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DE3823070A1 - Selbstklebendes heftpflaster - Google Patents

Selbstklebendes heftpflaster

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Publication number
DE3823070A1
DE3823070A1 DE3823070A DE3823070A DE3823070A1 DE 3823070 A1 DE3823070 A1 DE 3823070A1 DE 3823070 A DE3823070 A DE 3823070A DE 3823070 A DE3823070 A DE 3823070A DE 3823070 A1 DE3823070 A1 DE 3823070A1
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DE
Germany
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adhesive plaster
adhesive
plaster according
self
layer
Prior art date
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Ceased
Application number
DE3823070A
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English (en)
Inventor
Horst-Georg Dr Zerbe
Christiane Dipl Ing Gruen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Deutschland GmbH
Original Assignee
Kettelhack Riker Pharma GmbH
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein selbstklebendes Heftpflaster zur Abgabe von Arzneistoffen an die Haut.
Die cutane Verabreichung von Arzneistoffen mittels pflasterförmi­ ger Produkte ist bekannt. Arzneiformen dieser Art bieten die Möglichkeit, den Arzneistoff über einen längeren Zeitraum gleich­ mäßig abzugeben und dadurch die von den Patienten häufig als lästig empfundene Einnahme oraler Arzneimittel einzuschränken. Außerdem bietet die transdermale Applikation von Arzneistoffen in vielen Fällen die Möglichkeit, die dem Organismus zuzuführende Arzneistoffmenge zu reduzieren. Dies trifft insbesondere für solche Arzneistoffe zu, die nach oraler Applikation während der ersten Leberpassage in pharmakologisch unwirksame Metabolite umgewandelt werden. Es ist bekannt, daß dieser auch als "first­ pass-Metabolismus" bezeichnete Effekt durch eine transdermale Verabreichung der Arzneistoffe umgangen werden kann.
In der Literatur ist eine Reihe von Ausführungsformen beschrie­ ben, mit deren Hilfe die transdermale Applikation von Arzneistof­ fen bewerkstelligt werden kann. So wird z.B. in der US 15 77 259 eine pflasterartige Zubereitung beschrieben, bestehend aus einer Deckschicht, einem arzneistoffhaltigen Reservoir und einer mikroporösen Membran, die zur Steuerung der Arzneistoffabgabe dient. Die Rolle der die Arzneistoffabgabe steuernden Membran kann auch durch eine Haftkleberschicht übernommen werden, wie sie in der EP-A1-00 33 615 beschrieben ist. Neben diesen in einer Reihe weiterer Patentmeldungen beschriebenen sog. membran- kontrollierten Systemen haben die sog. Matrixsysteme, bei denen der Arzneistoff in eine selbstklebende Matrix eingearbeitet ist, eine besondere Bedeutung erlangt. Dabei übernimmt die Matrix gleichzeitig die Funktion eines Arzneistoffreservoirs, eines die Freigabegeschwindigkeit kontrollierenden Elementes und einer Haftkleberschicht. Ein derartiges System kann eine mehrschichtige Matrix aufweisen, wie sie in der DE-OS 33 15 245 beschrieben ist. In einer speziellen Ausführungsform soll durch eine abgestufte Arzneistoffkonzentration in den einzelnen Schichten eine mehr oder minder gleichmäßige Abgabe des Arzneistoffes erzielt werden. Weiterhin werden in der Literatur eine Reihe von einschichtigen Matrixsystemen unterschiedlicher Zusammensetzung beschrieben.
Die zur Herstellung solcher selbstklebender Matrices verwendeten Haftkleber sind dadurch charakterisiert, daß sie in Wasser praktisch nicht quellbar sind. Häufig führt der Kontakt mit Wasser, z.B. Hautschweiß, sogar dazu, daß die Haftung auf der Haut entscheidend herabgesetzt wird, bzw. daß das Pflaster nicht mehr klebt. Gleichzeitig ist die Auswahl an Arzneistoffen, die mit Hilfe derartiger Systeme verabreicht werden können, begrenzt. Wie in B. C. Lippold: Biopharmazie, 2. Aufl., Wiss. Verlagsgesell­ schaft Stuttgart, 1984, Seite 116, ausgeführt wird, ist gemäß der Higuchi-Gleichung die freigegebene Menge eines Arzneistoffes aus einer topischen Zubereitung proportional zu seiner Sättigungslös­ lichkeit in diesem System. Wegen der mehr oder weniger ausgepräg­ ten Lipophilie der in konventionellen arzneistoffhaltigen Pflastern verwendeten Haftkleber ist die Auswahl an Arzneistoffen, die sich zur Verabreichung mittels derartiger Systeme eignen, auf unpolare Substanzen beschränkt, da nur diese eine hinreichende Löslichkeit in lipophilen Systemen aufweisen.
Ein weiterer erheblicher Nachteil konventioneller einschichtiger selbstklebender Pflaster besteht darin, daß sie okkludierend wirken. Das hat zur Folge, daß der Hautschweiß, der an der Applikationsstelle sezerniert wird, nicht ungehindert an die Umgebung abgegeben werden kann. Dies bewirkt eine Quellung dieser Hautbereiche, die zu einer Veränderung der Hautpermeabilität sowie zu Hautirritationen führen kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein selbstklebendes Heftpflaster zur Abgabe von Arzneistoffen an die Haut zur Verfü­ gung zu stellen, welches okkludierende Bedingungen vermeidet, eine hinreichende Freisetzungsgeschwindigkeit insbesondere für polare Arzneistoffe gewährleistet und dessen Haftung auf der Haut auch unter Feuchtigkeitseinfluß erhalten bleibt.
Diese Aufgabe wird durch ein selbstklebendes Heftpflaster gelöst, das durch folgende Merkmale gekennzeichnet ist:
  • a) eine Deckschicht (1) mit
  • b) einer darauf einseitig aufgebrachten selbstklebenden Schicht einer Polymermatrix (2), wobei die Polymermatrix
    • b₁) mindestens einen in Wasser quellbaren polymeren Matrixbildner,
    • b₂) mindestens eine wasserunlösliche, klebrigmachende Substanz in einem Gewichtsverhältnis von b₁) zu b₂) von 1 : 10 bis 10 : 1 sowie
    • b₃) einen oder mehrere Resorptionsvermittler umfaßt.
Die Polymermatrix (2) enthält in Wasser quellbare polymere Substanzen, welche den sich bildenden Hautschweiß aufnehmen und dadurch okkludierende Bedingungen verhindern oder stark beschränken.
Die Verwendung derartiger in Wasser quellbarer polymerer Substanzen in Arzneipflastern ist bekannt. So ist z. B. in der DE-OS 29 20 500 eine pharmazeutische Zubereitung in Form eines Films beschrieben, die für die transdermale Anwendung geeignet ist. Der Film besteht aus einem in Wasser quellbaren Copolymeri­ sat aus Alkylestern der Acryl- und Metharcrylsäure. Der Arznei­ stoff ist in amorpher Form in den Film eingebettet. Die Herstel­ lung erfolgt in der Weise, daß man in einer wäßrigen Polyacry­ latdispersion zunächst ggf. die Hilfsstoffe und - sofern es sich um sehr gut wasserlösliche Arzneistoffe handelt - diese in der gewünschten Menge löst. Die Dispersion wird dann auf eine plane begrenzte Fläche ausgegossen und eventuell bei erhöhter Temperatur trocknen gelassen. Nach dem Ausgießen und Trocknen wird eine Lösung des Arzneistoffes in einem organischen Lösungs­ mittel auf den Film aufgetragen und anschließend verdampft, wobei der Arzneistoff in den Film diffundieren soll.
Die EP-A2-0 86 997 beschreibt ein von der Zusammensetzung her ähnliches, bezüglich des Herstellungsverfahrens modifiziertes System, bei dem zunächst die wäßrige Polyacrylatdispersion gefriergetrocknet, anschließend mit dem Arzneistoff in einem organischen Lösungsmittel gelöst und schließlich zu einem Film ausgegossen und getrocknet wird.
Beide Systeme sind in ihrer Herstellung sehr aufwendig. Sie haben jedoch vor allem den Nachteil, daß der arzneistoffhaltige Film keine hinreichende Haftung auf der Haut besitzt. Aus diesem Grunde soll gemäß der EP-A2-00 86 997 auf den Film zusätzlich eine Klebstoffschicht aufgebracht werden.
Das selbstklebende Heftpflaster gemäß der Erfindung besteht im wesentlichen aus einer Deckschicht und einer darauf einseitig aufgebrachten selbstklebenden Schicht einer Polymermatrix. Die Polymermatrix dient sowohl als Träger für den darin gelösten Arzneistoff als auch als Kleberschicht, die für eine ausreichende Haftung auf der Haut sorgt. Die Schicht der Polymermatrix kann mit einer wieder ablösbaren Schutzschicht versehen sein, die vor der Applikation des Heftpflasters entfernt wird. Die Polymermatrix umfaßt mindestens einen in Wasser quellbaren polymeren Matrixbild­ ner und mindestens eine wasserlösliche klebrigmachende Substanz. Das Gewichtsverhältnis Matrixbildner zu klebrigmachender Substanz beträgt 1:10 bis 10:1, vorzugsweise 1:1. Ferner enthält die Polymermatrix einen oder mehrere Resorptionsvermittler. Der Arzneistoff ist in der Polymermatrixschicht gleichmäßig verteilt.
Die Erfindung wird durch die Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist
Fig. 1 ein Querschnitt durch das erfindungsgemäße Heftpflaster;
Fig. 2 eine Aufsicht auf das erfindungsgemäße Heftpflaster;
Fig. 3 eine Kurve, die die Freisetzung von Dihydroergotoxin aus einem erfindungsgemäßen Heftpflaster darstellt;
Fig. 4 eine weitere Kurve, welche die Freisetzung von Diltiazem aus einem erfindungsgemäßen Heftpflaster darstellt.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch ein erfindungsgemäßes Heftpflaster. Die Deckschicht 1 befindet sich nach der Applikation auf der von der Haut abgewandten Seite. Sie dient im wesentlichen als Schutz für die Kleberschicht. Unter der Deckschicht 1 befindet sich die selbstklebende Schicht der Polymermatrix 2, welche den bzw. die zu verabreichenden Arzneistoffe in gelöster bzw. dispergierter Form enthält.
Die selbstklebende Polymermatrix wird begrenzt durch eine einsei­ tig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht 3, die unmittelbar vor der Anwendung abgezogen wird.
Fig. 2 zeigt eine Aufsicht auf die Schutzschicht 3 des erfin­ dungsgemäßen Heftpflasters. Die durchbrochen gezeichnete Linie 4 stellt die äußere Begrenzung der selbstklebenden Polymermatrix­ schicht 2 sowie der damit fest verbundenen Deckschicht 1 dar. Durch die Darstellungsweise soll verdeutlicht werden, daß sich die selbstklebende Polymermatrixschicht 2 und die Deckschicht 1 auf der vom Betrachter abgewandten Seite der Schutzschicht 3 befinden. Die Schutzschicht 3 ist durch die Stanzlinie 5 in zwei Teile zerteilt. Dadurch ist sichergestellt, daß die Schutzschicht 3 vor der Anwendung des Heftpflasters problemlos abgezogen werden kann.
Die Fig. 3 und 4 werden im Zusammenhang mit den Beispielen 1 und 2 näher erläutert.
Für die Deckschicht 1 können alle Materialien verwendet werden, die üblicherweise als Trägermaterialien für Pflasterzubereitungen bekannt sind. Die Materialien sollen physiologisch unbedenklich sein. Dies können beispielsweise Folien aus Polyäthylen, Polypropy­ len, Polyäthylenterephthalat, Polyamiden oder textile Materialien sein. Weiterhin können auch mehrschichtige Laminate wie alumini­ umbedampfte Kunststoffolien verwendet werden.
Die selbstklebende Schicht der Polymermatrix 2 umfaßt einen oder mehrere in Wasser quellbare polymere Matrixbildner, eine oder mehrere klebrigmachende Substanzen sowie einen Resorptionsvermittler und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch-technologische Zusatzstoffe. Als Matrixbildner finden in Wasser quellbare, praktisch wasserunlösliche Polymere wie Polyisobutylmethacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Polyhydroxyethylmethacrylat, Alginate, Cellulosederivate oder andere, in Wasser quellbare Polymere Verwendung. Das bevorzugte Cellulosederivat ist Methylcellulose.
Als klebrigmachende Substanzen kommen beispielsweise Colophonium und dessen Derivate, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Dextrine, Polyisooctylacrylat, Hydroxypropylcellulose, Äthylcellu­ lose und synthetische bzw. halbsynthetische Kohlenwasserstoffharze in Frage.
Das Gewichtsverhältnis zwischen polymerem Matrixbildner und klebrigmachender Substanz kann zwischen 1:10 und 10:1 liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt es 1:1.
Als Resorptionsvermittler kommen z.B. Poloxamer, Glycerinmono­ laurat, Isopropylmyristat, Polyethylenglykole, Ethyloleat und Diethyltoluamid in Frage.
Als pharmazeutisch-technologische Zusatzstoffe können übliche Weichmacher, Stabilisatoren, Carrier und Füllstoffe verwendet werden. Art und Menge dieser Zusätze werden durch die angestreb­ ten pharmazeutischen Eigenschaften des Heftpflasters bestimmt.
Arzneistoffe, die sich mit Hilfe des erfindungsgemäßen Heftpflasters applizieren lassen, können eine lokale oder systemische Wirkung aufweisen. Ohne die Erfindung zu beschränken, sind dies z.B. Analgetika, Koronardilatatoren, Corticoide, Psychopharmaka, Antidiabetica, Antipyretica, Herzglycoside, Hormone, Spasmolytica, Migränemittel, Antirheumatica, Anticholinergica, Antikontrazeptiva, periphere und cerebrale Vasodilatatoren, Sympatomimetika, Sympatolytica, Antiarrhythmika, Antikoagulantien.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Heftpflasters erfolgt in der Weise, daß zunächst eine Lösung des bzw. der Matrixbildner hergestellt wird. Gleichzeitig wird eine Lösung bzw. Dispersion der klebrigmachenden Substanz und des oder der Resorptionsvermittler sowie des oder der Hilfsstoffe bereitet. Die beiden Teilansätze werden vereinigt und zu einer streichfähigen Masse homogenisiert.
Die streichfertige Masse wird in üblicher Weise auf die abhäsiv ausgerüstete Seite der Schutzschicht aufgebracht. Der Auftrag kann auch auf eine nachträglich zu entfernende Zwischenabdeckschicht erfolgen. Anschließend wird das Laminat getrocknet und die Deckschicht zukaschiert. Schließlich wird das Laminat in Einzelpflaster von geeigneter Größe zerteilt.
Beispiel 1
In einem Gefäß werden 6,0 g Isopropanol vorgelegt. Darin werden 4,0 g eines Copolymerisates aus Isobutylmethacrylat, (2-Dimethylamino-ethyl)methacrylat und Methylmethacrylat portionsweise gelöst.
In einem getrennten Gefäß werden 4,0 g hydrierter Colophoniummethyl­ ester, 0,5 g Poloxamer 124 und 0,2 g Dihydroergotoxin in 8,0 g Isopropanol gelöst.
Beide Lösungen werden vereinigt und z.B. unter Verwendung eines Flügelrührers homogenisiert.
Das Homogenisat wird mit Hilfe einer Beschichtungsapparatur auf eine silikonisierte Polyesterfolie ausgestrichen. Die erhaltene Beschichtung wird bei 60°C getrocknet. Das Auftragsgewicht soll 87 g/m2 betragen. Nach dem Abkühlen wird die Polymermatrix-Beschichtung mit einer Polyethylenfolie kaschiert. Das Laminat wird in Einzelpflaster von 10 cm2 zerteilt.
Arzneistofffreisetzung
Die Bestimmung der Arzneistofffreisetzung wurde mit Hilfe einer Freisetzungsapparatur in Wasser von 32°C als Akzeptormedium durchgeführt. Die zu den jeweiligen Meßzeitpunkten freigesetzte Menge Dihydroergotoxin wurde spektralphotometrisch bestimmt.
In Fig. 3 ist die freigesetzte Menge an Dihydroergotoxin in Abhängigkeit von der Zeit graphisch dargestellt.
Beispiel 2
In analoger Weise zu Beispiel 1 wurde ein Pflaster hergestellt, welches als Wirkstoff 20 mg Diltiazem pro Einzelpflaster von 10 cm2 enthält.
Arzneistofffreisetzung:
Die Bestimmung der Arzneistofffreisetzung wurde wiederum wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt und die zu den jeweiligen Meßzeitpunkten freigesetzten Arzneistoffmengen spektralphotome­ trisch bestimmt.
Fig. 4 zeigte die kumulativ freigesetzte Menge Diltiazem in Abhängigkeit von der Zeit.
Beispiel 3
Zur Herstellung der Polymerlösung werden 4 g Copolymerisat aus Isobutylmethacrylat, (2-Dimethylamino-ethyl)-methacrylat und Methylmethacrylat in 8,0 g Isopropanol gelöst.
Parallel werden 4 g eines hydrierten Colophoniummethylesters mit 1 g Myristinsäureisopropylesters und 0,5 g Oestradiol in 20 g Chloroform gelöst.
Die parallel hergestellten Lösungen werden vereinigt und gemäß Beispiel 1 homogenisiert.
Dann wird wie in Beispiel 1 weiterverfahren.
Beispiel 4
Aus 4 g Methylcellulose und 20 g Isopropanol wird eine Lösung hergestellt.
In einem weiteren Arbeitsgang werden 4 g eines hydrierten Colophoniummethylesters, 1 g Poloxamer 124 und 0,5 g Clonidin in 20 g Chloroform gelöst.
Aus den beiden Lösungen wird ein Homogenisat hergestellt. Anschließend wird wie im Beispiel 1 beschrieben weiterverfahren.
Es wird ein Heftpflaster erhalten.

Claims (8)

1. Selbstklebendes Heftpflaster zur Abgabe von Arzneistoffen an die Haut, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
  • a) eine Deckschicht (1) mit
  • b) einer darauf einseitig aufgebrachten selbstklebenden Schicht einer Polymermatrix (2), wobei die Polymermatrix
    • b₁) mindestens einen in Wasser quellbaren polymeren Matrixbildner,
    • b₂) mindestens eine wasserunlösliche, klebrigmachende Substanz in einem Gewichtsverhältnis von b₁) zu b₂) von 1 : 10 bis 10 : 1 sowie
    • b₃) einen oder mehrere Resorptionsvermittler umfaßt.
2. Heftpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrixbildner b1) ein praktisch wasserunlösliches Polymer ist.
3. Heftpflaster nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrixbildner b1) ein Polyisobutylmethacrylat, Polyvinylpyrro­ lidon, Polyhydroxyäthylmethacrylat, Alginat, Cellulosederivat oder Gelatine ist.
4. Heftpflaster nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrixbildner b1) Methylcellulose ist.
5. Heftpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die klebrigmachende Substanz b2) Colophonium oder dessen Derivate, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Athylcellulose, Hydroxypropylcellulose, ein Dextrin, ein Kohlenwasserstoffharz oder ein Copolymer aus Isooctylacrylat und Acrylamid ist.
6. Heftpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Resorptionsvermittler b3) Glycerinmonolaurat, Isopropylmyristat, Polyethylenglykol, Ethyloleat, Diethyltoluamid oder ein α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylen) -poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-Block-Copolymer ist.
7. Heftpflaster nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Resorptionsvermittler b3) ein α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylen)­ poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-Block-Copolymer mit einem mittleren Molekulargewicht von 2200 ist.
8. Heftpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht der Polymermatrix (2) mindestens einen Arzneistoff enthält.
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