DK170405B1 - Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse - Google Patents
Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK170405B1 DK170405B1 DK210688A DK210688A DK170405B1 DK 170405 B1 DK170405 B1 DK 170405B1 DK 210688 A DK210688 A DK 210688A DK 210688 A DK210688 A DK 210688A DK 170405 B1 DK170405 B1 DK 170405B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- demethoxy
- amino
- protected
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i DK 170405 B1
Den foreliggende opfindelse angår anthracyclinglycosider, en fremgangsmåde til fremstillingen deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af anthracyclinglyco-siderne.
5 Forbindelserne med formel (I) ifølge opfindelsen adskiller sig væsentligt fra den nærmest!iggende kendte teknik, da de har overlegen antitumor aktivitet i forhold til daunorubicin.
Opfindelsen tilvejebringer anthracyclinglycosider med den almene formel (I): 15
Rj - 20 hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, den ene af og Rg betegner et hydrogenatom, og den anden af R^ og R^ betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl gruppe og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Foretrukne salte er hydrochloridsaltene. Forbin-
25 delserne med formel (I) kan benævnes, som følger: la: Rj = R3 = H, R2 = OH
4-demethoxy-4-amino-daunorubicin Ib: Rj = R2 = OH, R3 = H
4-demethoxy-4-amino-doxorubicin
30 Ic: Rj = R2 = H, R3 = OH
4-demethoxy-4-amino-4'-epi-daunorubicin Id: Rj = R3 = OH, R2 = H
4-demethoxy-4-amino-4'-epi-doxorubicin le: Rj = R2 = R3 = H
35 4-demethoxy-4-amino-4,-deoxy-daunorubicin
If: Rj = OH, R2 = R3 = H
4-demethoxy-4-amino-4'-deoxy-doxorubicin DK 170405 B1 2
Opfindelsen tilvejebringer endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et anthracyclinglycosid med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 5 (i) omsætter et beskyttet derivat af et daunomycinonderivat med formel (II): 10 HH, ft 6H (Jh 21 15 hvori 4-aminogruppen er beskyttet, med et beskyttet halogensukkerderivat med formel (III)
Hat 20 k *
III
25 hvori den ene af R'2 og R'3 betegner et hydrogenatom, den anden af R'2 og R'3 betegner et hydrogenatom eller en beskyttet hydroxygruppe, 3-ami-nogruppen er beskyttet og Hal betegner et halogenatom, og fjerner de beskyttende grupper fra det således opnåede produkt til opnåelse af et 30 anthracyclinglycosid med formel (I), hvori Rj er hydrogen, (ii) om ønsket omdanner glycosidet med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, 1 (iii) om ønsket bromerer glycosidet med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og hydrolyserer det således opnåede 14-bromderivat til dannelse af det tilsvarende glycosid med DK 170405 B1 3 formel (I), hvori Rj er hydroxy, og (iv) om ønsket omdanner glycosidet med formel (I), hvori Rj er hydroxy, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 I trin (i) er det beskyttede derivat af daunomycinonderivatet med formel (II) fortrinsvis 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon.
Det beskyttede halogensukkerderivat er fortrinsvis et beskyttet halogensukkerderivat med formel (IV): 10 Ha* r/, s' 15
IV
hvori den ene af R"^ og R"3 betegner et hydrogenatom, den anden af R'^ og R"3 betegner et hydrogenatom eller en trifluoracetoxygruppe, og Hal har den ovenfor angivne betydning. Hal er fortrinsvis et chloratom.
20 Kondenseringen af 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon og det beskyttede halogensukkerderivat (IV) kan foretages i nærvær af sølv-triflat. Den i US-A-patentskrift nr. 4107423 beskrevne metode kan anvendes til dannelse af (7S,9S)-0-trifluoracetylbeskyttede derivater af aglycosiderne. 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinonen kan op-25 løses i vandfri methylenchlorid, idet omsætningen foregår ved 5 til 10eC. De N-beskyttende tri fluoracetyl grupper kan fjernes ved mild alkalisk behandling.
Et anthracyclinglycosid med formel (I), hvori Rj er hydrogen, isoleres fortrinsvis i trin (ii) som hydrochloridet deraf. Efterfølgende 30 behandling af de fremkomne 4-demethoxy-4-amino-daunorubicinderivater i overensstemmelse med den i US-A patentskrift nr. 4067969 beskrevne metode giver de tilsvarende 4-demethoxy-4-amino-doxorubiciner i trin (i i i). Hydrolyse kan udføres med natriumformiat. I trin (iv) isoleres et fremkommet anthracyclinglycosid med formel (I), hvori Rj er hydroxy, for-35 trinsvis som hydrochloridet deraf.
Daunomycinonderivatet med formel (II) og det 4-N-trifluoracetyl-beskyttede derivat deraf er ligeledes omfattet af opfindelsen.
DK 170405 B1 4
Mellemprodukterne med formel (II) og (IX) er også nyttige til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-dau-nomycinon. 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon-mellemproduktet med formel (IX) udgør et yderligere aspekt af opfindelsen. 4-demethoxy-7-5 deoxy-daunomycinon kan omdannes til 4-demethoxy-daunomycinon. Yderligere antitumor-anthracyclinglycosider kan fremstilles ud fra 4-demethoxy-daunomycinon.
Opfindelsen tilvejebringer også et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer 10 eller diluent og et anthra-cyclinglycosid med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Konventionelle formuleringer, bærere og diluenter kan anvendes. Præparaterne til administrering til patienten omfatter en terapeutisk effektiv mængde af et glycosid. Således kan en terapeutisk effektiv 15 mængde af et glycosid administreres ad konventionel vej til en human patient.
Glycosiderne er antitumormidler. Aktiviteten af en repræsentativ forbindelse med formel (I), 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin (la), er målt ved at sammenligne dens in vitro cytotoksicitet med daunorubicins 20 (DNR) i humane tyktarmsadecarcinomceller, der er følsomme (LoVo) eller resistente (LoVo/DX) over for doxorubicin.
Resultaterne vises i tabel 1.
TABEL 1: Koloni i nhiberingstest efter 4 timers behandling.
25__
Forbindelse LoVo LoVo/DX
ID50 (ug/ml) ID5q (ug/ml) 30 la 0,7 99 DNR 50,3 1805 1
In vivo-aktiviteterne af (la) og DNR over for dissemineret Gross leukæmi bestemtes ligeledes. Resultaterne vises i tabel 2.
DK 170405 B1 5 TABEL 2: Behandling i.v. + 1 h.
Forbindelse mg/kg T/C % TOX
5 _ DNR 10 133 0/10 15 167 0/10 22,5 200 1/10 10 la 1,6 183 0/10 1,9 192 0/10 2,29 200 1/10 15 T/C % betegner middelover!evelsestider af behandlede mus - x 100 middeloverlevelse af kontroller TOX betegner toksisk død.
20
De følgende eksempler 4, 7, 8 og 9 belyser opfindelsen.
Eksempel 1 25 4-demeth.yl-7-deox,y-daunorubicin (VI) 1,5 g 4-demethyl-daunomycinon (V) opløst i en blanding af 100 ml dioxan og 100 ml ethanol hydrogeneredes i nærvær af 0,3 g 5% Pd-BaS04 ved stuetemperatur i 3 timer. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet i vakuum, og 4-demethyl-7-deoxy-daunomycinon (VI) udvandtes i næsten 30 kvantitativt udbytte.
TLC på silicalgel F 254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9 : 1 efter volumen), Rf = 0,30.
Eksempel 2 35 4-demethyl-4-0-(4-fluor-benzensulfony1)-7-deoxy-daunomycinon (VII)
Til en omrørt opløsning af 1,0 g 4-demethyl-7-deoxy-daunomycinon DK 170405 B1 6 (VI) i 200 ml vandfri methylendichlorid indeholdende 0,52 ml N,N-diiso-propyl ethylamin og en katalytisk mængde 4-dimethylaminopyridin ved stuetemperatur sattes 0,52 g 4-fluor-benzensulfonylchlorid. Efter 30 minutter var omdannelsen fuldstændig, og reaktionsblandingen vaskedes med 5 0,IN vandig saltsyre, derefter vand.
Den organiske opløsning tørredes over vandfri natriumsulfat, opløsningsmidlet frafiltreredes og fjernedes i vakuum. Det rå produkt opsam-ledes med lidt toluen og krystalliseredes, hvilket gav 0,6 g rent 4-de-methyl-4-0-sulfonatderivat med formel (IV). Yderligere 0,3 g af produk-10 tet udvandtes ved rensning af væsken gennem en chromatografisk søjle under anvendelse af en blanding af toluen/acetone som elueringsmiddel. Udbytte 80%.
TLC på sil i cage! F254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9 : 1 efter volumen), Rf = 0,26.
15 FDMS [M+] 526 UV λ (MeOH): 524, 490 nm
1 fnaX
aHNMR (200 MHz), CDC13)5: 1343, 1336 (s, 2H, 11.OH, 6-OH) 8,38 (dd, J-1,3, 7,9 Hz, IH, 14Q.
8,02 (m, 2H, 0S02 0- F> 20 7,80 (dd, J=7,9, 8,1 Hz, IH 24ϋ 7,62 (dd, J=l,3, 8,1 Hz, IH, 3^1 7,23 (m, 2H, 0S02 0 -F) 3,77 (s, IH, 9-OH) 3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH2, 10-CH2) 25 2,38 (s, 3H, COCH3) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH2)
Eksempel 3 30 4-demethox,y-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinon (VIII) 0,8 g af forbindelse (VII) opløstes med 100 ml tetrahydrofuran og 0,5 ml benzylamin tilsattes.
Blandingen holdtes ved 40°C i 36 timer under omrøring, hvorefter 50 ml IN vandig saltsyre og 100 ml methylendichlorid tilsattes.
35 Den organiske fase vaskedes to gange med vand og tørredes over vandfri natriumsulfat.
Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Det rå produkt chromatografe- DK 170405 B1 7 redes ved flash-chromatografi under anvendelse af en blanding af toluen og acetone som elueringsmiddel, hvilket gav 0,48 g 4-demethoxy-4-ben-zylamino-7-deoxy-daunomycinon (VIII).
Udbytte 69%.
5 TLC på silicagelplade F 254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9:1 efter volumen) Rf=0,28.
FDMS [M+] 457.
UV λ mnv (MeOH): 548 nm.
1HNMR (200 MHz, CDC13)6: 13,58 (s, 2H, 641H, 11-OH) 10 9.86 (t- J=5,7 Hz, IH, NH-CHgPh) 7,64 (d, J=7,3Hz, IH, Mil 7,49 (dd, J=7,3, 8,3 Hz, IH, MH).
7,4 - 7,2 (m, 5H, NHCHgPh) 7.00 (d, J=(8,3 Hz, IH, 341) 15 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H, NH^Ph) 3.1 - 2,9 (m, 4H, 104¾ 7-¾) 2,37 (s, 3H, COCH3) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-¾) 20 Eksempel 4 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX) 0,45 g 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinon (VIII) opløstes med en blanding af 40 ml ethanol, 20 ml eddikesyre og 0,4 ml 37% 25 vandig saltsyre.
0,2 g 5% Pd/BaSO^-katalysator tilsattes, og blandingen hydrogeneredes ved 1 atm. i 1 time ved stuetemperatur. Derefter fjernedes katalysatoren ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum.
Det rå produkt chromatograferedes ved flash chromatografi under an-30 vendel se af en blanding af toluen og acetone som elueringsmiddel, hvilket gav 0,2 g (udbytte 75%) 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX).
TLC på silicagelplade F 254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9 : 1 efter volumen), Rf = 0,17.
35 FDMS [M+] 367 UV Xmax (Me°H): 536, 508 nm.
1HNMR (200 MHz, CDC13)6: DK 170405 B1 8 13,62, 13,55 (s, 2H, 11-0H, 6-OH) 7,64 (d, J=7,7 Hz, 1-H) 7,46 (dd, 0=7,1, 8,3 Hz, IH, ^H) 6,93 (d, J=8,3 Hz, IH, 3J1) 5 6,8 - 7,0 (bredt signal, 2H, NH2) 3,83 (s, IH, 9-OH)
3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CHo, lO-CHJ
2,37 (s, 3H, COCH3) 2,0 - 1,9 (in, 2H, 8-CHg) 10
Eksempel 5 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-7-deoxy-daunomycinon (XII) 0,2 g 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX) opløstes i 20 15 ml vandfri methylendichlorid, afkøledes ved 0°C, og 0,3 ml trifluoreddi-kesyreanhydrid tilsattes. Efter 10 minutter tilsattes vandigt natrium-hydrogencarbonat. Den organiske fase vaskedes to gange med vand og frasepareredes, tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til dannelse af et kvantitativt udbytte af forbindelse 20 (XII).
TLC på silicagel F254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9:1 efter volumen) Rf=0,32.
Eksempel 6 25 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon (XIII)
En suspension af 0,2 g af forbindelse (XII) i 15 ml benzen og 0,5 ml ethylenglycol til bagesval edes i 4 timer i nærvær af 0,015 g p-toluen-sulfonsyre under anvendelse af et Dean-Stark apparat.
30 Blandingen afkøledes, vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand, inddampedes så til tørhed, hvilket gav 0,2 g af den forventede ketal.
Sidstnævnte opløstes i 125 ml methylendichlorid ved 40eC og behandledes med brom (1,7 ml 0,6M opløsning i methylendichlorid) i nærvær af 35 0,25 g 2,2'-azobisisobutironitril.
Efter 3 timer afkøledes blandingen og ekstraheredes med vandig natri umhydrogencarbonat, vaskedes dernæst to gange med methylendichlorid, DK 170405 B1 9 og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Remanensen opløstes i 3 ml tri-fluoreddikesyre og 0,3 ml vand ved 0°C og omrørtes i 1 time, ekstrahere-des så med methylendichlorid.
Den organiske fase vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og 5 vand. Opløsningsmidlet frafiltreredes, tørredes over vandfri natriumsulfat og afdampedes i vakuum, hvilket gav 0,1 g 4-demethoxy-4-N-trifluor-acetamido-daunomycinon (XIII), udbytte 48%.
TLC på silicagelplade F 254 (Merck) under anvendelse af CHgClg : acetone (95 : 5 efter volumen), Rf= 0,23.
10 FDMS [+] 479
Eksempel 7 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon (II) 15 0,1 g af det 4-aminobeskyttede derivat (XIII) hældtes i en blanding af 20 ml methanol og 10 ml vandig natriumhydrogencarbonat og omrørtes i 1 time, derefter tilsattes vandig saltsyre og methylendichlorid. Det organiske lag separeredes, hvilket gav 0,8 g 4-demethoxy-4-amino-daunomy-cinon (II).
20 TLC på si 1 i cage!piade F 254 (Merck) under anvendelse af Ch^Clg (95 : 5 efter volumen) Rf=0,10.
FDMS [M+] 383 1HNMR (200 MHz), CDC13)S: 14,00 (s, IH, 6-0H) 25 13,52 (s, IH, 11-OH) 7,64 (d, J=8,0 Hz, IH, 14j) 7,46 (t, J=8,0 Hz, IH, 24() 6,93 (d, J=8,0 Hz, IH, 341) 6,80 (bred, 2H, 4-NHq) 30 5,32 (ddd, J=2,0, 4,8, 4,8 Hz, IH, M) 4,54 (s, IH, 9-OH) 3,74 (d, J=4,8 Hz, IH, 7-OH) 3,17 (dd, J=2,0, 19,0 Hz, IH, lOe-H) 2,92 (d, 0=19,0 Hz, IH, 10ax-H) 35 2,45 (s, 3H, C0CH3) 2,35 (ddd, J=2,0, 15,0 Hz, IH, 8e-H) 2,14 (dd, J=4,8, 15,0 Hz, IH, 8ax-H) DK 170405 B1
Eksempel 8 10 4-demethox.y-4-amino-daunomycinon (la) 0,08 g 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon (XIII)» 5 fremstillet som beskrevet i eksempel 6, opløstes i vandfri methylendi-chlorid, og opløsningen afkøledes til 5-10eC. En opløsning af 0,024 g 1-chlor-N,O-di tri fluoracetyl-daunosamin, fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i Cancer Chemotherapy Reports, del. 3, bind 6 nr. 2, s. 123, i diethylether, og en opløsning af 0,150 g sølvtri-10 fluormethansulfonat i methylendichlorid tilsattes samtidig og hurtigt under kraftig omrøring.
Efter 5 minutter tilsattes yderligere 0,070 g sølvtrifluormethansul fonat, og efter 5 minutter standsedes omsætningen med collidin.
Blandingen filtreredes, vaskedes med en mættet vandig opløsning af 15 natriumhydrogencarbonat og med vand, tørredes og koncentreredes under vakuum.
Remanensen chromatograferedes på en søjle af sil i cage! under anvendelse af methylendichlorid som elueringsmiddel til dannelse af 4-deme-thoxy-4-N-trifluoracetamido-N-trifluoracetyl-daunorubicin (la). Forbin-20 del sen opløstes i 10 ml acetone og behandledes med 30 ml 0,IN vandig natriumhydroxid ved 0°C i 3 timer. Derefter sattes 0,IN vandig hydro-chlorid til opløsningen til indstilling af pH til 4,5, og aglyconen fjernedes ved ekstraktion med methylendichlorid. Derefter indstilledes den vandige opløsning til pH 8,5 og ekstraheredes med methylendichlorid, 25 tørredes over vandfri natriumsulfat, koncentreredes til et lille volumen og gjordes sur til pH 4,5 med 0,IN methanolisk hydrogenchlorid til dannelse af titel forbi ndel sen som hydrochlorid deraf.
Eksempel 9 30 4-demethox.y-4-amino-doxorubicin (Ib)
Under iagttagelse af den i US-A patentskrift nr. 3803124 beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin, fremstillet som beskrevet i eksempel 8, som udgangsmateriale i soleredes 35 titel forbinde!sen som hydrochloridet.
Eksempel 10 DK 170405 B1 11
Fremstilling af 4-demethox.y-7-deox,y-daunomycinon (XIVa) 1,78 g (5 mmol) 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX) op-5 løst med 75 ml vandig 37% saltsyre afkøles ved 0-5'C, og 75 ml af en vandig opløsning indeholdende 0,6 g natriumnitrit tilsættes. Blandingen omrøres i en time ved o-5°C. Så tilsættes 75 ml af en vandig opløsning af 50% hypophosphorsyrling, og blandingen holdes ved stuetemperatur i 5 timer under kraftig omrøring.
10 Opløsningen fortyndes med 200 ml vand og ekstraheres med methylen- dichlorid. Det organiske lag frasepareres, tørres over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, hvilket giver et kvantitativt udbytte (1,7 g) af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon (XIVa) sammenlignet analytisk med en standardprøve.
15
Eksempel 11
Fremstilling af 4-demethoxy-daunom.ycinon (XlVb) 1,86 g (5 mmol) 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon (II) omdannes til 20 den tilsvarende 4-demethoxy-daunomycinon (XlVb) under iagttagelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde. Udbytte: 1,8 g af forbindelse (XlVb) sammenlignet analytisk med en standardprøve.
Claims (11)
1. Anthracyclinglycosid med den almene formel (I) lI) R, 1 15 hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl gruppe, den ene af R2 og Rj betegner et hydrogenatom, og den anden af Rg og R3 betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl gruppe og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 4-deme- thoxy-4-amino-daunorubicin eller 4-demethoxy-4-amino-doxorubicin eller hydrochloridet deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 4-deme-25 thoxy-4-amino-4,-epi-daunorubicin eller 4-demethoxy-4-amino-4,-epi-doxorubicin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 4-deme-thoxy-4-amino-4/-deoxy-daunorubicin eller 4-demethoxy-4-amino-4'-deoxy- 30 doxorubicin.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et anthracyclinglycosid med formel (I) med de i krav 1 angivne betydninger eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man 35 (i) omsætter et beskyttet derivat af et daunomycinonderivat med formel (II): DK 170405 B1 13 „„ "Η, O 0H 5 hvori 4-aminogruppen er beskyttet, med et beskyttet halogensukkerderivat med formel (III) Ha* 0 ' Tp2·^ 1 (ΠΙ) 15 hvori den ene af R'^ og R'3 betegner et hydrogenatom, den anden af R'g og R'3 betegner et hydrogenatom eller en beskyttet hydroxygruppe, 3-ami-nogruppen er beskyttet og Hal betegner et halogenatom, og fjerner de beskyttende grupper fra det således opnåede produkt til opnåelse af et anthracyclinglycosid med formel (I), hvori Rj er hydrogen, 20 (ii) om ønsket omdanner glycosidet med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, (i i i) om ønsket bromerer glycosidet med formel (I) eller et farma- 25 ceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og hydrolyserer det således opnåede 14-bromderivat til dannelse af det tilsvarende glycosid med formel (I), hvori Rj er hydroxy, og (iv) om ønsket omdanner glycosidet med formel (I), hvori Rj er hy-30 droxy, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at det beskyttede derivat af daunomycinonderivatet med formel (II) er 4-demethoxy-4-N-tri fluoracetamido-daunomyci non. 35
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, KENDETEGNET ved, at det beskyttede halogensukkerderivat med formel (III) er det beskyttede halo- 14 DK 170405 B1 gensukkerderivat med formel (IV): i Hal. (iv) 5 ΤΓ »»«*5 K2 hvori den ene af R'^ og R"^ betegner et hydrogenatom, den anden af R'^ og R"j betegner et hydrogenatom eller en trifluoracetoxygruppe, og Hal 10 har den i krav 5 angivne betydning.
8. Farmaceutisk prsparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter et anthracyclinglycosid med formel (I) med de i krav 1 angivne betydninger eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en 15 farmaceutisk acceptabel bærer eller diluent.
9. Daunomycinonderivat med formel (II) » ι$ΟγΟ^ .i.. tfH, O 0H og det 4-N-trifluoracetyl beskyttede derivat deraf.
10. Forbindelse ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at den er 4- demethoxy-4-N-trif'1 uoracetami do-daunomyci non.
11. 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon med formel (IX) 1 (IX)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199401046A DK174561B1 (da) | 1987-04-21 | 1994-09-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8709353 | 1987-04-21 | ||
| GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
| GB8803302 | 1988-02-12 | ||
| GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK210688D0 DK210688D0 (da) | 1988-04-18 |
| DK210688A DK210688A (da) | 1988-10-22 |
| DK170405B1 true DK170405B1 (da) | 1995-08-21 |
Family
ID=26292154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK210688A DK170405B1 (da) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse |
| DK199401046A DK174561B1 (da) | 1987-04-21 | 1994-09-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199401046A DK174561B1 (da) | 1987-04-21 | 1994-09-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965351A (da) |
| EP (2) | EP0288268B1 (da) |
| JP (1) | JP2651414B2 (da) |
| KR (1) | KR880012627A (da) |
| CN (2) | CN1022038C (da) |
| AT (2) | ATE83239T1 (da) |
| AU (2) | AU600816B2 (da) |
| CA (2) | CA1315775C (da) |
| CS (2) | CS270585B2 (da) |
| DE (2) | DE3855480T2 (da) |
| DK (2) | DK170405B1 (da) |
| ES (2) | ES2093034T3 (da) |
| FI (1) | FI89263C (da) |
| GR (2) | GR3007163T3 (da) |
| HR (2) | HRP920898B1 (da) |
| HU (2) | HU202810B (da) |
| IE (1) | IE63510B1 (da) |
| IL (1) | IL86088A (da) |
| MY (2) | MY103365A (da) |
| NO (1) | NO168702C (da) |
| NZ (1) | NZ224252A (da) |
| PT (2) | PT87270B (da) |
| SI (1) | SI8810759A8 (da) |
| SU (2) | SU1614764A3 (da) |
| YU (2) | YU46455B (da) |
| ZA (1) | ZA882732B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| KR20020008297A (ko) * | 2000-07-21 | 2002-01-30 | 채문식 | 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제 |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| AU2004257864A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20050037070A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulatins useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7353034B2 (en) | 2005-04-04 | 2008-04-01 | X One, Inc. | Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| CN105164138B (zh) * | 2013-04-29 | 2017-11-07 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 新吗啉基蒽环类抗生素衍生物 |
| RU2715902C2 (ru) * | 2014-11-05 | 2020-03-04 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Функционализированные производные морфолинилантрациклина |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905014C (de) * | 1944-09-23 | 1954-02-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1511559A (en) | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4021457A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-03 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics |
| US4012448A (en) * | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
| GB1509875A (en) | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| JPS57106695A (en) * | 1980-11-01 | 1982-07-02 | Erba Carlo Spa | Anthracycline g lycoside compound |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| US4448724A (en) * | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| EP0159357B1 (en) * | 1983-10-19 | 1992-09-09 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
-
1988
- 1988-04-14 NZ NZ224252A patent/NZ224252A/xx unknown
- 1988-04-15 YU YU75988A patent/YU46455B/sh unknown
- 1988-04-15 AU AU14695/88A patent/AU600816B2/en not_active Ceased
- 1988-04-15 IL IL86088A patent/IL86088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 SI SI8810759A patent/SI8810759A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 DK DK210688A patent/DK170405B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 FI FI881792A patent/FI89263C/fi active IP Right Grant
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU202810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU200188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 KR KR1019880004424A patent/KR880012627A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 PT PT87270A patent/PT87270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 IE IE117188A patent/IE63510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 ZA ZA882732A patent/ZA882732B/xx unknown
- 1988-04-19 CS CS882658A patent/CS270585B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 CA CA000564613A patent/CA1315775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 MY MYPI88000396A patent/MY103365A/en unknown
- 1988-04-20 JP JP63098032A patent/JP2651414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 EP EP88303561A patent/EP0288268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 DE DE3855480T patent/DE3855480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 AT AT88303561T patent/ATE83239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 DE DE8888303561T patent/DE3876482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 ES ES91100002T patent/ES2093034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 SU SU884355593A patent/SU1614764A3/ru active
- 1988-04-20 NO NO881710A patent/NO168702C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 CN CN88102182A patent/CN1022038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 EP EP91100002A patent/EP0426653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 ES ES88303561T patent/ES2042737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 AT AT91100002T patent/ATE141251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 CS CS887117A patent/CS270596B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 SU SU884356729A patent/SU1729294A3/ru active
-
1989
- 1989-05-08 YU YU94089A patent/YU46489B/sh unknown
- 1989-11-01 US US07/430,149 patent/US4965351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-09 US US07/462,549 patent/US4985548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 AU AU55916/90A patent/AU621222B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-05 CA CA000616216A patent/CA1318665C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-12 CN CN92110559A patent/CN1024545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 MY MYPI92001675A patent/MY104645A/en unknown
- 1992-10-02 HR HR920898A patent/HRP920898B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HR HRP-940/89A patent/HRP920920B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-08 PT PT101194A patent/PT101194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 GR GR930400400T patent/GR3007163T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-12 DK DK199401046A patent/DK174561B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402354T patent/GR3021004T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170405B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse | |
| JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP0063776A1 (en) | Novel anthracyclinone glycosides and their preparation method | |
| US4891360A (en) | 6-amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| DK168597B1 (da) | 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| DK152053B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosider eller deres farmaceutiske acceptable syreadditionssalte | |
| US5807835A (en) | 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines | |
| HRP950436A2 (en) | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| CS158792A3 (en) | Chemical modification of 3' and/or 4'-oh group elsamycin a | |
| JPS63225331A (ja) | アントラサイクリノンの製法 | |
| NO168710B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt antracyklinglykosid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |