CZ301969B6 - Farmaceutický prostredek pro stabilizaci acetylcholinových prípravku, pro lécení oka - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostredek, který sestává ze dvou komurek, z nichž jedna obsahuje pufrované zredovadlo obsahující vodu a sul a druhá obsahuje acetylcholin. Po smíchání obsahu obou komurek se získá úcinný acetylcholinový prípravek pro oftalmologické injekce po chirurgických zákrocích. Zpusob zahrnuje získání acetylcholinového prípravku, který má stálou konecnou hodnotu pH, bez podstatné degradace acetylcholinu, a uchovávání nepufrovaného acetylcholinu oddelene od zredovacího roztoku, který byl pufrován, a smíchání obou složek pred použitím.

Description

Farmaceutický prostředek pro stabilizaci acetylcholinových přípravků, pro léčení oka

Oblast techniky

Tento vynález se obecně týká farmaceutických acetylcholinových přípravků. Vynález se ale především týká oftalmologických acetylcholinových přípravků.

io Dosavadní stav techniky

Operace předního segmentu oka je v současné době poměrně běžný chirurgický zákrok. Tyto chirurgické zákroky zahrnují operaci šedého zákalu, penetrativní keratoplastiku a iridektomii.

Pooperační léčení jsou rovněž běžná. Typické léčení, které následuje po operaci předního segmentu oka, spočívá v okamžité aplikaci farmaceutického prostředku, který zvětšuje intenzitu miózy (tj. zúžení duhovky). Výhodným farmaceutickým prostředkem, který vyvolává miózu, je acetylcholin, ajeho chlorid je sůl, které se dává přednost. Acetylcholin je rovněž označován jako 2-(acetyloxy)-N,N,N—trimethyl—ethanamium; chlorid, acekolin nebo arterokolin.

Vynikající přípravek pro zvýšení intenzity miózy je prodáván pod ochrannou známkou Miochol*—E, což je roztok acetyIcholinu pro nitrooční aplikaci, který je dodáván firmou CIBA Vision Corporation, duluth, Gergia. Poněvadž jsou vodné roztoky acetylcholinu nestálé, plní se přípravek Miochol^R-E do lahvičky, která má dvě oddělení nebo komůrky, které jsou od sebe odděleny gumovou zátkou. Spodní komůrka obsahuje 20 mg chloridu acetylcholinu a 56 mg manitolu. Horní komůrka obsahuje 2 ml zřeďovadla sestávajícího z chloridu sodného, chloridu draselného, hexahydrátu chloridu hořečnatého, dihydrátu chloridu vápenatého a sterilní vody pro injekce.

Při použití otočí oftalmolog mechanismem tlačítko-zátka a čtvrtinu otáčky a zároveň stiskne, čímž vytlačí gumovou zátku a umožní, aby zřeďovadlo z horní komůrky proniklo do dolní komůrky, přičemž se obě složky smísí. Získaný roztok se potom injekčně aplikuje do přední komory (například několik sekund po uložení čočky při operaci šedého zákalu), buď před nebo po provedení nebo více stehů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zvýšení stability acetylcholinového farmaceutického přípravku.

Předmětem vynálezu je též zvýšení stability hodnoty pH acetylcholinového farmaceutického přípravku bez vyvolání podstatné degradace acetylcholinu.

Dalším předmětem vynálezu je získání lepšího acetylcholinového oftalmologického přípravku.

Tato a další výhody se získají pomocí inovovaného stabilizovaného přípravku, který obsahuje acetylcholinový přípravek ve dvou komůrkách. V jedné komůrce je uložen acetylcholin. Ve druhé komůrce je uložen pufrovaný zřeďovací roztok. Po smíchání s pufrovaným zřeďovadlem se získá pufrovaný acety lcholinový přípravek pro injekce.

Jiným znakem vynálezu je metoda získání acetylcholinového přípravku, který má v podstatě stálou hodnotu pH bez podstatné degradace acetylcholinu. Metoda spočívá v uložení nepufrovaného acetylcholinu odděleně od zřeďovacího roztoku, který byl pufrován, a ve smíchání před použitím.

- 1 CZ 301969 B6

Obr. 1 znázorňuje v řezu farmaceutickou skladovací nádobku se dvěma komůrkami pro acetylcholinový přípravek.

Bylo zjištěno, že zatímco acetylcholinové oftalmologické přípravky jsou velmi účinné při pooperačních ošetřeních vyvolávajících miózu, způsobuje náchylnost acetylcholinu k degradaci nebo rozkladu významné výrobní nesnáze. Acetycholin je podobný jiným esterem cholinu a příbuzným esterům karboxylových kyselin tím, že může snadno podlehnout kysele nebo alkalicky katalyzovaným hydrolýzám. Proto zahrnuje komerční způsob výroby acetylcholinu lyofilizací (mrazovou sublimaci) a uchovávání lyofilizovaného acetylcholinu v oddělené komůrce, aby se předešlo případnému rozkladu.

Acetylcholin je ovšem vždy náchylný k částečnému rozkladu. Pro jeho hygroskopickou povahu mohou být po lyofilizací a před adjustací adsorbována i nepatrná množství vody a tato voda může katalyzovat rozklad. I když takový stupeň degradace nestačí k vyvolání závažných problémů v konečném produktu, částečný rozklad acetylcholinu produkuje kyselinu octovou. Dokonce i nízký stupeň degradace způsobuje podstatné posunutí hodnoty pH konečného produktu, někdy dostačující ke snížení pH pod 5,0. Poněvadž se přípravek injikuje do oka, musí být hodnota pH udržována na oftalmologicky přijatelné výši. Proto existuje potřeba zlepšit stabilizaci pH nebo stálost vodných acetylcho li nových přípravků, a tento vynález se jmenované potřeby týká.

Acetylcholin je náchylný k rozkladu, když se pH mění z neutrální hodnoty buď do kyselé nebo alkalické oblasti. Tedy pufrování acetylcholinového přípravku ve skladovací komůrce může být předpokládanou metodou k inhibici rozkladu acetylcholinu a kromě toho ke snížení pH vzniklé kyseliny octové. Zcela neočekávaně bylo zjištěno, že přípravek pufru do komůrky s acetylcholinem skutečně zvyšuje stupeň rozkladu. Zatímco velká množství pufru mohou pravděpodobně kontrolovat konečné pH produktu, vytváří pufru neočekávané stupně rozkladu přípravku.

Aby se tento problém odstranil, byl pufr přidáván do komůrky se zřeďovadlem. V tomto případě probíhá v komůrce obsahující acetylcholin pouze nízký rozklad. Zatímco se v komůrce s acetylcholinem mění pH, pufrované zřeďovadlo se smíchá s acetylcholinem a získá se dostatečná pufrovací kapacita, aby se pH upravilo na oftalmologicky přijatelnou hodnotu. Konečný roztok se použije krátce po smíchání s pufrovaným zřeďovadlem, takže nezbývá tolik času, aby se acetylcholin přítomným pufrem.

Proto je podle jednoho provedení vynálezu farmaceutický přípravek umístěn v nádobce, která má dvě komůrky. V první komůrce je uložen vodný roztok zřeďovadla obsahující alespoň jeden pufr. V druhé komůrce je umístěn farmaceuticky účinný přípravek obsahující acetylcholin. Po smíchání roztoku z první komůrky s obsahem komůrky druhé, je pufr obsažen v dostatečném množství, aby se pH směsného roztoku pufrovalo na oftalmologicky přijatelnou úroveň. S výhodou je pufr obsažen v dostatečném množství, aby pufroval roztok na hodnotu pH asi nad 5,0. Výhodná horní hranice pH je asi 8,2. Komůrka s acetylcholinem s výhodou v podstatě neobsahuje nebo vůbec neobsahuje pufr.

Při jiném provedení představuje vynález metodu pufrování farmaceutického přípravku včetně acetylcholinu, jež zahrnuje stupeň umístění pufrovaného roztoku zřeďovadla do první komůrky a umístění v podstatě nepufrovaného aktivního roztoku obsahujícího acetylcholin do druhé komůrky. Obsah komůrek se smíchá před použitím za tvorby roztoku, který má oftalmologicky přijatelnou hodnotu pH. S výhodou je pufr přítomen v dostatečném množství, aby se pH směsného roztoku nastavilo na hodnotu asi nad 5,0.

Na obr. 1 je znázorněno uspořádání nádobky se dvěma komůrkami pro přípravek, což je příklad účelného uspořádání v souhlase s tímto vynálezem. Oftalmo logická pomůcka 10 obsahuje nádobku 12, která má první komůrku 14 a druhou komůrku 16, které jsou uspořádány tak, že první komůrka 14 je přímo nad druhou komůrkou 16, když nádobka 12 je v klidové poloze. Komůrky jsou odděleny dělicím prostředkem 18. Ohebný uzavírací prostředek 20 představuje odstranitelný

-2CZ 301969 B6 uzávěr první komůrky 14. V první komůrce 14 je uložen pufrovaný roztok zřeďovadla. Druhá komůrka 16 obsahuje acetylcholin.

Pri použití může oftalmolog otočit a stlačit uzávěr 20, čímž vyvolá tlak, který uvolní dělicí prostředek 18, takže zreďovací roztok z první komůrky 14 se může smíchat s acetylcholinem v druhé komůrce 16.

Příklady provedení

Příklad 1

První či horní komůrka obsahuje s výhodou soli k zajištění tonicity a i k jiným účelům. Výhodná směs v homí komůrce obsahuje chlorid sodný, chlorid draselný, hexahydrát chloridu hořečnatého, dihydrát chloridu vápenatého, alespoň jeden pufr a sterilní vodu pro injekce. Koncentrace chloridů je s výhodou v rozmezí asi od 0,005 do 0,10 % hmotn. a to pro chlorid draselný, hexahydrát chloridu hořečnatého a dihydrát chloridu vápenatého, vztaženo na celkovou hmotnost konečného přípravku. Obzvláště výhodné koncentrace jsou v rozmezí asi od 0,04 % hmotn. chloridu draselného, asi 0,03 % hmotn. hexahydrátu chloridu hořečnatého a asi 0,01 % hmotn. dihydrátu chloridu vápenatého.

Množství zřeďovadla v homí komůrce se může trochu měnit, ale s výhodou jev rozmezí asi 1 až 5 ml. Výhodná množství zřeďovadla jsou asi 2 ml.

Pufr může být vybrán ze skupiny pufrů, a měl by dosáhnout oftalmologicky přijatelného pH, aniž by vyvolával jakékoliv jiné závažné poškození přípravku. Pufry lze obecně vybírat ze skupiny obsahující octany, borany, fosforečnany, uhličitany, citronany ajejich směsi. Výhodnou skupinou jsou octany, poněvadž produkují kyselinu octovou, když se acetylcholin rozkládá. Obzvláště výhodný je octan sodný a snadno dostupná forma je trihydrát.

Koncentrace pufru závisí na pufrovaném pufru, s cílem dosáhnout konečné hodnoty pH přípravku, kteráje oftalmologicky přijatelná. Když se jako pufr zvolí octan sodný, tak koncentrace octanu sodného může být v rozmezí asi od 0,05 do 0,5 % hmotn. s výhodou asi od 0,10 do 0,30 % hmotn. a nejvýhodnějí asi 0,13 do 0,17 % hmotn.

Druhá nebo spodní komůrka obsahuje acetylcholin, ale může obsahovat i jiná aditiva. Například může spodní komůrka obsahovat regulátor tonicity, jako je manitol. Dává s však přednost tomu, aby se zabránilo styku pufru s acetylcholinem před tím, než je vhodná doba k aplikaci konečného směsného přípravku, aby se snížil stupeň rozkladu acetylcholinu. Takže spodní komůrka by vůbec neměla obsahovat přídavek pufru.

Příklad 2

Při jiném provedení obsahuje spodní komůrka lyofílizovaný acetylcholin a regulátor tonicity. S výhodou obsahuje spodní komůrka asi 0,5 až 5% hmotn. (od 5 do 50 mg) lyofilizovaného acetylcholinu a asi 1 až 10% hmotn. (od 10 do 100 mg) manitolu, vztaženo na hmotnost roztoku konečného přípravku. Pri výhodném provedení obsahuje spodní komůrka asi 2 % hmotn. (20 mg) lyofilizovaného acetylcholinu a asi 5,6 % hmotn. (56 mg) manitolu.

Účelně se manitol smíchá s acetylcholinem před lyofílizačním procesem, takže spodní komůrka s výhodou obsahuje čočku lyofilizovaného acetylcholinu a manitolu.

-3CZ 301969 B6

Charakteristiky konečného produktu jsou dány, alespoň částečně, oftalmologickou kompatibilitou. Takže pH a osmo láli ta mají takové hodnoty, které jsou oftalmologicky kompatibilní. Hodnota pH asi od 5,0 do 8,2 představuje výhodné rozmezí, přičemž hodnota pH asi od 5,5 do 8,0 má přednost. Výhodné rozmezí osmolalityje asi od 275 do 330, výhodněji asi od 290 do 310.

Vynález byl podrobně popsán s odkazem na některá výhodná provedení, aby se čtenáři usnadnila realizace vynálezu bez zbytečných pokusů. Ovšem osoba s obvyklou praxí v oboru pozná, že některé z komponent a parametrů se mohou měnit nebo modifikovat v určitém rozmezí, aniž by se odchýlily od rozsahu a smyslu vynálezu. Názvy, nadpisy, definice apod. jsou uvedeny proto, aby čtenáři zvýšily srozumitelnost tohoto spisu a neměly by být vykládány tak, že omezují rozsah vynálezu. Práva z duševního vlastnictví tohoto vynálezu jsou definována výhradně následujícími nároky, vhodným rozšířením a příslušnými ekvivalenty.

Průmyslová využitelnost

Tento vynález řeší jednoduchou metodou stabilitu oftalmo logického acetylcholinového přípravku, a to umístěním poměrně nestálého acetylcholinu a zreďovacího roztoku obsahujícího soli, především chloridy a vhodný pufr, v oddělených komůrkách speciální nádobky, která je opatřena uzávěrem oddělujícím komůrky. Při použití se otevřením uzávěru obsah komůrek spojí a získá se tak oftalmologicky přijatelný přípravek, který se pokud možno co nejdříve aplikuje.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek sestávající z pouzdra, které obsahuje:

   první komůrku, kde se uchovává vodný zřeďovací roztok obsahující vodu a soli;

   druhou komůrku, kde se uchovává farmaceuticky účinná látka, obsahující acetylcholin, takže po smíchání roztoku z první komůrky s obsahem druhé komůrky je pufr obsažen v dostatečném množství, aby upravil pH směsného roztoku na oftalmologicky přijatelnou hodnotu, a kde rozmezí osmolality směsného roztoku je 275 az 330, vyznačující se tím, že jmenovaný vodný roztok uchovaný ve jmenované první komůrce obsahuje nejméně jeden pufr.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hodnota pH směsného roztoku je vyšší než 5,0.
3. 3. Farmaceuticky prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pufr je vybrán ze skupiny obsahující octany, borany, fosforečnany, uhličitany, citronany ajejich směsi.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že pufr obsahuje nejménějeden octan.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že pufr obsahuje octan sodný.

   -4CZ 301969 B6
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že octan sodný je obsažen v koncentraci od 0,05 do 0,50 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost složek v konečném prostředku, což je směs obsahu první komůrky s obsahem komůrky druhé.

   5
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jmenovaný zřeďovací roztok v první komůrce sestává z:

   chloridu draselného, hexahydrátu chloridu hořečnatého, dihydrátu chloridu vápenatého, octanu sodného a sterilní vody pro injekce.

   to
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že v první komůrce je uloženo 1 až 5 mililitrů roztoku, kteiý obsahuje:

   0,005 až 0,10 % chloridu draselného,

   15 0,005 až 0,10 % hexahydrátu chloridu hořečnatého,

   0,005 až 0,10 % dihydrátu chloridu vápenatého,

   0,10 až 0,20 % octanu sodného a sterilní vodu pro injekce,

   20 přičemž se koncentrace vztahují na celkovou hmotnost složek v konečném prostředku, což je směs z první komůrky a z druhé komůrky.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá komůrka obsahuje:

   lyofilizovaný acetylcholin a činidlo upravující tonicitu.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že činidlo upravující tonicitu obsahuje manitol.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že druhá komůrka obsahuje:

    0,5 až 5 % lyofilizovaného acetycholinu a 35 1 % až 10 % manitolu, přičemž koncentrace se vztahují na celkovou hmotnost složek v konečném prostředku, což je směs z první a z druhé komůrky.

    40
12. 12. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 při přípravě léčiva pro léčení oka po operaci zákalu, penetrující keratoplastice nebo iridektomii.
13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá komůrka je bez pufru.
14. 14. Oftalmologický farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z:

    první komůrky, kde se uchovává vodný zřeďovací roztok obsahující:

    0,005 až 0,10 % chloridu draselného,

    0,005 až 0,10 % hexahydrátu chloridu hořečnatého,

    0,005 až 0,10 % dihydrátu chloridu vápenatého,

    -5 CZ 301969 B6

    0,05 až 0,50 % octanu sodného a sterilní vodu pro injekce, a z druhé komůrky, kde se uchovává farmaceuticky účinná látka, obsahující:

    0,5 až 5 % lyofilizovaného acetylcholinu a 1 až 10 % manitolu, načež po smíchání roztoku z první komůrky s obsahem druhé komůrky je pufr obsažen v dostalo tečném množství, aby upravil pH směsného roztoku na hodnotu nad 5,0, kdy rozmezí osmolality směsného roztoku je 275 až 330; a kde koncentrace jsou vztaženy na celkovou hmotnost složek v konečném produktu, který je směsí z první komůrky a z druhé komůrky.
15. 15. Způsob získání stabilizovaného farmaceutického prostředku obsahujícího acetylcholin, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

    získání vodného zřeďovacího roztoku v první nádobě obsahujícího:

    (a) soli;

    (b) nejméně jeden pufr;

    (c) sterilní vodu pro injekce;

    25 získání farmaceuticky aktivního činidla obsahujícího acetylcholin bez pufru ve druhé nádobě;

    načež po smíchání roztoku z první nádoby s obsahem druhé nádoby je pufr obsažen v dostatečném množství, aby upravil pH směsného roztoku na oftalmologicky přijatelnou hodnotu a rozmezí osmolality směsného roztoku se pohybuje od 275 do 330.
16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že první nádoba je připojena k nádobě druhé.
17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že hodnota pH směsného roztoku 35 je nad 5,0.
18. 18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že pufrem je octan.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že pufrem je octan sodný a jeho 40 koncentrace je od 0,05 do 0,50 % hmotnostních.