CN88102182A

CN88102182A - 4-脱甲氧基-4-氨基蒽环类的制备方法

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Publication number: CN88102182A
Application number: CN88102182.2A
Authority: CN
Inventors: 米歇尔·卡鲁索; 安东尼诺·萨拉托; 弗朗西斯科·安吉卢西，费德里科·阿卡莫尼
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1987-04-21
Filing date: 1988-04-20
Publication date: 1988-12-28
Anticipated expiration: 2003-04-20
Also published as: EP0288268A2; HU46335A; FI89263B; KR880012627A; FI881792A; JPS63313796A; EP0288268B1; DK174561B1; NO168702B; DE3855480T2; IL86088A0; NO881710L; YU94089A; ES2042737T3; CN1069722A; EP0288268A3; CN1022038C; CN1024545C; MY104645A; PT87270B

Abstract

制备抗肿瘤的蒽环苷(式I)或其可药用酸加成盐的方法(式中R₁～R₃的含义见说明书)，其特征在于用正定霉素酮衍生物(式II)作为原料，其中4-氨基被保护。可将4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮(式II)与用于制备它的中间体：4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮(IX)重氮化，再进行温和还原，分别生成4-脱甲氧基正定霉素酮或4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮。可将4-脱甲氧基正定霉素酮转变成具有抗肿瘤作用的另一蒽环苷：4-脱甲氧基正定霉素。

Description

本发明是关于蒽环苷类、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及用于制备蒽环苷类的中间体。

本发明提供具有通式（Ⅰ）的蒽环苷类及其可作药用的与酸形成的盐，

其中R₁代表氢原子或羟基;R₂和R₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或羟基。较好的盐为盐酸盐。式（Ⅰ）化合物可以列出如下：

Ia：R₁＝R₃＝H;R₂＝OH

4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素

Ib：R₁＝R₂＝OH;R₃＝H

4-脱甲氧基-4-氨基阿霉素

Ic：R₁＝R₂＝H;R₃＝OH

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-表-正定霉素

Id：R₁＝R₃＝OH;R₂＝H

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-表-阿霉素

Ie：R₁＝R₂＝R₃＝H

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-脱氧正定霉素

If：R₁＝OH;R₂＝R₃＝H

4-脱甲氧基-4-氨基-4′-脱氧阿霉素

式（Ⅰ）的苷类及其可作药用的与酸形成的盐可以用下述方法制备，该方法包括：

（ⅰ）使正定霉素酮（daunomycionone）衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物与受保护的卤代糖（式Ⅲ）反应，并且从所得产物中脱去保护基，得到例如其中R₁为氢的式（Ⅰ）蒽环苷，

式Ⅱ中，4-氨基被保护，

式Ⅲ中，R^′ ₂和R^′ ₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或受保护的羟基;3-氨基被保护;Hal代表卤原子;

（ⅱ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷转变成它的可作药用的盐;

（ⅲ）如果需要，可以使上述式（Ⅰ）苷或其可作药用的盐溴化，并将所得14-溴衍生物水解，以便生成相应的式（Ⅰ）苷（其中R₁为羟基）;

（ⅳ）如果需要，可以将上述式（Ⅰ）苷（其中R₁为羟基）转变成它的可作药用的盐。

在步骤（ⅰ）中，正定霉素酮（daunomycinone）衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物最好是4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮。受保护的囟代糖最好为式（Ⅳ）受保护的卤代糖，

其中R^″ ₂和R^″ ₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或三氟乙酰氧基;Hal的定义同上。Hal最好为氯原子。

4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮与受保护的卤代糖（Ⅳ）的缩合反应可以在三氟甲磺酸银存在下进行。可以应用US-A-4107423中所述的方法，得到（7S，9S）-O-三氟乙酰基保护的α-苷衍生物。将4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮溶于无水二氯甲烷中，并于5～10℃进行反应。用弱碱处理，可以除去N-保护的三氟乙酰基。

R₁为氢的式（Ⅰ）蒽环苷可以按步骤（ⅱ）以其盐酸盐形式分离出。接着按US-A-4067969所述方法处理生成的4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素衍生物，得到步骤（ⅲ）所述相应的4-脱甲氧基-4-氨基阿霉素。可用甲酸钠进行水解。在步骤（ⅳ）中，生成的R₁为羟基的式（Ⅰ）蒽环苷最好以其盐酸盐的形式把它分离出来。

正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）及其受保护的衍生物（其中4-氨基被保护）也是本发明的内容。这些化合物可以按下述方法制备，该方法包括：

（a）通过氢解除去式（Ⅴ）洋红霉素酮（Carminomycinone）的7α-羟基;

（b）在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅵ）与4-氟苯磺酰氯反应;

（c）使生成的4-脱甲氧基-4-O-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅶ）与苄胺反应;

（d）通过催化氢化，从生成的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅷ）中脱去苄基;

（e）将得到的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅸ）的4-氨基加以保护，

（f）重新把7α-羟基引入到生成的式（Ⅹ）化合物中，得正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物（式Ⅺ）;

式Ⅹ中，Ⅹ′代表氨基保护基，

式Ⅺ中，Ⅹ′的定义同上;

（g）如果需要，从受保护的衍生物（式Ⅺ）中脱去4-氨基保护基，得到正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）：

图示Ⅰ

上述方法用上面的图示Ⅰ详细说明。该方法的起始化合物为天然的洋红霉素酮（Carminomycinone）式（Ⅴ）。步骤（b）的磺酰化反应仅生成取代的C-4-O-磺酰基衍生物（Ⅶ），其余的C-6-OH和C-11-OH均不受影响。应该强调指出，仅在所述条件下，获得了未曾预料到的选择性。

反应（c）在蒽环化学中是新的反应，反应（c）可能是由于醌基团和C-4位置上的4-氟苯磺酰基拉电子作用的结果。该反应最好在四氢呋喃中于室温下进行。步骤（e）最好用三氟乙酸酐进行。因此在式（Ⅹ）和（Ⅺ）中，Ⅹ′最好代表三氟乙酰基。步骤（f）可以按照C.M.Wong等所述方法[Can.J.Chem.，51，446（J973）]进行。用乙二醇处理，可以有效地保护4-脱甲氧基-4-（受保护的氨基）-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅻ）的13-酮基;将生成的化合物7-位溴化;水解7-溴和13-缩酮基，得到4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（式ⅩⅢ），

溴化反应一般在2，2′-偶氮双（异丁腈）存在下用溴或N-溴代琥珀酰亚胺进行。

中间体式（Ⅱ）和（Ⅸ）还可用于制备4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮或4-脱甲氧基正定霉素酮。中间体4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅸ）是本发明另一方面的内容，可以按照上述步骤（a）～（d）进行制备。4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮可以转变成4-脱甲氧基正定霉素酮。另外，还可以从4-脱甲氧基-正定霉素酮制备具有抗肿瘤作用的蒽环苷类。

此外，本发明还进一步提供制备4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮或4-脱甲氧基正定霉素酮（ⅪⅤ）的方法，

其中R₄代表氢或羟基，该方法包括：将4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮或4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（ⅩⅤ）的4-氨基重氮化，并且在温和的条件下将生成的重氮化合物还原，

其中R₄的定义同上。

因此，可以将在C-4位上带有氨基的蒽环酮类化合物转变成其相应的脱氨基衍生物。起始化合物是4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮[Ⅸ（ⅩⅤa，R＝H）]和4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮[Ⅱ（ⅩⅤb，R＝OH）]。经过重氮化和温和条件下还原，可以脱去4-氨基，得到熟知的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（ⅪⅤa，R＝H）或4-脱甲氧基正定霉素酮（ⅪⅤb，R＝OH）。如图示Ⅱ所示，用亚硝酸钠水溶液进行重氮化是最有效的。用次磷酸进行温和的还原是最有效的。

图示Ⅱ

用一般的方法可容易地将化合物ⅩⅤa（其中R₄＝H）转变成化合物ⅩⅤb（其中R₄＝OH）。最好使溶于37%盐酸水溶液中的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（ⅩⅤa）或4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（ⅩⅤb与亚硝酸钠水溶液溶液在0℃～5℃反应1小时，然后在剧烈搅拌下于室温与50%次磷酸水溶液反应5小时。反应混合物用二氯甲烷萃取，并于减压下除去溶剂。

在7-位上引入羟基，可将4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（ⅩⅣa）转变为4-脱甲氧基正定霉素酮（ⅩⅣb）。按照本发明，例如可以用溴或N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），通过7-位溴化反应，然后用碱或乙酸银处理，或使生成的乙酸酯进行甲醇解，可以完成该反应，

4-脱甲氧基正定霉素酮（ⅩⅣb）是有用的抗肿瘤药物4-脱甲氧基正定霉素（ⅩⅥ）的糖苷配基部分。因此，本发明还提供制备4-脱甲氧基正定霉素（ⅩⅥ）或其可作药用的盐的方法，

该方法包括：使以式（ⅩⅣ）表示的4-脱甲氧基正定霉素酮（其中R₄为羟基）与合适的糖衍生物反应，并且如果需要，可以将得到的4-脱甲氧基正定霉素转变成其可作药用的盐;4-脱甲氧基正定霉素酮（式ⅩⅣ，其中R₄为羟基）可以按照本发明的方法由4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮制得。

糖衍生物可以为式（ⅩⅦ），

其中Hal代表卤原子，R₆代表受保护的羟基，R₇代表受保护的氨基。在与4-脱甲氧基正定霉素酮反应之后脱去保护基。Hal最好为氯原子。羟基可以用三氟乙酰基保护。氨基也可以用三氟乙酰基保护。

本发明还提供药用组合物;该药用组合物含有药学上适用的载体或稀释剂，以及式（Ⅰ）蒽环苷或其可作药用的盐，或按上述方法制备的式（ⅩⅥ）蒽环苷或其可作药用的盐。

可采用常规的配方、载体和稀释剂。供患者药用的组合物含有治疗上有效量的苷。因此，可以通过常规的给药途径给予病人治疗上有效量的苷。

该类苷是抗肿瘤剂。通过将有代表性的一个式（Ⅰ）化合物-4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素（Ⅰa）与正定霉素（DNR）两者在体外对于对阿霉素敏感的人结肠癌细胞[记为（Lo Vo]或对于对阿霉素有抗性的人结肠腺癌细胞（记为Lo Vo/DX）的细胞毒性进行比较，评价该化合物（Ⅰa）的活性。结果列于表1。

表1 给药4小时后抑制癌细胞试验

化合物 Lo Vo Lo Vo/DX

ID₅₀（微克/毫升） ID₅₀（微克/毫升）

Ⅰa 0.7 99

正定霉素 50.3 1805

还测定了（Ⅰa）和正定霉（DNR）素在体内抗扩散的Gross白血病的活性。结果见表2。

表2 静脉给药+1小时

化合物毫克/公斤 T/C% TOX

正定霉素 10 133 0/10

15 167 0/10

22.5 200 1/10

Ⅰa 1.6 183 0/10

1.9 192 0/10

2.29 200 1/10

T/C%表示（经治疗小鼠存活时间平均值/对照组小鼠存活时间平均值）×100

TOX表示中毒致死

用以下实例详细说明本发明

实例1

4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）

将1.5克4-脱甲基正定霉素酮（Ⅴ）溶于100毫升二噁烷和100毫升乙醇的混合液中，并于室温，在0.3克5%钯-硫酸钡存在下进行氢化3小时。过滤后减压除去溶剂，得到接近定量产率的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）。

经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液为展开剂，Rf＝0.30。

实例2

4-脱甲基-4-O-（4-氟苯磺酰基）-7-脱氧正定霉素酮（Ⅶ）

在室温和搅拌下，向1.0克4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅵ）在200毫升无水二氯甲烷的溶液（含0.52毫升N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶）中加入0.52克4-氟苯磺酰氯。30分钟后完成反应，反应混合物依次用0.1N盐酸水溶液和水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。粗产品用少量甲苯溶解并结晶，得0.6克纯的式Ⅵ4-脱甲基-4-O-磺酸酯衍生物。母液经柱层析纯化，用甲苯和丙酮的混合液为洗脱剂，得到另外的0.3克产品。产率为80%。

经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.26。

场解吸质谱[M⁺]526

紫外光谱λ最大（甲醇）：524，490nm

¹H核磁共振谱（200MHz，CDCl₃）δ：

13.43，13.36（s，2H，11-OH，6-OH）

8.38（dd，J＝1.3，7.9Hz，1H，1-H）

8.02（m，2H，

）

7.80（dd，J＝7.9，8.1Hz，1H 2-H）

7.62（dd，J＝1.3，8.1Hz，1H，3-H）

7.23（m，2H，

）

3.77（s，1H，9-OH）

3.1-2.8（m，4H，7-CH₂，10-CH₂）

2.38（s，3H，COCH₃）

2.0-1.9（m，2H，8-CH₂）

实例3

4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ）

将0.8克化合物Ⅶ溶于100毫升四氢呋喃中，向其中加入0.5毫升苄胺。混合物在搅拌下于40℃保持36小时，然后加入50毫升1N盐酸水溶液和100毫升二氯甲烷。有机相用水洗涤二次，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产品经快速层析法层析，以甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.48克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ），产率为69%。

经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.28。

场解吸质谱[M⁺]457

紫外光谱λ最大（甲醇）：548nm

¹H核磁共振谱（200MHz，CDCl₃）δ：

13.58（s，2H，6-OH，11-OH）

9.86（t，J＝5.7Hz，1H，NH-CH₂Ph）

7.64（d，J＝7.3Hz，1H，1-H）

7.49（dd，J＝7.3，8.3Hz，1H，2-H）

7.4-7.2（m，5H，NHCH₂Ph）

7.00（d，J＝8.3Hz，1H，3-H）

4.60（d，J＝5.7Hz，2H，NHCH₂Ph）

3.1-2.9（m，4H，10-CH₂，7-CH₂）

2.37（s，3H，COCH₃）

2.0-1.9（m，2H，8-CH₂）

实例4

4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）

将0.45克4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅷ）溶于40毫升乙醇、20毫升乙酸和0.4毫升37%盐酸水溶液的混合液中。向其中加入0.2克5%钯/硫酸钡催化剂，混合物在室温和1个大气压下氢化1小时。随后滤去催化剂，减压蒸去溶剂。粗产品经快速层析法层析，用甲苯和丙酮的混合液作为洗脱剂，得0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ），产率为75%。

经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.17。

场解吸质谱[M⁺]367

紫外λ最大（甲醇）：536，508nm

¹H核磁共振谱（200MHz，CDCl₃）δ：

13.62，13.55（s，2H，11-OH，6-OH）

7.64（d，J＝7.7Hz，1-H）

7.46（dd，J＝7.7，8.3Hz，1H，2-H）

6.93（d，J＝8.3Hz，1H，3-H）

6.8-7.0（宽峰，2H，NH₂）

3.83（s，1H，9-OH）

3.1-2.8（m，4H，7-CH₂，10-CH₂）

2.37（s，3H，COCH₃）

2.0-1.9（m，2H，8-CH₂）

实例5

4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅻ）

将0.2克4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）溶于20毫升无水二氯甲烷中，于0℃冷却，向其中加入0.3毫升三氟乙酸酐。10分钟后再加入碳酸氢钠水溶液。有机相用水洗涤二次，分出，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得定量的化合物Ⅻ。

经硅胶F254（Merck）薄层层析，用甲苯和丙酮（9∶1，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.32。

实例6

4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ）

在0.015克对甲苯碘酸存在下，用迪安-斯达克装置，将0.2克化合物Ⅻ、15毫升苯和0.5毫升乙二醇组成的悬浮液回流4小时。混合物冷却后，用碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，然后蒸发至干，得0.2克所需的缩酮。

后者于40℃溶于125毫升二氯甲烷中，并在0.25克2，2′-偶氮二异丁腈存在下用溴（1.7毫升0.6M二氯甲烷溶液）处理。

3小时后使混合物冷却，并用碳酸氢钠水溶液萃取，然后用二氯甲烷洗涤二次，减压除去溶剂。残留物于0℃溶于3毫升三氟乙酸和0.3毫升水中并搅拌1小时，再用二氯甲烷萃取。

有机相依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分出有机相，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得0.1克4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ），产率为48%。

经硅胶F254（Merck）薄层层析，用二氯甲烷和丙酮（95∶5，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.23。

场解吸质谱[M⁺]479

实例7

4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（Ⅱ）

将0.1克4-氨基受保护的衍生物ⅩⅢ倾入20毫升甲醇和10毫升碳酸氢钠水溶液的混合液中，并搅拌1小时，然后向其中加入盐酸水溶液和二氯甲烷。分出有机层，用水洗涤，减压除去溶剂，得0.8克4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（Ⅱ）。

经硅胶F254（Merck）薄层层析，用二氯甲烷和丙酮（95∶5，按体积计）的混合液展开，Rf＝0.10。

场解吸质谱[M⁺]383

¹H核磁共振谱（200MHz，CDCl₃）δ：

14.00（s，1H，6-OH）

13.52（s，1H，11-OH）

7.64（d，J＝8.0Hz，1H，1-H）

7.46（t，J＝8.0Hz，1H，2-H）

6.93（d，J＝8.0Hz，1H，3-H）

6.80（宽峰，2H，4-NH₂）

5.32（ddd，J＝2.0，4.8，4.8Hz，1H，7-H）

4.54（s，1H，9-OH）

3.74（d，J＝4.8Hz，1H，7-OH）

3.17（dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，10e-H）

2.92（d，J＝19.0Hz，1H，10ax-H）

2.45（s，3H，COCH₃）

2.35（ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，1H，8e-H）

2.14（dd，J＝4.8，15.0Hz，1H，8ax-H）

实例8

4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（Ⅰa）

将0.08克按实例6所述方法制备的4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（ⅩⅢ）溶于无水二氯甲烷中，溶液冷却至5～10℃。于剧烈搅拌下，将0.024克按“Cancer Chemotherapy Reports，part3，Vol.6，No.2，p.123”所述方法制备的1-氯-N，O-二-三氟乙酰基-正定胺（1-chloro-N，O-ditrifluoroacetyl-daunosamine）的乙醚溶液和0.150克三氟甲磺酸银的二氯甲烷溶液同时迅速地加到上述溶液中。5分钟后，再加入0.070克三氟甲磺酸银，5分钟后加入可力丁终止反应。过滤混合物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并于减压下浓缩。残留物经硅胶柱层析，用二氯甲烷洗脱，得4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-N-三氟乙酰基-正定霉素（Ⅰa）。将该化合物溶于10毫升丙酮中，并于0℃与30毫升0.1N氢氧化钠水溶液反应3小时。随后用0.1N盐酸水溶液将该溶液PH调至4.5，糖苷配基用二氯甲烷萃取除去。再将水溶液PH调至8.6并用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩至小体积，用0.1N盐酸甲醇溶液酸化至PH4.5，得标题化合物的盐酸盐。

实例9

4-脱甲氧基-4-氨基阿霉素（Ⅰb）

按US-A-3803124所述方法，用实例8所述方法制备的4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮作为起始原料，得到标题化合物的盐酸盐。

实例10

制备4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（ⅩⅣa）

将1.78克（5毫摩尔）4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）溶于75毫升37%盐酸水溶液，于0～5℃冷却，向其中加入75毫升含0.6克亚硝酸钠的水溶液。混合物于0～5℃搅拌1小时。然后加入75毫升50%次磷酸水溶液，混合物在剧烈搅拌下于室温保持5小时。

上述溶液用200毫升水稀释，并用二氯甲烷萃取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得1.7克（定量的产率）4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（ⅪⅤa），经分析与标准样品一致。

实例11

制备4-脱甲氧基正定霉素酮（ⅪⅤb）

按上述方法将1.86克（5毫摩尔）4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（Ⅱ转变成相应的4-脱甲氧基正定霉素酮（ⅪⅤb），得1.8克化合物（ⅪⅤb），经分析与标准样品一致。

Claims

1、制备具有通式(Ⅰ)的蒽环苷或其可作药用的与酸形成盐的方法，

其中R₁代表氢原子或羟基，R₂和R₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或羟基，该方法包括：

(i)使正定霉素酮衍生物(式Ⅱ)的受保护衍生物与受保护的囟代糖(式Ⅲ)反应，并且从所得产品中脱去保护基，得到例如其中R为氢的蒽环苷(式Ⅰ)

式Ⅱ中4-氨基是受保护的，

式Ⅲ中，R^′ ₂和R^′ ₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或受保护的羟基，3-氨基是受保护的，并且Hal代表卤原子，

(ii)如果需要，将上述苷(式Ⅰ)转变成其可作药用的盐，

(iii)如果需要，将上述苷(式Ⅰ)或其可作药用的盐溴化，并且使所得的14-溴衍生物水解，以便生成式(Ⅰ)相应的苷(其中R₁为羟基)，

(iv)如果需要，将上述式(Ⅰ)苷(其中R₁为羟基)转变成其可作药用的盐。

2、按照权利要求1的方法，其中正定霉素酮衍生物（Ⅱ）的受保护衍生物为4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮。

3、按照权利要求1或2的方法，其中受保护的囟代糖（式Ⅲ）为式（Ⅳ）受保护的卤代糖，

其中R^″ ₂和R^″ ₃中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或三氟乙酰氧基，Hal的定义同权利要求1。

4、按照权利要求2或3的方法，其中步骤（ⅰ）在三氟甲磺酸银存在下进行。

5、按照权利要求4的方法，其中4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素是溶解在无水二氯甲烷中，并且反应是在5～10℃进行。

6、按照权利要求2～5任何一项的方法，其中保护基三氟乙酰基可以用弱碱水解脱去。

7、按照上述权利要求任何一项的方法，其中蒽环苷（式Ⅰ）可以按步骤（ⅱ）或（ⅳ）以其盐酸盐形式分离。

8、按照上述权利要求任何一项的方法，其中步骤（ⅲ）中的水解是用甲酸钠进行的。

9、权利要求5所述的正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）或其受保护的衍生物，其中4-氨基被保护。

10、按照权利要求9所述的化合物，其中受保护的衍生物为4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基-正定霉素酮。

11、制备权利要求9所述的正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）或其受保护的衍生物的方法，该方法包括：

（a）通过氢解脱去洋红霉素酮（式Ⅴ）的7α-羟基，

（b）使得到的4-脱甲基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅵ）与4-氟苯磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下反应，

（c）使得到的4-脱甲氧基-4-O-[4-氟苯磺酰基]-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅶ）与苄胺反应，

（d）通过催化氢化，从得到的4-脱甲氧基-4-苄氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅷ）脱去苄基，

（f）重新引入7α-羟基到生成的式（Ⅹ）化合物中，得正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）的受保护衍生物（式Ⅺ），

式Ⅹ中，X′代表氨基保护基，

式Ⅺ中，Ⅹ′的定义同上，

12、按照权利要求11的方法，其中步骤（e）是通过用三氟乙酸酐处理而进行的。

13、按照权利要求11或12的方法，其中步骤（f）可以这样进行：用乙二醇处理，以保护4-脱甲氧基-4-（受保护的氨基）-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅻ）的13-酮基;将生成的化合物7-位溴化，使7-溴和13-缩酮基水解，得到

4-脱甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮（式ⅩⅢ）。

14、权利要求11所述的4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（Ⅸ）。

15、制备权利要求11所述4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮（式Ⅸ）的方法，该方法包括完成权利要求11所规定的步骤（a）到（d）。

16、制备4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮或4-脱甲氧基-正定霉素酮（式ⅪⅤ）的方法，

其中R₄代表氢或羟基，该方法包括使4-脱甲氧基-4-氨基-7-脱氧正定霉素酮或4-脱甲氧基-4-氨基正定霉素酮（式ⅩⅤ）的4-氨基重氮化，并且在温和条件下使生成的重氮化合物还原，

其中R₄的定义同上。

17、制备4-脱甲氧基正定霉素酮（式ⅩⅥ）或其可作药用的盐的方法，

该方法包括使4-脱甲氧基正定霉素酮（式ⅪⅤ，其中R为羟基）与合适的糖衍生物反应，并且如果需要，可以将得到的4-脱甲氧基正定霉素转变成其可作药用的盐，4-脱甲氧基正定霉素酮在权利要求16中以式（ⅪⅤ）表示，其中R₄为羟基，并且它可以按权利要求16所述的方法用4-脱甲氧基-4-氨基-正定霉素酮制备。

18、按照权利要求17的方法，其中糖衍生物具有式（ⅩⅦ），

其中Hal代表卤原子，R₆代表受保护的羟基，R₇代表受保护的氨基，并在与4-脱甲氧基正定霉素酮反应之后脱去保护基。

19、制备权利要求16所述的4-脱甲氧基正定霉素酮（式ⅩⅨ，其中R₄代表羟基）的方法，该方法包括将权利要求16所述的4-脱甲氧基-7-脱氧正定霉素酮（式ⅩⅨ，其中R₄代表氢）的7-位溴化，接着用碱或乙酸银处理，或者进行甲醇解。