DK170434B1 - Fladeformigt terapeutisk system, fremgangsmåder til fremstilling deraf og anvendelse deraf - Google Patents

Description

DK 170434 B1

Den foreliggende opfindelse angår et fladeformigt terapeutisk system til administration af aktive stoffer til huden, fremgangsmåder til fremstilling af det fladeformige, terapeutiske system samt anvendelse deraf indenfor kosmetikken.

5 Opfindelsen angår altså et transdermalt terapeutisk system til administration af medicinske aktivstoffer eller kosmetisk virksomme stoffer til menneske- eller dyrehud.

Et terapeutisk system er en indretning, som omfatter lægemiddelstoffer eller aktivstoffer, eller en administrationsform, 10 der afgiver éet eller flere aktivstoffer kontinuerligt med en forudbestemt hastighed i løbet af et fastlagt tidsrum på et givet anvendelsessted.

Disse systemer er terapeutiske præcisionsinstrumenter, hvis konstruktion kræver særlige forholdsregler for at sikre en 15 kontinuerlig frigivelse af aktivstof.

Der er allerede udviklet terapeutiske systemer til forskellige anvendelsessteder, herunder huden, hvorved man ud over topisk virkning også kan opnå systemisk virkning. Mangfoldigheden af de aktivstoffer, som kan påføres på denne måde, og 20 deres forskellige kemiske, fysiske og farmakologiske egenskaber gør det umuligt at løse alle terapeutiske problemer med blot éet system.

Der kendes allerede talrige fladeformige terapeutiske systemer til administration af medicinske aktivstoffer til 25 huden, idet en sammenfatning deraf fx findes i Klaus Heil-mann: Therapeutische Systerne, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1977. Man kan imidlertid ikke i alle tilfælde opnå en fuldt ud tilfredsstillende virkning ved hjælp af de kendte systemer.

30 En sædvanlig opbygning af et sådant transdermalt terapeutisk system er et lægemiddelreservoir, i hvilket det aktive stof foreligger i fast, flydende eller opløst form og et tryk- DK 170434 B1 2 følsomt adhæsionslag, ved hjælp af hvilket systemet bliver nært forbundet med huden.

Dette princip strækker sig dog ikke til tilfælde, hvor aktiv- » stoffet ikke diffunderer gennem klæbelaget, eller hvor der 5 foregår en kemisk reaktion mellem det aktive stof og klæbemidlet, eller hvor det aktive stof er uopløseligt eller kun ringe opløseligt i klæbemidlet. I disse tilfælde er det forsøgt at bringe et ikke-klæbende aktivstofholdigt reservoir eller selve det aktive stof i umiddelbar kontakt med huden og 10 fiksere dette reservoir eller selve aktivstoffet til huden ved hjælp af yderligere foranstaltninger. Hertil egner sig fx . separate klæbestrimler eller integration af reservoiret eller aktivstoffet i et plaster på en sådan måde, at reservoiret eller aktivstoffet på alle sider er omgivet af en klæbende 15 rand (jfr. fx DE Al 29 02 183). Hvis kontaktfladen overstiger en bestemt størrelse, kan man som følge af uundgåelige krops-og muskelbevægelser ikke sikre den konstante kontakt med huden, som er nødvendig til kontrolleret terapi, ved længere anvendelsestid, der som bekendt kan være flere dage, ja endog 20 uger.

I DE Al 32 02 775 foreslås det at fordele aktivstoffet som et net på en klæbeflade. Klæbefladen er derefter i princippet tilstrækkelig stor til fiksering af det aktive stof på huden og skulle teoretisk muliggøre en plan fiksering af aktivstof-25 reservoiret. Da aktivstoffet imidlertid ikke befinder sig i samme niveau som klæbelaget, men på klæbelaget, befinder dette sig efter påklæbning på huden konstant under spænding.

Som følge heraf kan de fastklæbede områder meget let løsne sig ved de uundgåelige krops- og muskelbevægelser, hvilket 30 påvirker den konstante kontakt af aktivstoffladen med huden på grund af den opståede trykændring og forhindrer derved enhver kontrolleret afgivelse af aktivstoffet. t

Fra DE Al 34 23 328 kendes et selvklæbende plaster med adskilte aktivstofsegmenter, i hvilket kopformige aktivstofseg-35 menter og klæbestofsegmenter er anbragt på et ikke-klæbende 3 DK 170434 B1 underlag. Herved tilstræber man, at klæbestofsegmenter og aktivstofsegmenter har samme højde. Når plasteret påføres, afhænger størrelsen af hudkontaktsegmenter og dermed den frigivne aktivstofmængde af trykket på plasteret. Som tera-5 peutisk system er dette plaster ubrugeligt.’ I DE Al 33 19 469 er det foreslået at anbringe aktivstoffet i porerne på en mikroporøs film, som delvis eller fuldstændigt kan være belagt med et klæbemiddel til fiksering på huden.

Også i denne udførelsesform påvirkes kontakten mellem aktiv-10 stoffet i poreåbningerne og huden, da poreåbningerne ikke ligger i samme niveau som klæbeområderne, og derfor forhindres kontakt mellem aktivstof og hudoverflade af klæbelaget. Også med dette system er en kontrolleret afgivelse af aktivstoffer derfor umulig.

15 Fra AT patentskrift nr. 201.781 kendes en fremgangsmåde til påføring af klæbemiddel ved hjælp af en særlig valse på afgrænsede områder af et porøst plaster. Det på denne måde fremkomne plaster har således en hudadhæsionsflade, der er fordelt på afbrudt måde over hudadkontaktfladen. Der tales 20 imidlertid ikke om anvendelsen af aktive stoffer i plastret, eller om, hvorledes man skulle kunne tilvejebringe et aktivstof af givende plaster, der har den beskrevne kontaktflade.

Fra FR-A-2.562.800 kendes et fladeformigt terapeutisk system, hvor en plade holdes i kontakt med huden, fx med en perifert 25 anbragt klæbende rand eller plaster. Pladen er forsynet med huller, hvorved et aktivt stof fra et ovenfor liggende reservoir kan komme i kontakt med huden. Pladen og det aktive stof er således i samme niveau. Pladen er imidlertid ikke fleksibel, og da den kun fastholdes langs randen, kan der ikke 30 sikres en god kontakt mellem det aktive stof og huden, når der fx finder fysisk· bevægelse sted.

Det er imidlertid væsentligt for et transdermalt systems virkning, at det har en god kontakt med huden, da der ikke 4 DK 170434 B1 regelmæssigt kan overføres aktivt stof til huden uden permanent, kontinuert og vedvarende kontakt.

Opfindelsen har således til formål at tilvejebringe et flade-formigt terapeutisk system til administration af aktivstoffer 5 til huden, hvilket system uafhængigt af den nødvendige størrelse af den aktivstofafgivende flade også ved længere anvendelsestid af systemet sikrer blivende kontakt mellem den aktivstofafgivende flade og huden.

Dette formål opnås ved at indrette det indledningsvis nævnte 10 fladeformige, terapeutiske system som anført i krav l's kendetegnende del. Systemet ifølge opfindelsen er særlig fordelagtigt til administration af aktivstoffer, som reagerer ugunstigt med klæbestoffer, eller som ikke diffunderer gennem et klæbelag på huden.

15 I en fordelagtig udførelsesform for opfindelsen er de aktivstofafgivende fladeafsnit fordelt regelmæssigt eller uregelmæssigt i hudkontaktfladen. Det kan være særlig fordelagtigt, hvis de aktivstofafgivende fladeafsnit er runde eller kantede. I hudkontaktfladen kan hudklæbeafsnittene være regel-20 mæssigt eller uregelmæssigt fordelt. Hudklæbeafsnittene kan være runde eller kantede. Til bestemte formål kan hudklæbe-afsnittene og de aktivstofafgivende fladeafsnit være anbragt i alternerende strimler, hvilket også er særlig foretrukket.' Hudkontaktfladen kan i en særlig foretrukken udførelsesform 25 for opfindelsen være forsynet med en til huden klæbende rand hele vejen rundt. Systemet ifølge opfindelsen kan desuden være forsynet med en fra huden vendende bøjélig bagklædning og eventuelt et aftageligt beskyttelseslag. Desuden kan systemet have et med åbninger forsynet støttelag til forbed-30 ring af den mekaniske stabilitet. Støttelaget kan i det væsentlige bestå af papir, et tekstilark, en metalfolie eller en plastfilm eller et laminat deraf. Mellem støttelaget og aktivstofreservoiret kan der helt eller delvis foreligge et klæbelag. Aktivstofreservoiret kan indeholde éet eller flere 35 aktivstoffer med topisk eller systemisk virkning.

5 DK 170434 B1

Aktivstoffer valgt blandt hjerteglycosider fremstillet ud fra digitalis lanata-/?-acetyldigoxin; vasodilaterende midler, fx pentaerythri^yltetranitrat, cinnarizin eller nitroglycerin, muskulotrope spasmolytika, fx moxaverin-HCl; coronarterapeu-5 tika, fx. oxyfedrin-HCl, coronardilaterende midler, fxN-(3,3-diphenylpropyl)-a-methylbenzylamin-HCl (Fendilin); antihistaminer såsom clemastin eller antiemetikum-dimenhydrinat, analeptika såsom koffein; analgetika såsom phenazon-chloral-hydrat; hypnotika såsom chlorbutanol, muskulotrope vasodila-10 terende midler såsom nicotinsyre, B6-vitamin såsom pyridoxin, broncholytika, cardiaca, diuretika, phosphordiesterasehæm-mere, theophyllin og theophyllinforbindelser, fx cholin-theophyllinat, thiophyllin-ethylendiamin, theophyllinnatrium-glycinat, theophyllinnatriumsalicylat, samt theophyllinderi-15 vater, bromtheophyllin, chlortheophyllin, etaminphyllin, diprophyllin, etophyllin og poxyphyllin samt rubefacienter såsom nicotinsyre-Ø-butoxyethylester og/eller nonylsyreva-nillylamid; antiphlogistika såsom ethylenglycolmonosalicylat eller diethylaminsalicylat er foretrukne. Foretrukne aktiv -20 stoffer er amphetaminil, β-histin, β-acetyldigoxin, bopindo-lol, buprenorphin, clemastin, diclofenac, diltiazen, dimen -hydrinat, diethylaminsalicylat, ethylenglycolmonosalicylat, 5-fluoruracil, glibenclamid, hydromorphon, ibuprofen, isopro-pyl-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbo-25 nyl-2,6-dimethyl-3-pyridin-carboxylat, ketotifen, L-thyroxin, nicotin, nicotinsyre-/3-butoxyethylester, nonylsyrevanillyl- . amid, pindolol, salbutamol, tamoxifen, tinzanidin, samt baser, salte og derivater deraf. Aktivstofferne kan også anvendes i hensigtsmæssige kombinationer med hinanden, især: 30 A. Hjerteglycosid fremstillet ud fra Digitalis lanata-Ø-acetyldigoxin kombineret med 1. Et vasodilaterende middel, fx pentaerythrityltetranitrat eller nitroglycerin, 2. et muskulotropt spasmolytikum, fx moxaverin HC1, 35 3. et coronarterapeutikum, fx oxyfedrin-HCl eller 6 DK 170434 B1 4. et coronardilaterende middel, fx N-(3,3-diphenylpropyl)-a-methylbenzylamin-HCl (Fendilin); B. antihistamin, clemastin, kombineret med et glucocorticoid, fx dexamethason eller clocortolon-21-pivalat; 5 C. antihistamin såsom antiemetikum-dimenhydrinat kombineret med 1. et vasodilaterende middel, et antihistamin, fx cinnari-zin, 2. et analeptikum, fx koffein, 10 3. et analgetikum, antipyretikum, fx phenazon-chloralhydrat, 4. et hypnotikum, anæstetikum, antiseptikum, fx chlorbuta-nol, 5. et muskulotropt vasodilaterende middel, et lipidsænkende middel, fx nicotinsyre, eller 15 6. B6-vitamin, fx pyridoxin; D. broncholytikum, cardiakum, diuretikum, phosphordiesterase-hæmmer -theophyllin - kombineret med andre 1. theophyllinforbindelser såsom: cholin-theophyllinat, 20 theophyllin-ethylendiamin, theophyllinnatriumglycinat, theophyllinnatriumsalicylat, eller 2. theophyllinderivater såsom: bromtheophyllin, 25 chlortheophyllin, etaminphyllin, diprophyllin, etofyllin, proxyphyllin; f 30 E. rubefacienter såsom nicotinsyre-Ø-butoxyethylester og/el-ler nonylsyrevanillylamid kombineret med et antiphlogistikum, fx ethylenglycolmonosalicylat eller diethylaminsalicylat.

7 DK 170434 B1

En særlig fordel, som kan opnås ved sådanne aktivstofkombinationer, er, at flere aktivstoffer med fordel kan administreres samtidigt, eventuelt med forskellige afgivelses-hastigheder, hvilke aktivstoffer ikke kan oparbejdes eller 5 opbevares i blanding, enten som følge af indbyrdes reaktioner eller forskellige fysiske egenskaber. De nedenfor beskrevne fremstillingstrin tillader en problemløs adskilt indarbejdning af aktivstofferne.

Særlig foretrukne aktivstoffer til inkorporering i systemet 10 ifølge opfindelsen er:

Amphetaminil, bethahistin, /3-acetyldigoxin, bopindolol, buprenorphin, clemastin, diclofenac, diltiazen, dimenhydri-' nat, diethylaminsalicylat, ethylenglycol-monosalicylat, 5-fluoruracil, glibenclamid, hydromorphon, ibuprofen, isopro-15 pyl-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridin-carboxylat, ketotifen, L-thyroxin, nicotin, nicotinsyre-jS-butoxyethylester, nonylsyre-vanillylamid, pindolol, salbutamol, tamoxifen, tizanidin, theophyllin, samt baser, salte og derivater af de ovenfor 20 anførte foretrukne aktivstoffer.

Opfindelsen angår også to fremgangsmåder til fremstilling af det fladeformige terapeutiske system ifølge opfindelsen. Den første af disse, er ejendommelig ved, at der tilvejebringes et afvisende underlag, 25 der frembringes et hudadhæsionslag på underlaget, der fastgøres med et støttemateriale, det derved dannede laminat perforeres, det afvisende underlag udskiftes med et aftageligt beskyttelseslag, 30 den beskyttelseslagfrie overflade belægges med en aktivstof-holdig reservoirmasse, den eventuelt med klæbestof forsynede bagklædning fastgøres, og produktet opdeles.

8 DK 170434 B1 • I en særlig foretrukken udførelsesform for den første fremgangsmåde udføres belægningen med den aktivstofholdige reservoirmasse efter perforering af laminatet ved fastgørelse af et aktivstofholdigt reservoirlag, som anbringes på bagklæd-5 ningen under tryk eller under tryk/varme.

Den anden af de to nævnte fremgangsmåder er ejendommelig ved, at hudadhæsionslagsafsnit anbringes på et beskyttelsesunderlag, hudadhæsionslagsafsnittene og beskyttelsesunderlaget belægges 10 med aktivstofholdig reservoirmasse, den eventuelt med klæbemiddel forsynede bagklædning fastgøres, og produktet opdeles.

Opfindelsen angår også anvendelse af systemet til lokal eller systemisk transdermal aktivstofadministration inden for 15 kosmetikken.

Ved den foranstaltning, at de terapeutisk nødvendige aktiv-stofafgivende flader alternerer med klæbeflader ifølge opfindelsen i samme plan, kan der opnås en tilfredsstillende langvarig nær kontakt af aktivstofafgivelsesreservoiret med 20 den hudflade, som optager aktivstoffet, hvorved der opnås en kontinuerlig aktivstoftilførsel, således som det terapeutisk er ønskeligt.

Opfindelsen er næmere belyst ved nedenstående udførelseseksempler, samt under henvisning til tegningen, hvor 25 fig. 1 skematisk viser hudkontaktfladen af et udsnit af et fladeformigt terapeutisk system ifølge opfindelsen, fig. 2 i forstørrelse viser et tværsnit langs linjen I-I i fig. 1, fig. 3 viser et udsnit af hudkontaktfladen af en yderligere 30 foretrukken udførelsesfom ifølge opfindelsen, fig. 4 viser skematisk forstørret et tværsnit langs linjen II-II i fig. 3, 9 DK 170434 B1 fig. 5 viser hudkontaktfladen af en plasterlignende udførelsesform for opfindelsen, fig. 6 viser hudkontaktfladen af en yderligere plasterlignende udførelsesform for opfindelsen, og 5 fig. 7 viser in vitro-frigivelse af ketotifen og bopindolol fra terapeutiske systemer ifølge opfindelsen.

Hudkontaktlagene kan ifølge opfindelsen underinddeles i henhold til to grundprincipper:

Princip A

10 Aktivstofafgivelsesfladerne er enkeltvis fordelt i en eventuelt ligeledes aktivstofholdig hudklæbeflade.

Princip B

En aktivstofafgivelsesflade er afbrudt af en hudadhæsions-flade, som eventuelt ligeledes indeholder aktivstof.

15 Udførelsesformer for opfindelsen ifølge princip A er vist i fig. 1, 2 og 6, medens de i fig. 3, 4 og 5 viste udførelses-former svarer til princip B.

I fig. 1 og 2 er der i en klæbende hudadhæsionsflade l symmetrisk fordelt cirkelrunde aktivstofafgivelsesflader 2.

20 Denne udførelsesform skal naturligvis udelukkende betragtes som et eksempel og ikke som begrænsende for opfindelsestanken, idet arrangementet af aktivstofafgivelsesfladerne, deres størrelse, deres geometriske form samt deres indbyrdes afstand er variabel og afhænger af de terapeutiske og fysiske 25 krav.

I fig. 2 er snittet langs linjen I-I i fig. 1 vist. Under en bagklædning 3 er der anbragt et klæbelag 4, som sikrer kohæsion med et aktivstofreservoirlag 5. Reservoirlaget 5 er dækket med et perforeret støttelag 6, som omfatter et mod 30 huden vendende hudadhæsionslag. De ved perforering opståede 10 DK 170434 B1 hulrum er fuldstændigt udfyldt af materiale fra aktivstofre-servoiret 5, der også danner de aktivstofafgivende afsnit 2, således at aktivstofafgivelsesfladerne 2 og hudadhæsionsaf-snittene befinder sig alternerende i samme niveau i hudkon-5 taktfladen.

I fig. 6 vises en plasterlignende udførelsesform for princip A, i hvilken individuelle aktivstofafgivende flader 13 ifølge opfindelsen er symmetrisk fordelt som cirkelformede punkter i midterområdet af et i øvrigt klæbende plasterlignende afsnit. 10 I randområdet foreligger en ubrudt klæbende adhæsionsrand 12 hele vejen rundt, hvilken ved påføring af plasteret sikrer en pålidelig randvedhæftning til huden.

Fig. 3 og 4 viser foretrukne udførelsesformer for princip B.

I denne er en aktivstofafgivende flade 8 afbrudt af sym-15 metrisk anbragte sekskantede hudadhæsionsafsnit 7. Også i - dette tilfælde er arrangementet af klæbeområder, den indbyrdes afstand, deres størrelse og deres geometriske form variabel og kan ændres i henhold til fremstillingstekniske nødvendigheder. Opbygningen af det system, som i fig. 3 ses 20 fra hudkontaktfladen, fremgår af det i fig. 4 viste, stærkt forstørrede tværsnit langs linjen II-II. I denne figur støder en bagklædning 9 op til et klæbende mellemlag 10, som igen er i kontakt med et reservoirlag 11. I reservoirlaget 11 er der anbragt hudadhæsionspunkter 7, som fæstner sig til huden i 25 samme niveau som overfladen af aktivstofreservoiret 8. Klæbe-punkterne 7 er hele vejen rundt omgivet af aktivstofafgivel-sesfladen 8.

I fig. 5 vises et yderligere udførelseseksempel for princip B ifølge opfindelsen i form af et påføringsklart plasterformigt 30 afsnit. Hudadhæsionsafsnittene har henvisningsbetegnelsen 12, og aktivstofafgivelsesfladerne har henvisningsbetegnelsen 13. Aktivstofafgivelsesfladen er i denne udførelsesform symmetrisk afbrudt af kvadratiske hudadhæsionspunkter og omgivet på alle sider af en hudadhæsionsrand hele vejen rundt. Også i 35 dette tilfælde er det særlig fordelagtigt, at randklæbe- DK 170434 B1

IX

problemer kan undgås med de plasterlignende systemer ifølge opfindelsen.

De hidtil ukendte fladeformige terapeutiske systemer ifølge opfindelsen har meget varierende anvendelsesmuligheder, da de 5 bortset fra specielle udførelsesformer som fx de i fig. 5 og 6 viste, kan fremstilles i kontinuerlige længder og derved opdeles i næsten vilkårlige formater. Således kan man fx anvende dem som plastre, strimler eller endog bandager. Ved vilkårlig opdeling af banerne er det muligt, at der opstår 10 snitrande, som ikke fuldstændigt er belagt med klæbemiddel. Det bør derfor fortrinsvis påses, at snitlinjeme altid fører gennem sådanne klæbende strimler, ringe osv.

De hudadhæsionsmaterialefri afsnit kan ved et hensigtsmæssigt valg af den geometriske udformning af systemet holdes så små, 15 at der heller ikke, hvis plasteret bæres i længere tid, opstår nogen løsning af randene. Arealet af acceptable hudadhæsionsmaterialefri afsnit afhænger af valget af hudadhæsionsmaterialet. Et særtilfælde i denne sammenhæng er imidlertid et terapeutisk system, hvor aktivstofafgivelsesfladen 20 i striber er fordelt i hudadhæsionsfladen, eller hvor hudadhæsionsfladen i striber er fordelt i en aktivstofafgivelses-flade. I dette tilfælde behøver snittet kun at ligge parallelt med striberetningen inde i en klæbestribe for at undgå en helt klæbemiddelfri kant i denne retning.

25 Det hidtil ukendte system egner sig særlig til administration af medicinske eller kosmetiske aktivstoffer til huden, hvilke aktivstoffer slet ikke eller kun med store vanskeligheder kan påføres fra de kendte klæbemiddelholdige systemer. Imidlertid kan der også inkorporeres alle aktivstoffer, som er enkle at 30 påføre, og som er i stand til alene eller sammen med hjælpestoffer at diffundere ind i huden.

Det har allerede vist sig, at systemet er særlig velegnet til administration af aktivstoffer som fx ketotifen eller bopin-dolol.

12 DK 170434 B1

Aktivstofreservoirlaget kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fx ved opløsning af aktivstoffet i en matrix, dispersion af aktivstoffet i en matrix eller fordeling af aktivstoffet i en matrix i mikroindkapslet form eller fordeling af 5 et aktivstof, som er adsorberet til en inert bærer, i en matrix. Aktivstofreservoiret kan naturligvis også bestå af rent aktivstof eller i det væsentlige rent aktivstof. Selve matrixen kan bestå af lav- eller højmolekylære, naturlige eller syntetiske stoffer, og valget af disse afhænger af 10 egenskaberne hos det aktivstof, som skal administreres, og de terapeutiske behov, hvilket er bekendt for fagmanden. I forbindelse med ketotifen og bopindolol har fx en matrix på grundlag af i vand kvældende polyacrylater vist sig at være særlig velegnet.

15 Aktivstofreservoirlaget kan ud over matrixbestanddelene og aktivstofferne endvidere indeholde egnede tilsætningsstoffer, r som er kendte eller nærliggende for fagfolk, fx opløsnings-fremmende stoffer, blødgørere, stabilisatorer, fyldstoffer og enhancere. Tykkelsen af reservoirlaget, dvs. afstanden mellem 20 støttelaget og den eventuelt med klæbemiddel forsynede bagklædning afhænger hovedsageligt af de terapeutiske krav til systemet; det foretrækkes, at den samlede tykkelse af systemet er mellem 40 /an og 5 mm, fortrinsvis mellem 80 μπα. og 1,2 mm. I særlige tilfælde består reservoiret kun af en hel 25 eller delvis opfyldning af poreåbningerne i det laminat, som udgør støtte- og hudadhæsionslaget, således at den med klæbemiddel forsynede bagklædning er direkte forbundet med støtte-laget. Også i disse varianter ligger aktivstofafgivelses-fladerne i samme niveau som hudadhæsionsfladerne, således som 30 det kræves ifølge opfindelsen.

Den bagklædning, som dækker reservoiret på den fra huden vendende side, kan være gennemtrængelig eller uigennemtrængelig. Den skal være bøjelig og tjener først og fremmest til yderligere at stabilisere systemet mekanisk. Hvis dele af 35 reservoiret eller de inkorporerede aktivstoffer er flygtige, skal bagklædningen for disse stoffer være uigennemtrængelig.

DK 170434 Bl 13

Den kan bestå af eet eller flere lag. Stoffer, som kan anvendes til fremstilling deraf, er polymere stoffer som fx polyethylen, polypropylen, polyethylenterephthalat og polyamider. Som yderligere materialer kan der også anvendes 5 metalfolier, fx aluminiumfolie, enten alene eller dækket med et polymert substrat. Gennemtrængelige bagklædninger er fx tekstilark såsom vævede og uvævede tekstiler eller også porøse polymermaterialer. Den fornødne tykkelse af bagklædningen er afhængig af det udvalgte materiale, men bør være i 10 området 5-150 μπι, fortrinsvis mellem 10 og 60 μπι. Hvis reservoirlagets egen klæbrighed ikke er tilstrækkelig til en varig forening med bagklædningen, tilvejebringes foreningen ved hjælp af et klæbende mellemlag, idet klæbekræfterne mellem· bagklædning og mellemlag skal være større end klæbekræfterne 15 mellem hudkontaktfladen og huden. Til dette formål egner sig alle fysiologisk acceptable, over for aktivstofferne og de øvrige bestanddele i reservoiret inerte klæbemidler, fx på grundlag af gummi, gummilignende syntetiske homo-, co- eller blokpolymerer, polyacrylsyre, estere og copolymerisater 20 deraf, polyurethan og silicone. Tykkelsen af det klæbende mellemlag 10 ligger fortrinsvis mellem 10 og 100 μπι, især mellem 20 og 40 μπι.

Ved udførelsesformer ifølge opfindelsen ifølge princip A, med hvilke aktivstofafgivelsesflader er anbragt i et hudadhæ-25 sionslag, har det vist sig at være fordelagtigt, hvis adhæsionslaget er anbragt på et støttelag, som er i kontakt med aktivstofreservoiret. Indretninger uden dette støttelag er naturligvis mulige og kan være fordelagtige, når det drejer sig om særlig holdbare aktivstofreservoirlag. Støttelaget har 30 åbninger, især gennemgangsporer, som er helt eller delvis fyldt med en aktivstofafgivelsesmasse helt ud til hudkontaktfladen. Som materialer til dette bøjelige støttelag kan der fx anvendes papir, plast og metalfolier eller tekstilark. Lagtykkelsen bør være mellem 5 μπι og 2 mm, fortrinsvis mellem 35 10 μπι og 500 μπι. Når der ikke kan tilvejebringes en sikker forening mellem aktivstofreservoir- og støttelaget ved hjælp af reservoirets egen klæbrighed, kan foreningen tilvejebring- 14 DK 170434 B1 es ved anbringelse af et yderligere klæbelag mellem støttematerialet og aktivstofreservoirlaget, hvorhos klæbekræfterne i hele systemet skal være større end klæbekræfterne mellem hudkontaktflade og hud. Klæbelaget kan dække hele kontakt-5 fladen mellem aktivstofreservoir- og støttelaget eller være begrænset til de flader på støttelaget, som er parallelle med huden. Det klæbemiddel, som skal anvendes til dette formål, skal bevirke en større adhæsion i systemet end mellem hud og hudkontaktflade, hvilket også er tilfældet med mellemlaget 10 mellem reservoir og bagklædning. Tykkelsen af dette klæbelag er fortrinsvis mellem 10 og 100 μια, især mellem 20 og 40 /xm.

Til beskyttelse af hudkontaktfladen og eventuelt også for at undgå, at bestanddele i aktivstofreservoiret slipper ud fra de åbentliggende flader af aktivstofafgivelsesfladen, dækkes 15 systemet ifølge opfindelsen på hudkontaktsiden med et lag, som kan fjernes før brug. Det kan fremstilles af de samme materialer, som dem, der anvendes til fremstilling af bagklædningen, forudsat at det gøres aftageligt, fx ved påføring af et siliconelag. Andre aftagelige beskyttelseslag, som er 20 velkendte for fagfolk, er fx polytetrafluorethylen, behandlet papir, cellofan, polyvinylchlorid m.fl. For at lette aftageligheden kan beskyttelseslaget være forsynet på i og for sig kendt måde med slipmidler. Tykkelsen af beskyttelseslaget er ikke afgørende, da det ikke øver indflydelse på brugs ven -25 ligheden, fordi det bliver fjernet før påføring. Beskyttelseslaget kan hensigtsmæssigt være mellem 10 og 500 /xm, fortrinsvis mellem 20 og 150 μιη; det kan imidlertid også være meget stift for at undgå folder i systemet før påføring.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af det 30 hidtil ukendte terapeutiske system er en kombination af i og for sig kendte fremgangsmådetrin. Til fremstilling af et terapeutisk system ifølge opfindelsen ifølge princip A -adskilte aktivstofafgivelseflader i en adhæsionsflade -belægges et afvisende underlag med hudadhæsionsmateriale og i 35 et næste trin fastgjort til et støttelag. Det derved vundne laminat perforeres derefter ved kendte metoder, fx ved stans- 15 DK 170434 B1 ning eller ved hjælp af en pig- eller netvalse, idet de geometrisk tilstræbte åbninger kan fastsættes ved valg af værktøj. Ved denne perforeringsmetode, der eventuelt også kan udføres ved forhøjet temperatur, perforeres under alle om-5 stændigheder støtte- og klæbelaget, og det afvisende underlag bliver præget eller endog også perforeret. I en yderligere arbejdsgang bliver underlaget trukket af og erstattet med det aftagelige beskyttelseslag. Endelig anbringes aktivstofreservoirlaget på den perforerede hudadhæsionslagside af laminatet 10 på i og for sig kendt måde.

Dersom reservoirlaget anbringes som en opløsning, skal opløsningsmidlet afdampes inden de næste fremgangsmådetrin. Konsistensen af den masse, som anbringes som aktivstofreser-voir, indstilles først således, at den fuldstændigt kan 15 trænge ind i åbningerne i laminatet. Ved fastgøring af en eventuelt med et klæbelag forsynet (svarende til mellemlaget) bagklædning færdigfremstilles systemet. Det herved fremstillede banemateriale kan derefter som ovenfor beskrevet opdeles og pakkes under hensyntagen til terapeutiske krav.

20 En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden er, at aktivstofreservoirlaget dannes på en eventuelt med et klæbe-lag forsynet bagklædning og ved fastgøring under tryk eller under tryk og varme anbringes på et laminat bestående af støttelag og hudadhæsionslag, hvilket laminat er forsynet med 25 åbninger.

Hvis et yderligere klæbelag er nødvendigt til samling mellem reservoir- og støttelag, anbringes dette før perforering af laminatet af støtte- og hudadhæsionslag på støttelaget. Det derved vundne laminat kan direkte eller efter afdækning med 30 et aftageligt hjælpelag (fx siliconepapir) perforeres.

Før anbringelse eller fastgøring af reservoirlaget fjernes hjælpelaget på ny.

16 DK 170434 B1

Ved anvendelse af støttematerialer, som allerede ved fremstillingen er forsynet med egnede åbninger såsom tekstilark (fx vævede eller uvævede tekstiler), modificeres fremstillingsmetoden ved, at man i første skridt forsyner støttema-5 terialet med et klæbelag på den ene side (fx ved sprøjtning) eller på begge sider (fx ved neddypning), hvorefter det anbringes på det aftagelige beskyttelseslag. De yderligere fremgangsmådetrin er som beskrevet ovenfor efter perforering, idet udskiftningen af det afvisende underlag kan udelades.

10 Fremstillingen af plane terapeutiske systemer ifølge princip A uden et støttematerialelag kan foregå ved, at aktivstofafgivelsesfladerne dannes på et beskyttelseslag i det ønskede arrangement, fx ved hjælp af en nettrykningsfremgangsmåde, belægges med klæbemiddel og tildækkes med bagklædningen.

15 Plane systemer ifølge opfindelsen i henhold til princip B -• en aktivstofafgivelsesflade afbrudt af hudadhæsionsfladeafsnit - kan fremstilles ifølge opfindelsen ved kombination af følgende trin:

Fremstilling af hudadhæsionsflader i den ønskede anordning fx 20 ved hjælp af en nettrykningsfremgangsmåde på et afvisende underlag, der fortrinsvis tjener som beskyttelseslag; belægning med en aktivstofholdig reservoirmasse; fastgøring af en eventuelt med et klæbelag forsynet bagklædning og opdeling. Også i dette tilfælde kan den ovennævnte variant med 25 fremstilling af reservoirlaget på en eventuelt med et klæbe-lag forsynet bagklædning vælges.

De i fig. 5 og 6 viste foretrukne udførelsesformer for systemet ifølge opfindelsen kan ligeledes fremstilles ved de beskrevne fremgangsmåder, idet den indretning (fx nettryk-30 ningsskabelon), der påføres hudadhæsionsmaterialet, blot skal være udformet tilsvarende for de i fig. 5 viste plastre, medens perforeringsværktøjet skal være tilsvarende struktureret for plastre ifølge fig. 6. I begge tilfælde skal de ovennævnte forhold tages i betragtning ved opdeling.

17 DK 170434 B1

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler. EKSEMPEL 1

Terapeutisk system ifølge princip A

Til fremstilling anbringes ved hjælp af en valse et lag af en S acrylatcopolymeropløsning (DUROTAK 280 - 2415, National Starch & Chemical B.V., Holland) (faststofindhold 44%, 93,3 dele acrylatcopolymer og 6,7 dele kolophoniummethylester i ethylacetat) på et papir (vægt pr. enhedsareal 95 på g/m2), der er gjort afvisende ved siliconisering, i en tykkelse, som 10 efter efterfølgende tørring ved 65°C resulterer i et klæbelag med en vægt pr. enhedsareal på 44 g/m2. På klæbesiden anbringes derefter et uvævet spundet polyamid tekstil med en vægt pr. enhedsareal på 33 g/m2, og laminatet føres til en opvarmet rastervalse på en prægekalander. Rastervalsen er 15 udformet på følgende måde. Forskudte rækker af pyramidestubbe i en indbyrdes afstand af 2 mm; indbyrdes afstand mellem stubbene inden for en række 2,5 mm; rhombeformede grundflader af stubbene 2,7 mm2, rhombeformet topareal af stubbene 0,45 mm2; stubbenes højde 0,85 mm. Perforeringen udføres ved 280°C 20 og giver et laminat, i hvilket vliess-stoffet og klæbelaget udviser regelmæssigt arrangerede perforationer med en samlet andel af 9% af det totale areal. Siliconepapiret trækkes af, og der tilføres en siliconiseret polyesterfilm (vægt pr. enhedsareal 145 g/m2).

25 Til fremstilling af reservoirmassen opløses 32,5 dele af et copolymerisat på grundlag af methacrylsyreestere og dimethyl-aminoethylmethacrylat (EUDRAGIT E, Råhm Pharma, DE) i 32,5 dele methanol, og der tilsættes 30 dele af en blanding af toluen og 2-octyldodecanol (1:1). Derefter tilsættes 20 dele 30 af aktivstoffet 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-4,5-cyclohepta-l,2-b-thiophen-10-(9H)-on-hydrogenfumarat (ketoti-fen-HFU) og opløses. Massens viskositet indstilles til 0,55 dPa med methylethylketon. Anbringelse af massen på den ikke-klæbende side af det ovenfor fremstillede perforerede vliess- 18 DK 170434 B1 stoflaminat foretages ved hjælp af en valse i en sådan lagtykkelse, at der efter tørring ved 65°C fås et reservoirlag på 44 g/m2.

Den med klæbemiddel forsynede bagklædning fremstilles ved 5 belægning af et siliconiseret papir med en acrylatcopoly-meropløsning (DUROTAK 280 - 2416, National Starch & Chemical B.V., Holland) i ethylacetat (faststofindhold 41%) og fast-gøring af det efter tørring ved 65°C vundne, 30 g/m2 tunge klæbemiddellag på en aluminiseret polyesterfilm (vægt pr.

10 enhedsareal 20 g/m2) . Sluttelig tildækkes bagklædningen med laminatet bestående af reservoirlag, uvævet tekstil og klæbe-middellag på den åbne side.

I den efterfølgende opdeling udstanses plasterafsnittene fra den vundne længde på en sådan måde, at de i størrelsen svarer 15 til terapeutiske krav. Ved stansning af beskyttelseslaget diagonalt kan der tilvejebringes en hjælp til at trække beskyttelseslaget af.

Pakningen kan fx foretages i egnede forseglede poser.

EKSEMPEL 2 20 Fremstilling af et bopindolol-HMO-plaster

Fremstillingen af det terapeutiske system udføres analogt med eksempel 1 med undtagelse af fremstillingen og sammensætningen af aktivstofreservoirmassen. Denne fremstilles i dette tilfælde ved opløsning af 30,6 vægtdele af et methacrylsyre-25 ester/dimethylaminoethylmethacrylat-copolymerisat (EUDRAGIT

E., R6hm Pharma, DE) opløst i 30,6 vægtdele tetrahydrofuran, tilsætning af 25 vægtdele (±)-1-(tert.-butylamino)-3-(2-methyl-1-H-indol-4-yl)oxy-2-propanol-benzoat-hydrogenmalonat (Bopindolol-HMO), 3,75 vægtdele malonsyre samt 10 vægtdele 2-30 octyldodecanol og indstilling af viskositeten til 0,55 dPa ved hjælp af methylethylketon.

19 DK 170434 B1 EKSEMPEL 3

In vitro-frigivelse af aktivstoffer fra det terapeutiske system

Udstansede forme på hver 16 m2 af den ifølge eksempel 1 og 2 5 fremstillede længde anvendes som terapeutisk system og forstærkes på bagklædningen med en på den ene side klæbende plastfilm og udsættes hver især i en beholder ved 37°C for et acceptormedium (80 ml af en fysiologisk kogsaltopløsning), således at der derved undgås en nær kontakt med beholderens 10 vægge, og således at afgivelsessiden til hver en tid er fuldstændig neddyppet. Efter 2, 4, 8 og 24 timer efter at de udstansede stykker er anbragt i den fysiologiske kogsaltopløsning udskiftes acceptormediet. Den kvantitative bestemmelse af de afgivne aktivstoffer foretages fotometrisk. Ketoti-15 fen-HFU-koncentrationen bestemmes ved måling af UV-absorp-tionen ved 265 nm og koncentrationen af bopindolol-HMU bestemmes ved måling af UV-absorptionen ved 265 nm.

Resultaterne af denne fotometriske undersøgelse er vist i fig. 7, hvor den afgivne aktivstofmængde er vist i procent i 20 løbet af et tidsrum. Det viser sig, at afgivelseskinetikken er ens for begge aktivstoffer, men som følge af de forskellige fysisk/kemiske egenskaber hos ketotifen-HFU og bopindolol-HMO afgives kvantitativt forskellige aktivstofmængder afhængig af tiden. Begge kurver viser imidlertid entydigt, at 25 der i løbet af 24 timer foregår en kontrolleret afgivelse af aktivstof.

EKSEMPEL 4

Ketotifen-holdigt system ifølge princip B ifølge opfindelsen

En på begge sider forskellig siliconiseret polyesterfilm med 30 en vægt pr. enhedsareal på 145 g/m2 belægges ved en nettrykningsfremgangsmåde med en vandig dispersion af en carboxy-gruppeholdig acrylat- copolymer (ACRONAL 8OD, BASF, Ludwigs-

Claims (25)

1. Fladeformigt terapeutisk system til administration af aktivstoffer til huden, hvilket system omfatter éet eller flere aktivstofreservoirer (5) med aktivstofafgivelsesflade-30 afsnit (2, 8, 13) og mod huden vendende hudadhæsionsfladeaf- DK 170434 B1 snit (1, 7, 12), der ligger i samme niveau som aktivstofaf-givelsesfladeafsnittene (2, 8, 13), kendetegnet ved, enten at huadhæsionsfladeafsnittene (1, 7, 12) er fordelt på afbrudt måde over hele hud-5 kontaktfladen, og at afbrydelserne dannes af aktivstofaf-givelsesfladeafsnit, eller at aktivstofafgivelsesfladeafsnittene (2, 8, 13) er fordelt på afbrudt måde over hele hudkontaktfladen, og at afbrydelserne dannes af hudadhæsions-fladeafsnit.

2. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 1, kendetegnet ved, at aktivstofafgivelsesfladeaf snittene (2, 8, 13) er regelmæssigt eller uregelmæssigt fordelt i hudkontaktfladen.

3. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav l eller 2, 15 kendetegnet ved, at aktivstofafgivelsesfladeaf snittene (2, 13) er runde eller kantede.

4. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hudadhæsionsfladeafsnittene (7, 12) er regelmæssigt eller uregelmæssigt fordelt i hud- 20 kontaktfladen.

5. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hudadhæsionsfladeafsnittene (7, 12) er runde eller kantede.

6. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at hudadhæsions- og aktivstofafgivelsesfladeaf snittene er arrangeret i alternerende striber.

7. Fladeformigt terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet· ved, at hudkontaktfladen omfatter en 30 hudadhæsionsrand hele vejen rundt. DK 170434 B1

8. Fladeformigt terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det endvidere omfatter en fra huden vendende bøjelig bagklædning (9) og eventuelt et af-5 tageligt beskyttelseslag.

9. Fladeformigt terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det omfatter et klæbende mellemlag (4, 10) mellem bagklædningen (9) og aktivstofreser-10 voiret (11, 5) .

10. Fladeformigt terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det omfatter et støttelag (6), som indeholder åbninger, i kontakt med aktivstofreservoiret 15 (5).

11. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 10, kendetegnet ved, at støttelaget (6) i det væsentlige består af papir, et tekstilark, en metalfolie eller plastfilm eller laminater deraf.

12. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 10 eller 11, kendetegnet ved, at der mellem støttelaget (6) og aktivstofreservoiret helt eller delvis befinder sig et klæbelag.

13. Fladeformigt terapeutisk system ifølgeet hvilket som 25 helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at aktivstofreservoiret omfatter éet eller flere aktivstoffer med topisk eller systemisk virkning.

14. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 12, 30 kendetegnet ved, at mindst éet aktivstof er valgt blandt hjerteglycosider, vasodilaterende midler, muskulotrope spasmolytika, coronarterapeutika, coronardilatatorer, anti- DK 170434 B1 histaminer, analeptika, analgetika, antipyretika, et hyp-notikum, anæstetika, antiseptika, et muskulotropt vasodila-terende middel, et lipidsænkende middel eller et B6-vitamin, broncholytika, cardiaka, diuretika, en phosphordiesterasehæm-5 mer, theophyllin, forbindelser og derivater deraf og rubefa-cienter, hvilket også kan være i form af frie baser, salte eller derivater deraf.

15. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 14, kendetegnet ved, at aktivstoffet eller aktivstof- 10 ferne er valgt blandt amphetaminil, betahistin, beta-acetyl-digoxin, bopindolol, buprenorphin, clemastin, diclofenac, diltiazen, dimenhydrinat, diethylaminsalicylat, ethylengly-col-monosalicylat, 5-fluoruracil, glibenclamid, hydromorphon, ibuprofen, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxydiazol-4- yl)-1,4-dihy-15 dro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridin-carboxylat, ketotifen, L-thyroxin, nicotiii, ni co tinsyre - /3-but oxy et hyl -ester, nonylsyrevanillylamid, pindolol, salbutamol, tamoxifen, tizanidin og theophyllin.

15 Som beskrevet i eksempel 3 fremstilles der et terapeutisk system ifølge opfindelsen, idet den i eksempel 2 beskrevne aktivstofreservoirmasse bliver påført. EKSEMPEL 6 Fremstilling af et terapeutisk system med forskellige aktiv-20 stoffer i hudadhæsionsafsnittene og aktivstofafgivelsesafsnittene . Der fremstilles et aktivstofholdigt system som beskrevet i eksempel 4, idet lanata-/3-acetyldigoxin anvendes i acrylat-systemet som reservoirmasse og nitroglycerin i hudadhæsions-25 afsnittet.

16. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 14 eller 15, 20 kendetegnet ved, at det omfatter en kombination af et hjerteglycosid bestående af Digitalis lanata-jS-acetyldi-goxin sammen med et vasodilaterende middel, et muskulotropt spasmolytikum, et coronarterapeutikum eller et coronardila-terende middel.

17. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 14 eller 15, kendetegnet ved, at det omfatter en kombination af et antihistamin sammen med et glucocorticoid, fortrinsvis clemastin sammen med dexamethason eller clocortolon-21-piva-lat eller et antihistamin, især antiemetikum-dimenhydrinat 30 sammen med et vasodilaterende middel, et analeptikum, et analgetikum, et hypnotikum, et muskulotropt vasodilaterende middel eller et B6-vitamin.

18. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 14 eller 15, DK 170434 B1 kendetegnet ved, at det omfatter en kombination af et broncholytikum, cardiakum, diuretikum, phosphordiesterase-haEmmer såsom theophyllin sammen med andre theophyllinforbindelser eller theophyllinderivater.

19. Fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 14 eller 15, kendetegnet ved, at det omfatter en rubefaciens såsom nicotinsyre-β-butoxyethylester og/eller nonylsyreva-nillylamid kombineret med et antiphlogistikum som fx ethylen-glycolmonosalicylat eller diethylaminsalicylat.

20. Fladeformigt terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det omfatter mindst éet aktivstof i aktivstofreservoiret og éet eller flere yderligere aktivstoffer i hudadhæsionsfladeafsnittet eller -afsnittene. i

21. Fladeformigt terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13, kendetegnet ved, at hudadhæsionsafsnittene (1, 7, 12. omfatter nitroglycerin som aktivstof.

22. Fremgangsmåde til fremstilling af et fladeformigt tera-20 peutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at der tilvejebringes et afvisende underlag, der frembringes et hudadhæsionslag på underlaget, 25 der fastgøres med et støttemateriale, det derved dannede laminat perforeres, det afvisende underlag udskiftes med et aftageligt beskyttelseslag, den beskyttelseslagfrie overflade belægges med en aktivstof- * 30 holdig reservoirmasse, den eventuelt med klæbestof forsynede bagklædning fastgøres, og produktet opdeles. DK 170434 B1

23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, kendetegnet ved, at der efter perforering af laminatet foretages en belægning med den aktivstofholdige reservoirmasse ved fastgøring af et på bagklædningen dannet 5 aktivstofholdigt reservoirlag under tryk eller tryk/varme.

24. Fremgangsmåde til fremstilling af et fladeformigt terapeutisk system ifølge krav 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 og 11-16, kendetegnet ved, at hudadhæsionslagsafsnit anbringes på et beskyttelsesunderlag, 10 hudadhæsionslagsafsnittene og beskyttelsesunderlaget belægges med aktivstofholdig reservoirmasse, den eventuelt med klæbemiddel forsynede bagklædning fastgøres, og produktet opdeles.

25. Anvendelse af et fladeformigt terapeutisk system ifølge 15 et hvilket som helst af kravene 1-21 til lokal eller systemisk transdermal aktivstofadministration inden for kosmetikken.