил 4-амино-2-хлоробензоата охладили до 0°С в ЭСМ с добавлением 485 мкл пиридина, после чего по каплям добавили метансульфонилхлорид. Смеси позволили нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали одну ночь. Растворитель сконцентрировали и неочищенное вещество растворили в этилацетате и проэкстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем соляным раствором. Затем это вещество высушили над сульфатом
- 79 017262 магния, профильтровали и сконцентрировали, получив 1.54 г метил 2-хлоро-4(метилсульфонамидо)бензоата. 107 мкл 1-бромо-2-метоксиэтана и 556 мг карбоната цезия добавили к 150 мг метил 2-хлоро-4-(метилсульфонамидо)бензоата в ΌΜΕ и перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь дважды проэкстрагировали этилацетатом с насыщенным раствором бикарбоната и один раз соляным раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 2-хлоро-4-(№(2-метоксиэтил)метилсульфонамидо)бензоат. 182 мг метил 2хлоро-4-(№(2-метоксиэтил)метилсульфонамидо)бензоата гидролизовали по методу М с получением 169 мг сырого 2-хлоро-4-(№(2-метоксиэтил)метилсульфонамидо)бензойной кислоты. 65 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(№(2метоксиэтил)метилсульфонамидо)бензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2метоксиэтил)метилсульфонамидо)бензамида. Μ8 (01) 494 (М)+.
Пример 165. 4-(№(2-(1Н-Пиррол-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-2-хлоро-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2ил)фенил)бензамид
К 150 мг метил 2-хлоро-4-(метилсульфонамидо)бензоата в ΌΜΕ добавили 200 мкл 1-(2-бромоэтил)1Н-пиррола и 556 мг карбоната цезия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч, после чего проэкстрагировали в этилацетате с насыщенным раствором бикарбоната (2:1) и соляным раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 4-(№(2-(1Нпиррол-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-2-хлоробензоат. 230 мг метил 4-(№(2-(1Н-пиррол-1ил)этил)метилсульфонамидо)-2-хлоробензоата гидролизовали по методу М с получением 221 мг сырого 4-(№(2-(1Н-пиррол-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-2-хлоробензойной кислоты. 64 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(№(2-(1Н-пиррол-1ил)этил)метилсульфонамидо)-2-хлоробензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(№(2-(1Н-пиррол-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-2-хлоро-№ (4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. Μ8 (01) 529 (М)+.
Пример 166. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№изобутилметилсульфонамидо)бензамид
К 200 мг метил 2-хлоро-4-(метилсульфонамидо)бензоата в 2 мл ΌΜΕ добавили 175 мкл 1-иодо-2метилпропана и 740 мг карбоната цезия. Полученную смесь полчаса перемешивали в микроволновой печи при 140°С, после чего проэкстрагировали в этилацетате с водой (2:1), высушили над сульфатом магния, профильтровали, сконцентрировали и очистили методом Ι8ί.Ό СотЫ-ИаШ с получением метил
2-хлоро-4-(№изобутилметилсульфонамидо)бензоата. 120 мг метил 2-хлоро-4-(№ изобутилметилсульфонамидо)бензоата гидролизовали по методу М с получением 110 мг сырой 2хлоро-4-(№изобутилметилсульфонамидо)бензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(№изобутилметилсульфонамидо)бензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№изобутилметилсульфонамидо)бензамида. Μ8 (01) 492 (М)+.
- 80 017262
Пример 167. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)бензамид
К метил 334 мг метил 2-хлоро-4-(метилсульфонамидо)бензоата в 7 мл ОМЕ добавили 1.2 г 4-(2хлороэтил)морфолина и 2.5 г карбоната цезия. Полученную смесь полчаса перемешивали в микроволновой печи при 150°С, после чего проэкстрагировали в этилацетате с водой (2:1), высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив неочищенный метил 2-хлоро-4-(№(2морфолиноэтил)метилсульфонамидо)бензоат. 476 мг метил 2-хлоро-4-(№(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)бензоата гидролизовали по методу М и очистили №ЬС в обращенной фазе с получением 460 мг сырой 2-хлоро-4-(№(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)бензойной кислоты. 100 мг 4хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(№(2морфолиноэтил)метилсульфонамидо)бензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией №ЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№ (2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)бензамида. М8 (01) 549 (М)+.
Пример 168. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-4-(метилсульфонилметил)бензамид
С1
410 мг диметил 2-метилтерефталата гидролизовали по методу М и очистили методом 18СО СотЫΓ1;·ΐ51ι. получив 4-(метоксикарбонил)-3-метилбензойной кислоты. 255 мг 4-(метоксикарбонил)-3метилбензойной кислоты охладили до 0°С в 2 мл ТНЕ, после чего по каплям добавили раствор 2.6 мл 1 М комплекса ВН3-ТНЕ в ТНЕ. Смесь сняли с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре, пока реакция не остановилась, завершившись приблизительно на 50% (по данным ТЬС). Смесь еще раз охладили до 0°С и еще раз по каплям добавили 2.6 мл 1 М комплекса ВН3-ТНЕ в ТНЕ, а затем сняли с ледяной бани. По завершении процедуры смесь еще раз охладили до 0°С и остановили реакцию добавлением по каплям 3 N НС1. Водный слой дважды проэкстрагировали этилацетатом, а органический слой один раз проэкстрагировали бикарбонатом натрия и соляным раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 4-(гидроксиметил)-2-метилбензоат. 220 мг метил 4-(гидроксиметил)-2-метилбензоата охладили до 0°С в 5 мл ЭСМ, после чего добавили 260 мг трифенилфосфина и 395 мг ΝΒ8. Смесь сконцентрировали и очистили непосредственно методом 18СО СотЫ-Е1а8Й, получив чистый метил 4-(бромометил)-2-метилбензоат. 255 мг метил 4-(бромометил)-2метилбензоата прореагировали по методу О, образовав метил 2-метил-4-(метилсульфонилметил)бензоат. 250 мг метил 2-метил-4-(метилсульфонилметил)бензоата гидролизовали в течение 1 ч при температуре 45°С по методу М с получением 2-метил-4-(метилсульфонилметил)бензойной кислоты. 202 мг 4-хлоро-
3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-метил-4- (метилсульфонилметил)бензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией №ЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-4(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 415 (М)+.
Пример 169. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№метилметилсульфонамидо)бензамид
К 300 мг метил 2-хлоро-4-(метилсульфонамидо)бензоата в 3 мл ОМЕ добавили 78 мкл иодометана и
- 81 017262
447 мг карбоната цезия, после чего перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь проэкстрагировали в этилацетате с насыщенным раствором бикарбоната и соляным раствором (2:1:1), высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив неочищенный метил 2хлоро-4-(И-метилметилсульфонамидо)бензоат. 295 мг метил 2-хлоро-4-(И-метилметилсульфонамидо)бензоата гидролизовали по методу М с получением 249 мг 2-хлоро-4-(Иметилметилсульфонамидо)бензойной кислоты. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(И-метилметилсульфонамидо)бензойной кислотой по методу О. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-И-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-4-(И-метилметилсульфонамидо)бензамида. Μ8 (01) 450 (М)+.
Пример 170. И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)бензамид
500 мг метил 4-(бромометил)бензоат вступили в реакцию с 480 мг трет-бутил 3-оксопиперазин-1карбоксилата и 1 г карбоната цезия в 9 мл ΌΜΕ при 45°С. По завершении процесса смесь проэкстрагировали в этилацетате с насыщенным раствором бикарбоната и соляным раствором (2:1:1), высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив трет-бутил 4-(4(метоксикарбонил)бензил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат. 613 мг трет-бутил 4-(4-(метоксикарбонил)бензил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата гидролизовали по методу М с получением 4-((4(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ил)метил)бензойной кислоты. 200 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1ил)метил)бензойной кислотой по методу О. Сырой продукт дважды проэкстрагировали насыщенным раствором бикарбоната в этилацетате, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив неочищенным трет-бутил 4-(4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензил)-3оксопиперазин-1-карбоксилат. К этому трет-бутил 4-(4-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенилкарбамоил)бензил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилату добавили 4 N НС1 и сконцентрировали смесь, получив соляно-кислую соль И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-оксопиперазин-1ил)метил)бензамида. Смесь очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)бензамида. Μ8 (01) 421.3 (М)+.
Пример 171. И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)бензамид
С1
\___/
200 мг соляно-кислой соли
И-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2-оксопиперазин-1ил)метил)бензамида добавили к 55 мг параформальдегида и 185 мг триацетоксиборогидрида натрия в 1 мл 2% АсОН в ΌΜΕ. По завершении реакции смесь один раз проэкстрагировали с бикарбонатом и соляным раствором в этилацетате, высушили над сульфатом магния, сконцентрировали и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4-метил-2оксопиперазин-1-ил)метил)бензамида. Μ8 (01) 435.3 (М)+.
2-Хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-
Пример 172.
иламино)метил)бензамид
100 мг сырой соляно-кислой ил)фенил)бензамида вступили в реакцию с соли 4-(аминометил)-2-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-272 мг 1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-3,5-диметил-1Н
- 82 017262 пиразола и 100 мкл Э1РЕА в 500 мкл ЭМР. Реакция протекала в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 5 мин. Сырой продукт сконцентрировали до сухого состояния и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4,5-дигидро-1Н-имидазол2-иламино)метил)бензамида. М8 (01) 440 (М)+.
Пример 173. N-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)метил)бензамид
100 мг сырой соляно-кислой соли 4-(аминометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию с 80 мг 1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-3,5-диметил-1Н-пиразола и 110 мкл Э1РЕА в 1 мл ЭМЕ. Реакция протекала в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 5 мин. Сырой продукт сконцентрировали досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением N-(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)метил)бензамида. М8 (01) 406 (М)+.
Пример 174. N-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((пиридин-2-илсульфонил)метил)бензамид
500 мг метил 4-(бромометил)бензоата вступили в реакцию с пиридин-2-тиолом по методу О. 260 мг метил 4-((пиридин-2-илтио)метил)бензоата прореагировали по методу К с получением метил 4((пиридин-2-илсульфонил)метил)бензоата. 275 мг метил 4-((пиридин-2-илсульфонил)метил)бензоата гидролизовали по методу М с получением 4-((пиридин-2-илсульфонил)метил)бензойной кислоты. 75 мг
4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-((пиридин-2илсульфонил)метил)бензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого К-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((пиридин-2илсульфонил)метил)бензамида. М8 (01) 464.1 (М)+.
Пример 175. К-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(К-метилметилсульфонамидо)бензамид
500 мг метил 4-(метиламино)бензоата охладили до 0°С в ЭСМ с 270 мкл пиридина, а затем по каплям добавили 260 мкл метансульфонилхлорида. Смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали одну ночь. Растворитель сконцентрировали, полученное вещество растворили в этилацетате и дважды проэкстрагировали 0.1 N раствором КаОН. Сырой продукт высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 4-(К-метилметилсульфонамидо)бензоат. 698 мг метил 4-(Ы-метилметилсульфонамидо)бензоата гидролизовали по методу М с получением 4-(Νметилметилсульфонамидо)бензойной кислоты. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(К-метилметилсульфонамидо)бензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого К-(4-хлоро-3-(пиридин2-ил)фенил)-4-(Ы-метилметилсульфонамидо)бензамид. М8 (01) 416.3 (М)+.
- 83 017262
Пример 176. 2-Бромо-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид
1.2 г 2-бромо-4-метилбензойной кислоты бромировали по методу Ν. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 160 мг 2-бромо-4-(бромометил)бензойной кислотой по методу Е. 213 мг 2-бромо-4-(бромометил)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида прореагировали по методу О с получением 2-бромо-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамида. который очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого 2бромо-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 481.2 (М)+.
Пример 177. 4-((4Н-1.2.4-Триазол-3-илсульфинил)метил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
500 мг метил 4-(бромометил)бензоата вступили в реакцию с 4Н-1.2.4-триазол-3-тиолом по методу О. 542 мг метил 4-((4Н-1.2.4-триазол-3-илтио)метил)бензоата затем прореагировали по методу Я с получением смеси метил 4-((4Н-1.2.4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензоата и метил 4-((4Н-1.2.4-триазол-3илсульфонил)метил)бензоата в соотношении приблизительно 1:9. 467 мг смеси гидролизовали по методу М с получением 4-((4Н-1.2.4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензойной кислоты и 4-((4Н-1.2.4-триазол-3илсульфонил)метил)бензойной кислоты. 107 мг смеси 4-((4Н-1.2.4-триазол-3илсульфинил)метил)бензойной кислоты и 4-((4Н-1.2.4-триазол-3-илсульфонил)метил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина по методу О. Смесь разделили методом НРЬС в обращенной фазе с получением 4-((4Н-1.2.4-триазол-3-илсульфинил)метил)-Ч(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. М8 (01) 438.1 (М)+.
Пример 178. 4-((4Н-1.2.4-Триазол-3-илсульфонил)метил)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
100 мг смеси 4-((4Н-1.2.4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензойной кислоты и 4-((4Н-1.2.4-триазол-
3- илсульфонил)метил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 75 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина по методу О. Смесь разделили методом НРЬС в обращенной фазе с получением
4- ((4Н-1.2.4-триазол-3-илсульфонил)метил)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. М8 (01) 454.3 (М)+.
Пример 179. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4-метил-4Н-1.2.4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензамид
- 84 017262
500 мг метил 4-(бромометил)бензоата вступили в реакцию с 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолом по методу О. 804 мг метил 4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)метил)бензоата затем прореагировали по методу К. с получением смеси 4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензоата и метил 4((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)метил)бензоата в соотношении приблизительно 1:9. 740 мг смеси гидролизовали по методу М с получением 4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензойной кислоты и 4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)метил)бензойной кислоты. 114 мг смеси 4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензойной кислоты и 4-((4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-илсульфонил)метил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 75 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина по методу С. Смесь разделили методом НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензамида. М8 (01) 452.3 (М)+.
Пример 180. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)метил)бензамид
С1
114 мг смеси 4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)метил)бензойной кислоты и метил 4-((4метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)метил)бензойной кислоты вступили в реакцию присоединения с 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина по методу С. Смесь разделили методом НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3илсульфонил)метил)бензамида. М8 (01) 468.1 (М)+.
Пример 181. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(метилсульфонилметил)бензамид
С1
Из 300 мг метил 3-(бромометил)бензоата по методу О получили метил 3(метилсульфонилметил)бензоат. Из 230 мг метил 3-(метилсульфонилметил)бензоата по методу М получили 3-(метилсульфонилметил)бензойную кислоту. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 3-(метилсульфонилметил)бензойной кислотой по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-3-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 401 (М)+.
Пример 182. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид
900 мг 2-метокси-4-метилбензойной кислоты бромировали по методу Ν с получением 4(бромометил)-2-метоксибензойной кислоты. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 132 мг 4-(бромометил)-2-метоксибензойной кислоты по методу Е. 211 мг 4(бромометил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метоксибензамида прореагировали по методу О, затем продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метокси-4-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 431 (М)+.
- 85 017262
Пример 183. Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1-(метилсульфонил)этил)бензамид
-5 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 93 мг 4-(1бромоэтил)бензойной кислоты по методу Е. 153 мг 4-(1-бромоэтил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамид прореагировали по методу О, затем продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1-(метилсульфонил)этил)бензамида. М8 (01) 415.3 (М)+.
Пример 184. Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензил(метил)фосфинат
мг 4-(бромометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию с 45 мкл диэтилметилфосфонита (реакция 5 мин протекала в микроволновой печи при температуре 120°С). Реакционную смесь выпарили досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого этил 4-(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензил(метил)фосфината. М8 (01) 429 (М)+.
Пример 185. Ы-(4-Хлоро-3-(5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид
-5 мл (5-метилпиридин-2-ил)цинк(П) бромида вступили в реакцию с 4 г 1-хлоро-2-иодо-4нитробензола по методу В. К раствору 935 мг 2-(2-хлоро-5-нитрофенил)-5-метилпиридина в 5 мл серной кислоты медленно добавили 2.25 г оксида хрома(Ш), после чего смесь несколько часов перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Чтобы разбавить смесь, в нее добавили ледяную воду и водный слой трижды проэкстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив 6-(2-хлоро-5нитрофенил)никотиновую кислоту. -04 мг 6-(2-хлоро-5-нитрофенил)никотиновой кислоты этерифицировали с 3.1 мл 4 Ν НС1 в диоксане в 20 мл МеОН. Реакционную смесь сконцентрировали, подвергли базовым процедурам очистки, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 6-(2-хлоро-5-нитрофенил)никотинат. К 681 мг метил 6-(2-хлоро-5нитрофенил)никотината добавили 2.1 г хлорида олова(П) и 1 мл НС1 в 25 мл Е1ОН. По завершении реакции Е1ОН сконцентрировали и смесь проэкстрагировали этилацетатом и водой с ТЕА для уменьшения эмульгирования. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 6-(5-амино-2-хлорофенил)никотинат. 296 мг метил 6-(5-амино-2хлорофенил)никотината вступили в реакцию присоединения с 266 мг 4(метилсульфонилметил)бензойной кислоты по методу С. К 518 мг метил 6-(2-хлоро-5-(4(метилсульфонилметил)бензамидо)фенил)никотината при 0°С в 20 мл Е1ОН медленно добавили 640 мг борогидрида натрия. Смесь кипятили 1 ч до завершения превращения, затем реакцию остановили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, сконцентрировали и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(5(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 431.1 (М)+.
- 86 017262
Пример 186. 6-(2-Хлоро-5-(2-метил-6-(трифторометил)никотинамидо)фенил)никотинат
200 мг метил 6-(5-амино-2-хлорофенил)никотината обработали 255 мкл 2-метил-6(трифторометил)никотиноил хлорида по методу Ό. По завершении реакции смесь очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого 6-(2-хлоро-5-(2-метил-6-(трифторометил)никотинамидо)фенил)никотината. М8 (01) 450 (М)+.
Пример 187. №(4-Хлоро-3-(5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
К 110 мг метил 6-(2-хлоро-5-(2-метил-6-(трифторометил)никотинамидо)фенил)никотината при 0°С в 5 мл Е!ОН медленно добавили 148 мг борогидрида натрия. Смесь 1 ч кипятили до завершения превращения, затем остановили реакцию водой и проэкстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, сконцентрировали и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6(трифторометил)никотинамида. М8 (01) 422.1 (М)+.
Пример 188. №(4-Хлоро-3-(5-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
120 мг 6-(2-хлоро-5-(2-метил-6-(трифторометил)никотинамидо)фенил)никотината гидролизовали по методу М. 112 мг 6-(2-хлоро-5-(2-метил-6-(трифторометил)никотинамидо)фенил)никотиновой кислоты вступили в реакцию присоединения с метиламин гидрохлоридом по методу О, смесь очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(5-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)фенил)-2метил-6-(трифторометил)никотинамида. М8 (01) 449 (М)+.
Пример 189. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2,2,2-трифтороэтиламино)метил)бензамид
Через раствор 24.9 г 2-хлоро-4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты и 2 мл серной кислоты в 350 мл ЭСМ при -78°С пропускали газообразный изобутилен до его насыщения. Затем сосуд с раствором тщательно закрыли и оставили на несколько дней при комнатной температуре. Перед тем как открыть сосуд, его снова охладили до -78°С. Растворитель сконцентрировали и смесь проэкстрагировали этилацетатом и бикарбонатом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив 31.4 г 1-трет-бутил-4-метил-2-хлоротерефталата. 3.35 г 1-трет-бутил-4-метил-2-хлоротерефталата гидролизовали по методу М. 2.5 г 4-(трет-бутоксикарбонил)-3-хлоробензойной кислоты охладили до 0°С в 25 мл ТНР, а затем по каплям туда добавили раствор 19.5 мл 1 М ВН3-ТНР комплекса в ТНР. Раствор сняли
- 87 017262 с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре до остановки реакции приблизительно на 50% превращении (поданным ТЬС). Смесь охладили до 0°С, по каплям добавили еще 19.5 мл комплекса ВН3-ТНЕ и снова сняли раствор с ледяной бани. По завершении реакции смесь еще раз охладили до 0°С и остановили реакцию добавлением по каплям 3 N НС1. Водный слой дважды проэкстрагировали этилацетатом, а органический слой один раз раствором бикарбоната и соляным раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив трет-бутил 2-хлоро-4(гидроксиметил)бензоат. 564 мг трет-бутил 2-хлоро-4-(гидроксиметил)бензоата охладили до 0°С в 5 мл ЭСМ, после чего добавили 665 мг трифенилфосфина и 417 мг ΝΒ8. Смесь сконцентрировали и очистили непосредственно методом 18СО СотЫ-Е1а§й с получением чистого трет-бутил 2-хлоро-4(гидроксиметил)бензоата. 147 мг трет-бутил 4-(бромометил)-2-хлоробензоата вступили в реакцию с 2,2,2-трифтороэтанамин в ЭМ8О по методу Р. 141 мг трет-бутил 2-хлоро-4-((2,2,2трифтороэтиламино)метил)бензоата смешали с 4 N НС1 в диоксане 45°С и сконцентрировали, получив 2хлоро-4-((2,2,2-трифтороэтиламино)метил)бензойную кислоту. 50 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 75 мг 2-хлоро-4-((2,2,2-трифтороэтиламино)метил)бензойной кислоты по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого 2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2,2,2-трифтороэтиламино)метил)бензамида. М8 (01) 454.6 (М)+.
Пример 190. 2-Хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид
3.01 г трет-бутил 4-(бромометил)-2-хлоробензоата прореагировали по методу О с получением третбутил 2-хлоро-4-(метилсульфонилметил)бензоата. 1.2 г трет-бутил 2-хлоро-4-(метилсульфонилметил)бензоата обработали 10 мл 4 N НС1 в диоксане при 45°С и сконцентрировали по завершении реакции с получением неочищенной 2-хлоро-4-(метилсульфонилметил)бензойной кислоты. 775 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 1 г 2-хлоро-4(метилсульфонилметил)бензойной кислоты по методу С. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого 2-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 435 (М)+.
Пример 191. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(метилсульфонамидо)никотинамид
100 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамида вступили в реакцию с метансульфонамидом и 108 мкл 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2диазафосфорином по методу Е. Сырой продукт сконцентрировали досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6(метилсульфонамидо)никотинамида. М8 (01) 403 (М)+.
Пример 192. 4-((1Н-1,2,4-Триазол-1 -ил)метил)-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
мг 4-(бромометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию присоединения с 45 мг 1Н-1,2,4-триазолом по методу Р. Реакционную смесь выпарили досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. М8 (01) 390 (М)+.
- 88 017262
Пример 193. 4-((1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
мг 4-(бромометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию присоединения с 40 мкл 1Н-1,2,3-триазолом по методу Р. Реакционную смесь выпарили досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. М8 (01) 390.1 (М)+.
Пример 194. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензамид
мг 4-(бромометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию присоединения с 50 мг 3,5-диметил-1Н-пиразолом по методу Р. Реакционную смесь выпарили досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((3,5-диметил-1Нпиразол-1-ил)метил)бензамида. М8 (01) 417.3 (М)+.
Пример 195. 4-((1Н-Пиразол-1-ил)метил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
мг 4-(бромометил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию присоединения с 36 мг 1Н-пиразолом по методу Р. Реакционную смесь выпарили досуха и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. М8 (01) 389.3 (М)+.
Пример 196. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(метилсульфонилметил)никотинамид
1.2 г 6-метилникотиновой кислоты бромировали по методу Ν с получением 6(бромометил)никотиновой кислоты. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 87 мг 6-(бромометил)никотиновой кислоты по методу Е. 145 мг 6-(бромометил)-Ы-(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамида прореагировали по методу О. Смесь очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(метилсульфонилметил)никотинамида. М8 (01) 402 (М)+.
Пример 197. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№гидроксикарбамимидоил)бензамид
- 89 017262
240 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 207 мг 4цианобензойной кислоты по методу С. К 445 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-цианобензамида и 2.5 мл О1РЕА в 10 мл Е(ОН добавили 793 мг гидроксиламин гидрохлорида и выдерживали смесь при 60°С до завершения реакции. Затем растворитель упарили, дважды проэкстрагировали смесь водой в этилацетате, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали. Сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(№гидроксикарбамимидоил)бензамида. М8 (01) 367.4 (М)+.
Пример 198. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№метоксикарбамимидоил)бензамид
100 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(П-гидроксикарбамимидоил)бензамида охладили до 0°С в 1.5 мл диоксане. Медленно добавили 5 мл 2 N №ОН, а затем по каплям - 33 мкл диметилсульфата. Смесь сняли с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Затем смесь упарили, проэкстрагировали водой и этилацетатом (1:1), высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали с получением чистого №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№метоксикарбамимидоил)бензамид. М8 (01) 381 (М)+.
Пример 199. №(4-Хлоро-3-(4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамид
прореагировали с 4 г 1-хлоро-2-иодо-475 мл (4-метилпиридин-2-ил)цинк(11) бромида нитробензолом по методу В. К 300 мг 2-(2-хлоро-5-нитрофенил)-4-метилпиридина в 1.5 мл серной кислоты медленно добавили 362 мг оксида хрома(111) и реакционную смесь несколько часов перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Чтобы разбавить смесь, добавили ледяной воды и водный слой трижды проэкстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив 2-(2-хлоро-5нитрофенил)изоникотиновую кислоту. 300 мг 2-(2-хлоро-5-нитрофенил)изоникотиновой кислоты этерифицировали с 750 мкл 4 N НС1 в диоксане в 10 мл МеОН 16 ч при температуре 55°С. Реакционную смесь сконцентрировали, подвергли базовым процедурам очистки, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 2-(2-хлоро-5-нитрофенил)изоникотинат. К 259 мг метил 2-(2-хлоро-5-нитрофенил)изоникотината добавили 200 мг хлорида олова(11) и 500 мкл НС1 в 10 мл ЕЮН. По завершении реакции Е(ОН сконцентрировали и смесь проэкстрагировали этилацетатом и водой с ТЕА для уменьшения эмульгирования. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 2-(5-амино-2-хлорофенил)изоникотинат. 240 мг метил 2-(5-амино-2-хлорофенил)изоникотината вступили в реакцию с 204 метил)никотиноил хлорида по методу Ό.
(трифторометил)никотинамидо)фенил)изоникотината при 0°С в 5 мл ЕЮН медленно добавили 135 мг борогидрида натрия. Смесь кипятили 1 ч до завершения превращения, затем реакцию остановили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали, сконцентрировали и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением чистого №(4-хлоро-3-(4(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамида. М8 (01) 422.1 (М)+.
мкл 2-метил-6-(трифторометил 2-(2-хлоро-5-(2-метил-6100 мг
- 90 017262
Пример 200. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфониламид)бензамид
300 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 270 мг 4нитробензойной кислоты по методу С. К 520 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-нитробензамида в 2.5 мл НС1 в 10 мл ЕЮН добавили 1.3 г хлорида олова(11) и перемешивали смесь при 55°С. По завершении реакции смесь сконцентрировали и проэкстрагировали этилацетатом и водой с ТЕА для уменьшения эмульгирования. Органический слой высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив 4-амино-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид. 100 мг 4-амино-№(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию с 30 мкл метансульфонилхлорида и 90 мкл Э1РЕА в 500 мкл ЭСМ. Реакционную смесь упарили, подвергли базовым процедурам очистки и очистили НРБС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфониламид)бензамида. МЗ (р1) 402 (М)+.
Пример 201. №(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1 -метилэтилсульфонамидо)бензамид
151 мг 4-амино-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида вступили в реакцию с 105 мкл пропан-2-сульфонил хлорида и 205 мкл ОГРЕЛ в 500 мкл ЭСМ. Реакционную смесь упарили, подвергли базовым процедурам очистки и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин2-ил)фенил)-4-(1-метилэтилсульфонамидо)бензамида. МЗ (01) 430 (М)+.
Пример 202. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид
прореагировал по методу О. 2.77 г метил 41 г метил 4-(бромометил)бензоат (метилсульфонилметил)бензоата гидролизовали по методу М. 1 г 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 1.15 г 4-(метилсульфонилметил)бензойной кислоты по методу С. Сырой продукт подвергли базовым процедурам очистки и перекристаллизовали с изопропилацетатом и эфиром (1:1) с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамида. МЗ (р1) 401 (М)+.
Пример 203. 4-(4-Ацетилпиперазин-1 -илсульфонил)-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступили в реакцию с 646 мкл 1-(пиперазин-1ил)этанола по методу Н. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 125 мг 4-(4-ацетилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты по методу С, смесь очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(4-ацетилпиперазин-1-илсульфонил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. МЗ (01) 499.4 (М)+.
- 91 017262
Пример 204.
илсульфонил)бензамид №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступили в реакцию с 615 мкл 2-(пиперазин-1ил)этанола по методу Н. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 125 мг 4-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты по методу С. продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамида. М§ (01) 501.3 (М)+.
Пример 205. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-илсульфонил)бензамид
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступили в реакцию с 506 мкл пиперидин-4-ола по методу Н. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 114 мг 4-(4гидроксипиперидин-1-илсульфонил)бензойной кислоты по методу С. продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1илсульфонил)бензамида. М§ (01) 472.3 (М)+.
Пример 206. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2.6-диметилморфолиносульфонил)бензамид
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступили в реакцию с 616 мкл 2.6-диметилморфолина по методу Н. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 120 мг 4-(2.6диметилморфолиносульфонил)бензойной кислоты по методу С. продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2.6-диметилморфолиносульфонил)бензамида. М§ (р1) 486.3 (М)+.
Пример 207. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3.5-диметилпиперазин-1-илсульфонил)бензамид
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступил в реакцию с 570 мг 2.6-диметилпиперазина по методу Н. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 119 мг 4-(3.5диметилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты по методу С. продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3.5-диметилпиперазин-1илсульфонил)бензамида. М§ (01) 485.4 (М)+.
- 92 017262
Пример 208. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензамид
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступили в реакцию с 570 мг 1-этилпиперазина по методу Н. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)бензойной кислоты по методу С, продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-этилпиперазин-1-илсульфонила). М8 (01) 485 (М)+.
Пример 209. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пиперазин-1-илсульфонил)бензамид
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступили в реакцию с 931 мг трет-бутил пиперазин-1карбоксилата по методу Н. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 150 мг 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты по методу С. Сырой продукт подвергли базовым процедурам очистки, обработали ТРА, чтобы удалить защитную Вое группу и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пиперазин1-илсульфонил)бензамида. М8 (01) 457.1 (М)+.
Пример 210. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2,2,2-трифтороэтил)сульфамоил)бензамид
г 4-(хлоросульфонил)бензойной кислоты вступили в реакцию с 500 мкл 2,2,2-трифтороэтанамина по методу Н. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 92 мг 4-(Ν(2,2,2-трифтороэтил)сульфамоил)бензойной кислоты по методу С, продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2,2,2-трифтороэтил)сульфамоил)бензамида. М8 (01) 470 (М)+.
Пример 211. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-сульфамоилбензамид
К раствору 2 г метил 4-амино-2-хлоробензоата в 5 мл НС1 и 15 мл АсОН при 0°С по каплям добавили раствор 818 мг нитрита натрия в 13 мл воды. Сосуд со смесью сняли с ледяной бани и 15 мин перемешивали при комнатной температуре. Одновременно к насыщенному раствору газообразного диоксида серы в 10 мл АсОН при 0°С добавили раствор 460 мг дигидрата хлорида меди(11) в 1 мл воды. Охлажденный раствор, содержащий хлорид меди(11) и газообразный диоксид серы, медленно добавили к заново охлажденному первоначальному раствору, содержащему нитрит натрия. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали до прекращения выделения газа. После этого смесь профильтровали через целит и вылили в стакан с ледяной водой при перемешивании. Перемешивание продолжали, пока не растворился желто-оранжевый осадок. Раствор в ледяной воде профильтровали через воронку Бюхнера, чтобы отделить выпавший в осадок метил 2-хлоро-4-(хлоросульфонил)бензоат, и 24 ч сушили под вакуумом. К 2 мл 2 М раствора аммиака в МеОН и 970 мкл Э1РЕА в 5 мл МеОН добавили 1 г метил 2-хлоро-4-(хлоросульфонил)бензоата. По завершении реакции смесь сконцентрировали, дважды про
- 93 017262 экстрагировали бикарбонатом натрия, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив метил 2-хлоро-4-сульфамоилбензоат. 777 мг метил 2-хлоро-4-сульфамоилбензоата гидролизовали по методу М с получением 2-хлоро-4-сульфамоилбензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 91 мг неочищенной 2-хлоро-4сульфамоилбензойной кислоты по методу О. Сырой продукт очистили хроматографией №ЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-сульфамоилбензамида. МЗ (01) 422 (М)+.
Пример 212. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пиперидин-4-илметил)бензамид
мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 125 мг 4-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)бензойной кислоты по методу О. Сырой продукт обработали 4 Ν ΗΟ в диоксане, упарили и очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин2-ил)фенил)-4-(пиперидин-4-илметил)бензамида. МЗ (01) 406.1 (М)+.
Пример 213. 2-Хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонамидо)бензамид
4.2 г метил 2-хлоро-4-(метилсульфонамидо)бензоата гидролизовали по методу М. 1 г 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступил в реакцию присоединения с 1.35 г 2-хлоро-4(метилсульфонамидо)бензойной кислоты по методу О. Сырой продукт очистили хроматографией №ЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонамидо)бензамида. МЗ (01) 436.1 (М)+.
Пример 214. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1Н-имидазол-1-ил)бензамид
мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 78 мг 4-(1Нимидазол-1-ил)бензойной кислоты по методу О. Сырой продукт очистили ΗΓΕ-С в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(1Н-имидазол-1-ил)бензамид. МЗ (01) 375.3 (М)+.
Пример 215. 2-Хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)бензамид
С1
г метил 4-амино-2-хлоробензоат растворили в 16 мл МеОН, 8 мл Н2О и 8 мл концентрированной соляной кислоты и охладили раствор до 0°С. В течение 30 мин к этой смеси по каплям добавляли раствор 3.9 г нитрита натрия в 15 мл Н2О. Затем еще 1 ч смесь перемешивали при 0°С. Охлажденную диазонирующую смесь добавили к раствору 13.8 г этил ксантата калия в 10 мл Н2О при 50-60°С. 2 ч смесь выдерживали при температуре 65°С, момент завершения реакции определяли по ΤΕΟ После этого смесь охладили до 25°С и проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором, высушили (МдЗО4) и сконцентрировали. Продукт очистили хроматографией на си- 94 017262 ликагеле (0-10% этилацетат/гексан), получив метил 2-хлоро-4-(этоксикарбонотиоилтио)бензоат. К раствору 5.9 г метил 2-хлоро-4-(этоксикарбонотиоилтио)бензоата в 40 мл Е(ОН добавили раствор 2.6 г гидроксида натрия в 20 мл Н2О. В течение 1 ч смесь выдерживали при температуре 70°С. По завершении реакции смесь охладили до 25°С и подкислили до рН 3, добавляя 10 Ν НС1. Твердый осадок профильтровали и промыли Н2О с получением 2-хлоро-4-меркаптобензойной кислоты. 3.8 г 2-хлоро-4меркаптобензойной кислоты кипятили в 40 мл 5% раствора серной кислоты в метаноле в атмосфере азота в течение 3 ч. Сконцентрировав реакционную смесь, в нее добавили 10 мл Н2О, полученную смесь сделали щелочной добавлением гидрокарбоната натрия и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли соляным раствором, высушили (Мд8О4) и упарили, получив метил 2-хлоро-4меркаптобензоат. 80 мг изобутилен оксида вступили в реакцию с метил 2-хлоро-4-меркаптобензоатом по методу 8 с получением метил 2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-метилпропилтио)бензоата. 190 мг метил 2-хлоро4-(2-гидрокси-2-метилпропилтио)бензоата гидролизовали по методу М с получением 2-хлоро-4-(2гидрокси-2-метилпропилтио)бензойной кислоты. 160 мг 2-хлоро-4-(2-гидрокси-2метилпропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу В с получением 2-хлоро-4-(2-гидрокси2-метилпропилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)бензойной кислоты по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)4-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 479.1 (М)+.
Пример 216. (В)-2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилсульфонил)бензамид
150 мг (В)-стирен оксида вступили в реакцию с метил 2-хлоро-4-меркаптобензоатом по методу 8 с получением (В)-метил 2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилтио)бензоата. 190 мг (В)-метил-2-хлоро-4-(2гидрокси-2-фенилэтилтио)бензоата гидролизовали по методу М с получением (В)-2-хлоро-4-(2-гидрокси2-фенилэтилтио)бензойной кислоты. 170 мг (В)-2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу В с получением (В)-2-хлоро-4-(2-гидрокси-2фенилэтилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с (В)-2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (В)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилсульфонил)бензамида. М8 (01) 527.2 (М)+.
Пример 217. (8)-2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилсулъфонил)бензамид
119 мг (8)-стирен оксида вступили в реакцию с метил 2-хлоро-4-меркаптобензоатом по методу 8 с получением (8)-метил 2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилтио)бензоата. 230 мг (8)-метил-2-хлоро-4-(2гидрокси-2-фенилэтилтио)бензоата гидролизовали по методу М с получением (8)-2-хлоро-4-(2-гидрокси2-фенилэтилтио)бензойной кислоты. 180 мг (8)-2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу В с получением (8)-2-хлоро-4-(2-гидрокси-2фенилэтилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с (8)-2-хлоро-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (8)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-фенилэтилсульфонил)бензамида. М8 (01) 527.0 (М)+.
- 95 017262
Пример 218. (Я)-2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамид
140 мг (Я)-пропилен оксида вступили в реакцию с метил 2-хлоро-4-меркаптобензоатом по методу 8 с получением (Я)-метил 2-хлоро-4-(2-гидроксипропилтио)бензоата. 435 мг (Я)-метил-2-хлоро-4-(2гидроксипропилтио)бензоата гидролизовали по методу М с получением (Я)-2-хлоро-4-(2гидроксипропилтио)бензойной кислоты. 403 мг (Я)-2-хлоро-4-(2-гидроксипропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу Я с получением (Я)-2-хлоро-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензойной кислоты. 298 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с (Я)-2-хлоро-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили в обращенной фазе с получением (Я)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 465.1 (М)+.
Пример 219. (8)-2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамид
с получением (8)-2-хлоро-4-(286 мг (8)-пропилен оксида вступили в реакцию с метил 2-хлоро-4-меркаптобензоатом по методу 8 с получением (8)-метил 2-хлоро-4-(2-гдроксипропилтио)бензоата. 275 мг (8)-метил-2-хлоро-4-(2гидроксипропилтио)бензоата гидролизовали по методу М гидроксипропилтио)бензойной кислоты. 220 мг (8)-2-хлоро-4-(2-гидроксипропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу Я с получением (8)-2-хлоро-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензойной кислоты. 70 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с (8)-2-хлоро-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили ΚΡί-Ο в обращенной фазе с получением (8)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 465.0 (М)+
Пример 220. (Я)-№(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамид
100 мг (Я)-пропилен оксида вступили в реакцию с метил 4-меркаптобензоатом по методу 8 с получением (Я)-метил 4-(2-гидроксипропилтио)бензоата. 169 мг (Я)-метил 4-(2-гидроксипропилтио)бензоата прореагировали по методу Я с получением (Я)-метил 4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензоата. 179 мг (Я)-метил 4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензоата гидролизовали по методу М с получением (Я)-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензойной кислоты. 45 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с (Я)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили №ЬС в обращенной фазе с получением (Я)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 431.2 (М)+.
- 96 017262
Пример 221. (8)-Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамид
150 мг (8)-пропилен оксида вступили в реакцию с метил 4-меркаптобензоатом по методу 8 с получением (8)-метил 4-(2-гидроксипропилтио)бензоата. 650 мг (8)-метил 4-(2-гидроксипропилтио)бензоат прореагировали по методу К с получением (8)-метил 4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензоата. 350 мг (8)-метил 4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензоата гидролизовали по методу М с получением (8)-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензойной кислоты. 45 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с (8)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (8)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 431.3 (М)+.
Пример 222. N-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пиридин-3-илметилсульфонил)бензамид
г 3-(бромометил)пиридин гидробромида вступил в реакцию с метил 4-меркаптобензоатом по методу О с получением метил 4-(пиридин-3-илметилтио)бензоата. 980 мг метил 4-(пиридин-3илметилтио)бензоата прореагировали по методу К с получением метил 4-(пиридин-3илметилсульфонил)бензоата. 760 мг метил 4-(пиридин-3-илметилсульфонил)бензоата гидролизовали по методу М с получением 4-(пиридин-3-илметилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-
2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(пиридин-3-илметилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(пиридин-3-илметилсульфонил)бензамида. М8 (01) 464.1 (М)+.
Пример 223. №(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пиридин-2-илметилсульфонил)бензамид
г 2-(бромометил)пиридин гидробромида вступили в реакцию с метил 4-меркаптобензоатом по методу О с получением метил 4-(пиридин-2-илметилтио)бензоата. 500 мг метил 4-(пиридин-2илметилтио)бензоата прореагировали по методу К с получением метил 4-(пиридин-2илметилсульфонил)бензоата. 470 мг метил 4-(пиридин-2-илметилсульфонил)бензоат гидролизовали по методу М с получением 4-(пиридин-2-илметилсульфонил)бензойной кислоты. 70 мг 4-хлоро-3-(пиридин2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(пиридин-2-илметилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(пиридин-2-илметилсульфонил)бензамида. М8 (01) 464.1 (М)+.
Пример 224. 4-(2-Амино-2-оксоэтилсульфонил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
2.5 г 2-бромоацетамида вступили в реакцию с метил 4-меркаптобензоатом по методу О с получением метил 4-(2-амино-2-оксоэтилтио)бензоата. 2.6 г метил 4-(2-амино-2-оксоэтилтио)бензоата прореагировали по методу К с получением метил 4-(2-амино-2-оксоэтилсульфонил)бензоата. 1 г метил 4-(2
- 97 017262 амино-2-оксоэтилсульфонил)бензоат гидролизовали по методу М с получением 4-(2-амино-2оксоэтилсульфонил)бензойной кислоты. 150 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-амино-2-оксоэтилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(2-амино-2-оксоэтилсульфонил)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. М8 (01) 430.2 (М)+.
Пример 225. 2-Хлоро-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамид
г 2-хлоро-4-фторобензонитрила вступили в реакцию с 1-меркапто-2-пропанолом по методу О с получением 2-хлоро-4-(2-гидроксипропилтио)бензонитрила. 2.5 г 2-хлоро-4-(2-гидроксипропилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 2-хлоро-4-(2гидроксипропилтио)бензойной кислоты. 2.1 г 2-хлоро-4-(2-гидроксипропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу Я с получением 2-хлоро-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензойной кислоты. 70 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 465.2 (М)+.
Пример 226. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)-2-метилбензамид
г 4-бромо-2-метилбензонитрила вступили в реакцию с 1-меркапто-2-пропанолом по методу О с получением 4-(2-гидроксипропилтио)-2-метилбензонитрила. 950 мг 4-(2-гидроксипропилтио)-2метилбензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(2-гидроксипропилтио)-2метилбензойной кислоты. 1.0 г 4-(2-гидроксипропилтио)-2-метилбензойной кислоты прореагировали по методу Я с получением 4-(2-гидроксипропилсульфонил)-2-метилбензойной кислоты. 100 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-гидроксипропилсульфонил)-2метилбензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением N-(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропилсульфонил)-2-метилбензамида. М8 (01) 445.3 (М)+.
Пример 227. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксиэтилсульфонил)бензамид
г 4-фторобензонитрила использовали в реакции О совместно с 2-меркаптоэтанолом. получив в результате 4-(2-гидроксиэтилтио)бензонитрил. 900 мг 4-(2-гидроксиэтилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(2-гидроксиэтилтио)бензойной кислоты. 1.0 г 4-(2гидроксиэтилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу Я с получением 4-(2гидроксиэтилсульфонил)бензойной кислоты. 80 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-гидроксиэтилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2гидроксиэтилсульфонил)бензамида. М8 (01) 417.0 (М)+.
- 98 017262
Пример 228. 4-(2-(1Н-Имидазол-1 -ил)этилсульфонил)-И-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
г 4-(2-гидроксиэтилтио)бензонитрила прореагировали по методу К с получением 4-(2гидроксиэтилсульфонил)бензонитрила. 3.0 г трифенилфосфина добавили к раствору 2 г 4-(2гидроксиэтилсульфонил)бензонитрила и 4.7 г тетрабромида углерода в дихлорметане при 0°С. Смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. После этого ее разбавили дихлорометаном, промыли Н2О, высушили ^^ОД и упарили. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (0-70% этилацетат/гексан) с получением 4-(2-бромоэтилсульфонил)бензонитрила. 250 мг 4-(2бромоэтилсульфонил)бензонитрила использовали в реакции Р совместно с имидазолом с получением 4(2-(1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензонитрила. 300 мг 4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(2-(1Н-имидазол-1ил)этилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)-И-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. Μ8 (01) 467.1 (М)+.
Пример 229. 4-(2-(1Н-Пиразол-1-ил)этилсульфонил)-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
250 мг 4-(2-бромоэтилсульфонил)бензонитрила использовали в реакции Р совместно с пиразолом с получением 4-(2-( 1Н-пиразол-1-ил)этилсульфонил)бензонитрила. 300 мг 4-(2-(1Н-пиразол-1ил)этилсульфонил)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(2-(1Н-пиразол-1ил)этилсульфонил)бензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этилсульфонил)-И-(4-хлоро-3-(пиридин-
2-ил)фенил)бензамида. Μ8 (01) 467.0 (М)+.
Пример 230. И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензамид
270 мг 4-(2-бромоэтилсульфонил)бензонитрила использовали в реакции Р совместно с 4метилимидазолом с получением 4-(2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензонитрила. 320 мг 4(2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензойной кислоты.
мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)этилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)этилсульфонил)бензамида. Μ8 (01) 481.0 (М)+.
- 99 017262
Пример 231.
ил)этилсульфонил)бензамид №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-
К раствору 10 г тиосемикарбазида в 100 мл пиридина при перемешивании медленно добавили -.8 мл ацетилхлорида при 0°С. Температура поддерживалась в интервале 0-4°С на протяжении всего процесса добавления. После этого смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. Упаривание позволило получить 1-ацетилтиосемикарбазид. Неочищенный 1ацетилтиосемикарбазид растворили в -0 мл МеОН и 12 г метоксида натрия и кипятили 10 ч. Растворитель упарили, осадок растворили в Н2О и закислили до рН 2 добавлением 1 Ν НС1. Образовавшийся твердый осадок профильтровали и промыли Н2О с получением 3-метил-1,2,4-триазол-5-тиола. 1 г 3метил-1,2,4-триазол-5-тиола добавили к раствору 61 мг нитрита натрия в 3 мл азотной кислоты и 6 мл Н2О при 0°С. Смесь 1 ч перемешивали при этой температуре, после чего защелочили насыщенным раствором карбоната натрия и сконцентрировали. Осадок растворили в МеОН и профильтровали. Фильтрат упарили с получением 3-метил-1,2,4-триазола. 230 мг 4-(2-бромоэтилсульфонил)бензонитрила использо-
3-метил-1,2,4-триазолом
310 мг с получением 4-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-14-(2-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазоле-1 -ил)этилсульфовали в реакции Р с ил)этилсульфонил)бензонитрила. нил)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1ил)этилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-(3метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этилсульфонил)бензамида. М8 (01) 482.1 (М)+.
Пример 232. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3-гидроксипропилсульфонил)бензамид
4-(35 г 4-фторобензонитрила использовали в реакции О совместно с 3-меркапто-1-пропанолом, получив 4-(3-гидроксипропилтио)бензонитрил. 1.8 г 4-(3-гидроксипропилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(3-гидроксипропилтио)бензойной кислоты. 1.2 г гидроксипропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу В с получением 4-(3 гидроксипропилсульфонил)бензойной кислоты. 50 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(3-гидроксипропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3гидроксипропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 431.3 (М)+.
Пример 233. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтилсульфонил)бензамид
Смесь 500 мг метил 4-меркаптобензоата, 1.6 г карбоната калия, 1.2 г 2-бромоэтилметилэфира и 329 мг тетрабутиламмоний иодида в 10 мл ацетона кипятили 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли Н2О и сконцентрировали. Очистили хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат/гексан) с получением 4-(2-метоксиэтилтио)бензоата. 240 мг 4-(2-метоксиэтилтио)бензоата прореагировали по методу В с получением 4-(2-метоксиэтилсульфонил)бензоата. 120 мг метоксиэтилсульфонил)бензоата гидролизовали по методу М с получением метоксиэтилсульфонил)бензойной кислоты. 50 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-метоксиэтилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(24-(24-(2- 100 017262 метоксиэтилсульфонил)бензамида. М8 (01) 431.0 (М)+.
Пример 234. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(пропилсульфонил)бензамид
г 4-фторобензонитрил использовался в реакции О совместно с 1-пропантиолом с получением 4(пропилтио)бензонитрила. 860 мг 4-(пропилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением
4-(пропилтио)бензойной кислоты. 700 мг 4-(пропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу К с получением 4-(пропилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(пропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(пропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 415.0 (М)+.
Пример 235. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-гидроксиэтилсульфонил)бензамид
г 2-хлоро-4-фторобензонитрила использовали в реакции О совместно с 2-меркаптоэтанолом, получив 2-хлоро-4-(2-гидроксиэтилтио)бензонитрил. 1 г 2-хлоро-4-(2-гидроксиэтилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 2-хлоро-4-(2-гидроксиэтилтио)бензойной кислоты. 1 г 2-хлоро-4(2-гидроксиэтилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу К с получением 2-хлоро-4-(2гидроксиэтилсульфонил)бензойной кислоты. 50 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(2-гидроксиэтилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2гидроксиэтилсульфонил)бензамида. М8 (01) 451.0 (М)+.
Пример 236. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3-гидроксипропилсульфонил)бензамид
г 2-хлоро-4-фторобензонитрила использовали в реакции О совместно с 3-меркапто-1-пропанолом, получив 2-хлоро-4-(3-гидроксипропилтио)бензонитрил. 1 г 2-хлоро-4-(3-гидроксипропилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 2-хлоро-4-(3-гидроксипропилтио)бензойной кислоты. 1.2 г 2-хлоро-4-(3-гидроксипропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу К с получением 2-хлоро-4-(2-гидроксипропилсульфонил)бензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(2гидроксипропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3-гидроксипропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 465.0 (М)+.
- 101 017262
Пример 237. 4-(Аллилсульфонил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
7.3 г 4-(3-гидроксипропилтио)бензонитрила прореагировали по методу Я с получением 4-(3гидроксипропилсульфонил)бензонитрила. К раствору 2 г 4-(3-гидроксипропилсульфонил)бензонитрила и 2.8 г трифенилфосфина в 10 мл дихлорометана добавили 1.9 г ΝΒ8 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. Затем смесь разбавили дихлорометаном, промыли Н2О, высушили (Μ§8Ο4) и упарили. Очистили хроматографией на силикагеле (10-70% этилацетат/гексан) с получением 4-(3-бромопропилсульфонил)бензонитрила. 300 мг 4-(3-бромопропилсульфонил)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(аллилсульфонил)бензойной кислоты. 40 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(аллилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(аллилсульфонил)-№(4-хлоро-3-(пиридин2-ил)фенил)бензамида. Μ8 (01) 413.2 (М)+.
Пример 238. 4-(Аллилсульфонил)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамид
115 мг ΝΒ8 добавили к раствору 200 мг 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3гидроксипропилсульфонил)бензамида и 169 мг трифенилфосфина в 3 мл дихлорометана при 0°С. Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивали при температуре 0-5°С. Затем смесь разбавили дихлорометаном, промыли Н2О, высушили (Μ§8Ο4) и упарили. Очистили на препаративной плате ТЬС (60% этилацетат/гексан) с получением 4-(3-бромопропилсульфонил)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. 60 мг 4-(3-бромопропилсульфонил)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида и 111 мг карбоната цезия в 0.5 мл ΌΜΕ в течение 20 мин выдерживали при температуре 100°С в закупоренном микроволновом реакторе. Реакционную смесь упарили и продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 4-(аллилсульфонил)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. Μ8 (01) 448.0 (М)+.
Пример 239. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(3-морфолинопропилсульфонил)бензамид
120 мг 4-(3-бромопропилсульфонил)-2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида использовали в реакции Р совместно с морфолином, получив 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)4-(3-морфолинопропилсульфонил)бензамид. Μ8 (01) 534.0 (М)+.
Пример 240. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамид
Смесь 500 мг 2-хлоро-4-фторобензонитрила, 821 мг 2-пирролидинона и 3 г карбоната цезия в 5 мл
- 102 017262
ЭМЕ 15 мин нагревали при температуре 100°С в закрытом микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавили этилацетатом. промыли Н2О. высушили (Мд§О4) и упарили. Очистили хроматографией на силикагеле (20-80% этилацетат/гексан). получив 2-хлоро-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрил. 890 мг 2-хлоро-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 2-хлоро-4(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты. 80 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2оксопирролидин-1-ил)бензамида. М§ (01) 426.2 (М)+.
Пример 241. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензамид
С1
Смесь 1 г метил 4-иодобензоата. 399 мг 2-оксазолидинона. 1.1 г карбоната калия. 34 мг Ν.Ν’диметилэтилендиамина и 73 мг иодида меди в 10 мл толуола 2 ч нагревали при температуре 150° в закупоренном микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавили этилацетатом. промыли Н2О. высушили (Мд§О4) и упарили. Очистили хроматографией на силикагеле (20-70% этилацетат/гексан) с получением метил 4-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата. 530 мг метил 4-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата гидролизовали по методу М с получением 4-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензойной кислоты. 70 мг 4-хлоро-
3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением А(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензамида. М§ (01) 394.2 (М)+.
Пример 242. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонил)-2-метилбензамид
С1 г 4-бромо-2-метилбензонитрила использовали в реакции О совместно с этантиолом. получив 4(этилтио)-2-метилбензонитрил. 2 г 4-(этилтио)-2-метилбензонитрила прореагировали по методу В с получением 4-(этилсульфонил)-2-метилбензонитрила. 2.5 г 4-(этилсульфонил)-2-метилбензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(этилсульфонил)-2-метилбензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(этилсульфонил)-2-метилбензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин2-ил)фенил)-4-(этилсульфонил)-2-метилбензамида. М§ (01) 415.0 (М)+.
Пример 243. 2-Хлоро-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонил)бензамид
г 2-хлоро-4-фторобензонитрила использовали в реакции О совместно с этантиолом. получив 2хлоро-4-(этилтио)бензонитрила. 2 г 2-хлоро-4-(этилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 2-хлоро-4-(этилтио)бензойной кислоты. 1.5 г 2-хлоро-4-(этилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу В с получением 2-хлоро-4-(этилсульфонил)бензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(этилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлороА-(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-4-(этилсульфонил)бензамида. М§ (01) 435.1 (М)+.
- 103 017262
Пример 244. 2-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(изопропилсульфонил)бензамид
г 2-хлоро-4-фторобензонитрила использовали в реакции О совместно с 2-пропантиолом с получением 2-хлоро-4-(изопропилтио)бензонитрила. 1.6 г 2-хлоро-4-(изопропилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 2-хлоро-4-(изопропилтио)бензойной кислоты. 1 г 2-хлоро-4(изопропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу К с получением 2-хлоро-4(изопропилсульфонил)бензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(изопропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(изопропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 449.1 (М)+.
Пример 245. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(изопропилсульфонил)бензамид
г 4-фторобензонитрила использовали в реакции О совместно с 2-пропантиолом с получением 4(изопропилтио)бензонитрила. 900 мг 4-(изопропилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 4-(изопропилтио)бензойной кислоты. 730 мг 4-(изопропилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу К с получением 4-(изопропилсульфонил)бензойной кислоты. 75 мг 4-хлоро-3-(пиридин2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(изопропилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-
4-(изопропилсульфонил)бензамида. М8 (01) 415.0 (М).
Пример 246. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-4-(метилсульфонил)бензамида
Раствор 500 мг 4-бромо-2-метилбензонитрила и 268 мг тиометоксида натрия в 3 мл ЭМЕ перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли Н2О, высушили (Мд§О4) и упарили, получив 2-метил-4-(метилтио)бензонитрил. 400 мг 2-метил-4-(метилтио)бензонитрила прореагировали по методу Т с получением 2-метил-4-(метилтио)бензойной кислоты. 430 мг 2-метил-4(метилтио)бензойной кислоты прореагировали по методу К с получением 2-метил-4(метилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-метил-4-(метилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-4-(метилсульфонил)бензамида. М8 (01) 401.0 (М)+.
Пример 247. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(метилсульфонил)никотинамид
г метил 6-хлороникотината прореагировали по методу О с получением метил 6(метилсульфонил)никотината. 1 г метил 6-(метилсульфонил)никотината гидролизовали по методу М с получением 6-(метилсульфонил)никотиновой кислоты. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступи
- 104 017262 ли в реакцию присоединения с 6-(метилсульфонил)никотиновой кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6(метилсульфонил)никотинамида. М8 (01) 388.1 (М)+.
Пример 248. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоксамид
мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-метил-2-фенил-5пиримидин карбоновой кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоксамида. М8 (01) 401.1 (М)+.
Пример 249. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-1-(4-фторофенил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбоксамид
мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 1-(4-фторофенил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-1-(4-фторофенил)-5-метил-1Н-пиразоле-4-карбоксамида. М8 (р1) 407.0 (М)+.
Пример 250. 6-Хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)никотинамид
Смесь 450 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина, 427 мг 6-хлороникотинил хлорида и 1.9 г Р8-Э1ЕА в 10 мл дихлорометана 3 ч перемешивали на шейкере. Реакционную смесь профильтровали и промыли дихлорометаном. Фильтрат сконцентрировали с получением 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида. М8 (01) 344.2 (М)+.
Пример 251. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-этилпиперазин-1-ил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 50 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида и 93 мкл 1-этилпиперазина в 0.5 мл ВиОН. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-этилпиперазин-1-ил)никотинамида. М8 (р1) 422.0 (М)+.
- 105 017262
Пример 252.
ил)никотинамид
А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-
использованием 50 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2Синтез был выполнен по методу Е с ил)фенил)никотинамида и 90 мкл 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)никотинамида. М8 (01) 438.0 (М)+.
Пример 253. (К)-Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Е с использованием 50 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида и 57 мкл К-1-амино-2-пропанола в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (К)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)никотинамида. М8 (01) 383.4 (М)+.
Пример 254. (8)-Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Е с использованием 50 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида и 57 мкл 8-1-амино-2-пропанола в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (8)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)никотинамида. М8 (01) 383.4 (М)+.
Пример 255. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2,6-диметилморфолино)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Е с использованием 50 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида и 90 мкл 2,6-диметилморфолина в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2,6-диметилморфолино)никотинамида. М8 (01) 423.4 (М)+.
- 106 017262
Пример 256. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 50 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида и 74 мг 4-гидроксипиперидина в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)никотинамида. МЗ (р1) 409.3 (М)+.
Пример 257. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)никотинамид
мг гидрида натрия добавили к раствору 84 мг 3,5-диметилпиразола в 2 мл ΌΜΡ. Реакционную смесь перемешивали 10 мин, после чего добавили 100 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида. 16 ч смесь выдерживали при температуре 140°С. Реакцию остановили добавлением МеОН и упарили реакционную смесь. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)никотинамида. МЗ (01) 404.3 (М)+.
Пример 258. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3-оксопиперидин-1-ил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 50 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)никотинамида и 29 мг пиперазин-2-она в 0.5 мл ВиОН. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(3-оксопиперидин-1-ил)никотинамида. МЗ (р1) 408.3 (М)+.
Пример 259. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-оксопиперазин-1-ил)бензамид
Смесь 1 г метил 4-иодобензоата, 920 мг 4-Вос-пиперазинона, 1.1 г карбоната калия, 32 мг Ν,Ν'диметилэтилендиамина и 70 мг иодида меди в 10 мл толуола 3 ч выдерживали в микроволновой печи в закрытом реакторе при температуре 150°С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли Н2О, высушили (МдЗО4) и упарили. Очистили хроматографией на силикагеле (20-80% этилацетат/гексан) с получением трет-бутил 4-(4-(метоксикарбонил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата. 500 мг третбутил 4-(4-(метоксикарбонил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата гидролизовали по методу М с получением 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ил)бензойной кислоты. 100 мг 4-хлоро-3(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2оксопиперазин-1-ил)бензойной кислотой по методу С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом,
- 107 017262 промыли 0.1 Ν гидроксидом натрия и соляным раствором, высушили (Мд§О4) и упарили с получением трет-бутил 4-(4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата. 300 мг неочищенного трет-бутил 4-(4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)фенил)-3-оксопиперазин-1карбоксилата в течение 1 ч обработали ТРА (2 мл), содержащим следовые количества Н2О. Реакционную смесь упарили и сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением Ν(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-оксопиперазин-1-ил)бензамида. М8 (01) 407.3 (М)+.
Пример 260. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензамид
120 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(2-оксопиперазин-1-ил)бензамида растворили в 2 мл ЭМЕ и смешали с 53 мг параформальдегида, 187 мг триацетоксиборгидрида натрия и 0.2 мл АсОН. После 16-часового перемешивания реакционную смесь упарили и сырой продукт очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(4-метил-2оксопиперазин-1-ил)бензамида. М8 (01) 421.3 (М)+.
Пример 261. 2-Амино-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид
2.2 г метил 4-(метилсульфонил)-2-нитробензоата прореагировали по методу С с получением метил 2-амино-4-(метилсульфонил)бензоата. 500 мг метил 2-амино-4-(метилсульфонил)бензоата гидролизовали по методу М с получением 2-амино-4-(метилсульфонил)бензойной кислоты. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-амино-4-(метилсульфонил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-амино-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамида. М8 (01) 402.0 (М)+.
Пример 262. 2-Ацетамидо-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид
мкл ацетилхлорида добавили к раствору 90 мг 2-амино-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонил)бензамида в 2 мл пиридина при 0°С. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и затем ее перемешивали 2 ч. Реакцию остановили МеОН и смесь упарили. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-ацетамидо-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонил)бензамида. М8 (01) 444.0 (М)+.
Пример 263. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-иодо-4-(метилсульфонил)бензамид
600 мг метил 2-амино-4-(метилсульфонил)бензоата добавили к раствору, содержащему 4 мл Н2О и
- 108 017262 мл концентрированной серной кислоты. Раствор охладили до 0°С, и медленно добавили раствор 206 мг нитрита натрия в 1 мл Н2О. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, после чего по каплям добавили раствор 782 мг иодида калия в 2 мл Н2О при 0°С. Смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее 5 ч. После этого смесь проэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором №2З2О3, высушили (МдЗО4) и упарили. Очистили хроматографией на силикагеле (5-50% этилацетат/гексан) с получением метил 2-иодо-4(метилсульфонил)бензоата. 160 мг метил 2-иодо-4-(метилсульфонил)бензоата гидролизовали по методу М с получением 2-иодо-4-(метилсульфонил)бензойной кислоты. 60 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-иодо-4-(метилсульфонил)бензойной кислотой по методу О. Продукт очистили №ЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-иодо-4(метилсульфонил)бензамида. МЗ (01) 513.0 (М)+.
Пример 264. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((3З,5Я)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2метилникотинамид
Стехиометрические количества (0.04 моль) метилпроплолата и этил 3-аминоскротоната 1 ч выдерживали при температуре 140°С. 1 г неочищенного (2Е,42)-метил-4-(1-аминоэтилиден)-5-оксоокт-2еноата в 4 мл ОМЕ 40 мин нагревали при температуре 230°С в закупоренном микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли Н2О, высушили (МдЗО4) и упарили, получив этил 6-гидрокси-2-метилникотинат. Смесь 800 мг неочищенного этил 6-гидрокси-2-метилникотината в 4 мл оксихлорида фосфора 15 мин нагревали при температуре 150°С в закупоренном микроволновом реакторе. Реакционную смесь вылили в смесь льда с водой и проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои высушили (МдЗО4) и упарили. Очистили хроматографией в силикагеле (020% этилацетат/гексан) с получением этил 6-хлоро-2-метилникотината. 400 мг этил 6-хлоро-2метилникотината гидролизовали по методу М с получением 6-хлоро-2-метилникотиновой кислоты. 300 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 6-хлоро-2-метилникотиновой кислотой по методу О. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли 0.1 Ν гидроксидом натрия и соляным раствором, высушили (МдЗО4) и упарили, получив 6-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамид. Далее синтез был выполнен по методу Е с использованием 100 мг 6хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамида и 128 мг 2,6-диметилпиперазина в 1 мл ВиОИ Очистили ΗΓΕΕ в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((3З,5Я)3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-метилникотинамида. МЗ (01) 436.3 (М)+.
Пример 265. (З)-И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Е с использованием 100 мг 6-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 112 мг З-(-)-2-метилпиперазина в 1 мл ВиОШ Очистили ΗΓΕΕ в обращенной фазе с получением (З)-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-метилпиперазин-1ил)никотинамида. МЗ (01) 422.3 (М)+.
- 109 017262
Пример 266. (К)-Ы-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 100 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 112 мг К-(+)-2-метилпиперазина в 1 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (К)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-метилпиперазин-1ил)никотинамида. М8 (01) 422.3 (М)+.
Пример 267. N-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 100 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 112 мг 2-метилпиперазина в 1 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением N-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-метилпиперазин-1ил)никотинамида. М8 (01) 422.3 (М)+.
Пример 268. N-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-2метилникотинамид
100 мг N-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(пиперазин-1-ил)никотинамида вступили в реакцию присоединения с гликолевой кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением N-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-2метилникотинамида. М8 (01) 466.3 (М)+.
Пример 269. N-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)никотинамид
1.3 мл метансульфонилхлорида медленно добавили к раствору 2 г 1-Вос-пиперазина и 1.3 мл пиридина в 6 мл дихлорометана при 0°С. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре 2 ч, отслеживая ход реакции по ТЬС. По завершении процесса смесь разбавили дихлорометаном, промыли Н2О, высушили (Мд8О4) и упарили. Очистили хроматографией на силикагеле (20-100% этилацетат/гексан) с получением трет-бутил-4(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилата. 930 мг трет-бутил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1карбоксилат смешали с 4 N НС1 в диоксане, обработка продолжалась 2 ч. Затем реакционную смесь упа- 110 017262 рили с получением соляно-кислой соли 1-(метилсульфонил)пиперазина. Синтез был выполнен по методу Р с использованием 50 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамида, 69 мг 1(метилсульфонил)пиперазина и ОГЕРА (1 экв.) в 0.5 мл ВиОН. Очистили продукт методом НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)никотинамида. М8 (01) 486.3 (М)+.
Пример 270. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-тиоморфолиноникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 90 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 78 мкл тиоморфолина в 1 мл ВиОН. Очистили продукт НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-тиоморфолиноникотинамида. М8 ^1) 425.3 (М)+.
Пример 271. Ж(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-сульфонилморфолиноникотинамид
100 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-тиоморфолиноникотинамида прореагировали по методу В. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метил-6-сульфонилморфолиноникотинамида. М8 (01) 457.3 (М)+.
Пример 272. Ж(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 100 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 70 мкл 1-(2-аминоэтил)пирролидина в 1 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(2-(пирролидин-1ил)этиламино)никотинамида. М8 (01) 436.0 (М)+.
Пример 273. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 60 мг 6-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 66 мкл Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина в 0.5 мл ВиОН. Очистили методом НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метилникотинамида. М8 (01) 424.0 (М)+.
- 111 017262
Пример 274. И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-оксопиперазин-1-ил)никотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 100 мг 6-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 84 мг пиперазин-2-она в 1 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-оксопиперазин-1-ил)никотинамида. Μ8 (р1) 422.3 (М)+.
Пример 275. И-(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1 ил)никотинамид
Смесь 57 мг 3-метил-1,2,4-триазола и 16 мг гидрида натрия в 2 мл ΌΜΡ перемешивали 10 мин, после чего добавили 80 мг 6-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамида. В течение 16 ч смесь выдерживали при температуре 140°С. Реакцию остановили добавлением МеОН и упарили смесь. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2метил-6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)никотинамида. Μ8 (01) 405.3 (М)+.
Пример 276. И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)никотинамид
Смесь 41 мг 1,2,4-триазола и 14 мг гидрида натрия в 2 мл ΌΜΡ перемешивали в течение 10 мин, после чего добавили 70 мг 6-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамида. В течение 6 ч смесь выдерживали при температуре 140°С. Реакцию остановили добавлением МеОН и упарили смесь. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)никотинамида. Μ8 (01) 391.4 (М)+.
Пример 277. И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)никотинамид
Смесь 52 мг пиразола и 18 мг натрия гидрида в 2 мл ΌΜΡ перемешивали в течение 10 мин, после чего добавили 90 мг 6-хлоро-И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамида. В течение 5 ч смесь выдерживали при температуре 140°С. Реакцию остановили добавлением МеОН и упарили смесь. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением И-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил6-(1Н-пиразол-1-ил)никотинамида. Μ8 (01) 390.0 (М)+.
Пример 278. И-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(пиперазин-1-ил)никотинамид
- 112 017262
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 80 мг 6-хлоро-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамид и 209 мг 1-Вос-пиперазина в 1 мл ВиОН. Реакционную смесь упарили. получив трет-бутил 4-(5-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)-6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат. 150 мг трет-бутил 4-(5-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)-6-метилпиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата смешали с ТРА (1 мл). содержащим следовые количества Н2О. и обрабатывали так 2 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом. промыли 0.1 N гидроксидом натрия и соляным раствором. высушили (Мд8О4) и упарили. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением N-(4хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метил-6-(пиперазин-1-ил)никотинамида. М8 (01) 408.3 (М)+.
Пример 279. (Я)-Ч(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)-2метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 60 мг 6-хлоро-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 116 мкл Я-(-)-1-амино-2-пропанола в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (Я)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)-2метилникотинамида. М8 (01) 397.4 (М)+.
Пример 280. (8)-Ч(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)-2метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 60 мг 6-хлоро-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 116 мкл 8-(+)-1-амино-2-пропанола в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением (8)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-гидроксипропиламино)-2метилникотинамида. М8 (01) 397.4 (М)+.
Пример 281. 6-(2-( 1Н-Имидазол-4-ил)этиламино)-Ч(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-2метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 60 мг 6-хлоро-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 93 мг гистамина в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(2-( 1Н-имидазол-4-ил)этиламино)-Ч(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамида. М8 (01) 433.0 (М).
Пример 282. 6-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 55 мг 6-хлоро-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 99 мг 1-ацетилпиперазина в 0.5 мл ВиОН. Очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-Ч(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-2метилникотинамида. М8 (01) 450.4 (М)+.
- 113 017262
Пример 283. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2,6-диметилморфолино)-2-метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 55 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 95 мг 2,6-диметилморфолина в 0.5 мл ВиОН. Очистили продукт методом НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(2,6диметилморфолино)-2-метилникотинамида. М8 (01) 436.2 (М)+.
№(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2Пример 284.
метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 55 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и -8 мг 4-гидропиперидина в 0.5 мл ВиОН. Очистили продукт методом НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1ил)-2-метилникотинамида. М8 (01) 422.1 (М)+.
Пример 285. 6-(3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)пропиламино)-Ы-(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-2метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 55 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и 92 мкл 1-(3-аминопропил)имидазола в 0.5 мл ВиОН. Очистили продукт методом НРЬС в обращенной фазе с получением 6-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино)-Ы-(4-хлоро3-(пиридин-2-ил)фенил)-2-метилникотинамида. М8 (01) 446.1 (М)+.
Пример 286. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(изобутиламино)-2-метилникотинамид
Синтез был выполнен по методу Р с использованием 50 мг 6-хлоро-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-2-метилникотинамида и -0 мкл изобутиламина в 0.5 мл ВиОН. Очистили продукт методом НРЬС в обращенной фазе с получением №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(изобутиламино)-2метилникотинамида. М8 (01) 395.4 (М)+.
- 114 017262
Пример 287. 2-Хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^,^-диметилтерефталамид
вступили
290 мг гидрохлорид диметиламина в реакцию присоединения с 1 г 4-(третбутоксикарбонил)-3-хлоробензойной кислотой по методу С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли 0.1 N НС1, 0.1 N №0Н и соляным раствором, высушили (Мд§04) и упарили, получив третбутил 2-хлоро-4-(диметилкарбамоил)бензоат. 1.1 г трет-бутил 2-хлоро-4-(диметилкарбамоил)бензоата смешали с ТЕА (4 мл), содержащим следовые количества Н2О, на 2 ч. Реакционную смесь упарили и затем добавили 0.1 N НС1. Выпавший осадок профильтровали и промыли Н2О с получением 2-хлоро-4(диметилкарбамоил)бензойной кислоты. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 2-хлоро-4-(диметилкарбамоил)бензойной кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-^^4диметилтерефталамида. М8 (01) 414.1 (М)+.
Пример 288. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-6-(морфолин-4-карбонил)никотинамид
мг морфолина вступили в реакцию присоединения с 120 мг 5-(метоксикарбонил)пиридин-2карбоновой кислотой по методу С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушили (Мд§04) и упарили, получив метил 6(морфолин-4-карбонил)никотинат. 180 мг метил 6-(морфолин-4-карбонил)никотината гидролизовали по методу М с получением 6-(морфолин-4-карбонил)никотиновой кислоты. 100 мг 4-хлоро-3-(пиридин-2ил)анилина вступили в реакцию присоединения с 6-(морфолин-4-карбонил)никотиновой кислотой по методу С. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 2-хлоро-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-6-(морфолин-4-карбонил)никотинамида. М8 (01) 423.4 (М)+.
Пример 289. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-гидрокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид
3-Гидрокси-4-метилбензойную кислоту (6.86 г, 45.1 ммоль) растворили в метаноле (200 мл). В раствор добавили 4 N НС1 в 1,4-диоксане (34 мл, 0.135 ммоль НС1), после чего систему 18 ч выдерживали при температуре 55°С. Растворитель сконцентрировали на роторном испарителе, затем смесь разделили между водой и этилацетатом. Водную фракцию еще раз проэкстрагировали этилацетатом, после чего органические фракции объединили и промыли один раз водой и один раз соляным раствором, высушили над Мд§04 и упарили, получив метил 3-гидрокси-4-метилбензоат в виде грязного светло-коричневого осадка (6.66 г), который использовался без дополнительной очистки. Метил 3-гидрокси-4-метилбензоат (6.66 г, 40.1 ммоль) растворили в дихлорометане (200 мл), смешали с пиридином (4.3 мл, 60.2 ммоль) и охладили на бане с ледяной водой. По каплям в систему добавили ацетилхлорид (3.6 мл, 50.1 ммоль). Раствору позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали 18 ч, после чего дважды промыли 1 N водным раствором НС1, один раз водой, один раз соляным раствором, высушили над Мд§04 и упарили с получением метил 3-ацетокси-4-метилбензоата в виде грязного светло-коричневого масла (6.93 г), использовавшегося без дополнительной очистки. Метил 3-ацетокси-4-метилбензоат (6.38 г, 30.6 ммоль) растворили в тетрахлориде углерода (130 мл), смешали с бензойным пероксиангидридом (200 мг,
- 115 017262
0.83 ммоль) и ΝΒ8 (5.45 г, 30.6 ммоль) и выдерживали 3 ч при температуре 85°С. Охладив затем до комнатной температуры, раствор профильтровали через целит 545 и упарили, получив грязный желтый осадок, который очистили флеш-хроматографией на силикагеле (от 5% дихлорометан/гексан до 35% дихлорометан/гексан) с получением метил 3-ацетокси-4-(бромометил)бензоата в виде грязно-белого осадка (4.18 г). Метил 3-ацетокси- 4-(бромометил)бензоат (2.00 г, 6.97 ммоль) использовался в реакции О с получением метил 3-ацетокси-4-(метилсульфонилметил)бензоата в виде белого осадка (1.67 г), который использовался без дополнительной очистки. Метил 3-ацетокси-4-(метилсульфонилметил)бензоат (1.67 г, 5.83 ммоль) сапонифицировали по методу М с получением 3-гидрокси-4(метилсульфонилметил)бензойной кислоты в виде белого осадка (1.05 г), который использовался без дополнительной очистки. 3-Гидрокси-4-(метилсульфонилметил)бензойную кислоту (860 мг, 3.74 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (25 мл) и смешали с тионилхлоридом (8 мл) и ОМЕ (5 капель), после чего 2 ч выдерживали при температуре 50°С. Смесь охладили и упарили до получения масла. Маслообразный остаток растворили в дихлорометане (40 мл), охладили на бане с ледяной водой, после чего по каплям добавили раствор 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилина (767 мг, 3.74 ммоль) в дихлорометане (30 мл). Смесь перемешивали 18 ч, позволив нагреться до комнатной температуры. После этого ее разбавили дихлорометаном (40 мл) и интенсивно перемешивали с водой (50 мл), подкислив при этом 1 М лимонной кислотой до рН 6. Дихлорметановую фракцию отделили и добавили достаточное количество метанола, чтобы растворить выпадающий осадок. Раствор промыли по одному разу водой и соляным раствором, высушили над Мд8О4 и упарили, получив твердый осадок, который растерли в дихлорометане, профильтровали и высушили на воздухе, получив 909 мг сырого продукта. Часть его (20 мг) очистили №ЬС в обращенной фазе с получением 16 мг чистого №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-гидрокси-4(метилсульфонилметил)бензамида в виде белого осадка. М8 (01) 417 (М)+.
Пример 290. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-изобутокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид
№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-гидрокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.12 ммоль) прореагировал с 1-бромо-2-метилпропаном (26 мкл, 0.24 ммоль) по методу и с получением 19 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-изобутокси-4-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 473 (М)+.
Пример 291. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-метокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид
№(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-гидрокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.12 ммоль) прореагировал с иодометаном (7.5 мкл, 0.12 ммоль) по методу и с получением 12 мг №(4-хлоро3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-метокси-4-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 431 (М)+.
Пример 292. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-этокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид
№(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-гидрокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.12 ммоль) прореагировал с иодоэтаном (10 мкл, 0.12 ммоль) по методу и с получением 22 мг №(4-хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-3-этокси-4-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 445 (М)+.
- 116 017262
Пример 293. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-
№(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-гидрокси-4-(метилсульфонилметил)бензамид (1.00 г, 2.40 ммоль) растворили в ΌΜΕ (20 мл). В систему добавили карбонат цезия (1.56 г, 4.8 ммоль) и 1,2дибромоэтан (0.83 мл, 9.6 ммоль), после чего смесь 18 ч перемешивали при температуре 50°С. Реакцию остановили водой, смесь защелочили 10% водным раствором NаΟН и дважды проэкстрагировали этилацетатом. Экстракты промыли по разу водой и соляным раствором, высушили над Μ§8Ο4 и упарили, получив грязное масло, после очистки которого хроматографией (25% гексан в этилацетате) удалось получить 490 мг 3-(2-бромоэтокси)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)бензамида в виде желтого осадка. 3-(2-Бромоэтокси)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (100 мг, 0.19 ммоль) растворили в ΌΜΕ (2.0 мл) с карбонатом калия (32 мг, 0.23 ммоль), после чего добавили трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (38 мг, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, остановили реакцию водой и дважды проэкстрагировали этилацетатом. Экстракты по разу промыли водой и соляным раствором, высушили над Μ§8Ο4 и упарили, получив грязное масло. Это масло растворили в дихлорометане (1 мл) и в течение 1 ч выдерживали с трифтороуксусной кислотой (3 мл). Смесь упарили досуха и выпавший твердый осадок очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 63 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)-3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)бензамида в виде белого осадка. №(4-Хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)бензамид (30 мг, 0.047 ммоль) растворили в дихлорометане (1.5 мл) и ТНЕ (1.0 мл). В систему добавили Ν-3τήπ-Νизопропилпропан-2-амин (18 мкл, 0.10 ммоль) и метансульфонилхлорид (4 мкл, 0.051 ммоль) и 72 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем добавили еще №этил-№изопропилпропан-2-амин (9 мкл, 0.051 ммоль) и метансульфонилхлорид (4 мкл, 0.051 ммоль) и смесь перемешивали еще 2 ч. После добавления еще одной порции метансульфонилхлорида (4 мкл, 0.051 ммоль) смесь перемешивали еще 2 ч и упарили до получения неочищенного твердого осадка, который удалось очистить методом НРЬС в обращенной фазе с получением 8 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-4-(метилсульфонилметил)бензамида. Μ8 (01) 607 (М)+.
Пример 294. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-(3-оксопиперазин1-ил)этокси)бензамид
3-(2-Бромоэтокси)-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.095 ммоль) растворили в ΌΜΕ (1.0 мл) и 18 ч перемешивали с карбонатом калия (18 мг, 0.13 ммоль) и пиперазин-2-оном (11 мг, 0.11 ммоль). Смесь 2 ч выдерживали при температуре 50°С, затем добавили еще карбонат калия (18 мг, 0.13 ммоль) и пиперазин-2-он (11 мг, 0.11 ммоль). Через 2 ч реакцию остановили добавлением 5% NаΟН и дважды проэкстрагировали этилацетатом. Органические экстракты по разу промыли водой и соляным раствором, высушили над Μ§8Ο4 и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 16 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-(3-оксопиперазин1-ил)этокси)бензамида. Μ8 (01) 558 (М)+.
Пример 295. 3 -(2-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)этокси)-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)бензамид
- 117 017262
3-(2-Бромоэтокси)-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.095 ммоль) растворили в ЭМР (1.0 мл) и 18 ч обрабатывали карбонатом калия (18 мг, 0.13 ммоль) и 1(пиперазин-1-ил)этаноном (15 мг, 0.11 ммоль). Затем смесь 2 ч выдерживали при температуре 50°С и добавили еще карбоната калия (18 мг, 0.13 ммоль) и 1-(пиперазин-1-ил)этанона (15 мг, 0.11 ммоль). 2 ч спустя реакцию остановили добавлением 5% №1ОН и дважды проэкстрагировали этилацетатом. Органические экстракты по разу промыли водой и соляным раствором, высушили над Мд§О4 и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 18 мг 3-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 543 (М)+.
Пример 296. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-(2,6-диметилморфолино)этокси)-4(метилсульфонилметил)бензамид
3-(2-Бромоэтокси)-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.095 ммоль) растворили в ЭМР (1.0 мл) и 18 ч обрабатывали карбонатом калия (18 мг, 0.13 ммоль) и 2,6диметилморфолином (14 мкл, 0.11 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию остановили добавлением 5% №ОН и дважды проэкстрагировали этилацетатом. Органические экстракты по разу промыли водой и соляным раствором, высушили над Мд§О4 и очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 20 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-(2,6-диметилморфолино)этокси)-4(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 571 (М)+.
Пример 297. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-морфолиноэтокси)бензамид
С1
О
3-(2-Бромоэтокси)-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.095 ммоль) растворили в ацетонитриле (1.0 мл) и ЭМР (1.0 мл) и 18 ч обрабатывали карбонатом калия (16 мг, 0.12 ммоль) и морфолином (10 мкл, 0.11 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь 8 ч выдерживали при температуре 50°С, после чего 18 ч перемешивали при комнатной температуре. Реакцию остановили водой и дважды проэкстрагировали этилацетатом. Органические экстракты по разу промыли водой и соляным раствором, высушили над Мд§О4 и упарили до получения масла, которое очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 30 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)-3-(2-морфолиноэтокси)бензамида. М8 (01) 530 (М)+.
Пример 298. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-(пиперидин-1ил)этокси)бензамид
3-(2-Бромоэтокси)-№(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (50 мг, 0.095 ммоль) растворили в дихлорометане (1.0 мл), смешали с триэтиламином (20 мкл, 0.15 ммоль) и пиперидином (11 мкл, 0.11 ммоль) и перемешивали 2.0 ч при комнатной температуре. К смеси добавили ацетонитрил (0.25 мл) и №этил-№изопропилпропан-2-амин (25 мкл, 0.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 45 ч. Реакцию остановили водой и дважды проэкстрагировали дихлорометаном. Органические экстракты по разу промыли водой и соляным раствором, высушили над Мд§О4 и упарили до получения твердого осадка, который очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 17 мг №(4-хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензамида. М8 (01) 528 (М)+.
- 118 017262
Пример 299. №(4-Хлоро-3 -(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3 -(2-(пирролидин-1ил)этокси)бензамид
С1
3-(2-Бромоэтокси)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (40 мг, 0.076 ммоль) растворили в ацетонитриле (1.0 мл) и ЭМР (1.0 мл), смешали с карбонатом калия (16 мг, 0.12 ммоль) и пирролидином (7 мкл, 0.084 ммоль) и перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Реакцию остановили водой и дважды проэкстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты по разу промыли водой и соляным раствором, высушили над Мд8О4 и упарили до получения масла, которое очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 30 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-(пиррол идин-1-ил)этокси)бензамида. М8 (01) 514 (М)+.
Пример 300. 3-Амино-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид
4-(Бромометил)-3-нитробензойную кислоту (2.00 г, 7.69 ммоль) растворили в метаноле (20 мл) и добавили одну каплю концентрированной серной кислоты, после чего 72 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем добавили еще три капли концентрированной серной кислоты и смесь перемешивали 24 ч при температуре 50°С. Растворитель сконцентрировали на роторном испарителе, разбавили этилацетатом и дважды промыли водой, один раз насыщенным раствором NаНСО3, еще один раз водой и соляным раствором, высушили над Мд8О4 и упарили, получив 1.82 г метил 4-(бромометил)-3-нитробензоата в виде желтого масла. Метил 4-(бромометил)-3-нитробензоат (1.82 г, 6.64 ммоль) использовался в реакции О с получением 1.66 г метил 4-(метилсульфонилметил)-3-нитробензоата в виде твердого вещества, которое использовалось без дополнительной очистки. Метил 4-(метилсульфонилметил)-3-нитробензоат (1.66 г, 6.07 ммоль) сапонифицировали по методу М с получением 1.21 г 4-(метилсульфонилметил)-3нитробензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества, которое использовалось без дополнительной очистки. 4-(Метилсульфонилметил)-3-нитробензойную кислоту (639 мг, 2.46 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (15 мл), смешали с тионилхлоридом (1.0 мл) и ЭМР (1 капля) и перемешивали 18 ч при комнатной температуре, а затем 8 ч при температуре 50°С и снова 18 ч при комнатной температуре. После дополнительного четырехчасового перемешивания при 50°С растворители и избыток тионилхлорида удалили на роторном испарителе, а остаток растворили в дихлорометане (25.0 мл) и смешали с N-этил-Nизопропилпропан-2-амином (1.7 мл, 9.8 ммоль) и 4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилином (503 мг, 2.46 ммоль), после чего 20 мин перемешивали при комнатной температуре. За это время выпал твердый осадок. К смеси добавили воду, смесь профильтровали и высушили на воздухе, получив 797 мг №(4-хлоро3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-нитробензамида в виде желто-коричневого твердого осадка. N-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-нитробензамид (786 мг, 1.76 ммоль) растворили в этаноле (74 мл) и концентрированной НС1 (12 мл). В систему добавили дигидрат хлорида олова(11) (1.31 г, 5.82 ммоль) и 2.5 ч смесь выдерживали при 55°С. После этого ее охладили на ледяной бане и добавили 10 мл триэтиламина, чтобы защелочить раствор. Смесь упарили до получения желтого осадка, который размешали в этилацетате. Взвесь профильтровали через целит 545, а маточные растворы дважды промыли водой, один раз соляным раствором, высушили над Мд8О4 и упарили, получив 552 мг грязного желтого осадка, 20 мг которого очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 13 мг чистого 3-амино-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)бензамида. М8 (01) 416 (М)+.
- 119 017262
Пример 301. 3-Ацетамидо-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид
3-Амино-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (30 мг. 0.072 ммоль) вступил в реакцию с ацетилхлоридом (5.6 мкл. 0.079 моль) по методу У с получением 19 мг 3ацетамидо-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамида в виде белого осадка. МБ (р1) 458 (М)+.
Пример 302. №(5-(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)-2-(метилсульфонилметил)фенил)-2метил-6-(трифторометил)никотинамид
3-Амино-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (30 мг. 0.072 ммоль) вступил в реакцию с 2-метил-6-(трифторометил)никотиноил хлоридом (19 мг. 0.079 ммоль) по методу У с получением 16 мг №(5-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)-2(метилсульфонилметил) фенил)-2-метил-6-(трифторометил)никотинамида в виде белого осадка. МБ (01) 603 (М)+.
Пример 303. 3-Бензамидо-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид
3-Амино-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (30 мг. 0.072 ммоль) вступил в реакцию с бензоилхлоридом (9 мкл. 0.079 ммоль) по методу У с получением 17 мг 3бензамидо-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид в виде белого осадка. МБ (р1) 520 (М)+.
Пример 304. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3-(2-(пирролидин-1ил)ацетамидо)бензамид
3-Амино-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)бензамид (100 мг. 0.24 ммоль) растворили в 1.4-диоксане (5.0 мл). смешали с триэтиламином (274 мкл. 1.97 ммоль) и 2бромоацетил бромидом (121 мкл. 1.39 ммоль). Смесь кипятили 10 мин и перемешивали при комнатной температуре 18 ч. После этого реакцию остановили водой и дважды проэкстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты профильтровали. промыли по разу водой и соляным раствором. высушили над МдБО4. упарили до получения 158 мг 3-(2-бромоацетамидо)-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)бензамида в виде коричневого масла. которое использовалось без дополнительной очистки. Неочищенный 3-(2-бромоацетамидо)-А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(метилсульфонилметил)бензамид (158 мг) растворили в ОМЕ. смешали с АэтилА-изопропилпропан-2амином (61 мкл. 0.35 ммоль) и пирролидином (27 мкл. 0.32 ммоль) и 18 ч перемешивали при комнатной температуре. Реакцию остановили водой и дважды проэкстрагировали этилацетатом.
Органические экстракты промыли по разу водой и соляным раствором. высушили над МдБО4 и
- 120 017262 упарили до получения светло-коричневого твердого вещества, которое очистили хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением 27 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(метилсульфонилметил)-3(2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)бензамида в виде белого порошка. МЗ (01) 527 (М)+.
Пример 305. 4-(№(3-(1Н-Имидазол-4-ил)пропил)карбамимидоил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамид
4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)анилин (687 мг, 3.36 ммоль) растворили в дихлорометане (8.0 мл) и ТНР (8.0 мл), смешали с пиридином (0.33 мл, 4.0 ммоль) и охладили до 0°С. В систему добавили цианобензоилхлорид (612 мг, 3.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 1 ч. Смесь затем разбавили дихлорометаном и добавили метанол, чтобы растворить твердые осадки. Раствор промыли по разу водой и соляным раствором, высушили над МдЗО4 и упарили до получения оранжевого осадка, который затем очистили флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/50% гексан) с получением 908 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-цианобензамида в виде желтого осадка. А(4-Хлоро-3(пиридин-2-ил)фенил)-4-цианобензамид (500 мг, 1.5 ммоль) размешали в этаноле (75 мл) и нагревали до полного растворения. Раствор охладили на ледяной бане и насытили газообразным хлороводородом. Чтобы растворить выпавший осадок, смесь ненадолго нагрели до 70°С, охладили на ледяной бане и снова насытили газообразным хлороводородом. 18 ч раствор выдерживали при температуре 0°С. После этого его еще раз насытили газообразным хлороводородом, нагрели до 70°С, растворив осадок, охладили до 0°С и еще раз насытили газообразным хлороводородом и еще раз выдерживали при температуре 0°С в течение 18 ч. Наконец, 1 ч через систему пробулькивали газообразный азот, после чего раствор упарили досуха. Осадок растворили в метаноле, смешали с МР-карбонатом (2.57 г) и перемешивали полчаса. Раствор профильтровали, получив нейтральный метанольный раствор этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенилкарбамоил)бензимидата, который разбавили таким количеством метанола, чтобы получить раствор концентрацией 0.075 М. Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин~2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-амином (27 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу и получив 83 мг 4-(№(3-(1Н-имидазол-4ил)пропил)карбамимидоил)-№(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)бензамида. МЗ (01) 459 (М)+.
Пример 306. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2-(пирролидин-2-ил)этил)карбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с 2-(пирролидин-2-ил)этанамином (28 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу и получив 90 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2-(пирролидин-2ил)этил)карбамимидоил)бензамида. МЗ (01) 448 (М)+.
Пример 307. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№((тетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с (тетрагидрофуран-2-ил)метанамином (23 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу и получив 76 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№((тетрагидрофуран-2ил)метил)карбамимидоил)бензамида. МЗ (01) 435 (М)+.
- 121 017262
Пример 308. 4-(№(2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил)карбамимидоил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамином (25 мг, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу и получив 90 мг 4-(№(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)карбамимидоил)-Ы-(4-хлоро-3-(пиридин-2ил)фенил)бензамида. М8 (01) 445 (М)+.
Пример 309. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(Ы-(2,2,2-трифтороэтил)карбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с 2,2,2-трифтороэтанамином (18 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу и получив 56 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2,2,2-трифтороэтил)карбамимидоил)бензамида. М8 (01) 433 (М)+.
Пример 310. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2,6-диметилморфолино)(имино)метил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с 2,6-диметилморфолином (28 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу и получив 74 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-((2,6-диметилморфолино)(имино)метил)бензамида. М8 (р1) 449 (М)+.
Пример 311. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(3-метоксипропил)карбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с 3-метоксипропан-1-амином (23 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу и получив 68 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(3-метоксипропил)карбамимидоил)бензамида. М8 (01) 423 (М)+.
Пример 312. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2-метоксиэтил)карбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного рас
- 122 017262 твора, 0.15 ммоль) смешали с 2-метоксиэтанамином (19 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу V и получив 50 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№(2-метоксиэтил)карбамимидоил)бензамида. М8 (р1) 409 (М)+.
Пример 313. №(4-Хлоро-3 -(пиридин -2-ил)фенил)-4-(№циклогексилкарбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с циклогексанамином (26 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу V и получив 30 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№циклогексилкарбамимидоил)бензамида. М8 (01) 433 (М)+.
Пример 314. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(имино(4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с 1-метилпиперазином (23 мг, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу V и получив 35 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(имино(4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид. М8 (р1) 434 (М)+.
Пример 315. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№пропилкарбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с пропан-1-амином (18 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу V и получив 39 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(№пропилкарбамимидоил)бензамида. М8 (01) 393 (М)+.
Пример 316. №(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(имино(пирролидин-1-ил)метил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с пирролидином (19 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу V и получив 25 мг №(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(имино(пирролидин-1-ил)метил)бензамида. М8 (01) 405 (М)+.
- 123 017262
Пример 317. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(Афенилкарбамимидоил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (2.0 мл 0.075 М метанольного раствора, 0.15 ммоль) смешали с анилином (21 мкл, 0.23 ммоль), поставив реакцию по методу У и получив 7 мг А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(Афенилкарбамимидоил)бензамида. М8 (01) 427 (М)+.
Пример 318. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(имино(морфолино)метил)бензамид
А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-цианобензамид (300 мг, 0.899 ммоль) размешали в 45 мл этанола и затем в эту смесь добавили еще 10 мл этанола, насыщенного НС1. Смесь 3 дня выдерживали при температуре 0°С, затем на 3 ч нагрели до 75°С и охладили до комнатной температуры на 18 ч. Реакционную смесь охладили на водяной бане и насытили газообразным НС1. Продержав смесь еще три дня при 0°С, через нее 1 ч пробулькивали газообразный азот, после чего раствор разбавили этанолом, чтобы довести его концентрацию до 0.0155 М этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидата. Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (17.5 мл 0.0155 М этанольного раствора, 0.27 ммоль) 3 дня перемешивали с морфолином (1.0 мл, 11.4 ммоль). Этанол упарили и остаток очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 30 мг А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4(имино(морфолино)метил)бензамида. М8 (01) 421 (М)+.
Пример 319. А(4-Хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(имино(пиперидин-1-ил)метил)бензамид
Этил 4-(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенилкарбамоил)бензимидат (17.5 мл 0.0155 М раствора, 0.27 ммоль) 3 дня перемешивали с пиперидином (1.0 мл, 10.0 ммоль). Этанол упарили и остаток очистили НРЬС в обращенной фазе с получением 26 мг А(4-хлоро-3-(пиридин-2-ил)фенил)-4-(имино(пиперидин1-ил)метил)бензамида. М8 (01) 419 (М)+.
Пример 320. Эксперименты по ингибированию сигнального пути йеФдейод.
Мышиная репортерная клеточная линия - клетки - 10Т1/2-СйЬис [812] (производные от линии С3Н10Т1/2 АТСС#СС1-226; фибробласты мышиных эмбрионов); среда для роста: ОйЬессо'к тоФШеФ Еад1ек' МеФшт (ЭМЕМ) с 10% фетальной бычьей сыворотки (Ее1а1 Вотюе 8егит (ЕВ8)), 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ НЕРЕ8.
Человеческая репортерная клеточная линия - клетки - НЕРМ-СНЬис [МХ24] (производные от линии НЕРМ, Нитап ЕтЬгуошс Ра1а!а1 Мекепсйуте АТСС#СК1-1486, клетки эмбриональной палатальной мехенхимы); среда для роста: М1штит ЕккепШй МеФшт (МЕМ; совместно с солями Эрла (Еаг1е'к ка11к)) с 10-20% фетальной бычьей сыворотки (Ее1а1 Вотюе 8егит (ЕВ8)), 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ НЕРЕ8 рН 7.2.
Белок 8ошс йеФдейод - рекомбинантный октилированный по Аконцу конъюгат 8Нй.
Планшеты для микротитрования (МюгоЙег Р1а1ек (МТРк))- для люциферазного анализа клетки высевают в 96-луночные планшеты МТР (Уййе, Е1а1-Ьойот, С1еаг-У1ете).
Среда для люциферазного анализа - ЭМЕМ с 0.5% ЕВ8, 10 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина и 10 мМ НЕРЕ8 рН 7.2.
Смесь РВ8/Са/Мд М1х - фосфатный буфер с 0.5 мМ СаС12 и 1 мМ МдС12.
Процедура анализа.
Клетки 812 и М224 были генетически модифицированы так, чтобы они содержали люциферазный репортерный ген, управляемый отвечающим на НеФдейод промотером Сй. Эти клетки высадили в куль
- 124 017262 туральные планшеты для тканей в среде для роста при 37°С и 5% СО2. Каждые три-четыре для клетки проходили суб-конфлюенцию (от 1:20 до 1:40 для к12; от 1:3 до 1:10 для М224). Клетки были собраны и разбавлены средой для роста так, чтобы их можно было высадить в планшеты для микротитрования в концентрации 10,000-20,000 клеток (к12) или 20,000-30,000 клеток (М224), на 100 мкл, на лунку. После этой процедуры клетки инкубировали там еще приблизительно 24-48 ч при 37° и 5% СО2.
Через приблизительно 24-48 ч инкубации среду роста в планшетах для микротитрования заменили на среду для люциферазного анализа (100 мкл на ячейку), содержащую или не содержащую октилконъюгат белка Зошс НейдеНод (в концентрации 0.1-0.3 мкг/мл (З12) или 0.5-1.0 мкг/мл (М224)) и исследуемые соединения. После этого клетки инкубировали еще 24 ч.
Планшеты для микротитрования были исследованы с помощью набора для люциферазного репортерного генного анализа (1исйегаке геройег депе аккау кй (ЬисЬйе(1т))), причем в предлагаемую изготовителем процедуру было внесено изменение, согласно которому среда удалялась, а субстрат замещался 1:1 РВЗ/Са/Мд лизирующим буфером, а не прямым лизирующим буфером. Кратко, буфер РВЗ/Са/Мд смешивали с лизирующим буфером в отношении 1:1 и в каждый сосуд для субстрата (из набора на 1000 анализов) добавляли по 10 мл этой смеси. После этого из планшет для микротитрования удаляли среду для анализа и в каждую лунку добавляли по 100 мкл этой субстратной смеси. Планшеты затем инкубировали 20-30 мин при комнатной температуре и измеряли относительные световые единицы (Яе1айуе Ь1дЫ и п11к (ЯЬиЗ)), соответствующие относительному уровню экспрессии люциферазного репортерного гена. Измерения проводили на ридере Τοрсοиηΐ геайег (Раскагй) или Апа1ук1 геайег (Мо1еси1аг Иеукек). Изученные соединения настоящего изобретения продемонстрировали пониженный уровень экспрессии О11 репортерных клеточных линий, что говорит об ингибировании сигнального пути НейдеНод.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком НейдеНод, охватываемые общей структурной формулой где Я1 выбран из группы, содержащей алкил, карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых может содержать заместители, выбранные из группы, включающей гидроксил, галоген, амино, карбоксил, амидино, гуанидино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные амино, амидино, алкил, ацил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл и гетероцикл также могут содержать заместители из числа галогенов, галоалкилов, гидроксила, карбоксилов, карбонилов или амино, алкил, алкокси, ацил, сульфонил, сульфинил, фосфинат, карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, карбоксилом, карбонилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, сульфинилом, ацилом, карбоциклом или гетероциклом;
    Я3 представляет собой галоген, гидроксил, карбоксил, алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, сульфинил, сульфонил, карбоцикл или гетероцикл, где каждый алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, сульфинил, сульфонил, карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители из числа гидроксильной группы, галогенов, амино, нитро, алкильной, ацильной, сульфонильной или алкоксигруппы;
    т находится в интервале от 0 до 3;
    а также соли и сольваты указанных соединений.
  2. 2. Соединения по п.1, где Я3 представляет собой Ме или Е.
  3. 3. Соединения по п.1, где Я3 представляет собой Ме, а т=1 или 2.
  4. 4. Соединения по п.1, где Я3 представляет собой Е, а т=1 или 2.
  5. 5. Соединения по п.1, где т=0.
  6. 6. Соединения по п.1, где Я1 выбран из группы, содержащей структуры, соответствующие формулам 11а-11о
    - 125 017262 где представляет собой О, 8 или N^7, где К7 представляет собой Н, алкил, ацил, карбоцикл или гетероцикл, где названные алкил, карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители из числа следующих групп: 1-3 амино, галоген, гидроксил и галоалкил;
    К6 в каждом случае независимо выбран из группы, содержащей гидроксил, галоген, амино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные амино, алкил, карбонил, ацил, сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители, выбранные из числа следующих: амино, галоген, гидроксил, карбонил, или карбоцикл, или гетероцикл, которые также могут содержать заместители из числа гидроксильной группы, аминогруппы, галогенов, галоалкилов, алкилов, алкокси или ацильной групп;
    о=0-3.
  7. 7. Соединения по п.6, где Κι представляет собой группу формулы 11а.
  8. 8. Соединения по п.7, где К6 представляет собой алкокси, а о=1 или 2.
  9. 9. Соединения по п.7, где Κι выбран из группы, содержащей структуры, которые соответствуют формулам Па’-Па28
    - 126 017262
  10. 10. Соединения по п.7, где К3 - это Ме или Р.
  11. 11. Соединения по п.6, где Κι представляет собой группу формулы 11Ь.
  12. 12. Соединения по п.11, где К6 представляет собой алкил или галоалкил.
  13. 13. Соединения по п.11, где Κι представляет собой группу формулы ПЬ1
  14. 14. Соединения по п.11, где К3 соответствует Н, Ме или Р.
  15. 15. Соединения по п.11, где К3 соответствует Н.
  16. 16. Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком кейдекод, охватываемые общей структурной формулой 1Ь
    1Ь где X - N^£(0);
    К1 выбран из группы, содержащей алкил, карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых может содержать заместители, выбранные из группы, включающей гидроксил, галоген, амино, карбоксил, амидино, гуанидино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные амино, амидино, алкил, ацил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил,
    - 127 017262 сульфонамид, карбоцикл и гетероцикл также могут содержать заместители из числа галогенов, галоалкилов, гидроксила, карбоксилов, карбонилов или амино, алкил, алкокси, ацил, сульфонил, сульфинил, фосфинат, карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, карбоксилом, карбонилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, сульфинилом, ацилом, карбоциклом или гетероциклом;
    Из представляет собой Н или метил;
    представляет собой Н или алкил;
    т находится в интервале от 0 до 3;
    И8 представляет собой галоген, а также соли и сольваты указанных соединений.
  17. 17. Соединения по п.16, где И4 соответствует Н.
  18. 18. Соединение по п.1, соответствующее формуле
  19. 19. Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком 1е6дейод, охватываемые общей структурной формулой 1Ь' где X - ИИ4С(О);
    И3 - это галоген, гидроксил, карбоксил, алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, сульфинил, сульфонил, карбоцикл или гетероцикл, где каждый заместитель алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, сульфинил, сульфонил, карбоцикл и гетероцикл может также содержать заместители, выбранные из числа следующих: гидроксил, галоген, амино, нитро, алкил, ацил, сульфонил или алкокси;
    И4 представляет собой Н или алкил;
    т находится в интервале от 0 до 3 и где цикл В представляет собой карбоцикл или гетероцикл;
    И6 в каждом случае независимо представляет собой гидроксил, галоген, аминогруппу, карбоксил, амидиногруппу, гуанидиногруппу, карбонил, нитрогруппу, цианогруппу, ацил, алкил, галоалкил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные аминогруппа, амидиногруппа, алкил, ацил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут также содержать заместители из числа следующих: галоген, галоалкил, гидроксил, карбонил, или карбоцикл, или гетероцикл, который также может быть замещен гидроксильной группой, аминогруппой, карбоксилом, карбонилом, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкоксигруппой, алкилтио, сульфонилом, сульфинилом, ацилкарбоциклом или гетероциклом;
    о=0-3;
    И8 представляет собой галоген, а также соли и сольваты указанных соединений.
  20. 20. Композиция, содержащая соединения по любому из пп.1, 16 и 19 и фармацевтически приемлемый носитель.
  21. 21. Способ лечения рака у млекопитающих, включающий введение названному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
  22. 22. Способ по п.21, где названный рак - это карцинома базальных клеток, медуллабластома, аденокарценома поджелудочной железы, мелкоклеточная карцинома легких, карцинома молочной железы, рабдомиосаркома, рак пищевода, рак желудка, рак желчевыводящих протоков.
  23. 23. Способ ингибирования ангиогенеза у млекопитающих, включающий введение названному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
  24. 24. Способ ингибирования сигнального пути 11е6де1юд в клетках, включающий приведение названных клеток в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19.
  25. 25. Способ получения соединений пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком 1е6дейод,
    - 128 017262 охватываемых общей структурной формулой !Ь где цикл В представляет собой карбоцикл или гетероцикл;
    В3 - это галоген, гидроксил, карбоксил, алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоцикл или гетероцикл, где каждый заместитель алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоцикл и гетероцикл может также содержать заместители, выбранные из числа следующих: гидроксил, галоген, амино, нитро, алкил, ацил, алкилсульфонил или алкокси;
    В6 в каждом случае независимо представляет собой гидроксил, галоген, аминогруппу, карбонил, нитрогруппу, цианогруппу, ацил, алкил, сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные аминогруппа, алкил, карбонил, ацил, сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут также содержать заместители из числа следующих: амино, галоген, гидроксил, карбонил, или карбоцикл, или гетероцикл, который также может быть замещен гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкоксигруппой или ацилом;
    о=0-3;
    т=0-3, в котором сначала производят реакцию соединений формулы (а) где О представляет собой С1, Вг или I, с соединениями формулы (Ь) где Ь представляет собой Вг, I или ОТЕ с получением соединений формулы (с) после чего восстанавливают названные соединения формулы (с) в соединения формулы (ф) и проводят реакцию указанного соединения формулы (ф) с соединением формулы (е)
    - 129 017262 где 0' представляет собой галоген, ОН, ОВ, где В представляет собой активирующую группу, с получением указанного соединения формулы 1Ь.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200700538A 2004-09-02 2005-09-02 Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе EA017262B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60736704P 2004-09-02 2004-09-02
PCT/US2005/031284 WO2006028958A2 (en) 2004-09-02 2005-09-02 Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700538A1 EA200700538A1 (ru) 2007-10-26
EA017262B1 true EA017262B1 (ru) 2012-11-30

Family

ID=35517336

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700538A EA017262B1 (ru) 2004-09-02 2005-09-02 Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
EA201100604A EA201100604A1 (ru) 2004-09-02 2005-09-02 Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
EA201890903A EA201890903A9 (ru) 2004-09-02 2005-09-02 Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100604A EA201100604A1 (ru) 2004-09-02 2005-09-02 Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
EA201890903A EA201890903A9 (ru) 2004-09-02 2005-09-02 Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе

Country Status (26)

Country Link
US (8) US7888364B2 (ru)
EP (1) EP1789390B1 (ru)
JP (3) JP5143558B2 (ru)
KR (13) KR101225018B1 (ru)
CN (2) CN101072755A (ru)
AT (1) ATE532768T1 (ru)
AU (3) AU2005282722C1 (ru)
BE (1) BE2013C071I2 (ru)
BR (1) BRPI0514841B1 (ru)
CA (1) CA2579002C (ru)
CY (2) CY1112630T1 (ru)
DK (1) DK1789390T3 (ru)
EA (3) EA017262B1 (ru)
ES (1) ES2377430T3 (ru)
HU (1) HUS1300068I1 (ru)
IL (2) IL181673A (ru)
LU (1) LU92278I2 (ru)
MX (1) MX2007002584A (ru)
NO (1) NO339260B1 (ru)
NZ (1) NZ589385A (ru)
PL (1) PL1789390T3 (ru)
PT (1) PT1789390E (ru)
SI (1) SI1789390T1 (ru)
UA (1) UA96565C2 (ru)
WO (1) WO2006028958A2 (ru)
ZA (1) ZA200702537B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695815C2 (ru) * 2014-03-24 2019-07-29 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002239873B2 (en) * 2001-01-13 2006-11-16 Auburn University Compounds, methods and compositions useful for the treatment of bovine viral diarrhea virus (BVDV) infection and hepatitis C virus (HCV) infection
EA017262B1 (ru) 2004-09-02 2012-11-30 Дженентек, Инк. Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
MX2007003381A (es) 2004-09-22 2007-04-27 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-acilaminotiazol.
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
DE602006010546D1 (de) * 2005-06-16 2009-12-31 Pfizer N-(pyridin-2-yl)sulfonamidderivate
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
AU2007244643B2 (en) 2006-04-28 2013-05-02 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods of evaluating peptide mixtures
UA93548C2 (ru) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
GEP20135925B (en) * 2007-03-14 2013-10-10 Exelixis Patent Co Llc Inhibitors of hedgehog pathway
UA100684C2 (ru) * 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Производные бензила и пиридинила как модуляторы сигнального пути hedgehog
PA8775701A1 (es) 2007-04-06 2009-04-23 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
CA2683431C (en) 2007-04-06 2015-06-09 Neurocrine Biosciences Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
PE20090806A1 (es) 2007-04-18 2009-06-27 Merck & Co Inc Derivados de triazol que son antagonistas de smo
MX2009013273A (es) * 2007-06-07 2010-01-25 Irm Llc Derivados de bifenil-carboxamida como moduladores de la senda de hedgehog.
EP2187967B1 (en) 2007-08-16 2013-04-24 Irm Llc Methods and compositions for treating cancers
TW200918521A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
UY31322A1 (es) * 2007-09-05 2009-04-30 Amidas heterocíclicas y sus métodos de uso-975
DE102007042754A1 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
ES2392157T3 (es) 2007-09-07 2012-12-05 Amgen Inc. Piridazinas anilladas para el tratamiento de tumores dirigidos por señalización Hedgehog inapropiada
US8420642B2 (en) 2007-10-09 2013-04-16 Merck Patent Gmbh Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
GB0725214D0 (en) * 2007-12-24 2008-02-06 Karobio Ab Pharmaceutical compounds
WO2009086451A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN102066353B (zh) 2008-04-29 2013-12-11 伊莱利利公司 二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂
WO2009154739A2 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Duke University Smoothened receptor modulators
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
KR101354763B1 (ko) 2008-08-25 2014-01-22 아이알엠 엘엘씨 헷지호그 경로 조절제
EP2617414A3 (en) * 2008-10-01 2013-11-06 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
SI2364185T1 (sl) * 2008-11-03 2013-07-31 Eli Lilly And Company Disubstituirani ftalazini kot antagonisti signalne poti hedgehog
CA2743264C (en) 2008-11-17 2014-02-18 Julia Marie Clay Tetrasubstituted pyridazines hedgehog pathway antagonists
US8507490B2 (en) 2008-11-17 2013-08-13 Eli Lilly And Company Tetrasubstituted pyridazine hedgehog pathway antagonists
EA020496B1 (ru) 2008-11-21 2014-11-28 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение
EP2942346B1 (en) 2009-02-17 2020-05-06 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as cxcr2 modulators
EP2233566A1 (en) 2009-03-17 2010-09-29 Vrije Universiteit Brussel Generation of pancreatic progenitor cells
FR2943669B1 (fr) * 2009-03-24 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide,leur preparation et leur application en therapeutique
ES2557453T3 (es) 2009-06-09 2016-01-26 Nantbioscience, Inc. Derivados de isoquinolina, quinolina y quinazolina como inhibidores de la señalización de Hedgehog
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
FR2948367A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-28 Centre Nat Rech Scient Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
WO2011014888A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Selexagen Therapeutics Novel hedgehog inhibitors
ES2567134T3 (es) 2009-08-05 2016-04-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transaminación enzimática de análogos de ciclopamina
MX2012007929A (es) 2010-01-07 2012-11-21 Selexagen Therapeutics Inc Inhibidores erizo.
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
JP5855095B2 (ja) 2010-06-07 2016-02-09 ノボメディックス, エルエルシーNovomedix, Llc フラニル化合物およびその使用
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
AU2011293612B2 (en) 2010-08-23 2015-11-26 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
FR2965263A1 (fr) * 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FR2967498B1 (fr) 2010-11-16 2015-01-02 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche
EP2468726B1 (en) 2010-12-06 2013-08-28 Siena Biotech S.p.A. Compound for the treatment of tumours and tumour metastases
TWI574687B (zh) * 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
TWI659956B (zh) 2011-01-10 2019-05-21 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2731940B1 (en) 2011-07-13 2015-08-19 Novartis AG 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2731942B1 (en) 2011-07-13 2015-09-23 Novartis AG Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FR2980477B1 (fr) 2011-09-23 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CN104302768A (zh) 2012-01-09 2015-01-21 诺华股份有限公司 治疗β-联蛋白相关疾病的有机组合物
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102731373B (zh) * 2012-07-19 2013-11-27 南京药石药物研发有限公司 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
CN103570625A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
EP2895474B1 (en) * 2012-09-17 2019-12-11 Duke University Smoothened receptor modulators and methods of use thereof
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
BR112015010186A2 (pt) * 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc sulfonamida cíclica contendo derivados como inibidores da via de sinalização de hedgehog
AU2013352256A1 (en) 2012-11-29 2015-06-18 Strasspharma, Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
CN103910671B (zh) * 2013-01-08 2016-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103910672B (zh) * 2013-01-08 2016-10-05 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法
CN103040824B (zh) * 2013-01-17 2015-05-27 四川大学 信号通路抑制剂及其制备方法和用途
GEP201706638B (en) 2013-02-19 2017-03-10 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014147504A2 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of 2-chloro-n-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
CN103254124A (zh) * 2013-04-23 2013-08-21 镇江圣安医药有限公司 N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用
RU2705204C2 (ru) 2013-05-30 2019-11-06 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ piз-киназы
WO2014195977A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of vismodegib
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
CN105793255B (zh) 2013-10-04 2018-11-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2015169269A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Zentiva, K.S. Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020324A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Basf Se Multi-component crystals of vismodegib and selected co-crystal formers or solvents
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
CN104496889A (zh) * 2014-11-20 2015-04-08 成都平和安康医药科技有限公司 一种工业化合成维莫地尼的方法
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
US9765050B2 (en) * 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
JP6695353B2 (ja) 2015-03-25 2020-05-20 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体
MX2017015681A (es) 2015-06-04 2018-09-11 Pellepharm Inc Formulaciones topicas para suministrar compuestos inhibidores de hedgehog y uso de los mismos.
EP3303289A4 (en) 2015-06-05 2018-11-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
US10308660B2 (en) 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
US10975080B2 (en) 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN107922388B (zh) 2015-06-19 2020-12-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
CN104926714B (zh) * 2015-07-02 2017-07-28 天津大学 2‑氯‑n‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法
CN108290859B (zh) * 2015-09-21 2020-11-10 广东众生药业股份有限公司 喹啉衍生物的盐型、晶型及其制备方法和中间体
CN105524056A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中山大学肿瘤防治中心 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用
US20170231968A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Method for relief of and treatment of pruritus
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
SI3452465T1 (sl) 2016-05-04 2021-04-30 Genoscience Pharma Substituirani derivati 2,4-diamino-kinolina za uporabo v zdravljenju proliferativnih bolezni
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3468972B1 (en) 2016-06-14 2020-05-20 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
UA125650C2 (uk) 2016-09-09 2022-05-11 Інсайт Корпорейшн Регулятори нрk1 на основі похідних піразолопіридину та їх застосування для лікування раку
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN110099900B (zh) * 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
WO2018133114A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Shenzhen University Novel natrural algicide with low toxicity to non-target organisms
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN106892863B (zh) * 2017-03-09 2019-06-11 山东大学 维莫德吉及其中间体的制备方法
GB2560903A (en) * 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
CN107200708B (zh) * 2017-05-27 2020-03-20 新发药业有限公司 一种维莫德吉的制备方法
CN107556289A (zh) * 2017-06-22 2018-01-09 天津国际生物医药联合研究院 一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用
GB201713784D0 (en) * 2017-08-29 2017-10-11 E-Therapeutics Plc Modulators of hedgehog (Hh) Signalling pathway
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
CN111201223B (zh) 2017-09-11 2024-07-09 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
WO2019152711A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Diciphera Pharmaceuticals Llc. Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
AU2019216351B2 (en) 2018-01-31 2024-07-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
CR20200421A (es) 2018-02-20 2021-01-26 Incyte Corp Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores hpki para tratar el càncer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN112996795B (zh) 2018-09-18 2024-11-12 尼坎治疗公司 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的稠合的三环衍生物
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
JP2022502495A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、組成物、それらの作製方法、およびそれらの使用
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
WO2020072540A1 (en) * 2018-10-03 2020-04-09 Nantbio, Inc. A dual inhibitor of wnt/beta-catenin & sonic hedgehog signal transduction pathways
EP3643713A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-29 iOmx Therapeutics AG Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof
US11739078B2 (en) 2019-02-22 2023-08-29 Insilico Medicine Ip Limited Methods of inhibiting kinases
US20220040207A1 (en) * 2019-04-02 2022-02-10 The University Of Chicago Remodilins to prevent or treat cancer metastasis, glaucoma, and hypoxia
PH12022550271A1 (en) 2019-08-06 2023-06-26 Incyte Corp Solid forms of an hpk1 inhibitor
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
CA3150701A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
EP4501931A2 (en) 2019-12-30 2025-02-05 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea
BR112022013109A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-06 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulações de inibidor de quinase amorfo e métodos de uso das mesmas
IL296139A (en) 2020-03-03 2022-11-01 Pic Therapeutics Inc Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
KR20230031285A (ko) 2020-06-26 2023-03-07 라퀄리아 파마 인코포레이티드 레티노이드와 암 치료제의 병용 요법이 효과적인 암 환자를 선별하는 방법 및 레티노이드와 암 치료제의 병용 의약
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022081661A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Endeavor Biomedicines, Inc. Methods of treating fibrosis
EP4267575A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
WO2022211811A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Genentech, Inc. Vismodegib in combination with a replication-deficient type 5 adenovirus for expression of interferon gamma for the treatment of skin cancer
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
GB202201283D0 (en) * 2022-02-01 2022-03-16 Omass Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
TW202346298A (zh) * 2022-03-02 2023-12-01 美商戴納立製藥公司 化合物、組成物及方法
KR20240167846A (ko) 2022-03-28 2024-11-28 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 2 억제제로서의 설폰아미도 유도체
WO2023194300A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Synthon B.V. Solid forms of vismodegib
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670441A (en) * 1984-07-06 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Thiobarbituric acid derivatives and their use as anthelminthics
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5990133A (en) * 1995-02-02 1999-11-23 Smithkline Beecham P.L.C. Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
US20020198236A1 (en) * 2000-03-30 2002-12-26 Baxter Anthony David Small organic molecule regulators of cell proliferation
WO2003032970A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Glaxo Group Limited 5'-carbamoyl-2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as p38 kinase inhibitors
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2003068747A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
WO2004058176A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0813741B2 (ja) * 1987-08-10 1996-02-14 協和醗酵工業株式会社 抗痴呆剤
JPH02196721A (ja) * 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 抗癌剤
DE4323916A1 (de) * 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US5631206A (en) * 1993-10-06 1997-05-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal heteroaryl substituted anilides
DE19500758A1 (de) 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US6545005B1 (en) * 1999-09-16 2003-04-08 Curtis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
FR2801305B1 (fr) 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US7115653B2 (en) * 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
EP1326827A2 (en) * 2000-10-17 2003-07-16 E. I. du Pont de Nemours and Company Insecticidal 1,8-naphthalenedicarboxamides
JP4083422B2 (ja) * 2000-12-22 2008-04-30 石原産業株式会社 アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
CA2432713C (en) * 2000-12-22 2009-10-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
EP1394147A4 (en) 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
US20040235959A1 (en) * 2001-09-21 2004-11-25 Lahm George Philip Insecticidal diamides
GB0124932D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003051876A1 (fr) 2001-12-14 2003-06-26 Japan Tobacco Inc. Derives de pyrazolopyridine et son utilisation medicinale
WO2003059258A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
WO2003068773A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
WO2005085227A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
CA2564355C (en) * 2004-05-07 2012-07-03 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
EA017262B1 (ru) * 2004-09-02 2012-11-30 Дженентек, Инк. Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670441A (en) * 1984-07-06 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Thiobarbituric acid derivatives and their use as anthelminthics
US5990133A (en) * 1995-02-02 1999-11-23 Smithkline Beecham P.L.C. Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US20020198236A1 (en) * 2000-03-30 2002-12-26 Baxter Anthony David Small organic molecule regulators of cell proliferation
WO2003032970A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Glaxo Group Limited 5'-carbamoyl-2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as p38 kinase inhibitors
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2003068747A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
WO2004058176A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G. LECLERC ET AL.: Cardiotonic Agents. 2. Syhthesis and Structure Activity Relationships in a New Class of 6-, 7-, and 8-Pyridyl-2(1H)quinolone Derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 29, 1986, pages 2433-2438, XP002362824, page 2434, Scheme IV, compounds 20a and 21a, Scheme V, compound 32a *
I.M. HEILBRON ET AL.: "Arylpyridines. Part IV. 3- and 4-Pyridyldiphenyls", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, vol. 1940, 1940, pages 1279-1284, XP001027791, page 1281, line 16-line 25 *
R.A. ABRAMOVITCH ET AL.: "Benzisoxazolo'2,3-a!pyridinium Tetrafluoroborates. Possible Generation of an Aryloxenium Ion", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 1978, 1978, pages 149-150, XP002362826, page 149, column 2, compounds 7 and 8 *
S.M. BROMIDGE ET AL.: "Biarylcarbamoylindolines are Novel and Selective 5HT2x Receptor Inverse Agonists. Identification of 5-Methyl-1-"2-'(2-methyl-3-pyridyl)oxy!-5-pyridyl!carbamoyl!-6-trifluoromethylindol ine (SB243213) as a Potential Antidepressant/Anxiolytic Agent", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, 2000, pages 1123-1134, XP002362825, page 1126, tab. 2, compound 16 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695815C2 (ru) * 2014-03-24 2019-07-29 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo
RU2695815C9 (ru) * 2014-03-24 2019-10-28 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112630T1 (el) 2015-12-09
PL1789390T3 (pl) 2012-04-30
HUS1300068I1 (hu) 2019-03-28
NZ589385A (en) 2011-03-31
US20160152569A1 (en) 2016-06-02
US20060063779A1 (en) 2006-03-23
BRPI0514841B1 (pt) 2021-10-26
EA201890903A1 (ru) 2019-02-28
US20210070707A1 (en) 2021-03-11
WO2006028958A2 (en) 2006-03-16
KR20210090744A (ko) 2021-07-20
US20110092461A1 (en) 2011-04-21
PT1789390E (pt) 2012-02-08
KR20120139846A (ko) 2012-12-27
ES2377430T3 (es) 2012-03-27
US7888364B2 (en) 2011-02-15
US9790183B2 (en) 2017-10-17
CA2579002A1 (en) 2006-03-16
EA200700538A1 (ru) 2007-10-26
KR20160058972A (ko) 2016-05-25
KR20070085243A (ko) 2007-08-27
AU2005282722A1 (en) 2006-03-16
JP5143558B2 (ja) 2013-02-13
ZA200702537B (en) 2008-08-27
CA2579002C (en) 2012-11-27
AU2011201229A1 (en) 2011-04-14
EA201890903A9 (ru) 2021-11-10
AU2023237067A1 (en) 2023-10-12
US20150105550A1 (en) 2015-04-16
KR20130083488A (ko) 2013-07-22
IL214451A0 (en) 2011-09-27
CN102964294A (zh) 2013-03-13
US9321761B2 (en) 2016-04-26
US9278961B2 (en) 2016-03-08
EA201100604A1 (ru) 2014-06-30
JP2008511675A (ja) 2008-04-17
KR20150002863A (ko) 2015-01-07
JP2012184255A (ja) 2012-09-27
CY2013042I1 (el) 2015-12-09
EP1789390B1 (en) 2011-11-09
MX2007002584A (es) 2007-09-07
BRPI0514841A (pt) 2008-06-24
KR20200118909A (ko) 2020-10-16
US20200010420A1 (en) 2020-01-09
LU92278I9 (ru) 2019-03-06
US20180029984A1 (en) 2018-02-01
NO339260B1 (no) 2016-11-21
KR20150090263A (ko) 2015-08-05
US20240116872A1 (en) 2024-04-11
IL181673A (en) 2013-12-31
ATE532768T1 (de) 2011-11-15
DK1789390T3 (da) 2012-02-27
LU92278I2 (fr) 2013-11-11
KR20200019263A (ko) 2020-02-21
KR101366414B1 (ko) 2014-03-18
AU2005282722B2 (en) 2011-03-03
BE2013C071I2 (ru) 2024-10-09
SI1789390T1 (sl) 2012-05-31
UA96565C2 (ru) 2011-11-25
KR20190072678A (ko) 2019-06-25
KR20180122750A (ko) 2018-11-13
KR20170001725A (ko) 2017-01-04
WO2006028958A3 (en) 2006-04-13
IL181673A0 (en) 2007-07-04
AU2005282722C1 (en) 2011-08-18
JP2014148537A (ja) 2014-08-21
KR101225018B1 (ko) 2013-01-23
KR20140048343A (ko) 2014-04-23
EP1789390A2 (en) 2007-05-30
NO20071719L (no) 2007-05-31
CY2013042I2 (el) 2015-12-09
CN101072755A (zh) 2007-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017262B1 (ru) Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
JP5647105B2 (ja) ヘッジホッグシグナル化のピリジルインヒビター
AU2019226273A1 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
AU2013204088A1 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM