[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA005407B1 - Производные бензоимидазола, используемые в качестве антипролиферативного средства - Google Patents

Производные бензоимидазола, используемые в качестве антипролиферативного средства Download PDF

Info

Publication number
EA005407B1
EA005407B1 EA200200509A EA200200509A EA005407B1 EA 005407 B1 EA005407 B1 EA 005407B1 EA 200200509 A EA200200509 A EA 200200509A EA 200200509 A EA200200509 A EA 200200509A EA 005407 B1 EA005407 B1 EA 005407B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
quinolin
benzoimidazol
piperidin
methoxyethoxy
ylamine
Prior art date
Application number
EA200200509A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200509A1 (ru
Inventor
Уэйн Эрнест Барт
Майкл Джозеф Луццио
Джозеф Петер Лиссикатос
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200200509A1 publication Critical patent/EA200200509A1/ru
Publication of EA005407B1 publication Critical patent/EA005407B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где R, R, R, R, Rи Rпринимают указанные в описании значения. Изобретение также относится к способам лечения аномального роста клеток, такого как рак, у млекопитающих путем введения соединений формулы 1 и фармацевтических композиций для лечения указанных нарушений, которые включают соединения формулы (1). Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1).

Description

Уровень техники
Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола, полезным при лечении аномального роста клеток, таких как раковые, у млекопитающих. Настоящее изобретение относится также к способу применения указанных соединений для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, в особенности человека, и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Известно, что клетка может становиться раковой путем трансформации части ее ДНК в онкоген (т.е. ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие белки, кодирующие онкогены, такие как аберрантные тирозинкиназы, способны вызывать трансформацию клеток. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы может также вызывать пролиферативные нарушения, иногда приводя к злокачественному фенотипу.
Рецепторные тирозинкиназы являются ферментами, которые соединяют клеточную мембрану и обладают внеклеточным доменом связывания факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранным доменом и внутриклеточной частью, которая функционирует как киназа по отношению к фосфорилат-специфическим остаткам тирозина в белках и, таким образом, влияют на клеточную пролиферацию. Другие рецепторные тирозинкиназы включают с-егЬВ-2, с-шс1. 11С-2, ΡΌΟΡγ, РСРг и УЕСРК. Известно, что указанные киназы часто аберрантно экспрессированы в обычных раковых опухолях человека, таких как карцинома молочной железы, раковых опухолях желудочно-кишечного тракта, таких как карцинома толстой кишки, прямой кишки или желудка, лейкоз и овариальная, бронхиальная карцинома или карцинома поджелудочной железы. Показано также, что рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРК), обладающий активностью тирозинкиназы, является мутированным и/или сверхэкспрессированным во многих раковых опухолях человека, таких как опухоли головного мозга, легких, сквамозных клеток, мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологические опухоли и опухоли щитовидной железы.
Таким образом, установлено, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин, ингибитор тирозинкиназы, селективно ослабляет рост трансплантированной голым мышам без вилочковой железы человеческой карциномы молочной железы, которая экспрессирует тирозинкиназу с рецептором эпидермального фактора роста (ЕСРК), но не действует на рост другой карциномы, которая не экспрессирует ЕСР рецептор. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые являются селективными ингибиторами некоторых рецепторных тирозинкиназ, в частности ΡΌΠΕγ, полезны при лечении аномального роста клеток, в частности раковой опухоли, у млекопитающих.
Показано также, что различные другие соединения, такие как производные стирола, обладают способностями ингибировать тирозинкиназу. Позднее было опубликовано пять патентных заявок, а именно ЕР 0566226 А1 (опубликована 20 октября 1993 г.), ЕР 0602851 А1 (опубликована 22 июня 1994 г.), ЕР 0635507 А1 (опубликована 25 января 1995 г.), ЕР 0635498 А1 (опубликована 25 января 1995 г.) и ЕР 0520722 А1 (опубликована 30 декабря 1992 г.), относящихся к некоторым бициклическим производным, в частности производным хиназолина, как обладающим противораковыми свойствами, вытекающими из их ингибирующих способностей в отношении тирозинкиназ. Также международная патентная заявка \¥О 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992 г.) относится к некоторым бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям, являющимся ингибиторами тирозинкиназ, полезных для ингибирования аномальной пролиферации клеток. Международные патентные заявки XVО 96/16960 (опубликована 6 июня 1996 г.), νθ 96/09294 (опубликована 6 марта 1996 г.), νθ 97/30034 (опубликована 21 августа 1997 г.), νθ 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.) и νθ 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.), также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве ингибиторов тирозинкиназ, используемых для указанной цели. См. также νθ 99/16755, 1. Меб. Сйет. 1998, 41, 5457-5465 и 1. Меб. Сйет. 1999, 42 2373-2382.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1
и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где X означает СН или Ν;
К1 выбран из -(СК4К5)1С(О)ОК3, -(№4Κ5)Ε(Ο)ΝΚ3Κ4, -(СК4К5)ОК3, -(СК4К5)1С(О)(С3-С10циклоалкил), -(СК4К5)1С(О)(С6-С10арил), -(СК4К5)1С(О)(4-10-членный гетероциклический радикал), -(СК4К5)1(С3-С10циклоалкил), -(СК4К5)1(С6-С!0арил) и -(СК4К5)1(4-10-членный гетероциклический радикал), где каждый ΐ независимо означает целое число от 0 до 5; указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические К1 группы необязательно конденсированы с бензольным кольцом, С5С8циклоалкильной группой или 4-10-членной гетероциклической группой; -(СК4К5Х фрагменты указан
- 1 005407 ных выше Я1 групп необязательно включают двойную углерод-углеродную или тройную связь, где ΐ означает целое число между 2 и 5; каждая из указанных выше Я1 групп необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ИЯ3Я4, -ОЯ3, С1-С10алкила, С2-С10алкенила и С2-С10алкинила, где указанные алкильные, алкенильные и алкинильные группы замещены 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ИЯ3Я4 и -ОЯ3; и указанные выше Я1 группы необязательно замещены 1-3 Я2 группами;
каждый Я2 независимо выбран из Н, С1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ОЯ3, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, -ИЯ4С(О)ОЯ6, -ОС(О)Я3, -ИЯ48О2Я6, -§О2ИЯ3Я4, -ИЯ4(СЯ4Я8)т(Сб-Сюарил), -О(СЯ4Я5)т(4-10членный гетероцикл), -ИЯ4(СЯ4Я5)т(4-10-членный гетероцикл), -(СЯ4Я5)т(4-10-членный гетероциклический радикал) и -(СЯ4Я8)т(С3-С10циклоалкил), где каждый т независимо означает целое число от 0 до 4; указанные алкильные, алкенильные и алкинильные группы необязательно содержат 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О)3-, где.) означает целое число от 0 до 2, и -И(Я3)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединены непосредственно друг с другом, и при условии, что атом О, атом 8 или атом N не соединены непосредственно с тройной связью или неароматической двойной связью; указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические Я2 группы необязательно конденсированы с С6-С10арильной группой, С5-С8циклоалкильной группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные алкильные, циклоалкильные, арильные и гетероциклические Я2 группы необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо(=0), галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NЯ48О2Я6, -8О^Я3Я4, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, -ОС(О)Я3, -1МЯ4С(О)ОЯ6, ^Я4С(О)Я3, ^^ΝΚ^4, А'ГЮ. -ОЯ3, СуСюалкила, -(СЯ4Я5)т(Сб-Сюарил) и -(СЯ4Я5)т(4-10-членный гетероциклический радикал), где каждый т независимо означает целое число в пределах от 0 до 4;
каждый Я3 независимо выбран из Н, С1-С10алкила, -(СЯ4Я5)т(С6-С10арил) и -(СЯ4Я5)т(4-10-членный гетероциклический радикал), где каждый т независимо означает целое число от 0 до 4; указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О),-, где.) означает целое число в пределах от 0 до 2, и -^Я4)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединены непосредственно друг с другом; указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические Я3 группы необязательно конденсированы с С6-С10арильной группой, С5-С8циклоалкильной группы или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше Я3 заместители, за исключением Н, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(О)Я4, -С(О)ОЯ4, -ОС(О)Я4, -NЯ4С(О)Я5, ^^ΝΒ^5, -ΝΠΆ, гидрокси, С1-С6алкил и С1-С6алкокси;
каждый Я4 и Я5 независимо означает Н или С1-С6алкил; или когда Я4 и Я5 присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, Я4 и Я5 вместе с указанным углеродом или азотом могут образовывать
4-10-членное кольцо, которое может быть карбоциклическим или гетероциклическим;
каждый Я6 выбран из заместителей, указанных в определении Я3, за тем исключением, что Я6 не означает Н;
каждый Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо выбран из группы заместителей, указанных в определении Я2.
В варианте настоящего изобретения Я1 означает С6-С10арил или 4-10-членный гетероциклический радикал, где каждая из указанных выше Я1 групп замещена 1 или 2 группами, которые независимо выбраны из -NЯ3Я4, -ОЯ3 и С1 -С3алкила, где указанные алкильные группы замещены 1 или 2 группами, независимо выбранными из ^Я3Я4 и -ОЯ3; и указанные выше Я1 группы необязательно замещены 1-3 Я2 группами; каждый Я2 независимо выбран из Н, С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, оксо(=О), -ОЯ3, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, -1МЯ4С(О)Я3, -С(О)1МЯ3Я4, -МЯ3Я4, -1МЯ48О2Я6, -8ОЛЯЗС -(СЯ4Я5)т(4-10-членный гетероциклический радикал) и -(СЯ4Я5)т(С3-С10циклоалкил); и указанные алкильные группы необязательно содержат 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О),-, где.) означает целое число от 0 до 2, и -^Я3)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединены непосредственно друг с другом; и указанные алкильные и циклоалкильные Я2 группы необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -NЯ48О2Я6, -8ОЛГ1С -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, ^Я4С(О)ОЯ6, -1МЯ4С(О)Я3, -С(О)1МЯ3Я4, АЬЗС -ОЯ3 и С1-Сюалкила, где каждый т независимо означает целое число в пределах от 0 до 4.
В другом варианте настоящего изобретения Я1 означает пиперидинил, пиперазинил или фенил, где указанные Я1 группы замещены -NЯ3Я4, оксо(=О), -ОЯ3 и С1-С3алкилом, где указанные алкильные группы замещены 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ΝΑη4 и -ОЯ3; и указанные выше Я1 группы необязательно замещены 1-3 Я2 группами.
В более конкретном варианте указанные Я1 группы замещены -NЯ3Я4, оксо(=О), ОЯ3 или С1-С3алкилом, где указанные алкильные группы замещены -NЯ3Я4.
В другом варианте настоящего изобретения Я1 означает фенил, замещенный пирролидин-1-илом, где указанный пирролидин-1-ил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -NЯ48О2Я6, -8О2NЯ3Я4, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, ^Я4С(О)ОЯ6,
- 2 005407
-ЯК4С(О)К3, -С(О)ЯК3К4, -ΝΚ3Κ4, -ОК3 и С1-С10алкила; и К11 означает -ОК3. Конкретнее, К1 означает 4пирролидин-1-илметилфенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из: оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -ΝΚ48Θ2Κ6, -8Θ2ΝΚ3Κ4, -С(О)К3, -С(О)ОК3, -1ЧК4С(О)ОК6, -1ЧК4С(О)К3, -С(О)\К;К4. -ΝΚ3Κ4, -ОК3 и СгС10алкила; и К11 означает -ОК3. Более конкретно К11 присоединен по положению 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает -ОК3. Более конкретно, К11 присоединен по положению 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает 2-метоксиэтокси.
В другом варианте настоящего изобретения К1 означает пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, указанный К1 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -ЯК48О2К6, -8О21ЧК3К4, -С(О)К3, -С(О)ОК3, -ИК4С(О)ОК6, -ИК4С(О)К3, -С(О)ЯК3К4, -ЯК3К4, -ОК3 и С1-С10алкила. Более конкретно, К1 означает пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, замещенный -ЯК3К4, и необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -ЯК48О2К6, -ЗОПК’К1. -С(О)К3, -С(О)ОК3, -ИК4С(О)ОК6, -1ЧК4С(О)К3, -С(О)1ЧК3К4, -ИК3К4, -ОК3 и С1-С10алкила; и К11 означает -ОК3. Более конкретно, К11 присоединен по положению 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает -ОК3, и К9 и К10 оба означают Н. Более конкретно, К11 присоединен по положению 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает 2-метоксиэтокси, и К9 и К10 оба означают Н.
Предпочтительные соединения включают соединения, выбранные из группы, включающей (1) [1-[2-(5 -метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
(2) 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимид-азол-5-ол;
(3) 1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(4) {1- [2- (5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
(5) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
(6) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
(7) циклопропил-{4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
(8) трет-бутил-{4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
(9) 4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензиламин;
(10) 1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(11) {1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
(12) 1-[2-(5-трифторметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
(13) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
(14) циклопропил-{4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
(15) трет-бутил-{4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
(16) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
(17) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-он;
(18) 1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-он;
(19) 1- [2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
(20) трет-бутил-{1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}амин;
(21) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
(22) 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)-8-(1-окса-6-азаспиро [2.5]окт-6-ил)хинолин;
(23) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
(24) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метиламинометилпиперидин-4-ол;
(25) 4-аминометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
(26) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пирролидин-3-иламин;
(27) 1-(2-бензоимидазол-1-илхинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин;
(28) 1-(2-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-илхинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин;
(29) 1-{2-[5-(4-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(30) 1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(31) 1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(32) 1-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(33) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(34) 1-{2-[5-(пиридин-4-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(35) 1-[2-(5-бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(36) 1-{2-[5-(пиридин-3-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(37) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(38) этиловый эфир 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(39) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота;
(40) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
(41) №{1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}ацетамид;
(42) №{1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}ацетамид;
(43) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол;
- 3 005407 (44) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}мочевина;
(45) 4-аминометил-1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ол;
(46) циклопропил-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил) амин;
(47) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)диметиламин;
(48) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
(49) (1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)диметиламин;
(50) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
(51) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
(52) 2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ил) ацетамид;
(53) (8)-2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ил) пропионамид;
(54) (К)-2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ил) пропионамид;
(55) 2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ил) изобутирамид;
(56) 1-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламино)-2метилпропан-2-ол;
(57) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-2илметиламин;
(58) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-3илметиламин;
(59) 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол;
(60) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенокси)этил]диметиламин;
(61) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин;
(62) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этил]диметиламин;
(63) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)хинолин;
(64) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)хинолин;
(65) 2-амино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)-2метилпропан-1-он;
(66) (8)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
(67) (К)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
(68) 2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) этанон;
(69) (1-аминоциклопропил)-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)метанон;
(70) 2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этиламин;
(71) (К)-2-амино-3-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-ол;
(72) 3-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-иламин;
(73) (8)-1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пирролидин-3-иламин;
(74) (К)-1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пирролидин-3-иламин;
(75) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиридин-3-илхинолин;
(76) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолин;
(77) метиловый эфир 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензойной кислоты;
(78) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-иламин;
(79) 1-[2-(6,7-дигидро-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин4-иламин;
(80) 2-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этанол;
(81) 4-циклопропиламинометил-1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ол;
(82) диметиламид 1 -[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-сульфоновой кислоты;
- 4 005407 (83) 1-[2-(6-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(84) 1-[2-(5,6-диметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(85) 2-диметиламино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1ил)этанон;
(86) 1-[2-(5-бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метилпиперидин-4-ол;
(87) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)диметиламин;
(88) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)метиламин;
(89) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-морфолин-4-илметилфенил)хинолин;
(90) 2-{4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламино)этанол;
(91) 4-{2-[5-{2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламин;
(92) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
(93) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
(94) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
(95) 1-{4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)цис-пирролидин-3,4диол;
(96) К,К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин-3,4-диол);
(97) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол;
(98) К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
(99) §-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
(100) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)азетидин-3-ол;
(101) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хинолин;
(102) трет-бутиловый эфир 4-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил) пиперазин-1-карбоновой кислоты, (103) трет-бутиловый эфир [1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил) пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты;
(104) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пиперидин-4-иламин;
(105) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метанол;
(106) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8 -ил}пиперидин-4-илметил)метиламин;
(107) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиперидин-1ил]хинолин;
(108) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)диметиламин;
(109) 1-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)пирролидин-3-ол;
(110) С-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
(111) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-ол;
(112) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол;
(113) §,§-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин-3,4-диол);
(114) 4-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол;
(115) 4-{2-[5-(3 -диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил} фенол;
(116) 1-[2-(5-фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(117) 1-[2-(5-пиридин-4-илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(118) 1-{2-[5-(3-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(119) 1-[2-(5-пиридин-3 -илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин;
(120) 1-{2-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(121) 1-{2-[5-(4-аминометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(122) метиловый эфир 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил} бензойной кислоты;
(123) 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}фенол;
(124) метиловый эфир 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты;
(125) метиловый эфир 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-карбоновой кислоты;
(126) (2-диметиламиноэтил)амид 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты;
(127) метиловый эфир 2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты;
(128) [2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пирролидин-1-илметанон;
(129) [2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]морфолин-4-илметанон;
(130) [2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-1-илметанон;
(131) (3 -аминопирролидин-1-ил)-[2-(5 -циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] метанон;
- 5 005407 (132) 8-аллилокси-2-(5 -метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин;
(133) {2-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]этил}метиламин;
(134) {2-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]этил}диметиламин;
(135) 2-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси] этиламин;
(136) тригидрохлорид 1 -[[2-[5-(3 -морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]]пиперидин-4-иламина;
(137) 1-[[2-[5-(3 -морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил] хинолин-8-ил]] пиперидин-4-иламинтригидрохлорид;
(138) 5-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}[1,3,4]оксадиазол-2-иламин;
(139) этил 1- [8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил] бензимидазол-5-карбоксилат;
(140) 1- [8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил] бензимидазол-5-карбоновая кислота;
(141) Ы-(4-морфолино)этил-1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил] бензимидазол-5-карбоксамид;
(142) 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}бензальдегид;
(143) 1-{2-[5-(4-метиламинометилфенил)бензоимидаэол-1-ил] хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(144) 1-{2-[5-(4-диметиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(145) 1 -(2-{ 5-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси]бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4иламин и (146) 1-(2-{5-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-этокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин, и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты вышеуказанных соединений.
Согласно настоящему изобретению предпочтительные соединения включают соединения, выбранные из группы, включающей (1) 1-[2-(5 -метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
(2) 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ол;
(3) 1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(4) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
(5) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
(6) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
(10) 1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
(11) {1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
(13) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
(16) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
(21) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
(23) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
(24) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метиламинометилпиперидин-4-ол;
(25) 4-аминометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
(29) 1-{2-[5-(4-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(30) 1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(31) 1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(32) 1-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(33) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(34) 1-{2-[5-(пиридин-4-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(35) 1-[2-(5-бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(36) 1-{2-[5-(пиридин-3-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(37) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(40) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
(45) 4-аминометил-1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ол;
(47) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)диметиламин;
(48) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
(49) (1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илдиметиламин;
(50) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
(51) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
(57) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-2илметиламин;
(58) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-3илметиламин;
(59) 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол;
- 6 005407 (60) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил}фенокси)этил]диметиламин;
(61) 2- [5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин;
(62) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этил]диметиламин;
(65) 2-амино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)-2метилпропан-1-он;
(66) (§)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
(67) (§)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
(68) 2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) этанон;
(70) 2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этиламин;
(72) 3-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-иламин;
(74) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-иламин;
(79) 1-[2-(6,7-дигидро-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин4-иламин;
(80) 2-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этанол;
(84) 1-[2-(5,6-диметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(87) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)диметиламин;
(88) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)метиламин;
(90) 2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламино)этанол;
(91) 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламин;
(92) 2-[5- (2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8- (4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
(93) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
(94) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
(95) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)цис-пирролидин-3,4диол;
(96) К,К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин3,4-диол);
(97) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол;
(98) К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
(99) §-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
(100) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)азетидин-3-ол;
(101) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хинолин;
(103) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пиперидин-4-иламин;
(105) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метанол;
(106) (1 -{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил) метиламин;
(107) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиперидин-1ил] хинолин;
(108) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)диметиламин;
(110) С-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
(113) §,§-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин-3,4-диол);
(115) 4-{2-[5-(3 -диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил} фенол;
(116) 1-[2-(5-фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(117) 1-[2-(5-пиридин-4-ил-бензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
(118) 1-{2-[5-(3-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(119) 1-[2-(5-пиридин-3 -илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
(120) 1-{2-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(121) 1-{2-[5-(4-аминометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(122) метиловый эфир 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил} бензойной кислоты;
(123) 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}фенол;
(136) тригидрохлорид 1 -[[2-[5-(3 -морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]]пиперидин-4-иламина;
(139) этил 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат;
(141) Ы-(4-морфолино)этил-1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил] бензимидазол-5-карбоксамид;
- 7 005407 (143) 1-{2-[5-(4-метиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(144) 1-{2-[5-(4-диметиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
(145) 1-(2-{5-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси]бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4иламин и (146) 1-{2-[5-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты вышеуказанных соединений.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающих, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из вариантов указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения раковой опухоли, такой как злокачественная опухоль головного мозга, легких, сквамозных клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, яичников, предстательной железы, толстой кишки, пищевода, яичек, женских половых органов или щитовидной железы.
В другом варианте указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения незлокачественного гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз, или лечения простаты (например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН)).
Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или болезни почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и болезнь почек, вызванную диабетом) у млекопитающих, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающих, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с образованием и развитием сосудов или развитием кровеносных сосудов у млекопитающих, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения болезни, выбранной из группы, включающей развитие кровеносных сосудов в опухолях, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию раннего возраста, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и овариальную карциному, рак молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермиса.
Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. В одном из вариантов указанный способ относится к лечению раковой опухоли, такой как злокачественная опухоль головного мозга, сквамозных клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, предстательной железы, прямой кишки, легких, почек, яичников, яичек, женских половых органов или щитовидной железы.
В другом варианте указанный способ относится к лечению незлокачественного гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз, или лечения простаты (например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН)).
Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата в сочетании с противоопухолевым средством, выбранным из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической ответной реакции, антигормоны, ингибиторы развития кровеносных сосудов и антиандрогены.
Изобретение также относится к способу лечения панкреатита или болезни почек у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата.
Изобретение также относится к способу предотвращения имплантации бластоцитов у млекопитающих, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата.
- 8 005407
Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанных с образованием и развитием сосудов или развитием кровеносных сосудов у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. В одном из вариантов указанный способ предназначен для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей: развитие кровеносных сосудов в опухолях, хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, атеросклероз, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию раннего возраста, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Калоши и овариальную карциному, рак молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермиса.
В число пациентов, которых можно лечить соединениями формулы 1 или фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами или гидратами указанных соединений согласно способам по настоящему изобретению, входят, например, пациенты с таким диагнозом, как псориаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легкого, рак костей, СММЬ, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, тестикулярные, гинекологические опухоли (например, саркома матки, карцинома маточных труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечников), саркома мягкой ткани, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, детские твердые опухоли, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника (например, почечная карцинома клеток, карцинома почечной лоханки), или опухоли центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиомы ствола мозга или гипофизарные аденомы).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток, которая включает некоторое количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или пролекарства в сочетании с некоторым количеством химиотерапевтических средств, где общее количество соединения, соли, сольвата или пролекарства и химиотерапевтического средства эффективно для ингибирования аномального роста клеток. Многие химиотерапевтические средства известны в настоящее время из уровня техники.
В одном из вариантов химиотерапевтическое средство выбрано из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие средства, антиметаболиты, интерполирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, биологические модификаторы ответной реакции, антигормоны, например антиандрогены.
Изобретение также относится к способу ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих или лечения гиперпролиферативного нарушения, указанный способ включает введение млекопитающему некоторого количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или пролекарства в сочетании с лучевой терапией, где количество соединения, соли, сольвата или пролекарства в сочетании с лучевой терапией эффективно для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающих. Способы осуществления лучевой терапии известны из уровня техники, и указанные способы могут быть использованы в указанной выше комплексной терапии. Введение соединения по изобретению при указанной комплексной терапии может быть определено в соответствии с данным описанием.
Считается, что соединения формулы 1 могут придавать аномальным клеткам большую чувствительность при лечении облучением с целью уничтожения и/или подавления роста указанных клеток. Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу повышения чувствительности аномальных клеток млекопитающих при лечении облучением, который включает введение млекопитающему некоторого количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или пролекарства в количестве, эффективном для повышения чувствительности аномальных клеток при лечении облучением. Количество соединения, соли или сольвата в указанном способе может быть определено в соответствии с описываемыми способами установления эффективных количеств указанных соединений.
Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, включающей некоторое количество соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, пролекарства или меченного изотопом производного и некоторое количество одного или более веществ, выбранных из группы, включающей средства против развития кровеносных сосудов, ингибиторы передачи сигнала и антипролиферативные средства.
Средства против развития кровеносных сосудов, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксметаллопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матрикс-металлопротеиназы 9) и СОХ-ΙΙ (циклооксигеназы
II), могут быть использованы в сочетании с соединением формулы 1 и описываемыми фармацевтическими композициями. Примеры полезных ингибиторов СОХ-ΙΙ включают СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), валде
- 9 005407 коксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в XVО 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), νθ 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), европейской патентной заявке № 97304971.1 (подана 8 июля 1997 г.), европейской патентной заявке № 99308617.2 (подана 29 октября 1999 г.), νθ 98/07697 (опубликована 26 февраля 1998 г.), νθ 98/03516 (опубликована 29 января 1998 г.), νθ 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 г.), νθ 98/34915 (опубликована 13 августа 1998 г.), νθ 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), νθ 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), европейской патентной заявке 606046 (опубликована 13 июля 1994 г.), европейской патентной заявке 931788 (опубликована 28 июля 1999 г.), νθ 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), νθ 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), νθ 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 г.), νθ 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), международной патентной заявке РСТ № РСТ/1В 98/01113 (подана 21 июля 1998 г.), европейской патентной заявке № 99302232.1 (подана 25 марта 1999 г.), патентной заявке Великобритании № 9912961.1 (подана 3 июня 1999 г.), предварительной патентной заявке США № 60/148464 (подана 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выдан 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выдан 19 января 1999 г.) и европейской патентной заявке 780386 (опубликована 25 июня 1997 г.), приведенные в данном описании в полном объеме в качестве ссылок. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие низкую активность или не активные при ингибировании ММР-1. Более предпочтительными являются те ингибиторы, которые селективно ингибируют ММР2 и/или ММР-9 относительно других матрикс-металлопротеиназ (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Некоторыми специфическими примерами ингибиторов ММР, полезных по настоящему изобретению, являются АС-3340, КО 32-3555, К813-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке:
1) 3 - [ [4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидрокси-карбамоилциклопентил)амино] пропионовая кислота;
2) гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;
3) гидроксиамид (2К,3К)-1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
4) гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
5) 3 - [ [4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино] пропионовая кислота;
6) гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
7) гидроксиамид (К)-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты;
8) гидроксиамид (2К,3К)-1 -[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
9) 3 -[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино] пропионовая кислота;
10) 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино] пропионовая кислота;
11) гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан3-карбоновой кислоты;
12) гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан3-карбоновой кислоты и
13) гидроксиамид (К)-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.
Другие средства против развития кровеносных сосудов, включая другие ингибиторы СОХ-ΙΙ и другие ингибиторы ММР, также могут быть использованы по настоящему изобретению.
Соединения формулы 1 могут также быть использованы вместе с ингибиторами передачи согнала, такими как агенты, способные ингибировать ответ ЕСБК (рецептора эпидермального фактора роста), такими как антитела к ЕСЕК, антитела к ЕСЕ и молекулы, являющиеся ингибиторами ЕСЕК; ингибиторами УЕСР (васкулярного фактора эндотелиального роста), такими как рецепторы УЕСР и молекулы, которые могут ингибировать УЕСР; и ингибиторами рецептора егЬВ2, такими как органические молекулы или антитела, связывающие рецептор егЬВ2, например, НЕКСЕРТРЫ™ (Сепейеей, 1пс. οί 8ои1й 8ап РгапеЬео. СайРогша, И8А).
Ингибиторы ЕСЕК описаны, например, в νθ 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), νθ 98/14451 (опубликована 9 апреля 1998 г.), νθ 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.) и патенте США 5747498 (выдан 5 мая 1998 г.), и указанные вещества могут быть использованы по настоящему изобретению, как описано здесь. ЕСЕК-ингибирующие агенты включают, но не ограничиваясь ими, моноклональные антитела С225, анти-ЕСЕК 22МаЬ (1тС1опе 8у§1ет5 1псогрога1еб οί Νο\ν Уогк, №\ν Уогк, И8А) и
- 10 005407
АВХ-ЕСЕ (АЬдсшх апйЬобу) соединения ΖΌ-1839 (Акй^спсса), ΒΙΒΧ-1382 (Восйппдсг 1пдс1йс1т), ΜΌΧ-447 (Мебагсх 1пс. оГ Лппапба1с. Ысте 1ег8су, И8А) и ОЬХ-103 (Мсгск & Со. оГ \У1н1е11ои5С δίαΐίοη. Ысте .Тегаеу, И8А), УКСТС-310 (УеШесй Ксксагсй) и ЕСЕ слитый токсин (8сгадсп 1пс. оГ НоркнИоп. Маккасйиксйек). Указанные и другие ЕСЕК-ингибирующие агенты могут быть использованы по настоящему изобретению.
Ингибиторы УЕСЕ, например 8И-5416 и 8и-6668 (8идсп 1пс. ОГ 8ои1й 8ап ЕгапсКсо, СайГогша. И8А), также могут быть объединены с соединением по настоящему изобретению. Ингибиторы УЕСЕ описаны, например, в XVО 99/24440 (опубликована 20 мая 1999 г.), международной патентной заявке РСТ/ΙΒ 99/00797 (подана 3 мая 1999 г.), в νθ 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), νθ 99/61422 (опубликована 2 декабря 1999 г.), патенте США 5834504 (выдан 10 ноября 1998 г.), νθ 98/50356 (опубликована 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (выдан 16 марта 1999 г.), патенте США 5886020 (выдан 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (выдан 11 августа 1998 г.), νθ 99/10349 (опубликована 4 марта 1999 г.), νθ 97/32856 (опубликована 12 сентября 1997 г.), νθ 97/22596 (опубликована 26 июня 1997 г.), νθ 98/54093 (опубликована 3 декабря 1998 г.), νθ 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.) и νθ 98/024 37 (опубликована 22 января 1998 г.), приведенные в данном описании в полном объеме в качестве ссылок. Другими примерами некоторых специфических ингибиторов УЕСЕ, используемых по настоящему изобретению, являются ΙΜ862 (Суйап 1пс. оГ К1гк1апб, Vа8й^ηдΐοη, И8А); 1МС-1С11 моноклональное антитело, анти-УЕСЕ моноклональное антитело от СепеШесй, 1пс. оГ 8ои1й 8ап Егапсщсо, СайГогша; и ангиозим, синтетический рибозим от ШЬо/уше (Вои1бсг, Со1огабо) и Сйлоп (ЕтегууШе, СайГогша). Указанные и другие ингибиторы УЕСЕ могут быть использованы по настоящему изобретению, как описано выше.
Ингибиторы ЕгЬВ2 рецептора, такие как СV-282974 (С1ахо Vс11сοтс р1с) и моноклональные антитела АК-209 (Агопсх РйагтассийсаИ 1пс. оГ Тйс Vοοά1аηά8, Техак, И8А), и 2В-1 (СйДоп), могут быть, кроме того, объединены с соединением по изобретению, например, ингибиторы, указанные в νθ 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 99/35146 (опубликована 15 июля 1999 г.), νθ 99/35132 (опубликована 15 июля 1999 г.), νθ 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 97/13760 (опубликована 17 апреля 1997 г.), νθ 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (выдан 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выдан 2 марта 1999 г.), приведенные в данном описании в полном объеме в качестве ссылок.
Ингибиторы ЕгЬВ2 рецептора, используемые по настоящему изобретению, описаны также в предварительной патентной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной патентной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., приведенные в данном описании в полном объеме в качестве ссылок. Соединения, ингибирующие рецептор егЬВ2, и вещество, описанное в указанных выше патентных заявках РСТ США, патентах США и предварительных патентных заявках США, также как другие соединения и вещества, которые ингибируют рецептор егЬВ2, могут быть использованы согласно настоящему изобретению с соединением по настоящему изобретению.
Соединение по изобретению может также быть использовано с другими агентами, полезными для лечения аномального роста клеток или раковой опухоли, включающими, но не ограничиваясь ими, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные реакции, такие как антитела к СТЬА4 (цитотоксическому лимфоцитарному антигену 4) и другие агенты, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные агенты, такие как ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, и ингибиторы ανβ33, такие как антитело к ανβ3 Уйахш, и ингибиторы ανβ5 и тому подобные. Специфические антитела к СТЬА4, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, включают антитела, описанные в предварительной патентной заявке США 60/113647 (подана 23 декабря 1998 г.), представленная в данном описании в полном объеме в качестве ссылки, однако, и другие антитела к СТЬА4 могут быть использованы по настоящему изобретению.
Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты могут также, каждый независимо, быть использованы в паллиативной не вспомогательной/дополнительной терапии для облегчения симптомов, вызываемых указанными выше болезнями, а также симптомов, связанных с аномальным ростом клеток. Указанная терапия может быть монотерапией или сочетаться с химиотерапией и/или иммунотерапией.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы 1.
Термины аномальный рост клеток и гиперпролиферативное нарушение используются в данном описании как взаимозаменяемые.
Аномальный рост клеток, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, означает рост клеток, происходящий независимо от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Понятие включает аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается активация аберрантной тирозинкиназы; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторной тирозинкиназы; (5) любых опухолей, которые пролифе
- 11 005407 рируют путем активации аберрантной серин/треонинкиназы; и (6) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается активация аберрантной серин/треонинкиназы.
Термин лечение (в смысле подвергать воздействию), как использовано в данном описании, если не оговорено особо, означает излечивание, облегчение, подавление прогрессирования или предупреждение нарушения или состояния, к которому указанный термин применяется, или одного или более симптомов указанного заболевания или состояния. Термин лечение (в смысле процесса), как использовано в данном описании, если не оговорено особо, означает применение лечения, где понятие лечение определено непосредственно выше.
Термин Ме означает метил, Εΐ означает этил и Ас означает ацетил.
Термин галоген, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными галогенными группами являются фтор, хлор и бром.
Термин алкил, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с линейными, разветвленными или циклическими составляющими (включая конденсированные, соединенные мостиковой связью и спироциклические радикалы) или комбинацию вышеперечисленных групп. Чтобы алкильная группа имела циклические радикалы, группа должна содержать по меньшей мере три атома углерода.
Термин циклоалкил, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает циклические алкильные радикалы, где алкил принимает указанные выше значения. Использование термина циклоалкил не следует истолковывать как ограничение термина алкил только нециклическими радикалами.
Термин алкенил, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает алкильные радикалы, имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, где алкил принимает указанные выше значения, и включает Е и Ζ изомеры указанных алкенильных радикалов.
Термин алкинил, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает алкильные радикалы, имеющие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, где алкил принимает указанные выше значения.
Термин алкокси, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает Оалкильные группы, где алкил принимает указанные выше значения.
Термин арил, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил.
Термин 4-10-членный гетероциклический радикал, как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает ароматические или неароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет 4-10 атомов в циклической системе, и при условии, что цикл указанной группы не содержит двух соседних атомов О или 8. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей циклической системе, а ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей циклической системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные циклические системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (полученный из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил/тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спирорадикалы, также входящие в рамки объема данного определения, включают 1-окса-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил. Указанные выше в описании группы, в качестве производных перечисленных выше групп, могут быть С-присоединенными или Ν-присоединенными там, где это возможно. Например, группой, производной от пиррола, может быть пиррол-1-ил (Ν-присоединенный) или пиррол-3-ил (Сприсоединенный). Далее, группой, производной от имидазола, может быть имидазол-1-ил (Νприсоединенный) или имидазол-3-ил (С-присоединенный). Примером гетероциклической группы, где 2 углеродных атома цикла замещены оксо(=О)группами, является 1,1-диоксотиоморфолинил.
- 12 005407
Фраза фармацевтически приемлемая соль(соли), как использовано в данном описании, если не оговорено особо, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы 1. Соединения формулы 1, являющиеся по своей природе основными, способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими или органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей указанных основных соединений формулы 1, являются кислоты, образующие нетоксические кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантофенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодод и валерат. Поскольку отдельное соединение по настоящему изобретению может включать более одной кислотной или основной группы, соединения по настоящему изобретению могут со держать одну, две или три соли в одном соединении.
Те соединения по настоящему изобретению, которые являются по своей природе кислотными, способны образовывать соли оснований с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры указанных солей включают соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и, в частности, соли соединений по настоящему изобретению с кальцием, магнием, натрием и калием.
В соединениях формулы 1, где используются такие термины, как (СК4К5)т или (СК4К5)1, К4 и К5 могут изменяться с каждой итерацией т или ΐ выше 1. Например, когда т или ΐ равно 2, термины (СК4К5)т или (СК4К5)1 могут равняться -СН2СН2- или -СН(СНз)С(СН2СН3)(СН2СН2СН3)-, или любому числу подобных радикалов, подпадающих под определения К4 и К5.
Некоторые соединения формулы 1 могут иметь асимметрические центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы 1 и их смеси входят в объем настоящего изобретения. В отношении соединений формулы 1, изобретение включает использование рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, или их смесей. Соединения формулы 1 могут также существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение относится к использованию всех подобных таутомеров и их смесей.
Рассматриваемое изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описываемым формулой 1, но при том, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа обычно существующих в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, содержащие указанные выше изотопы и/или изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны для анализа на распределение лекарственных средств и/или субстрата в тканях. Тритированные, т.е. 3Н, и содержащие углерод-14, т.е. 14С, изотопы особенно предпочтительны из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, выражающиеся в большей метаболической устойчивости, например большем периоде полураспада ίη νίνο, или пониженных потребностях в лекарственном средстве, следовательно, может быть предпочтительно при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения формулы 1 по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены выполнением способов, представленных на приведенных ниже схемах и/или в примерах и препаративных методиках, заменой не содержащего изотопную метку реагента на легко доступный меченный изотопом реагент.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы 1, и способы лечения пролиферативных нарушений или аномального роста клеток путем введения пролекарств соединений формулы 1. Соединения формулы 1, имеющие свободные амино-, амидо-, гидроксильные или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединены через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино-, гидроксильной группой или группой карбоновой кислоты соединений формулы 1. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваясь ими, 20 распространенных в природе аминокислот, обычно обозначаемых символами из трех букв, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулингомоцистеин, гомосерин, омитин и метионинсульфон. Изобретение охватывает также дополнительные типы пролекарств. Например, могут быть получены производные свободных карбоксильных групп, такие как амиды или алкиловые эфиры. Произ
- 13 005407 водные свободных гидроксильных групп могут быть получены использованием групп, включающих, но не ограничиваясь ими, гемисукцинаты, сложные эфиры фосфорной кислоты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как кратко изложено в Абуаисеб Эгид ОеНуегу Ксу1С\\ъ. 1996, 19, 115. Включаются также карбаматные пролекарства гидроксильных и аминогрупп, какими являются карбонатные пролекарства, сложные сульфонатные эфиры и сложные сульфатные эфиры гидроксильных групп. Включаются также производные гидроксильных групп в виде простых (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильной группой может быть сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный группами, включающими, но не ограничиваясь ими, простую эфирную, амино и карбокислотную функциональности, или где ацильной группой является указанный выше эфир аминокислоты. Пролекарства указанного типа описаны в 1. Меб. СНет. 1996, 39, 10. Свободные амины могут также быть превращены в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все указанные пролекарственные фрагменты могут включать, но не ограничиваясь ими, простую эфирную, амино- и карбокислотную функциональности.
Схема 1
Аг = арил или гетероарил X = N или С
Схема 1А
X = N или С ν = а, вг, отг
- 14 005407
Схема 1В
X = N или С
Схема 2
Аг = арил или гетероарил Х = 1М,С
Схема 3
νν = арил или гетероцикл Х = СилиИ
Схема 4
- 15 005407
Схема 5
Схема 6
Схема 7
Схема 8
Х = МилиС
- 16 005407
Подробное описание изобретения
Основные способы синтеза, которые могут быть указаны в связи с получением соединений по настоящему изобретению, представлены в патенте США 5990146 (выдан 23 ноября 1999 г.) (\ν;·ΐΓπο ЬатЬей Со.) и опубликованной патентной заявке РСТ VΟ 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.) (Мегск & Со.). Указанные выше патент и патентная заявка представлены в данном описании в полном объеме в качестве ссылки.
Схема 1 иллюстрирует синтез соединений формулы 1. На стадии 1 диол формулы 2 подвергают взаимодействию с триалкилсилилхлоридом или триалкилсилилтрифторметансульфонатом (таким как трет-бутилдиметилсилил) в присутствии подходящего органического основания, такого как имидазол или пиридин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), при температуре в пределах от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-12 ч, получая соединение формулы 3. На стадии 2 соединение формулы 3 подвергают взаимодействию с трифлатирующим реагентом и основанием, таким как Ν-фенилбисСгрифторметансульфонимид) и гидрид натрия, или трифторметансульфоновый ангидрид и 2,6-диметилпиридин, в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или ДХМ, при температуре в пределах от -78°С до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-12 ч, получая соединение формулы 4.
На стадии 3 соединение формулы 4 подвергают взаимодействию с амином формулы 5, предпочтительно, X = С, в присутствии палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) или ацетат палладия(11), и основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, предпочтительно карбонат цезия, и палладиевого лиганда, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) или 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (П1РНО8), в растворителе, таком как 1,4диоксан или толуол, предпочтительно толуол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до интервала 80-105°С, предпочтительно при 105°С, в течение 1-48 ч. На стадии 4 полученное соединение формулы 6 восстанавливают над палладиевым катализатором, используя либо 10% палладий на угле, либо 20% гидроксид палладия на угле, в присутствии источника водорода, такого как гидразин, формиат аммония или муравьиная кислота, в органическом растворителе, таком как этанол или метанол, в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как ТГФ, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 7.
На стадии 5 соединение формулы 7 подвергают взаимодействию с формамидинацетатом или муравьиной кислотой в органическом растворителе, таком как 2-метоксиэтанол, 1-бутанол, этанол или муравьиная кислота, предпочтительно в этаноле, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 148 ч, получая соединение формулы 8. На стадии 6 соединение формулы 8 подвергают взаимодействию с трифлатирующим реагентом и основанием, таким как №фенилбис(трифторметансульфонимид) и гидрид натрия или триэтиламин, в безводном органическом растворителе, таком как ТГФ, в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как диметилформамид (ДМФ), при температуре от -78°С до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 9.
На стадии 7 в случае К1 групп, которые включают арильную или гетероарильную группу (где Аг = арил или гетероарил), соединение формулы 9 подвергают взаимодействию над палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), с подходящим органобораном (где Ζ = В(ОН)2 или В(алкил)2), органостаннаном (где Ζ = 8и(алкил)3) или органоцинком (где Ζ = Ζη( галоген)). Когда Ζ = В(ОН)2, основание, такое как фосфат калия, используют в растворителе, таком как 1,4-диоксан или 1,2диметоксиэтан, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 1. Когда Ζ = В(алкил)2, основание, такое как карбонат натрия, в присутствии или в отсутствие хлорида лития, используют в системе растворителей, включающей этанол и воду, в присутствии или в отсутствие толуола, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно порядка 90°С, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 1. Когда Ζ = Ζη(алкил)3, в присутствии или в отсутствие основания, такого как фосфат калия, в подходящем органическом растворителе, таком как толуол или 1,4-диоксан, используя температуру в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно между 80-100°С, в течение 1-48 ч, получают соединение формулы 1. Когда Ζ = Ζη(галоген), подходящий органический растворитель, такой как ТГФ, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, используют при температуре в интервале от -78°С до температуры кипения флегмы, предпочтительно между 20-45°С, в течение 1-48 ч, с получением соединения формулы 1. В случае К1 с группой NΚ5Κ6, соединение формулы 9 подвергают взаимодействию с амином НИК5К6, используя палладиевый катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) или ацетат палладия, и основание, такое как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, предпочтительно карбонат цезия, и палладиевый лиганд, такой как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (ΒΙΝΑΡ) или 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (О[РНО8), в растворителе, таком как 1,4-диоксан,
- 17 005407 толуол и ксилол, предпочтительно толуол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 148 ч, получая соединение формулы 1. Соединения формулы 1 могут иметь защитные группы, такие как К11, Я10 или Я9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в РгоЮсНус Сгоирк ίοτ Отдаше 8уп111С515. Например, Я11, Я10 или Я9 = ОМе могут быть превращены в Я11, Я10 или Я9 = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч.
Схема 1А иллюстрирует альтернативный синтез соединений формулы 7. На стадии 1 диол формулы 2 подвергают взаимодействию с бензилхлоридом или бензилбромидом, предпочтительно бензилбромидом, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в органическом растворителе, таком как ДМФ, при температуре в интервале от -78 до 100°С, предпочтительно в интервале 60-80°С, в течение 3-24 ч, получая соединение формулы 3А. На стадии 2 соединение формулы 3А подвергают взаимодействию с трифлатирующим реагентом и основанием, такими как Ы-фенил-бис(трифторметансульфонимид) и гидрид натрия, или ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и 2,6-диметилпиридин, в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или ДХМ при температуре в интервале от -78°С до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-12 ч, получая соединение формулы 4А (где V = ОТ£). Альтернативно, соединение формулы 3А подвергают взаимодействию с хлорирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид или оксалилхлорид, в органическом растворителе, таком как ДХМ, 1,2-дихлорэтан (ДХЭ) или хлороформ, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, получая соединение формулы 4А (где V = С1). Альтернативно, соединение формулы 3А подвергают взаимодействию с бромирующим реагентом, таким как оксибромид фосфора, в органическом растворителе, таком как ДХМ, 1,2-дихлорэтан (ДХЭ) или хлороформ, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, получая соединение формулы 4А (где V = Вг).
На стадии 3 соединение формулы 4 А подвергают взаимодействию с амином формулы 5, предпочтительно X = С, в присутствии палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиден-ацетон) дипалладий(0) или ацетат палладия(11), и основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, предпочтительно карбонат цезия, и палладиевого лиганда, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) или 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (ΌΙΡΗΟ8), в растворителе, таком как 1,4диоксан или толуол, предпочтительно толуол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 105°С, предпочтительно в пределах 80-105°С, в течение 1-48 ч. На стадии 4 полученное соединение формулы 6А восстанавливают над палладиевым катализатором, используя либо 10% палладий на угле, либо 20% гидроксид палладия на угле, в присутствии источника водорода, такого как формиат аммония, формиат триэтиламмония или муравьиная кислота, предпочтительно формиат аммония, формиат триэтиламмония, в органическом растворителе, таком как этанол (ΕΐΟΗ) или метанол (МеОН), в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как ТГФ, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно между 75°С и температурой кипения флегмы, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 7.
Схема 1Β иллюстрирует альтернативный синтез соединений формулы 6А. На стадии 1 аминохинолин формулы 2В подвергают взаимодействию с бензилхлоридом или бензилбромидом, предпочтительно бензилбромидом, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или гидрид калия, в органическом растворителе, таком как ДМФ, ТГФ или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от -78 до 65°С, предпочтительно в пределах 0-25°С, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 3В. На стадии 2 соединение формулы 3В подвергают взаимодействию с бромароматическим соединением формулы 5А в присутствии палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия(11), предпочтительно трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, предпочтительно трет-бутоксид натрия, и палладиевого лиганда, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) или 1,2бис(дифенилфосфино)этан (ΌΙΡΗΟ8), предпочтительно 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ), в растворителе, таком как 1,4-диоксан или толуол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 105°С, предпочтительно в пределах 80-105°С, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 6А.
Схема 2 иллюстрирует синтез соединений формулы 11. На стадии 1 соединение формулы 10 в стандартных условиях алкилирования обрабатывают электрофилом Я3У, где Υ может означать мезилат, тозилат, бром, иод и хлор, предпочтительно бром или иод, и основанием, таким как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, предпочтительно карбонат цезия, в органическом растворителе, таком как ДМФ или ТГФ, предпочтительно ДМФ, в течение 1-48 ч, в интервале температур от -78 до 85°С. Соединения, определяемые формулой 11, можно также получать, исходя из подходящего аминосоединения формулы 5 по стадии 3 схемы 1 или стадии 2 схемы 1А.
- 18 005407
Альтернативно, соединения, определяемые формулой 11, можно также получать, исходя из подходящего бромароматического соединения формулы 5А по стадии 2 схемы 1В.
Схема 2 иллюстрирует также синтез соединений формулы 13 (где Аг означает арильную или гетероарильную группу). На стадии 2 соединение формулы 10 подвергают взаимодействию с трифлатирующим реагентом и основанием, таким как №фенил-бис(трифторметансульфонимид) и гидрид натрия или трифторметансульфоновый ангидрид и пиридин, в безводном органическом растворителе, таком как ТГФ, в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как ДМФ, при температуре в пределах от -78 °С до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 12. На стадии 2 соединение формулы 12 подвергают взаимодействию над палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), с подходящим органобораном (где Ζ = В(ОН)2 или В(алкил)2)/органостаннаном (где Ζ = 8п(алкил)3) или органоцинком (где Ζ = Ζη(галоген)). Когда Ζ = В(ОН)2, основание, такое как фосфат калия, используют в растворителе, таком как 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 13. Когда Ζ = В(алкил)2, основание, такое как карбонат натрия, в присутствии или в отсутствие хлорида лития, используют в системе растворителей, включающей этанол и воду, в присутствии или в отсутствие толуола, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно порядка 90°С, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 13. Когда Ζ = 8п(алкил)3, в присутствии или отсутствии основания, такого как фосфат калия, в подходящем органическом растворителе, таком как толуол или 1,4-диоксан, и при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно между 80-100°С, в течение 1-48 ч, получают соединение формулы 13. Когда Ζ = Ζη(галоген), подходящий органический растворитель, такой как ТГФ, 1,4-диоксан или 1,2диметоксиэтан, используют при температуре в интервале от -78°С до температуры кипения флегмы, предпочтительно между 20-45°С, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 13. Соединения формулы 13 могут иметь защитные группы, такие как Я11, Я10 или Я9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в РгсИесИме Сгоирз £ог Огдашс 8уп1Ьез1з. Например, Я11, Я10 или Я9 = ОМе могут быть превращены в Я11, Я10 или Я9 = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч. Соединения, определяемые формулой 13, можно также получать, исходя из подходящего аминосоединения формулы 5 по стадии 3 схемы 1 или стадии 2 схемы 1А. Альтернативно, соединения, определяемые формулой 11, можно также получать, исходя из подходящего бромароматического соединения формулы 5А по стадии 2 схемы 1В.
Схема 3 иллюстрирует синтез соединений формулы 15 (где = арил или гетероцикл). На стадии 1 соединение формулы 14 подвергают взаимодействию с амином ΗΝΉ^β4 и восстанавливающим агентом, таким как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, и уксусной кислотой в органическом растворителе, таком как метанол или этанол, и в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале от 0 до 80°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч. Соединения формулы 15 могут иметь защитные группы, такие как Я11, Я10 или Я9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в лРго1есбуе Сгоирз £ог Огдашс 8уп1Ьез1з. Например, Я11, Я10 или Я9 = ОМе могут быть превращены в Я11, Я10 или Я9 = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч. Соединения, определяемые формулой 15, можно также получать, исходя из подходящего ΑγΖ или амина NΚ5Я6 по стадии 7 схемы 1.
Схема 4 иллюстрирует синтез соединений формулы 18. На стадии 1 соединение формулы 16 подвергают взаимодействию с триметилсульфонийиодидом и основанием, таким как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО) или ТТФ, при температуре в интервале от -78 до 65°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч. Полученное соединение формулы 17 подвергают взаимодействию по стадии 2 с амином ΝΑΈ1 в растворителе, таком как ТГФ, метанол, этанол, вода, ДМФ, ДМСО или любой комбинации из них, при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно при 65°С, в запаянной трубке, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 18. Соединения формулы 18 могут иметь защитные группы, такие как Я11, Я10 или Я9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в Рго1ес11уе Сгоирз £ог Огдашс 8уп1Ьез1з. Например, Я11, Я10 или Я9 = ОМе могут быть превращены в Я11, Я10 или Я = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч. Соединения, определяемые формулой 18, можно также получать, исходя из подходящего амина NЯ5Я6 по стадии 7 схемы 1.
Схема 4 иллюстрирует также синтез соединения формулы 19. На стадии 1 соединение формулы 16 подвергают взаимодействию с амином ΗNΚ3Я4 и восстанавливающим агентом, таким как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, и уксусной кислотой в органическом растворителе, таком
- 19 005407 как метанол, этанол, и в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), при температуре в интервале от 0 до 80°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч. Соединения формулы 19 могут иметь защитные группы, такие как К11, К10 или К9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в РгоЮсНус Сгоирк £ог Огдашс ЗупШсШ. Например, К11, К10 или К9 = ОМе могут быть превращены в К11, К10 или К = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч. Соединение, определяемое формулой 19, можно также получать, исходя из подходящего амина ИК.5К6 по стадии 7 схемы 1.
Схемы 5 и 6 иллюстрируют альтернативную схему синтеза соединения формулы 1. На стадии 1 броманилин 20 ацилируют циннамилхлоридом в органическом растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, предпочтительно ДХМ, в присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин, предпочтительно пиридин, при температуре в интервале от -78 до 40°С, предпочтительно между 0 и 25°С, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 21. На стадии 2, соединение формулы 21 подвергают взаимодействию с сильной кислотой Льюиса, такой как трихлорид алюминия, в органическом растворителе, таком как хлорбензол, при температуре в интервале от 25 до 120°С, предпочтительно в интервале между 90 и 120°С, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 22. На стадии 3 соединение формулы 22 подвергают взаимодействию с трифлатирующим реагентом и основанием, таким как Νфенилбис(трифторметансульфонимид) и гидрид натрия или трифторметансульфоновый ангидрид и 2,6диметилпиридин, в безводном органическом растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, при температуре в пределах от -78°С до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 23.
По схеме 6 соединение формулы 23, на стадии 1, подвергают взаимодействию с амином формулы 5, предпочтительно X = С, в присутствии палладиевого катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия(11), и основания, такого как карбонат цезия или третбутоксид натрия, предпочтительно карбонат цезия, и палладиевого лиганда, такого как 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) или 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (ΌΙΡΗΟ8), в растворителе, таком как 1,2-диоксан или толуол, предпочтительно толуол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 105°С, предпочтительно в пределах 80-105°С, в течение 1-48 ч. На стадии 2 полученное соединение формулы 24 восстанавливают железным порошком и хлоридом аммония в органическом растворителе, таком как этанол или метанол, в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как вода, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 25.
На стадии 3 соединение формулы 25 подвергают взаимодействию с формамидинацетатом или муравьиной кислотой в органическом растворителе, таком как 2-метоксиэтанол, 1-бутанол, этанол или муравьиная кислота, предпочтительно в этаноле, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 26. На стадии 4 в случае К1 групп, которые включают арильную или гетероарильную группу (где Аг = арил или гетероарил), соединение формулы 26 подвергают взаимодействию над палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), с подходящим органобораном (где Ζ = В(ОН)2 или В(алкил)2), органостаннаном (где Ζ = 8п(алкил)3) или органоцинком (где Ζ = Ζη(галоген)).
Когда Ζ = В(ОН)2, основание, такое как фосфат калия, используют в растворителе, таком как 1,4диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 1. Когда Ζ = В(алкил)2, основание, такое как карбонат натрия, в присутствии или в отсутствие хлорида лития, используют в системе растворителей, включающей этанол и воду, в присутствии или в отсутствие толуола, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно порядка 90°С, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 1. Когда Ζ = 8п(алкил)3, в присутствии или в отсутствие основания, такого как фосфат калия, в подходящем органическом растворителе, таком как толуол или 1,4-диоксан, и при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно между 80100°С, в течение 1-48 ч, получают соединение формулы 1. Когда Ζ = Ζη(галоген), подходящий органический растворитель, такой как ТГФ, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, используют при температуре в интервале от -78°С до температуры кипения флегмы, предпочтительно между 20-45°С, в течение 1-48 ч, получая соединение формулы 1. В случае К1 с группой NК5К6, соединение формулы 26 подвергают взаимодействию с амином ΗΝΗ^6, используя палладиевый катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, и основание, такое как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, предпочтительно карбонат цезия, и палладиевый лиганд, такой как 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) или 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (ΌΙΡΗΟ8), в растворителе, таком как 1,4-диоксан, толуол и ксилол, предпочтительно толуол, когда Υ = Вг и предпочтительно
- 20 005407 ксилол, когда Υ = С1, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-72 ч, получая соединение формулы 1. Соединения формулы 1 могут иметь защитные группы, такие как К11, К10 или К9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в РгоЮсйус Сгоирк £ог Отдаше 8уи1йек1к. Например, Ки, К10 или К9 = ОМе могут быть превращены в К11, К10 или К9 = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч.
Альтернативно, соединение формулы 26 может быть получено из соединения 22 в две последовательные стадии, схематично представленные на схеме 7. На стадии 1 соединение формулы 22, где X = С1, подвергают взаимодействию с оксихлоридом фосфора, тионилхлоридом или оксалилхлоридом, предпочтительно оксалилхлоридом, в присутствии или в отсутствие органического растворителя, такого как хлороформ или ДХЭ, предпочтительно ДХЭ, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 27. Когда X = Вг, соединение формулы 22 подвергают взаимодействию с оксибромидом фосфора в присутствии органического растворителя, такого как хлороформ или ДХЭ, предпочтительно хлороформ, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, предпочтительно при температуре кипения флегмы, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 27. На стадии 2 соединение формулы 27, где X = Вг или С1, подвергают взаимодействию с соединением формулы 28 в органическом растворителе, таком как ДМФ или 1-метил-2пирролидинон, в присутствии или в отсутствие основания, такого как гидрид натрия или натрийбис(триметилсилил)амид, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 150°С, предпочтительно при 60-85°С, когда используют основание, и 150°С, когда не используют основание, в течение 1-24 ч, получая соединение формулы 26.
На стадии 1 схемы 8 соединение формулы 8 подвергают взаимодействию с электрофилом КΥ, где Υ означает мезилат, тозилат, бромид, хлорид или иодид, и основанием, таким как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, ДМСО или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от -78 до 65°С, получая соединение формулы 29. Соединения формулы 29 могут иметь защитные группы, такие как К11, К10 или К9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в Рго1ееДуе Сгоирк £ог Отдаше 8уййек1к. Например, К11, К10 или К9 = ОМе могут быть превращены в К11, К10 или К9 = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч.
Также схематически изображенное на схеме 1 соединение формулы 9 на стадии 1 подвергают взаимодействию с монооксидом углерода при давлении в интервале от атмосферного до 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа), предпочтительно 50 фунт/кв. дюйм (345 кПа), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, над палладиевым катализатором, таким как ацетат палладия, с лигандом, таким как 1,3бис(дифенилфосфино)пропан, в растворителе, таком как ДМФ, в присутствии метанола, получая соединение формулы 30. На стадии 2 соединение формулы 30 подвергают взаимодействию с предварительно полученным комплексом амина НХК3К4 (или его гидрохлорида) с триметилалюминием в растворителе, таком как ДХМ или ДХЭ, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения флегмы, получая соединение формулы 31. Соединения формулы 31 могут иметь защитные группы, такие как К11, К10 или К9 = ОМе, которые могут быть удалены использованием стандартных условий, как описано в Рго1еейуе Сгоирк £ог Отдалю 8уи1йек1к. Например, К11, К10 или К9 = ОМе могут быть превращены в К11, К10 или К9 = ОН путем обработки трибромидом бора в органическом растворителе, таком как ДХМ, при температуре в интервале от -78 до 45°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-24 ч.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические углеродные атомы. Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании различий в физикохимических свойствах с использованием способов, известных специалистам в данной области, например, путем хроматографии или фракционированной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь за счет взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролизом) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все указанные изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, рассматриваются как часть изобретения.
Соединения формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31, являющиеся основными по природе, способны к образованию широкого ряда различных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то, что указанные соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, практически часто удобнее сначала выделять соединение формулы 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 из реакционной смеси в виде фармацевтически приемлемой соли и затем просто превращать последние обратно в соединение, являющееся свободным основанием, путем обработки щелочным реагентом, и после этого превращать последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль.
- 21 005407
Кислотно-аддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению легко получают обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Требуемую твердую соль легко получают осторожным выпариванием растворителя. Требуемая кислотная соль может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе добавлением к раствору подходящей неорганической или органической кислоты.
Те соединения формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31, которые имеют кислотную природу, способны образовывать соли оснований с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры указанных солей включают соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, и, в частности, соли натрия и калия.
Все указанные соли получают общепринятыми способами. Химическими основаниями, используемыми в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по настоящему изобретению, являются такие основания, которые образуют нетоксические соли оснований с кислотными соединениями формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31. Указанные нетоксические соли оснований включают соли, полученные из таких фармацевтически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний, и т.д. Указанные соли легко могут быть получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим требуемые фармакологически приемлемые катионы, и затем выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, указанные соли могут также быть получены смешиванием растворов кислотных соединений в низших спиртах и требуемого алкоголята щелочного металла, и последующим выпариванием полученного раствора досуха таким же образом, как описано выше. В обоих случаях предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для уверенности в полноте прохождения реакции и максимальных выходах требуемого конечного продукта. Поскольку отдельное соединение по настоящему изобретению может включать более чем одну кислотную или основную группы, соединения по настоящему изобретению могут содержать одну, две или три соли в одном соединении.
Активность соединений формул 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 может быть оценена следующим способом. Общий ЕЬ18А анализ на РОТ киназу
Использованы следующие реагенты и основные растворы: аденозинтрифосфат (АТФ) Зщта, сак # А-2383 альбумин бычьей сыворотки (В8А) §1дта, сак # А-3294 РВ8 Дюльбекко (бРВ8) О1Ьсо-ВКЬ, сак # 14190-136 Мах18огр пластинки Ыипс, сак # 439454
МдС12 81дта, сак # М-1028
Поли-О1и-Туг (РОТ) 81дта, сак #. Р-0275
Субстрат ТМВ Мюо\\'с11 Кнкедаагб & Реггу, сак # 50-76-05
Т\уееп 20 81дта, сак # Р-1379
Антитело НКР-РУ54 Θ8Ι Рйагтасеибсак, 1пс.
Фосфорилирующий буфер (РВ): 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,3, 125 мМ ЫаС1, 24 мМ МдС12;
Промывной буфер (\УВ): бРВЗ+0,1% Т\уееп 20 (полиоксиэтиленсорбитан) и блокирующий буфер: 3% В8А, 0,05% Т\уееп 20 в бРВ8.
Методика анализа (a) Для покрытия пластинки заполняют пластинку Иипс Мах18огр по 100 мкл на лунку Поли-О1иТуг (РСТ), разбавленным бРВ8 (различные концентрации). Пластинку инкубируют в течение ночи при 37°С. Затем супернатант РОТ отбрасывают и пластинку трижды промывают промывным буфером.
(b) Затем фермент РИОР разбавляют РВ до соответствующей концентрации и добавляют 25 мкл указанного исходного раствора на лунку.
(c) Затем разбавляют АТФ (от исходных 20 мМ) до требуемой концентрации (0,5 нМ-2 мкМ) с помощью РВ. Реакцию фосфорилирования начинают добавлением 25 мкл раствора АТФ в каждую лунку пластинки для анализа. Инкубирование продолжают около 10 мин, встряхивая при комнатной температуре.
(б) Реакцию останавливают отсасыванием реакционной смеси. Затем пластинку четырежды промывают \УВ.
(е) Антитело НКР-РУ54 разбавляют до соответствующей концентрации блокирующим буфером. Затем добавляют по 50 мкл указанного раствора на лунку с последующим инкубированием в течение 2535 мин при комнатной температуре. Содержащий антитело раствор отсасывают и пластинку вновь четырежды промывают \УВ.
(ί) Степень взаимодействия определяют, измеряя поглощение света при 450 нм. Первоначально создают окраску добавлением раствора ТМВ 50 мкл на лунку и дают реакции протекать до достижения в лунках положительных сигналов ОИ450 порядка 0,6-1,2 единиц. Дальнейшее проявление окраски прекращают добавлением 50 мкл на лунку 0,09 М Н28О4. Контролями фона служат лунки без РОТ, но со
- 22 005407 держащие все другие компоненты. Как указано выше, предпочтительный ОЭ сигнал отвечает обычно области 0,6-1,2 единиц при практическом отсутствии фона.
Активность ίη νίίΓΟ соединений по настоящему изобретению в отношении ингибирования рецептора РИОЕР может быть определена следующим способом.
Ингибирование активности тирозинкиназы может быть оценено с использованием рекомбинантного фермента в анализе по измерению способности соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата, полиО1иТуг (РОТ, 81дша™, 4:1). Цитоплазмический домен рецептора ΡΌΟΕβ человека (аминокислоты 559-1106) (1к1ика\\'а, Е., с1 а1. №11иге 338: 557-562, 1989) экспрессируют в 8Г9 клетках насекомых в качестве глютатион-8-трансфраза(О8Т)-слитого белка, используя бакуловирусную систему экспрессии. Затем белок очищают от лизатов указанных клеток, используя аффинные колонки с глютатионагарозой.
Испытание на фермент осуществляют в 96-луночных планшетах, которые покрывают субстратом РОТ (0,625 мкг РОТ на лунку). Испытуемые соединения разбавляют диметилсульфоксидом (ДМСО) и затем добавляют в планшеты с РОТ так, чтобы конечная концентрация ДМСО в пробе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют фосфорилирующим буфером (50 мМНерек, рН 7,3, 125 мМ ИаС1, 24 мМ МдС12). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. После 10-минутной инкубации при комнатной температуре, при встряхивании, реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывным буфером (РВ8-содержащим 0,1% Тетееп-20). Количественное содержание фосфорилированного РОТ определяют путем инкубации с пероксидазой хрена (НКР), конъюгированной с антителом РУ-54 (ТгапкбисДоп ЬаЬк), проявляя ТМВ пероксидазой (ТМВ означает 3,3',5,5'-тетраметилбензидин) и обнаруживая с помощью считывающего устройства ВюКай™ М1сгор1а1е при 450 нМ. Ингибирование ферментативной активности киназы с помощью испытуемого соединения обнаруживают по пониженной спектральной поглощательной способности и концентрацию соединения, требуемую для 50% подавления сигнала (в условиях испытания), приводят в качестве 1С50 значения для испытуемого соединения.
Для оценки способности соединений ингибировать РИОЕКв активность тирозинкиназы для полноразмерного белка, существующего в клеточном контексте, могут быть использованы эндотелиальные клетки аорты свиньи (РАЕ), трансфицированные РИОЕКв человека (\¥ек1егтагк, Вепд1, е1. а1., ΡNΑ8 87, рр128-132, 1990). Клетки высевают и оставляют связываться с содержимым 96-луночных планшетов в той же среде (Нат'к Р12) с 10% РВ8 (околоплодной сывороткой теленка) в течение 6-8 ч. Клетки промывают, вновь вводят питательную среду, не содержащую сыворотки, и оставляют инкубироваться в течение ночи. Непосредственно перед дозированным введением соединения клетки подкармливают не содержащей сыворотки питательной средой. Испытуемые соединения, растворенные в ДМСО, разбавляют питательной средой (конечная концентрация ДМСО 0,5% (об./об.)). По окончании 10-минутного инкубирования, РИОЕ-ВВ (конечная концентрация 100 нг/мл) добавляют к среде и инкубируют в течение 8 мин. Клетки промывают Нерек буферным солевым раствором (НВ88) и лизируют в 50 мкл НNТО буферного раствора (Нерек 20 мМ, рН 7,5, №1С1 150 мМ, ТгДоп™ Х-100 0,2%, глицерин 10% плюс РМ8Р (фениметилсульфонилфторид) 0,2 мМ, пепстатин 1 мкг/мл, лейпептин 1 мкг/мл, апротонин 1 мкг/мл, пирофосфат натрия 2 мМ, ортованадат натрия 2 мМ) и затем разбавляют 50 мкл НО разбавляющего буфера (Нерек 20 мМ, рН 7,5, глицерин 10%, РМ8Р (фениметилсульфонилфторид) 0,2 мМ, пепстатин 1 мкг/мл, лейпептин 1 мкг/мл, апротонин 1 мкг/мл, пирофосфат натрия 2 мМ, ортованадат натрия 2 мМ) . Степень фосфорилирования РИОЕКв измеряют, используя испытание ЕЫ8А. 96-Луночные, покрытые белком Рго1еш А планшеты, блокируют 8ирегЬ1оск (Р1егсе) и покрывают 0,5 мкг на лунку анти-РЭСЕКв Р20 антителом (8ап!а Стих, номер по каталогу 8С-339).
Все несвязанные антитела вымывают с планшетов перед тем, как добавить клеточный лизат. После инкубирования в течение 2 ч при комнатной температуре лизатов (50 мкл) с антителом РИОЕКв, РИОЕК-в-связанный фосфотирозин определяют количественно, проявляя НКР, конъюгированной с антителом РУ-54, и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать при используемых условиях РИОЕ-ВВ-стимулированную реакцию аутофосфорилирования на 50%, по сравнению с РИОЕ-ВВстимулированными контролями, приводится как 1С50 значение для испытуемого соединения. Соединения по настоящему изобретению, включая перечисленные ниже примеры, при использовании вышеуказанной методики обычно дают значения 1С50, находящиеся в следующих пределах: 1-1000 нМ.
Испытание на активность по ингибированию КЭК/УЕОЕ рецептора
Активность ш νίίτο соединений по настоящему изобретению по ингибированию КЭК/УЕОЕ рецептора может быть определена следующим способом.
Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать активность тирозинкиназы может быть оценена с использованием рекомбинантного фермента в испытании по измерению способности соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата, полиО1иТуг (РОТ, 81дша™, 4:1). Домен киназ КЭКА/ЕОЕ человека рецептора (аминокислоты 805-1350) экспрессируют в 8Г9 клетках насекомых в качестве глютатион-3-трансфраза(О8Т)-слитого белка, используя бакуловирусную систему экспрессии. Белок очищают от лизатов указанных клеток, используя аффинные колонки с глютатионага
- 23 005407 розой. Испытание на фермент осуществляют в 96-луночных планшетах, которые покрывают РОТ субстратом (0,625 мкг РОТ на лунку). Испытуемые соединения разбавляют диметилсульфоксидом (ДМСО) и затем добавляют в планшеты с РОТ так, чтобы конечная концентрация ДМСО в пробе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют фосфорилирующим буфером (50 мМ Нерек, рН 7,3, 125 мМ №1С1. 24 мМ МдС12). Реакцию инициируют добавлением АТФ до конечной концентрации 10 мкМ. После 30-минутной инкубации при комнатной температуре, при встряхивании, реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывным буфером (РВ 8-содержащим 0,1% Тетееи-20). Количество фосфорилированного РОТ определяют путем инкубации с НКР, конъюгированной (НКР означает пероксидазу хрена) с антителом РУ-54 (ТгаикбисЛои ЬаЬк), проявляя ТМВ пероксидазой (ТМВ означает 3,3',5,5'-тетраметилбензидин), и взаимодействие оценивают количественно с помощью считывающего устройства ВюКаб™ М1сгор1а1е при 450 нМ. Ингибирование ферментативной активности киназы с помощью испытуемого соединения обнаруживают по пониженной спектральной поглощательной способности, и концентрацию соединения, требуемую для 50% подавления сигнала (в условиях испытания), приводят в качестве 1С50 значения для испытуемого соединения.
Для оценки способности соединений ингибировать активность ΚΌΚ тирозинкиназы для полноразмерного белка, существующего в клеточном контексте, могут быть использованы эндотелиальные клетки аорты свиньи (РАЕ), трансфицированные ΚΌΚ человека (\Уа11епЬегдег е1 а1., 1. Вю1. СНет. 269:26988, 1994). Клетки высевают и оставляют связываться с содержимым 96-луночных планшетов в той же среде (Нат'к Е12) с 10% ЕВ8 (околоплодной сывороткой теленка). Затем клетки промывают, вновь вводят не содержащую сыворотки питательную среду, включающую 0,1% (об./об,) альбумин бычьей сыворотки (В8Л), и оставляют инкубироваться в течение 24 ч. Непосредственно перед дозированным введением соединения клетки подкармливают не содержащей сыворотки питательной средой (без В8А). Испытуемые соединения, растворенные в ДМСО, разбавляют питательной средой (конечная концентрация ДМСО 0,5 % (об./об.)). По окончании 2-часового инкубирования, УЕОЕ165 (конечная концентрация 50 нг/мл) добавляют к среде и инкубируют в течение 8 мин. Клетки промывают и лизируют в НИТО буферном растворе (Нерек 20 мМ, рН 7,5, ИаС1 150 мМ, Тгбои™ Х-100 0,2%, глицерин 10%, РМ8Е (фениметилсульфонилфторид) 0,2 мМ, пепстатин 1 мкг/мл, лейпептин 1 мкг/мл, апротонин 1 мкг/мл, пирофосфат натрия 2 мМ, ортованадат натрия 2 мМ). Степень фосфорилирования ΚΌΚ измеряют, используя испытание ЕЫБА. 96-Луночные планшеты покрывают 1 мкг на лунку козьим антителом кроличьего антитела. Несвязанное антитело вымывают с планшета и оставшиеся участки блокируют 8ирегЬ1оск буферным раствором (Р1егсе) перед добавлением анти-Лк-1 С-20 антитела (0,5 мкг на планшет, 8аи1а С’гих). Все несвязанные антитела вымывают с планшетов перед тем, как добавить клеточный лизат. После инкубирования в течение 2 ч лизатов с Лк-1 антителом, ΚΌΚ-связанный фосфотирозин определяют количественно, проявляя НКР, конъюгированной с антителом РУ-54, и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать УЕОЕ-стимулированную реакцию аутофосфорилирования на 50%, по сравнению с УЕОЕ-стимулированными контролями, приводится как 1С50 значение для испытуемого соединения.
Введение соединений по настоящему изобретению (здесь и далее активное соединение (соединения)) может быть эффективным при любом способе, дающем возможность доставки соединений к участку влияния. Указанные способы включают пероральные способы, интрадуоденальные способы, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или вливание), местное и ректальное введение.
Количество вводимого активного соединения зависит от требующего лечения субъекта, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, распределения соединения и предписаний, устанавливаемых лечащим врачом. Однако эффективная доза составляет в пределах приблизительно от 0,001 до 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно порядка 1-35 мг/кг/день, в виде разовой или разделенной общей дозы. Для человека массой 70 кг данное количество должно составлять порядка 0,05-7 г/день, предпочтительно порядка 0,2-2,5 г/день. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут оказаться более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы еще большие дозы, не вызывающие нежелательного побочного эффекта, при условии, что указанные повышенные дозы первоначально разделены на несколько небольших доз для приема в течение дня.
Активное соединение может использоваться для независимой терапии или может включать одно или более других противоопухолевых средств, выбранных, например, из группы, включающей митотические ингибиторы, например вибрастин; алкилирующие средства, например цис-платин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболиты, например 5-фторурацил, цитозинарабинозид и гидроксимочевина, или, например, один из предпочтительных метаболитов, описанных в европейской патентной заявке № 239362, такой как Х-(5-[Х-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Ы-метиламино]-2теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторы фактора роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалирующие антибиотики, например адриамицин и блеомицин; ферменты, например интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как ЫоКабех™ (тамоксифен), или, например, антиандрогены, такие как Сакобех™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропион
- 24 005407 анилид). Указанное совместное лечение может осуществляться одновременным, последовательным или раздельным дозированным введением индивидуальных компонентов, используемых для лечения.
Фармацевтическая композиция может, например, существовать в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, составы замедленного высвобождения, раствор, суспензия, для парентеральной инъекции, такой как стерильные растворы, суспензия или эмульсия, для местного применения, в такой форме, как мазь или крем, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может существовать в дозированных лекарственных формах, подходящих для отдельного введения точно определенных доз. Фармацевтическая композиция может включать общепринятый фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента, кроме того, указанная композиция может включать другие лекарственные и фармацевтические средства, носители, вспомогательные средства и т.д.
Характерные примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Указанные дозированные формы могут, если требуется, содержать буферный раствор.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие вещества, наполнители и тому подобное. Так, для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и сок акации. Вдобавок замасливатели, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в мягких и твердых наполненых желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может быть объединено с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями и, если требуется, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны либо очевидны для специалистов в данной области. Например, см. КетшдФп'з Рйагтаееийеа1 8е1епеез, Маск РиЫ18Йт§ Сотрапу, Еа81ег, Ра., 15ΐΙι Εάΐίΐοη (1975).
Примеры и препаративные методики, приведенные ниже, служат дополнительной иллюстрацией и примерами соединений по настоящему изобретению и способов получения указанных соединений. Подразумевается, что рамки объема настоящего изобретения никоим образом не ограничиваются рамками объема следующих примеров и препаративных методик. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси. Те молекулы, в которых имеются два или более хиральных центра, если не оговорено особо, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены по методикам, известным специалистам в данной области.
Когда в препаративных методиках и примерах, приведенных ниже, упоминается ВЭЖХ хроматография, обычно используемыми условиями, если не оговорено особо, являются следующие. Используют колонку ΖΟΚΒΆΧ™ КХС18 (производство ИеМей Раекагй), длина 150 мм и внутренний диаметр 4,6 мм. Образцы анализируют на системе 11е\\1ей Раекагй-1100. Используют способ градиентного элюирования, претерпевающего изменения от 100-процентного ацетата аммония/буфер с уксусной кислотой (0,2 М) до 100-процентного ацетонитрила за 10 мин. После этого система переходит на цикл промывки 100процентным ацетонитрилом в течение 1,5 мин и затем 100-процентным буферным раствором в течение 3 мин. Объемный расход в течение указанного периода постоянен и равен 3 мл/мин. В следующих примерах и препаративных методиках, Εί означает этил, Ас означает ацетил, Ме означает метил и Ви означает бутил.
Пример 1А. 8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
- 25 005407
2,8-Хинолиндиол (20,0 г, 124 ммоль) суспендируют в 500 мл дихлорметана (ДХМ) в атмосфере сухого азота (Ν2). К указанному раствору добавляют имидазол (20,3 г, 298 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (20,6 г, 137 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,50 г, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего распределяют между ДХМ и 1% водным бисульфатом натрия (Ν;·ιΗ8Ο4). ДХМ слой сохраняют и промывают еще два раза 1% водным Ν;·ιΗ8Ο.·|. затем насыщенным водным бикарбонатом натрия (ЫаНСО3) и, наконец, насыщенным раствором соли. ДХМ слой сушат над сульфатом натрия (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт (40 г) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в 500 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют Ы-фенилбис(трифторметансульфонимид) (48,7 г, 136 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. К указанному раствору медленно добавляют (3,2 г, 136 ммоль) гидрид натрия (60% в масле). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды. Через 1 ч добавляют дополнительно 1,00 г гидрида натрия (60% в масле) и перемешивают еще 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме и растворяют в ДХМ. Медленно по каплям добавляют воду (1,0 мл), чтобы погасить весь непрореагировавший гидрид натрия, и затем реакционную смесь дважды экстрагируют 0,1н. водным гидроксидом натрия (ΝαΟΗ) и затем промывают насыщенным раствором соли. ДХМ слой сушат над Να28Ο.1, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 57 г неочищенного трифлата 1А в виде желтого масла.
Пример 1В. ([8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил]-(4-метокси-2-нитрофенил)амин.
8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 1А (9,81 г, 24,1 ммоль) и 4-метокси-2-нитроанилин (4,86 г, 28,9 ммоль) растворяют в 100 мл диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют (11,0 г, 33,7 ммоль) карбонат цезия (С§2СО3), (900 мг, 1,45 ммоль) рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (883 мг, 0,964 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме, обрабатывают ДХМ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая красное твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ДХМ (3:1), получая 7,25 г указанного в заголовке соединения 1В в виде красного твердого вещества.
Пример 1С. №-[8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил]-4-метоксибензол-1,2-диамин.
([8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил]-(4-метокси-2-нитрофенил)амин 1В (21,9 г, 51,3 ммоль) растворяют в смеси 200 мл этанола (ΕΐΟΗ) и 70 мл ТГФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 10% палладий на угле (2,18 г) с последующим добавлением по каплям 10 мл безводного гидразина. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, после чего фильтруют через СеШе™ и СеШе промывают ДХМ. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным насыщенным NаНСО3. ДХМ слой затем промывают снова насыщенным Ν;·ιΗί.Ό3 и затем насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο.1, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 18,3 г желтовато-коричневого твердого вещества, являющегося указанным в заголовке соединением 1С.
Пример 1Ό. 2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ол.
№-[8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)хинолин-2-ил]-4-метокси-бензол-1,2-диамин 1С (18,3 г, 46,1 ммоль) растворяют в 40 мл 2-метоксиэтанола в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют формамидинацетат (5,28 г, 50,7 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 125°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и оставшееся твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром (Εΐ2Ο), сушат в вакууме и получают 13,3 г розового твердого вещества, являющегося указанным в заголовке соединением 1Ό.
Пример 1Ε. 2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ол 1Ό (13,9 г, 47,8 ммоль) растворяют в 100 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют Ы-фенилбис(трифторметансульфонимид) (20,3 г, 47,8 ммоль) и затем раствор охлаждают до 0°С. К указанному раствору медленно добавляют (1,31 г, 54,9 ммоль) гидрид натрия (60% в масле). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды. Спустя 30 мин добавляют еще 500 мг гидрида натрия (60% в масле) с последующим добавлением 3,50 г Ы-фенилбис(трифторметансульфонимида) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в ДХМ. К указанному раствору медленно добавляют 1,0 мл воды для разложения непрореагировавшего гидрида натрия. Затем смесь распределяют между ДХМ и 0,1н. водным ΝαΟΗ. ДХМ слой затем вновь промывают 0,1н. водным ΝαΟΗ с последующим промыванием насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния (Μ§8Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 20,7 г розового твердого вещества, являющегося указанным в заголовке соединением 1Ε.
- 26 005407
Пример 1Р. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4ил} карбаминовой кислоты.
2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 1Е (15,0 г, 35,4 ммоль) и трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (14,2 г, 70,9 ммоль) растворяют в 200 мл диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют Сз2СО3 (16,2 г, 49,6 ммоль), рацемический ΒΙΝΑΡ (1,28 г, 2,12 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,29 г, 1,41 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая оранжевую пену. Пену очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от этилацетата (ЕЮАс)/ДХМ (1:5) до ЕЮАс/ДХМ (7:3), получая 12,3 г указанного в заголовке соединения 1Р в виде слегка желтоватого твердого вещества.
Пример Ю. 1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 1Р (8,40 г, 17,7 ммоль) растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты (ТФУ) в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин, после чего концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Масло распределяют между ДХМ и 0,1н. водным №О11. ДХМ слой промывают вновь 0,1 н. водным №О11. ДХМ слой сушат над №:8О.|. фильтруют и концентрируют, получая 5,85 г указанного в заголовке соединения 1 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 374 [М+1]; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,66 (с, 1Н), 8,37 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,47 (м, 2н), 7,35 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,06 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,88 (м, 2Н), 2,90 (м, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,50 (ушир.с, 2Н).
Пример 2. 1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1 Н-бензоимидазол-5-ол.
1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин 1 (500 мг, 1,10 ммоль) растворяют в 10 мл ДХМ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют трибромид бора (300 мкл, 3,30 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем добавляют дополнительно 200 мкл трибромида бора и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают затем на колотый лед и рН образовавшегося раствора доводят до 9 осторожным добавлением карбоната натрия (№:СО3). Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем Е12О, затем сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 2 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 360 [М+1]; 1Н ЯМР (ДМСО) δ 9,07 (с, 1Н), 8,76 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,48 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,10 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, I = 7,4 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,26 (д, I = 7,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, I = 2,2 Гц, 1н), 6,95 (дд, I = 2,2, 8,9 Гц, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 2,76 (м, 3Н), 1,88 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н).
Пример 3. 1-{2-[5-(Пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
Пример 3А. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-гидроксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин4-ил} карбаминовой кислоты.
1-[8-(4-Аминолиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ол 2 (460 мг, 1,30 ммоль) растворяют в 5 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют ди-третбутилдикарбонат (279 мг, 1,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи.
Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и водным насыщенным №11СО3. ДХМ слой сушат над №:8О.|, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс, получая 273 мг указанного в заголовке соединения 3А в виде желтого твердого вещества.
- 27 005407
Пример ЗВ. трет-Бутиловый эфир (1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8ил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-гидроксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 3А (73 мг, 0,16 ммоль) растворяют в 1 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют (37 мг, 0,17 ммоль) калийбис(триметилсилил)амид (95%) с последующим добавлением 2-пиколилхлорида (25 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между ДХМ и водным насыщенным NаНСΟ3. ДХМ слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтый гель. Гель очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ДХМ до ДХМ/МеОН (98:2), получая 55 мг указанного в заголовке соединения 3 В.
Пример 3С. 1-[2-[5-(Пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
трет-Бутиловый эфир (1 -{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты 3В (55 мг, 0,094 ммоль) растворяют в 1 мл ТФУ в атмосфере сухого Ν2 и перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют затем в вакууме, получая масло, которое затем распределяют между 0,1н. водным №1ОН и ДХМ. ДХМ слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 38,9 мг желтой пленки, являющейся указанным в заголовке соединением 3.
ϋ.Ι. т/ζ 451 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,64 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,42 (дд, I = 1,5, 8,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,57 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,40 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 2,92 (м, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,60 (ушир.с, 2Н).
Пример 4. {1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин.
1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин 1 (160 мг, 0,43 ммоль) растворяют в 2 мл хлороформа в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 50 мкл 37% водного формальдегида и 100 мкл муравьиной кислоты и реакционную смесь затем нагревают до 65°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем распределяют между ДХМ и 0,1н. водным №ОН. ДХМ слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая оранжевое твердое вещество, являющееся указанным в заголовке соединением 4.
ϋ.Ι. т/ζ 402 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,42 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,28 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,66 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,05 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,80 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,37 (с, 6Н), 1,99 (м, 4 Н).
Пример 5. {4-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин.
Пример 5А. 4-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензальдегид.
2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 1Е (265 мг, 0,630 ммоль) растворяют в 3 мл диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 4-формилбензолбороновую кислоту (145 мг, 0,940 ммоль), фосфат калия (267 мг, 1,26 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (36 мг, 0,032 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 105°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаНСΟ3. ДХМ слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, являющееся указанным в заголовке соединением 5А, которое используют в дальнейшем без дополнительной очистки.
Пример 5В. {4-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин.
- 28 005407
4-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензальдегид 5А (120 мг, 0,32 ммоль) растворяют в 2 мл метанола в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 800 мкл раствора 2,0М метиламина в метаноле и затем добавляют по каплям уксусную кислоту (АсОН) до рН раствора ~5. К указанному раствору добавляют (42 мг, 0,64 ммоль) цианоборгидрид натрия (ΝαΟΝΒΗ3) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют затем в вакууме и затем распределяют между ДХМ и 0,1 н. водным ΝαΟΗ. ДХМ слой промывают вновь 0,1 н. водным ΝαΟΗ, затем сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 220 мг зеленого остатка. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием ДХМ/МеОН (5/95) - ДХМ/МеОН (15/85) - ДХМ/МеОН/НН4ОН (15/84,5/0,5), получая 50 мг белого твердого вещества, являющегося указанным в заголовке соединением 5.
С.1. т/ζ 395 [М+1]; 1Н ЯМР (СЭС1з) δ 8,55 (с, 1Η), 8,29 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 7,92 (д, I = 8,9 Гц, 1Η),
7,79 (д, I = 8,1 Гц, 1Η), 7,74 (м, 1Η), 7,63 (м, 3Η), 7,56 (м, 1Η), 7,44 (д, I = 8,1 Гц, 2Η), 7,23 (д, I = 2,3 Гц, 1Η), 6,73 (дд, I = 2,3, 8,9, 1Η), 3,88 (с, 2Η), 3,83 (с, 3Η), 2,53 (с, 3Η), 2,43 (ушир.с, 1Н).
Пример 6. (4-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил} диметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2,0М диметиламин в метаноле вместо 2,0М метиламина в метаноле по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 6 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 409 [М+1]; 1Η ЯМР (СЭСЬ) δ 8,56 (с, 1Η), 8,29 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,98 (д, I = 9,1 Гц, 1Η),
7,79 (д, I = 8,1 Гц, 1Η), 7,76 (м, 1Η), 7,63 (м, 3Η), 7,56 (м, 1Η), 7,45 (д, I = 7,9 Гц, 2Η), 7,25 (д, I = 2,3 Гц, 1Η), 6,74 (дд, I = 2,3, 8,9, 1Η), 3,84 (с, 3Η), 3,57 (с, 2Η), 2,35 (с, 6 Н).
Пример 7. Циклопропил-{4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин.
4-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензальдегид 5А (50 мг, 0,13 ммоль) растворяют в 500 мкл дихлорэтана (ДХЭ) в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 80 мкл АсОН, циклолропиламин (50 мкл, 0,65 ммоль) и (42 мг, 0,20 ммоль) триацетоксиборгидрид натрия (ΝβΗΒ(ΟΆο)3). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, после чего дополнительно добавляют 20 мкл циклопропиламина и 20 мг ΝαΗΒ(0Λο)3 и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем распределяют между водным 0,1 н. ΝαΟΗ и ДХМ. ДХМ слой вновь промывают водным 0,1 н. ΝαΟΗ и затем сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 60 мг указанного в заголовке соединения 7 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 421 [М+1]; 1Η ЯМР (СЭС13) δ 8,58 (с, 1Η), 8,33 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,96 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,83 (д, I = 7,7 Гц, 1Η), 7,77 (д, I = 7,3 Гц, 1Η), 7,64 (м, 3Η), 7,59 (м, 1Η), 7,45 (д, I = 7,9 Гц, 2Η), 7,25 (м, 1Η), 6,75 (дд, I = 2,3, 8,9, 1Η), 3,97 (с, 2Η), 3,86 (с, 3Η), 2,26 (м, 1Η), 1,95 (ушир.с, 1Η), 0,49 (м, 4Н).
Пример 8. трет-Бутил-{4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин.
- 29 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 7, за тем исключением, что используют третбутиламин вместо циклопропиламина, получая указанное в заголовке соединение 8 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 437 [М+1]; Ή ЯМР (СБС13) δ 8,59 (с, 1Н), 8,33 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,58 (м, 1Н), 7,49 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,26 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 6,79 (дд, I = 2,3, 8,9, 1Н), 3,86 (с, 5 Н), 1,24 (с, 9 Н).
Пример 9. 4-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют ацетат аммония вместо 2,0М метиламина в метаноле по примеру 5В, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ДХМ/МеОН (5/95) - ДХМ/МеОН (15/85) до ДхМ/МеОН/ЫН4ОН (15/94,5/0,5), получая указанное в заголовке соединение 9 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 381 [М+1]; 2Н ЯМР (СБС13) δ 8,59 (с, 1Н), 8,35 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,78 (дд, I = 1,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,66 (м, 3Н), 7,60 (м, 1Н), 7,46 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,26 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,76 (дд, I = 2,5, 8,9, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,78 (ушир.с, 2Н).
Пример 10. 1-[2-(5-Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 4этокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 10 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 388 [М+1]; Ή ЯМР (СБС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,36 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,26 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,32 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,05 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,10 (кв, I = 7,0 Гц, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 2,90 (м, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,45 (т, I = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 11. {1-[2-(5-Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил} диметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 4, за тем исключением, что используют 1-[2(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин 10 вместо 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина 1, получая указанное в заголовке соединение 11 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 416 [М+1]; 2Н ЯМР (СБС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,39 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,28 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,32 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,05 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,10 (кв, I = 7,0 Гц, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,38 (с, 6 Н), 2,00 (м, 4 Н), 1,46 (т, I = 7,0 Гц, 3Н).
- 30 005407
Пример 12. 1-[2-(5-Трифторметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 2нитро-4-(трифторметокси)анилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 12 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 428 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭСЬ) δ 8,74 (с, 1Η), 8,50 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 8,33 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,74 (д, I = 1,0 Гц, 1Η), 7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,47 (м, 2Η), 7,32 (м, 1Η), 7,25 (м, 1Η), 3,87 (м, 2Η), 2,90 (м, 3Η), 2,05 (м, 2Η), 1,77 (м, 2Η), 1,71 (ушир.с, 2Η).
Пример 13. {4-[2-(5-Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 4этокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 13 в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
С.1. т/ζ 409 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,54 (с, 1Η) , 8,26 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,92 (д, I = 9,1 Гц, 1Η) , 7,77 (д, I = 8,1 Гц, 1Η), 7,72 (д, I = 7,1 Гц, 1Η), 7,62 (м, 3Η) , 7,54 (м, 1Η), 7,52 (д, I = 8,1 Гц, 2Η), 7,21 (д, I = 2,5 Гц, 1Η) , 6,73 (дд, I = 2,5, 8,9, 1Η) , 4,04 (кв, I = 7,0 Гц, 2Η) , 3,91 (с, 2Η), 2,97 (ушир.с, 1Н), 2,55 (с, 3Η), 1,41 (т, I = 7,0 Гц, 3Η).
Пример 14. Циклопропил-{4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 7, за тем исключением, что используют 4этокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 14 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 435 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,57 (с, 1Η), 8,32 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,94 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 7,83 (м, 1Η), 7,77 (м, 1Η), 7,65 (м, 3Η), 7,58 (м, 1Η), 7,45 (д, I = 8,1 Гц, 2Η), 7,25 (м, 1Η), 6,76 (дд, I = 2,5, 9,1, 1Η), 4,06 (кв, I = 7,0 Гц, 2Η), 3,97 (с, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 1,93 (ушир.с, 1Η), 1,44 (т, I = 7,0 Гц, 3Н), 0,48 (м, 4 Н).
Пример 15. трет-Бутил-{4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин.
- 31 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 8, за тем исключением, что используют 4этокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 15 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 451 [М+1]; 1Н ЯМР (СПС13) δ 8,55 (с, 1Η), 8,33 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,92 (д, 1 = 10,1 Гц, 1Η),
7,79 (дд, 1 = 1,3, 8,1 Гц, 1Η), 7,71 (д, 1 = 7,1 Гц, 1Η), 7,65 (м, 3Η), 7,55 (м, 1Η), 7,48 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Η), 7,23 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Η), 6,78 (дд, 1 = 2,5, 8,9, 1Η), 4,06 (кв, 1 = 7,0 Гц, 2Η), 3,89 (с, 2Η), 1,43 (т, 1 = 7,0 Гц, 3Η), 1,28 (с, 9 Н).
Пример 16. {4-[2-(5-Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 6, за тем исключением, что используют 4этокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 16 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 423 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,57 (с, 1Н), 8,31 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,96 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н),
7,80 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Η), 7,64 (м, 3Н), 7,56 (м, 1Н), 7,42 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Η), 7,20 (д, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1 = 2,4, 8,9, 1Η), 4,06 (кв, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 1,41 (т, 1 = 7,0 Гц, 3Η).
Пример 17. 1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 4пиперидон вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру 1Г, получая указанное в заголовке соединение 17 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 373 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,67 (с, 1Η), 8,35 (м, 2Н), 7,72 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1 = 1,3, 8,2, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,36 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,04 (дд, 1 = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,71 (м, 4Н), 2,79 (м, 4 Н).
Пример 18. 1-[2-(5 -Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он.
Следуют той же методике, что применяют в примере 17, за тем исключением, что используют 4этокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 18 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 387 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,57 (с, 1Н), 8,30 (м, 2Н), 7,65 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1 = 1,3, 8,1, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,30 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1 = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,07 (кв, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 2,74 (м, 4Н), 1,42 (т, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
- 32 005407
Пример 19. 1-[2-(5-Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол.
1-[2-(5-Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он 18 (140 мг, 0,36 ммоль) растворяют в 1,5 мл метанола в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют боргидрид натрия (ΝαΒΙ 1.|) (14 мг, 0,36 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаΗСΟ3. ДХМ слой затем промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να2ΒΟ2, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая зеленую пену. Пену очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от МеОН/ДХМ (1/99) до МеОН/ДХМ (4/96), получая указанное в заголовке соединение 19 в виде желтой пены.
С.1. т/ζ 389 [М+1]; 1Н ЯМР (СРС13) δ 8,65 (с, 1Η), 8,39 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 7,47 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,3 Гц, 1Η), 7,25 (м, 1Η), 7,07 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,13 (кв, I = 7,0 Гц, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,46 (т, I = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 20. Циклопропил-{1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолиы-8-ил]пиперидин-4-ил}амин.
1-[2-(5-Этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он 18 (130 мг, 0,340 ммоль) растворяют в 1,5 мл ДХЭ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют циклопропиламин (110 мкл, 1,70 ммоль) и 200 мкл АсОН и раствор перемешивают в течение 10 мин. К указанному раствору добавляют ΝαΗΒ(ΟΑ/)3 (107 мг, 0,50 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяют затем между ДХМ и водным 0,1 н. ΝαΟΗ. ДХМ слой вновь промывают водным 0,1 н. ΝαΟΙ I. сушат над Να2ΒΟ2, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 150 мг зеленой пены. Пену очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от МеОН/ДХМ (2/99) до МеОН/ДХМ (4/96), получая указанное в заголовке соединение 20 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 428 [М+1]; 1Η ЯМР (СРС13) δ 8,64 (с, 1Η), 8,38 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,32 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,07 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,13 (кв, I = 7,0 Гц, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 2,90 (м, 3Н) , 2,25 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,46 (т, I = 7,0 Гц, 3Н), 0,43 (м, 2Н), 0,42 (м, 2Η).
Пример 21. трет-Бутил-{1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил} амин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 20, за тем исключением, что используют третбутиламин вместо циклопропиламина, получая указанное в заголовке соединение 21 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 444 [М+1]; 1Н ЯМР (СВС13) δ 8,65 (с, 1Η), 8,35 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 8,28 (д, I = 8,9 Гц, 1Η),
7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,32 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Η), 7,08 (дд, I = 2,5, 8,91 Гц, 1н), 4,13 (кв, I = 7,0 Гц, 2Η), 3,90 (м, 2н), 2,91 (м, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,47 (т, I = 7,0 Гц, 3Н), 1,17 (с, 9Н).
- 33 005407
Пример 22. {1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин.
МНМе
1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он 17 (200 мг, 0,540 ммоль) растворяют в 2 мл МеОН в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 1,34 мл 2,0М раствора метиламина в метаноле и затем добавляют АсОН до рН~5. К указанному раствору добавляют 95% NаСNΒΗ3 (93 мг, 0,540 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и затем распределяют между ДХМ и водным 0,1 н. №ΟΙΙ. ДХМ слой промывают затем вновь водным 0,1 н. №ΟΙΙ. сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая зеленую пену. Пену очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием МеОН/ДХМ (5/95) - МеОН/ДХМ (10/90) - МеОН/ДХМ/NН4ОН (10/89/1), получая указанное в заголовке соединение 22 в виде зеленого твердого вещества.
Пример 23. 2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)-8-(1-окса-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил)хинолин.
Триметилсульфонийиодид (32 6 мг, 1,60 ммоль) растворяют в 6 мл безводного диметилсульфоксида (60% в масле) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре окружающей среды. К указанному раствору добавляют раствор 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8ил]пиперидин-4-она 17 (450 мг, 1,21 ммоль) в 4 мл безводного ДМСО и реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяют затем между ЕЮЛе и водой. ЕЮЛе слой промывают еще 3 раза водой и затем насыщенным раствором соли. ЕЮЛе слой сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтую пену, являющуюся указанным в заголовке соединением 23.
С.1. т/ζ 387 [М+1]; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8,64 (с, 1Н), 8,39 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,31 (д, I = 8,9 Гц, 1Н),
Пример 24. 4-Диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол.
2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)-8-(1-окса-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил)хинолин 23 (250 мг, 0,647 ммоль) и 2 мл 2,0М диметиламина в ТГФ суспендируют в 2 мл метанола в рассчитанной на высокое давление ампуле. Ампулу закупоривают, нагревают до 65°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с градиентным элюированием от МеОН/ДХМ (10/90) до МеОН/ДХММН4ОН (10/89/1), получая 160 мг указанного в заголовке соединения 24 в виде желтого твердого вещества.
- 34 005407
С.1. т/ζ 432 [М+1]; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,64 (с, 1Н), 8,39 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,01 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,68 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,42 (с, 8Н), 2,00 (м, 2Н), 1,90 (ушир.с, 1Н), 1,79 (м, 2н).
Пример 25. 1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метиламинометилпиперидин-4-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 24, за тем исключением, что используют 2,0М метиламин в метаноле вместо 2,0М диметиламина в ТГФ, получая указанное в заголовке соединение 25.
С.1. т/ζ 418 [М+1]; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,32 (м, 2Н), 7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,02 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 3,23 (м, 2н),
2,65 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н).
Пример 26. 4-Аминометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 24, за тем исключением, что используют гидроксид аммония вместо 2,0М диметиламина в ТГФ, и ТГФ является более предпочтительным растворителем, чем метанол, получая указанное в заголовке соединение 26.
С.1. т/ζ 404 [М+1]; 1Н ЯМР (СЭСЪ) δ 8,65 (с, 1Н), 8,30 (м, 2Н), 7,66 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,01 (дд, I = 2,3, 8,9 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,71 (м, 2Н), 3,23 (м, 2н),
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют (+/-)3(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру ΙΡ, получая указанное в заголовке соединение 27 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 360 [М+1]; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,61 (с, 1Н), 8,23 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,33 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 6,83 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,92 (ушир.с, 2Н), 1,82 (м, 1Н).
Пример 28. 1-(2-Бензоимидазол-1-илхинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин.
- 35 005407
Пример 28А. 8-Бензилоксихинолин-2-иламин.
2-Амино-8-гидроксихинолин (20,0 г, 122 ммоль) растворяют в 50 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, после чего медленно добавляют (4,89 г, 122 ммоль) гидрид натрия (60% в масле) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К указанному раствору добавляют бензилбромид (14,5 мл, 122 ммоль) и реакционную смесь затем нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтруют и образовавшееся твердое вещество промывают Е12О и затем сушат в вакууме, получая 29,4 г указанного в заголовке соединения 28А в виде белого твердого вещества.
Пример 28В. (8-Бензилоксихинолин-2-ил)-(2-нитрофенил)амин.
8-Бензилоксихинолин-2-иламин 28А (3,50 г, 14,0 ммоль) и 1-бром-2-нитробензол (3,20 г, 15,4 ммоль) растворяют в 70 мл диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют Сь2СО3 (18,3 г, 56,0 ммоль), рацемический ВШАР (1,00 г, 1,68 ммоль) и (513 мг, 0,560 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладой(0). Реакционную смесь нагревают до 100°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме, обрабатывают ДХМ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая красное твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ, получая 5,16 г указанного в заголовке соединения 28В в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 28С. 2-(2-Аминофениламино)хинолин-8-ол.
(8-Бензилоксихинолин-2-ил)-(2-нитрофенил)амин 28В (5,16 г, 13,9 ммоль) суспендируют в 60 мл ЕЮН в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют формиат аммония (17,5 г, 278 ммоль) и 550 мг 20% гидроксида палладия на угле. Реакционную смесь нагревают до 78°С и перемешивают при указанной температуре в течение 2 ч, после чего охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через Се1Ие™. Се1Ие™ промывают этанолом, фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 28С, которое затем используют без очистки на следующей стадии.
Пример 28Ώ. 1-(2-Бензоимидазол-1-илхинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 2-(2аминофениламино)хинолин-8-ол 28С вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ола 1Ώ по примеру 1Е, получая указанное в заголовке соединение 28.
С.1. т/ζ 344 [М+1]; 'Н ЯМР (СЭС13) δ 8,71 (с, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 8,31 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,71 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,36-7,49 (м, 4 Н), 7,24 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 2,90 (м, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,28 (ушир.с, 2Н).
Пример 29. 1-(2-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-илхинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 28, за тем исключением, что используют 2хлор-3-нитропиридин вместо 1-бром-2-нитробензола по примеру 28В, получая указанное в заголовке соединение 29.
С.1. т/ζ 345 [М+1]; 'Н ЯМР (СЭС13) δ 9,36 (с, 1Н), 9,00 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,49 (дд, I = 1,4, 4,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,15 (дд, I = 1,4, 8,1, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,33 (дд, I = 4,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,17 (дд, I = 1,7, 7,1, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,98 (ушир.с, 2Н), 1,88 (м, 2Н).
Пример 30. 1-{2-[5-(4-Метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
Пример 30А. 4'-Метокси-3-нитробифенил-4-иламин.
К смеси 30 мл воды и 40 мл диоксана добавляют 4-метоксифенилбороновую кислоту (1,69 г, 11,1 ммоль), 4-бром-2-нитроанилин (2,18 г, 10,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (580 мг,
- 36 005407
0,502 ммоль) и Иа2СО3 (6,00 г, 56,6 ммоль) в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь затем нагревают до 80°С и перемешивают при указанной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяют между ДХМ и водой. ДХМ слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием, начиная от смеси ДХМ/гексан (1:1) и до ДХМ, получая 2,38 г указанного в заголовке соединения 30А.
Пример 30В. 1-{2-[5-(4-Метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 4'метокси-3-нитробифенил-4-иламин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 30.
С.1. т/ζ 450 [М+1]; 'И ЯМР (СБС13) δ 8,71 (с, 1Н), 8,43 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,62 (м, 3Н), 7,45 (м, 2Н), 7,35 (дд, I = 1,3, 5,8 Гц, 1Н), 6,99 (дд, I = 2,1, 6,9 Гц, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,88 (м, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,77 (ушир.с, 2Н).
Пример 31. (4-{2-[5-(4-Метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)метиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 4'метокси-3-нитробифенил-4-иламин 30А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 31.
С.1. т/ζ 471 [М+1]; 'И ЯМР (СБС13) δ 8,60 (с, 1Н), 8,27 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,02 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,47-7,57 (м, 5Н), 7,31 (дд, I = 1,7, 8,5 Гц, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,87 (ушир.с, 1Н), 2,55 (с, 3Н).
Пример 32. 1-[2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-гидроксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 3А (200 мг, 0,435 ммоль) растворяют в 1,5 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют С82СО3 (170 мг, 0,520 ммоль) с последующим добавлением циклопропилметанбромида (46 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до 65°С и перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между ЕЮАс и водой. ЕЮАс слой промывают еще 4 раза водой и затем насыщенным раствором соли, ЕЮАс слой сушат затем над Иа28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и полученное зеленое масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (2:98), получая зеленое масло. Масло растворяют в 1,5 мл ТФУ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин, после чего концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным 0,1н. ИаОН. ДХМ слой промывают затем щелочным насыщенным раствором соли (рН 10), сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 118 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества 32.
С.1. т/ζ 414 [М+1]; 'И ЯМР (СБС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,37 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,65 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,09 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 3,87 (м, 4Н), 2,87 (м, 3Н), 2,03 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,56 (ушир.с, 2Н), 1,32 (м, 1Н), 0,66 (м, 2Н), 0,39 (м, 2Н).
- 37 005407
Пример 33. 1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Е, получая указанное в заголовке соединение 33.
С.1. т/ζ 418 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,40 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,67 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,35 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1 = 2,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,89 (м, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,57 (ушир.с, 2Н).
Пример 33А. п-Толуолсульфонат 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-иламина (соль).
1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин 33 (15,13 г, 36,2 ммоль) растворяют в 93 мл Е1ОН и реакционную смесь нагревают до температуры кипения флегмы в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (6,89 г, 36,2 ммоль) и затем перемешивают при нагревании до температуры кипения флегмы в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают Е1ОН и сушат в вакууме, получая 18,46 г указанного в заголовке соединения 33А в виде не совсем белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СО3ОЭ) δ 8,93 (с, 1Н), 8,57 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,33 (дд, 1 = 1,2, 7,9 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 4,18 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,30 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,16 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н).
Пример 34. 1-{2-[5-(Пиридин-3-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 32, за тем исключением, что используют гидрохлорид 3-пиколилхлорида вместо циклопропилметанбромида по примеру 32 и двойное эквивалентное количество С§2СО3, получая указанное в заголовке соединение 34.
С.1. т/ζ 451 [М+1]; Ί1 ЯМР (СПС13) δ 8,73 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,58 (дд, 1 = 1,4, 5,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,66 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,41 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 2,91 (м, 3Н), 2,03 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,61 (ушир.с, 2Н).
- 38 005407
Пример 35. 1-[2-(5 -Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 32, за тем исключением, что используют бензилбромид вместо циклопропилметанбромида, получая указанное в заголовке соединение 35.
С.1. т/ζ 450 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,65 (с, 1Η), 8,42 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Η),
7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,37-7,51 (м, 7 Н), 7,33 (д, I = 7,3 Гц, 1Η), 7,26 (м, 1Η), 7,18 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Η),
5,16 (с, 2Η), 3,88 (м, 2Η), 2,90 (м, 3Η), 2,04 (м, 2Η), 1,81 (м, 2Η), 1,40 (ушир.с, 2Η).
Пример 36. 1-{2-[5-(Пиридин-4-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 32, за тем исключением, что используют гидрохлоридную соль 4-пиколилхлорида вместо циклопропилметанбромида и двойное эквивалентное количество С82СО3, получая указанное в заголовке соединение 36.
С.1. т/ζ 451 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ С.1. т/ζ 451 [М+1]; 8,65 (с, 1Η), 8,63 (м, 2Η), 8,44 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,31 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 7,68 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,47 (м, 2Η), 7,41 (д, I = 6,0 Гц, 2Η), 7,37 (д, I = 2,3 Гц, 1Η), 7,26 (м, 1Η), 7,16 (дд, I = 2,3, 9,1 Гц, 1Η), 5,19 (с, 2Η), 3,90 (м, 2Η), 2,90 (м, 3Η), 2,05 (м, 2Η), 1,80 (м, 2Η), 1,55 (ушир.с, 2Η).
Пример 37. 1-{2-[5-(2-Диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 32, за тем исключением, что используют гидрохлоридную соль 2-диметиламиноэтилхлорида вместо циклопропилметанбромида и двойное эквивалентное количество Ск2СО3, получая указанное в заголовке соединение 37.
С.1. т/ζ 431 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,61 (е, 1Η), 8,45 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 8,27 (д, I = 8,7 Гц, 1Η),
7,62 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,44 (м, 2Η), 7,31 (м, 1Η), 7,24 (м, 1Η), 7,12 (м, 1Η), 4,12 (М, 2Η), 3,72-3,88 (м, 4Η), 2,90 (м, 3Η), 1,78-2,10 (м, 12Η).
Пример 38. 1-{2-[5-(3-Аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
- 39 005407
Пример 38А. трет-Бутиловый эфир [1-(2-{5-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропокси] бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Следуют той же методике, что применяют в примере 32, за тем исключением, что используют N-(3бромпропил)фталимид вместо циклопропилметанбромида и промежуточный трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты не подвергают расщеплению, опосредованному ТФУ, получая указанное в заголовке соединение 38А в виде желтого твердого вещества.
Пример 38В. трет-Бутиловый эфир (1-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8ил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир [1-(2-{5-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропокси]бензоимидазол1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты 38 А (200 мг, 0,31 ммоль) растворяют в 1 мл ЕЮН в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 50 мкл гидразина и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ/МеОН/NН4ОН (89/10/1), получая 120 мг указанного в заголовке соединения 38В в виде желтой пленки.
Пример 38С. 1-{2-[5-(3-Аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин. трет-Бутиловый эфир (1-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ил)карбаминовой кислоты 38В (175 мг, 0,42 ммоль) растворяют в смеси 0,5 мл ТФУ и 0,5 мл ДХМ в атмосфере сухого Ν2 и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют затем в вакууме и затем распределяют между ДХМ и водным 1н. №ЮН. ДХМ слой сушат затем над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение 38 в виде светло-зеленого твердого вещества.
С.1. т/ζ 417 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,36 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,64 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,31 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 4,12 (т, I = 6,2 Гц, 2Н), 3,87 (м, 2Н), .2,89 (м, 3Н), 2,03 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,54 (ушир.с, 4Н).
Пример 39. 1-{2-[5-(3-Диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
трет-Бутиловый эфир (1-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ил)карбаминовой кислоты 38В (120 мг, 0,288 ммоль) растворяют в охлажденной (0°С) смеси 1 мл ацетонитрила (АЦН) и 0,5 мл формальдегида (37 мас.% в воде) в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют NаСNΒНз (72 мг, 1,2 ммоль) и раствор перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют 200 мкл АсОН. Реакционную смесь затем нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и распределяют между водным 0,1н. №ЮН и ДХМ. Водный слой промывают еще 3 раза ДХМ. ДХМ экстракты объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая зеленую пленку. Пленку очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле с элюированием ДХМ/МеОН/NН4ОН (89,9/10/0,1), получая 70 мг трет-бутилкарбонилзащищенного продукта. Указанный остаток растворяют в смеси 1 мл ТФУ и 1 мл ДХМ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего концентрируют в вакууме, распределяют между ДХМ и водным 1н. №ОН. Водный слой промывают еще 2 раза ДХМ. ДХМ экстракты объединяют и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтую пленку. Пленку очищают, используя флэш-хроматографию на силикагеле с элюированием ДΧΜ/ΜсОН/NН4ОН (84,9/15/0,1), получая 30 мг указанного в заголовке соединения 39 в виде желтой пленки.
С.1. т/ζ 445 [М+1]; '11 ЯМР (С1);О1)) δ 8,87 (с, 1Н), 8,58 (д, I = 8,8 Гц, 1Н), 8,31 (дд, I = 2,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, I = 2,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,17 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 2,71-2,84 (м, 3Н), 2,53 (м, 2Н), 2,27 (с, 6 Н), 2,03 (м, 2Н), 1,99 (м, 4Н), 1,79 (м, 2Н).
- 40 005407
Пример 40. Этиловый эфир 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют этилизонипекотат вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру ΙΡ, получая указанное в заголовке соединение 40 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 431 [М+1]; Ή ЯМР (СЭСд3) δ 8,64 (с, 1Η), 8,40 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Η), 8,28 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Η),
7,66 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,44 (м, 2Η), 7,33 (м, 1Η), 7,23 (м, 1Η), 7,08 (дд, 1 = 2,5, 8,9 Гц, 1Η), 4,18 (кв, 1 = 7,5, 2Η), 3,89 (с, 3Η), 3,85 (м, 2Η), 2,90 (м, 2Η), 2,52 (м, 1Η), 2,14 (м, 4Н), 1,29 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Η).
Пример 41. 1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Этиловый эфир 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 40 (28 мг, 0,065 ммоль) растворяют в 1 мл этанола (ΕΐΟΗ). К указанному раствору добавляют 1 мл 1н. водного ΝαΟΗ, затем смесь нагревают до 60°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между 10% водной лимонной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают вновь 10% водной лимонной кислотой, затем еще трижды водой. Этилацетатный слой сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют, получая 7 мг указанного в заголовке соединения 41 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 403 [М+1]; '11 ЯМР (С1);С)1)) δ 8,94 (с, 1Η), 8,73 (д, 1 = 9,2 Гц, 1Η), 8,40 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Η), 7,90 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Η), 7,55 (м, 1Η), 7,47 (м, 1Η), 7,31 (м, 1Η), 7,23 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Η), 7,07 (дд, 1 = 2,4, 9,0 Гц, 1Η), 3,87 (с, 3Η), 3,79 (м, 2Η), 2,85 (м, 2Η), 2,50 (м, 1Η), 2,08 (м, 4Н).
Пример 42. 4-Диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4ол.
Пример 42А. 5-(2-Метоксиэтокси)-2-нитрофениламин.
4-Амино-3-нитрофенол (58,53 г, 379,7 ммоль) растворяют в 600 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2 и раствор механически перемешивают. Реакционную смесь охлаждают затем до 0°С и к указанной смеси добавляют ί.'52ί.Ό3 (177,4 г, 455,7 ммоль), иодид натрия (5,7 г, 37,9 ммоль) и 2бромэтилметиловый эфир (39,3 мл, 417,7 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 6 л воды. Осадок отфильтровывают с отсасыванием. Влажный осадок переносят в толуол и затем концентрируют в вакууме для удаления воды. Наконец, твердое вещество перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая 57,93 г 5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофениламина 42А в виде оранжевого твердого вещества. Получают также вторую порцию, 12,5 г, соединения 42А.
- 41 005407
Пример 42В. 4-Диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин4-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 24, за тем исключением, что используют 5-(2метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 42 в виде желтого твердого вещества.
ϋ.Ι. т/ζ 476 [М+1]; '11 ЯМР (С1);О1)) δ 8,85 (с, 1Н), 8,55 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,27 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,00 (дд, I = 2,5, 9,0 Гц, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,32 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,42 (с, 2Н), 2,38 (с, 6 Н), 1,97 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н).
Пример 43. №{1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}ацетамид.
1-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин 1 (100 мг, 0,268 ммоль) и цианат натрия (35 мг, 0,536 ммоль) растворяют в 1 мл АсОН в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаНСΟ3.
Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая желтую пену, которую очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/№Е4ОН/ДХМ (2/0,2/97,8), получая указанное в заголовке соединение 43.
ϋ.Ι. т/ζ 416 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,30 (м, 2Н), 7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,23 (дд, I = 1,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,03 (дд, I = 2,5, 9,0 Гц, 1Н), 5,64 (ушир.д, I = 8,3 Гц, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,88 (м, 2Н).
Пример 44. Ν-{ 1-[2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил} ацетамид.
Следуют методике, применяемой в примере 43, за тем исключением, что используют 1-[2-(5циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин 32 вместо 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина 1, получая указанное в заголовке соединение 44 в виде желтого твердого вещества.
ϋ.Ι. т/ζ 456 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,61 (с, 1Н), 8,33 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,65 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,28 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,07 (дд, I = 1,5, 8,7 Гц, 1Н), 5,63 (ушир.д, I = 8,3 Гц, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,88 (д, I = 7,0 Гц, 2Н), 3,85 (м, 2Н) , 2,92 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,88 (м, 2Н), 1,33 (м, 1Н), 0,67 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н).
Пример 45. 1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 19, за тем исключением, что используют 5-(2метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 45 в виде желтого твердого вещества.
ϋ.Ι. т/ζ 419 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,62 (с, 1Н), 8,39 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,24 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,62 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,31 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,04 (м, 2Н), 2,47 (ушир.д, I = 3,3 Гц, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н).
- 42 005407
Пример 46. {1-[2-{5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}мочевина.
1-[2-(5-Метоксибензоимидаэол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин 1 (150 мг, 0,402 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (78 мг, 0,48 ммоль) растворяют в 1 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляют 1,0 мл концентрированного гидроксида аммония (ΝΗ^Η) и указанную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяют между ДХМ и водой. ДХМ слой сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (5/95), получая 15 мг указанного в заголовке соединения 46 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 417 [М+1]; '11 ЯМР (С1);О1)) δ 8,89 (с, 1Η), 8,59 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Η), 8,36 (1 = 8,9 Гц, 2Η), 7,85 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,74 (ушир.с, 1Η), 7,53 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Η), 7,45 (м, 1Η), 7,30 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Η), 7,23 (м, 1Η), 7,05 (м, 1Η), 3,86 (с, 3Η), 3,73 (м, 2Η), 3,66 (м, 1Η), 2,87 (м, 2Η), 2,08 (м, 2Η), 1,83 (м, 2Η).
Пример 47. 4-Аминометил-1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол.
Пример 47 А. 2-Нитро-4-(пиридин-2-илметокси)фениламин.
4-Амино-3-нитрофенол (5,00 г, 32,4 ммоль), Сз2СО3 (22,8 г, 70 ммоль), иодид натрия (476 мг, 3,20 ммоль) и гидрохлорид 2-пиколилхлорида (11,2 г, 35 ммоль) добавляют к 20 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь выливают в воду. Осадок отфильтровывают с отсасыванием. Осадок распределяют между ДХМ и 1,0н. водным №1ОИ Органический слой промывают еще 2 раза 1н. водным NаОΗ для удаления непрореагировавшего фенола. Органический слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 7,7 г темно-красного твердого вещества. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс/ДХМ (20/80), получая 3,7 г указанного в заголовке соединения 47А в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 47В. 4-Аминометил-1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 26, за тем исключением, что используют 2нитро-4-(пиридин-2-илметокси)фениламин 47А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 47.
С.1. т/ζ 481 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,64 (с, 1Η), 8,60 (дд, 1 = 0,8, 5,0 Гц, 1Η), 8,31 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η), 8,27 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,68 (м, 1Η), 7,63 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η), 7,55 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Η), 7,44 (м, 2Η), 7,38 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Η), 7,27 (м, 1Η), 7,24 (м, 1Η), 7,12 (м, 1Η), 5,27 (с, 2Η), 3,67 (м, 2Η), 3,22 (м, 2Η), 2,78 (с, 2Η), 2,40 (ушир.с, 3Η), 1,96 (м, 2Η), 1,81 (м, 2Н).
Пример 48. Циклопропил-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин4-ил)амин.
- 43 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 20, за тем исключением, что используют 5-(2метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 48 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 458 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,40 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,66 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,35 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,25 (М, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 4,22 (м, 2 Н), 3,82 (м, 2Н), 3,80 (М, 2Н), 3,47 (с, 3 Н), 2,88 (м, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 0,50 (м, 2Н), 0,47 (м, 2Н).
Пример 49. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)даметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 4, за тем исключением, что используют 5-(2метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 49.
С.1. т/ζ 446 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,59 (с, 1Н), 8,35 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1 = 2,5, 6,2 Гц, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 2,72 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,34 (с, 6 Н), 1,95 (м, 4Н).
Пример 50. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 22, за тем исключением, что используют 5-(2метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 50.
С.1. т/ζ 432 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,62 (с, 1Н), 8,37 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,31 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1 = 3,0, 5,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1 = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,18 (ушир.с, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н).
Пример 51. (1-{2-[5-(3-Диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ил)диметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 4, за тем исключением, что используют 1-{2[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин 39 вместо 1-[2-(5метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина 1, получая указанное в заголовке соединение 51.
С.1. т/ζ 473 [М+1]; '11 ЯМР (С1);О1)) δ 8,87 (с, 1Н), 8,61 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,65 (м, 5 Н), 2,40 (м, 1Н), 2,34 (с, 6 Н), 1,95 (м, 4Н).
Пример 52. {1-[2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил} метиламин.
- 44 005407
Пример 52А. 4-Циклопропилметокси-2-нитрофениламин.
4-Амино-3-нитрофенол (13,3 г, 84,8 ммоль), С§2СО3 (33,2 г, 102 ммоль) и циклопропилметилбромид (9,1 мл, 93,3 ммоль) добавляют к 30 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем выливают в воду. Осадок отфильтровывают с отсасыванием. Осадок распределяют между ДХМ и 1,0н. водным №ОН. Органический слой промывают еще 2 раза 1н. водным №1ОН для удаления непрореагировавшего фенола. Органический слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 18,6 г указанного в заголовке соединения 52А в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 52В. {1-[2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4ил}метиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 22, за тем исключением, что используют 4циклопропилметокси-2-нитрофениламин 52А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 52.
С.1. т/ζ 428 [М+1]; 1Н ЯМР (СПС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,38 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,65 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,30 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 3,89 (м, 4Н), 2,90 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,16 (м, 2Н), 2,00 (ушир.с, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,30 (м, 1Н), 0,64 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н).
Пример 53. {1-[2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 4, за тем исключением, что используют {1-[2(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин 52 вместо 1-[2-(5метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина 1, получая указанное в заголовке соединение 53.
С.1. т/ζ 442 [М+1]; 1Н ЯМР (СПС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,38 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,31 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,09 (д, 1 = 2,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 3,89 (д, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,44 (с, 6 Н), 2,06 (м, 4Н), 1,30 (м, 1Н), 0,68 (м, 2Н), 0,39 (м, 2Н).
Пример 54. 2-Амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ил)ацетамид.
Ν- (трет-бутоксикарбонил)глицин (105 мг, 0,600 ммоль) растворяют в 3 мл ДХМ в атмосфере сухого Ν2. К указанной смеси добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (100 мг, 0,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. К указанному раствору добавляют затем 4-диметиламинопиридин (8,0 мг, 0,065 ммоль) и 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин 33 (170 мг, 0,408 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаНСО3. Органический слой оставляют и вновь промывают насыщенным водным NаНСО3, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтую пену. Остаток
- 45 005407 очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (3/97), получая 182 мг желтого остатка. Остаток растворяют в 0,5 мл ТФУ и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин в атмосфере сухого Ν2. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между 0,1н. водным ΝαΟΗ. Органический слой оставляют и вновь промывают 0,1н. водным ΝαΟΗ, сушат над Να28Ο.4. фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтую пену. Пену очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (5/95), получая 75 мг указанного в заголовке соединения 54 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 475 [М+1]; 1Н ЯМР (СПС13) δ 8,62 (с, 1Η), 8,31 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 8,27 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,64 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,44 (м, 2Η), 7,38 (ушир.д, 1 = 7,9 Гц, 1Η), 7,32 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Η), 7,22 (м, 1Η), 7,06 (д, 1 = 2,5, 9,2 Гц, 1Η), 4,20 (м, 2Η), 4,02 (м, 1Η), 3,86 (м, 2Η), 3,78 (м, 2Η), 3,46 (с, 3Η), 3,37 (с, 2Η), 2,94 (м, 2Η), 2,13 (м, 2Η), 1,90 (м, 2Η), 1,74 (ушир.с, 2Η).
Пример 55. (8)-2-Амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пропионамид.
Следуют той же методике, что применяют в примере 54, за тем исключением, что используют Ν(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланин вместо №(трет-бутоксикарбонил)глицина, получая указанное в заголовке соединение 55 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 489 [М+1]; 1Η ЯМР (СПС13) δ 8,61 (с, 1Η), 8,27 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 8,25 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η),
7,63 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,42 (м, 3Η), 7,30 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Η), 7,22 (дд, 1 = 2,1, 8,7 Гц, 1Η), 7,07 (д, 1 = 2,5, 8,7 Гц, 1Η), 4,17 (м, 2Η), 3,95 (м, 1Η), 3,85 (м, 2Η), 3,77 (м, 2Η), 3,50 (м, 1Η), 3,43 (с, 3Η), 2,91 (м, 2Η), 2,10 (м, 2Η), 1,85 (м, 4Н), 1,34 (д, 1 = 6,7 Гц, 3Н).
Пример 56. (К)-2-Амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пропионамид.
Следуют той же методике, что применяют в примере 54, за тем исключением, что используют Ν(трет-бутоксикарбонил)-Э-аланин вместо №(трет-бутоксикарбонил)глицина, получая указанное в заголовке соединение 56 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 489 [М+1]; 1Η ЯМР (СВС13) δ 8,63 (с, 1Η), 8,26 (м, 2Η), 7,65 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,44 (м, 2Η), 7,38 (ушир.д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 7,33 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Η), 7,22 (дд, 1 = 2,1, 7,0 Гц, 1Η), 7,10 (д, 1 = 2,5, 8,7 Гц, 1Η), 4,20 (м, 2Η), 3,99 (м, 1Η), 3,86 (м, 2Η), 3,79 (м, 2Η), 3,50 (м, 1Η), 3,46 (с, 3Η), 2,96 (м, 2Η), 2,12 (м, 2Η), 1,88 (м, 2Η), 1,52 (ушир.с, 2Η), 1,35 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Η).
Пример 57. 2-Амино-Х-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ил)изобутирамид.
№(трет-бутоксикарбонил)глицин (73 мг, 0,36 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид (69 мг, 0,36 ммоль) растворяют в 1 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2 и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Триэтиламин (167 мкл,
- 46 005407
1,24 ммоль) и 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин 33 (146 мг, 0,35 ммоль) затем добавляют к реакционной смеси, которую затем перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаНСОз. Органический слой оставляют и еще раз промывают насыщенным водным NаНСОз, сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ДХМ до МеОН/ДХМ (2/98), получая 30 мг желтого остатка. Остаток растворяют в 0,25 мл ТФУ и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и затем распределяют между 0,1н. водным МЮН. Органический слой оставляют и вновь промывают 0,1н. водным МЮН, сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 57 в виде желтого остатка.
С.1. т/ζ 503 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,70 (с, 1Н), 8,29 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н),
7,66 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,25 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1 = 2,6, 9,1 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 2,93 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,49 (с, 6 Н).
Пример 58. 1-(1-{ 2- [5 -(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил} пиперидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ол.
Пример 58А. Этиловый эфир (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8ил}пиперидин-4-иламино)уксусной кислоты.
Этиловый эфир бромуксусной кислоты (80 мкл, 0,710 ммоль), диизопропилэтиламин (180 мкл, 1,00 ммоль) и 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин 33 (270 мг, 0,647 ммоль) растворяют в 3 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2 и перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяют затем между ДХМ и 0,1н. водным МЮН. Органический слой оставляют и промывают последовательно 0,1н. водным NаΟН и насыщенным раствором соли, сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтый остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (2/98), получая 220 мг указанного в заголовке соединения 58А.
Пример 58В. 1-(1-{ 2- [5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламино)-2-метилпропан-2-ол.
Этиловый эфир (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламино)уксусной кислоты (110 мг, 0,218 ммоль) 58А растворяют в 2 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и затем добавляют 260 мкл раствора 1,0М метилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют затем между ДХМ и насыщенным водным NаНСОз. Органический слой оставляют и снова промывают насыщенным водным NаНСΟз, сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтый остаток. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ/ΝΒ 4ОН (2/97,9/0,1), получая 20 мг указанного в заголовке соединения 58 в виде желтого остатка.
С.1. т/ζ 490 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,35 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,66 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,33 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 2,88 (м, 2Н), 2,67 (м, 1Н), 2,62 (с, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,19 (с, 6Н).
Пример 59. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-2-илметиламин.
- 47 005407
1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин 33 (50 мг, 0,119 ммоль) и пиридин-2-карбальдегид (11 мкл, 0,119 ммоль) растворяют в смеси 2 мл ΕΐΟΗ и 500 мкл ДХЭ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь затем нагревают до температуры кипения флегмы и перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры окружающей среды и добавляют №ΒΗ4 (14 мг, 0,357 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и 0,1 1н. водным №ОН. ДХМ слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 47 мг указанного в заголовке соединения 59 в виде желтого остатка.
С.1. т/ζ 509 [М+1]; 1Н ЯМР (СВС13) δ 8,63 (с, 1Н) , 8,55 (м, 1Н), 8,39 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,36 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,88 (м, 3Н).
Пример 60. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-3-илметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 59, за тем исключением, что используют пиридин-3-карбальдегид вместо пиридин-2-карбальдегида, получая указанное в заголовке соединение 60 в виде желтого остатка,
С.1. т/ζ 509 [М+1]; 1Н ЯМР (СПС13) δ 8,65 (с, 1Н), 8,59 (д, 1 = 2,7 Гц, 1Н), 8,50 (дд, 1 = 2,7, 5,0, 1Н), 8,38 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,34 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,12 (дд, 1 = 2,5, 8,7, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,75 (ушир.с, 1Н).
Пример 61. 4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол.
Пример 61А. №(2-Бромфенил)-3-фенилакриламид.
2-Броманилин (48,41 г, 281,4 ммоль) растворяют в 500 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. Затем добавляют пиридин (45,5 мл, 563 ммоль) и реакционную смесь затем охлаждают до 0°С, после чего добавляют циннамилхлорид (46,9 г, 281,4 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют 300 мл насыщенного водного №НСО3 и затем экстрагируют ДХМ. Затем ДХМ слой трижды промывают 10% водным №Н8О3, после чего промывают насыщенным водным №НСО3 и, наконец, насыщенным раствором соли. ДХМ слой сушат затем над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 85,08 г желтовато-коричневого твердого вещества, являющегося указанным в заголовке соединением 61 А.
Пример 61В. 8-Бромхинолин-2-ол.
№(2-Бромфенил)-3-фенилакриламид 61А (85,0 г, 281,3 ммоль) растворяют в 500 мл хлорбензола в атмосфере сухого Ν2. Затем добавляют к раствору трихлорид алюминия (187,5 г, 1,40 ммоль) и реакционную смесь затем нагревают до 90°С в течение 3 ч, после чего температуру поднимают до 120°С. После перемешивания при 120°С в течение 1 ч добавляют дополнительно 40 г трихлорида алюминия и реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и после этого медленно выливают в раствор 2 л ледяной воды и 1 л ДХМ. ДХМ слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4 фильтруют и концентрируют в вакууме, получая объем ~100 мл. Розовый осадок собирают и промывают гексаном, а затем сушат, получая 44,1 г указанного в заголовке соединения 61 В.
- 48 005407
Пример 61 С. 8-Бромхинолин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
8-Бромхинолин-2-ол 61В (24,4 г, 109 ммоль) и 2,6-диметилпиридин (19 мл, 163 ммоль) растворяют в 500 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и к раствору добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (22,0 мл, 131 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят затем водой и распределяют между ДХМ и водным NаНСО3. ДХМ слой промывают затем четыре раза 10% водной лимонной кислотой, дважды водным NаНСО3 и один раз насыщенным раствором соли. Затем ДХМ слой сушат над Ν;·ι28ϋ4. фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 61С.
Пример 61Ό. (8-Бромхинолин-2-ил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]амин.
8-Бромхинолин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 61С (40,8 г, 114 ммоль) и 5-(2метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А (25,2 г, 119 ммоль) растворяют в 300 мл толуола в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют (49,3 г, 151 ммоль) С§2СО3, (3,91 г, 6,50 ммоль) рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафтила (ΒΙΝΑΡ) и (1,98 г, 2,16 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), реакционную смесь нагревают до 80°С и проводят реакцию в течение ночи при указанной температуре. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме и обрабатывают ДХМ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая красное твердое вещество. Твердое вещество растирают с ЕЮАс и сушат в вакууме, получая 22,0 г указанного в заголовке соединения 61Ό.
Пример 61Е. Ν1 -(8-Бромхинолин-2-ил)-(2-метоксиэтокси)бензол-1,2-диамин.
(8-Бромхинолин-2-ил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]амин 61Ό (22,0 г, 52,6 ммоль) суспендируют в смеси 500 мл Е1ОН и 100 мл воды в атмосфере сухого Ν2. К указанной гетерогенной смеси добавляют хлорид аммония (1,75 г, 63,1 ммоль) и железный порошок (23,5 г, 421 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до 100°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Образовавшуюся суспензию распределяют между ДХМ и водой. ДХМ слой промывают затем еще два раза водой и один раз насыщенным раствором соли. ДХМ слой затем сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 20,5 г указанного в заголовке соединения 61Е. Указанный материал используют без дополнительной очистки.
Пример 61Е. 8-Бром-2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин.
№-(8-Бромхинолин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)бензол-1,2-диамин 61Е (20,5 г, 52,7 ммоль) и формамидинацетат (6,03 г, 58,0 ммоль) растворяют в 150 мл 2-метоксиэтанола в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения флегмы и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, что вызывает осаждение продукта. Розовое твердое вещество отфильтровывают с отсасыванием, промывают 2-метоксиэтанолом и затем сушат в вакууме, получая 16,1 г указанного в заголовке соединения 61Е. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ДХМ до МеОН/ДХМ (1/99), получая дополнительно 4,40 г указанного в заголовке соединения 61Е.
Пример 610. 4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол.
8-Бром-2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин 61Е (585 мг, 1,47 ммоль) растворяют в 10 мл диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 4-гидроксифенилбороновую кислоту (240 мг, 1,74 ммоль), фосфат калия (620 мг, 2,92 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (85 мг, 0,074 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 105°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и водным насыщенным NаНСО3. ДХМ слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтый остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ ДХМ/ИН4ОН (2/97,9/0,1), получая 365 мг белой пены, являющейся указанным в заголовке соединением 61.
С.1. т/ζ 412 [М+1]; '11 ЯМР (СПС13) δ 8,64 (с, 1Н), 8,21 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,20 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н).
Пример 62. [2-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенокси)этил]диметиламин.
- 49 005407
4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} фенол 61 (100 мг, 0,243 ммоль) растворяют в 600 мкл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. Сз2СО3 (237 мг, 0,729 ммоль) и гидрохлорид (2-хлорэтил)диметиламина (39 мг, 267 ммоль) добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревают до 80°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяют между ДХМ и 0,1 н. водным №О11. ДХМ слой промывают еще два раза 0,1 н. водным №О11. сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 125 мг коричневого масла. Масло растворяют в 1 мл ДХМ, к которому добавляют 3,0 мл раствора 1н. соляной кислоты (НС1) в диэтиловом эфире. Осадок отделяют, промывают диэтиловым эфиром, растворяют в метаноле и, наконец, концентрируют в вакууме, получая 92 мг бис-гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения 62 в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
С.1. т/ζ 483 [М+1]; 'Н ЯМР (СП3ОП) δ 10,2 (с, 1Η), 8,73 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,21 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,17 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,07 (д, I = 8,3 Гц, 1Η), 7,88 (д, I = 6,2 Гц, 1Η), 7,78 (м, 1Η), 7,64 (д, I = 8,7 Гц, 2Η), 7,34 (д, I = 2,1 Гц, 1Η), 7,21 (д, I = 8,3 Гц, 2Η), 7,01 (м, 1Η), 4,46 (м, 2Η) , 4,22 (м, 2Η), 3,80 (м, 2Η), 3,69 (м, 2Η), 3,44 (с, 3Η), 3,04 (с, 6 Н).
Пример 63. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 8бром-2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин 61В вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил) хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты ΙΕ и трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру ΙΡ, получая указанное в заголовке соединение 63 в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
С.1. т/ζ 404 [М+1]; Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,62 (с, 1Η), 8,41 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Η),
7,67 (д, I = 9, 1 Гц, 1Η), 7,48 (м, 2Н), 7,34 (д, I = 2,1 Гц, 1Η), 7,23 (м, 1Η), 7,13 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 4,22 (м, 2Η), 3,80 (м, 2Η), 3,46 (с, 3Η), 3,42 (м, 4Н), 3,25 (м, 4Н).
Пример 64. [2-(4- {2- [5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этил] диметиламин.
2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин 63 (100 мг, 0,248 ммоль), гидрохлорид 2-диметиламиноэтилхлорида (53 мг, 0,37 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (130 мкл, 0,743 ммоль) растворяют в 1 мл АЦН в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь нагревают до 82°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют затем в вакууме и распределяют между ДХМ и 1н. водным №О11. ДХМ слой промывают затем вновь 1н. водным №О11, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтовато-коричневый остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя сначала МеОН/ДХМ (5/95) для удаления менее полярных примесей и затем МеОН/ДХМ/ЫН4ОН (8/91,9/0,1), получая указанное в заголовке соединение 64.
С.1. т/ζ 475 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,63 (с, 1Η), 8,44 (д, I = 8,7, 1Η), 8,27 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,45 (м, 2Η), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 7,22 (м, 1Η), 7,12 (м, 1Η), 4,22 (м, 2Η), 3,81 (м, 2Η), 3,47 (с, 3Η), 3,46 (м, 4Н), 2,83 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Η), 2,52 (м, 2Η), 2,30 (с, 6Н).
- 50 005407
Пример 65. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил) хинолин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 64, за тем исключением, что используют гидрохлорид 2-пиколилхлорида вместо гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида, получая указанное в заголовке соединение 65 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 495 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,62 (с, 1Η), 8,43 (д, I = 9,1, 1Η), 8,28 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,68 (м, 2Η), 7,48 (м, 3Η), 7,33 (д, I = 2,1 Гц, 1Η), 7,23 (м, 2Η), 7,10 (м, 1Н), 4,22 (м, 2Η), 3,82 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Η), 3,47-3,49 (м, 4Н), 2,92 (м, 4 Н).
Пример 66. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил) хинолин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 64, за тем исключением, что используют гидрохлорид 3-пиколилхлорида вместо гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида, получая указанное в заголовке соединение 66 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 495 [М+1]; Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,63 (м, 2Η) , 8,52 (дд, I = 2,6, 5,0 Гц, 1Η), 8,43 (д, I = 9,1, 1Η), 8,27 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,75 (ушир.д, I = 7,5 Гц, 1Η), 7,66 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,46 (м, 2Η), 7,33 (д, I = 2,1 Гц, 1Η), 7,27 (м, 1Η), 7,22 (м, 1Η), 7,10 (м, 1Η), 4,23 (м, 2Η), 3,82 (м, 2Η), 3,67 (с, 2Η), 3,48 (с, 3Η), 3,47 (м, 4Н), 2,82 (м, 4Н).
Пример 67. 2-Амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1ил)-2-метилпропан-1 -он.
Следуют той же методике, что применяют в примере 54, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин 63 вместо 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси) бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина 33 и Ν-трет-Ьос-а-метнлаланин используют вместо №(трет-бутоксикарбонил)глицина, получая указанное в заголовке соединение 67.
2Η ЯМР (СЭС13) δ 8,62 (с, 1Η), 8,42 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,31 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,68 (д, I = 8,7 Гц, 1Η),
7,46 (м, 2Η), 7,34 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 7,21 (дд, I = 2,2, 7,5 Гц, 1Η), 7,11 (дд, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Η), 4,22 (м, 2Η), 4,17 (м, 4Н), 3,81 (м, 2Η), 3,47 (с, 3Η), 3,39 (м, 4Н), 2,13 (ушир.с, 2Η), 1,49 (с, 6Н).
Пример 68. (8)-2-Амино-1 -(4- {2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперазин-1-ил)пропан-1-он.
- 51 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 54, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин 63 вместо 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси) бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина 33 и №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланин используют вместо №(трет-бутоксикарбонил)глицина, получая указанное в заголовке соединение 68 в виде желтого твердого вещества.
' Н ЯМР (СПС13) δ 8,60 (с, 1Н), 8,40 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, I = 2,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,79 (м, 4Н), 3,46 (с, 3Н), 3,38 (м, 4Н), 2,11 (ушир.с, 2Н), 1,30 (д, I = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 69. (К)-2-Амино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пипераэин-1-ил)пропан-1-он.
Следуют той же методике, что применяют в примере 54, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин 63 вместо 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси) бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина 33 и №(трет-бутоксикарбонил)-Э-аланин используют вместо №(трет-бутоксикарбонил)глицина, получая указанное в заголовке соединение 69 в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13) δ 8,60 (с, 1Н), 8,40 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7.46 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,79 (м, 4Н),
3.46 (с, 3Н), 3,36 (м, 4Н), 2,10 (ушир.с, 2Н), 1,29 (д, I = 6,2 Гц, 3Н).
Пример 70. 2-Амино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1ил)этанон.
Следуют той же методике, что применяют в примере 54, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин 63 вместо 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси) бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина 33, получая указанное в заголовке соединение 70.
' Н ЯМР (СБС1з) δ 8,59 (с, 1Н), 8,40 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,51 (дд, I = 2,2, 7,9 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7.18 (дд, I = 2,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Н), 4.19 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,39 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,05 (ушир.с, 2Н).
Пример 71. (1-Аминоциклопропил)-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперазин-1 -ил)метанон.
- 52 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 54, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин 63 вместо 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси) бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламина 33 и 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновую кислоту используют вместо Ы-(трет-бутоксикарбонил)глицина, получая указанное в заголовке соединение 71.
С.1. т/ζ 487 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,62 (с, 1Н), 8,40 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,68 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1 = 2,2, 7,9, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,34 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1 = 2,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,00 (м, 4Н), 3,79 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,39 (м, 4Н), 2,02 (ушир.с, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н).
Пример 72. 2-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этиламин.
2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пипераэин-1-илхинолин 63 (100 мг, 0,248 ммоль) и трет-бутил-Ы-(2-оксоэтил)карбамат (39,5 мг, 0,248 ммоль) растворяют в 1 мл метанола в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 200 мкл АсОН с последующим добавлением ЫаСЫВН3 (19 мг, 0,297 ммоль) и реакционную смесь перемешивают затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и 1н. водным ЫаОН. ДХМ слой затем последовательно промывают 1н. водным ЫаОН и насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтоватозеленую пленку. Пленку растворяют затем в смеси 1 мл ДХМ и 2 мл ТФУ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между 0,1н. водным ЫаОН. ДХМ слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая зеленую пленку. Пленку очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (5/95) для удаления менее полярных примесей и затем МеОН/ДХМ/ЫН4ОН (5/94,9/0,1), получая 71 мг указанного в заголовке соединения 72.
С.1. т/ζ 447 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,45 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,11 (дд, 1 = 2,5 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,43 (м, 4Н), 2,89 (т, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 2,80 (м, 4Н), 2,59 (т, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 2,17 (ушир.с, 2Н).
Пример 73. (К)-2-Амино-3-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)пропан-1-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 72, за тем исключением, что используют третбутил (8)-(-)-4-формил-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат вместо трет-бутил-Ы-(2-оксоэтил)карбамата, получая указанное в заголовке соединение 73.
С.1. т/ζ 477 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,61 (с, 1Н), 8,43 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7.64 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,32 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1 = 2,6, 7,1 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1 = 2,5 Гц, 9,1 Гц, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,45 (м, 4Н), 3,25 (м, 1Н), 2,82 (м, 4Н),
2.65 (м, 1Н), 2,50 (м, 3Н).
Пример 74. 3-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс6-иламин.
- 53 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 33, за тем исключением, что используют третбутиловый эфир (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)карбаминовой кислоты вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру 1Р, получая указанное в заголовке соединение 74 в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,59 (с, 1Η), 8,22 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,99 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,59 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,37 (м, 2Η), 7,35 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 7,09 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 6,83 (д, I = 7,9 Гц, 1Η), 4,34 (д, I = 9,6 Гц, 2Η), 4,20 (м, 2Η), 3,80 (м, 2Η), 3,46 (с, 3Η), 3,42 (д, I = 9,6 Гц, 2Η), 2,93 (ушир.с, 2Η), 2,65 (с, 1Η), 1,73 (с, 2Η).
Пример 75. (8)-1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пирролидин-3-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 33, за тем исключением, что используют (38)(-)-3-(трет-бутоксикарбонил-амино)пирролидин вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру 1Р, получая указанное в заголовке соединение 75 в виде желтовато коричневого твердого вещества.
2Н ЯМР ^ϋ3Οϋ) δ 8,75 (д, I = 1,7 Гц, 1Η) , 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,00 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,70 (дд, I = 2,1, 8,7 Гц, 1Η), 7,38 (т, I = 7,9 Гц, 1Η), 7,24 (м, 2Η), 7,04 (дд, I = 2,6, 9,1 Гц, 1Η), 6,90 (д, I = 7,9 Гц, 1Η), 4,16 (м, 2Η), 3,90 (м, 1Η), 3,82 (м, 1Η), 3,77 (м, 2Η), 3,66 (м, 1Η), 3,60 (м, 1Η), 3,48 (м, 1Η), 3,43 (с, 3Η), 2,21 (м, 1Η), 1,80 (м, 1Η).
Пример 76. (К)-1-[2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пирролидин-3-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 33, за тем исключением, что используют (3К)(-)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру 1Р, получая указанное в заголовке соединение 76 в виде желтовато коричневого твердого вещества.
2Н ЯМР ^ϋ3Οϋ) δ 8,80 (с, 1Η), 8,35 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,05 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,76 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,41 (т, I = 7,9 Гц, 1Η), 7,28 (м, 2Η), 7,09 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 6,93 (д, I = 7,5 Гц, 1Η), 4,18 (м, 2Η), 3,91 (м, 1Η), 3,84 (м, 1Η), 3,78 (м, 2Η), 3,66 (м, 1Η), 3,62 (м, 1Η), 3,48 (м, 1Η), 3,44 (с, 3Η), 2,23 (м, 1Η), 1,82 (м, 1Η).
Пример 77. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиридин-3-илхинолин.
Пример 77А. 8-Бензилоксихинолин-2-ол.
2,8-Хинолиндиол (133,3 г, 0,827 моль) растворяют в 800 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют карбонат калия (183 г, 1,32 моль) с последующим добавлением бензилбромида (110 мл, 0,909 моль), раствор нагревают затем до 65°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают затем в 9 л воды и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5,5 ч, после чего фильтруют. Твердое ве
- 54 005407 щество промывают водой, отделяют, суспендируют в толуоле, и, наконец, раствор концентрируют в вакууме, получая 142 г указанного в заголовке соединения 77А.
Пример 77В. 8-Бензилокси-2-хлорхинолин.
8-Бензилоксихинолин-2-ол 77А (142 г, 0,565 моль) растворяют в 500 мл ДХЭ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют по каплям оксалилхлорид (99 мл, 1,13 моль) с последующим добавлением 1 мл ДМФ. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем реакционную смесь нагревают до 84°С. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 10 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между ДХМ и водным насыщенным NаНСОз. ДХМ слой промывают вновь водным насыщенным NаΗСОз, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая коричневое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из толуола, получая две порции (68,3 г и 38,3 г) указанного в заголовке соединения 77В.
Пример 77С. (8-Бензилоксихинолин-2-ил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]амин.
8-Бензилокси-2-хлорхинолин 77В (25,53 г, 94,64 ммоль) добавляют к 350 мл безводного толуола в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А (20,08 г, 94,64 ммоль), ацетат палладия (433 мг, 1,89 ммоль), Сз2СО3 (43,2 г, 132 ммоль), фенилбороновую кислоту (584 мг, 4,79 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (2,33 г, 5,68 ммоль) и затем из смеси удаляют кислород, барботируя аргон в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают затем до 95°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют (пока еще горячая) 350 мл ДХЭ и затем фильтруют еще горячей. Плотный осадок на фильтре промывают 100 мл горячего ДХЭ. Фильтрат концентрируют до ~175 мл, при этом образуется большое количество осадка. К указанной смеси добавляют 400 мл Ε1ΌΗ и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Полученный красный осадок отфильтровывают с отсасыванием и сушат в вакууме, получая 36,8 г указанного в заголовке соединения 77С в виде красного твердого вещества.
Пример 77Ό. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ол.
(8-Бензилоксихинолин-2-ил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]амин 77С (36,8 г, 85,4 ммоль) суспендируют в 275 мл Ε1ΌΗ в атмосфере сухого Ν2. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют 119 мл триэтиламина (ΝΕΐ3) с последующим добавлением 34 мл муравьиной кислоты (медленно). Ледяную баню удаляют, реакционную смесь нагревают затем до ~80°С и проводят реакцию при указанной температуре до полного восстановления нитрогруппы до амина и полного удаления бензильной группы (определяется масс-спектральным анализом), что в данном случае происходит за ~2 ч. Затем к указанной смеси добавляют формамидинацетат (11,56 г, 111 ммоль) и реакционную температуру снижают до температуры кипения флегмы. Через 2-3 ч добавляют еще формамидинацетат (3,20 г) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения флегмы в течение еще 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через СеШе™. СеШе™ промывают большими количествами раствора 1: 1 МеОН/ДХМ, объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество растирают с 200 мл Ε1ΌΗ. Раствор фильтруют и осадок сушат в вакууме, получая 23,03 г указанного в заголовке соединения 77Ό в виде белого твердого вещества.
Пример 77Е. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ол 77Ό (23,0 г, 68,6 ммоль) растворяют в смеси 120 мл безводного ДМФ и 250 мл ТГФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют №фенил-бис(трифторметансульфонимид) (26,95 г, 75,5 ммоль) и ΝΕΐ3 (6,75 мл, 137,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего добавляют дополнительно 2,70 г Ν-фенил-бисСгрифторметансульфонимида) и 700 мкл ΝΕΐ3. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч, затем фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают диэтиловым эфиром. Плотный осадок на фильтре сушат в вакууме, получая 6,70 г указанного в заголовке соединения 77Е в виде белого твердого вещества. Вторую порцию получают, концентрируя фильтрат до ~75 м. К указанному раствору добавляют 200 мл диэтилового эфира, полученную смесь перемешивают 1 ч и затем фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают диэтиловым эфиром и затем сушат в вакууме, получая дополнительно 19,91 г указанного в заголовке соединения 77Е, общий выход 28,61 г.
Пример 77Е. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиридин-3-илхинолин.
2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е (1,00 г, 2,14 ммоль), диэтил(3-пиридил)боран (620 мг, 4,36 ммоль), хлорид лития (188 мг, 4,36 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (248 мг, 0,215 ммоль) растворяют в смеси 14 мл толуола, 4 мл ΕΌΗ и 1,5 мл 2н. водного карбоната натрия (№2СО3) в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь нагревают до 90°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и водным насыщенным NаНСО3. ДХМ слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от МеОН/ДХМ (1/99) до МеОН/ДХМ (2/98), получая 460 мг указанного в заголовке соединения 77.
- 55 005407
С.1. т/ζ 397 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭСЬ) δ 8,86 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (дд, I = 1,3, 4,6 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,35 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,70 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,84 (дд, I = 2,5 Гц, 9,1 Гц, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,45 (с, 3Н).
Пример 78. 2-[5-(2-Метоксизтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолин.
2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е (850 мг, 1,82 ммоль), 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (305 мг, 2,00 ммоль), карбонат калия (1<:СО3) (772 мг, 3,64 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (208 мг, 0,182 ммоль) растворяют в 5 мл 1,4-диоксана в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь нагревают до 100°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и водным насыщенным ИаНСО3. ДХМ слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ЕЮАс/ДХМ (20/80) до ЕЮАс/ДХМ (75/25), получая 856 мг указанного в заголовке соединения 78.
С.1. т/ζ 427 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,39 (д, 1= 2,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,91 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,80 (дд, I = 2,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,56 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,83 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 3,44 (с, 3н).
Пример 79. Метиловый эфир 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензойной кислоты.
Следуют той же методике, что применяют в примере 78, за тем исключением, что используют 4метоксикарбонилфенилбороновую кислоту вместо 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение 79 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 454 [М+1]; 2Н ЯМР (СОС13) δ 8,77 (с, 1Н), 8,37 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,91 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,88 (дд, I = 2,2, 7,9 Гц, 1Н), 7,77 (м, 4Н), 7,62 (м, 1Н), 7,26 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 6,82 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н).
Пример 80. 1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4 иламин.
Пример 80А. Этиловый эфир трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (9,80 мл, 63,2 ммоль) растворяют в 60 мл ДХМ при температуре окружающей среды в атмосфере сухого Ν2. Ди-трет-бутилдикарбонат (13,77 г, 63,16 ммоль) медленно добавляют к реакционной смеси, после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют затем между ДХМ и насыщенным водным №11СО3. ДХМ слой промывают еще два раза насыщенным водным №11СО3, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 16,13 г указанного в заголовке соединения 80А в виде масла.
Пример 80В. Этиловый эфир трет-бутилового эфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
- 56 005407
Этиловый эфир трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты 80А (10,9 г, 42,3 ммоль) растворяют в 44 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. Затем раствор охлаждают до -40°С и медленно добавляют 85 мл раствора 1М литийбис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 1 ч, после чего добавляют иодметан (5,3 мл, 85 ммоль). Раствору дают нагреться до температуры окружающей среды и через 1 ч гасят водой. Реакционную смесь распределяют между ДХМ и водным насыщенным NаНСОз. ДХМ слой промывают еще два раза водным насыщенным NаНСОз, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 14,78 г указанного в заголовке соединения 80В в виде оранжевого масла. Соединение используют без дополнительной очистки.
Пример 80С. Моно-трет-бутиловый эфир 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Этиловый эфир трет-бутилового эфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты 80В (12,8 г,
47,2 ммоль) растворяют в смеси 94 мл ЕЮН и 47 мл водного 2н. №ОН. Реакционную смесь нагревают до 60°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления ЕЮН. Оставшийся водный раствор трижды промывают диэтиловым эфиром. Затем рН доводят до 3 осторожным добавлением 1н. НС1. Водный слой промывают затем 4 раза ЕЮАс. ЕЮАс экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют Б вакууме, получая 9,54 г указанного в заголовке соединения 80С в виде белого твердого вещества. Соединение используют без дополнительной очистки.
Пример 80Ό. трет-Бутиловый эфир 4-карбамоил-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Моно-трет-бутиловый эфир 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты 80С (9,54 г, 39,2 ммоль) растворяют в 115 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют ΝΉί3 (4,50 мл, 47,1 ммоль) с последующим добавлением этилхлорформиата (7,10 мл, 60,0 ммоль). Смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 15 мин, после чего вновь охлаждают до 0°С. К указанной смеси добавляют 65 мл ΝΠ4ОН. Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и ТГФ удаляют в вакууме. Полученный водный раствор трижды промывают ДХМ. ДХМ экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6,19 г указанного в заголовке соединения 80Ό в виде масла. Соединение используют без дополнительной очистки.
Пример 80Е. трет-Бутиловый эфир 4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-карбамоил-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 80Ό (6,19 г, 25,6 ммоль), [бис(трифторацетокси)иод]бензол (16,5 г, 38,3 ммоль) и пиридин (6,20 мл, 76,9 ммоль) растворяют в смеси 40 мл АЦН и 20 мл воды в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, после чего разбавляют водным 1н. ЫаОН. Полученный раствор трижды промывают ДХМ. ДХМ экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая масло. Масло распределяют между ДХМ и водным НС1 (рН ~3). Водный слой промывают еще 2 раза ДХМ и затем подщелачивают 2н. водным ЫаОН до рН ~10. Щелочной водный раствор трижды промывают ДХМ. ДХМ экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4,19 г указанного в заголовке соединения 80Е в виде желтого масла. Соединение используют без дополнительной очистки.
Пример 80Е. Бензиловый эфир (4-метилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 80Е (4,19 г, 19,6 ммоль) растворяют в смеси 50 мл диоксана и 20 мл водного 2н. ЫаОН в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору медленно добавляют бензилхлорформиат (5,6 мл, 39 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Реакционную смесь растворяют в ДХМ и трижды последовательно промывают водным 1н. ЫаОН. ДХМ слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Масло растворяют в 15 мл ТФУ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и 0,1н. водным ЫаОН. ДХМ слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 3,06 г масла. Масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ, для удаления менее полярных примесей, затем МеОН/ДХМНН4ОН (20/79,9/0,1), получая 2,85 г указанного в заголовке соединения 80Е в виде масла.
Пример 80О. 1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е и бензиловый эфир (4-метилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты 80Е используют вместо третбутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру 1Е, получая указанное в заголовке соединение 80 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 432 [М+1]; Ή ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 8,80 (с, 1Н), 8,49 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1 = 1,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,26 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,17 (с, 3Н).
- 57 005407
Пример 81. 1-[2-(6,7-Дигидро-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Пример 81А. 8-Бром-2-хлорхинолин.
8-Бромхинолин-2-ол 61В (44,11 г, 196,7 ммоль) растворяют в 450 мл ДХЭ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют по каплям оксалилхлорид (65,3 мл, 749 ммоль) с последующим добавлением 400 мкл диметилформамида. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры кипения флегмы и проводят реакцию в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаНСО3, вновь промывают насыщенным водным NаНСО3, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 48,40 г указанного в заголовке соединения 81А в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 81В. 6,7-Дигидро-1Н-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин.
5.6- Этилендиокси-2-меркаптобензимидазол (1,27 г, 6,10 ммоль) и 3,5 мл никеля Ренея (50% суспензия в воде) суспендируют в 30 мл ЕЮН в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь нагревают до 80°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтруют через СеШе™ и после этого СеШе™ промывают этанолом и ДХМ. Фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме, получая 750 мг указанного в заголовке соединения 81В в виде пены.
Пример 81 С. 1-(8-Бромхинолин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин.
6.7- Дигидро-1Н-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин 81В (600 мг, 3,4 ммоль) растворяют в 15 мл 1-метил-2-шфролидинона в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 60% гидрид натрия в масле (136 мг, 3,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем 8бром-2-хлорхинолин 81А (750 мг, 3,10 ммоль) добавляют к реакционной смеси, которую нагревают до 65°С, и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры окружающей среды, распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаНСΟ3, вновь промывают насыщенным водным NаНСО3, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,60 г оранжевого твердого вещества. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ДХМ до МеОН/ДХМ (0,5/99,5), получая 700 мг указанного в заголовке соединения 81С в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 81Ό. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(6,7-дигидро-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты.
1-(8-Бромхинолин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин 81С (700 мг, 1,83 ммоль) и трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (733 мг, 3,66 ммоль) растворяют в 6,0 мл диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют Сз2СО3 (835 мг, 2,56 ммоль), рацемический ΒΙΝΑΡ (68 мг, 0,109 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (34 мг, 0,037 ммоль), реакционную смесь нагревают до температуры кипения флегмы и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,12 г оранжевой пленки. Пленку растворяют в смеси 5 мл ТФУ и 5 мл ДХМ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после чего концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Масло распределяют между диэтиловым эфиром и 0,1н. водным НС1. Водный слой промывают затем ДХМ. Водный слой подщелачивают до рН ~11 с помощью №ЮН. Полученный раствор трижды промывают ДХМ. ДХМ экстракты объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая 500 мг желтого твердого вещества. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (10/90), получая 127 мг указанного в заголовке соединения 81 в виде желтого твердого вещества.
ϋ.Ι. т/ζ 402 [М+1]; '11 ЯМР (СШО!)) δ 8,63 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,08 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,08 (дд, I = 2,1 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,21 (м, 4Н), 3,57 (м, 2Н), 2,63 (м, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н).
Пример 82. 4-Циклопропиламинометил-1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8ил}пиперидин-4-ол.
- 58 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 24, за тем исключением, что используют 5-(2метоксиэтокси)-2-нитрофениламин 42А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В и циклопропиламин используют вместо 2,0М раствора диметиламина в ТГФ, получая указанное в заголовке соединение 82 в виде желтой пены.
С.1. т/ζ 488 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС^) δ 8,63 (с, 1Н), 8,33 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1н), 7,08 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,22 (м, 2Н), 2,80 (ушир.с, 2Н), 2,28 (м, 1н), 1,99 (м, 2н), 1,73 (м, 2Н), 0,51 (м, 2Н), 0,40 (м, 2Н).
Пример 83. 2-{1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этанол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 2, за тем исключением, что используют 1-{2[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин 33 вместо 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина 1, получая указанное в заголовке соединение 83 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 404 [М+1]; 'Н ЯМР (СО3ОО) δ 8,96 (с, 1Н), 8,69 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,42 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,48 (т, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, I =
2,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 2,83 (м, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н).
Пример 84. Диметиламид 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5сульфоновой кислоты.
Пример 84А. 4-Амино-№,№диметил-3-нитробензолсульфонамид.
6,00 г (25,0 ммоль) 2-нитроанилин-4-сульфоната натрия вносят в 25,0 мл четыреххлористого углерода (СС14) с 13,0 г (62,4 ммоль) пентахлорида фосфора (РС15) и оставляют нагреваться до температуры кипения флегмы в течение 5 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Добавляют хлороформ (СНС13) и стандартной обработкой водой получают яркожелтое твердое вещество. Половину выделенного вещества вносят в 10,0 мл воды и охлаждают до 0°С. К указанному раствору медленно добавляют 44,0 мл (87,5 ммоль) 2,0М диметиламина в метаноле. После того, как первоначальное выделение тепла и газа уменьшится, реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 4 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и рН доводят до 3,0, используя разбавленную НС1. Погашенный реакционный раствор оставляют при медленном перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрованием выделяют 1,13 г (4,62 ммоль, 37%) целевого продукта 84А в виде ярко-желтого твердого вещества.
Пример 84В. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-диметилсульфамоилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты.
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 4амино-№,№диметил-3-нитробензолсульфонамид 84А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 84В в виде твердого вещества.
Пример 84С. Диметиламид 1-[8-(4-аминопилеридин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5сульфоновой кислоты.
- 59 005407 трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-дометилсульфамоилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4ил}карбаминовой кислоты 84В (129 мг, 0,234 ммоль) растворяют в 1,0 мл 1,4-диоксана. К указанному раствору медленно добавляют 234 мкл (0,936 ммоль) раствора 4,0М НС1 в 1,4-диоксане. Отмечается образование твердого вещества, и суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир и неочищенный реакционный продукт выделяют фильтрованием (141 мг желтого твердого вещества). Указанное желтое твердое вещество растворяют в ДХМ и однократно промывают 10% К2СО3. Органический слой сушат над Μ§δΟ4 и выпаривают при пониженном давлении. Образовавшееся твердое желтое вещество очищают на силикагеле (94 СНС13:6 СН3ОН:0,6 КН^Н), получая 10 мг указанного в заголовке соединения 84 в виде коричневатого твердого вещества.
С.1. т/ζ 451 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,81 (с, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,88 (м,
1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,74 (с, 6Н), 2,09 (м, 2Н), 1,80 (м,
2Н), 1,78 (м, 2Н).
Пример 85. 1-[2-(6-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 84, за тем исключением, что используют 5метокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 85 в виде не совсем белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 374,1 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,60 (с, 1Н), 8,31 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,77 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,91 (м, 2Н), 2,90 (м, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,58 (ушир.с, 2Н).
Пример 86. 1-[2-(5,6-Диметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Пример 86А. 4,5-Диметокси-2-нитроанилин.
4,50 г (20,0 ммоль) 4,5-диметокси-1,2-динитробензола вносят в смесь 50,0 мл ЕЮН/8,4 мл АсОН. К указанной смеси добавляют 4,00 г железа(0) в порошке. Реакционную смесь нагревают на масляной бане до 70°С в течение ночи. Реакционной смеси дают охладиться комнатной температуры и выливают в 400 мл Н2О. Водный слой экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. Органические слои сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая 4,73 г оранжевого твердого вещества, представляющего собой смесь исходного вещества и продукта. Указанное твердое вещество очищают на силикагеле (30% ДХМ в гексане), получая указанное в заголовке соединение 86А в виде оранжевого твердого вещества (1,15 г, 5,80 ммоль).
Пример 86В. 1-[2-(5,6-Диметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 84, за тем исключением, что используют 4,5диметокси-2-нитроанилин вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 86 в виде не совсем белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 404 [М+1]; !Н ЯМР (СПС13) δ 8,54 (с, 1Н), 8,30 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,64 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,90 (м, 2Н), 2,90 (м, 3Н), 2,02 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н).
Пример 87. 2-Диметиламино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этанон.
- 60 005407
Пример 87А. 2-Хлор-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1ил)зтанон.
2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин 63 (215 мг, 0,53 ммоль) растворяют в 2,5 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору последовательно добавляют 2,6-лутидин (120 мкл, 1,06 ммоль) и хлорацетилхлорид (630 мкл, 0,800 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют, твердое вещество отделяют и сушат в вакууме, получая 50 мг указанного в заголовке соединения 87А.
Пример 87В. 2-Диметиламино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперазин-1-ил)этанон.
2-Хлор-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этанон 87А (50 мг, 0,10 ммоль) растворяют в 2,0 мл 2,0М раствора диметиламина в метаноле и реакционную смесь затем перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (2/98), затем МеОН/ДХМ/ХИ4ОН (4/95,9/0,1) и, наконец, МеОН/ДХМ/NΗ4ΟΗ (6/93,9/0,1), получая 32,5 мг указанного в заголовке соединения 87.
С.1. т/ζ 489 [М+1]; '11 ЯМР (С1);С)1)) δ 8,79 (с, 1Η), 8,49 (д, ί = 9,1 Гц, 1Η), 8,24 (д, ί = 8,7 Гц, 1Η), 7,69 (д, ί = 9, 1 Гц, 1Η), 7,48 (м, 1Η), 7,39 (м, 1Η), 7,17 (м, 2Η), 6,98 (дд, ί = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 4,11 (м, 2Η), 3,76 (м, 6 Н), 3,42 (с, 3Η), 3,14-3,21 (м, 6 Н), 2,28 (с, 6Н).
Пример 88. 1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метилпиперидин-4-ол.
Пример 88А. 1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он.
2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)-8-бромхинолин (3,46 г, 8,05 ммоль), полученный по методике, кратко изложенной в примере 61, за тем исключением, что 4-бензилокси-2-нитрофениламин используют вместо 5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофениламина 42А по примеру 61Ό, и 4-пиперидонгидрохлоридгидрат (2,47 г, 16,1 ммоль) растворяют в ~40 мл 1,4-диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют Ο’52ΟΌ3, (8,91 г, 27,4 ммоль), рацемический ΒΙΝΑΡ (300 мг, 0,482 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипаллалий(0) (147 мг, 0,160 ммоль), реакционную смесь нагревают до 100°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и осадок несколько раз промывают ДХМ/МеОН. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ/ЯН4ОН (1,5/98,3/0,2), получая 1,91 г указанного в заголовке соединения 88А в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 88В. 1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метилпиперидин-4-ол.
1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он 88А (832 мг, 1,85 ммоль) растворяют в 10 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. Затем раствор охлаждают до -78°С, после чего добавляют 1,2 мл 3М раствора метилмагнийбромида в ТГФ. Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение ночи, после чего гасят водой. Затем смесь концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и насыщенным водным NаΗСΟ3. Органический слой оставляют, промывают вновь насыщенным водным NаНСО3, затем насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтую пену. Пену очищают флэш-хроматографией на
- 61 005407 силикагеле, элюируя МеОН/ДХММН4ОН (1,5/98,3/0,2), получая 585 мг указанного в заголовке соединения 88 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 465 [М+1]; Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,35 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,23 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,24-7,48 (м, 9 Н), 7,10 (дд, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,98 (ушир.с, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 1,37 (с, 3Н).
Пример 89. (4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)диметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 6, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Е, получая указанное в заголовке соединение 89.
С.1. т/ζ 453 [М+1]; Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,57 (с, 1Н), 8,31 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, I = 9,1 Гц, 1Н),
7,80 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,57 (м, 1Н), 7,44 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,26 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,81 (дд, I = 2,5, 9,1, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,33 (с, 6Н).
Пример 90. (4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)метиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Е, получая указанное в заголовке соединение 90.
С.1. т/ζ 439 [М+1]; Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,56 (с, 1Н), 8,31 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,94 (д, I = 9,1 Гц, 1Н),
7,80 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,63 (м, 3Н), 7,56 (м, 1Н), 7,43 (д, I = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,80 (м, 1Н) , 4,14 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н).
Пример 91. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-морфолин-4-илметилфенил)хинолин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Е и морфолин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 91.
С.1. т/ζ 495 [М+1]; Ή ЯМР (СЭСЬ) δ 8,56 (с, 1Н), 8,31 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, I = 8,7 Гц, 1Н),
7,81 (м, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,57 (м, 1Н), 7,43 (д, I = 7,9 Гц, 2Н), 7,25 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд, I = 2,5, 9,1, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,78 (м, 6Н), 3,62 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 2,85 (м, 4н).
Пример 92. 2-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламино)этанол.
- 62 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Е и этаноламин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 92.
С.1. т/ζ 469 [М+1]; 1Н ЯМР ^Οϋ) δ 8,63 (с, 1Η), 8,14 (д, Д = 9,1 Гц, 1Η), 7,71 (д, Д = 9,1 Гц, 1Η), 7,68 (дд, Д = 2,2, 7,9 Гц, 1Η), 7,59 (д, Д = 9,1 Гц, 1Η), 7,54 (дд, Д = 2,2, 7,0 Гц, 1Η), 7,43 (м, 1Η), 7,35 (д, Д = 8,3 Гц, 2Η), 7,28 (д, Д = 8,3 Гц, 2Η), 6,99 (д, Д = 2,5 Гц, 1Η), 6,50 (м, 1Η), 4,00 (м, 2Η), 3,83 (с, 2Η), 3,70 (м, 4Н) 3,41 (с, 3Η), 3,21 (м, 2Η).
Пример 93. 4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 78, за тем исключением, что используют гидрохлорид 4-аминометилфенилбороновой кислоты вместо 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты и число эквивалентов фосфата калия удваивают, получая указанное в заголовке соединение 93.
С.1. т/ζ 425 [М+1]; 1Η ЯМР ^ϋ3Οϋ) δ 8,69 (с, 1Η), 8,21 (д, Д = 9,1 Гц, 1Η), 7,77 (д, Д = 8,7 Гц, 1Η), 7,73 (м, 1Η), 7,66 (д, Д = 9,1 Гц, 1Η), 7,59 (дд, Д = 1,7, 7,0 Гц, 1Η), 7,48 (м, 1Η), 7,41 (д, Д = 8,3 Гц, 2Η), 7,32 (д, Д = 8,3 Гц, 2Η), 7,01 (д, Д = 2,5 Гц, 1Η), 6,54 (д, Д = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 4,02 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Η), 3,71 (м, 2Η), 3,41 (с, 3Η).
Пример 94. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Е и пирролидин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 94.
С.1. т/ζ 479 [М+1]; 1Н ЯМР ^ϋ3Οϋ) δ 8,72 (с, 1Η), 8,22 (д, Д = 9,1 Гц, 1Η), 7,79 (д, Д = 9,1 Гц, 1Η), 7,74 (м, 1Η), 7,69 (д, Д = 8,7 Гц, 1Η), 7,57 (дд, Д = 1,7, 7,0 Гц, 1Η), 7,48 (м, 1Η), 7,36 (д, Д = 8,3 Гц, 2Η), 7,27 (д, Д = 8,3 Гц, 2Η), 7,03 (д, Д = 2,5 Гц, 1Η), 6,50 (м, 1Η), 4,02 (м, 2Η), 3,70 (м, 2Η), 3,65 (с, 2Η), 3,41 (с, 3Η), 2,55 (м, 4Н), 1,80 (м, 4Н).
Пример 95. 2- [5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пиперидин-1-илметилфенил)хинолин.
- 63 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Ε по примеру 1Р и пиперидин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 95.
С.1. т/ζ 493 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,56 (с, 1Η), 8,30 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Η), 8,00 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η), 7,78 (дд, 1 = 1,2, 7,9 Гц, 1Η), 7,76 (м, 1Η), 7,64 (м, 3Η), 7,56 (м, 1Η), 7,45 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Η), 7,25 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Η), 6,81 (д, 1 = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 4,15 (м, 2Η), 3,77 (м, 2Η), 3,60 (с, 2Η), 3,46 (с, 3Η), 2,48 (м, 4Н), 1,63 (м, 4Н), 1,47 (м, 2Η).
Пример 96. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-азетидин-1-илметилфенил)хинолин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Ε по примеру 1Р и азетидин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 96.
С.1. т/ζ 465 [М+1]; '11 ЯМР (С1);С)1)) δ 8,68 (с, 1Η), 8,17 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η), 7,72 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η),
7,71 (м, 1Η), 7,62 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η), 7,54 (дд, 1 = 1,7, 7,0 Гц, 1Η), 7,44 (м, 1Η), 7,32 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Η), 7,19 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Η), 7,02 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Η), 6,49 (дд, 1 = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 4,01 (м, 2Η), 3,70 (м, 2Η), 3,60 (с, 2Η), 3,41 (с, 3Η), 3,26 (м, 4Н), 2,09 (м, 2Η).
Пример 97. 1-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)цис-пирролидин-3,4-диол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Ε по примеру 1Р и цис-пирролидин-3,4-диол используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 97.
С.1. т/ζ 511 [М+1]; '11 ЯМР (С1);С)1)) δ 8,68 (с, 1Η), 8,18 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η), 7,74 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η),
7,71 (дд, 1 = 1,3, 8,3 Гц, 1Η), 7,63 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Η), 7,54 (дд, 1 = 1,3, 7,0 Гц, 1Η), 7,44 (м, 1Η), 7,33 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 7,25 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 7,00 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Η), 6,50 (м, 1Η), 4,14 (м, 2Η), 4,01 (м, 2Η), 3,71 (м,
2Η) , 3,66 (с, 2Η) , 3,42 (с, 3Η), 2,96 (м, 2Η), 2,55 (м, 2Η).
Пример 98. К,К-(1-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транспирролидин-3,4-диол).
- 64 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Р и К,К-транс-пирролидин-3,4-диол используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 98.
С.1. т/ζ 511 [М+1]; 1Н ЯМР (СП3ОП) δ 8,87 (с, 1Н), 8,40 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,71 (дд, I = 1,2, 7,0 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,54 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,12 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,67 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,10 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 3,44 (с, 3Н), 3,04 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н).
Пример 99. 1-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Р и рацемический 3-пирролидинол используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 99.
С.1. т/ζ 495 [М+1]; 1Н ЯМР (СП3ОП) δ 8,60 (с, 1Н), 8,08 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,53 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,49 (дд, I = 1,2, 7,1 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,39 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,26 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 6,97 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,44 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,61 (д, I = 12,5 Гц, 1Н), 3,57 (д, I = 12,5 Гц, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 2,82 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н).
Пример 100. К-(1-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол).
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Р и Κ-3-пирролидинол используют вместо метиламина по примеру 5 В, получая указанное в заголовке соединение 100.
С.1. т/ζ 495 [М+1]; 1Н ЯМР (СП3ОП) δ 8,69 (с, 1Н), 8,19 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, I = 9,1 Гц, 1Н),
7,71 (м, 1Н), 7,64 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, I = 1,3, 7,0 Гц, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,34 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,27 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,01 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,67 (д, I = 12,5 Гц, 1Н), 3,62 (д, I = 12,5 Гц, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 2,84 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н).
- 65 005407
Пример 101. 8-(1-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол).
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Ε по примеру 1Е и 8-3-пирролидинол используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 101.
С.1. т/ζ 495 [М+1]; 1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 8,84 (с, 1Η), 8,37 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,93 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,86 (м, 2Η), 7,68 (дд, I = 1,7, 7,1 Гц, 1Η), 7,56 (м, 1Η), 7,53 (д, I = 7,9 Гц, 2Η), 7,40 (д, I = 7,9 Гц, 2Η), 7,11 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 6,63 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 4,39 (м, 1Η), 4,09 (м, 2Η), 3,74 (м, 4Н), 3,43 (с, 3Η), 2,90 (м, 1Η), 2,76 (м, 1Η), 2,62 (м, 1Η), 2,52 (м, 1Η), 2,19 (м, 1Η), 1,75 (м, 1Η).
Пример 102. 1 -(4- {2- [5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} бензил)азетидин-3-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Ε по примеру 1Е и азетидин-3-ол используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 102.
С.1. т/ζ 481 [М+1]; 1Η ЯМР (СВ3ОВ) δ 8,52 (с, 1Η), 8,00 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,63 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,56 (дд, I = 2,3, 7,9 Гц, 1Η), 7,45 (м, 2Η), 7,33 (м, 1Η), 7,26 (д, I = 8,3 Гц, 2Η), 7,15 (д, I = 8,3 Гц, 2Η), 6,96 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 6,46 (дд, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Η), 4,86 (ушир.с, 1Η), 4,37 (м, 1Η), 3,96 (м, 2Η), 3,68 (м, 2Η), 3,63 (с, 2Η), 3,59 (м, 2Η), 3,40 (с, 3Η), 2,98 (м, 2Η).
Пример 103. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил) фенил] хинолин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Ε по примеру 1Е и 1-метилпиперазин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 103.
С.1. т/ζ 508 [М+1]; 1Н ЯМР (СПС13) δ 8,56 (с, 1Η), 8,30 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,98 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,80 (м, 1Η), 7,75 (м, 1Η), 7,62 (м, 3Η), 7,57 (м, 1Η), 7,44 (д, I = 8,3 Гц, 2Η), 7,24 (д, I = 2,1 Гц, 1Η), 6,80 (дд, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Η), 4,15 (м, 2Η), 3,77 (м, 2Η), 3,62 (с, 2Η), 3,45 (с, 3Η), 2,70 (м, 8 Н), 2,30 (с, 3Η).
Пример 104. трет-Бутиловый эфир 4-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8ил}бензил)пилеразин-1-карбоновой кислоты.
- 66 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Р и 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 104.
С.1. т/ζ 594 [М+1]; 'Н ЯМР (СБС13) δ 8,58 (с, 1Н), 8,35 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,00 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,67 (м, 3Н), 7,60 (м, 1Н), 7,47 (д, I = 7,9 Гц, 2Н), 7,26 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 6,83 (дд, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,49 (м, 4Н), 3,46 (с, 3Н), 2,50 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н).
Пример 105. трет-Бутиловый эфир [1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-
Следуют той же методике, что применяют в примере 5, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е по примеру 1Р и 4-№-трет-бутоксикарбониламинопиперидин используют вместо метиламина по примеру 5В, получая указанное в заголовке соединение 105.
С.1. т/ζ 608 [М+1]; 'Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 8,92 (с, 1Н), 8,48 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,96 (д, I = 9, 1 Гц, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,61 (м, 3Н), 7,45 (д, I = 7,9 Гц, 2Н), 7,16 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (дд, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,41 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Пример 106. 1-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пиперидин-4 иламин.
трет-Бутиловый эфир [1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты 105 (110 мг, 0,181 ммоль) растворяют в смеси 3 мл ТФУ и 3 мл ДХМ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин, после чего концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и 1н. водным №О11. ДХМ слой затем промывают снова 1н. водным №О11, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 45 мг указанного в заголовке соединения 106.
С.1. т/ζ 508 [М+1]; 'Н ЯМР (СБС13) δ 8,55 (с, 1Н), 8,29 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,78 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 7,42 (д, I = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 2,93 (м, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,94 (ушир.с, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н).
Пример 107. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил) метанол.
- 67 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 1, за тем исключением, что используют 2-[5(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Е и 4-(гидроксиметил)пиперидин используют вместо трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты по примеру 1Е, получая указанное в заголовке соединение 107 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 433 [М+1]; 'Н ЯМР (СВОД δ 8,66 (с, 1Н), 8,38 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,47 (м, 2н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,10 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 2,83 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,75 (м, 3Н).
Пример
108. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил) метиламин.
Пример 108А. 1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-карбаль дегид.
(1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метанол 107 (1,47 г, 3,40 ммоль) растворяют в 15 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. К указанной смеси добавляют ~2 г 4А молекулярных сит, 4-метилморфолин-Ы-оксид (1,19 г, 10,2 ммоль) и, наконец, тетрапропиламмонийперрутенат (119 мг, 0,340 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, после чего фильтруют через СеШе™. Се1йе™ промывают ДХМ и полученный объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от МеОН/ДХМ (1/99) до МеОН/ДХМ (2/98), получая 446 мг указанного в заголовке соединения 108А.
Пример 108В. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил) метиламин.
1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-карбальдегид 108А (100 мг, 0,232 ммоль) растворяют в 1 мл МеОН в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 580 мкл 2,0М раствора метиламина в МеОН. К указанному раствору добавляют АсОН (~100 мкл) до рН ~5, после чего к смеси добавляют ЫаСЫВН3 (30 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют затем в вакууме и распределяют между ДХМ и 1н. водным ЫаОН. ДХМ слой сохраняют и вновь промывают 1н. водным ЫаОН, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от МеОН/ДХМ (3/97) до МеОН/ДХМ (5/95) и затем градиентом от МеОН/ДХМ/ЫН4ОН (7/92,9/0,1) до МеОН/ДХМ/ЫН4ОН (9/90,9/0,1), получая 60 мг указанного в заголовке соединения 108 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 446 [М+1]; :Н ЯМР (СП3ОП) δ 8,96 (с, 1Н), 8,68 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,44 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,93 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,34 (д, I = 7,9 Гц, 1н), 7,27 (д, I = 2,5 Гц, 1н), 7,10 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,63 (м, 2н), 2,45 (с, 3Н), 1,92 (м, 2Н), 1,68 (м, 3Н).
Пример 109. 2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил) пиперидин-1-ил] хинолин.
- 68 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 108, за тем исключением, что используют 1метилпиперазин вместо метиламина по примеру 108В, получая указанное в заголовке соединение 109.
С.1. т/ζ 515 [М+1]; 1Н ЯМР (С1);О1)) δ 8,79 (с, 1Н), 8,48 (Д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1 = 9, 1 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,16 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 2,20-2,60 (м, 15Н), 1,76 (м, 2Н), 1,55 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н).
Пример 110. (1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил) диметиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 108, за тем исключением, что используют диметиламин вместо метиламина на стадии 108В, получая указанное в заголовке соединение 110.
С.1. т/ζ 460 [М+1]; 1Н ЯМР (СШОН) δ 8,85 (с, 1Н), 8,55 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,98 (дд, 1 = 2,1, 9,1 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 3,43 (с, 3Н), 2,64 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,83 (м, 2Н), 1,63 (м, 1Н), 1,54 (м, 2Н).
Пример 111. 1-(1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)пирролидин-3-ол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 108, за тем исключением, что используют рацемический 3-пирролидинол вместо метиламина по примеру 108В, получая указанное в заголовке соединение 111.
С.1. т/ζ 502 [М+1]; 1Н ЯМР (С1);О1)) δ 8,93 (с, 1Н), 8,65 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1 = 1,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,78 (м, 4 Н), 3,45 (с, 3Н), 2,86 (м, 1Н), 2,74 (м, 3Н), 2,58 (м, 1Н), 2,50 (м, 3Н), 2,12 (м, 1Н), 1,93 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, 4Н).
Пример 112. С-(1-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил) метиламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 108, за тем исключением, что используют ацетат аммония вместо метиламина по примеру 108В, получая указанное в заголовке соединение 112.
- 69 005407
ϋ.Ι. т/ζ 432 [М+1]; Ή ЯМР (С1);О1)) δ 8,91 (с, 1Н), 8,61 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, I = 7,1 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,29 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,04 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,79 (м, 4Н), 3,44 (с, 3Н), 2,65-2,80 (м, 4Н), 1,89 (м, 2Н), 1,60 (м, 3Н).
Пример 113. 1-{2-[5-(2-Диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-ол.
Пример 113А. 1-[8-(4-Гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ол.
1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метилпиперидин-4-ол 88 (535 мг, 1,15 ммоль) растворяют в 5 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. Раствор охлаждают затем до 0°С, затем добавляют 32 мкл ΝΉΐ3 и 1,50 мл 1М раствора диметилбромборана в ДХМ. Реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и проводят реакцию при указанной температуре в течение ~2 ч. Смесь распределяют затем между смесью изопропанол/ДХМ (18/82) и насыщенным водным КаНСО3. Водный слой экстрагируют еще два раза смесью изопропанол/ДХМ. Органические экстракты объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ ДХМ/ХН4ОН (4/95,8/0,2), получая 189 мг указанного в заголовке соединения 113 А в виде желтого твердого вещества.
Пример 113В. 1-{2-[5-(2-Диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-ол.
1-[8-(4-Гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ол 113А (189 мг, 0,505 ммоль), Сз2СО3 (592 мг, 1,81 ммоль), иодид натрия (76 мг, 0,505 ммоль) и гидрохлорид (2диметиламино)этилхлорида (87 мг, 0,61 ммоль) добавляют к 2 мл безводного ДМФ и полученную смесь нагревают до 80°С в атмосфере сухого Ν2. Реакция протекает в течение 48 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом, начиная с МеОН/ДХМ (3/97) до МеОН/ДХМ (8/92), затем изменяя на МеОН/ДХМ/ЯН4ОН (8/91,8/0,2), получая 67 мг указанного в заголовке соединения 113 в виде желтого масла.
ϋ.Ι. т/ζ 446 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,64 (с, 1Н), 8,33 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, I = 2,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,08 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,41 (с, 6Н), 2,10 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н).
Пример 114. 1-{2-[5-(2-Диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол.
Пример 114А. 1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол.
1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-он 88А (790 мг, 1,76 ммоль) растворяют в 6 мл МеОН в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют натрийборгидрид (66 мг, 1,7 6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют затем в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и 0,1н. водным №1ОН. ДХМ слой сохраняют и вновь промывают 0,1н. водным №1ОН и затем дважды насыщенным раствором соли. ДХМ слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая
- 70 005407 желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ/НН4ОН (1,5/98,3/0,2), получая 690 мг указанного в заголовке соединения 114А.
Пример 114В. 1-[8-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ол.
1-[2-(5-Бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол 114А (440 мг, 0,976 ммоль) суспендируют в 10 мл ДХЭ в атмосфере сухого Ν2. К указанной гетерогенной смеси добавляют 5 мл 1М раствора трибромида бора в ДХМ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем нагревают до температуры кипения флегмы и проводят реакцию при указанной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают затем до температуры окружающей среды и добавляют к ледяной воде. рН полученной реакционной смеси доводят до 8 добавлением №ьСО3, и раствор экстрагируют 5 раз смесью изопропанол/ДХМ (18/82). Органические экстракты объединяют и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ/НН4ОН (3/96,8/0,2), получая 201 мг указанного в заголовке соединения 114В.
Пример 114С. 1-{2-[5-(2-Диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол.
1-[8-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-6-ол 114В (201 мг, 0,558 ммоль), Ск2СО3 (400 мг, 1,22 ммоль), иодид натрия (84 мг, 0,559 ммоль) и гидрохлорид (2-диметиламино) этилхлорида (88 мг, 0,62 ммоль) добавляют к 5 мл безводного ДМФ и полученную смесь нагревают до 65°С в атмосфере сухого Ν2. Спустя 1 ч температуру реакции повышают до 100°С. После взаимодействия при 100°С в течение 1 ч добавляют дополнительно 44 мг гидрохлорида (2диметиламино)этилхлорида и 200 мг Ск2СО3. После взаимодействия в течение ночи при 100°С реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между ДХМ и водным 0,1н. №1ОН. Водный слой экстрагируют еще 2 раза ДХМ и органические экстракты объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (С-8 обращенная фаза; линейный градиент от 0,1% ТФУ в воде до 0,1% ТФУ в смеси вода/ацетонитрил (50/50) за 8 мин), получая 43 мг указанного в заголовке соединения 114 в виде желтого масла.
С.1. т/ζ 432 [М+1]; '11 ЯМР (С1);О1)) δ 8,92 (с, 1Н), 8,68 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1 = 9, 1 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1 = 2,3, 7,9 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1 = 1,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 2,05 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н).
Пример 115. 8,8-(1-(4-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транспирролидин-3,4-диол).
Следуют той же методике, что применяют в примере 98, за тем исключением, что используют 8,8транс-пирролидин-3,4-диол вместо К,К-транс-пирролидин-3,4-диола, получая указанное в заголовке соединение 115.
С.1. т/ζ 511 [М+1]; '11 ЯМР (С1);О1)) δ 8,95 (с, 1Н), 8,49 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1 = 9, 1 Гц, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,761 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,62 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1 = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,13 (м, 4 Н), 3,88 (д, 1 = 12,5 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1 =
12,5 Гц, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,11 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н).
Пример 116. 4-{2-[5-(3-Аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол.
Пример 116А. 2-(5-Гидроксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е (2,00 г, 4,28 ммоль) суспендируют в 20 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. К указанной гетерогенной смеси добавляют 12,9 мл раствора 1М трибромида бора в ДХМ и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают затем
- 71 005407 в ледяную воду. Полученную гетерогенную смесь нейтрализуют добавлением №НСО3 и затем распределяют между смесью изопропанол/ДХМ (18/82) и водным насыщенным №НСО3. Органический слой вновь промывают водным насыщенным ΝΒΉΟΟβ, сушат над ^^Ο^ фильтруют, концентрируют в вакууме, получая 890 мг коричневато-желтого твердого вещества, являющегося указанным в заголовке соединением 116А.
Пример 116В. 2-[5-(3-трет-Бутоксикарбониламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (3-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (180 мг, 1,03 ммоль) растворяют в 7 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. 2-(5-Гидроксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 116А (420 мг, 1,03 ммоль) и трифенилфосфин (538 мг, 2,05 ммоль) добавляют к раствору, получая коричневую гетерогенную смесь. Добавляют раствор 320 мкл диэтилазодикарбоксилата в 3 мл безводного ТТФ. Спустя ~30 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМЖН4ОН (1/98,8/0,2), получая 184 мг указанного в заголовке соединения 116В.
Пример 116С. трет-Бутиловый эфир [3-(1-{8-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]хинолин-2-ил}1Н-бензоимидазол-5-илокси)пропил]карбаминовой кислоты.
2-[5-(3-трет-Бутоксикарбониламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 116В (144 мг, 0,254 ммоль) растворяют в 1,0 мл 1,4-диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют тетрагидропираниловый эфир 4-гидроксифенилбороновой кислоты (67 мг, 0,31 ммоль), фосфат калия (108 мг, 0,508 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,013 ммоль).
Реакционную смесь нагревают до 100°С и проводят реакцию в течение ночи при указанной температуре в запаянной ампуле. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме и остаток переносят в ДХМ. Полученную гетерогенную смесь фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают несколько раз ДХМ/МеОН (~1:1). Фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ/ИН4ОН (1,5/98,3/0,2), получая 128 мг указанного в заголовке соединения 116С.
Пример 116Ό. 4-{2-[5-(3-Аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол. трет-Бутиловый эфир [3-(1-{8-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]хинолин-2-ил}-1Н-бензоимидазол-5-илокси)пропил]карбаминовой кислоты 116С (128 мг, 0,215 ммоль) растворяют в 1 мл ТФУ в атмосфере сухого Ν2 и затем перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между смесью изопропанол/ДХМ (18/82) и водным насыщенным №НСЮ3. Органический слой сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая коричневое масло. Масло очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (С-8 обращенная фаза; линейный градиент от 0,01% НС1 в воде до 0,01% НС1/ацетонитрил (за 15 мин), получая 19 мг указанного в заголовке соединения 116 в виде белого твердого вещества, которое дополнительно очищают перекристаллизацией из ЕЮН, получая 9 мг указанного в заголовке соединения в виде бис-НС1 соли.
С.1. т/ζ 411 [М+1]; 1Н ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ 9,75 (с, 1Н), 8,61 (д, 1 = 9,7 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1 = 9,7 Гц, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,80 (д, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,45 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,94 ( д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н).
Пример 117. 4-{2-[5-(3-Диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 4, за тем исключением, что используют 4-{2[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол 116 вместо 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина 1, получая указанное в заголовке соединение 117.
С.1. т/ζ 439 [М+1]; 1Н ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ 8,82 (с, 1Н), 8,33 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,39 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 6,65 (дд, 1 = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,46 (с, 6Н), 2,00 (м, 2Н).
Пример 118. 1-[2-(5-Фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
- 72 005407
Пример 118 А. 1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-гидроксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 3А (2,37 г, 5,17 ммоль) растворяют в 35 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют триэтиламин (790 мкл, 5,68 ммоль) с последующим добавлением Νфенилбис(трифторметан-сульфонамида) (2,02 г, 5,68 ммоль). Реакция протекает при указанной температуре в течение 2 дней. Желтый осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 1,48 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 118В. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4ил}карбаминовой кислоты.
1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 118А (150 мг, 0,253 ммоль), растворяют в 2,0 мл 1,4-диоксана в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют фенилбороновую кислоту (46 мг, 0,38 ммоль), фосфат калия (161 мг, 0,759 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и проводят реакцию в течение ночи при указанной температуре. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ДХМ и водным насыщенным Ха11СО3. ДХМ слой промывают вновь насыщенным водным Ха11СО3, сушат над \а38О.|, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (70:30), получая 121 мг указанного в заголовке соединения 118В.
Пример 118С. 1-[2-(5-Фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 118В (121 мг, 0,233 ммоль) растворяют в 0,50 мл ТФУ в атмосфере сухого Ν2 и затем перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным 1н. ХаО11. ДХМ слой промывают, вновь концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным 1н. ХаО11, сушат над \а38О|, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло, являющееся указанным в заголовке соединением 118. Соединение 118 растворяют в ДХМ и затем к смеси добавляют 3 мл 1н. НС1 в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывают с отсасыванием и сушат в вакууме, получая 91 мг указанного в заголовке соединения 118 в виде бис-НС1 соли.
С.1. т/ζ 420 [М+1]; 1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 10,49 (с, 1Н), 8,84 (д, Д = 8,7 Гц, 1Н), 8,80 (д, Д = 9, 1 Гц, 1Н), 8,27 (д, Д = 8,7 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 7,91 (м, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 7,53 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 2,36 (м, 4Н).
Пример 119. 1-[2-(5-Пиридин-4-илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 118, за тем исключением, что используют 4пиридилбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты на стадии 118В, получая указанное в заголовке соединение 119 в виде свободного основания.
С.1. т/ζ 421 [М+1]; 1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 9,00 (с, 1Н), 8,80 (д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 8,52 (д, Д = 6,0 Гц, 2Н), 8,33 (д, Д = 8,7 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,72 (д, Д = 6,0 Гц, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,27 (д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).
Пример 120. 1-{2-[5-(3-Метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
- 73 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 118, за тем исключением, что используют (3метоксифенил)бороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты по примеру 118В, получая указанное в заголовке соединение 120 в виде свободного основания.
С.Г т/ζ 450 [М+1]; Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,74 (с, 1Η), 8,46 (д, I = 8,5 Гц, 1Η), 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,08 (д, I = 1,3 Гц, 1Η), 7,69 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,66 (дд, I = 1,7, 8,5 Гц, 1Η), 7,46 (м, 2Η) , 7,38 (м, 1н), 7,22-28 (м, 3Η), 6,90 (м, 1Η), 3,89 (м, 2Η), 3,87 (с, 3Η), 2,90 (м, 3Η), 2,05 (м, 2Η), 1,83 (м, 2Η).
Пример 121. 1-[2-(5-Пиридин-3-илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 77, за тем исключением, что используют третбутиловый эфир {1-[2-(5-фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 118В вместо 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 77Е по примеру 77Е. С полученного соединения снимают защиту, используя методику, кратко изложенную в примере 118С, получая указанное в заголовке соединение 121 в виде свободного основания.
С.Г т/ζ 421 [М+1]; 2Н ЯМР (ΟΌβΟΏ) δ 9,32 (с, 1Η), 9,27 (с, 1Η), 8,93 (м, 1Η), 8,87 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,82 (д, I = 5,7 Гц, 1Η), 8,55 (д, I = 8,9 Гц, 1н), 8,24 (с, 1Η), 8,13 (м, 1Η), 8,03 (м, 2Η), 7,70 (д, I = 8,1 Гц, 1Η), 7,57 (м, 1Η), 7,47 (д, I = 7,7 Гц, 1Η), 4,01 (м, 2Η), 3,38 (м, 1Η), 3,05 (м, 2Η), 2,13-2,24 (м, 4Н).
Пример 122. 1 - {2-[5-(6-Метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 118, за тем исключением, что используют 2метокси-5-пиридинбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты по примеру 118В, получая указанное в заголовке соединение 122 в виде НС1 соли.
С.Г т/ζ 451 [М+1]; 2Н ЯМР (ДМСО) δ 9,27 (с, 1Η), 9,02 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,61 (д, I = 1,5 Гц, 1Η), 8,57 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,19 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,15 (м, 1Η), 8,07 (с, 1Η), 8,02 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,63 (д, I = 7,9 Гц, 1Η), 7,50 (м, 1Η), 7,31 (д, I = 7,5 Гц, 1Η), 6,92 (д, I = 8,3 Гц, 1Η), 3,89 (с, 3Η), 3,87 (м, 2Η), 3,22 (м, 1Η), 2,79 (м, 2Η), 2,07 (м, 4 Н).
Пример 123. 1-{2-[5-(4-Аминометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин.
Следуют той же методике, что применяют в примере 118, за тем исключением, что используют НС1 соль 4-аминометилфенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты по примеру 118В и 2,5
- 74 005407 экв. Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляют к реакционной смеси, получая указанное в заголовке соединение 123 в виде НС1 соли.
С.1. т/ζ 449 [М+1]; 2Н ЯМР (СО3ОО) δ 9,10 (с, 1Η) , 8,71 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,55 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,04 (м, 2Η), 7,87 (дд, I = 1,7, 8,7 Гц, 1Η), 7,83 (м, 2Η), 7,66 (д, I = 7,1 Гц, 1Η), 7,58 (м, 3Η), 7,40 (м, 1Η), 4,18 (с, 2Η), 4,03 (м, 2Н), 3,34 (м, 1Η), 2,95 (м, 2Η), 2,20 (м, 2Η), 2,10 (м, 2Η).
Пример 124. Метиловый эфир 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол5-ил} бензойной кислоты.
Следуют той же методике, что применяют в примере 118, за тем исключением, что используют 4метоксикарбонилфенилбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты по примеру 118В, получая указанное в заголовке соединение 124 в виде НС1 соли.
С.1. т/ζ 478 [М+1]; 2Н ЯМР (СО3ОО) δ 9,08 (с, 1Η), 8,79 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,52 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,11 (м, 2Η), 8,07 (д, I = 1,3 Гц, 1Η), 8,02 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,87 (м, 1Η), 7,83 (м, 2Η), 7,65 (м, 1Η), 7,55 (м, 1Η), 7,39 (м, 1Η), 4,03 (м, 2Η), 3,93 (с, 3Η), 3,33 (м, 1Η), 2,93 (м, 2Η), 2,19 (м, 2Η), 2,11 (м, 2Η).
Пример 125. 4-{ 1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1 Н-бензоимидазол-5-ил} фенол.
Следуют той же методике, что применяют в примере 118, за тем исключением, что используют тетрагидропираниловый эфир 4-гидроксифенилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты по примеру 118В, получая указанное в заголовке соединение 125 в виде НС1 соли.
С.1. т/ζ 436 [М+1]; 2Н ЯМР (СО3ОО) δ 9,20 (с, 1Η), 8,72 (д, I = 8,3 Гц, 1Η), 8,49 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,98 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,90 (с, 1Η), 7,79 (м, 1Η), 7,64 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,53 (м, 3Η), 7,39 (д, I = 7,9 Гц, 1Η), 6,88 (м, 2Η), 4,03 (м, 2Η), 3,34 (м, 1Η), 2,93 (м, 2Η), 2,19 (м, 2Η), 2,10 (м, 2Η).
Пример 126. Метиловый эфир 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты.
2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты 1Е (1,0 г, 2,3 ммоль), ацетат палладия (16 мг, 0,07 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан (30 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламин (730 мкл, 5,20 ммоль) растворяют в смеси 8 мл ДМФ и 4 мл МеОН в колбе Пара. Реакционный сосуд вакуумируют и затем заполняют монооксидом углерода (50 фунт/кв.дюйм; 345 кПа). Реакционную смесь встряхивают в течение 24 ч, после чего концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между ДХМ и водным насыщенным NаΗСО3. ДХМ слой промывают вновь водным насыщенным №ЖО3 и затем насыщенным раствором соли, сушат над №:8О.|, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая светлую желтовато-коричневую пену. Пену очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (1:99), получая 770 мг указанного в заголовке соединения 126.
С.1. т/ζ 334 [М+11; 2Н ЯМР (СОС13) δ 8,63 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 8,56 (с, 1Η), 8,25 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 8,10 (дд, I = 1,5, 7,2 Гц, 1Η), 7,90 (дд, I = 1,5, 8,1 Гц, 1Η), 7,64 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 7,51 (м, 1Η), 7,27 (д, I =
2,5 Гц, 1Η), 7,07 (дд, I = 2,5, 9, 1 Гц, 1Η), 4,04 (с, 3Η), 3,87 (с, 3Η).
Пример 127. Метиловый эфир 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-карбоновой кислоты.
- 75 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 126, за тем исключением, что используют 2[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты 77Е вместо 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 1Ε, получая указанное в заголовке соединение 127 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 378 [М+1]; 2Η ЯМР (ДМСО) δ 9,17 (с, 1Η), 8,73 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,64 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,23 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,18 (м, 1Η), 8,05 (м, 1Η), 7,64 (м, 1Η), 7,29 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 7,07 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Η), 4,14 (м, 2Η), 4,00 (с, 3Η), 3,67 (м, 2Η), 3,31 (с, 3Η).
Пример 128. (2-Диметиламиноэтил)амид 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты 126 (166,7 мг 0,500 ммоль) растворяют в 2 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. В отдельной колбе, Ν,Νдиметилэтилендиамин (2,20 мл, 20 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору медленно добавляют 10 мл раствора 2,0М триметилалюминия в толуоле. Раствор перемешивают в течение 30 мин, после чего 1 мл указанного раствора добавляют к раствору, содержащему соединение 126. Температуру реакционной смеси поднимают до 40°С и проводят реакцию в течение ночи, после чего медленно добавляют 1 мл воды для гашения реакции. Полученную смесь распределяют между ДХМ и водным 0,1 н. ΝαΟΗ. ДХМ слой промывают вновь 0,1 н. ΝαΟΗ и затем насыщенным раствором соли. ДХМ слой сушат затем над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 2 мл ДХМ. К указанному раствору добавляют 1,5 мл раствора НС1 в диэтиловом эфире, который вызывает немедленное образование осадка. Осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 165 мг бис-ΗΟΙ соли указанного в заголовке соединения 128 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 390 [М+1]; 2Η ЯМР ^ϋ3Οϋ) δ 10,22 (с, 1Η), 8,85 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 8,54 (д, I = 9,0 Гц, 1Η), 8,49 (дд, I = 1,5, 7,2 Гц, 1Η), 8,30 (дд, I = 1,4, 8,1 Гц, 1Η), 8,18 (д, I = 8,9 Гц, 1Η), 7,86 (м, 1Η), 7,42 (м, 2Η), 3,97 (с, 3Η), 3,90 (м, 2Η), 3,44 (м, 2Η), 2,96 (с, 6Н).
Пример 129. Метиловый эфир 2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты.
Следуют той же методике, что применяют в примере 126, за тем исключением, что используют 4циклопропилметокси-2-нитрофенил-амин 52А вместо 4-метокси-2-нитроанилина по примеру 1В, получая указанное в заголовке соединение 129.
С.1. т/ζ 374 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,65 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,60 (с, 1Η), 8,34 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,14 (м, 1Η), 7,97 (м, 1Η), 7,72 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,57 (м, 1Η), 7,29 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 7,10 (м, 1Η), 4,09 (с, 3Η), 3,89 (д, I = 7,1 Гц, 2Η), 1,32 (м, 1Η), 0,66 (м, 2Η), 0,38 (м, 2Η).
Пример 130. [2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пирролидин-1-илметанон.
- 76 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 128, за тем исключением, что используют метиловый эфир 2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты 129 вместо метилового эфира 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты 126 и пирролидин используют вместо Ν,Ν-диметилэтилендаамина, получая указанное в заголовке соединение 130 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 413 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭСЬ) δ 8,58 (с, 1Η), 8,51 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,26 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,80 (д, I = 7,9 Гц, 1Η), 7,76 (д, I = 7,1 Гц, 1Η), 7,67 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,52 (м, 1Η), 7,25 (д, I = 2,1 Гц, 1Η), 7,07 (м, 1Η), 3,92 (м, 1Η), 3,88 (д, I = 7,1 Гц, 2Η), 3,85 (м, 1Η), 3,19 (м, 1Η), 3,10 (м, 1Η), 1,95 (м, 2Η), 1,75 (м, 2Η), 1,32 (м, 1Η), 0,67 (м, 2Η), 0,39 (м, 2Η).
Пример 131. [2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]морфолин-4-илметанон.
Следуют той же методике, что применяют в примере 128, за тем исключением, что используют метиловый эфир 2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты 129 вместо метилового эфира 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты 126 и морфолин используют вместо Ν,Ν-диметилэтилендиамина, получая указанное в заголовке соединение 131 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 429 [М+1].
Пример 132. [2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-1-илметанон.
Следуют той же методике, что применяют в примере 128, за тем исключением, что используют метиловый эфир 2-(5-циклолролил-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты 129 вместо метилового эфира 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты 126 и пиперидин используют вместо Ν,Ν-диметилэтилендиамина, получая указанное в заголовке соединение 132 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 427 [М+1]; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,61 (с, 1Η), 8,49 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,31 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,85 (д, I = 7,9 Гц, 1Η), 7,72 (м, 2Η), 7,56 (м, 1Η), 7,29 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 7,09 (м, 1Η), 4,09 (м, 1Η), 3,88 (д, I = 6,7 Гц, 2Η), 3,78 (м, 1Η), 3,13 (м, 2Η), 120-1,80 (м, 7Н), 0,66 (м, 2Η), 0,39 (м, 2Η).
Пример 133. (3-Аминопирролидин-1-ил)-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8ил] метанон.
Пример 133 А. 4-Циклопропилметокси-2-нитрофениламин.
4-Амино-3-нитрофенол (26,00 г, 165,5 ммоль) растворяют в 200 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь охлаждают затем до 0°С и к указанной смеси добавляют ^^Ο3 (64,7 г, 199 ммоль) и циклопропилметанбромид (17,7 мл, 182 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают затем в 800 мл воды. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и рас
- 77 005407 пределяют между ДХМ и водным 0,1 н. №О11. ДХМ слой сохраняют и вновь промывают водным 0,1 н. №О)11, затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 31,52 г 4-циклопропилметокси-2-нитрофениламина 133 А в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 133В. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8карбонил]пирролидин-3-ил} карбаминовой кислоты.
2-(5-Циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (602 мг, 1,30 ммоль), (полученный по примеру 77Е за тем исключением, что используют 4циклопропилметокси-2-нитрофениламин 133А вместо 5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофениламина 42А по примеру 77С), ацетат палладия (9,0 мг, 0,04 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан (16 мг, 0,04 ммоль), (+/-)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин (484 мг, 2,60 ммоль) и триэтиламин (400 мкл, 2,86 ммоль) растворяют в 6 мл ДМФ и 4 мл МеОН в колбе Пара. Реакционный сосуд вакуумируют и затем заполняют монооксидом углерода (50 фунт/кв.дюйм; 345 кПа). Реакционную смесь встряхивают в течение 24 ч, после чего концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между ДХМ и водным насыщенным №11СО3. ДХМ слой промывают вновь водным насыщенным №11СО3 и затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (1:99), получая 139 мг указанного в заголовке соединения 133В.
Пример 13 3 С. (3 - Аминопирролидин-1-ил)-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин8-ил]метанон.
трет-Бутиловый эфир {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимид-азол-1-ил)хинолин-8-карбонил] пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты 133В (130 мг, 0,24 6 ммоль) растворяют в смеси 1 мл ТФУ и 1 мл ДХМ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным 1н. №О11. ДХМ слой вновь промывают, концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным 1н. №О)11, сушат над №28О)|, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 133.
С.1. т/ζ 428 [М+1].
Пример 134. 8-Аллилокси-2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин.
2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ол 1Ό (292 мг, 1,00 ммоль) растворяют в 5 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2 и реакционную смесь охлаждают до 0°С. К указанному раствору медленно добавляют 60% гидрид натрия в масле (44 мг, 1,1 ммоль) . После протекания реакции в течение 30 минут добавляют аллилбромид (100 мкл, 1,1 ммоль), реакционную смесь нагревают затем до температуры окружающей среды и добавляют 1 мл ДМФ. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь распределяют между ДХМ и водным насыщенным №11СО3. ДХМ слой промывают вновь водным насыщенным №11СО3, затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О)|, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая красное твердое вещество. Красное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс, получая 245 мг указанного в заголовке соединения 134 в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
С.1. т/ζ 332 [М+1]; Ή ЯМР (СЭС13) δ 8,60 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,19 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,30 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,07 (дд, I = 1,9, 7,0 Гц, 1Н), 7,02 (дд, I = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 4,76 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н).
Пример 135. {2-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]этил}метиламин.
Пример 135А. [2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]ацетальдегид.
8-Аллилокси-2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин 134 (245 мг, 0,74 ммоль) и дигидрат триметиламин-^оксида (101 мг, 0,88 ммоль) растворяют в 3 мл безводного ДХМ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют тетроксид осмия (245 мг, 0,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ~1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют затем в вакууме и полученный остаток растворяют в 2 мл ТГФ. К указанному раствору добавляют 2 мл воды с последующим добавлением периодата натрия (238 мг, 1,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяют между ДХМ и
- 78 005407 водным насыщенным №11СО3, вызывая образование осадка. Коричневое твердое вещество отфильтровывают с отсасыванием и сушат в вакууме, получая 214 мг указанного в заголовке соединения 135А.
Пример 135В. {2- [2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]этил}метиламин.
[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси] ацетальдегид 135А (214 мг, 0,64 ммоль), 400 мкл АсОН, 1,6 мл раствора 2М метиламина в МеОН и №(ОАс)3В11 (204, 0,96 ммоль) добавляют к 3 мл ДХЭ в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, после чего распределяют между ДХМ и водным 1н. №О11. ДХМ слой промывают еще 2 раза водным 1н. №О11, затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, вначале элюируя МеОН/ЕЮАс (4:96), затем МеОН/ЕЮАс/МВДН (8:91,9:0,1), затем МеОН/ЕЮАс/МВДН (10:89,9:0,1) и, наконец, МеОН/ЕЮАсМН4ОН (15:84,9:0,1), получая 28 мг указанного в заголовке соединения 135 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 349 [М+1]; 2Н ЯМР (СОС13) δ 8,63 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,27 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,33 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, I = 2,1, 6,9 Гц, 1Н), 7,05 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,02 (ушир.с, 1Н).
Пример 136. {2-[2-(5-Метоксибензоимидаэол-1-ил)хинолин-8-илокси]этил} диметиламин.
{2-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]этил}метиламин 135 (23 мг, 0,066 ммоль), 20 мкл 37% формальдегида в воде и 20 мкл муравьиной кислоты добавляют к 500 мкл хлороформа в атмосфере сухого Ν2. Реакционную смесь затем нагревают до температуры кипения флегмы ~2 ч, после чего концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и водным 1н. №О11. ДХМ слой промывают вновь водным 1н. №О11, затем насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 20 мг указанного в заголовке соединения 136.
С.1. т/ζ 363 [М+1]; 2Н ЯМР (СОС13) δ 8,67 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,28 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,32 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, I = 7,3 Гц, 1Н), 7,06 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,00 (м, 2Н), 2,46 (с, 6Н).
Пример 137. 2-[2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]этиламин.
2-(5-Метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ол 1Ώ (290 мг, 0,996 ммоль).растворяют в 5 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору медленно добавляют 60% гидрид натрия в масле (44,1 мг, 1,10 ммоль). После протекания реакции в течение 30 мин добавляют Ν-(2бромэтил)фталимид (280 мг, 1,10 ммоль) и реакционную смесь затем нагревают до 80°С. После перемешивания в течение 2 часов при указанной температуре добавляют К2СО3 (360 мг, 2,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между ЕЮАс и водой. ЕЮАс слой промывают затем еще 4 раза водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от ДХМ/Нех (50:50) до ДХМ и затем до МеОН/ДХМ (2:98), получая белое твердое вещество. Белое твердоевещество растворяют в 5 мл горячего (нагревание до температуры кипения флегмы) ЕЮН, к которому добавляют 500 мкл безводного гидразина. После взаимодействия при нагревании до температуры кипения флегмы в течение 2 ч, реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают ЕЮН. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от ДХМ до МеОН/ДХМ (8:92), затем переходят на МеОНМН4ОН (8:91,9:0,1), получая 110 мг указанного в заголовке соединения 137 в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (СЭС13) δ 8,60 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,58 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,21 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,29 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,08 (дд, I = 1,9, 7,1 Гц, 1Н), 7,03 (дд, I = 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,27 (м, 2Н), 2,26 (ушир.с, 2Н).
Пример 138. Тригидрохлорид 1-[[2-[5-(3-морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8ил]]пиперидин-4-иламина.
- 79 005407
Пример 138А, В. 8-Хлор-2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)хинолин и 8-хлор-2-(6-метокси-1Нбензимидазол-1-ил)хинолин.
2,8-Дихлорхинолин (11,89 г, 60 ммоль), гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,88 г, 72 ммоль) и 50 мл толуола объединяют в атмосфере азота и осторожно добавляют через шприц раствор, содержащий 5-метоксибензимидазол (10,67 г, 72 ммоль), растворенный в 100 мл безводного 1-метил-2пирролидинона. Полученную смесь медленно нагревают до 110°С и перемешивают при указанной температуре в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь гасят 650 мл воды и затем многократно экстрагируют ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушат над №28О4 и упаривают до образования полутвердого остатка, содержащего изомеры продукта 138 А, В. 1 Н-ЯМР спектр указанной смеси продуктов показывает, что образование 6-метоксибензимидазол-1-илового изомера преобладает над образованием 5-метоксибензимидазол-1-илового изомера при соотношении порядка 3:2. Фракционированная кристаллизация из Е1ОН дает три начальных фракции кристаллизации, которые объединяют, получая 7,34 г, включающих 6-метоксибензимидазол-1-иловый изомер с чистотой порядка 90%. Перекристаллизация из Е1ОН дает иглообразные кристаллы 6-метоксибензимидаэол-1-илового изомера 138А, плавящиеся при 175-176°С.
С.1. т/ζ 310 [М+1]; 1Н ЯМР (ДМСО) δ 9,18 (с, 1Н), 8,77 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,68 (д, 8,7 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,00 (дд, 1 = 2,5, 8,7 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Дальнейшая фракционированная кристаллизация в конечном итоге дает две фракции 5метоксибензимидазол-1-илового изомера 138В общей массой 2,157 г, плавящегося при 184-185°С.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 9,27 (с, 1Н), 8,98 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н) , 8,67 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,35 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1 = 2,2, 9,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н).
Пример 138С. 8-Хлор-2-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-1-ил)хинолин.
К предварительно охлажденному (-78°С) раствору, содержащему 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1ил)хинолин 138В (2,16 г, 7,0 ммоль) в безводном ДХМ (28 мл) добавляют 1,0М раствор трибромида бора в ДХМ (20,9 мл, 20,9 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 22 ч. Реакцию гасят добавлением водного 1н. №1ОН до рН порядка 8,8. После перемешивания около 15 мин суспендированные твердые вещества отфильтровывают. Твердые вещества затем кратковременно перемешивают с 1н. №1ОН (21 мл, 21 ммоль) для гидролиза оставшихся эфиров борной кислоты и затем нейтрализуют добавлением 1н. НС1 (21 мл, 21 ммоль) . Твердый осадок отфильтровывают, перемешивают недолго с небольшим количеством теплого ЕЮАс для удаления следов исходного соединения и вновь фильтруют, получая 1,91 г указанного в заголовке продукта 138С с т.пл. >250°С.
С.1. т/ζ 296 [М+1]; '11 ЯМР (ДМСО) δ 9,41 (ушир.с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,86 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1 = 2,5, 8,7 Гц, 1Н).
Пример 138Ό. 8-Хлор-2-[5-(3 -морфолинопропокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин.
8-Хлор-2-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-1-ил)хинолин 138С (0,30 г, 1 ммоль) и ΝαΗ (0,047 г 60% дисперсии в минеральном масле, 1,1 ммоль) объединяют с 3 мл безводного ДМФ в атмосфере аргона и смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при температуре окружающей среды. К указанной смеси добавляют 4-(3-хлорпропил)морфолин (0,199 г, 1,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Оставшийся гидрид натрия, если присутствует, гасят добавлением воды и растворители выпаривают в вакууме. К остатку добавляют воду (3 мл) и смесь экстрагируют (5 х 20 мл) хлороформом. Объединенные экстракты в хлороформе сушат над №ь8О4 и выпаривают, получая не совсем белое твердое вещество. Твердые вещества перемешивают с небольшим количеством Е1ОН и фильтруют, получая 0,157 г указанного в заголовке продукта 138Ό.
С.1. т/ζ 423 [М+1]; '11 ЯМР (ДМСО) δ 9,24 (с, 1Н), 8,95 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1 = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,08 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 3,56 (м, 4Н), 2,43 (т, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 1,89 (м, 2Н).
Пример 138Е. трет-Бутиловый эфир {1-[[2-[5-(3-морфолинопропокси)-1Н-бензимидазол-1-ил] хинолин-8-ил]]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты.
- 80 005407
8-Хлор-2-[5-(3-морфолинопропокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин 138Ό (226 мг, 0,53 ммоль), рацемический-ΒΙΝΑΡ (50 мг, 0,08 ммоль), С82СО3 (243 мг, 0,75 ммоль), трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (214 мг, 1,07 ммоль), ксилол (1 мл) и Ρά^Α^2 (12 мг, 0,053 ммоль) объединяют в атмосфере аргона и нагревают до температуры кипения флегмы в течение 2 дней. После этого дают смеси охладиться, добавляют гексан и декантируют, повторяя несколько раз, для удаления растворимых в гексане продуктов. Остаток перемешивают с ΕΐΟΑс и фильтруют, твердые продукты промывают дополнительным количеством ΕΏΑα Объединенные ΕΐΟΑс растворы упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя ΕΐΟΑс/МеΟΗ. Фракции, содержащие указанные продукт 138Е, объединяют и концентрируют, получая 130 мг.
С.Г т/ζ 587 [М+1]; '11 ЯМР (ДМСО) δ 9,15 (с, 1Η), 8,88 (д, I = 9,6 Гц, 1Η), 8,51 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,14 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 7,59 (д, I = 7,0 Гц, 1Η), 7,46 (т, I = 7,9 Гц, 1Η), 7,30 (м, 3Η), 7,13 (д, I = 8,3 Гц, 1Η), 4,08 (т, I = 6,2 Гц, 2Η), 3,75 (м, 2Η), 3,56 (м, 4Н), 3,42 (м, 1Η), 2,74 (т, I = 10,8 Гц, 2Η), 2,44 (м, 2Η), 2,36 (м, 4Н), 1,8-1,9 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 138В. 1-[[2-[5-(3-Морфолинопропокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]]пиперидин-4иламинтригидрохлорид.
трет-Бутиловый эфир {1-[[2-[5-(3-морфолинопропокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]] пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 138Ε (98 мг, 0,17 ммоль) перемешивают при температуре окружающей среды с 4н. НС1 в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Спустя 4 ч смесь испаряют на роторном испарителе, получая указанный в заголовке продукт 138 в виде светло-желтого твердого вещества.
С.Г т/ζ 487 [М+1]; '11 ЯМР (ДМСО) δ 9,55 (ушир.с, 1Η), 8,94 (д, I = 8,7 Гц, 1Η) , 8,65 (д, I = 9,0 Гц, 1Η) , 8,4 (ушир.с, 3Н), 8,24 (д, I = 9,0 Гц, 1Η), 7,72 (д, I = 8,1 Гц, 1Η), 7,58 (м, 2Η), 7,42 (м, 2Η), 4,24 (т, I =
5,6 Гц, 2Η), 4,0 (м, 2Н), 3,9 (м, 4Н), 3,5 (м, 2Η), 3,3 (м, 3Η), 3,1 (м, 2Η), 2,88 (м, 2Η), 2,29 (м, 2Η), 2,12 (м, 4Н).
Пример 139. Тригидрохлорид 1-[[2-[5-(3-Морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]] пиперидин-4-иламина.
Пример 139 А. 8-Хлор-2-[5-(3 -морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин.
8-Хлор-2-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-1-ил)хинолин 138В (296 мг, 1 ммоль) и Ск2СО3 (717 мг, 2,2 ммоль) и 3 мл безводного диоксана объединяют и нагревают до 80°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Добавляют гидрохлорид морфолиноэтилхлорида (223 мг, 1,2 ммоль) и нагревание продолжают при 80°С в течение ночи. Добавляют дополнительное количество гидрохлорида морфолиноэтилхлорида (112 мг, 0,6 ммоль) и Ск2СО3 (358 мг, 1,1 ммоль) и смесь нагревают дополнительно в течение 2 дней. После выпаривания растворителя к остатку добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют ΕΏΑα ΕΐΟΑс экстракт сушат над №28О4 и упаривают, получая 200 мг указанного в заголовке продукта 139А в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 139В. трет-Бутиловый эфир {1-[[2-[5-(3-морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил] хинолин-8-ил]]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты.
8-Хлор-2-[5-(3-морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин 139А (182 мг 0,32 ммоль), рацемический-ΒΙΝΑΡ (30 мг, 0,05 ммоль), Ск2СО3 (145 мг, 0,45 ммоль), трет-бутиловый эфир пиперидин-4илкарбаминовой кислоты (127 мг, 0,64 ммоль), ксилол (1 мл) и Ρά^Α^2 (7,1 мг, 0,032 ммоль) объединяют в атмосфере аргона и нагревают при температуре кипения флегмы в течение 2 дней. Указанную реакционную смесь обрабатывают способом по примеру 138Е, включая хроматографию, получая 120 мг указанного в заголовке продукта 139В.
Пример 139С. Тригидрохлорид 1-[[2-[5-(3-морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8ил]]пиперидин-4-иламина.
трет-Бутиловый эфир {1-[[2-[5-(3-морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты 139В (121 мг, 0,21 ммоль) перемешивают при температуре окружающей среды с 4н. НС1 в диоксане (0,63 мл, 2,5 ммоль). Спустя 4 ч смесь упаривают на роторном испарителе и остаток перемешивают кратковременно со свежим безводным диоксаном. Фильтрованием получают указанный в заголовке продукт 139 в виде светло-желтого твердого вещества.
С.Г т/ζ 473 [М+1]; '1 ЯМР (ДМСО) δ 9,67 (ушир.с, 1Η), 8,92 (д, I = 9,1 Гц, 1Η), 8,62 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 8,50 (ушир.с, 3Η), 8,21 (д, I = 8,7 Гц, 1Η), 7,76 (м, 1Η), 7,69 (д, I = 8,3 Гц, 1Η), 7,55 (т, I = 7,9 Гц, 1Η), 7,44 (д, I = 2,5 Гц, 1Η), 7,40 (м, 1Η), 4,59 (м, 2Η), 3,97 (д, I = 11,2 Гц, 2Η), 3,84 (м, 4Н), 3,6-3,5 (м, 4Н), 3,21-3,24 (м, 3Η), 2,86 (м, 2Η), 2,09 (м, 4Н).
- 81 005407
Пример 140. 5-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-[1,3,4]оксадиазол-2иламин.
Пример 140А. Гидразид 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-карбоновой кислоты 127 (1,00 г, 2,66 ммоль) растворяют в 10 мл безводного ТТФ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 400 мкл безводного гидразина и раствор перемешивают затем в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным насыщенным №11СО3. ДХМ слой промывают вновь водным насыщенным №11СО3, затем насыщенным раствором соли, сушат над №2ВО2, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя МеОН/ДХМ (5/95), получая 553 мг указанного в заголовке соединения 140А в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 140В. 5-{2-[5-(2-Метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-[1,3,4]оксадиазол-2иламин.
Гидразид 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-карбоновой кислоты 140 А (403 мг, 1,07 ммоль) и №11СО3 (275 мг, 3,28 ммоль) растворяют в смеси 5 мл 1,4-диоксана и 5 мл воды. К указанному раствору добавляют 500 мкл 3М раствора бромциана в ДХМ. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения флегмы и проводят реакцию при указанной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между ЕЮАе и водным насыщенным Ναΐ 1СО3 ДХМ слой промывают затем насыщенным раствором соли, сушат над №2ВО2 и фильтруют. Осадок, образовавшийся в фильтрате, отфильтровывают с отсасыванием и сушат в вакууме, получая 83,7 мг указанного в заголовке соединения 140 в виде желтого твердого вещества.
С.1. т/ζ 403 [М+1]; 1Н ЯМР (ДМСО) δ 9,18 (с, 1Н), 8,75 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,27 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, I = 1,2, 8,3 Гц, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,28 (д, I = 2,5 Гц, 3Н), 6,97 (дд, I = 2,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н).
Пример 141. Этил 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат.
Пример 141 А, В. Этил 1-(8-хлорхинолин-2-ил)бензимидазол-5-карбоксилат и этил 1-(8-хлорхинолин-2-ил)бензимидазол-6-карбоксилат.
2,8-Дихлорхинолин (13,3 г, 67,2 ммоль), гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,75 г, 68,8 ммоль), 55 мл толуола и 109 мл 1-метил-2-пирролидинона объединяют в атмосфере азота. Этилбензимидазол-5-карбоксилат (12,81 г, 67,4 ммоль) добавляют порциями за период 10 мин и реакционную смесь нагревают до температуры кипения флегмы в течение 20 ч. Охлажденную смесь разбавляют ЕЮЛе (~450 мл) и медленно добавляют воду (~600 мл), что способствует кристаллизации продукта. Фильтрование дает 25 г светло-серых кристаллов, которые, как показано данными 1Н-ЯМР, содержат оба указанные в заголовке региоизомера 141 А, В в соотношении порядка 3 к 2 при избытке 5-карбоксилатрегиоизомера 141 А. Фракционированная кристаллизация из смеси хлороформ/этанол позволяет разделять региоизомеры.
5' -сложноэфирный региоизомер 141А: С.1. т/ζ 352 [М+1]; 1Н ЯМР (СБС13) δ 8,91 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,40 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,22 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1н), 4,43 (кв, I = 7 Гц, 2Н), 1,44 (т, I = 7 Гц, 3Н).
6'-сложноэфирный региоизомер 141В: С.1. т/ζ 352 [М+1]; 1Н ЯМР (СБС13) δ 9,70 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,40 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, I = 8,3 Гц, 1н), 7,80 (м, 2Н), 7,51 (т, I = 7,9 Гц, 1Н), 4,44 (кв, I = 7,2 Гц, 2Н), 1,46 (т, I = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 141С. Этил 1-[8-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат.
Этил 1-(8-хлорхинолин-2-ил)бензимидазол-5-карбоксилат 141А (3,00 г, 8,53 ммоль), рацемическийΒΙΝΑΡ (806 мг, 1,29 ммоль), Ск2СО3 (4,00 г, 12,3 ммоль), трет-бутиловый эфир пиперидин-4илкарбаминовой кислоты (3,49 г, 17,4 ммоль), ксилол (26 мл) и Рб(ОАе)2 (198 мг, 0,88 ммоль) объединя
- 82 005407 ют в атмосфере аргона и нагревают до температуры кипения флегмы в течение 3 дней. После охлаждения добавляют гексан (25 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывают и повторно промывают гексаном (5 х 30 мл). Твердые вещества экстрагируют затем ЕЮАс (3 х 500 мл) и ЕЮАс растворы объединяют и упаривают, получая 4,18 г зеленовато-черной пены. Указанный в заголовке продукт 141С (2,06 г) выделяют в виде светло-желтых кристаллов (т.пл. = 170-175°С) после хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс) с последующим кратковременным растиранием с диэтиловым эфиром.
Пример 141Ό. Этил 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат.
Этил 1-[8-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат 141С (125 мг, 0,24 ммоль) перемешивают при температуре окружающей среды с 4н. НС1 в диоксане (0,62 мл, 2,5 ммоль). Спустя 4 ч смесь упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток суспендируют кратковременно в 0,5 мл диэтилового эфира, фильтруют и сушат в вакууме, получая указанный в заголовке продукт 141 в виде гидрохлорида.
С.1. т/ζ 416 [М+1]; 1Н ЯМР (ДМСО) δ 9,38 (с, 1Н), 8,93 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 8,62 (д, 1= 9,1 Гц, 1Н),
8,37 (с, 1Н), 8,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,16 (ушир.с, 3Н), 7,68 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 4,36 (кв, I = 7 Гц, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,97-2,00 (м, 2Н), 1,36 (т, I = 7 Гц, 3Н).
Пример 142. 1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоновая кислота.
Пример 142А. 1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил) хинолин-2-ил]бензимидазол-5карбоновая кислота.
Этил 1-[8-{4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат 141С (1,300 г, 2,52 ммоль), 1,4-диоксан (5,2 мл), МеОН (1,3 мл) и водный 1н. Να()Ι I (3,9 мл, 3,9 ммоль) объединяют и нагревают до 70°С в течение 1 ч. Затем позволяют смеси охладиться и медленно при перемешивании добавляют водную 1н. НС1 (3,9 мл, 3,9 ммоль) с последующим добавлением 120 мл ЕЮАс. Выпавшие в осадок твердые продукты отфильтровывают, получая 0,916 мг указанного в заголовке продукта 142 А. Дополнительные 264 мг соединения 142 А выделяют при упаривании фильтрата ЕЮАс слоя.
Пример 142В. 1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоновая кислота.
1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоновую кислоту 142А (51 мг, 0,105 ммоль) перемешивают при температуре окружающей среды с 4н. НС1 в 1,4диоксане (0,26 мл, 1,04 ммоль). Спустя 4 ч смесь упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток кратковременно суспендируют в 1 мл Е12О, фильтруют и сушат в вакууме, получая указанный в заголовке продукт 142 в виде гидрохлорида.
С.1. т/ζ 388 [М+1]; Ή ЯМР (ДМСО) δ 9,36 (с, 1Н), 8,95 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 8,60 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,28 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,21 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,08 (ушир., 3н), 7,66 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,34 (д, I = 7,1 Гц, 1Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,95-1,98 (м, 2Н).
Пример 143. ^(4-Морфолино)этил-1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5карбоксамид.
Пример 143 А. №(4-Морфолино)этил-1-[8-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин2-ил]бензимидазол-5-карбоксамид.
1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоновую кислоту 142 А (146 мг, 0,30 ммоль), ДМФ (1 мл) и 1,1'-карбонилдиимидазол объединяют и перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляют 4-(2-аминоэтил)морфолин (0,050 мл, 0,38 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют ЕЮАс (10 мл) и насыщенный водный №НСО3 (5 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Белый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 158 мг указанного в заголовке соединения 143А.
Пример 143В. ^(4-Морфолино)этил-1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5карбоксамид.
^(4-Морфолино)этил-1-[8-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксамид 143А (133 мг, 0,22 ммоль) перемешивают при температуре окружающей среды с 4н. НС1 в диоксане (2,0 мл, 8 ммоль). Спустя 4 ч смесь упаривают при пониженном давлении, добавляют
- 83 005407 мл 1,4-диоксана и упаривают, дважды, получая твердый остаток, который кратковременно суспендируют в 3 мл ЕвО, фильтруют и сушат в вакууме, получая указанный в заголовке продукт 143 в виде бисНС1 соли.
ϋ.Ι. т/ζ 500 [М+1]; '11 ЯМР (ДМСО) δ 9,43 (с, 1Н), 9,07-9,12 (м, 2Н), 8,61 (м, 2Н), 8,46 (ушир., 3Н),
8,38 (с, 1Н), 8,23 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 3,95-3,98 (м, 2Н), 3,78-3,84 (м, 4Н), 3,70-3,74 (м, 2Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 3,36-3,38 (м, 2Н), 3,11-3,23 (м, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 2,11 (м, 4Н).
Пример 144. 4-{ 1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}бензальдегид.
Следуют той же методике, что применяют в примере 118, за тем исключением, что используют 4формилбензолбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты по примеру 118В, получая указанное в заголовке соединение 144 в виде бис-НС1 соли.
ϋ.Ι. т/ζ 448 [М+1]; '11 ЯМР (ДМСО) δ 10,08 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,08 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, I =
8,7 Гц, 1Н), 8,40 (ушир.с, 4Н), 8,33 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,13 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 8,02 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,73 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н).
Пример 145. 1-{2-[5-(4-Метиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4иламин.
4-{1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}бензальдегид 144 (205 мг, 0,374 ммоль) растворяют в смеси 3 мл МеОН и 2 мл ДХЭ в атмосфере сухого Ν2. К указанному раствору добавляют 935 мкл раствора 2,0М метиламина в МеОН и затем добавляют по каплям АсОН до рН раствора ~5. К указанному раствору добавляют (47 мг, 0,75 ммоль) №СНВН3 и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором 2-пропанол/ДХМ (18:82) и 0,1н. водным №ОН. Водный слой промывают еще 2 раза раствором 2-пропанол/ДХМ (18:82). Органические экстракты объединяют и концентрируют в вакууме, получая желтую пену. Пену очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ДХМ/МеОН/МН4ОН (2/97,8/0,2) до ДХМ/МеОН/МН4ОН (10/89,8/0,2), получая 83 мг желтой пены. Пену растворяют в 2 мл ЕЮН в рассчитанном на давление сосуде. К указанному раствору добавляют 50 мкл концентрированной НС1. Реакционную смесь нагревают до ~90°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и полученный осадок отфильтровывают с отсасыванием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 82 мг три-НС1 соли указанного в заголовке соединения 145 в виде белого твердого вещества.
ϋ.Ι. т/ζ 463 [М+1]; '11 ЯМР (СОЮ!)) δ 10,57 (с, 1Н), 8,90 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,75 (д, I = 9,5 Гц, 1Н), 8,32 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 8,23 (м, 2Н), 8,16 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 8,03 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,94 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,67 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,63 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,48 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н).
Пример 146. 1-{2-[5-{4-Диметиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин4-иламин.
- 84 005407
Следуют той же методике, что применяют в примере 145, за тем исключением, что используют раствор 2,0 М диметиламина в МеОН вместо раствора 2,0М метиламина в МеОН, получая три-НС1 соль указанного в заголовке соединения 146 в виде белого твердого вещества.
С.1. т/ζ 477 [М+1]; Ή ЯМР (С1);О1)) δ 10,74 (с, 1Н), 8,97 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
8,39 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (м, 4Н), 7,97 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,93 (м, 1Н), 7,72 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,22 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 2,91 (с, 6Н), 2,61 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н).
Пример 147. 1-(2-{5-[2-(2-Метилимидазол-1-ил)этокси]бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин.
Пример 147А. 2-{1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
2-{1-[8-(4-Аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этанол 83 (1,89 г 4,68 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,02 г, 4,68 ммоль) добавляют к смеси 40 мл безводного ДХМ и 20 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого Ν2. Гетерогенную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, после чего добавляют 1,2 мл ΝΉΐ3 с последующим добавлением 2,10 мл метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем распределяют между ДХМ и водным насыщенным ЫаНСО3. ДХМ слой сохраняют и промывают еще 2 раза насыщенным водным ЫаНСО3, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтую пену, являющуюся указанным в заголовке соединением 147А, которое используют без дополнительной очистки.
Пример 147В. 1-(2-{5-[2-(2-Метилимидазол-1-ил)этокси]бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин.
2-{1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты 147А (344 мг, 0,591 ммоль) перемешивают в 2,0 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. К указанной гетерогенной смеси добавляют 2-метилимидазол (53 мг, 0,65 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (60% в масле) (16 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до 60°С. Спустя 1 ч, реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют еще 26 мг гидрида натрия (60% в масле). Реакционную смесь вновь нагревают до 60°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем гасят водой. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученное коричневое масло распределяют между ДХМ и водным 1,0М ЫаОН. ДХМ слой сохраняют и промывают еще 2 раза водным 1,0М ЫаОН, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием от ДХМ/МеОН/ЫН4ОН (2/97,8/0,2) до ДХМ/МеОН/ЫН4ОН (10/89,8/0,2), получая 158 мг желтой пены. Пену растворяют в 1 мл ТФУ в атмосфере сухого Ν2 и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток распределяют между ДХМ и водным 0,1М ЫаОН. Водный слой промывают еще 2 раза ДХМ. ДХМ экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 128 мг указанного в заголовке соединения 147.
С.1. т/ζ 468 [М+1]; Ή ЯМР (СПС13) δ 8,63 (с, 1Н), 8,37 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,26 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,91 (д, 1 = 1,3 Гц, 1Н), 4,28 (с, 4 Н), 3,88 (м, 2Н), 2,88 (м, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 1,86 (ушир.с, 2Н), 1,80 (м, 2Н).
Пример 148. 1-{2-[5-(2-[1,2,4]Триазол-1-илэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4иламин.
2-{1-[8-(4-трет-Бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты 147А (500 мг, 0,860 ммоль) суспендируют в 2,0 мл безводного ДМФ в атмосфере сухого Ν2. К указанной гетерогенной смеси добавляют 1,2,4-триазол (65 мг, 0,95 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (60% в масле) (23 мг, 0,95 ммоль). Реакцион
- 85 005407 ную смесь затем нагревают до 60°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем гасят водой. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученное коричневое масло распределяют между раствором 2пропанол/ДХМ (18:82) и водным 0,1М ΝαΟΗ. Органический слой сохраняют и промывают еще 2 раза водным 0,1М ΝαΟΗ, сушат над Να28Ο.1, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Желтое масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ДХМ/МеОН/ХНЮН (1,5/98,4/0,1), получая 126 мг желтой пены. Пену растворяют в 2 мл ΕΐΟΗ в рассчитанном на давление сосуде. К указанному раствору добавляют 75 мкл концентрированной НС1. Реакционную смесь нагревают до ~90°С и проводят реакцию при указанной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и полученный осадок отфильтровывают с отсасыванием. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 86 мг бис-НС1 соли указанного в заголовке соединения 148 в виде желтого твердого вещества.
С.Г т/ζ 455 [М+1]; Ή ЯМР ((Ό;ΟΙ)) δ 10,46 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,84 {д, ί = 9,7 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,60 (д, ί = 9,1 Гц, 1Η), 8,23 (д, ί = 8,7 Гц, 1Η), 8,10 (д, ί = 8,3 Гц, 1Η), 8,00 (д, ί = 7,5 Гц, 1Η), 7,83 (м, 1Η), 7,54 (дд, ί = 2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, ί = 2,1 Гц, 1Н), 4,93 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 3,60 (м, 3Η), 2,37 (м, 4).

Claims (51)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы и его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват, где X означает СН или Ν;
    К1 выбран из -(СК^ЩОЖ3, -(СК4К5)ЮК3, -(СК4К5)1С(Ο)(С3-С1οциклоалкил), -(СК^ХС^ХСб-Сюарил), -(СК4К5)1С(О)(5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О), -(СК4К5)1(С3Сюциклоалкил), (СК4К5)1(Сб-Сюарил) и -(СК4К5)1(5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О), где каждый ΐ независимо означает целое число от 0 до 5; указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические К1 группы необязательно конденсированы с бензольным кольцом, С5-С8циклоалкильной группой или 5-6членной полностью насыщенной или ароматической гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О; -(СК4К5Х фрагменты указанных выше К1 групп необязательно включают двойную углерод-углеродную или тройную связь, где ΐ означает целое число между 2 и 5; каждая из указанных выше К1 групп необязательно замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из -№Й.3К4, ЮК3, С1-С10алкила, С2-Сюалкенила и С2-Сюалкинила, где указанные алкильные, алкенильные и алкинильные группы замещены 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ΝΕΈ1 и ЮК3; и указанные выше К1 группы необязательно замещены 1-3 К2 группами;
    каждый К2 независимо выбран из Н, С1-Сюалкила, С2-Сюалкенила, С2-Сюалкинила, С3-Сюциклоалкила, оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, ЮК3, -С(С))1Г -ОО/Ж/ -NК4С(Ο)ΟК6, ЮОДК3, -Ν^δΟ^6, -δΟΛΊ/ΊΕ -ИК'ОДК3, -С^ИКК4, -Ν^Ο^Ν^Β4, -ΝΕΈ1, -ЗЮИСк'Е5),,, (С6-С10арил), -δ(Ο)ι(С|-С6алкил). где.) означает целое число от 0 до 2, -(СК4К5)т(С6-С10арил), Ю(СК4К5)т(С6-С10арил), -NК4(СК4К5)т(С6-С1οарил), Ю(СК4К5)т(5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или Ο), -ХЙ4(СК4К5)т(5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или Ο), -(СК4К5)т(5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О) и -(СК4К5)т(С3С10циклоалкил), где каждый т независимо означает целое число от 0 до 4; указанные алкильные, алкенильные и алкинильные группы необязательно содержат 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -δ/Ο),-, где.) означает целое число от 0 до 2, и -Νζβ3)-, при условии, что два атома О, два атома δ или атом О и атом δ не соединены непосредственно друг с другом, и при условии, что атом О, атом δ или атом Ν не соединены непосредственно с тройной связью или неароматической двойной связью; указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические К2 группы необязательно конденсированы с С6-С10арильной группой, С5-С8циклоалкильной группой или 5-6-членной полностью насыщенной или ароматической гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О; и указанные алкильные, циклоалкильные, арильные и гетероциклические К2 группы необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из: оксо(=Ο), галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -Ν^δΟ^6, -δΟ^^4, -СЮНЕ -ЦО^К3, ЮС^К3, -NК4С(Ο)ΟК6, -NК4С(Ο)К3, -С^Х^К4, -ХК3К4, ЮК3, С1-С10алкила, -(СК4К5)т(С6-С10арил) и -(СК4К5)т(5-6-членный полностью на
    - 86 005407 сыщенный или ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О), где каждый т независимо означает целое число в пределах от 0 до 4;
    каждый Я3 независимо выбран из Н, С1-С10алкила, -(СЯ4Я5)т(С6-С10арил) и -(СЯ4Я5)т(5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О), где каждый т независимо означает целое число от 0 до 4; указанная алкильная группа необязательно включает 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О),-, где.) означает целое число в пределах от 0 до 2, и -Ν^4)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединены непосредственно друг с другом; указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические Я3 группы необязательно конденсированы с С6-С10арильной группой, С5-С8циклоалкильной группой или 5-
    6-членной полностью насыщенной или ароматической гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О; и указанные выше Я3 заместители, за исключением Н, необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(О)Я4, -С(О)ОЯ4, -ОС(О)Я4, -NΚ4С(О)Я5, -С(О)NΚ4Я5, -NΚ4Я5, гидрокси, С1-С6алкила и С1-С6алкокси;
    каждый Я4 и Я5 независимо означает Н или С1-С6алкил; или, когда Я4 и Я5 присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, Я4 и Я5 вместе с указанным углеродом или азотом могут образовывать 4-10-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл;
    каждый Я6 выбран из заместителей, указанных в определении Я3, за тем исключением, что Я6 не означает Н;
    7891011 2 каждый Я , Я , Я , Я и Я независимо выбран из заместителей, указанных в определении Я .
    2. Соединение по п.1, где Я1 означает С6-С10арил или 5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О, где каждая из указанных выше Я1 групп замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NΚ3Я4, -ОЯ3 и С1-С3алкила, где указанные алкильные группы замещены 1 или 2 группами, независимо выбранными из -ΝΕ^4 и -ОЯ3; и указанные выше Я1 группы необязательно замещены 1-3 Я2 группами;
    каждый Я2 независимо выбран из Н, С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, оксо(=О), -ОЯ3, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, ^4С(О)Я3, -Ο^Ν^β4, -Νβ3^, -№48О2Я6, -8Ο·Νβ;β\ -(СЯ4Я5)т(5-6-членный полностью насыщенный или ароматический гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 атома, выбранных из Ν или О) и (СЯ4Я5)т(С3-С10циклоалкил); и указанные алкильные группы необязательно содержат 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из О, -8(О),-, где.) означает целое число от 0 до 2, и ^(Я3)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединены непосредственно друг с другом; и указанные алкильные и циклоалкильные Я2 группы необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -Nβ48Ο2Я6, -8О^Я3Я4, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, -Nβ4С(Ο)ΟЯ6, -Nβ4С(Ο)Я3, -С(Ο)Nβ3Я4, -Nβ3Я4, -ОЯ3 и С1-С10алкила, где каждый т независимо означает целое число в пределах от 0 до 4.
    3. Соединение по п.1, где Я1 означает пиперидинил, пиперазинил или фенил, где указанные Я1 группы замещены -Nβ3Я4, оксо(=О), -ОЯ3 и С1-С3алкилом, где указанные алкильные группы замещены 1 или 2 группами, выбранными из -Nβ3Я4 и -ОЯ3; и указанные выше Я1 группы необязательно замещены 13 Я2 группами.
    4. Соединение по п.2, где указанные Я1 группы замещены ^Я3Я4, оксо(=О), ОЯ3 или С1-С3алкилом, где указанные алкильные группы необязательно замещены ^Я3Я4.
    5. Соединение по п.1, где указанный Я1 означает фенил, замещенный пирролидин-1-илом, где указанный пирролидин-1-ил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -Nβ48Ο2Я6, -8Ο2Nβ3Я4, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, ^Я4С(О)ОЯ6, -Nβ4С(Ο)Я3, -СдаЯЯ, А'ИЗС -ОЯ3 и СуСюалкила; и Я11 означает -ОЯ3.
    6. Соединение по п.5, где Я1 означает 4-пирролидин-1-илметилфенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, ^48О2Яб, -8ОЛ'И;И\ -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, ЛТСЮЗЖ, АИГ(О)И\ -Сда&4, -Νβ;β\ -ОЯ3 и С·С!0алкила; и Я11 означает -ОЯ3.
    7. Соединение по п.6, где Я11 присоединен в положение 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает -ОЯ3.
    8. Соединение по п.7, где Я11 присоединен в положение 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает 2-метоксиэтокси.
    9. Соединение по п.1, где Я1 означает пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, указанный Я1 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, ^Я48О2Я6, -8ОЛ'И;ИЗ -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, -МЯ4С(О)ОЯ6, -МЯ4С(О)Я3, -СдаЯЯ, А'ИЗС -ОЯ3 и С1-С10алкила.
    10. Соединение по п.9, где Я1 означает пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, замещенный -Nβ3Я4 и необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, циано, трифторметила, трифторметокси, -МЯ48О2Я6, ^О^^4, -С(О)Я3, -С(О)ОЯ3, -МЯ4С(О)ОЯ6, АИГ(О)И\ -СдаЯЯ, -Nβ3Я4, -ОЯ3 и С1-С10алкила; и Я11 означает -ОЯ3.
    - 87 005407
    11. Соединение по п.10 или 9, где К11 присоединен в положение 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает -ОК3 и К9 и К10 оба означают Н.
    12. Соединение по п.10 или 9, где К11 присоединен в положение 5 бензимидазольного фрагмента соединения формулы 1 и означает 2-метоксиэтокси и К9 и К10 оба означают Н.
    13. Соединение по п.1, где К9 означает -С(О)К3, где К3 означает пирролидин-1-ил или азетидин-1ил, где указанные К3 группы необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -ОС(О)К4, - ЛК4С(О)К5, -С(О)\К4К'. - ЛК4К5, гидрокси, С1-С6алкила и С1-С6алкокси.
    14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (1) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
  2. (2) 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ол;
  3. (3) 1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  4. (4) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
  5. (5) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
  6. (6) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
  7. (7) циклопропил-{4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
  8. (8) трет-бутил-{4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
  9. (9) 4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензиламин;
  10. (10) 1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
  11. (11) {1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
  12. (12) 1-[2-(5-трифторметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
  13. (13) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
  14. (14) циклопропил-{4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
  15. (15) трет-бутил-{4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}амин;
  16. (16) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
  17. (17) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-он;
  18. (18) 1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-он;
  19. (19) 1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-ол;
  20. (20) трет-бутил-{1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}амин;
  21. (21) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
  22. (22) 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)-8-(1-окса-6-азаспиро [2.5]окт-6-ил)хинолин;
  23. (23) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил) хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
  24. (24) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метиламинометилпиперидин-4-ол;
  25. (25) 4-аминометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
  26. (26) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пирролидин-3-иламин;
  27. (27) 1-(2-бензоимидазол-1-илхинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин;
  28. (28) 1-(2-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-илхинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин;
  29. (29) 1-{2-[5-(4-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  30. (30) 1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
  31. (31) 1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  32. (32) 1-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  33. (33) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  34. (34) 1-{2-[5-(пиридин-4-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  35. (35) 1-[2-(5-бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
  36. (36) 1-{2-[5-(пиридин-3-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  37. (37) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
  38. (38) этиловый эфир 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
  39. (39) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота;
  40. (40) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
  41. (41) N-{1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}ацетамид;
  42. (42) N-{1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}ацетамид;
  43. (43) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол;
  44. (44) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}мочевина;
  45. (45) 4-аминометил-1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4ол;
  46. (46) циклопропил-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил) амин;
  47. (47) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)диметиламин;
  48. (48) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
  49. (49) (1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)диметиламин;
    - 88 005407 (50) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
    (51) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
    (52) 2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)ацетамид;
    (53) (8)-2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ил) пропионамид;
    (54) (К)-2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ил) пропионамид;
    (55) 2-амино-Ы-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} пиперидин-4-ил) изобутирамид;
    (56) 1-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламино)-2метилпропан-2-ол;
    (57) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-2илметиламин;
    (58) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-3илметиламин;
    (59) 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол;
    (60) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенокси)этил]диметиламин;
    (61) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин;
    (62) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этил]диметиламин;
    (63) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)хинолин;
    (64) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)хинолин;
    (65) 2-амино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)-2метилпропан-1-он;
    (66) (8)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
    (67) (К)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
    (68) 2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) этанон;
    (69) (1-аминоциклопропил)-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)метанон;
    (70) 2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этиламин;
    (71) (К)-2-амино-3-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-ол;
    (72) 3-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6иламин;
    (73) (8)-1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пирролидин-3-иламин;
    (74) (К)-1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пирролидин-3-иламин;
    (75) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиридин-3-илхинолин;
    (76) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолин;
    (77) метиловый эфир 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензойной кислоты;
    (78) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-иламин;
    (79) 1-[2-(6,7-дигидро-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин4-иламин;
    (80) 2-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этанол;
    (81) 4-циклопропиламинометил-1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол;
    (82) диметиламид 1 -[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-сульфоновой кислоты;
    (83) 1-[2-(6-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (84) 1-[2-(5,6-диметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (85) 2-диметиламино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1ил)этанон;
    (86) 1-[2-(5-бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метилпиперидин-4-ол;
    (87) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)диметиламин;
    (88) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)метиламин;
    (89) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-морфолин-4-илметилфенил)хинолин;
    (90) 2-{4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламино)этанол;
    - 89 005407 (91) 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламин;
    (92) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
    (93) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
    (94) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
    (95) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)цис-пирролидин-3,4диол;
    (96) К,К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин-3,4-диол);
    (97) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол;
    (98) К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
    (99) 8-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
    (100) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)азетидин-3-ол;
    (101) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хинолин;
    (102) трет-бутиловый эфир 4-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил) пиперазин-1-карбоновой кислоты;
    (103) трет-бутиловый эфир [1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил} бензил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты;
    (104) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пиперидин-4-иламин;
    (105) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метанол;
    (106) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)метиламин;
    (107) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиперидин-1ил]хинолин;
    (108) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)диметиламин;
    (109) 1-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)пирролидин-3-ол;
    (110) С-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
    (111) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-ол;
    (112) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол;
    (113) 8,8-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин-3,4-диол);
    (114) 4-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол;
    (115) 4-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол;
    (116) 1-[2-(5-фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (117) 1-[2-(5-пиридин-4-илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (118) 1-{2-[5-(3-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (119) 1-[2-(5-пиридин-3 -илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
    (120) 1-{2-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (121) 1-{2-[5-(4-аминометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (122) метиловый эфир 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5ил}бензойной кислоты;
    (123) 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}фенол;
    (124) метиловый эфир 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты;
    (125) метиловый эфир 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-карбоновой кислоты;
    (126) (2-диметиламиноэтил)амид 2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты;
    (127) метиловый эфир 2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-карбоновой кислоты;
    (128) [2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пирролидин-1-илметанон;
    (129) [2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]морфолин-4-илметанон;
    (130) [2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-1-илметанон;
    (131) (3 -аминопирролидин-1-ил)-[2-(5 -циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] метанон;
    (132) 8-аллилокси-2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин;
    (133) {2-[2-(5 -метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси] этил}метиламин;
    (134) {2-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси]этил}диметиламин;
    (135) 2-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-илокси] этиламин;
    (136) тригидрохлорид 1-[[2-[5-(3-морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]]пиперидин-4-иламина;
    (137) 1-[[2-[5-(3 -морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил] хинолин-8-ил]] пиперидин-4-иламинтригидрохлорид;
    (138) 5-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}[1,3,4]оксадиазол-2-иламин;
    (139) этил 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат;
    - 90 005407 (140) 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоновая кислота;
    (141) N-(4-морфолино)этил-1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил] бензимидазол-5-карбоксамид;
    (142) 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}бензальдегид;
    (143) 1-{2-[5-(4-метиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (144) 1-{2-[5-(4-диметиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (145) 1 -(2-{ 5-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси]бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4иламин и (146) 1 -(2-{5-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтокси)бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4-иламин, и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты указанных выше соединений.
    15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (1) 1-[2-(5 -метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
    (2) 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ол;
    (3) 1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (4) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
    (5) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
    (6) {4-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
    (10) 1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
    (11) {1-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
    (13) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}метиламин;
    (16) {4-[2-(5-этоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]бензил}диметиламин;
    (21) {1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
    (23) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
    (24) 1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]-4-метиламинометилпиперидин-4-ол;
    (25) 4-аминометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
    (29) 1-{2-[5-(4-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (30) 1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (31) 1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (32) 1-{2-[5-(3-аминопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (33) 1-{2-[5-(2-диметиламиноэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин ;
    (34) 1-{2-[5-(пиридин-4-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (35) 1-[2-(5-бензилоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (36) 1-{2-[5-(пиридин-3-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (37) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (40) 4-диметиламинометил-1-[2-(5-метоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ол;
    (45) 4-аминометил-1-{2-[5-(пиридин-2-илметокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ол;
    (47) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)диметиламин;
    (48) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
    (49) (1-{2-[5-(3-диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илдиметиламин;
  50. (50) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}метиламин;
  51. (51) {1-[2-(5-циклопропилметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-ил}диметиламин;
    (57) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-2-илметиламин;
    (58) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)пиридин-3илметиламин;
    (59) 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}фенол;
    (60) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил }фенокси)этил]диметиламин;
    (61) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-пиперазин-1-илхинолин;
    (62) [2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этил]диметиламин;
    (65) 2-амино-1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)-2метилпропан-1-он;
    (66) (§)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
    (67) (§)-2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) пропан-1-он;
    (68) 2-амино-1 -(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил) этанон;
    (70) 2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперазин-1-ил)этиламин;
    - 91 005407 (72) 3-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6иламин;
    (74) 1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}-4-метилпиперидин-4-иламин;
    (79) 1-[2-(6,7-дигидро-5,8-диокса-1,3-диазациклопента[Ь]нафталин-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин4-иламин;
    (80) 2-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-илокси}этанол;
    (84) 1-[2-(5,6-диметоксибензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (87) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)диметиламин;
    (88) (4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)метиламин;
    (90) 2-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламино)этанол;
    (91) 4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензиламин;
    (92) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
    (93) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
    (94) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-(4-пирролидин-1-илметилфенил)хинолин;
    (95) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)цис-пирролидин-3,4диол;
    (96) К,К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин3,4-диол);
    (97) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол;
    (98) К-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
    (99) §-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пирролидин-3-ол);
    (100) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)азетидин-3-ол;
    (101) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]хинолин;
    (103) 1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)пиперидин-4-иламин;
    (105) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метанол;
    (106) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)метиламин;
    (107) 2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]-8-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиперидин-1ил]хинолин;
    (108) (1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-илметил)диметиламин;
    (110) С-(1-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-ил)метиламин;
    (113) §,§-(1-(4-{2-[5-(2-метоксиэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}бензил)транс-пирролидин-3,4-диол);
    (115) 4-{2-[5-(3 -диметиламинопропокси)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил} фенол;
    (116) 1-[2-(5-фенилбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (117) 1-[2-(5-пиридин-4-ил-бензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламин;
    (118) 1-{2-[5-(3-метоксифенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (119) 1-[2-(5-пиридин-3 -илбензоимидазол-1-ил)хинолин-8-ил] пиперидин-4-иламин;
    (120) 1-{2-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоимидазол-1-ил] хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (121) 1-{2-[5-(4-аминометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (122) метиловый эфир 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил} бензойной кислоты;
    (123) 4-{1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}фенол;
    (136) тригидрохлорид 1 -[[2-[5-(3 -морфолиноэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]хинолин-8-ил]]пиперидин-4-иламина;
    (139) этил 1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксилат;
    (141) Ы-(4-морфолино)этил-1-[8-(4-аминопиперидин-1-ил)хинолин-2-ил]бензимидазол-5-карбоксамид;
    (143) 1-{2-[5-(4-метиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (144) 1-{2-[5-(4-диметиламинометилфенил)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин;
    (145) 1-(2-{5-[2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси]бензоимидазол-1-ил}хинолин-8-ил)пиперидин-4иламин и (146) 1-{2-[5-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтокси)бензоимидазол-1-ил]хинолин-8-ил}пиперидин-4-иламин и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты указанных выше соединений.
    16. Фармацевтическая композиция для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включающая соединение по п.1, эффективное для лечения аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
    17. Фармацевтическая композиция по п.16, где указанный аномальный рост клеток означает рак.
EA200200509A 1999-11-30 2000-11-10 Производные бензоимидазола, используемые в качестве антипролиферативного средства EA005407B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001636 WO2001040217A1 (en) 1999-11-30 2000-11-10 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200509A1 EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
EA005407B1 true EA005407B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200509A EA005407B1 (ru) 1999-11-30 2000-11-10 Производные бензоимидазола, используемые в качестве антипролиферативного средства

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (ru)
EP (1) EP1235825B1 (ru)
JP (2) JP4522635B2 (ru)
KR (1) KR100479401B1 (ru)
CN (2) CN101289442A (ru)
AP (1) AP1895A (ru)
AR (1) AR026633A1 (ru)
AT (1) ATE316528T1 (ru)
AU (1) AU782077B2 (ru)
BG (1) BG65862B1 (ru)
BR (1) BR0015911A (ru)
CA (1) CA2392973C (ru)
CO (1) CO5251455A1 (ru)
CR (1) CR6643A (ru)
CU (1) CU23132A3 (ru)
CZ (1) CZ300789B6 (ru)
DE (1) DE60025747T2 (ru)
DK (1) DK1235825T3 (ru)
DZ (1) DZ3327A1 (ru)
EA (1) EA005407B1 (ru)
EE (1) EE05350B1 (ru)
EG (1) EG24433A (ru)
ES (1) ES2256052T3 (ru)
GE (1) GEP20033141B (ru)
GT (1) GT200000198A (ru)
HR (1) HRP20020475B1 (ru)
HU (1) HU230829B1 (ru)
IL (2) IL149841A0 (ru)
IS (1) IS2209B (ru)
MA (1) MA26847A1 (ru)
MX (1) MXPA02005343A (ru)
MY (1) MY128765A (ru)
NO (1) NO324043B1 (ru)
NZ (1) NZ518280A (ru)
PA (1) PA8507601A1 (ru)
PE (1) PE20010899A1 (ru)
PL (1) PL201784B1 (ru)
RS (1) RS50800B (ru)
SI (1) SI1235825T1 (ru)
SK (1) SK286773B6 (ru)
SV (1) SV2002000232A (ru)
TN (1) TNSN00228A1 (ru)
TR (1) TR200201430T2 (ru)
TW (1) TWI258475B (ru)
UA (1) UA75055C2 (ru)
WO (1) WO2001040217A1 (ru)
ZA (1) ZA200204244B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2598846C2 (ru) * 2011-02-25 2016-09-27 Эррэй Биофарма Инк. Триазолопиридиновые соединения как ингибиторы киназы pim

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (ru) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные бензоимидазола, которые применяются как антипролиферативное средство, фармацевтическая композиция на их основании
CA2426461C (en) 2000-10-20 2011-04-12 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
SI1497266T1 (sl) 2002-03-27 2008-10-31 Glaxo Group Ltd Derivati kinolina in njihova uporaba kot ligandi 5-ht6
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) * 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
MXPA05006676A (es) 2002-12-19 2005-08-16 Pfizer Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso.
KR100787649B1 (ko) * 2003-06-24 2007-12-21 화이자 프로덕츠 인크. 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
RS20060035A (en) 2003-07-22 2008-08-07 Arena Pharmaceuticals Inc., Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP4769720B2 (ja) * 2003-08-21 2011-09-07 オーエスアイ・ファーマシューテイカルズ・エル・エル・シー Ｎ−置換ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
CN102786482A (zh) 2003-11-21 2012-11-21 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101023064B (zh) * 2004-08-26 2011-02-16 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
JP2008515872A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 ファイザー・プロダクツ・インク 抗増殖剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
EA012970B1 (ru) 2005-04-26 2010-02-26 Пфайзер Инк. Антитела против р-кадгерина
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
EA018453B1 (ru) 2005-09-07 2013-08-30 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональные антитела человека к киназе-1, подобной рецептору активина, и их применение
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
US20110064811A1 (en) 2005-12-28 2011-03-17 Patricia Hurter Solid forms of N-[2,4-BIS(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
AU2007251282A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AU2007252506C1 (en) 2006-05-18 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
SI2056874T1 (sl) 2006-08-21 2012-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapija tumorjev s protitelesom proti vegf
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US20100144751A1 (en) * 2007-03-28 2010-06-10 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
CA2682981C (en) * 2007-04-03 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2194987B1 (en) 2007-09-10 2016-05-18 Boston Biomedical, Inc. Novel stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010039825A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN102361855B (zh) 2009-03-20 2015-09-02 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的制备方法
JP5905385B2 (ja) 2009-06-12 2016-04-20 アビバックス 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CN102140099A (zh) * 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
DK2547205T3 (da) 2010-03-19 2024-05-27 1Globe Biomedical Co Ltd Hidtil ukendte fremgangsmåder til målretning mod cancerstamceller
EP2565185A1 (en) * 2010-04-28 2013-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited [5,6]heterocyclic compound
CA2798080C (en) 2010-05-17 2020-08-25 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
KR101677790B1 (ko) 2010-06-25 2016-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
MX2013009931A (es) 2011-04-18 2013-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Agentes terapeuticos contra tumores.
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
BR112014020345B1 (pt) * 2012-02-17 2021-09-21 Kineta Four Llc Composto antiviral, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso dos mesmos para tratar infecção viral ou doença associada à mesma
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
TWI569799B (zh) 2012-09-21 2017-02-11 安羅格製藥股份有限公司 抑制組成型活性磷酸化ｆｌｔ３激酶的方法
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
JP6042157B2 (ja) 2012-09-26 2016-12-14 アログ・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＬＣ 変異型ｃ−ｋｉｔの阻害方法
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
EP2983790A2 (en) 2013-04-09 2016-02-17 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
PT3016656T (pt) 2013-07-05 2021-11-26 Inst Curie Compostos bicíclicos úteis para o tratamento de doenças causadas por retrovírus
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
DK3524595T3 (da) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivat af høj renhed og fremgangsmåde til fremstilling deraf
RU2749213C2 (ru) 2014-10-07 2021-06-07 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе
RS65049B1 (sr) 2015-02-25 2024-02-29 Eisai R&D Man Co Ltd Metoda za suzbijanje gorčine derivata kinolina
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
MX2017015896A (es) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018085292A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating flt3 mutated proliferative disorders associated mutations
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN113024435B (zh) * 2019-12-09 2022-06-17 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
JP2024540411A (ja) 2021-11-08 2024-10-31 プロジェントス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 血小板由来成長因子受容体（ｐｄｇｆｒ）アルファ阻害剤及びその使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
WO1999016755A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AP9901435A0 (en) * 1996-07-13 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Bicycle heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors.
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
PT912559E (pt) * 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
UA75055C2 (ru) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные бензоимидазола, которые применяются как антипролиферативное средство, фармацевтическая композиция на их основании

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
WO1999016755A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PALMER ET AL.: "Structure-Activity relationship for 5-substituted 1-phenylbenzimidazoles..." J.MED.CHEM., vol. 42, 1999, pages 2373-2382, XP002157335 table 1 *
PALMER ET AL.: "Structure-Activity relationships for 1-phenylbenzimidazoles as slecitve ATP side inhibitors..." J.MED.CHEM., vol. 41, 1998, pages 5457-5465, XP002157336 table 2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2598846C2 (ru) * 2011-02-25 2016-09-27 Эррэй Биофарма Инк. Триазолопиридиновые соединения как ингибиторы киназы pim

Also Published As

Publication number Publication date
CA2392973C (en) 2007-05-15
EG24433A (en) 2009-06-25
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
HU230829B1 (en) 2018-08-28
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
EE05350B1 (et) 2010-10-15
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
CN1402721A (zh) 2003-03-12
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
CU23132A3 (es) 2006-05-22
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
PL201784B1 (pl) 2009-05-29
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
NO324043B1 (no) 2007-07-30
GT200000198A (es) 2002-05-23
AP1895A (en) 2008-10-08
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
IL149841A (en) 2008-07-08
CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
NZ518280A (en) 2004-05-28
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
CN101289442A (zh) 2008-10-22
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
BR0015911A (pt) 2002-08-06
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
PL355917A1 (en) 2004-05-31
SV2002000232A (es) 2002-06-07
IL149841A0 (en) 2002-11-10
US7019147B1 (en) 2006-03-28
EE200200276A (et) 2003-06-16
SK286773B6 (sk) 2009-05-07
ZA200204244B (en) 2003-05-28
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
YU30702A (sh) 2005-06-10
RS50800B (sr) 2010-08-31
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
BG106812A (bg) 2003-01-31
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
GEP20033141B (en) 2003-12-25
CR6643A (es) 2003-11-07
AU1048001A (en) 2001-06-12
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
IS6341A (is) 2002-04-12
MY128765A (en) 2007-02-28
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
IS2209B (is) 2007-02-15
AR026633A1 (es) 2003-02-19
AU782077B2 (en) 2005-06-30
UA75055C2 (ru) 2006-03-15
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
NO20022556L (no) 2002-07-29
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
TWI258475B (en) 2006-07-21
SK7172002A3 (en) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005407B1 (ru) Производные бензоимидазола, используемые в качестве антипролиферативного средства
EA008448B1 (ru) Новые производные бензимидазола, полезные в качестве антипролиферативных агентов
JP3270834B2 (ja) 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
US8026233B2 (en) P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2012044090A2 (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
KR20160073413A (ko) 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체
JP4220388B2 (ja) 異常な細胞増殖を処置するための置換された二環式誘導体の製造方法
CN115803325B (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
US7638518B2 (en) Substituted pyrazole kinase inhibitors
JP2002322178A (ja) 二環式環基置換された４−アミノ−ピリドピリミジン誘導体
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.
UA81915C2 (en) Novel venzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
WO2008048503A2 (en) Imidazole substitured pyrazole kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU