[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA000790B1 - Соединение для офтальмологической хирургии и способ ее осуществления - Google Patents

Соединение для офтальмологической хирургии и способ ее осуществления Download PDF

Info

Publication number
EA000790B1
EA000790B1 EA199700286A EA199700286A EA000790B1 EA 000790 B1 EA000790 B1 EA 000790B1 EA 199700286 A EA199700286 A EA 199700286A EA 199700286 A EA199700286 A EA 199700286A EA 000790 B1 EA000790 B1 EA 000790B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
agent
viscoelastic polymer
composition
agents
drug
Prior art date
Application number
EA199700286A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700286A1 (ru
Inventor
Мэйлс А. Гэлин
Джозеф К. Сэламон
Стэнли К. Израэл
Original Assignee
Мэйлс А. Гэлин
Джозеф К. Сэламон
Стэнли К. Израэл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мэйлс А. Гэлин, Джозеф К. Сэламон, Стэнли К. Израэл filed Critical Мэйлс А. Гэлин
Publication of EA199700286A1 publication Critical patent/EA199700286A1/ru
Publication of EA000790B1 publication Critical patent/EA000790B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, содержащим вязкоупругий полимер и миотический или мидриатический агент, которые поддерживают структурную целостность передней камеры глаза в течение офтальмологической хирургии, тем самым защищая ткани, образующие и облицовывающие передний сегмент, от потенциальной опасности и, в принципе, обеспечивая постоянную подачу миотического или мидриатического агента. Настоящее изобретение также предлагает соединения, в которых постоянное выделение миотического или мидриатического агента опосредовано микрокапсулами или мицеллами сополимера.
Предыстория изобретения
Поддержка целостности анатомических компонентов глаза облегчает тонкие манипуляции, производимые внутри малых областей в офтальмологической хирургии,
Один из компонентов, который можно контролировать, это передняя камера глаза. Как показано на фиг.1, передняя камера расположена между роговицей и радужной оболочкой глаза. Сразу же за радужной оболочкой следует хрусталик глаза, который размещается между передней камерой и более обширной стекловидной камерой, заполненной стекловидным телом. Поддержание структурной целостности передней камеры минимизирует риск того, что эндотелий или/и радужная оболочка будут повреждены во время проведения операции. Введение вязкоупругих материалов, таких как гиалуронат натрия, сульфат хондроитина, гидроксилпропил-метилцеллюлоза и метилцеллюлоза, в переднюю камеру не позволяет камере сплющиваться (коллапс) при хирургии.
Другой компонент, который можно контролировать, это размер зрачка. В ходе хирургии по снятию катаракты желательно, чтобы зрачок был расширен с тем, чтобы доступ к хрусталику был упрощен и было облегчено введение имплантата задней камеры. В этом отношении использовались самые разные мидриатические лекарства, такие, как атропин (холинергический блокатор), фенилэфрин (адренергический стимулятор) и ингибиторы простагландина, и до сих пор преимущественно вводятся наружным наложением.
Наоборот, в рефракционных имплантатах и вторичных имплантатах афакия желателен меньший (миотический) зрачок, чтобы уменьшить травму радужной оболочки, избежать переднего синехиаза, предотвратить образование складок в радужной оболочке и облегчить соответствующее позиционирование имплантата. Применяемые наружно пилокарпин и карбахол (холинергические стимуляторы) и физостигмин, бромид демекария, иодид эхотиофата и изофлюрофат (ингибиторы холинестеразы) использовались для этой цели.
Однако во время проведения хирургии и в открытом глазе эффективность локальной лекарственной терапии снижается. Разбавление и отцеживание мешают применению постоянной лекарственной терапии в высоких дозах. Даже непосредственное введение миотических агентов, таких как ацетилхолин-хлорид или карбахол не обеспечивает долгосрочного эффекта и нередко требует частых повторных введений в глаз.
Предыдущие попытки достигнуть долгосрочного поддержания эффективных уровней лекарств предполагали технологию непрерывного отпуска лекарств с использованием систематического или трансдермального приема или с размещением биоэрозионного устройства подачи лекарств вне глаза. Такие способы использовались прежде всего для контроля внутриглазного давления у пациентов с глаукомой. Однако до этого изобретения не было изобретено способа, который сочетал бы постоянную подачу мидриатических или миотических лекарств с поддержанием структурной целостности передней камеры.
Краткое изложение изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для поддержания структурной целостности передней камеры глаза и для обеспечения длительного выделения миотического или мидриатического агента. В разных примерах выполнения этого изобретения соединения включают в себя вязкоупругий полимер, где длительное выделение миотического или мидриатического агента опосредовано ионными взаимодействиями. В других примерах выполнения изобретения длительное выделение миотического или мидриатического агента опосредовано микрокапсулами или мицеллами сополимера. В конкретных примерах выполнения соединения можно применять для обеспечения и быстрого выделения миотического или мидриатического агента и более медленного длительного выделения.
Описание чертежей
На фиг. 1 - представлена иллюстрация Клементе, 1978г., в Anatomy, Lea and Fibiger, Филадельфия, фиг.501;
на фиг. 2. - проиллюстрирован эффект разбавления миотического или мидриатического агента в передней камере глаза, вызываемый обычной скоростью текучести (оборота) внутриглазной жидкости в присутствии или в отсутствии вязкоупругого комплекса полимерлекарство. Кривая А представляет несвязанное лекарство = 0,0500 моль/л в физиологическом (солевом) растворе; кривая В представляет несвязанное лекарство = 0,025 моль/л плюс вязкоупругий комплекс полимер-лекарство = 0,0500 эквивалент/л в физиологическом растворе; и кривая С представляет вязкоупругий комплекс полимер-лекарство =0,100 эквивалент/л в физиологическом растворе.
Подробное описание изобретения
Для ясности представления, но не посредством ограничения, подробное описание изобретения подразделяется на следующие разделы:
(1) вязкоупругие полимеры;
(2) миотические агенты;
(3) мидриатические агенты;
(4) соединения согласно изобретению и (5) способы использования соединений согласно изобретению.
Вязкоупругие полимеры
Настоящее изобретение предусматривает соединения, содержащие вязкоупругие полимеры, включая, не ограничиваясь этим, анионные вязкоупругие полимеры - гиалуроновую кислоту (гиалуронат), сульфат хондроитина, сульфат дерматана, карбоксиметилцеллюлозу, сульфат гепарина, сульфат кератана, карбоксиметилгидроксипропил-целлюлозу, карбоксиметилгидроксиэтил-целлюлозу, сульфат целлюлозы, фосфат целлюлозы, карбоксиметилгуар, карбоксиметилгидроксипропилгуар, карбоксиметилгидроксиэтилгуар, смолу ксантана, каррагеенан, анионные полисахариды, анионные белки и полипептиды, анионный полиакриламид, анионный поли-Ы-винилпирроллидон, анионный полидиметил акриламида, полимеры и сополимеры 2акриламидо-2-метил-пропансульфоновой кислоты, акриловую кислоту и метакриловую кислоту. Вышеуказанные соединения в своих неионизированных формах могут функционировать как кислотные полимеры; в своих ионизированных формах эти соединения могут функционировать как полимерные анионы.
Молекулярный вес вязкоупругих полимеров этого изобретения колеблется от 50.000 до 8.000.000 дальтонов в зависимости от выбранного полимера. Например, средний молекулярный вес от 1.000.000 до 5.000.000 дальтонов обычно используется для гиалуроната натрия, тогда как средний молекулярный вес более 80.000 дальтонов обычно используется для гидроксипропилметил-целлюлозы. Концентрация вязкоупругого полимера может меняться от 1 мг/мл до 60 мг/мл и предпочтительно от 5 мг/мл до 30 мг/мл. Вязкость вязкоупругого полимера может меняться от 1 000 сантистоксов до 60.000 сантистоксов и предпочтительно от 2,500 до 5,500 сантистоксов для гидроксипропилметилцеллюлозы и от 20,000 до 40,000 сантистоксов для гиалуроната натрия. Такие значения вязкости не только позволяют вводить полимер в глаз путем инъекции или выдавливания, но они также достаточны, чтобы оставаться внутри передней камеры (т.е. они легко не сойдут), поддерживать ее структурную целостность и позволять легкое удаление. Кроме того, вязкоупругие полимеры этого изобретения растворимы в воде и могут со временем элюироваться.
Миотические агенты
Настоящее изобретение предусматривает соединения, содержащие миотические агенты, включая, но не ограничиваясь этим, пилокарпин, изопилокарпин, гидрохлорид пилокарпина, нитрат пилокарпина, гидрохлорид изопилокарпина, нитрат изопилокарпина, карбахол, физостигмин, сульфат физостигмина, сульфит физостигмина, бромид демекария, иодид экотиофата и хлорид ацетилхолина. Предпочтительные агенты - это члены семейства соединений пилокарпина и изопилокарпина.
Миотические агенты этого изобретения могут применяться в нейтральном или в заряженном, катионном виде в зависимости от характера длительной подачи лекарств, которую должно обеспечивать соединение. Из вышеизложенного перечня к числу агентов, которые считаются основными, относятся: пилокарпин, изопилокарпин и физостигмин; к числу агентов, считающихся гидрофобными, относятся: пилокарпин, изопилокарпин и физостигмин; а агенты, считающиеся катионными - это бромид демекария, иодид экотиопата, гидрохлорид пилокарпина, нитрат пилокарпина, гидрохлорид изопилокарпина, нитрат изопилокарпина, карбахол, сульфат физостигмина, хлорид ацетилхолина и сульфит физостигмина.
Мидриатические агенты
Настоящее изобретение предусматривает наличие соединений, содержащих мидриатические агенты, включая, но не ограничиваясь этим, атропин, сульфат атропина, гидрохлорид атропина, метилбромид атропина, метилнитрат атропина, атропин гипердюрик, атропин Nоксид, фенилэприн, гидрохлорид фенилэфрина, гидроксиамфетамин, гидробромид гидроксиамфетамина, иодид гидроксиамфетамина, циклопентолат, гидрохлорид циклопентолата, гоматропин, гидробромид гоматропина, гидрохлорид гоматропина, метилбромид гоматропина, скополамин, гидробромид скополамина, гидрохлорид скополамина, метилбромид скополамина, метилнитрат скополамина, скополамин N-оксид, тропикамид, гидробромид тропикамида и гидрохлорид тропикамида. Предпочтительные агенты - члены семейства соединений атропина и семейства соединений фенилэфрина.
Мидриатические агенты изобретения могут применяться в нейтральном или в заряженном, катионном, виде в зависимости от характера длительной подачи лекарств, которую должно обеспечивать соединение. Из вышеизложенного перечня к числу агентов, которые считаются основными, относятся: атропин, фенилэфрин, гидроксиамфетамин, циклопентолат, гоматропин, скополамин и тропикамид; к числу гидрофобных агентов относятся атропин, фенилэфрин, гидроксиамфетамин, циклопентолат, гоматропин, скополамин и тропикамид; а агенты, считающиеся катионными - это сульфат атропина, гидрохлорид атропина, метилбромид атропина, метилнитрат атропина, атропин гипердюрик, атропин N-оксид, гидрохлорид фенилэфрина, иодид гидроксиамфетамина, гидробромид гидроксиамфетамина, гидрохлорид циклопентолата, гидробромид гоматропина, гидрохлорид гоматропина, метилбромид гоматропина, гидробромид скополамина, гидрохлорид скополамина, метилбромид скополамина, метилнитрат скополамина, скополамин N-оксид, тропикамид и гидробромид тропикамида.
Соединения согласно изобретению
Это изобретение предусматривает соединения, которые обеспечивают длительное выделение миотических или мидриатических агентов, как описано выше, в котором выделение агента опосредовано (1) ионными (включая кислотно-щелочные) взаимодействиями; (2) микрокапсулами; или (3) мицеллами сополимеров. Соединения также являются средством для поддержания структурной целостности передней камеры глаза.
В первом наборе неограничивающих примеров выполнения изобретения предусматривается наличие соединений, в которых длительное выделение миотического или мидриатического агента достигается посредством ионных взаимодействий между агентом и вязкоупругим полимером. В конкретных примерах выполнения соединение может содержать анионный вязкоупругий полимер и катионный миотический или мидриатический агент, и в этом случае катионный агент соединения, будучи помещен в глаз, может выделяться путем замещения эндогенными ионами натрия или калия или другими естественно встречаемыми катионами. В одном конкретном неограничительном примере анионная вязкоупругая полимерная кислота может являться гиалуронатом натрия, а катионный агент может быть мидриатическим агентом сульфатом атропина, где при подготовке соединения сульфат (или бисульфат) натрия удаляется с использованием избытка сульфата атропина в присутствии меньшего количества гиалуроната натрия после чего следует диализ. Этот процесс можно повторять несколько раз, чтобы приготовить гиалуронат атропина высокой чистоты. В другом конкретном неограничительном примере анионный вязкоупругий полимер может являться сульфатом хондроитина, а катионный агент может быть миотическим агентом пилокарпином, который можно комбинировать путем взаимодействия сульфата натрия хондроитина с гидрохлоридом пилокарпина. В еще одном конкретном неограничительном примере выполнения можно осуществить ионообменное взаимодействие между гиалуронатом натрия и гидрохлоридом фенилэфрина, что дает гиалуронат фенилэфрина.
Во втором родственном наборе неограничительных примеров выполнения изобретения предусматривается наличие соединений, в которых длительное выделение миотического или мидриатического агента достигается посредством ионных кислотно-щелочных взаимодействий между агентом и вязкоупругим полимером. В конкретных примерах выполнения соединение может содержать кислотный вязкоупругий полимер и щелочной миотический или мидриатический агент, и в этом случае соединение, будучи помещенным в глаза с приблизительно нейтральным рН, обеспечит относительно медленное выделение миотического или мидриатического агента путем ионного замещения лекарства из существующих катионов. В одном конкретном неограничительном примере кислотная вязкоупругая полимерная кислота может являться гиалуроновой кислотой, а щелочной агент может быть мидриатическим агентом атропином. Когда эти два соединения комбинируются в соединении, можно образовать полимерную соль гиалуронат атропина. В другом конкретном неограничительном примере выполнения изобретения гиалуроновая кислота может реагировать с щелочным миотическим лекарством пилокарпином в воде в температурном диапазоне от 5 до 50°С (где пилокарпин становится протонированным поликислотой и становится солью вязкоупругого полимера), за чем следует диализ или сверхтонкая фильтрация для удаления непрореагировавшего пилокарпина. Затем получившееся соединение гиалуронат пилокарпина можно, как альтернатива, либо стерилизовать и установить на соответствующее значение рН и осмолальности для использования (например, и не как ограничение, где диапазон рН составляет примерно 6,8-7,8 и предпочтительно 7,2-7,4 и осмолальность составляет 285+/-55 мОсм/кг и предпочтительно 290-320 мОсм/кг), либо его можно извлечь путем высушивания in vacuo или лиофилизацией. Еще в другом конкретном неограничительном примере выполнения изобретения гиалуроновая кислота может взаимодействовать с мидриатическим агентом фенилэфрином в водном растворе с использованием избытка фенилэфрина, после чего следует диализ, что дает в результате гиалуронат фенилэфрина.
В неограничительном примере, относящемся к длительному выделению миотического или мидриатического агента из передней камеры глаза, на фиг. 2 описаны три характерных условия с использованием объема внутриглазной жидкости 310 микролитров и скорости текучести (оборота) внутриглазной жидкости 1,5 микролитра в минуту (Шенвальд, 1993, Фармакокинетика в отпуске глазных лекарств (глава 10) в Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC Press, Inc., Бока Рейтон, Флорида). Единицы для несвязанного лекарства даны в молях на литр, а единицы для вязкоупругих полимеров даны в единицах эквивалентов на литр, что описывало бы любой вязкоупругий полимер с любым миотическим или мидриатическим лекарством.
На фиг. 2 кривая А представляет несвязанное лекарство, для которого начальная концентрация в 0,0500 моль/л снижается до 0,0084 моль/л после 6 ч разбавления в глазе, вызванного скоростью текучести внутриглазной жидко сти.
Кривая В на фиг. 2 представляет комбинацию несвязанного лекарства (отсутствует вязкоупругий полимер) и образовавшего ионный комплекс (связанного) лекарства- вязкоупругого полимера. На этой кривой комплекс вязкоупругого полимера - лекарства имеет предсказанную кооперативную постоянную связи 5х10-2 (Хаякава и др., 1983, Macromolecules, 16: 1642). Это значение было определено для карбоксиметилцеллюлозы (как образцового анионного вязкоупругого полимера) с гидрофильным катионом иона додецилтриметиламмония. Из кривой В можно видеть, что при начальной концентрации несвязанного лекарства в 0,0500 молей на литр, при 6 ч текучести внутриглазной жидкости 0,0340 молей на литр медикамента остается в передней камере. Эта конечная концентрация более чем в 4 раза больше, чем конечная концентрация несвязанного лекарства, наблюдаемая спустя 6 ч.
Кривая С на фиг. 2 представляет образовавшие комплекс с ионом (связанные) лекарство-вязкоупругий полимер, где начальная концентрация в 0,100 эквивалентов на литр (дающая равновесную начальную концентрацию 0,500 молей на литр несвязанного лекарства) снижается до 0,0354 молей на литр после 6 часов пребывания в глазе, что вызывается текучестью внутриглазной жидкости. Эта конечная концентрация более чем в 4 раза больше конечной концентрации несвязанного лекарства и немного больше, чем концентрация на кривой В. На этой кривой комплекс вязкоупругого полимера-лекарства имеет предсказанную кооперативную постоянную связи 5х10-2 (Хаякава и др., 1983, Macromolecules, 16: 1642).
Таким образом, из фиг. 2 можно видеть, что два условия образовавшего ионный комплекс миотического или мидриатического комплекса лекарство-полимер ясно показывают эффект длительного выделения лекарства во времени по сравнению с несвязанным лекарством в передней камере глаза.
В третьем наборе неограничительных примеров выполнения этого изобретения предусматривается наличие соединений, содержащих микрокапсулы, которые растворимы или могут увеличиваться (распухать) в водной среде и предпочтительно биодеградируют, которые сами по себе содержат миотический или мидриатический агент, где агент может элюироваться со временем, когда микрокапсула медленно растворяется, распадается или распухает. Обычно такие микрокапсулы могут при желании быть меньше, чем длина волны света, чтобы предотвратить рассеивание света и ухудшение зрение.
В этой процедуре выбранный агент вводится в микрокапсулу во время образования микрокапсулы. Поскольку вязкость микрокапсул обычно низкая, можно добавить вязкоупругий полимер для поддержки внешней камеры.
Растворимые микрокапсулы можно получать из самих по себе биодеградирующих полимеров, таких, как поли-DL-лактид или поли-DLлактид-согликолид, которые в сухом виде можно превратить в микрокапсулы, содержащие соответствующий агент (Кларк и др., 1994, Polymer Preprints, 35(2): 73). В качестве альтернативы растворимые микрокапсулы можно получать из чувствительных к рН полимеров, где изменение рН может вызывать расширение микрокапсулы, что приводит к системе длительного отпуска лекарства. Пример такого чувствительного к рН полимера - это поли(1-)лизин-альт-терефталевая кислота, которая расширяется при значениях рН более 6 (Макино и др., 1994, Polymer Preprints, 35: 54). Биодеградирующие микрокапсулы, содержащие миотический или мидриатический агент, могут готовиться с использованием полимеров, таких, как полилактид или полилактид-согликолид, которые разлагаются спустя некоторое время.
В четвертом наборе неограничительных примеров выполнения изобретения предусматривается наличие соединений, содержащих растворимые мицеллы сополимера, которые содержат миотический или мидриатический агент, где мицеллы содержат гидрофильную и гидрофобную части, и агент (в его незаряженном виде) абсорбируется в гидрофобную часть мицеллы сополимера (Арка и др., 1994, Polymer Preprints, 35: 71). При равновесии можно ожидать, что гидрофобное лекарство, такое, как фенилэфрин, будет находиться как внутри, так и снаружи мицеллы сополимера. Когда препарат помещается в переднюю камеру глаза, по мере того как внешний агент удаляется, внутренний агент может медленно выделяться. По своей природе такие мицеллы сополимера могут предпочтительно быть гидрофильными-гидрофобными или гидрофильными-гидрофобнымигидрофильными. Предпочтительно гидрофильные блоки получаются из окиси этилена, а гидрофобные блоки из окиси пропилена (блоксополимеры окиси этилена-окиси пропилена-окиси этилена продаются под товарными наименованиями Pluronic или Ploxamer). Соединения, содержащие мицеллы сополимера, можно перемешивать с вязкоупругим полимером, таким, как гидроксипропилметилцеллюлоза, чтобы поддерживать структурную целостность передней камеры.
Далее настоящее изобретение предусматривает наличие соединений, содержащих ряд миотических агентов или ряд мидриатических агентов.
Количество миотического или мидриатического агента, присутствующего в соединении, может быть таким, которое дает желаемый терапевтический эффект; иначе говоря, желаемый размер зрачка в течение требуемого периода времени. Такие количества будут меняться для разных агентов, но их легко определить с использованием зависимостей доза-реакция на дозу, известных специалистам. Концентрация миотического или мидриатического агента может колебаться от 0,001 мг/мл до 20 мг/мл и предпочтительно от 0,025 мг/мл до 10 мг/мл. В качестве одного конкретного неограничительного примера, если миотическое лекарство - это ацетилхолин хлорид, состав комплекса полимер-лекарство можно приготовить с использованием раствора ацетилхолин хлорида с ацетилхолин гиалуронатом, где концентрация ацетилхолина может быть 1 0 мг/мл и осмолальность может устанавливаться на 305 мОсм/кг маннитом. В качестве другого конкретного неограничительного примера, если миотический агент это гидрохлорид пилокарпина, состав комплекса полимер-лекарство можно готовить, используя раствор гидрохлорида пилокарпина с гиалуронатом пилокарпина, где концентрация пилокарпина может составлять 1 мг/мл и осмолальность устанавливаться на 305 мОсм/кг маннитом. В качестве еще другого конкретного неограничительного примера при использовании мидриатического лекарства сульфата атропина можно приготовить раствор гиалуроната атропина, содержащего сульфат атропина, где концентрация атропина может быть 0,3 мг/мл и осмолальность можно установить на 305 мОсм/кг маннитом. В каждом из вышеизложенных примеров в этом абзаце катионное лекарство можно перемешать с комплексом полимер-лекарство в стерильной воде и затем можно установить осмолальность, используя нейтральный агент маннит.
Ввиду того, что во время офтальмологической хирургии важно поддерживать осмолальность передней камеры глаза, соединения этого изобретения предпочтительно проявляют такую осмолальность, что их введение в глаз не может пагубно изменить осмолальность передней камеры. Сообщалось, что осмолальность естественного содержимого передней камеры составляет 301-305 мОсм/кг (Geigy Scientific Tables, том 1, под ред. К.Лентнера, восьмое издание, 1981, Базель, Швейцария). Осмолальность ионного комплекса вязкоупругого полимера и лекарства можно поддерживать избытком лекарства в виде его соли (например, раствор 3,0% фенилэфрин хлорида является изотоничным по сравнению с раствором NaCl с 0,9 весовыми процентами), или раствором нейтрального агента или в комбинации с ним, например, с глицерином (где раствор с 2,6 вес.% является изотоничным относительно раствора NaCl с 0,9 вес.%, или маннитом (где раствор с 5,07% является изотоничным относительно раствора NaCl с 0,9 вес.%). Если используются традиционные изотоничные растворы, которые могут содержать ионы натрия, ионы калия, ионы кальция и т.д., такие ионы могут преждевременно заместить образовавшее комплекс с ионом лекарство, выделяя его в раствор, и может потребоваться добавить избыток катионного лекарства, чтобы снова установить равновесие полимерлекарство. В предпочтительных примерах выполнения изобретения осмолальность соединений может составлять примерно от 280 до 340 мОсм/кг и предпочтительно примерно от 280 до 340 мОсм/кг.
Чтобы поддержать структурную целостность передней камеры глаза, соединения должны быть достаточно вязкими, чтобы предотвратить камеру от сжатия (коллапса) во время хирургических манипуляций. Однако соединения должны быть также достаточно текучими, чтобы их можно было ввести в переднюю камеру посредством инъекции или выдавливания, а также чтобы их можно было удалить (например, промыванием) в заключении хирургической процедуры. Соответственно, вязкость соединения согласно изобретению составляет от 1 000 до 60000 сантистоксов и предпочтительно от 2500 до 40000 сантистоксов. Если применяются вязкоупругие полимеры, концентрации вязкоупругого полимера предпочтительно примерно 10-30 мг/мл в водном (предпочтительно изотоническом) растворе.
Способы использования соединений согласно изобретению
Соединения этого изобретения особенно полезны, когда их используют в разных офтальмологических хирургических процедурах, таких как желательно проводимые, когда зрачок расширен, включая внутрикапсульную и внекапсульную хирургию и процедуры вскрытия полого органа, и процедуры, желательно проводимые, когда зрачок сужен, включая хирургию передних сегментов, такую как хирургическое отделение спаек стекловидного тела/роговицы, отделение спаек радужной оболочки/роговицы и помещение факических рефракционных имплантатов и вторичных афакических имплантатов.
Например, и не в виде ограничения, соединения, содержащие мидриатический агент, согласно изобретению, можно использовать в стандартной внекапсульной хирургии катаракты, выполняемой под местной или расположенной позади глазного яблока анастезией. Следует отметить, что анестезия позади глазного яблока обычно делает радужную оболочку немного более чувствительной к расширяющим или сужающим зрачок каплям (закон Старлинга). Затем мидриатическое соединение этого изобретения можно инъецировать в переднюю камеру до или/и после соответствующей капсулотомии (вскрытия влагалища глазного яблока). Затем можно проводить промывание, аспирацию, отжимание или факоэмульгирование катаракты. Затем можно вставить имплантат, и остаточный мидриатический вязкий материал можно промыть из глаза. При таких процедурах соединение этого изобретение может помочь извлечению хрусталика и помещению имплантата.
В другом неограничительном примере миотические соединения согласно этому изобретению можно использовать в стандартных процедурах помещения миопического рефракционного имплантата. После проведения парацентеза миотическое соединение можно инъецировать в переднюю камеру. Затем можно сделать входной надрез, можно позиционировать имплантат, на рану можно наложить шов, и вязкое миотическое соединение можно промыть из глаза.
Применение соединений этого изобретения дает ряд преимуществ. Во-первых, настоящее изобретение предусматривает наличие соединения, которое одновременно обеспечивает и механическую, и фармацевтическую активность, полезную в офтальмологической хирургии. Во-вторых, соединения этого изобретения можно использовать для удовлетворения давно ощущаемой потребности в средствах получения длительного выделения миотических или мидриатических агентов в течение хирургии. Втретьих, соединения этого изобретения могут предотвратить или уменьшить подъем внутриглазного давления, который может быть связан с использованием вязкоупругого раствора, не содержащего миотического агента. В-четвертых, применять соединения изобретения можно для предотвращения заднего (последующего) или переднего синехиаса путем поддержания зрачка расширенным непосредственно после операции.
Более того, во время обычной хирургии с потерей камеры и гипотонией имеется потеря тонуса и функции радужной оболочки. Поскольку вязкие соединения этого изобретения поддерживают камеру и некоторую степень внутриглазного давления и находятся в контакте с радужной оболочкой в течение длительного времени, устанавливается эффект резервуара, так что одновременно достигаются поддержание камеры, улучшенный тонус и реакция радужной оболочки и отпуск лекарства. Кроме того, особенно если желателен миоз (сужение зрачка), долгосрочное воздействие миотиков может притупить потенциал подъема давления вязкоупругого материала.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение для офтальмологической хирургии, отличающееся тем, что оно содержит вязкоупругий полимер и агент, выбираемый из группы, состоящей из миотических агентов и мидриатических агентов.
  2. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуроновую кислоту, а агент - атропин.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуроновую кислоту, а агент - гилокарпин.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуроновую кислоту, а агент - фенилэфрин.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуроновую кислоту, а агент - изопилокарпин.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер и агент образуют комплекс, являющийся ацетилхолин гиалуронатом.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно включает в себя анионный вязкоупругий полимер и катионный агент, выбираемый из группы, состоящей из миотических агентов и мидриатических агентов.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуронат натрия, а агент - сульфат атропина.
  9. 9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой сульфат хондроитина, а агент - гидрохлорид пилокарпина.
  10. 10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуронат натрия, а агент - гидрохлорид фенилэфрина.
  11. 11. Соединение по п.7, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет гиалуронат натрия, а агент - ацетилхолин хлорид.
  12. 1 2. Соединение по п.7, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуронат натрия, а агент - гидрохлорид пилокарпина.
  13. 1 3. Соединение по п.7, отличающееся тем, что вязкоупругий полимер представляет собой гиалуронат натрия, а агент - гидрохлорид изопилокарпина.
  14. 1 4. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает в себя биодеградирующие микрокапсулы, которые содержат агент, выбираемый из группы, состоящей из миотических агентов и мидриатических агентов.
  15. 15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что микрокапсулы выполнены из полилактида.
  16. 16. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что микрокапсулы выполнены из сополи (лактидгликолида).
  17. 17. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит вязкоупругий полимер.
  18. 18. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает в себя растворимые мицеллы сополимера, содержащие агент, выбираемый из группы, состоящей из миотических агентов и мидриатичных агентов, при этом мицеллы включают в себя гидрофильную и гидрофобную часть, а агент абсорбируется в гидрофобную часть мицеллы сополимера.
  19. 19. Лекарственное средство по п.18, отличающееся тем, что мицелла содержит блоксополимер окись этилена-окись пропилена окись этилена.
  20. 20. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что мицелла дополнительно содержит фенилэфрин.
  21. 21. Лекарственное средство по п.18, отличающееся тем, что дополнительно содержит вязкоупругий полимер.
  22. 22. Способ поддержания структурной целостности передней камеры глаза во время хирургии с одновременным поддержанием требуемого размера зрачка, включающий в себя использование лекарственных соединений, отличающийся тем, что лекарственные соединения выбирают согласно п. 1 или 21.
EA199700286A 1995-04-18 1996-04-18 Соединение для офтальмологической хирургии и способ ее осуществления EA000790B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/423,703 US5612027A (en) 1995-04-18 1995-04-18 Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber
PCT/US1996/005395 WO1996032951A1 (en) 1995-04-18 1996-04-18 Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700286A1 EA199700286A1 (ru) 1998-04-30
EA000790B1 true EA000790B1 (ru) 2000-04-24

Family

ID=23679887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700286A EA000790B1 (ru) 1995-04-18 1996-04-18 Соединение для офтальмологической хирургии и способ ее осуществления

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5612027A (ru)
EP (1) EP0822822A4 (ru)
JP (1) JP3314085B2 (ru)
KR (1) KR100307685B1 (ru)
CN (1) CN1181703A (ru)
AP (1) AP850A (ru)
AU (1) AU707013B2 (ru)
BG (1) BG62598B1 (ru)
BR (1) BR9608441A (ru)
CA (1) CA2216417C (ru)
CZ (1) CZ326497A3 (ru)
DE (1) DE822822T1 (ru)
EA (1) EA000790B1 (ru)
EE (1) EE9700286A (ru)
ES (1) ES2116950T1 (ru)
GE (1) GEP20002231B (ru)
HU (1) HUP9802665A3 (ru)
IS (1) IS4572A (ru)
MX (1) MX9708043A (ru)
NO (1) NO974808L (ru)
NZ (1) NZ306875A (ru)
OA (1) OA10744A (ru)
PL (1) PL322820A1 (ru)
SK (1) SK140297A3 (ru)
TR (1) TR199701192T1 (ru)
WO (1) WO1996032951A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5612027A (en) * 1995-04-18 1997-03-18 Galin; Miles A. Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber
US5972326A (en) * 1995-04-18 1999-10-26 Galin; Miles A. Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
AU733212B2 (en) 1996-03-28 2001-05-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Material and methods for making improved liposome compositions
US6217886B1 (en) 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
CZ301969B6 (cs) 1998-04-29 2010-08-18 Novartis Ag Farmaceutický prostredek pro stabilizaci acetylcholinových prípravku, pro lécení oka
DK172900B1 (da) 1998-12-18 1999-09-27 Per Julius Nielsen Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer
EP1165097B1 (en) 1999-02-01 2007-05-02 Dermal Research Laboratories, Inc. A pharmaceutical composition of complex carbohydrates and their use
US6730065B1 (en) * 2000-09-15 2004-05-04 Ocularis Pharma, Inc. Night vision composition
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US20030086899A1 (en) * 2000-03-14 2003-05-08 Jafari Masoud R. Chondroitin sulfate containing viscoelastics for use in treating joints
US7879824B2 (en) 2001-07-31 2011-02-01 Dermal Research Laboratories, Inc. Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates
WO2002040056A2 (en) 2000-11-06 2002-05-23 Alcon, Inc Carrageenan viscoelastics for ocular surgery
US20030060447A1 (en) * 2002-04-24 2003-03-27 Mutlu Karakelle Non-aspirating transitional viscoelastics for use in surgery
AU2002229434A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-12 Bernard B. Fresco Controlled release microsphere system for administration of drug to the eye
ATE547122T1 (de) * 2001-11-21 2012-03-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzung zur stabilisierung von hyaluronsäure
DK1534313T3 (da) 2002-07-30 2013-02-04 Omeros Corp Oftalmologiske irrigationsopløsninger og fremgangsmåde
JP2004143155A (ja) * 2002-10-01 2004-05-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 眼科用剤
US20040167480A1 (en) * 2003-02-21 2004-08-26 Advanced Medical Optics, Inc. Administration of multiple viscoelastic solutions with a multi-compartment syringe
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
KR20080016780A (ko) * 2004-11-24 2008-02-22 테라킨 리미티드 안내 약물 전달용 임플란트
JP2007308398A (ja) * 2006-05-17 2007-11-29 Chang Gung Memorial Hospital 目薬、及びその製造方法
US8357795B2 (en) 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
WO2010115081A2 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Allergan, Inc. Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
KR102337046B1 (ko) * 2010-01-22 2021-12-08 알러간, 인코포레이티드 전방내 서방성 치료제 이식물
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
TWI705812B (zh) 2014-12-01 2020-10-01 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
WO2016187426A1 (en) 2015-05-19 2016-11-24 Amorphex Therapeutics Llc A device that delivers a sustained low-dose of a myopia-suppressing drug
AU2017311636B2 (en) 2016-08-19 2023-08-10 Orasis Pharmaceuticals Ltd. Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto
KR20210005134A (ko) 2018-04-24 2021-01-13 알러간, 인코포레이티드 안구 증상의 치료를 위한 필로카르핀 염산염의 용도
FR3086865B1 (fr) * 2018-10-04 2023-04-28 Matthieu Leconte Preparation ophtalmique et lentille d'orthokeratologie pour l'inhibition, la prevention et/ou la limitation de la progression de la myopie

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001388A (en) * 1973-06-14 1977-01-04 Alza Corporation Ophthalmological bioerodible drug dispensing formulation
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4305927A (en) * 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
US4303637A (en) * 1980-04-04 1981-12-01 Alza Corporation Medication indicated for ocular hypertension
DE3482812D1 (de) * 1983-10-11 1990-08-30 Fidia Spa Fraktionen von hyaluronsaeure mit pharmazeutischer aktivitaet, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4911920A (en) * 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US4713244A (en) * 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4931279A (en) * 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4863457A (en) * 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US5093126A (en) * 1987-09-26 1992-03-03 Alcon Laboratories, Inc. Glaucoma formulations comprising an anionic, polysulfonic acid polymer having mucomimetic properties and a polystyrene sulfonic polymer
US4965253A (en) * 1987-10-14 1990-10-23 University Of Florida Viscoelastic material for ophthalmic surgery
US4920104A (en) * 1988-05-16 1990-04-24 Medchem Products, Inc. Sodium hyaluronate composition
US5098443A (en) * 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US5007913A (en) * 1989-09-19 1991-04-16 Alcon Surgical, Inc. Apparatus and method for implantation of intraocular lenses
US5612027A (en) * 1995-04-18 1997-03-18 Galin; Miles A. Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels

Also Published As

Publication number Publication date
NZ306875A (en) 1999-06-29
EA199700286A1 (ru) 1998-04-30
US5965152A (en) 1999-10-12
GEP20002231B (en) 2000-09-25
AU5555796A (en) 1996-11-07
US5612027A (en) 1997-03-18
CN1181703A (zh) 1998-05-13
AP9701099A0 (en) 1997-10-31
EP0822822A4 (en) 2006-01-11
PL322820A1 (en) 1998-02-16
KR19990007837A (ko) 1999-01-25
EE9700286A (et) 1998-06-15
ES2116950T1 (es) 1998-08-01
CA2216417C (en) 2003-03-18
DE822822T1 (de) 1998-09-03
AU707013B2 (en) 1999-07-01
AP850A (en) 2000-06-14
HUP9802665A2 (en) 1999-06-28
JPH10510293A (ja) 1998-10-06
BG62598B1 (bg) 2000-03-31
CA2216417A1 (en) 1996-10-24
IS4572A (is) 1997-09-30
EP0822822A1 (en) 1998-02-11
TR199701192T1 (xx) 1998-02-21
JP3314085B2 (ja) 2002-08-12
MX9708043A (es) 1998-03-31
WO1996032951A1 (en) 1996-10-24
NO974808L (no) 1997-12-15
US5759532A (en) 1998-06-02
HUP9802665A3 (en) 2000-06-28
BR9608441A (pt) 1999-02-17
OA10744A (en) 2002-12-11
US5766580A (en) 1998-06-16
SK140297A3 (en) 1999-01-11
BG101960A (en) 1998-04-30
CZ326497A3 (cs) 1998-09-16
NO974808D0 (no) 1997-10-17
KR100307685B1 (ko) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000790B1 (ru) Соединение для офтальмологической хирургии и способ ее осуществления
CA2282427C (en) Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
RU2284181C2 (ru) Фармацевтическая композиция для профилактики инфекции в офтальмологии "интрависк"
AU2005286682B2 (en) Viscoelastic solution or gel formulation, and methods of treating a body site with the same
US8388601B2 (en) Viscoelastic solution or gel formulation, and methods of treating a body site with the same
RU2148404C1 (ru) Фармацевтическая композиция для медикаментозного расширения зрачка в офтальмологии
JPH0640943A (ja) 眼内手術用剤
RU2278656C1 (ru) Вискоэластик для защиты внутриглазных тканей глаза
RU2183114C1 (ru) Фармацевтическая композиция для пролонгированного обезболивания в офтальмологии "полианестетик"
MXPA99008634A (en) Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
CZ326499A3 (cs) Kompozice použitelná v oční chirurgii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU